新規ベンゾニトリル化合物およびその製造方法
【課題】アルツハイマー病、ダウン症などの神経変性疾患の治療に有用な化合物の製造のために有用な中間体、およびその工業的に有利な製造法の提供。
【解決手段】下記化学式（Ｉ−ｂ）で表される中間体。
下記一般式（ＩＩ）で表される化合物と下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物とをカップリング反応させて、化学式（Ｉ−ｂ）をカバーする下記一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
［式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基を示す］
【解決手段】下記化学式（Ｉ−ｂ）で表される中間体。
下記一般式（ＩＩ）で表される化合物と下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物とをカップリング反応させて、化学式（Ｉ−ｂ）をカバーする下記一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
［式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基を示す］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルツハイマー病、ダウン症などのアミロイドベータ（以下Ａβという）が原因となる神経変性疾患の治療に有効なＡβ産生抑制剤として有用な化合物の中間体である新規ベンゾニトリル化合物およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式
【化１】
［式中、
は単結合または二重結合を示し、Ａｒ１は１ないし３の置換基で置換されてもよいフェニル基またはピリジニル基を示し、Ｒ１およびＲ２はＣ１−６アルキル基、水酸基などを示し、Ｚ１は置換されてもよいメチレン基もしくはビニレン基、酸素原子またはＣ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アシル基で置換されてもよいイミノ基を示し、ｐ、ｑおよびｒは０ないし２の整数を示す］で表される２環式シンナミド化合物（特許文献１）、および、下記式
【化２】
［式中、Ａｒ１は置換されてもよいイミダゾリル基を示し、Ａｒ２は置換されてもよいフェニル基等を示し、Ｘ１は置換されてもよい二重結合等を示す］で表されるシンナミド化合物（特許文献２）は、Ａβ産生抑制剤として知られている。これらの特許文献には、それらの実施例化合物の製造中間体として、下記式
【化３】
で示される化合物に代表されるような４−イミダゾリルベンズアルデヒド化合物が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第０７／０６０８２１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０５／１１５９９０号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、かかる化合物の製造方法は、高価な試薬を用いること、カラム精製の必要性や工程数の多さから、収率なども高くないこと、また環境に対する負荷も小さくないことから、必ずしも工業的製法として十分とは言えなかった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
そこで、本発明者は、上記の課題を解決するために鋭意検討の結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
＜１＞ 式（ＩＩ）
【化４】
［式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基を示す］で表される化合物またはその塩と、式（ＩＩＩ）
【化５】
で表される化合物またはその塩とをカップリング反応に付すことを含む、式（Ｉ）
【化６】
［式中Ｒは前記と同意を示す］で表される化合物またはその塩の製造方法、
＜２＞ 式（Ｉ−ａ）
【化７】
で表される化合物またはその塩をメトキシ化反応に付すことを含む、式（Ｉ−ｂ）
【化８】
で表される化合物またはその塩の製造方法、
＜３＞ 式（ＩＩ−ａ）
【化９】
で表される化合物またはその塩と、式（ＩＩＩ）
【化１０】
で表される化合物またはその塩とをカップリング反応に付すことにより、式（Ｉ−ａ）
【化１１】
で表される化合物とし、さらに式（Ｉ−ａ）の化合物またはその塩を単離し、または単離することなくメトキシ化反応に付すことを含む、上記＜２＞記載の化合物またはその塩の製造方法、
＜４＞ 式（Ｉ−ｂ）
【化１２】
で表される化合物またはその塩を還元反応に付すことを含む、式（ＩＶ）
【化１３】
で表される化合物またはその塩の製造方法、および
＜５＞ 式（Ｉ−ｂ）
【化１４】
で表される化合物またはその塩に関する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明により、Ａβ産生抑制剤である２環式シンナミド化合物およびシンナミド化合物の製造中間体として有用な４−イミダゾリルベンズアルデヒドを、新規４−イミダゾリルベンゾニトリルを経由して工業的に有利に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
以下、本発明の製造方法について詳細に説明する。
製造方法Ａ
【化１５】
［式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基を示す］
【０００８】
本発明の製造方法Ａにおける工程−Ａは、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応は、溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。上記反応に使用される溶媒は、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本反応を阻害するものでなければ特に限定されない。具体的には、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ―メチルピロリドン、ジメチルイミダゾリジノンなどのアミド類；トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブなどのなアルコール類；アセトニトリル、イソブチロニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド、スルホランなどのスルホキシド類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、炭酸ジエチルなどのエステル類、あるいは水またはこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができる。好適には、アミド類またはスルホキシド類であり、より好適には、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシドである。
反応温度は、特に限定されず、好適には、−３０℃〜溶媒の還流温度であり、より好適には、０〜１００℃である。
反応時間は、特に限定されず、好適には、１０分〜９６時間であり、より好適には、３０分〜２４時間である。
【０００９】
上記反応は、塩基非存在下で反応を行ってもよく、塩基存在下で反応を行ってもよい。塩基としては、例えば、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されない。具体的には、リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムなどの無機塩基類；ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどのアルカリ金属類の酢酸塩；またはトリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセンなどの有機塩基類などを挙げることができる。好適には金属アルコキシド類または有機塩基類であり、より好適には、カリウム−ｔ−ブトキシドまたはジアザビシクロウンデセンである。
塩基は、式（ＩＩ）の化合物（以下、化合物（ＩＩ）という。他の化合物についても同様に記載する）の１モルに対し、０．５〜５モル当量用いることができ、好適には、１〜３モル当量である。
化合物（ＩＩＩ）は化合物（ＩＩ）の１モルに対し、１〜１０モル当量用いることができ、好適には、１〜５モル当量である。
本発明の製造方法Ａにおいては、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）および化合物（Ｉ）は、それらの塩であってもよい。塩としては具体的には、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩などの有機スルホン酸塩などが挙げられる。
【００１０】
製造方法Ｂ
【化１６】
【００１１】
本発明の製造方法Ｂにおける工程Ｂ−１は、前述の工程Ａと同様に行うことができる。
本発明の製造方法Ｂにおける工程Ｂ−２は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。また本工程を行うに当たっては、前工程において化合物（Ｉ−ａ）を単離しても単離しなくてもよい。
単離する場合、溶媒としてメタノール単独、または上記工程Ａで用いられる溶媒とメタノールの混合物を用い、単離しない場合、上記工程Ａの反応混合物にメタノールを加えて反応を行う。
本工程は、通常、塩基の存在下に反応を行う。塩基としては、例えば、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されない。具体的には、リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムなどの無機塩基類；ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどのアルカリ金属類の酢酸塩；またはトリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセンなどの有機塩基類などを挙げることができる。好適には無機塩基類であり、より好適には、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである。
塩基は化合物（ＩＩ−ａ）の１モルに対して、１〜１０モル当量用いることができ、好適には１〜５モル当量である。
反応温度は、特に限定されず、好適には３０℃〜溶媒の還流温度であり、より好適には５０〜１００℃である。
反応時間は、特に限定されず、好適には１〜４８時間である。
本発明の製造方法Bにおいても、化合物（ＩＩ−ａ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（Ｉ−ａ）および化合物（Ｉ−ｂ）は、それらの塩であってもよい。塩としては前述したのと同様の塩を挙げることができる。
【００１２】
製造方法Ｃ
【化１７】
【００１３】
本発明の製造方法Ｃにおける工程Ｃは、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応は化合物（Ｉ−ｂ）と還元剤とを反応させて行うことができる。還元剤としては、水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（Ｖｉｔｒｉｄｅ（ＴＭ）：Ａｌｄｒｉｃｈ社）または水素化ジイソブチルアルミニウムを挙げることができる。
還元剤は水素陰イオン（ハイドライド）として化合物（Ｉ−ｂ）の１モルに対して、１〜２当量用いることができ、好適には１〜１．５当量である。
本反応は通常、溶媒の存在下で行うことができる。本反応で使用される溶媒は、出発物質をある程度溶解し、かつ、本反応を阻害するものでなければ特に限定されない。具体的にはトルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；またはこれらの混合溶媒を挙げることができる。好適には、テトラヒドロフランもしくはトルエンまたはこれらの混合溶媒である。
反応温度は、特に限定されず、好適には−７０〜３０℃であり、より好適には−３０〜０℃である。
反応時間は、特に限定されず、好適には１０分〜１０時間であり、より好適には３０分〜２時間である。
【００１４】
本発明の製造方法Cにおいても、化合物（Ｉ−ｂ）および化合物（ＩＶ）は、それらの塩であってもよい。塩としては前述したのと同様の塩を挙げることができる。
化合物（ＩＩ−ａ）、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）は、いずれも公知化合物であり、容易に入手することができる。
【００１５】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。本明細書において、室温とは２０〜３０℃の範囲で、好ましくは約２５℃を意味する。
また、ＨＰＬＣ条件は以下のとおりである。
ＨＰＬＣ条件１：実施例１，２，５
・検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ
・カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ（４．６ｘ２５０ｍｍ）ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製
・移動相：
Ａ液：２０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール（５０：５０，ｖ／ｖ）混合液
Ｂ液：メタノール
グラジェント条件
Ｔｉｍｅ／Ｂｃｏｎｃ（％）＝０／４０→３０／９０→４０／９０→４０．０１／４０→５０／Ｓｔｏｐ
・カラム温度：４０℃
・流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ付近の一定流量
・サンプル温度：室温
・注入量：１０μＬ
・分析時間：４０分
ＨＰＬＣ条件２：実施例３，４および製造例１，２
・検出器：ＵＶ ２１０および２４５ｎｍ
・カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８（４．６ｘ１５０ｍｍ）Ｗａｔｅｒｓ社製
・移動相：
Ａ液：アセトニトリル：水：リン酸：過塩素酸ナトリウム１水和物（１０：９９０：１：８．５，ｖ／ｖ／ｖ／ｗ）
Ｂ液：アセトニトリル：水：リン酸：過塩素酸ナトリウム１水和物（８００：２００：１：８．５，ｖ／ｖ／ｖ／ｗ）
グラジェント条件
Ｔｉｍｅ／Ｂｃｏｎｃ（％）＝０／０→１０／１５→３５／４０→３７／１００→４５／Ｓｔｏｐ
・カラム温度：３５℃
・流量：０．７ｍＬ／ｍｉｎ付近の一定流量
・サンプル温度：１０℃
・注入量：１０μＬ
・分析時間：４５分
【実施例１】
【００１６】
３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリルの合成（製造方法Ｂの工程Ｂ−１による化合物（Ｉ−ａ）の合成）
窒素気流下４−メチルイミダゾール（２．７１ｇ，３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、その溶液を７℃に冷却した。その溶液に攪拌下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．７ｇ，３３ｍｍｏｌ）を内温５〜１０℃で加え、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）で洗いこんだ。得られた懸濁液を外温１０℃で３０分間攪拌した後、この懸濁液に３，４−ジフルオロベンゾニトリル（４．１７ｇ，３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．１ｍＬ）溶液を内温が１０〜１５℃で滴下し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）で洗いこんだ。得られた反応混合物を外温１０℃にて１時間攪拌し、ＨＰＬＣにて反応の進行度を確認した。この反応混合物を酢酸エチル（２７ｍＬ）で希釈後、５％塩化アンモニウム水溶液（２１ｍＬ）を攪拌下添加した。水層を分離後、有機層を５％食塩水（１２ｍＬ）で２回、水（１２ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧にて留去後、残渣に酢酸エチルを加えて留去し、さらに減圧乾燥して４．５４ｇの固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルより、この固体中に含まれる標記化合物は３．１ｇであった。収率５０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ｐｐｍ）；８．０３−８．０２（１Ｈ，ｍ）、７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．０Ｈｚ）、７．７９−７．７０（２Ｈ，ｍ）、７．２９−７．２８（１Ｈ，ｍ）、２．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
【実施例２】
【００１７】
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリルの合成（製造方法Ｂの工程Ｂ−１および工程Ｂ−２による化合物（Ｉ−ｂ）の合成）
窒素気流下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５３ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（１１ｍＬ）中で攪拌しながら７℃に冷却した。この溶液に、４−メチルイミダゾール（２．７１ｇ，３３ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（１１ｍＬ）に溶解して調製した溶液を攪拌下内温７〜１３℃で加え、Ｎ−メチルピロリドン（１．４ｍＬ）で洗いこみ、この混合物を１０℃で１時間攪拌した。この混合物に３，４−ジフルオロベンゾニトリル（４．１７ｇ，３０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（８．４ｍＬ）溶液を内温１０〜１３℃で滴下し、得られた反応混合物を１０℃にて１時間攪拌し、ＨＰＬＣにて反応の進行度を確認した。この反応混合物にメタノール（２９ｍＬ）と炭酸カリウム（６．２ｇ）を加え、７０℃にて１９時間攪拌しながら加熱した。室温まで冷却後、水（４５ｍＬ）と酢酸エチル（４０ｍＬ）を加えて抽出し、水層と分離後、有機層を１０％食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。この水洗液を酢酸エチル（６０ｍＬ，４０ｍＬ）で２回抽出した後に合わせた有機層を１０％食塩水（４０ｍＬｘ２）で２回、水（４０ｍＬ）で１回洗浄した。この有機層を減圧下濃縮し、酢酸エチルを加えてさらに留去し、粗体（７．０５ｇ）を得た。この粗体に酢酸エチル（３３ｍＬ）を加え、６５〜７０℃に加熱溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３３ｍＬ）を内温６０℃を下回らないようにゆっくり滴下した。その後この溶液を５０℃まで攪拌しながら冷却した。５０℃付近にて固体の析出を確認後、スラリーを２３℃まで１．５時間かけて徐冷した。さらにこのスラリーを１０℃まで冷却し、１９時間後に固体をろ取し、予め１０℃に冷却した酢酸エチル／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１：１）の混合液（２ｍＬ）で固体を洗浄して減圧下４５℃で１．５時間乾燥して標記化合物２．４９ｇを得た。収率３９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ｐｐｍ）；７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ）、７．１５８−７．１５６（１Ｈ，ｍ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、２．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
【実施例３】
【００１８】
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリルの合成（製造方法Ｂの工程Ｂ−１および工程Ｂ−２による、実施例１とは異なる方法による化合物（Ｉ−ｂ）の合成）
アルゴン雰囲気下、４−メチルイミダゾール（２５．０ｇ，３０５ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロベンゾニトリル（１２．１ｇ，８７．０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（３６．３ｍＬ）の混合物を攪拌しながら９０℃に加温した。この混合物を９０℃で２４時間攪拌したのち、室温まで冷却後、ＨＰＬＣにて反応の進行度を確認した。この反応混合物にメタノール（５０ｍＬ）と炭酸カリウム（３０．１ｇ，２１８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて７６時間攪拌しながら加熱した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル（１２０ｍＬ）と水（２３０ｍＬ）を加えて抽出し、水層と分離後、有機層を１０％食塩水（５０ｍＬ）で４回、水（５０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を減圧下濃縮し、粗体を１９．０ｇ得た。この粗体を酢酸エチル（６０．５ｍＬ）に７０℃で溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１２０ｍＬ）を５分間かけて投入し、得られた溶液を室温まで自然降温しながら１４．５時間攪拌し、さらに６℃で７時間攪拌しながら冷却した。ろ取して得られ固形物を予め氷冷下で冷却した酢酸エチル／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１：９）の混合液（１２ｍＬ）で２回洗浄し、窒素気流下乾燥して標記化合物５．８８ｇを得た。収率３２％。
【実施例４】
【００１９】
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリルの合成（製造方法Ａの工程Ａによる、Ｒがメトキシ基である化合物（Ｉ）の合成）
窒素雰囲気下、４−メチルイミダゾール（２４９ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル（４１７ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．８９ｇ，５．８０ｍｍｏｌ）を反応容器に投入し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を加えて室温下、９６時間攪拌した。反応混合物に水（２ｍＬ）、酢酸エチル（６ｍＬ）を順次加えて抽出し、水層を分離後、有機層を水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層に酢酸エチル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を加えて抽出し、水層を分離後、有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下濃縮して粗体を４９９ｍｇ得た。この粗体にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２．５ｍＬ）を加えて懸濁液とし、ろ過して得られた固形物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタン（２．５ｍｌ；１：３）で３回洗浄して粗体４３１ｍｇを得た。窒素雰囲気下、この粗体にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４．３ｍＬ）を加えて５０℃で３０分間攪拌したのち室温まで自然降温し、ろ取して得られた固形物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタン（２．１ｍＬ；１：３）で２回洗浄して減圧下乾燥して標記化合物３１０ｍｇを得た。収率５３％。
【実施例５】
【００２０】
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの合成（製造方法Ｃの工程Ｃによる化合物（ＩＶ）の合成）
窒素雰囲気下、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（３．５０ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３１．６ｍｌ）に−１０℃で懸濁させた後、Ｖｉｔｒｉｄｅ（ＴＭ，Ａｌｄｒｉｃｈ社）トルエン溶液（６５ｗｔ％，３．４７ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）をシリンジにて滴下した。滴下終了後の溶液を−１０℃で１時間攪拌し、ＴＬＣ（シリカゲル，展開溶液：酢酸エチル，ＵＶ検出）にて原料の消失を確認した。アセトン（０．２６ｍＬ，３．５８ｍｍｏｌ）を反応液に添加して１０分間攪拌後、７℃に冷却した５Ｍ塩酸水（１８ｍＬ）にこの混合物を攪拌下滴下し、その後室温まで昇温した。この溶液を予め７℃に冷却した５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０．４ｍＬ）とトルエン（３２ｍＬ）から成る混合液に攪拌下滴下し、得られた混合液を室温まで昇温させた。下層（水層）を有機層から分離し、その水層をトルエン（１８ｍＬ）で再抽出して有機層と合わせた。合わせた有機層を１０％食塩水（１８ｍＬｘ４）で洗浄後セライト（１ｇ）パッドで濾過し、濾液を水浴温度５０℃で減圧濃縮した。残渣を再度トルエンで減圧下共沸し、標題化合物を含む粗体を３．７０ｇ得た。
上記粗体をトルエン（３．５ｍＬ）とアセトン（７ｍＬ）の混合液に６０℃で溶解し、得られた溶液に攪拌下ｎ−ヘプタン（１５．８ｍＬ）を内温が５０℃以上を保つようにゆっくり滴下した。滴下終了後５３℃で接種（種結晶：ｌｏｔ＃Ａ６１０３１０２）し、水浴をはずしてスラリーを室温まで徐冷して一晩攪拌した。このスラリーをさらに７℃に冷却して９時間３０分攪拌後、固体を濾取し、予め７℃に冷却したアセトン／ｎ−ヘプタン（１／３）混合液で洗浄し、減圧下４５〜５０℃にて１．５時間減圧乾燥して標題化合物２．６４ｇ（７４．４％ｙｉｅｌｄ）を得た。母液へのロスはＨＰＬＣ定量より０．４３５ｇ（１２．３％）であった。
上記で得た標題化合物（２．６４ｇ）とその母液（含量０．４３５ｇ）を合わせて混合濃縮し、トルエン（３ｍＬ）、アセトン（６ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１８ｍＬ）の混合液を４８℃に加温して溶解させた後に４２℃に冷却して接種した。スラリーを室温まで徐冷して一晩攪拌した。このスラリーにさらにｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（９ｍＬ）を滴下後１時間攪拌し、８℃に冷却して１時間攪拌、４℃で一晩攪拌した（１７時間）。固体を濾取し減圧乾燥後、標題化合物１．９７ｇ（６４．６％ｙｉｅｌｄ）を得た。母液へのロスはＨＰＬＣ定量より０．６７４ｇ（２２％）であった。
製造例１
【００２１】
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸 塩酸塩の合成
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ，０．４６９ｍｍｏｌ）を反応容器に投入し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）を順次加えた。この混合物を室温下で２時間攪拌したのち、６５℃でさらに５時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下濃縮し、２Ｍ塩酸水溶液（４ｍＬ）、水（４ｍＬ）を順次投入した。ろ取して得られた固形物を減圧下乾燥して標記化合物９８ｍｇを得た。収率７８％。
製造例２
【００２２】
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸メチルの合成
窒素雰囲気下、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸 塩酸塩（５０ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）の混合物に、氷冷下で塩化チオニル（２８．３ｕＬ）を加えた。反応混合物を室温下で２．３時間攪拌したのち、６５℃でさらに１．７時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル（８ｍＬ）と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加えて水層を分離後、有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を減圧下濃縮して標記化合物４７ｍｇを得た。収率＞９９％。
【産業上の利用可能性】
【００２３】
本発明は、アルツハイマー病、ダウン症などの神経変性疾患の治療に有用な化合物の製造のための中間体として有用な、新規ベンゾニトリル化合物およびその製造方法を提供する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルツハイマー病、ダウン症などのアミロイドベータ（以下Ａβという）が原因となる神経変性疾患の治療に有効なＡβ産生抑制剤として有用な化合物の中間体である新規ベンゾニトリル化合物およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式
【化１】
［式中、
は単結合または二重結合を示し、Ａｒ１は１ないし３の置換基で置換されてもよいフェニル基またはピリジニル基を示し、Ｒ１およびＲ２はＣ１−６アルキル基、水酸基などを示し、Ｚ１は置換されてもよいメチレン基もしくはビニレン基、酸素原子またはＣ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アシル基で置換されてもよいイミノ基を示し、ｐ、ｑおよびｒは０ないし２の整数を示す］で表される２環式シンナミド化合物（特許文献１）、および、下記式
【化２】
［式中、Ａｒ１は置換されてもよいイミダゾリル基を示し、Ａｒ２は置換されてもよいフェニル基等を示し、Ｘ１は置換されてもよい二重結合等を示す］で表されるシンナミド化合物（特許文献２）は、Ａβ産生抑制剤として知られている。これらの特許文献には、それらの実施例化合物の製造中間体として、下記式
【化３】
で示される化合物に代表されるような４−イミダゾリルベンズアルデヒド化合物が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第０７／０６０８２１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０５／１１５９９０号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、かかる化合物の製造方法は、高価な試薬を用いること、カラム精製の必要性や工程数の多さから、収率なども高くないこと、また環境に対する負荷も小さくないことから、必ずしも工業的製法として十分とは言えなかった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
そこで、本発明者は、上記の課題を解決するために鋭意検討の結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
＜１＞ 式（ＩＩ）
【化４】
［式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基を示す］で表される化合物またはその塩と、式（ＩＩＩ）
【化５】
で表される化合物またはその塩とをカップリング反応に付すことを含む、式（Ｉ）
【化６】
［式中Ｒは前記と同意を示す］で表される化合物またはその塩の製造方法、
＜２＞ 式（Ｉ−ａ）
【化７】
で表される化合物またはその塩をメトキシ化反応に付すことを含む、式（Ｉ−ｂ）
【化８】
で表される化合物またはその塩の製造方法、
＜３＞ 式（ＩＩ−ａ）
【化９】
で表される化合物またはその塩と、式（ＩＩＩ）
【化１０】
で表される化合物またはその塩とをカップリング反応に付すことにより、式（Ｉ−ａ）
【化１１】
で表される化合物とし、さらに式（Ｉ−ａ）の化合物またはその塩を単離し、または単離することなくメトキシ化反応に付すことを含む、上記＜２＞記載の化合物またはその塩の製造方法、
＜４＞ 式（Ｉ−ｂ）
【化１２】
で表される化合物またはその塩を還元反応に付すことを含む、式（ＩＶ）
【化１３】
で表される化合物またはその塩の製造方法、および
＜５＞ 式（Ｉ−ｂ）
【化１４】
で表される化合物またはその塩に関する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明により、Ａβ産生抑制剤である２環式シンナミド化合物およびシンナミド化合物の製造中間体として有用な４−イミダゾリルベンズアルデヒドを、新規４−イミダゾリルベンゾニトリルを経由して工業的に有利に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
以下、本発明の製造方法について詳細に説明する。
製造方法Ａ
【化１５】
［式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基を示す］
【０００８】
本発明の製造方法Ａにおける工程−Ａは、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応は、溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。上記反応に使用される溶媒は、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本反応を阻害するものでなければ特に限定されない。具体的には、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ―メチルピロリドン、ジメチルイミダゾリジノンなどのアミド類；トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブなどのなアルコール類；アセトニトリル、イソブチロニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド、スルホランなどのスルホキシド類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、炭酸ジエチルなどのエステル類、あるいは水またはこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができる。好適には、アミド類またはスルホキシド類であり、より好適には、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシドである。
反応温度は、特に限定されず、好適には、−３０℃〜溶媒の還流温度であり、より好適には、０〜１００℃である。
反応時間は、特に限定されず、好適には、１０分〜９６時間であり、より好適には、３０分〜２４時間である。
【０００９】
上記反応は、塩基非存在下で反応を行ってもよく、塩基存在下で反応を行ってもよい。塩基としては、例えば、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されない。具体的には、リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムなどの無機塩基類；ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどのアルカリ金属類の酢酸塩；またはトリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセンなどの有機塩基類などを挙げることができる。好適には金属アルコキシド類または有機塩基類であり、より好適には、カリウム−ｔ−ブトキシドまたはジアザビシクロウンデセンである。
塩基は、式（ＩＩ）の化合物（以下、化合物（ＩＩ）という。他の化合物についても同様に記載する）の１モルに対し、０．５〜５モル当量用いることができ、好適には、１〜３モル当量である。
化合物（ＩＩＩ）は化合物（ＩＩ）の１モルに対し、１〜１０モル当量用いることができ、好適には、１〜５モル当量である。
本発明の製造方法Ａにおいては、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）および化合物（Ｉ）は、それらの塩であってもよい。塩としては具体的には、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩などの有機スルホン酸塩などが挙げられる。
【００１０】
製造方法Ｂ
【化１６】
【００１１】
本発明の製造方法Ｂにおける工程Ｂ−１は、前述の工程Ａと同様に行うことができる。
本発明の製造方法Ｂにおける工程Ｂ−２は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。また本工程を行うに当たっては、前工程において化合物（Ｉ−ａ）を単離しても単離しなくてもよい。
単離する場合、溶媒としてメタノール単独、または上記工程Ａで用いられる溶媒とメタノールの混合物を用い、単離しない場合、上記工程Ａの反応混合物にメタノールを加えて反応を行う。
本工程は、通常、塩基の存在下に反応を行う。塩基としては、例えば、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されない。具体的には、リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムなどの無機塩基類；ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどのアルカリ金属類の酢酸塩；またはトリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセンなどの有機塩基類などを挙げることができる。好適には無機塩基類であり、より好適には、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである。
塩基は化合物（ＩＩ−ａ）の１モルに対して、１〜１０モル当量用いることができ、好適には１〜５モル当量である。
反応温度は、特に限定されず、好適には３０℃〜溶媒の還流温度であり、より好適には５０〜１００℃である。
反応時間は、特に限定されず、好適には１〜４８時間である。
本発明の製造方法Bにおいても、化合物（ＩＩ−ａ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（Ｉ−ａ）および化合物（Ｉ−ｂ）は、それらの塩であってもよい。塩としては前述したのと同様の塩を挙げることができる。
【００１２】
製造方法Ｃ
【化１７】
【００１３】
本発明の製造方法Ｃにおける工程Ｃは、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応は化合物（Ｉ−ｂ）と還元剤とを反応させて行うことができる。還元剤としては、水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（Ｖｉｔｒｉｄｅ（ＴＭ）：Ａｌｄｒｉｃｈ社）または水素化ジイソブチルアルミニウムを挙げることができる。
還元剤は水素陰イオン（ハイドライド）として化合物（Ｉ−ｂ）の１モルに対して、１〜２当量用いることができ、好適には１〜１．５当量である。
本反応は通常、溶媒の存在下で行うことができる。本反応で使用される溶媒は、出発物質をある程度溶解し、かつ、本反応を阻害するものでなければ特に限定されない。具体的にはトルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；またはこれらの混合溶媒を挙げることができる。好適には、テトラヒドロフランもしくはトルエンまたはこれらの混合溶媒である。
反応温度は、特に限定されず、好適には−７０〜３０℃であり、より好適には−３０〜０℃である。
反応時間は、特に限定されず、好適には１０分〜１０時間であり、より好適には３０分〜２時間である。
【００１４】
本発明の製造方法Cにおいても、化合物（Ｉ−ｂ）および化合物（ＩＶ）は、それらの塩であってもよい。塩としては前述したのと同様の塩を挙げることができる。
化合物（ＩＩ−ａ）、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）は、いずれも公知化合物であり、容易に入手することができる。
【００１５】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。本明細書において、室温とは２０〜３０℃の範囲で、好ましくは約２５℃を意味する。
また、ＨＰＬＣ条件は以下のとおりである。
ＨＰＬＣ条件１：実施例１，２，５
・検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ
・カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ（４．６ｘ２５０ｍｍ）ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製
・移動相：
Ａ液：２０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／メタノール（５０：５０，ｖ／ｖ）混合液
Ｂ液：メタノール
グラジェント条件
Ｔｉｍｅ／Ｂｃｏｎｃ（％）＝０／４０→３０／９０→４０／９０→４０．０１／４０→５０／Ｓｔｏｐ
・カラム温度：４０℃
・流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ付近の一定流量
・サンプル温度：室温
・注入量：１０μＬ
・分析時間：４０分
ＨＰＬＣ条件２：実施例３，４および製造例１，２
・検出器：ＵＶ ２１０および２４５ｎｍ
・カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８（４．６ｘ１５０ｍｍ）Ｗａｔｅｒｓ社製
・移動相：
Ａ液：アセトニトリル：水：リン酸：過塩素酸ナトリウム１水和物（１０：９９０：１：８．５，ｖ／ｖ／ｖ／ｗ）
Ｂ液：アセトニトリル：水：リン酸：過塩素酸ナトリウム１水和物（８００：２００：１：８．５，ｖ／ｖ／ｖ／ｗ）
グラジェント条件
Ｔｉｍｅ／Ｂｃｏｎｃ（％）＝０／０→１０／１５→３５／４０→３７／１００→４５／Ｓｔｏｐ
・カラム温度：３５℃
・流量：０．７ｍＬ／ｍｉｎ付近の一定流量
・サンプル温度：１０℃
・注入量：１０μＬ
・分析時間：４５分
【実施例１】
【００１６】
３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリルの合成（製造方法Ｂの工程Ｂ−１による化合物（Ｉ−ａ）の合成）
窒素気流下４−メチルイミダゾール（２．７１ｇ，３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、その溶液を７℃に冷却した。その溶液に攪拌下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．７ｇ，３３ｍｍｏｌ）を内温５〜１０℃で加え、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）で洗いこんだ。得られた懸濁液を外温１０℃で３０分間攪拌した後、この懸濁液に３，４−ジフルオロベンゾニトリル（４．１７ｇ，３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．１ｍＬ）溶液を内温が１０〜１５℃で滴下し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）で洗いこんだ。得られた反応混合物を外温１０℃にて１時間攪拌し、ＨＰＬＣにて反応の進行度を確認した。この反応混合物を酢酸エチル（２７ｍＬ）で希釈後、５％塩化アンモニウム水溶液（２１ｍＬ）を攪拌下添加した。水層を分離後、有機層を５％食塩水（１２ｍＬ）で２回、水（１２ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧にて留去後、残渣に酢酸エチルを加えて留去し、さらに減圧乾燥して４．５４ｇの固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルより、この固体中に含まれる標記化合物は３．１ｇであった。収率５０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ｐｐｍ）；８．０３−８．０２（１Ｈ，ｍ）、７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．０Ｈｚ）、７．７９−７．７０（２Ｈ，ｍ）、７．２９−７．２８（１Ｈ，ｍ）、２．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
【実施例２】
【００１７】
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリルの合成（製造方法Ｂの工程Ｂ−１および工程Ｂ−２による化合物（Ｉ−ｂ）の合成）
窒素気流下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５３ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（１１ｍＬ）中で攪拌しながら７℃に冷却した。この溶液に、４−メチルイミダゾール（２．７１ｇ，３３ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（１１ｍＬ）に溶解して調製した溶液を攪拌下内温７〜１３℃で加え、Ｎ−メチルピロリドン（１．４ｍＬ）で洗いこみ、この混合物を１０℃で１時間攪拌した。この混合物に３，４−ジフルオロベンゾニトリル（４．１７ｇ，３０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（８．４ｍＬ）溶液を内温１０〜１３℃で滴下し、得られた反応混合物を１０℃にて１時間攪拌し、ＨＰＬＣにて反応の進行度を確認した。この反応混合物にメタノール（２９ｍＬ）と炭酸カリウム（６．２ｇ）を加え、７０℃にて１９時間攪拌しながら加熱した。室温まで冷却後、水（４５ｍＬ）と酢酸エチル（４０ｍＬ）を加えて抽出し、水層と分離後、有機層を１０％食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。この水洗液を酢酸エチル（６０ｍＬ，４０ｍＬ）で２回抽出した後に合わせた有機層を１０％食塩水（４０ｍＬｘ２）で２回、水（４０ｍＬ）で１回洗浄した。この有機層を減圧下濃縮し、酢酸エチルを加えてさらに留去し、粗体（７．０５ｇ）を得た。この粗体に酢酸エチル（３３ｍＬ）を加え、６５〜７０℃に加熱溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３３ｍＬ）を内温６０℃を下回らないようにゆっくり滴下した。その後この溶液を５０℃まで攪拌しながら冷却した。５０℃付近にて固体の析出を確認後、スラリーを２３℃まで１．５時間かけて徐冷した。さらにこのスラリーを１０℃まで冷却し、１９時間後に固体をろ取し、予め１０℃に冷却した酢酸エチル／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１：１）の混合液（２ｍＬ）で固体を洗浄して減圧下４５℃で１．５時間乾燥して標記化合物２．４９ｇを得た。収率３９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ｐｐｍ）；７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ）、７．１５８−７．１５６（１Ｈ，ｍ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、２．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
【実施例３】
【００１８】
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリルの合成（製造方法Ｂの工程Ｂ−１および工程Ｂ−２による、実施例１とは異なる方法による化合物（Ｉ−ｂ）の合成）
アルゴン雰囲気下、４−メチルイミダゾール（２５．０ｇ，３０５ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロベンゾニトリル（１２．１ｇ，８７．０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（３６．３ｍＬ）の混合物を攪拌しながら９０℃に加温した。この混合物を９０℃で２４時間攪拌したのち、室温まで冷却後、ＨＰＬＣにて反応の進行度を確認した。この反応混合物にメタノール（５０ｍＬ）と炭酸カリウム（３０．１ｇ，２１８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて７６時間攪拌しながら加熱した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル（１２０ｍＬ）と水（２３０ｍＬ）を加えて抽出し、水層と分離後、有機層を１０％食塩水（５０ｍＬ）で４回、水（５０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を減圧下濃縮し、粗体を１９．０ｇ得た。この粗体を酢酸エチル（６０．５ｍＬ）に７０℃で溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１２０ｍＬ）を５分間かけて投入し、得られた溶液を室温まで自然降温しながら１４．５時間攪拌し、さらに６℃で７時間攪拌しながら冷却した。ろ取して得られ固形物を予め氷冷下で冷却した酢酸エチル／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１：９）の混合液（１２ｍＬ）で２回洗浄し、窒素気流下乾燥して標記化合物５．８８ｇを得た。収率３２％。
【実施例４】
【００１９】
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリルの合成（製造方法Ａの工程Ａによる、Ｒがメトキシ基である化合物（Ｉ）の合成）
窒素雰囲気下、４−メチルイミダゾール（２４９ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル（４１７ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．８９ｇ，５．８０ｍｍｏｌ）を反応容器に投入し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を加えて室温下、９６時間攪拌した。反応混合物に水（２ｍＬ）、酢酸エチル（６ｍＬ）を順次加えて抽出し、水層を分離後、有機層を水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層に酢酸エチル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を加えて抽出し、水層を分離後、有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下濃縮して粗体を４９９ｍｇ得た。この粗体にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２．５ｍＬ）を加えて懸濁液とし、ろ過して得られた固形物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタン（２．５ｍｌ；１：３）で３回洗浄して粗体４３１ｍｇを得た。窒素雰囲気下、この粗体にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４．３ｍＬ）を加えて５０℃で３０分間攪拌したのち室温まで自然降温し、ろ取して得られた固形物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタン（２．１ｍＬ；１：３）で２回洗浄して減圧下乾燥して標記化合物３１０ｍｇを得た。収率５３％。
【実施例５】
【００２０】
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの合成（製造方法Ｃの工程Ｃによる化合物（ＩＶ）の合成）
窒素雰囲気下、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（３．５０ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３１．６ｍｌ）に−１０℃で懸濁させた後、Ｖｉｔｒｉｄｅ（ＴＭ，Ａｌｄｒｉｃｈ社）トルエン溶液（６５ｗｔ％，３．４７ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）をシリンジにて滴下した。滴下終了後の溶液を−１０℃で１時間攪拌し、ＴＬＣ（シリカゲル，展開溶液：酢酸エチル，ＵＶ検出）にて原料の消失を確認した。アセトン（０．２６ｍＬ，３．５８ｍｍｏｌ）を反応液に添加して１０分間攪拌後、７℃に冷却した５Ｍ塩酸水（１８ｍＬ）にこの混合物を攪拌下滴下し、その後室温まで昇温した。この溶液を予め７℃に冷却した５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０．４ｍＬ）とトルエン（３２ｍＬ）から成る混合液に攪拌下滴下し、得られた混合液を室温まで昇温させた。下層（水層）を有機層から分離し、その水層をトルエン（１８ｍＬ）で再抽出して有機層と合わせた。合わせた有機層を１０％食塩水（１８ｍＬｘ４）で洗浄後セライト（１ｇ）パッドで濾過し、濾液を水浴温度５０℃で減圧濃縮した。残渣を再度トルエンで減圧下共沸し、標題化合物を含む粗体を３．７０ｇ得た。
上記粗体をトルエン（３．５ｍＬ）とアセトン（７ｍＬ）の混合液に６０℃で溶解し、得られた溶液に攪拌下ｎ−ヘプタン（１５．８ｍＬ）を内温が５０℃以上を保つようにゆっくり滴下した。滴下終了後５３℃で接種（種結晶：ｌｏｔ＃Ａ６１０３１０２）し、水浴をはずしてスラリーを室温まで徐冷して一晩攪拌した。このスラリーをさらに７℃に冷却して９時間３０分攪拌後、固体を濾取し、予め７℃に冷却したアセトン／ｎ−ヘプタン（１／３）混合液で洗浄し、減圧下４５〜５０℃にて１．５時間減圧乾燥して標題化合物２．６４ｇ（７４．４％ｙｉｅｌｄ）を得た。母液へのロスはＨＰＬＣ定量より０．４３５ｇ（１２．３％）であった。
上記で得た標題化合物（２．６４ｇ）とその母液（含量０．４３５ｇ）を合わせて混合濃縮し、トルエン（３ｍＬ）、アセトン（６ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１８ｍＬ）の混合液を４８℃に加温して溶解させた後に４２℃に冷却して接種した。スラリーを室温まで徐冷して一晩攪拌した。このスラリーにさらにｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（９ｍＬ）を滴下後１時間攪拌し、８℃に冷却して１時間攪拌、４℃で一晩攪拌した（１７時間）。固体を濾取し減圧乾燥後、標題化合物１．９７ｇ（６４．６％ｙｉｅｌｄ）を得た。母液へのロスはＨＰＬＣ定量より０．６７４ｇ（２２％）であった。
製造例１
【００２１】
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸 塩酸塩の合成
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ，０．４６９ｍｍｏｌ）を反応容器に投入し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）を順次加えた。この混合物を室温下で２時間攪拌したのち、６５℃でさらに５時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下濃縮し、２Ｍ塩酸水溶液（４ｍＬ）、水（４ｍＬ）を順次投入した。ろ取して得られた固形物を減圧下乾燥して標記化合物９８ｍｇを得た。収率７８％。
製造例２
【００２２】
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸メチルの合成
窒素雰囲気下、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸 塩酸塩（５０ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）の混合物に、氷冷下で塩化チオニル（２８．３ｕＬ）を加えた。反応混合物を室温下で２．３時間攪拌したのち、６５℃でさらに１．７時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル（８ｍＬ）と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加えて水層を分離後、有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を減圧下濃縮して標記化合物４７ｍｇを得た。収率＞９９％。
【産業上の利用可能性】
【００２３】
本発明は、アルツハイマー病、ダウン症などの神経変性疾患の治療に有用な化合物の製造のための中間体として有用な、新規ベンゾニトリル化合物およびその製造方法を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）
【化１】
［式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基を示す］で表される化合物またはその塩と、式（ＩＩＩ）
【化２】
で表される化合物またはその塩とをカップリング反応に付すことを含む、式（Ｉ）
【化３】
［式中、Ｒは前記と同意を示す］で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２】
式（Ｉ−ａ）
【化４】
で表される化合物またはその塩をメトキシ化反応に付すことを含む、式（Ｉ−ｂ）
【化５】
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項３】
式（ＩＩ−ａ）
【化６】
で表される化合物またはその塩と、式（ＩＩＩ）
【化７】
で表される化合物またはその塩とをカップリング反応に付すことにより、式（Ｉ−ａ）
【化８】
で表される化合物とし、さらに式（Ｉ−ａ）の化合物またはその塩を単離し、または単離することなくメトキシ化反応に付すことを含む、請求項２に記載の化合物またはその塩の製造方法。
【請求項４】
式（Ｉ−ｂ）
【化９】
で表される化合物またはその塩を還元反応に付すことを含む、式（ＩＶ）
【化１０】
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項５】
式（Ｉ−ｂ）
【化１１】
で表される化合物またはその塩。
【請求項１】
式（ＩＩ）
【化１】
［式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基を示す］で表される化合物またはその塩と、式（ＩＩＩ）
【化２】
で表される化合物またはその塩とをカップリング反応に付すことを含む、式（Ｉ）
【化３】
［式中、Ｒは前記と同意を示す］で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２】
式（Ｉ−ａ）
【化４】
で表される化合物またはその塩をメトキシ化反応に付すことを含む、式（Ｉ−ｂ）
【化５】
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項３】
式（ＩＩ−ａ）
【化６】
で表される化合物またはその塩と、式（ＩＩＩ）
【化７】
で表される化合物またはその塩とをカップリング反応に付すことにより、式（Ｉ−ａ）
【化８】
で表される化合物とし、さらに式（Ｉ−ａ）の化合物またはその塩を単離し、または単離することなくメトキシ化反応に付すことを含む、請求項２に記載の化合物またはその塩の製造方法。
【請求項４】
式（Ｉ−ｂ）
【化９】
で表される化合物またはその塩を還元反応に付すことを含む、式（ＩＶ）
【化１０】
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項５】
式（Ｉ−ｂ）
【化１１】
で表される化合物またはその塩。
【公開番号】特開２０１２−１７６９０１（Ｐ２０１２−１７６９０１Ａ）
【公開日】平成２４年９月１３日（２０１２．９．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２１９９３２（Ｐ２００９−２１９９３２）
【出願日】平成２１年９月２５日（２００９．９．２５）
【出願人】（５０６１３７１４７）エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 (215)
【公開日】平成２４年９月１３日（２０１２．９．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年９月２５日（２００９．９．２５）
【出願人】（５０６１３７１４７）エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 (215)
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