新規ポリペプチド及びその使用
本発明は、黄色ブドウ球菌の走化性阻害タンパク質（「ＣＨＩＰＳ」）の生物活性を有するポリペプチドを提供し、このポリペプチドは配列番号１のアミノ酸配列の変異体を含んでなる。好ましくは本ポリペプチドは、以下のアミノ酸、すなわち、Ｎ３１、Ｓ３２、Ｇ３３、Ｌ３４、Ｐ３５、Ｋ４０、Ｄ４２、Ｒ４６、Ｙ４８、Ｋ５０、Ｇ５２、Ｔ５３、Ｋ５４、Ｎ５５、Ｓ５６、Ａ５７、Ｑ５８、Ｋ６１、Ｅ６７、Ｋ６９、Ｌ７６、Ｎ７７、Ｐ７９、Ｄ８３、Ｌ９０、Ｋ９２、Ｋ１００、Ｋ１０１、Ｓ１０４、Ｋ１０５、Ｓ１０７、Ｙ１０８、Ｎ１１１及びＧ１１２のうち１つ又は複数が修飾されているＣＨＩＰＳ変異体である。好ましい実施形態において、本ポリペプチドのヒトにおける免疫原性は野生型ＣＨＩＰＳタンパク質より低い。本発明は、かかる変異ＣＨＩＰＳポリペプチドを作製及び使用する方法をさらに提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
黄色ブドウ球菌の走化性阻害タンパク質（「ＣＨＩＰＳ」）の生物活性を有するポリペプチドであって、配列番号１のアミノ酸配列の変異体を含んでなる、ポリペプチド。
【請求項２】
以下のアミノ酸、
Ｎ３１、Ｓ３２、Ｇ３３、Ｌ３４、Ｐ３５、Ｋ４０、Ｄ４２、Ｒ４６、Ｙ４８、Ｋ５０、Ｇ５２、Ｔ５３、Ｋ５４、Ｎ５５、Ｓ５６、Ａ５７、Ｑ５８、Ｋ６１、Ｅ６７、Ｋ６９、Ｌ７６、Ｎ７７、Ｐ７９、Ｄ８３、Ｌ９０、Ｋ９２、Ｋ１００、Ｋ１０１、Ｓ１０４、Ｋ１０５、Ｓ１０７、Ｙ１０８、Ｎ１１１及びＧ１１２
の１つ又は複数が修飾されている、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項３】
１つ又は複数の表面エピトープが修飾されている、請求項１又は２に記載のポリペプチド。
【請求項４】
前記表面エピトープが、以下の群のエピトープ、
（ａ）Ｎ６８、Ｋ６９、Ｇ７０、Ｙ７１及びＹ７２を含んでなるエピトープ、
（ｂ）Ｎ５５、Ｋ１００、Ｔ５３、Ｓ１０７及びＹ１０８を含んでなるエピトープ、
（ｃ）Ｎ１１１、Ｋ９５、Ｙ９４、Ｙ９７及びＹ７１を含んでなるエピトープ、
（ｄ）Ｎ５５、Ｋ５４、Ｔ５３及びＹ１０８を含んでなるエピトープ、
（ｅ）Ｎ５５、Ｋ１００、Ｓ１０７，Ｙ１０８、Ｙ４８及びＧ５２を含んでなるエピトープ、
（ｆ）Ｎ１１１、Ｋ９５、Ｙ９４、Ｙ９７及びＹ７１を含んでなるエピトープ、
（ｇ）Ｑ５８、Ｋ１００、Ｓ１０７及びＹ１０８を含んでなるエピトープ、
（ｈ）Ｋ６９、Ｌ３４及び／又はＬ９０、Ｐ３５、Ｋ９２及びＥ６７を含んでなるエピトープ、
（ｉ）Ｇ３９、Ｋ４０、Ｌ３４、Ｐ３５、Ｋ９２及びＥ６７を含んでなるエピトープ、
（ｊ）Ｐ７９、Ｌ７６、Ｒ４６、Ａ５７、Ｓ５６及びＱ５８を含んでなるエピトープ、
（ｋ）Ｇ３５、Ｌ３４、Ｋ９２、Ｇ３３、Ｓ３２及びＮ３１を含んでなるエピトープ、
（ｌ）Ｎ３１、Ｓ３２、Ｇ３３、Ｋ５０、Ｋ６１、Ｓ１０４、Ｎ１１１及びＧ１１２を含んでなるエピトープ、及び
（ｍ）Ｎ５５、Ｋ１００、Ｓ１０７、Ｓ１０８を含んでなるエピトープ、
から選択される、請求項３に記載のポリペプチド。
【請求項５】
配列番号１に対して以下のアミノ酸、
Ｎ３１、Ｓ３２、Ｇ３３、Ｌ３４、Ｐ３５、Ｋ４０、Ｄ４２、Ｒ４６、Ｙ４８、Ｋ５０、Ｇ５２、Ｔ５３、Ｋ５４、Ｎ５５、Ｓ５６、Ａ５７、Ｑ５８、Ｋ６１、Ｅ６７、Ｋ６９、Ｌ７６、Ｎ７７、Ｐ７９、Ｄ８３、Ｌ９０、Ｋ９２、Ｋ１００、Ｋ１０１、Ｓ１０４、Ｋ１０５、Ｓ１０７、Ｙ１０８、Ｎ１１１及びＧ１１２
の１つ又は複数においてアミノ酸置換を含む配列番号１のアミノ酸１〜１１２を含んでなるか、又はそれらから構成される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項６】
配列番号１に対して以下のアミノ酸突然変異、
Ｎ３１Ａ、Ｓ３２Ａ、Ｇ３３Ａ、Ｌ３４Ａ、Ｐ３５Ａ、Ｙ４８Ａ、Ｙ４８Ｈ、Ｋ５０Ｎ、Ｇ５２Ａ、Ｔ５３Ａ、Ｎ５５Ａ、Ｓ５６Ａ、Ｋ６１Ａ、Ｋ６９Ａ、Ｐ７９Ａ、Ｌ９０Ａ、Ｌ９０Ｐ、Ｋ９２Ｒ、Ｋ１００Ｒ、Ｓ１０４Ｙ、Ｓ１０７Ａ、Ｙ１０８、Ｎ１１１Ｉ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ
の１つ又は複数を含んでなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項７】
ヒトにおける免疫原性が野生型ＣＨＩＰＳタンパク質より低い、請求項１〜６のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項８】
前記ポリペプチドの生物活性が、野生型ＣＨＩＰＳタンパク質の生物活性より高い、請求項１〜７のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項９】
好中球のＣ５ａ誘導性活性化の阻害能及び好中球のｆＭＬＰ誘導性活性化の阻害能を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１０】
好中球のＣ５ａ誘導性活性化及び／又は好中球のｆＭＬＰ誘導性活性化が、少なくとも１０％、例えば少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、及び好ましくは１００％阻害される、請求項１〜９のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１１】
５００アミノ酸長より短い、例えば、４００、３００、２００、１５０、１４０、１３０、１２５、１２１、１２０、１１９、１１８、１１７、１１６、１１５、１１４、１１３、１１２、１１１、１１０、１０９、１０８、１０７、１０６、１０５、１０４、１０３、１０２、１０１、１００、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４０、３０以下のアミノ酸長より短い、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１２】
１１０〜１３０アミノ酸長、例えば１１０〜１２０アミノ酸長である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１３】
１１２アミノ酸長である、請求項１２に記載のポリペプチド。
【請求項１４】
配列番号１のアミノ酸配列の断片、又はその変異体を含んでなるか、又はそれらから構成される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１５】
配列番号１のアミノ酸配列のアミノ酸３１〜１１３、又はその変異体を含んでなるか、又はそれらから構成される、請求項１４に記載のポリペプチド。
【請求項１６】
以下の修飾、
（ａ）Ｋ４０Ｅ、Ｋ６９Ａ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、
（ｂ）Ｇ１１２Ｖ、
（ｃ）Ｋ５４Ｒ、Ｋ６９Ｒ、Ｋ１００Ｒ及びＫ１０５Ｒ、
（ｄ）Ｋ４０Ｎ及びＫ９２Ｒ、
（ｅ）Ｓ１０４Ｙ及びＮ１１１Ｉ、
（ｆ）Ｋ６９Ａ及びＧ１１２Ｖ、
（ｇ）Ｋ６９Ｔ、
（ｈ）Ｙ４８Ｈ、Ｄ８３Ｇ及びＬ９０Ｐ、
（ｉ）Ｋ５０Ｎ、
（ｊ）Ｋ６９Ａ、Ｋ１００Ｒ及びＫ１０１Ｒ、
（ｋ）Ｋ６９Ａ、
（ｌ）Ｎ３１Ａ、
（ｍ）Ｓ３２Ａ、
（ｎ）Ｇ３３Ａ、
（ｏ）Ｌ３４Ａ、
（ｐ）Ｐ３５Ａ、
（ｑ）Ｙ４８Ａ、
（ｒ）Ｇ５２Ａ、
（ｓ）Ｔ５３Ａ、
（ｔ）Ｎ５５Ａ、
（ｕ）Ｓ５６Ａ、
（ｖ）Ｅ６７Ａ、
（ｗ）Ｐ７９Ａ、
（ｘ）Ｌ９０Ａ、
（ｙ）Ｓ１０７Ａ、及び
（ｚ）Ｙ１０８Ａ、
及びこれらの組み合わせを有する配列番号１のアミノ酸１〜１１２から構成されるポリペプチドからなる群から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１７】
配列番号１のアミノ酸配列のＮ末端又はＣ末端のいずれか、又はその内部に挿入される１つ又は複数の追加的なアミノ酸を含んでなるか、又はそれらから構成される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１８】
少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５又は２０個の追加的なアミノ酸を含んでなるか、又はそれらから構成される、請求項１７に記載のポリペプチド。
【請求項１９】
６個の追加的なアミノ酸を含んでなるか、又はそれらから構成される、請求項１８に記載のポリペプチド。
【請求項２０】
前記追加的なアミノ酸が、配列番号１のアミノ酸配列のＣ末端に位置する、請求項１７、１８又は１９に記載のポリペプチド。
【請求項２１】
前記アミノ酸が、以下の修飾
Ｋ４０Ｅ、Ｋ６９Ａ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ
を有する配列番号１のアミノ酸１〜１１２から構成される、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項２２】
野生型配列に対して以下のアミノ酸突然変異
Ｋ４０、Ｄ４２、Ｋ５０、Ｋ６９、Ｎ７７、Ｄ８３、Ｌ９０、Ｋ９２、Ｋ１００、Ｋ１０５、Ｎ１１１及びＧ１１２
の１つ又は複数を含んでなる、請求項１〜２１のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項２３】
野生型配列に対して以下のアミノ酸突然変異
Ｋ４０Ｅ、Ｋ４０Ｎ、Ｄ４２Ｖ、Ｋ５０Ｎ、Ｋ６９Ｒ、Ｎ７７Ｙ、Ｄ８３Ｇ、Ｌ９０Ｐ、Ｋ９２Ｒ、Ｋ１００Ｒ、Ｋ１０５Ｒ、Ｎ１１１Ｋ、Ｎ１１１Ｉ及びＧ１１２Ｖ
の１つ又は複数を含んでなる、請求項２２に記載のポリペプチド。
【請求項２４】
以下の修飾、
（ａ）Ｋ５０Ｎ、Ｋ６９Ｒ、Ｎ７７Ｙ、Ｋ９２Ｒ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、
（ｂ）Ｋ４０Ｅ、Ｄ４２Ｖ、Ｎ７７Ｙ、Ｋ１００Ｒ、Ｋ１０５Ｒ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、
（ｃ）Ｋ５０Ｎ、Ｎ７７Ｙ、Ｋ９２Ｒ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、
（ｄ）Ｋ４０Ｅ、Ｄ４２Ｖ、Ｎ７７Ｙ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、
（ｅ）Ｋ４０Ｅ、Ｄ４２Ｖ、Ｎ７７Ｙ、Ｋ９２Ｒ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、
（ｆ）Ｋ５０Ｎ、Ｎ７７Ｙ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、
（ｇ）Ｋ４０Ｅ、Ｄ４２Ｖ、Ｋ５０Ｎ、Ｎ７７Ｙ、Ｋ９２Ｒ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、
（ｈ）Ｋ４０Ｎ、Ｋ５０Ｎ、Ｎ７７Ｙ、Ｋ９２Ｒ及びＮ１１１Ｉ、
（ｉ）Ｋ４０Ｎ、Ｎ７７Ｙ、Ｄ８３Ｇ、Ｌ９０Ｐ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、及び
（ｊ）Ｋ５０Ｎ、Ｎ７７Ｙ、Ｋ９２Ｒ、Ｋ１００Ｒ及びＮ１１１Ｉ、
及びこれらの組み合わせを有する配列番号１のアミノ酸１〜１１２を含んでなるか、又はそれらから構成されるポリペプチドからなる群から選択される、請求項２２又は２３に記載のポリペプチド。
【請求項２５】
アミノ酸Ｒ及びＳを、それぞれ１１３位及び１１４位に含んでなる、請求項２４に記載のポリペプチド。
【請求項２６】
以下の修飾、
（ａ）Ｋ５０Ｎ、Ｋ６９Ｒ、Ｎ７７Ｙ、Ｋ９２Ｒ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、
（ｂ）Ｋ４０Ｅ、Ｄ４２Ｖ、Ｎ７７Ｙ、Ｋ１００Ｒ、Ｋ１０５Ｒ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、
（ｃ）Ｋ５０Ｎ、Ｎ７７Ｙ、Ｋ９２Ｒ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、
（ｄ）Ｋ４０Ｅ、Ｄ４２Ｖ、Ｎ７７Ｙ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、
（ｅ）Ｋ４０Ｅ、Ｄ４２Ｖ、Ｎ７７Ｙ、Ｋ９２Ｒ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、
（ｆ）Ｋ５０Ｎ、Ｎ７７Ｙ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、
（ｇ）Ｋ４０Ｅ、Ｄ４２Ｖ、Ｋ５０Ｎ、Ｎ７７Ｙ、Ｋ９２Ｒ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、
（ｈ）Ｋ４０Ｎ、Ｋ５０Ｎ、Ｎ７７Ｙ、Ｋ９２Ｒ及びＮ１１１Ｉ、
（ｉ）Ｋ４０Ｎ、Ｎ７７Ｙ、Ｄ８３Ｇ、Ｌ９０Ｐ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、及び
（ｊ）Ｋ５０Ｎ、Ｎ７７Ｙ、Ｋ９２Ｒ、Ｋ１００Ｒ及びＮ１１１Ｉ、
及びこれらの組み合わせを有する配列番号１のアミノ酸３１〜１１３を含んでなるか、又はそれらから構成されるポリペプチドからなる群から選択される、請求項２２又は２３に記載のポリペプチド。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載ポリペプチドをコードする核酸分子。
【請求項２８】
ＤＮＡ分子である、請求項２７に記載の核酸分子。
【請求項２９】
請求項２６又は２７に記載の核酸分子を含んでなるベクター。
【請求項３０】
発現ベクターである、請求項２９に記載のベクター。
【請求項３１】
ｐＲＳＥＴ及びｐＨＩＰからなる群から選択される、請求項２９又は３０に記載のベクター。
【請求項３２】
請求項２７又は２６に記載の核酸分子又は請求項２９〜３１のいずれか一項に記載のベクターを含んでなる宿主細胞。
【請求項３３】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載のポリペプチドを産生するための方法であって、請求項２７又は２８に記載の核酸分子又は請求項３０又は３１に記載のベクターを含んでなる宿主細胞集団を、前記ポリペプチドが発現する条件下で培養するステップと、そこから前記ポリペプチドを単離するステップとを含んでなる、方法。
【請求項３４】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載のポリペプチドを含んでなる薬理学的組成物。
【請求項３５】
医薬品に使用するための請求項１〜２６のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項３６】
補体５ａ（Ｃ５ａ）及び／又はＮ−ホルミルペプチドｆＭＬＰの生物活性を阻害するための医薬の調製における請求項１〜２６のいずれか一項に記載のポリペプチドの使用。
【請求項３７】
前記医薬がＣ５ａ受容体の機能を阻害するためのものである、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記医薬がホルミル化ペプチド受容体の機能を阻害するためのものである、請求項３６又は３７に記載の使用。
【請求項３９】
前記Ｃ５ａ受容体及び／又はホルミル化ペプチド受容体が、好中球、単球及び／又は内皮細胞に位置する、請求項３７又は３８に記載の使用。
【請求項４０】
前記医薬が、補体５ａ（Ｃ５ａ）及び／又はＮ−ホルミルペプチドｆＭＬＰにより誘導される好中球の活性化を阻害するためのものである、請求項３６〜３９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４１】
前記医薬が炎症を処置するためのものである、請求項３６〜４０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４２】
前記医薬が、急性反応性関節炎、急性移植片拒絶反応、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、アルコール性肝炎、同種移植、アルツハイマー病、動脈硬化、アルサス反応、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、細菌性髄膜炎、気管支原性肺癌、水疱性類天疱瘡（bullos pemphigoid）、熱傷、心肺バイパス術、心血管疾患、慢性気管支炎、慢性リンパ性白血病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、接触性皮膚炎、クローン病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、嚢胞性線維症、皮膚病、中枢神経系の疾患、子宮内膜症、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、実験的アレルギー性神経炎（ＥＡＮ）、凍傷、胃癌、胃腸疾患、泌尿生殖器疾患、痛風、ヘリコバクター・ピロリ菌胃炎（Heliobacter pylori gastritis）、血液透析、遺伝性血管浮腫、過敏性肺炎、特発性肺線維症、免疫複合体（ＩＣ）誘発性血管炎、虚血性ショック、虚血再灌流エピソード、虚血再灌流傷害、関節疾患、（大）血管手術、金属ヒューム熱、多発性硬化症、多系統臓器不全、重症筋無力症、心筋梗塞、膵炎、腹膜炎、胸気腫（pleural emphesema）、心肺バイパス術後（ＣＰＢ）炎症、乾癬、反復性緊張外傷（ＲＳＩ）、呼吸器疾患、関節リウマチ、敗血症、敗血症性ショック、副鼻腔炎、皮膚疾患、脳卒中、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、移植、（外傷性）脳損傷、潰瘍性大腸炎、尿路感染症、血液漏出症候群、血管炎及び異種移植からなる群から選択される疾患又は病態を処置するためのものである、請求項３６〜４１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４３】
前記医薬が再灌流傷害を処置するためのものである、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
前記再灌流傷害が、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、冠動脈バイパス・グラフト（ＣＡＢＧ）、脳卒中及び／又は臓器移植に付随する、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
前記医薬が急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を処置するためのものである、請求項４２に記載の使用。
【請求項４６】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載のポリペプチドを産生するための方法であって、
（ａ）野生型ＣＨＩＰＳタンパク質又はその変異体をコードする１つ又は複数の親ポリヌクレオチド分子を提供するステップ、
（ｂ）前記１つ又は複数の親ポリヌクレオチド分子をヌクレアーゼにより消化してポリヌクレオチド断片を生成するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）で生成された前記ポリヌクレオチド断片を互いに接触させるステップ、及び
（ｄ）前記断片を互いにアニールして増幅することで、前記１つ又は複数の親ポリヌクレオチド分子によりコードされる配列と比較して改変されたアミノ酸配列を有する変異ＣＨＩＰＳポリペプチドをコードする少なくとも１本のポリヌクレオチド配列を生成するステップ、
を含んでなる、方法。
【請求項４７】
前記ステップ（ｄ）で産生された前記少なくとも１本のポリヌクレオチド配列を発現させて、得られたポリペプチドを野生型ＣＨＩＰＳタンパク質の生物活性についてスクリーニングするステップ（ｅ）をさらに含んでなる、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記野生型ＣＨＩＰＳタンパク質の生物活性が、好中球のＣ５ａ誘導性活性化及び／又は好中球のｆＭＬＰ誘導性活性化を阻害する能力である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記得られたポリペプチドを、前記野生型ＣＨＩＰＳタンパク質に対する免疫原性の低減についてスクリーニングするステップ（ｆ）をさらに含んでなる、請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
ステップ（ａ）における前記１つ又は複数の親ポリヌクレオチド分子が一本鎖である、請求項４６〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
ステップ（ｂ）における前記ヌクレアーゼがエキソヌクレアーゼである、請求項４６〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
ステップ（ｄ）が所定の変異性のオリゴヌクレオチドを付加するステップを含んでなる、請求項４６〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
ステップ（ｅ）が、前記得られたポリペプチドをＣ５ａＲ及び／又はＦＰＲに対する結合能力について試験するステップを含んでなる、請求項４７〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
詳細な説明を参照して実質的に本明細書に記載されるとおりのポリペプチド。
【請求項５５】
詳細な説明を参照して実質的に本明細書に記載されるとおりの核酸分子。
【請求項５６】
詳細な説明を参照して実質的に本明細書に記載されるとおりのベクター。
【請求項５７】
詳細な説明を参照して実質的に本明細書に記載されるとおりの宿主細胞。
【請求項５８】
詳細な説明を参照して実質的に本明細書に記載されるとおりのポリペプチドを産生するための方法。
【請求項５９】
詳細な説明を参照して実質的に本明細書に記載されるとおりの薬理学的組成物。
【請求項６０】
詳細な説明を参照して実質的に本明細書に記載されるとおりのポリペプチドの使用。
【請求項１】
黄色ブドウ球菌の走化性阻害タンパク質（「ＣＨＩＰＳ」）の生物活性を有するポリペプチドであって、配列番号１のアミノ酸配列の変異体を含んでなる、ポリペプチド。
【請求項２】
以下のアミノ酸、
Ｎ３１、Ｓ３２、Ｇ３３、Ｌ３４、Ｐ３５、Ｋ４０、Ｄ４２、Ｒ４６、Ｙ４８、Ｋ５０、Ｇ５２、Ｔ５３、Ｋ５４、Ｎ５５、Ｓ５６、Ａ５７、Ｑ５８、Ｋ６１、Ｅ６７、Ｋ６９、Ｌ７６、Ｎ７７、Ｐ７９、Ｄ８３、Ｌ９０、Ｋ９２、Ｋ１００、Ｋ１０１、Ｓ１０４、Ｋ１０５、Ｓ１０７、Ｙ１０８、Ｎ１１１及びＧ１１２
の１つ又は複数が修飾されている、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項３】
１つ又は複数の表面エピトープが修飾されている、請求項１又は２に記載のポリペプチド。
【請求項４】
前記表面エピトープが、以下の群のエピトープ、
（ａ）Ｎ６８、Ｋ６９、Ｇ７０、Ｙ７１及びＹ７２を含んでなるエピトープ、
（ｂ）Ｎ５５、Ｋ１００、Ｔ５３、Ｓ１０７及びＹ１０８を含んでなるエピトープ、
（ｃ）Ｎ１１１、Ｋ９５、Ｙ９４、Ｙ９７及びＹ７１を含んでなるエピトープ、
（ｄ）Ｎ５５、Ｋ５４、Ｔ５３及びＹ１０８を含んでなるエピトープ、
（ｅ）Ｎ５５、Ｋ１００、Ｓ１０７，Ｙ１０８、Ｙ４８及びＧ５２を含んでなるエピトープ、
（ｆ）Ｎ１１１、Ｋ９５、Ｙ９４、Ｙ９７及びＹ７１を含んでなるエピトープ、
（ｇ）Ｑ５８、Ｋ１００、Ｓ１０７及びＹ１０８を含んでなるエピトープ、
（ｈ）Ｋ６９、Ｌ３４及び／又はＬ９０、Ｐ３５、Ｋ９２及びＥ６７を含んでなるエピトープ、
（ｉ）Ｇ３９、Ｋ４０、Ｌ３４、Ｐ３５、Ｋ９２及びＥ６７を含んでなるエピトープ、
（ｊ）Ｐ７９、Ｌ７６、Ｒ４６、Ａ５７、Ｓ５６及びＱ５８を含んでなるエピトープ、
（ｋ）Ｇ３５、Ｌ３４、Ｋ９２、Ｇ３３、Ｓ３２及びＮ３１を含んでなるエピトープ、
（ｌ）Ｎ３１、Ｓ３２、Ｇ３３、Ｋ５０、Ｋ６１、Ｓ１０４、Ｎ１１１及びＧ１１２を含んでなるエピトープ、及び
（ｍ）Ｎ５５、Ｋ１００、Ｓ１０７、Ｓ１０８を含んでなるエピトープ、
から選択される、請求項３に記載のポリペプチド。
【請求項５】
配列番号１に対して以下のアミノ酸、
Ｎ３１、Ｓ３２、Ｇ３３、Ｌ３４、Ｐ３５、Ｋ４０、Ｄ４２、Ｒ４６、Ｙ４８、Ｋ５０、Ｇ５２、Ｔ５３、Ｋ５４、Ｎ５５、Ｓ５６、Ａ５７、Ｑ５８、Ｋ６１、Ｅ６７、Ｋ６９、Ｌ７６、Ｎ７７、Ｐ７９、Ｄ８３、Ｌ９０、Ｋ９２、Ｋ１００、Ｋ１０１、Ｓ１０４、Ｋ１０５、Ｓ１０７、Ｙ１０８、Ｎ１１１及びＧ１１２
の１つ又は複数においてアミノ酸置換を含む配列番号１のアミノ酸１〜１１２を含んでなるか、又はそれらから構成される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項６】
配列番号１に対して以下のアミノ酸突然変異、
Ｎ３１Ａ、Ｓ３２Ａ、Ｇ３３Ａ、Ｌ３４Ａ、Ｐ３５Ａ、Ｙ４８Ａ、Ｙ４８Ｈ、Ｋ５０Ｎ、Ｇ５２Ａ、Ｔ５３Ａ、Ｎ５５Ａ、Ｓ５６Ａ、Ｋ６１Ａ、Ｋ６９Ａ、Ｐ７９Ａ、Ｌ９０Ａ、Ｌ９０Ｐ、Ｋ９２Ｒ、Ｋ１００Ｒ、Ｓ１０４Ｙ、Ｓ１０７Ａ、Ｙ１０８、Ｎ１１１Ｉ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ
の１つ又は複数を含んでなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項７】
ヒトにおける免疫原性が野生型ＣＨＩＰＳタンパク質より低い、請求項１〜６のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項８】
前記ポリペプチドの生物活性が、野生型ＣＨＩＰＳタンパク質の生物活性より高い、請求項１〜７のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項９】
好中球のＣ５ａ誘導性活性化の阻害能及び好中球のｆＭＬＰ誘導性活性化の阻害能を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１０】
好中球のＣ５ａ誘導性活性化及び／又は好中球のｆＭＬＰ誘導性活性化が、少なくとも１０％、例えば少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、及び好ましくは１００％阻害される、請求項１〜９のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１１】
５００アミノ酸長より短い、例えば、４００、３００、２００、１５０、１４０、１３０、１２５、１２１、１２０、１１９、１１８、１１７、１１６、１１５、１１４、１１３、１１２、１１１、１１０、１０９、１０８、１０７、１０６、１０５、１０４、１０３、１０２、１０１、１００、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４０、３０以下のアミノ酸長より短い、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１２】
１１０〜１３０アミノ酸長、例えば１１０〜１２０アミノ酸長である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１３】
１１２アミノ酸長である、請求項１２に記載のポリペプチド。
【請求項１４】
配列番号１のアミノ酸配列の断片、又はその変異体を含んでなるか、又はそれらから構成される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１５】
配列番号１のアミノ酸配列のアミノ酸３１〜１１３、又はその変異体を含んでなるか、又はそれらから構成される、請求項１４に記載のポリペプチド。
【請求項１６】
以下の修飾、
（ａ）Ｋ４０Ｅ、Ｋ６９Ａ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、
（ｂ）Ｇ１１２Ｖ、
（ｃ）Ｋ５４Ｒ、Ｋ６９Ｒ、Ｋ１００Ｒ及びＫ１０５Ｒ、
（ｄ）Ｋ４０Ｎ及びＫ９２Ｒ、
（ｅ）Ｓ１０４Ｙ及びＮ１１１Ｉ、
（ｆ）Ｋ６９Ａ及びＧ１１２Ｖ、
（ｇ）Ｋ６９Ｔ、
（ｈ）Ｙ４８Ｈ、Ｄ８３Ｇ及びＬ９０Ｐ、
（ｉ）Ｋ５０Ｎ、
（ｊ）Ｋ６９Ａ、Ｋ１００Ｒ及びＫ１０１Ｒ、
（ｋ）Ｋ６９Ａ、
（ｌ）Ｎ３１Ａ、
（ｍ）Ｓ３２Ａ、
（ｎ）Ｇ３３Ａ、
（ｏ）Ｌ３４Ａ、
（ｐ）Ｐ３５Ａ、
（ｑ）Ｙ４８Ａ、
（ｒ）Ｇ５２Ａ、
（ｓ）Ｔ５３Ａ、
（ｔ）Ｎ５５Ａ、
（ｕ）Ｓ５６Ａ、
（ｖ）Ｅ６７Ａ、
（ｗ）Ｐ７９Ａ、
（ｘ）Ｌ９０Ａ、
（ｙ）Ｓ１０７Ａ、及び
（ｚ）Ｙ１０８Ａ、
及びこれらの組み合わせを有する配列番号１のアミノ酸１〜１１２から構成されるポリペプチドからなる群から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１７】
配列番号１のアミノ酸配列のＮ末端又はＣ末端のいずれか、又はその内部に挿入される１つ又は複数の追加的なアミノ酸を含んでなるか、又はそれらから構成される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１８】
少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５又は２０個の追加的なアミノ酸を含んでなるか、又はそれらから構成される、請求項１７に記載のポリペプチド。
【請求項１９】
６個の追加的なアミノ酸を含んでなるか、又はそれらから構成される、請求項１８に記載のポリペプチド。
【請求項２０】
前記追加的なアミノ酸が、配列番号１のアミノ酸配列のＣ末端に位置する、請求項１７、１８又は１９に記載のポリペプチド。
【請求項２１】
前記アミノ酸が、以下の修飾
Ｋ４０Ｅ、Ｋ６９Ａ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ
を有する配列番号１のアミノ酸１〜１１２から構成される、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項２２】
野生型配列に対して以下のアミノ酸突然変異
Ｋ４０、Ｄ４２、Ｋ５０、Ｋ６９、Ｎ７７、Ｄ８３、Ｌ９０、Ｋ９２、Ｋ１００、Ｋ１０５、Ｎ１１１及びＧ１１２
の１つ又は複数を含んでなる、請求項１〜２１のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項２３】
野生型配列に対して以下のアミノ酸突然変異
Ｋ４０Ｅ、Ｋ４０Ｎ、Ｄ４２Ｖ、Ｋ５０Ｎ、Ｋ６９Ｒ、Ｎ７７Ｙ、Ｄ８３Ｇ、Ｌ９０Ｐ、Ｋ９２Ｒ、Ｋ１００Ｒ、Ｋ１０５Ｒ、Ｎ１１１Ｋ、Ｎ１１１Ｉ及びＧ１１２Ｖ
の１つ又は複数を含んでなる、請求項２２に記載のポリペプチド。
【請求項２４】
以下の修飾、
（ａ）Ｋ５０Ｎ、Ｋ６９Ｒ、Ｎ７７Ｙ、Ｋ９２Ｒ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、
（ｂ）Ｋ４０Ｅ、Ｄ４２Ｖ、Ｎ７７Ｙ、Ｋ１００Ｒ、Ｋ１０５Ｒ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、
（ｃ）Ｋ５０Ｎ、Ｎ７７Ｙ、Ｋ９２Ｒ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、
（ｄ）Ｋ４０Ｅ、Ｄ４２Ｖ、Ｎ７７Ｙ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、
（ｅ）Ｋ４０Ｅ、Ｄ４２Ｖ、Ｎ７７Ｙ、Ｋ９２Ｒ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、
（ｆ）Ｋ５０Ｎ、Ｎ７７Ｙ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、
（ｇ）Ｋ４０Ｅ、Ｄ４２Ｖ、Ｋ５０Ｎ、Ｎ７７Ｙ、Ｋ９２Ｒ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、
（ｈ）Ｋ４０Ｎ、Ｋ５０Ｎ、Ｎ７７Ｙ、Ｋ９２Ｒ及びＮ１１１Ｉ、
（ｉ）Ｋ４０Ｎ、Ｎ７７Ｙ、Ｄ８３Ｇ、Ｌ９０Ｐ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、及び
（ｊ）Ｋ５０Ｎ、Ｎ７７Ｙ、Ｋ９２Ｒ、Ｋ１００Ｒ及びＮ１１１Ｉ、
及びこれらの組み合わせを有する配列番号１のアミノ酸１〜１１２を含んでなるか、又はそれらから構成されるポリペプチドからなる群から選択される、請求項２２又は２３に記載のポリペプチド。
【請求項２５】
アミノ酸Ｒ及びＳを、それぞれ１１３位及び１１４位に含んでなる、請求項２４に記載のポリペプチド。
【請求項２６】
以下の修飾、
（ａ）Ｋ５０Ｎ、Ｋ６９Ｒ、Ｎ７７Ｙ、Ｋ９２Ｒ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、
（ｂ）Ｋ４０Ｅ、Ｄ４２Ｖ、Ｎ７７Ｙ、Ｋ１００Ｒ、Ｋ１０５Ｒ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、
（ｃ）Ｋ５０Ｎ、Ｎ７７Ｙ、Ｋ９２Ｒ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、
（ｄ）Ｋ４０Ｅ、Ｄ４２Ｖ、Ｎ７７Ｙ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、
（ｅ）Ｋ４０Ｅ、Ｄ４２Ｖ、Ｎ７７Ｙ、Ｋ９２Ｒ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、
（ｆ）Ｋ５０Ｎ、Ｎ７７Ｙ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、
（ｇ）Ｋ４０Ｅ、Ｄ４２Ｖ、Ｋ５０Ｎ、Ｎ７７Ｙ、Ｋ９２Ｒ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、
（ｈ）Ｋ４０Ｎ、Ｋ５０Ｎ、Ｎ７７Ｙ、Ｋ９２Ｒ及びＮ１１１Ｉ、
（ｉ）Ｋ４０Ｎ、Ｎ７７Ｙ、Ｄ８３Ｇ、Ｌ９０Ｐ、Ｎ１１１Ｋ及びＧ１１２Ｖ、及び
（ｊ）Ｋ５０Ｎ、Ｎ７７Ｙ、Ｋ９２Ｒ、Ｋ１００Ｒ及びＮ１１１Ｉ、
及びこれらの組み合わせを有する配列番号１のアミノ酸３１〜１１３を含んでなるか、又はそれらから構成されるポリペプチドからなる群から選択される、請求項２２又は２３に記載のポリペプチド。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載ポリペプチドをコードする核酸分子。
【請求項２８】
ＤＮＡ分子である、請求項２７に記載の核酸分子。
【請求項２９】
請求項２６又は２７に記載の核酸分子を含んでなるベクター。
【請求項３０】
発現ベクターである、請求項２９に記載のベクター。
【請求項３１】
ｐＲＳＥＴ及びｐＨＩＰからなる群から選択される、請求項２９又は３０に記載のベクター。
【請求項３２】
請求項２７又は２６に記載の核酸分子又は請求項２９〜３１のいずれか一項に記載のベクターを含んでなる宿主細胞。
【請求項３３】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載のポリペプチドを産生するための方法であって、請求項２７又は２８に記載の核酸分子又は請求項３０又は３１に記載のベクターを含んでなる宿主細胞集団を、前記ポリペプチドが発現する条件下で培養するステップと、そこから前記ポリペプチドを単離するステップとを含んでなる、方法。
【請求項３４】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載のポリペプチドを含んでなる薬理学的組成物。
【請求項３５】
医薬品に使用するための請求項１〜２６のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項３６】
補体５ａ（Ｃ５ａ）及び／又はＮ−ホルミルペプチドｆＭＬＰの生物活性を阻害するための医薬の調製における請求項１〜２６のいずれか一項に記載のポリペプチドの使用。
【請求項３７】
前記医薬がＣ５ａ受容体の機能を阻害するためのものである、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記医薬がホルミル化ペプチド受容体の機能を阻害するためのものである、請求項３６又は３７に記載の使用。
【請求項３９】
前記Ｃ５ａ受容体及び／又はホルミル化ペプチド受容体が、好中球、単球及び／又は内皮細胞に位置する、請求項３７又は３８に記載の使用。
【請求項４０】
前記医薬が、補体５ａ（Ｃ５ａ）及び／又はＮ−ホルミルペプチドｆＭＬＰにより誘導される好中球の活性化を阻害するためのものである、請求項３６〜３９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４１】
前記医薬が炎症を処置するためのものである、請求項３６〜４０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４２】
前記医薬が、急性反応性関節炎、急性移植片拒絶反応、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、アルコール性肝炎、同種移植、アルツハイマー病、動脈硬化、アルサス反応、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、細菌性髄膜炎、気管支原性肺癌、水疱性類天疱瘡（bullos pemphigoid）、熱傷、心肺バイパス術、心血管疾患、慢性気管支炎、慢性リンパ性白血病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、接触性皮膚炎、クローン病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、嚢胞性線維症、皮膚病、中枢神経系の疾患、子宮内膜症、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、実験的アレルギー性神経炎（ＥＡＮ）、凍傷、胃癌、胃腸疾患、泌尿生殖器疾患、痛風、ヘリコバクター・ピロリ菌胃炎（Heliobacter pylori gastritis）、血液透析、遺伝性血管浮腫、過敏性肺炎、特発性肺線維症、免疫複合体（ＩＣ）誘発性血管炎、虚血性ショック、虚血再灌流エピソード、虚血再灌流傷害、関節疾患、（大）血管手術、金属ヒューム熱、多発性硬化症、多系統臓器不全、重症筋無力症、心筋梗塞、膵炎、腹膜炎、胸気腫（pleural emphesema）、心肺バイパス術後（ＣＰＢ）炎症、乾癬、反復性緊張外傷（ＲＳＩ）、呼吸器疾患、関節リウマチ、敗血症、敗血症性ショック、副鼻腔炎、皮膚疾患、脳卒中、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、移植、（外傷性）脳損傷、潰瘍性大腸炎、尿路感染症、血液漏出症候群、血管炎及び異種移植からなる群から選択される疾患又は病態を処置するためのものである、請求項３６〜４１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４３】
前記医薬が再灌流傷害を処置するためのものである、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
前記再灌流傷害が、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、冠動脈バイパス・グラフト（ＣＡＢＧ）、脳卒中及び／又は臓器移植に付随する、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
前記医薬が急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を処置するためのものである、請求項４２に記載の使用。
【請求項４６】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載のポリペプチドを産生するための方法であって、
（ａ）野生型ＣＨＩＰＳタンパク質又はその変異体をコードする１つ又は複数の親ポリヌクレオチド分子を提供するステップ、
（ｂ）前記１つ又は複数の親ポリヌクレオチド分子をヌクレアーゼにより消化してポリヌクレオチド断片を生成するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）で生成された前記ポリヌクレオチド断片を互いに接触させるステップ、及び
（ｄ）前記断片を互いにアニールして増幅することで、前記１つ又は複数の親ポリヌクレオチド分子によりコードされる配列と比較して改変されたアミノ酸配列を有する変異ＣＨＩＰＳポリペプチドをコードする少なくとも１本のポリヌクレオチド配列を生成するステップ、
を含んでなる、方法。
【請求項４７】
前記ステップ（ｄ）で産生された前記少なくとも１本のポリヌクレオチド配列を発現させて、得られたポリペプチドを野生型ＣＨＩＰＳタンパク質の生物活性についてスクリーニングするステップ（ｅ）をさらに含んでなる、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記野生型ＣＨＩＰＳタンパク質の生物活性が、好中球のＣ５ａ誘導性活性化及び／又は好中球のｆＭＬＰ誘導性活性化を阻害する能力である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記得られたポリペプチドを、前記野生型ＣＨＩＰＳタンパク質に対する免疫原性の低減についてスクリーニングするステップ（ｆ）をさらに含んでなる、請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
ステップ（ａ）における前記１つ又は複数の親ポリヌクレオチド分子が一本鎖である、請求項４６〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
ステップ（ｂ）における前記ヌクレアーゼがエキソヌクレアーゼである、請求項４６〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
ステップ（ｄ）が所定の変異性のオリゴヌクレオチドを付加するステップを含んでなる、請求項４６〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
ステップ（ｅ）が、前記得られたポリペプチドをＣ５ａＲ及び／又はＦＰＲに対する結合能力について試験するステップを含んでなる、請求項４７〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
詳細な説明を参照して実質的に本明細書に記載されるとおりのポリペプチド。
【請求項５５】
詳細な説明を参照して実質的に本明細書に記載されるとおりの核酸分子。
【請求項５６】
詳細な説明を参照して実質的に本明細書に記載されるとおりのベクター。
【請求項５７】
詳細な説明を参照して実質的に本明細書に記載されるとおりの宿主細胞。
【請求項５８】
詳細な説明を参照して実質的に本明細書に記載されるとおりのポリペプチドを産生するための方法。
【請求項５９】
詳細な説明を参照して実質的に本明細書に記載されるとおりの薬理学的組成物。
【請求項６０】
詳細な説明を参照して実質的に本明細書に記載されるとおりのポリペプチドの使用。
【図１】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４−１】
【図４−２】
【図４−３】
【図４−４】
【図４−５】
【図４−６】
【図５Ａ−１】
【図５Ａ−２】
【図５Ａ−３】
【図５Ａ−４】
【図５Ａ−５】
【図５Ａ−６】
【図５Ｂ−１】
【図５Ｂ−２】
【図５Ｂ−３】
【図５Ｂ−４】
【図５Ｂ−５】
【図５Ｂ−６】
【図６】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図９Ａ−１】
【図９Ａ−２】
【図９Ａ−３】
【図９Ａ−４】
【図９Ａ−５】
【図９Ａ−６】
【図９Ｂ−１】
【図９Ｂ−２】
【図９Ｂ−３】
【図９Ｂ−４】
【図９Ｂ−５】
【図９Ｂ−６】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１６Ｃ】
【図１７】
【図１８Ａ】
【図１８Ｂ】
【図１８Ｃ】
【図１８Ｄ】
【図１９Ａ】
【図１９Ｂ】
【図２０Ａ】
【図２０Ｂ】
【図２０Ｃ】
【図２０Ｄ】
【図２０Ｅ】
【図２０Ｆ】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８Ａ】
【図２８Ｂ】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４−１】
【図４−２】
【図４−３】
【図４−４】
【図４−５】
【図４−６】
【図５Ａ−１】
【図５Ａ−２】
【図５Ａ−３】
【図５Ａ−４】
【図５Ａ−５】
【図５Ａ−６】
【図５Ｂ−１】
【図５Ｂ−２】
【図５Ｂ−３】
【図５Ｂ−４】
【図５Ｂ−５】
【図５Ｂ−６】
【図６】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図９Ａ−１】
【図９Ａ−２】
【図９Ａ−３】
【図９Ａ−４】
【図９Ａ−５】
【図９Ａ−６】
【図９Ｂ−１】
【図９Ｂ−２】
【図９Ｂ−３】
【図９Ｂ−４】
【図９Ｂ−５】
【図９Ｂ−６】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１６Ｃ】
【図１７】
【図１８Ａ】
【図１８Ｂ】
【図１８Ｃ】
【図１８Ｄ】
【図１９Ａ】
【図１９Ｂ】
【図２０Ａ】
【図２０Ｂ】
【図２０Ｃ】
【図２０Ｄ】
【図２０Ｅ】
【図２０Ｆ】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８Ａ】
【図２８Ｂ】
【公表番号】特表２００９−５３４０２６（Ｐ２００９−５３４０２６Ａ）
【公表日】平成２１年９月２４日（２００９．９．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０５９５９（Ｐ２００９−５０５９５９）
【出願日】平成１９年４月２０日（２００７．４．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００１４４３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２２４００
【国際公開日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【出願人】（５０３２１１５２９）アリゲーター・バイオサイエンス・アーベー (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年９月２４日（２００９．９．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月２０日（２００７．４．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００１４４３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２２４００
【国際公開日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【出願人】（５０３２１１５２９）アリゲーター・バイオサイエンス・アーベー (4)
【Ｆターム（参考）】
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