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新規化合物
説明

新規化合物

【課題】 モノアミントランスポーター機能調節が関係する障害(例えば、排尿障害)の治療に有用なモルホリン化合物を提供する。
【解決手段】 式(I):
【化1】


[式中、R1、R3、およびnは明細書に定義したとおりであり、R2は特にアリールである。]で表されるモルホリン化合物、またはその製薬上許容される塩、ならびにそれらを含有する医薬もしくは医薬組成物。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

[式中、
1はHまたはC1-6アルキルであり;
2はアリール、(CH2)zアリールまたはR4であり、ここでアリール、(CH2)zアリールおよびR4基の各々はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、O(CH2)yCF3、CN、CONH2、CON(H)C1-6アルキル、CON(C1-6アルキル)2、ヒドロキシ−C1-6アルキル、C1-4アルコキシ−C1-6アルキル、C1-4アルコキシ−C1-4アルコキシ、SCF3、C1-6アルキル−SO2−、C1-4アルキル−S−C1-4アルキル、C1-4アルキル−S−、C1-4アルキルNR1011およびNR1011から独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換されてもよく;
各R3はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、O(CH2)yCF3、CN、CONH2、CON(H)C1-6アルキル、CON(C1-6アルキル)2、ヒドロキシ−C1-6アルキル、C1-4アルコキシ−C1-6アルキル、C1-4アルコキシ−C1-4アルコキシ、SCF3、C1-6アルキルSO2、C1-4アルキル−S−C1-4アルキル、C1-4アルキル−S−、C1-4アルキルNR1011およびNR1011から独立して選択され;
nは0〜4の整数であり、ここでnが2である場合、2個のR3基はそれらが結合するフェニル環と一緒になって、5−もしくは6−員の炭素環式基に縮合されたフェニル基を含むベンゾ縮合二環式環、または少なくとも1個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環式基に縮合されたフェニル基を表してもよく;
4は5−もしくは6−員の炭素環式基に縮合されたフェニル基、または少なくとも1個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環式基に縮合されたフェニル基であり;
10およびR11は同一または異なり、そして独立してHまたはC1-4アルキルであり;
yは1または2であり;
zは1〜3の整数であり;
アリールはフェニル、ナフチル、アントラシルまたはフェナントリルであり;
但し、上記化合物は2−[(2−エトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンでない]
の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項2】
化合物が式(Ia):
【化2】

[式中、
5はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、O(CH2)yCF3、CN、ヒドロキシ−C1-6アルキル、C1-4アルコキシ−C1-6アルキル、C1-4アルコキシ−C1-4アルコキシ、SCF3、C1-6アルキル−SO2−、C1-4アルキル−S−C1-4アルキルまたはC1-4アルキル−S−であり;
6、R7、およびR8は各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、O(CH2)yCF3、CN、ヒドロキシ−C1-6アルキル、C1-4アルコキシ−C1-6アルキル、C1-4アルコキシ−C1-4アルコキシ、SCF3、C1-6アルキル−SO2−、C1-4アルキル−S−C1-4アルキルまたはC1-4アルキル−S−から選択されるか;
またはR6、R7、もしくはR8のうちの2つは、それらが結合するフェニル環と一緒になって、5−もしくは6−員の炭素環式基に縮合されたフェニル基を含むベンゾ縮合二環式環、または少なくとも1個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環式基に縮合されたフェニル基を表してもよく、
但し、R6、R7、またはR8の少なくとも1つはHでない]
の化合物である、請求項1記載の化合物。
【請求項3】
化合物が式(Ib):
【化3】

[式中、
「*」により特定される炭素の両方はS配置であり;
1はHまたはC1-6アルキルであり;
2はフェニル(これはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、またはCNから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい)であり;
nは1〜5の整数であり;そして
3はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、またはCNから独立して選択される]
の化合物またはその製薬上許容される塩である、請求項1記載の化合物。
【請求項4】
nが1〜3の整数であり、ここでR2がフルオロ、クロロ、メチル、またはメトキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよいフェニルであり;R3がメトキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、CF3、n−プロピル、またはCNから独立して選択され;そしてR1がHである、請求項3記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項5】
nが2または3であり、R2がフルオロ、クロロ、メチル、またはメトキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよいフェニルであり、R3がメトキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、CF3、n−プロピル、またはCNから独立して選択され、そしてR1がHである、請求項4記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項6】
化合物が以下からなる群から選択される、請求項3記載の化合物、またはその製薬上許容される塩:
(2S)−2−[(1S)−(4−クロロ−2−メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)−2−[(1S)−(2,3−ジフルオロフェノキシ)(3−フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
(2S)−2−[(1S)−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)フェニルメチル]モルホリン;
(2S)−2−[(1S)−(3−フルオロフェニル)−o−トリルオキシ−メチル]モルホリン;
(2S)−2−[(1S)−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−(3−メトキシフェニル)メチル]モルホリン;
(2S)−2−[(1S)−(3−フルオロフェニル)(2−メトキシ−4−メチルフェノキシ)−メチル]モルホリン;
(2S)−2−[(1S)−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−(3−フルオロフェニル)メチル]モルホリン;および
(2S)−2−[(1S)−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)(3−フルオロフェニル)メチル]モルホリン。
【請求項7】
化合物が以下から選択される、請求項3記載の化合物、またはその製薬上許容される塩:
2−[(4−クロロ−2−エトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2−[(4−クロロ−2−メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2−[[4−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
2−[(3−クロロ−2−エトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2−[(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2−[(2,3−ジフルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2−[(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2−[(2,4−ジフルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2−[(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2−[(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
2−[(2,3−ジクロロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2−[(2,4−ジクロロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
5−クロロ−2−[モルホリン−2−イル(フェニル)メトキシ]ベンゾニトリル;
3−メトキシ−4−[モルホリン−2−イル(フェニル)メトキシ]ベンゾニトリル;
2−[(3−クロロ−2−メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2−[(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2−{フェニル[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}モルホリン;
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
2−[(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
3−クロロ−4−{[モルホリン−2−イル(フェニル)メチル]オキシ}ベンゾニトリル;
2−[[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
2−[(2,5−ジクロロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2−[(3−クロロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2−[(2−クロロ−3,5−ジフルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2−[(4−クロロ−2−メトキシフェノキシ)(4−フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
2−[(4−クロロ−2−メトキシフェノキシ)(3−フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
2−{フェニル[2−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}モルホリン;
2−[[2−(ジフルオロメトキシ)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
2−[(2,3−ジフルオロフェノキシ)(4−フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
2−[[4−クロロ−2−(メトキシメチル)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
2−[フェニル(2,3,4−トリフルオロフェノキシ)メチル]モルホリン;
2−[(5−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2−[(2−メトキシ−4−メチルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2−[(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2−[フェニル(2,3,5−トリフルオロフェノキシ)メチル]モルホリン;
2−[(4−クロロ−2−メトキシフェノキシ)(2−フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
2−[(4−クロロ−3−メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2−[(2,3−ジフルオロフェノキシ)(3−フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
2−[(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)(3−フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
2−[(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)(4−フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
2−[(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2−[(2,4−ジクロロフェノキシ)(3−フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
2−[(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)(3−フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
2−[(2,4−ジフルオロフェノキシ)(3−フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
2−[(4−クロロ−2−メトキシフェノキシ)(2−フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
2−[(2,5−ジフルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2−[(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2−[(2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2−[(5−フルオロ−2−メチルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2−[(5−クロロ−2−メチルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2−[(2−クロロ−3−フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2−[(3−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;および
2−[[2−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン。
【請求項8】
2−[(2−フルオロ−6−メトキシフェノキシ)(3−フルオロフェニル)メチル]モルホリン化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項9】
(2S)−2−[(1S)−(2−フルオロ−6−メトキシフェノキシ)(3−フルオロフェニル)メチル]モルホリン、またはその製薬上許容される塩である、請求項8記載の化合物。
【請求項10】
(2S)−2−[(1S)−(2−フルオロ−6−メトキシフェノキシ)(3−フルオロフェニル)メチル]モルホリンヒドロクロリドである、請求項8記載の化合物。
【請求項11】
排尿障害、純粋型腹圧性尿失禁、腹圧性尿失禁、疼痛、早漏、うつ病、全般性不安障害、ADHDおよび線維筋肉痛からなる群より選択される障害の治療のための医薬であって、該医薬は、
式(I):
【化4】

[式中、
1はHまたはC1-6アルキルであり;
2はアリール、(CH2)zアリールまたはR4であり、ここでアリール、(CH2)zアリールおよびR4基の各々はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、O(CH2)yCF3、CN、CONH2、CON(H)C1-6アルキル、CON(C1-6アルキル)2、ヒドロキシ−C1-6アルキル、C1-4アルコキシ−C1-6アルキル、C1-4アルコキシ−C1-4アルコキシ、SCF3、C1-6アルキル−SO2−、C1-4アルキル−S−C1-4アルキル、C1-4アルキル−S−、C1-4アルキルNR1011およびNR1011から独立して選択される少なくとも1個の置換基で置換されてもよく;
各R3はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、O(CH2)yCF3、CN、CONH2、CON(H)C1-6アルキル、CON(C1-6アルキル)2、ヒドロキシ−C1-6アルキル、C1-4アルコキシ−C1-6アルキル、C1-4アルコキシ−C1-4アルコキシ、SCF3、C1-6アルキルSO2、C1-4アルキル−S−C1-4アルキル、C1-4アルキル−S−、C1-4アルキルNR1011およびNR1011から独立して選択され;
nは0〜4の整数であり、ここでnが2である場合、2個のR3基はそれらが結合するフェニル環と一緒になって、5−もしくは6−員の炭素環式基に縮合されたフェニル基を含むベンゾ縮合二環式環、または少なくとも1個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環式基に縮合されたフェニル基を表してもよく;
4は5−もしくは6−員の炭素環式基に縮合されたフェニル基、または少なくとも1個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環式基に縮合されたフェニル基であり;
10およびR11は同一または異なり、そして独立してHまたはC1-4アルキルであり;
yは1または2であり;
zは1〜3の整数であり;
アリールはフェニル、ナフチル、アントラシルまたはフェナントリルであり;
但し、上記化合物は2−[(2−エトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンでない]
の化合物またはその製薬上許容される塩を含有することを特徴とする医薬。
【請求項12】
化合物が式(Ib):
【化5】

[式中、
「*」により特定される炭素の両方はS配置であり;
1はHまたはC1-6アルキルであり;
2はフェニル(これはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、またはCNから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい)であり;
nは1〜5の整数であり;そして
3はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH、ハロ、CF3、OCF3、OCHF2、またはCNから独立して選択される]
の化合物またはその製薬上許容される塩である、請求項11記載の医薬。
【請求項13】
nが1〜3の整数であり、R2がフルオロ、クロロ、メチル、またはメトキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよいフェニルであり;R3がメトキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、CF3、n−プロピル、またはCNから独立して選択され;そしてR1がHである、請求項12記載の医薬。
【請求項14】
化合物が以下の群から選択される、請求項11記載の医薬:
(2S)−2−[(1S)−(4−クロロ−2−メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)−2−[(1S)−(2,3−ジフルオロフェノキシ)(3−フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
(2S)−2−[(1S)−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)フェニルメチル]モルホリン;
(2S)−2−[(1S)−(3−フルオロフェニル)−o−トリルオキシ−メチル]モルホリン;
(2S)−2−[(1S)−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−(3−メトキシフェニル)メチル]モルホリン;
(2S)−2−[(1S)−(3−フルオロフェニル)(2−メトキシ−4−メチルフェノキシ)メチル]モルホリン;
(2S)−2−[(1S)−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−(3−フルオロフェニル)メチル]モルホリン;および
(2S)−2−[(1S)−(4−フルオロ−2−メトキシフェノキシ)(3−フルオロフェニル)メチル]モルホリン。
【請求項15】
式Iの化合物が2−[(2−フルオロ−6−メトキシフェノキシ)(3−フルオロフェニル)メチル]モルホリン化合物またはその製薬上許容される塩である、請求項11記載の医薬。
【請求項16】
式Iの化合物が(2S)−2−[(1S)−(2−フルオロ−6−メトキシフェノキシ)(3−フルオロフェニル)メチル]モルホリンまたはその製薬上許容される塩である、請求項11記載の医薬。
【請求項17】
式Iの化合物が(2S)−2−[(1S)−(2−フルオロ−6−メトキシフェノキシ)(3−フルオロフェニル)メチル]モルホリンヒドロクロリドである、請求項11記載の医薬。
【請求項18】
障害が線維筋肉痛である、請求項16記載の医薬。
【請求項19】
治療的有効量の2−[(2−フルオロ−6−メトキシフェノキシ)(3−フルオロフェニル)メチル]モルホリンまたはその製薬上許容される塩を含有する、線維筋肉痛を治療のための医薬。
【請求項20】
治療的有効量の請求項1記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項21】
前記化合物が2−[(2−フルオロ−6−メトキシフェノキシ)(3−フルオロフェニル)メチル]モルホリンまたはその製薬上許容される塩である、請求項20記載の医薬組成物。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【図14】
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【図15】
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【図16】
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【図17】
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【図18】
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【図19】
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【公開番号】特開2008−106070(P2008−106070A)
【公開日】平成20年5月8日(2008.5.8)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−301956(P2007−301956)
【出願日】平成19年11月21日(2007.11.21)
【分割の表示】特願2007−510152(P2007−510152)の分割
【原出願日】平成17年4月20日(2005.4.20)
【出願人】(593141953)ファイザー・インク (302)
【Fターム(参考)】