説明

新規三環性複素環化合物

本発明は、一般式(I)A−X−Y−Z−B(I)(式中、Aは置換基を有していてもよい環状基;、Xは結合手、スペーサー;Yは結合手、スペーサー;Zは結合手、スペーサー;Bは置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい環状基を表わす。)で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグに関する。一般式(I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグはストレスに起因する疾患の予防および/または治療剤として有用である。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式(I)

(式中、Aは置換基を有していてもよい環状基を表わし、X、YおよびZはそれぞれ独立して、結合手または主鎖の原子数1〜3のスペーサーを表わし、Bは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わす。)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
【請求項2】
一般式(I−1)

(式中、環Aは置換基を有していてもよい二環、三環または四環式含窒素複素環を表わし、その他の記号は請求の範囲1記載と同じ意味を表わす。ただし、環Aは2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン環、1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1−ベンズアゼピン環、2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンズオキサゼピン環、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン環または5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−d]アゼピン環を表わさないものとする。)で示される請求の範囲1記載の化合物。
【請求項3】
環Aが置換基を有していてもよい三環式または四環式含窒素複素環である請求の範囲2記載の化合物。
【請求項4】
一般式(I−2)

(式中、環Aは単環式含窒素複素環を表わし、環Aは単環式炭素環または単環式複素環を表わし、複数のRはそれぞれ独立して置換基を表わし、Rが複数である場合、2つのRが一緒になって置換基を有していてもよい環状基を形成してもよく、Rは水素原子または置換基を表わし、tおよびsはそれぞれ独立して0または1〜5の整数を表わすが、tおよびsの和は5以下であり、Jは結合手、置換基を有していてもよい炭素原子、置換基を有していてもよい窒素原子、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を表わし、J、J、JおよびJはそれぞれ独立して、炭素原子または窒素原子

の範囲1記載と同じ意味を表わす。)で示される請求の範囲3記載の化合物。
【請求項5】
一般式(I−3)

(式中、R、R、R、RおよびRはそれぞれ独立して、水素原子または置換基を表わすか、RとR、および/またはRとRは結合する炭素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい環状基を表わしてもよく、環Aは置換基を有していてもよい環状基を表わし、XおよびZはそれぞれ独立して、結合手、置換基を有していてもよいC1〜3アルキレン基、置換基を有していてもよいC2〜3アルケニレン基または置換基を有していてもよいC2〜3アルキニレン基を表わし、Yは−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=O)NR103−、−SO−、−C(=O)O−または−SONR03−基を表わし、R103は水素原子または置換基を表わし、R、R、R、R、RおよびRで示される置換基数の和は4以下であり、その他の記号は請求の範囲1および4記載と同じ意味を表わす。)で示される請求の範囲4記載の化合物。
【請求項6】
およびRが同時に置換基を表わすか、またはRとRが結合する炭素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい環状基を表わす請求の範囲5記載の化合物。
【請求項7】
が置換基を表わす請求の範囲5記載の化合物。
【請求項8】
およびRが同時に置換基を表わすか、またはRとRが結合する炭素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい環状基を表わす請求の範囲5記載の化合物。
【請求項9】
環Aが単環式複素環である請求の範囲5記載の化合物。
【請求項10】
Bが置換基を有していてもよいC3〜10の単環または二環式炭素環または置換基を有していてもよい3〜10員の単環または二環式複素環である請求の範囲5記載の化合物。
【請求項11】
環Aが置換基を有していてもよいC3〜10の単環または二環式炭素環または置換基を有していてもよい3〜10員の単環または二環式複素環である請求の範囲5記載の化合物。
【請求項12】
が−C(=O)−または−C(=O)NR103−である請求の範囲5記載の化合物。
【請求項13】
(1)N−(3,5−ジメチルフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
(2)N−(3−メチルフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
(3)N−(3,5−ジメチルフェニル)−6−メトキシ−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
(4)6−メトキシ−N−(3−メチルフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
(5)6−メトキシ−N−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
(6)N−(3,5−ジクロロフェニル)−6−メトキシ−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
(7)1−(3−フルオロフェニル)−N−フェニル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
(8)1−(3−フルオロフェニル)−N−(3−メチルフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
(9)N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
(10)2−アセチル−1−(3−フルオロフェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン、
(11)2−({[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]チオ}アセチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン、
(12)2−{[(2,5−ジメトキシフェニル)チオ]アセチル}−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン、
(13)6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−2−({[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]チオ}アセチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン、
(14)2−{[(2,5−ジメトキシフェニル)チオ]アセチル}−6−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン、
(15)6−メトキシ−N−(3−メチルフェニル)−1−(トリフルオロメチル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
(16)N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−1,9−ジヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]−2(3H)−カルボキサミド、
(17)rac−(1R,3S)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
(18)rac−(1R,3R)−N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
(19)N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−6−(トリメチルシリル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
(20)N−(3,5−ジメチルフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−4,4−ジメチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキサミド、
(21)2−アセチル−1−(3−フルオロフェニル)−1,2,3,9−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−4,1’−シクロプロパン]、
(22)2−(ベンジルスルホニル)−1−(3−フルオロフェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン、
(23)rac−(1R,3R)−2−アセチル−1−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン、
(24)メチル 1−(3−フルオロフェニル)−3,3−ジメチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボキシレート、および
(25)N−(3,5−ジメチルフェニル)−8−(3−フルオロフェニル)−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[4’,3’:4,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−カルボキサミド
から選択される請求の範囲4記載の化合物。
【請求項14】
請求の範囲1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
【請求項15】
ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体介在性疾患の予防および/または治療剤である請求の範囲14記載の医薬組成物。
【請求項16】
ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体介在性疾患がストレスに起因する疾患である請求の範囲15記載の医薬組成物。
【請求項17】
ストレスに起因する疾患が、ストレスに起因する中枢性疾患、ストレスに起因する呼吸器系疾患および/またはストレスに起因する消化器系疾患である請求の範囲16記載の医薬組成物。
【請求項18】
ストレスに起因する中枢性疾患が不安関連疾患、睡眠障害、うつ病および/またはてんかんであり、ストレスに起因する呼吸器系疾患が喘息であり、ストレスに起因する消化器系疾患が過敏性腸症候群である請求の範囲17記載の医薬組成物。
【請求項19】
請求の範囲1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、N−オキシド体、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを含有してなる中枢性疾患、呼吸器系疾患および/または消化器系疾患の予防および/または治療剤。
【請求項20】
請求の範囲1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、抗不安薬、抗うつ薬、抗パーキンソン薬、統合失調治療薬、抗てんかん薬、喘息治療薬、消化性潰瘍治療薬、消化管機能調整薬、止瀉薬、瀉下薬、血圧降下薬、抗不整脈薬、強心薬および排尿障害治療薬から選択される1種以上とを組み合わせてなる医薬。
【請求項21】
請求の範囲1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体介在性疾患の予防および/または治療方法。
【請求項22】
ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体介在性疾患の予防および/または治療剤を製造するための請求の範囲1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用。

【国際公開番号】WO2004/113300
【国際公開日】平成16年12月29日(2004.12.29)
【発行日】平成18年7月27日(2006.7.27)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2005−507310(P2005−507310)
【国際出願番号】PCT/JP2004/009071
【国際出願日】平成16年6月22日(2004.6.22)
【出願人】(000185983)小野薬品工業株式会社 (180)
【Fターム(参考)】