説明

新規化合物

本発明は、下記一般式I
【化1】


, (I)
(式中、R1、R2、R3、Ra、Rb、Rc、X、Y、及びZは以下に定義するとおりである)の新しいCGRP拮抗薬、その個々のジアステレオマー、その個々のエナンチオマー、及びその塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基を有するその生理学的に許容できる塩、前記化合物を含む薬物、その使用、並びにその製造方法に関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記一般式I
【化1】

, (I)
(式中、
Xは、C-H、C-Cl又はNを表し、
Y、Zは、相互独立にそれぞれCH又はNを表し、
ここで、最大で1つだけの置換基X、Y又はZが窒素原子を表し、
(a)R1はHを表し、
R2はR2.1-C0-1-アルキレンを表し、
R2.1は下記基
【化2】

から選択される基を表し、かつ
Aは-O-、-S-、-S(O)-又は-S(O2)-を表し;或いは
(b)R1がHを表し、
R2がR2.1-CH2-を表し、かつ
R2.1が下記基
【化3】

を表し;或いは
(c)R1とR2が、それらが結合している炭素原子と一緒にC4-6-シクロアルキル基(いずれの場合もオキセタン又はテトラヒドロピラン環にスピロ環状に結合している)を表し;或いは
(d)R1とR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に下記基
【化4】

を表し、かつ
R3は、H、-C(O)-O-C1-4-アルキル又はC1-6-アルキル基(1、2、3、4又は5個のフッ素原子で置換されていてもよい)を表し、
Raは、H、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
Rbは、H、F、-OCH3又は-OCF3を表し、かつ
Rcは、H、F、-OCH3又は-OCF3を表す)
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩。
【請求項2】
式中、
X、Y、Zがいずれの場合もC-H又はNを表すが、該環中には最大で1個だけNが存在し、 (a)R1がHであり、かつ
R2が下記基
【化5】

から選択される基を表し;或いは
(b)R1とR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に下記基
【化6】

から選択される基を表し、
かつ
R3がH、-C(O)-O-C1-4-アルキル又はC1-6-アルキル基(1、2、3、4又は5個のフッ素原子で置換されていてもよい)を表し、
RaがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
RbがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、かつ
RcがH、F、-OCH3又は-OCF3を表す、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩。
【請求項3】
式中、
X、Y、Zがいずれの場合もC-H又はNを表すが、該環中には最大で1個だけNが存在し、
R1がHであり、
R2が下記基
【化7】

から選択される基を表し、
R3がH、-C(O)-O-C1-4-アルキル又はC1-6-アルキル基(1、2、3、4又は5個のフッ素原子で置換されていてもよい)を表し、
RaがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
RbがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、かつ
RcがH、F、-OCH3又は-OCF3を表す、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩。
【請求項4】
式中、
X、Y、Zがいずれの場合もC-H又はNを表すが、該環中には最大で1個だけNが存在し、
R1がHであり、
R2が下記基
【化8】

を表し、
R3がH、-C(O)-O-C1-4-アルキル又はC1-6-アルキル基(1、2、3、4又は5個のフッ素原子で置換されていてもよい)を表し、
RaがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
RbがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、かつ
RcがH、F、-OCH3又は-OCF3を表す、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩。
【請求項5】
式中、
X、Y、Zがいずれの場合もC-H又はNを表すが、該環中には最大で1個だけNが存在し、
R1とR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に下記基
【化9】

から選択される基を表し、
R3がH、-C(O)-O-C1-4-アルキル又はC1-6-アルキル基(1、2、3、4又は5個のフッ素原子で置換されていてもよい)を表し、
RaがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
RbがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、かつ
RcがH、F、-OCH3又は-OCF3を表す、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩。
【請求項6】
式中、
X、Y、Zがいずれの場合もC-H又はNを表すが、該環中には最大で1個だけNが存在し、
R1とR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に下記基
【化10】

を表し、
R3がH、-C(O)-O-C1-4-アルキル又はC1-6-アルキル基(1、2、3、4又は5個のフッ素原子で置換されていてもよい)を表し、
RaがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
RbがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、かつ
RcがH、F、-OCH3又は-OCF3を表す、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩。
【請求項7】
式中、
X、Y、Zがいずれの場合もC-H又はNを表すが、該環中には最大で1個だけNが存在し、
R1とR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に下記基
【化11】

を表し、
R3がH、-C(O)-O-C1-4-アルキル又はC1-6-アルキル基(1、2、3、4又は5個のフッ素原子で置換されていてもよい)を表し、
RaがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
RbがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、かつ
RcがH、F、-OCH3又は-OCF3を表す、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩。
【請求項8】
下記一般式Ia
【化12】

, (Ia)
(式中、R1、R2、X、Y及びZは、請求項1、2、3、4、5、6、又は7のいずれか1項の定義どおりであり、
かつ
R3はH又はCH3である)
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩。
【請求項9】
式中、
R1、R2、R3、Ra、Rb及びRcが、請求項1、2、3、4、5、6、又は7のいずれか1項の定義どおりであり、
R3がH又はCH3を表し、
YがCHを表し、かつ
ZがCHを表す、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩。
【請求項10】
式中、
R1及びR2が、請求項1、2、3、4、5、6、又は7のいずれか1項の定義どおりであり、
R3がH又はCH3を表し、
XがCH又はNを表し、
YがCHを表し、かつ
ZがCHを表す、
請求項8に記載の一般式Iaの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩。
【請求項11】
下記化合物:
【化13】













の中から選択される、請求項1に記載の一般式Iの化合物。
【請求項12】
請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物と無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容できる塩。
【請求項13】
請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又は請求項12に記載の生理学的に許容できる塩を、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤と共に含む薬物。
【請求項14】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の、頭痛、特に片頭痛又は群発性頭痛の治療のための使用。
【請求項15】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の、インスリン非依存性糖尿病(「NIDDM」)、複合性局所疼痛症候群(CRPS1)、心血管疾患、モルヒネ耐性、クロストリジウム毒素に起因する下痢、皮膚疾患、特に日焼け、苔癬、そう痒症、そう痒症中毒皮膚及び重度の痒みを含めた熱及び放射線誘発皮膚障害、炎症性疾患、例えば関節の炎症性疾患(骨関節炎、関節リウマチ、神経原性関節炎)、全身軟組織リウマチ(線維筋痛症)、口腔粘膜の神経原性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、過度の血管拡張及び結果として起こる組織への血液供給の減少に伴う疾患、例えばショック及び敗血症、慢性疼痛、例えば糖尿病性神経障害、化学療法により誘発される神経障害、HIV誘発神経障害、帯状疱疹後神経障害、組織外傷により誘発される神経障害、三叉神経痛、顎関節機能不全、CRPS(複合性局所疼痛症候群)、背部痛、内臓病訴、例えば過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸症候群などの治療のため、痛みを緩和するため、或いはエストロゲン欠乏女性並びにホルモン治療した前立腺癌患者及び去勢した男性における血管拡張及び血流増加に起因する更年期顔面紅潮の症状の予防的又は急性療法的治療のための使用。
【請求項16】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の、片頭痛又は群発性頭痛の治療のための使用。
【請求項17】
前記治療が急性又は予防的であり得ることを特徴とする請求項14に記載の使用。
【請求項18】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の、過敏性腸症候群(IBS)の治療のための使用。
【請求項19】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の、エストロゲン欠乏女性の顔面紅潮の予防的及び急性療法的治療のための使用。
【請求項20】
非化学的方法で請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物を1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤に組み入れることを特徴とする、請求項13に記載の薬物の調製方法。
【請求項21】
下記一般式II
【化14】

, (II)
(式中、
R1はHを表し、
R2は下記基
【化15】

から選択される基を表し、
R4はH又はCH2-C(O)-OR4.1を表し、
R4.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、
R5はH、ベンジル又は-C(O)-OR5.1
好ましくはH又は-C(O)-O-tert-ブチルを表し、かつ
R5.1はC1-6-アルキル又はベンジルを表す)
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩。
【請求項22】
下記一般式II
【化16】

, (II)
(式中、
R1はHを表し、
R2は下記基
【化17】

から選択される基を表し、
R4はH又はCH2-C(O)-OR4.1を表し、
R4.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、
R5はH、ベンジル又は-C(O)-OR5.1
好ましくはH又は-C(O)-O-tert-ブチルを表し、かつ
R5.1はC1-6-アルキル又はベンジルを表す)
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩
の調製方法であって、以下の工程:
(a)下記一般式III
【化18】

, (III)
(式中、R1及びR2は前記定義どおりであり、
R5はベンジル又は-C(O)-OR5.1を表し、
R5.1はベンジルを表し、かつ
R6は-O-C1-6-アルキルを表す)
の化合物を下記一般式IV
【化19】

, (IV)
(式中、LGは脱離基、例えば臭素又はヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニル、メタンスルホニル又はトルエンスルホニル基、好ましくは臭素原子を表す)
の化合物と反応させる工程;
(b)工程(a)で得られた下記一般式V
【化20】

, (V)
(式中、R1及びR2は前記定義どおりであり、R5はベンジル又は-C(O)-O-ベンジルを表し、かつR6は基O-C1-6-アルキルを表す)
の化合物を例えば高圧高温で水素雰囲気内かつ触媒の存在下、例えば木炭上パラジウムの存在下のような還元条件下で下記一般式VI
【化21】

, (VI)
(式中、R1及びR2は前記定義どおりである)
の化合物に変換する工程;
(c)工程(b)で得られた一般式VIの化合物を下記一般式VII
【化22】

, (VII)
(式中、R1及びR2は前記定義どおりであり、
R5はベンジル又は-C(O)-OR5.1を表し、かつ
R5.1はC1-6-アルキル又はベンジルを表す)
の化合物に変換する工程;
(d)工程(c)で得られた一般式VIIの化合物を下記一般式VIII
【化23】

, (VIII)
(式中、LG'は脱離基、例えば臭素又はヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニル、メタンスルホニル又はトルエンスルホニル基、好ましくは臭素原子を表し;かつ
R4.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表す)
の化合物と反応させる工程;及び
(e)工程(d)で得られた一般式II(式中、R1、R2、R4及びR5は前記定義どおりである)の化合物を単離する工程
を含む方法。
【請求項23】
下記一般式IX
【化24】

, (IX)
(式中、
R8はH又は-CH2-C(O)-O-R8.1を表し、
R8.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、かつ
R9はH、ベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す)
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩。
【請求項24】
下記一般式IX
【化25】

, (IX)
(式中、
R8はH又は-CH2-C(O)-O-R8.1を表し、
R8.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、かつ
R9はH、ベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す)
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩
の調製方法であって、以下の工程:
(a)下記一般式X
【化26】

, (X)
(式中、nは数0、1又は2の1つを表す)
の化合物を[1,4]ジオキセンパン-6-オンと、例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロリドのような相間移動触媒の存在下、並びにクロロホルム及び水酸化ナトリウム溶液の存在下で反応させる工程;
(b)工程(a)で得られた下記式XI
【化27】

, (XI)
の化合物を単離する工程;
(c)工程(b)で得られた式XIの化合物を下記一般式IX
【化28】

, (IX)
(式中、
R8はHを表し、かつ
R9はベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す)
の化合物に変換する工程;
(d)工程(c)で得られた一般式IXの化合物を下記一般式VIII
【化29】

, (VIII)
(式中、LG'は脱離基、例えば臭素又はヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニル、メタンスルホニル又はトルエンスルホニル基、好ましくは臭素原子を表し、かつ
R4.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表す)
の化合物と反応させる工程;及び
(e)工程(d)で得られた下記一般式IX
【化30】

, (IX)
(式中、
R8は-CH2-C(O)-O-R8.1を表し、
R8.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、かつ
R9はベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す)
の化合物を単離する工程
を含む方法。
【請求項25】
下記一般式XII
【化31】

, (XII)
(式中、
R8はH又は-CH2-C(O)-O-R8.1を表し、
R8.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、かつ
R9はH、ベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す)
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩。
【請求項26】
下記一般式XII
【化32】

, (XII)
(式中、
R8はH又は-CH2-C(O)-O-R8.1を表し、
R8.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、かつ
R9はH、ベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す)
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩の調製方法であって、以下の工程:
(a)下記一般式X
【化33】

, (X)
(式中、nは数0、1又は2の1つを表す)
の化合物を3-オキサスピロ[5.5]ウンデカン-9-オンと、例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロリドのような相間移動触媒の存在下、並びにクロロホルム及び水酸化ナトリウム溶液の存在下で反応させる工程;
(b)工程(a)で得られた下記式XIII
【化34】

, (XIII)
の化合物を単離する工程;
(c)工程(b)で得られた式XIIIの化合物を下記一般式XII
【化35】

, (XII)
(式中、
R8はHを表し、かつ
R9はベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す)
の化合物に変換する工程;
(d)工程(c)で得られた一般式XIIの化合物を下記一般式VIII
【化36】

, (VIII)
(式中、LG'は脱離基、例えば臭素又はヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニル、メタンスルホニル又はトルエンスルホニル基、好ましくは臭素原子を表し、かつ
R4.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表す)
の化合物と反応させる工程;及び
(e)工程(d)で得られた下記一般式XII
【化37】

, (XII)
(式中、
R8は-CH2-C(O)-O-R8.1を表し、
R8.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、かつ
R9はベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す)
の化合物を単離する工程
を含む方法。

【公表番号】特表2012−528827(P2012−528827A)
【公表日】平成24年11月15日(2012.11.15)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−513608(P2012−513608)
【出願日】平成22年6月2日(2010.6.2)
【国際出願番号】PCT/EP2010/057693
【国際公開番号】WO2010/139717
【国際公開日】平成22年12月9日(2010.12.9)
【出願人】(503385923)ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Fターム(参考)】