本出願は、放射性標識及び基質を含有してなる放射性標識化造影剤、放射性標識化造影剤を含有してなる医薬組成物、並びに前記放射性標識化造影剤の使用方法を対象とする。本出願は、更に、前記放射性標識化造影剤の調製法をも対象とする。このような造影剤は、ポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）等の、画像解析に利用することができる。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００８年４月３０日に出願された米国仮特許出願番号６１／０４９３９２の利益を主張するものである。
【０００２】
前記出願、前記出願又は前記出願経過中に引用された全文献（「出願引用文献」）、出願引用文献で引用又は参照されている全文献、本明細書で引用又は参照されている全文献（「本明細書の引用文献」）、及び本明細書の引用文献で引用又は参照されている全文献は、本明細書又は本明細書に参照として組み込まれるいずれかの文献に記載されている任意の製品に関するあらゆる製造者取扱説明書、説明書、製品仕様書及び製品データシートとともに、その全体が本明細書に参照として組み込まれており、また、本発明の実施に利用することができる。
【０００３】
本発明の実施態様は、ペプチド基質と細胞透過性ベクターとを含有してなる放射性標識化造影剤、前記放射性標識化造影剤を含有してなる医薬組成物、及び前記放射性標識化造影剤の使用方法を対象とする。本発明は、また、前記造影剤の調製法を対象とする実施態様をも包含する。このような造影剤は、本明細書で開示されているように、ポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）等の画像解析に利用することができる。
【背景技術】
【０００４】
アポトーシス、即ち、プログラムされた細胞死は、それによって生命体が不必要な細胞を排除する主な機序である。アポトーシスの制御解除は、過剰なアポトーシスであれアポトーシス不全であれ、癌、急性炎症性疾患及び自己免疫障害、虚血性疾患、並びに特定の神経変性障害等の、多くの疾病に関係している（非特許文献１及び非特許文献２を参照のこと）。カスパーゼ類は、システインプロテアーゼ酵素のファミリーの一つであって、アポトーシス及び細胞分解のシグナル伝達経路において重要な仲介物質である（非特許文献３）。１２個のヒトカスパーゼが知られているが、これらは、いずれも、アスパルチル残基で特異的に開裂し、開裂部位のＮ−末端側に少なくとも４つのアミノ酸残基を与えるという厳しい要件を必要とする。
【０００５】
前記カスパーゼ類は、好適な又は主に認識されるアミノ酸配列に応じて、３つのグループに分類される。第１グループであるカスパーゼ１、４及び５は、開裂部位のＮ−末端側の４位に疎水性芳香族アミノ酸を好むことが分かっている。第２グループであるカスパーゼ２、３及び７は、開裂部位のＮ−末端側の１位と４位の両方でアスパルチル残基、好適には、Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｘ−Ａｓｐ配列、を認識する。第３グループであるカスパーゼ６、８、９及び１０は、主要認識配列内の多数のアミノ酸を容認する。
【０００６】
酵素基質に関してカスパーゼによって主に認識される四アミノ酸配列は究明されている（非特許文献４〜５）。ＣＨ₃ＣＯ−［Ｐ４］−［Ｐ３］−［Ｐ２］−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ構造を有する可逆性テトラペプチド阻害剤が調製されている。式中、Ｐ２〜Ｐ４は、最適なアミノ酸認識配列を表わし、また、Ｒは、カスパーゼシステインスルフヒドリルと結合可能なアルデヒド、ニトリル又はケトンである（非特許文献６〜８）。細胞性アポトーシスの増大と関わりのある様々な哺乳動物の疾病を治療するためのカスパーゼ阻害剤の有用性は、ペプチド性カスパーゼ阻害剤を用いて証明されている。一般に、先行文献に記載のペプチド性阻害剤は、一部のカスパーゼ酵素に対しても有効である。更に、カスパーゼ阻害剤として前記病状を検出し又は治療するのにも有効な放射性標識化剤を含有してなる基質を設計して利用する能力も、また、望ましい。
【０００７】
ポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）や単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）を始めとする多数の医療用診断手順では、放射性標識化化合物が利用される。ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴは、非常に感度の高い技術であり、トレーサと呼ばれる少量の放射性標識化化合物を必要とする。前記標識化化合物は、対応する非放射性標識化化合物と全く同じように、生体内で輸送され、蓄積され、そして転換される。トレーサ、つまりプローブ、は、¹¹Ｃ、¹³Ｎ、¹⁵Ｏ、¹⁸Ｆ、⁶¹Ｃｕ、⁶²Ｃｕ、⁶⁴Ｃｕ、⁶⁷Ｃｕ、⁶⁸Ｇａ、¹²⁴Ｉ、¹²⁵Ｉ及び¹³¹Ｉ等の、ＰＥＴ撮像に有用な放射性核種で放射性標識化されても、⁹⁹Ｔｃ、⁷⁵Ｂｒ、⁶¹Ｃｕ、¹⁵³Ｇｄ、¹²⁵Ｉ、¹³¹Ｉ及び³²Ｐ等の、ＳＰＥＣＴ撮像に有用な放射性核種で放射性標識化されてもよい。ＰＥＴプローブの一例は、［¹⁸Ｆ］−フルオロデオキシグルコース（［¹⁸Ｆ］−ＦＤＧ）である。
【０００８】
ＰＥＴは、患者の組織内におけるポジトロン放出同位体を担持する分子イメージングトレーサの分布に基づいて画像を形成する。ＰＥＴ法は、調査対象の組織又は器官内にある、細胞レベルの機能障害を検出する可能性を有する。ＰＥＴは、臨床腫瘍学において腫瘍や腫瘍転移を画像処理するのに用いられきたが、また、或る脳疾患の診断だけでなく、脳や心臓の機能を図示するのにも用いられてきた。同様に、ＳＰＥＣＴは、どのようなガンマ線画像解析の補足にも利用可能であり、その正確な三次元表示が、例えば腫瘍、感染（白血球）、甲状腺又は骨の、造影に役立つこともある。
【０００９】
患部組織の正確な検出には、空間的フィードバック及び生化学的フィードバックの両方が必要である。例えば、ＣＴに基づく分析及び組織生検の両方を伴う二段階診断は、臨床医が、疑われる疾患の存在及び性質を、解明する助けとなる。これらの２つの段階は、何らの生化学情報を持たないＣＴ解析が補足情報なしでは限られた利点しか有しないので、必要である。対照的に、別の画像診断法では、空間情報及び生化学的情報の両方が即座に提供される可能性がある。バイオケミカルレポータの生体内画像化は、特定の細胞レポータの増減に由来する重要な生化学情報をもたらし、それと連携して、主要な空間的情報も提供する。例えば、臨床医が通常使用する、¹⁸Ｆ−ＦＤＧによるポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）造影では、腫瘍が正確に検出され、かつ腫瘍の進行が時間の関数として観測される。
【００１０】
¹⁸Ｆ−ＦＤＧ造影は、腫瘍等の患部組織の検出において広い臨床用途を有する。しかし、腫瘍における¹⁸Ｆ−ＦＤＧの吸収は、ヘキソキナーゼ活性、即ちグルコース代謝、と厳密に相関関係があり、従って、¹⁸Ｆ−ＦＤＧが、腫瘍の表現型や受容体発現又は特殊なタイプの治療への応答の可能性に関して重要な情報が得られないことがある。そのため、幾つかの腫瘍造影法では、腫瘍の臨床的に意義のある情報を集めるために、小分子配位子又は小分子基質の利用に着目している。一例として、¹⁸Ｆ−標識エストロゲン類似体は、ＦＤＧには不可能な、乳房の腫瘍ＥＲ＋とＥＲ−との識別をし、ホルモン療法の使用を含む治療計画に関する情報をもたらす。別のトレーサである３’−デオキシ−３’−[¹⁸Ｆ]フルオロチミジン（¹⁸[Ｆ]−ＦＬＴ）は、脳グリオーマにおける増殖Ｓ期細胞の位置を決定し、この用途ではＦＤＧよりも優れている。また、¹⁸Ｆ−フルオロミゾニダゾール（¹⁸Ｆ−ＭＩＳＯ）は、標準型の癌治療を古典的に受け付けない低酸素性腫瘍を正確に標的とし、特殊化した有効な治療法を導くのに役立つ。腫瘍の検出、特性評価、及び治療に対するその潜在的な応答反応が、患者のためにより効果的な治療法を誘導する、重要な情報をもたらすことは明らかである。
【００１１】
大部分のＰＥＴ造影剤は、放射性標識化され易く、最適な薬物動態学的特性を有し、そして、標的部位に効率よく局在化する小分子配位子である。残念なことに、それらは、一時的に発現したレポータ又は低密度に発現したレポータを含む患部組織では、あまり機能しない傾向がある。というのも、配位子が標的に対して化学量論的に結合するので信号出力が低下するためである。或いは、ＰＥＴ撮像に有用な、¹⁸Ｆ−ＦＤＧや¹⁸Ｆ−ＦＬＴ等の、小分子基質類似体は、酵素に媒介された細胞内代謝回転のために、強化された信号増幅をもたらす可能性がある。信号増大にも拘らず、高度に最適化された高感度の基質−標的間相互作用は、基質骨格の大きな変化を許さず、困難なことで有名なこの種の薬剤の開発を成功させる。
【００１２】
ありふれたものではない変性をしているにも拘らずレポータと結合するトレーサーがある。例えば、放射標識化ペプチドに基づく造影剤は、生体内で標的に対する高い結合親和性及び選択性を有するが、全体的に変性されたキレート配位子を持つこれらのペプチドも、その効率的な結合親和性を維持していると考えられる。これらのトレーサは、必ずしもその標的のための基質ではないが、全体的な変性にも拘らず、これらの薬剤が有効なトレーサとして機能することは明らかである。この良好な結果にも拘らず、トレーサとしてのその有用性は限られている。その寸法と全体的な帯電のせいで、それらは望ましくないクリアランス半減期を有して、代謝プロファイルが悪く、また、細胞透過性が低いままであることから、細胞内レポータに非効率的に局在化する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】サイエンス（Science）、１９９８年、第２８１巻、１２８３〜１３１２頁
【非特許文献２】エリス（Ellis）ら著、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９１年、第７巻、６６３頁
【非特許文献３】３ソーンベリー（Thornberry）、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、１９９８年、第５巻、Ｒ９７−Ｒ１０３頁
【非特許文献４】タラニアン（Talanian）ら著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７年第２７２巻、９６７７〜９６８２頁
【非特許文献５】ソーンベリー（Thornberry）ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７年、第２７２巻、１７９０７〜１７９１１頁
【非特許文献６】ラーノ（Rano）及びソーンベリー（Thornberry）著、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、１９９７年、第４巻、１４９〜１５５頁
【非特許文献７】ミャーリ（Mjalli）ら著、Ｂｉｏｏｒｇ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. Ｌｅｔｔ.、１９９３年、第３巻、２６８９〜２６９２頁
【非特許文献８】ニコルソン（Nicholson）ら著、ネイチャー（Nature）、１９９５年、第３７６巻、３７〜４３頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
従って、基質類似体に関連する信号の増強を、放射性標識ペプチドに関連する特異性及び普遍性とともに、提供する造影トレーサを開発したことは、当技術分野における進歩であろう。細胞内レポータを効率よく標的にしながら、細胞の輸送及び透過性の困難性を解決することも、当技術分野における進歩であろう。
【発明が解決するための手段】
【００１５】
本発明の実施態様は、生体内での異常なアポトーシスを検出するために開発された、式（Ｉ）で表される効果的な造影剤又はその薬学的に受容可能な塩に関する。
【００１６】
【化１】

【００１７】
（式中、Ｘは、ペプチド基質のＮ−末端に結合した結合又は連結基であり；
Ｙは、結合又は連結基であり；
ＲＬは、放射性標識であり；
Ｓｕｂは、ペプチド基質であり；
ＣＰＶは、細胞透過性ベクターであり；
Ｚは、キャッピング基であり；
ｍ、ｎ、ｐ及びｓは、独立して、０〜４であり；
ｔは、０又は１であり；そして
ｕは、１又は２である。）
本出願の標識化基質において、基質は細胞透過性ベクターに共有結合的に付着しており、基質は、更に、放射性核種を含有する部位とカップリングしている。カップリングプロセスは、アミドに基づく共役化学、オキシムカップリング、又は「クリック化学」結合（即ち、１，４−又は１，５−二置換１，２，３−トリアゾール）によって生じ得る。これらクリック化学由来化合物類は、本明細書に開示の方法を用いて、容易に調製されて放射性標識化される。
【００１８】
本発明の実施態様は、極めて有効な基質に基づく、新規な造影剤類を包含する。これら新規造影剤は、その標的に対しては基質として働き、高い細胞透過性を有し、しかも容易に放射性標識化される。更には、局在化機構が化学量論的結合よりも受容体の代謝回転によって決まるため、標的部位では信号増幅が生じる。このことは、一時的な又は最小限のレポータ発現を示す病状には有利でもある。
【００１９】
従って、本発明の目的は、出願人らがその権利を保有するようないかなる既知の製品、前記製品の製造プロセス、又は前記製品の使用方法をも、本発明に包含せず、ここに既知の製品、プロセス又は方法のディスクレーマーを告知してある。更に、本発明は、本出願人らがその権利を保有する、ＵＳＰＴＯ（米国特許法第１１２条第１段落）又はＥＰＯ（ＥＰＣ８３条）の明細書及び実施可能要件に適合しないいかなる製品、プロセス、又は前記製品の製造又は前記製品の使用方法を本発明の範囲に包含することを意図せず、いかなる既知の製品、前記製品の製造方法又は前記製品の使用方法のディスクレーマーを告知してある。
【００２０】
本開示内容、特に請求項及び／又は段落では、「含有してなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）、「含有されてなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」、「含有してなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等のような用語は、それの米国特許法に帰属する意味を表わす可能性があることに留意する。例を挙げると、それらは、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「包含された（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等の意味を表わし、また、「から本質的になること」及び「から本質的になる」等の用語は、それの米国特許法に帰属する意味を表わす可能性もある。例えば、それらは、明白に列挙されていない構成要素は考慮するが、先行技術に見出される構成要素又は本発明の基本特性若しくは新規特徴に影響を及ぼす構成要素は排除する。
【００２１】
前記及びその他の実施態様は、以降の発明の詳細な説明に開示されており、又はそれから明白であり、そしてそれに包含される。
【００２２】
以下の詳細な説明は、例として挙げているのであって、記載された具体的な実施態様のみに本発明を制限するものではなく、添付の図面と照らし合わせることで最もよく理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】基質をベースとする放射性トレーサの機序を図解する、本出願の化合物の一実施態様を表わす略図である。
【図２】一般的な放射性標識化プロセスと放射性トレーサの製造における工程管理とをまとめたフローチャートである。
【図３】カスパーゼ基質の開裂を表わすグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明には、生体内での異常なアポトーシスを検出するために開発された、式（Ｉ）で表される造影剤又はその薬学的に受容可能な塩に関する実施態様が包含されている。
【００２５】
【化２】

【００２６】
（式中、Ｘは、ペプチド基質のＮ−末端に結合した結合又は連結基であり；
Ｙは、結合又は連結基であり；
ＲＬは、放射性標識であり；
Ｓｕｂは、ペプチド基質であり；
ＣＰＶは、細胞透過性ベクターであり；
Ｚは、キャッピング基であり；
ｍ、ｎ、ｐ及びｓは、独立して、０〜４であり；
ｔは、０又は１であり；そして、
ｕは、１又は２である。）
本明細書には、細胞透過性ベクター及び放射性標識化タグの両方を含有してなる基質が記載されている（図１）。本明細書に提示される理論に束縛されるものではないが、細胞透過性ベクターは、基質を細胞内に輸送するのを助けると考えられる。一旦、基質が細胞内に入ると、プロテアーゼは、基質と反応して細胞透過性ベクターを切り離す。遊離ベクターは、細胞から自由に拡散する。しかしながら、基質は、放射性標識に結合しており、細胞不透過性となって、細胞内に捕捉されて留まる。
【００２７】
一実施態様では、好ましいタイプのレポータと基質は、プロテアーゼとその基質ペプチドである。
【００２８】
別の実施態様では、好ましい放射性標識は、¹⁸Ｆ−フッ素である。
【００２９】
更に別の実施態様では、好ましいベクターは、Ｌｙｓ４（「（Ｌｙｓ）₄」と称される場合もある）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又は両親媒性部分である。
【００３０】
この種の新規造影剤の具体例は、アポトーシス細胞を検出するのに有用な活性システインプロテアーゼである、カスパーゼ３の検出に重点を置いている。
【００３１】
更に別の実施態様では、本明細書に開示される造影剤が提供されており、ここで、ＰＥＧ（ポリ（エチレングリコール））の前記造影剤への結合（即ち、ポリエチレングリコール化）によって、改良された特性の造影剤が提供される。かかる改良された特性としては、プラズマ安定性、高い免疫原性及び改良された薬物動態学的特性を挙げることができる。
【００３２】
驚くべきことに、本発明は、このようなペプチド基質が造影剤としてはうまく機能しないと予想する先行技術での意見（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００８年、第５１巻、８０５７頁）にも拘らず、驚くべきほど優れた腫瘍局在化、つまり生体内での高い腫瘍対筋肉比を示す。その上、カスパーゼ活性の画像化のために設計された¹²³Ｉ−標識化テトラペプチド類の不安定性についての公表記録（ＰＣＴ国際特許出願ＧＢ２００６／０００３９８）とは対照的に、本発明のトレーサは、その放射性標識を生体内で容易には失わない。
【００３３】
２００５年に公表された論文は、¹³¹Ｉで標識化されたＴＡＴ由来のＤＥＶＶ配列のインビトロ吸収について述べている（Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、２００５年、第４６巻、１０６６頁）。基質の多くでは、被誘導細胞内において、時間と十分に相関性があるトレーサの局在化が見られなかった。驚くことに、本発明では、対照細胞と被誘導細胞との間に良好な経時的相関性が現れる。
定義：
本明細書において特に断りのない限り、用いられる用語の定義は、有機合成及びペプチド合成並びに薬学の技術分野において用いられる標準的な定義である。
【００３４】
「アルキル」基は、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子が鎖中の炭素原子間に又は表示されるように挿入されていてもよい炭素原子鎖を有する、直鎖又は分枝の、飽和又は不飽和の脂肪族基である。アルキル基は、置換されていてもよい。（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルには、例えば、１〜６個の炭素原子の鎖を有する各アルキル基が包含され、例えば、メチル（即ち、Ｃ₁アルキル）基、エチル（即ち、Ｃ₂アルキル）基、プロピル（即ち、Ｃ₃アルキル）基、イソプロピル（即ち、Ｃ₃アルキル）基、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１，３−ブタジエニル（Ｃ₄アルキル）基、ペンタ−１，３−ジエニル（Ｃ₅アルキル）基等が挙げられる。アルキル基、例えば「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル」は、基又は連結基の一部を形成するものであって、二価のアルキル基であり、「アルキレン」基又は「アルキレニル」基と呼ぶ場合もある。同様に、二価の基として表される構造中のアルケニル基、アルキニル基、アリール基等は、それぞれ、アルケニレニル基、アルキニレニル基及びアリーレニル基と呼ぶ場合もある。例えば、「（Ｃ₁〜₃）アルキル」という表現は、同じ意味を表わす「Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル」と互換的に用いられる。
【００３５】
例えば「アリールアルキル」ように表される、アリール基のような別の基と合わせて記されるアルキルは、アルキル基中に（例えば（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルに）及び／又はアリール基中に示された原子数の、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和の二価の脂肪族基を意味し、或いは原子が示されていなければ、アリール基とアルキル基の間の結合を意味する。このような基の例としては、これらに限られないが、ベンジル、フェニルエチル等が挙げられる。
【００３６】
「アルキレン」基又は「アルキレニル」基は、アルキル基中に示された原子数の、直鎖又は分枝鎖、飽和又は不飽和の二価の脂肪族基であって、例えば−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキレン−又は−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキレニル−である。
【００３７】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む不飽和基を指し、直鎖基、分枝鎖基及び環式基を包含する。アルケン基は置換されていてもよい。典型的な基としては、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−プロペニル、２−プロペニル及びエテニルが挙げられる。
【００３８】
用語「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」には、二価の酸素と結合している直鎖又は分枝鎖アルキル基が包含される。アルキル基は、上で定義したとおりである。このような置換基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ等が挙げられる。用語「アルコキシアルキル」は、１つ以上のアルコキシ基で置換されたアルキル基を指す。アルコキシ基は、置換されていてもよい。用語「アリールオキシ」は、フェニル−Ｏ−等の、酸素と結合したアリール基を指す。
【００３９】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む不飽和基を指し、直鎖基、分枝鎖基及び環式基を包含する。アルキン基は、置換されていてもよい。典型的な基としては、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニル及びエチニルが挙げられる。
【００４０】
用語「両親媒性」は、分離されていてもよい２つ以上の官能基又はドメインを有する分子を指し、それぞれの基は、対応した異なる物理的性質を有する。例えば、前記分子は、疎水性基及び親水性基の両方を含む場合がある。このような異なる物理的性質としては、ある基が水溶性の基であって、その他の基が水不溶性の基であるといった、水に対する親和性の違いが挙げられる。従って、第１の基は疎水性であり、１つ以上の第２の基は親水性であってよい。
【００４１】
用語「アリール」とは、１つ以上の芳香環を表わし、それぞれが５又は６個のコア炭素原子を含有していてよい。アリールには多重アリール環も包含され、これは、ナフチルのように融合していても、ビフェニルのように非融合性であってもよい。アリール環は、また、１つ以上の環式炭化水素、ヘテロアリール又は複素環式環と融合していても非融合であってもよい。本明細書では、「アリール」は、ヘテロアリールを包含する。
【００４２】
本明細書においては、用語「炭素環」（又は炭素環式）は、Ｃ₃〜Ｃ₁₄の単環式若しくは二環式の、飽和した、部分的に飽和した又は芳香環を指す。炭素環式化合物中、「−−−」で表される結合は、単結合又は２重結合のいずれかであり得る結合を表わしている。炭素環式化合物は、置換されていてもよい。炭素環式化合物の例としては、これらに限られないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、ベンジル、ナフテン、アントラセン、フェナントラセン、ビフェニル及びピレンが挙げられる。
【００４３】
本明細書においては、用語「細胞透過性ベクター」（又はＣＰＶ）とは、細胞膜を越えてペプチド又は小分子の輸送を増強する分子又は化合物を意味する。ＣＰＶは、当技術分野では知られており、例を挙げると、これらに限られないが、国際公開第０６／０８２４３４号パンフレット及びＢｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、（第１１号）、７６２〜７７１頁にも更に記載されている。本明細書で提示するとき、このような小分子又はペプチドは、ＣＰＶを化合物の一部として含有する場合がある。このようなＣＰＶの例としては、これらに限られないが、本明細書で提示しているように、ポリアルキレングリコール誘導体、ポリエチレングリコール誘導体（ＰＥＧ類）、ＰＥＩ、胆汁酸、コレステロール、ステロイド、脂肪酸、ポリアルギニン[例えば、（Ａｒｇ）₇〜₉]、ポリ−リジン、アンテナペディア及びＴＡＴペプチド断片が挙げられる。ＣＰＶは、糖類誘導体からなっていてもよく、その例としては、これらに限られないが、グルコース又はガラクトース誘導体が挙げられる。更にＣＰＶは、細胞送達媒体、薬物送達分子及び細胞透過性配列と称される場合もある。
【００４４】
糖類誘導体は、単糖類、二糖類又は三糖類に由来するものであり得る。糖類は、また、一般には、ペントース又はヘキソースとも呼ばれる。好適な単糖類には、例を挙げると、これらに限られないが、グルコース、ガラクトース、マルトース、マンノース及びラクトースが包含される。糖類を官能化して、隣接する連結基又はアミノ酸とのカップリングを促進させてもよい。例えば、これらに限られないが、ガラクトース等の糖類は、以下のようなアミン類及び／又は酸類等の基で更に誘導体化することも可能である。
【００４５】
【化３】

【００４６】
本発明の一実施態様では、糖類誘導体は次の化合物である。
【００４７】
【化４】

【００４８】
本発明の別の実施態様では、糖類誘導体は次の化合物である。
【００４９】
【化５】

【００５０】
本発明の更に別の実施態様では、糖類誘導体は次の化合物である。
【００５１】
【化６】

【００５２】
本明細書においては、用語「診断する」又は「診断すること」は、患者が一定の疾病又は病気を患っているか否かを当業者が評価して決定することができる手法を指す。診断的評価は、例えばマーカーを有する１つ以上の診断標識に基づいて行なうことができ、その有無又は量が、疾病又は病気の有無又は重症度を示す。
【００５３】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを表わす。
【００５４】
「複素環」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ又はｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）は、その環を形成する１つ以上の原子がＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子である、炭素環式化合物基である。複素環は、飽和していても、部分的に飽和してしても又は芳香族であってもよい。複素環中、「−−−」で表される結合は、結合を表わしており、単結合又は２重結合のいずれか一方であり得る。複素環類は置換されていてもよい。複素環式（又は複素環）の例としては、これらに限られないが、トリアゾール（例えば、１，２，３−トリアゾール）、ピペリジル、４−モルホリル、４−ピペラジニル、ピロリジニル、１，４−ジアザペルヒドロエピニル、アセトニジル−４−オン、１，３−ジオキサニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラニル等が挙げられる。
【００５５】
本明細書においては、用語「連結基」は、結合又は１〜１０原子の炭素鎖を指し、これらは、１つ、２つ又は３つの隣接し若しくは隣接していない原子又は基、例えば−ＮＲ−、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（ＮＲ）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−等、で置換されていてもよい。ここで、Ｒは、Ｈであるか又は（Ｃ₁〜₁₀）アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシからなる群から選択され、それぞれ、置換されていても非置換でもよい。また、本明細書においては、用語「連結基」は、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸又は糖類誘導体から構成されていてもよい。即ち、その例として、連結基は、これらに限られないが、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ₂、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＮＨＳ（Ｏ）₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｓ（Ｏ）₂−ＣＨ₂−等の基のうちいずれかから構成することができる。また、連結基は、多環式の環及び複素芳香環を包含する、飽和環、不飽和環又は芳香環の一部を構成してもよい。本出願の化合物の或る実施態様では、連結基は、結合、連結基又は連結基鎖（例えば、２つ以上の連結基が連続して結合したもの）であってもよい。
【００５６】
本明細書においては、用語「極性アミノ酸部位」は、極性天然又は非天然型アミノ酸の側鎖Ｑを指す。極性天然アミノ酸としては、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン及びリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
用語「置換されていてもよい」又は「置換された」とは、その１〜４個の水素原子が、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ペルハロアルコキシ、複素環、アジド、アミノ（例えば、−ＮＨ₂−、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、−Ｎ[（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル]₂−ＮＨアリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、等）、グアニジノ、アミジノ、ハロ、アルキルチオ、オキソ（−Ｃ（Ｏ）−）、アシルアルキル、カルボキシエステル類、カルボキシ、カルボキシアミド、ニトロ、アシルオキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアリール、アルキルアミノアルキル、アルコキシアリール、アリールアミノ、ホスホノ、スルホニル、カルボキサミドアリール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシアルキル及びペルハロアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置き換えられていてよい、特定の基を指す。更に、Ｘ又は連結基に関する「置換されていてもよい」又は「置換された」という用語には、例えば、前記と同様に定義される１〜４つの置換基で置換された基が挙げられ、前記置換基は更に、陽電子放出体又はγ放出体も含む。このような陽電子放射体としては、¹¹Ｃ，¹³Ｎ、¹⁵Ｏ、¹⁸Ｆ、⁶¹Ｃｕ、⁶²Ｃｕ、⁶⁴Ｃｕ、⁶⁷Ｃｕ、⁶⁸Ｇａ、¹²⁴Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹³¹Ｉ、⁹⁹Ｔｃ、⁷⁵Ｂｒ、¹⁵³Ｇｄ及び³²Ｐが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
本明細書においては、天然又は非天然型アミノ酸の「側鎖」という用語は、例えばアミノ酸部位ＮＨ₂ＣＨ（Ｑ）ＣＯ₂Ｈで例示されるように、アミノ酸の式中の「Ｑ」基を指す。
【００５９】
本明細書においては、「天然アミノ酸」とは、天然産生アミノ酸類、即ち、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、メチオニン、トレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、システイン、プロリン、ヒスチジン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン及びリジンを指す。１文字コードで表されるペプチド類は、当技術分野において公知であり、次の表に示すとおりである。
【００６０】
【表１】

【００６１】
用語「非天然型アミノ酸」とは、例えば、Ｄ型及びＬ型、Ｎ−アルキル化アミノ酸（例えば、Ｎ（アルキル）−ＡＡ又はＮ−アルキルＡＡとも表される。式中、ＡＡは、任意のアミノ酸又はアミノ酸誘導体であってよい。）並びにα−及びβ−アミノ酸誘導体を始めとする天然アミノ酸の任意の誘導体を指す。本明細書において非天然型アミノ酸に分類される或るアミノ酸、例えばヒドロキシプロリン、は、ある種の有機体又は特定のたんぱく質に本来含まれている可能性があることに言及しておく。非天然型アミノ酸及びアミノ酸誘導体についての次の例（これらに限られないが）は、本発明に従って用いることができる（括弧内は、一般的な略語である）。β−アラニン（β−ＡＬＡ）、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、オルニチン、２−アミノ酪酸（２−Ａｂｕ）、α，β−デヒドロ−２−アミノ酪酸（８−ＡＵ）、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸（ＡＣＰＣ）、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、γ−カルボキシグルタミン酸、２−アミノ−チアゾリン−４−カルボン酸、５−アミノ吉草酸（５−Ａｖａ）、６−アミノヘキサン酸（６−Ａｈｘ）、８−アミノオクタン酸（８−Ａｏｃ）、１１−アミノウンデカン酸（１１−Ａｕｎ）、１２−アミノドデカン酸（１２−Ａｄｏ）、２−アミノ安息香酸（２−Ａｂｚ）、３−アミノ安息香酸（３−Ａｂｚ）、４−アミノ安息香酸（４−Ａｂｚ）、４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸（スタチン、Ｓｔａ）、アミノオキシ酢酸（Ａｏａ）、２−アミノテトラリン−２−カルボン酸（ＡＴＣ）、４−アミノ−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシペンタン酸（ＡＣＨＰＡ）、パラ−アミノフェニルアラニン（４−ＮＨ₂−Ｐｈｅ）、ビフェニルアラニン（Ｂｉｐ）、パラ−ブロモフェニルアラニン（４−Ｂｒ−Ｐｈｅ）、オルト−クロロフェニルアラニン（２−Ｃｌ−Ｐｈｅ）、メタ−クロロフェニルアラニン（３−Ｃｌ−Ｐｈｅ）、パラ−クロロフェニルアラニン（４−Ｃｌ−Ｐｈｅ）、メタ−クロロチロシン（３−Ｃｌ−Ｔｙｒ）、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン（Ｂｐａ）、ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（ＴＬＧ）、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、シクロヘキシルグリシン（Ｃｈｇ）、２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｄｐｒ）、２，４−ジアミノ酪酸（Ｄｂｕ）、３，４−ジクロロフェニルアラニン（３，４−Ｃｌ₂−Ｐｈｅ）、３，４−ジフルオロフェニルアラニン（３，４−Ｆ₂−Ｐｈｅ）、３，５−ジヨードチロシン（３，４−Ｉ₂−Ｔｙｒ）、オルト−フルオロフェニルアラニン（２−Ｆ−Ｐｈｅ）、メタ−フルオロフェニルアラニン（３−Ｆ−Ｐｈｅ）、パラ−フルオロフェニルアラニン（４−Ｆ−Ｐｈｅ）、メタ−フルオロチロシン（３−Ｆ−Ｔｙｒ）、ホモセリン（Ｈｓｅ）、ホモフェニルアラニン（Ｈｆｅ）、ホモチロシン（Ｈｔｙｒ）、５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＯＨ−Ｔｒｐ）、ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、パラ−ヨードフェニルアラニン（４−Ｉ−Ｐｈｅ）、３−ヨードチロシン（３−Ｉ−Ｔｙｒ）、インドリン−２−カルボン酸（Ｉｄｃ）、イソニペコチン酸（Ｉｎｐ）、メタ−メチルチロシン（３−Ｍｅ−Ｔｙｒ）、１−ナフチルアラニン（１−Ｎａｌ）、２−ナフチルアラニン（２−Ｎａｌ）、パラ−ニトロフェニルアラニン（４−ＮＯ₂−Ｐｈｅ）、３−ニトロチロシン（３−ＮＯ₂−Ｔｙｒ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、ノルバリン（Ｎｖａ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、オルト−ホスホチロシン（Ｈ₂ＰＯ₃−Ｔｙｒ）、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸（Ｏｉｃ）、ペニシラミン（Ｐｅｎ）、ペンタフルオロフェニルアラニン（Ｆ₅−Ｐｈｅ）、フェニルグリシン（Ｐｈｇ）、ピペコリン酸（Ｐｉｐ）、プロパルギルグリシン（Ｐｒａ）、ピログルタミン酸（ＰＧＬＵ）、サルコシン（Ｓａｒ）、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Ｔｉｃ）、チエニルアラニン及びチアゾリジン−４−カルボン酸（チオプロリン、Ｔｈ）。更には、Ｎ−アルキル化アミノ酸類だけでなく、アミンがアシル化又はアルキル化されたアミン含有側鎖（例えば、Ｌｙｓ及びＯｒｎ）を有するアミノ酸も同様に使用できる。
【００６２】
本明細書においては、用語「ペプチド断片」は、少なくとも２つの隣接するアミノ酸を含む二価のぺプチドを指し、当該ペプチド断片は、その両末端において異なる２つの基が二価で連結し又は結合している。ペプチド断片中のこのようなアミノ酸は、天然若しくは非天然型アミノ酸、又は天然若しくは非天然型アミノ酸の誘導体であってよい。このような誘導体には、例として、これらに限られないが、官能基含有側鎖が保護基で保護されたアミノ酸、Ｎ−アルキル化アミノ酸、及び側鎖が更に置換されていてもよいアミノ酸を挙げることができる。代表的なペプチド断片は、各アミノ酸の１文字コードの組み合わせとして表わすことができ、例えば、−ＤＥＶＤ−、−ＬＥＨＤ、−ＹＶＡＤ−、−ＬＥＶＤ−、−ＶＥＩＤ−、−ＩＥＴＤ−、−ＬＥＨＤ−、−ＤＥＶＤＤ−、−ＤＮＬＤ−、−ＤＱＴＤ、−ＤＭＱＤ−等である。ペプチド断片、ペプチド基質又はそれらの誘導体は、当業者に公知の方法で合成することができ、その例は、これに限られないが、液相化学と、樹脂を取り入れた固相化学である。また、自動ペプチド合成法も利用可能である。様々なペプチド合成技術については、Ｐ．ロイド−ウィリアムズ（Lloyd−Williams p.）、Ｆ．アルベリッチオ（Albericio, F．）及びＥ．ジラルド（Girald, E.）著、「ペプチド及びタンパク質の化学合成法（Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins）」、ＣＲＣプレス（CRC Press）、１９９７年に記載されている。また、バラニー（Barany）ら著、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９８７年、（第３０号）、７０５〜７３９頁も参照のこと。使用できる樹脂類の例としては、これらに限られないが、リンクアミド（Rink Amide）樹脂類及びＣｌ−トリチル樹脂類が挙げられる。
【００６３】
保護基もまた、当業者に公知であり、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）、第３版」、Ｔ．Ｗ．グリーン（Greene, T.W.）、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ワッツ（Wuts, P.G.M）著、ジョンワイリー＆サンズ（John Wiley & Sons）、１９９９年にも記載されている。
【００６４】
本明細書においては、「アルキレングリコール」は、アルキレンオキサイドのポリマーであるポリ（アルキレングリコール）のフラグメントを指す。この例としては、これらに限られないが、ポリプロピレングリコール及びポリエチレングリコールが挙げられる。ポリプロピレングリコールは、式（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_rで表され、式中、ｒは、１〜２００或いは１〜１１０又は１０〜９０までの整数であり、ｒは、また、５０〜７５までの整数でもあり得る。
【００６５】
本明細書においては、「ＰＥＧ」又は「ＰＥＧ部位」は、エチレンオキサイド重合体であるポリ（エチレングリコール）のフラグメントを指す。ＰＥＧは、式（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_rで表され、式中、ｒは１〜２００或いは１〜１１０又は１０〜９０までの整数であり、ｒはまた、５０〜７５までの整数でもあり得る。
【００６６】
本発明の一実施態様では、ｒは、式Ｉの化合物に結合しているＰＥＧ基では３〜１０である。
【００６７】
本発明の更なる実施態様では、ＰＥＧ又はプロピレングリコール基の末端ヒドロキシル基を（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基でキャップしてもよい。その例としては、これらに限られないが、メチル、エチル、プロピル基等が挙げられ、それに対応するキャップされたメトキシ基、エトキシ基又はプロピルオキシ基が形成される。
【００６８】
本明細書においては、用語「キャッピング基」は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−ハロアルキル基、（Ｃ₅〜Ｃ₆）−アリール基又は（Ｃ₅〜Ｃ₆）−ヘテロアリール基から構成されていてよく、それぞれ、これらに限らないが、ハロゲン、−ＯＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、ＣＯ₂Ｒ’、ＳＯ₂Ｒ’、−ＳＯ₂ＮＨＲ’、−ＳＯ₂ＮＲ’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’又は−ＮＲ’ＳＯ₂Ｒ’で置換されていてもよい。ここで、Ｒ’は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はヘテロアリールである。
【００６９】
本発明の一実施態様では、キャッピング基は、プロピオン酸又はプロピオン酸エステルであってよい。
【００７０】
本明細書においては、用語「前駆体」には、同位体で放射性標識された所望の薬剤への転換が最小限の精製要件で効率的に実行できるように意図された、基質の非放射性標識化誘導体からなっていてもよい。
【００７１】
本明細書においては、「薬学的に受容可能なキャリア」という表現は、所望により本出願の組成物に含むことができる賦形剤であって、しかも生体内に投与したときに毒物学的な悪影響をほとんど生じさせないものを指す。
【００７２】
本明細書においては、用語「患者」とは、マウス、イヌ又はヒト等の任意の温血動物を指す。
【００７３】
用語「患者」及び「被験者」は、任意のヒト又は動物被験者を指し、特に哺乳動物を全て包含する。
【００７４】
本明細書においては、「放射化学試薬」は、共有結合した放射性同位元素（放射性標識）を含む、任意の有機化合物、無機化合物若しくは有機金属化合物、又は任意の無機放射性イオン溶液（例えば、Ｎａ[¹⁸Ｆ]Ｆイオン溶液）、或いは任意の放射性ガス（例えば、[¹¹Ｃ]ＣＯ₂）、特に、組織を造影する目的で患者に（例えば吸入、経口、又は静脈注射による）投与することを意図する放射性分子イメージングプローブ類、を包含することを意図している。これらは、また、当技術分野では、放射性医薬品、トレーサ、放射性トレーサ又は放射性配位子とも呼ばれる。本発明は、ＰＥＴ撮像システムで用いるための陽電子放出性分子イメージングプローブの合成を主目的としているが、本発明は、他の撮像システム、例えば、単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、にも有用な放射性化学試薬を始めとする、放射性核種を含む任意の放射性化合物の合成にも容易に適用することができる。
【００７５】
本明細書においては、用語「放射性標識」、「放射性同位元素」又は「放射性元素」とは、放射性崩壊を示す同位体（即ち、陽電子を放出するもの）、及び放射性同位元素を含む放射性標識化剤を指す。その例としては、これらに限られないが、[¹¹Ｃ]メタン、[¹¹Ｃ]一酸化炭素、[¹¹Ｃ]二酸化炭素、[¹¹Ｃ]ホスゲン、[¹¹Ｃ]尿素、臭化[¹¹Ｃ]シアノゲン、並びに炭素−１１を含有する様々な酸塩化物、カルボン酸、アルコール、アルデヒド及びケトンを挙げることができる。このような同位体又は元素は、当技術分野では放射性同位元素又は放射性核種とも呼ばれる。放射性同位元素は、本明細書では、元素の名前又は記号とその質量数との、通常使用される、様々な組み合わせを用いて命名される（例えば、¹⁸Ｆ、Ｆ−１８又はフッ素−１８）。代表的な放射性同位元素としては、Ｉ−１２４、Ｆ−１８フッ化物、Ｃ−１１、Ｎ−１３及びＯ−１５が挙げられ、半減期は、それぞれ、４．２日、１１０分、２０分、１０分及び２分である。放射性同位元素は、好ましくは非プロトン性極性溶媒等の有機溶媒に溶解される。好ましくは、本発明の方法で用いられる放射性同位元素としては、Ｆ−１８、Ｃ−１１、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２７、Ｉ−１３１、Ｂｒ−７６、Ｃｕ−６４、Ｔｃ−９９ｍ、Ｙ−９０、Ｇａ−６７、Ｃｒ−５１、Ｉｒ−１９２、Ｍｏ−９９、Ｓｍ−１５３及びＴｌ−２０１が挙げられる。本発明の方法で用いられる放射性同位元素は、好ましくは、Ｆ−１８である。利用可能なその他の放射性同位元素としては、Ａｓ−７２、Ａｓ−７４、Ｂｒ−７５、Ｃｏ−５５、Ｃｕ−６１、Ｃｕ−６７、Ｇａ−６８、Ｇｅ−６８、Ｉ−１２５、Ｉ−１３２、Ｉｎ−１１１，Ｍｎ−５２，Ｐｂ−２０３及びＲｕ−９７が挙げられる。
【００７６】
本明細書においては、「置換（された）」又は「置換基」とは、１個以上の水素原子を含む化合物又は官能基が、−Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₅アルケニル、ハロゲン又はハロ（塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ₃、トリフルオロメチル等）、ニトロ、アミノ（−ＮＨ₂、−ＮＨＲ、−ＮＲ₂等）、オキソ（つまり、−Ｃ（＝Ｏ）−を構成するもの）、−ＯＨ、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ₁〜Ｃ₅アルキル、−ＯＣ₁〜Ｃ₅アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ₁〜Ｃ₅アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、−ＯＳＯＣ₁〜Ｃ₅アルキル、−ＳＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、−ＳＯ₂ＮＨＣ₁〜Ｃ₅アルキル、−ＮＨＳＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、アリール、ヘテロアリール等の基（置換基）で置換されていることを表わし、これらはそれぞれ更に置換されていてもよい。
【００７７】
本明細書においては、用語「基質」とは、酵素の作用対象である物質又は元素又は化合物の一部若しくはセグメントを表わす。本出願の化合物の場合、基質は、カスパーゼ３を始めとするカスパーゼ等の酵素の活性部位と結合し、本明細書に開示しているように開裂される、ペプチド配列、ペプチドセグメント、ペプチド断片又はそれらの誘導体であってよい。
【００７８】
本明細書においては、「トリアゾール」とは、１，３，４−又は１，２，３−トリアゾールのいずれか或いはこれらの混合物を表わす。好ましい実施態様では、「トリアゾール」は、１位及び５位（「シン−」）若しくは１位及び４位（「アンチ」）で置換された１，２，３−トリアゾール又はこれらの混合物である。特に好ましい実施態様では、１，２，３−トリアゾールは、１位及び４位で置換されている。
【００７９】
本出願の化合物は、遊離塩基又はその薬学的に受容可能な酸付加塩の形態であってよい。用語「製薬上受容可能な塩」とは、アルカリ金属塩の形成や、遊離酸若しくは遊離塩基の付加塩を形成するのに通常用いられる塩である。製薬上許容されるのであれば、前記塩の性質は様々であってよい。本発明の方法で使用するのに好適な化合物の製薬上受容可能な酸付加塩は、無機酸又は有機酸から製造することができる。このような無機酸の例は、これらに限られないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適切な有機酸は、有機脂肪族（又はアルキル）酸、シクロアルキル有機酸、芳香族有機酸、アリールアルキル有機酸、複素環式有機酸、有機カルボン酸及び有機スルホン酸から選択することができ、その例としては、これらに限られないが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、酪酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸（algenic）、ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸が挙げられる。本発明の方法で使用する化合物の好適な製薬上受容可能な塩基付加塩としては、これらに限定されないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から製造される金属塩、又はＮ，ＮＴ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン−（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから製造される有機塩が挙げられる。アスコルビン酸は、賦形剤としても使用可能である。前記の各投与方法に好適な製剤は、例えば、レミントンの薬学と薬務（Remington: Science and Practice of Pharmacy）、Ａ．ゲナーロ（A. Gennaro）、第２０版、ペンシルバニア州フィラデルフィアのリッピンコット、ウィリアムズ＆ウィルキンズ（Lippincott, Williams & Wilkins）に見出すことができる。
【００８０】
クリック化学法
クリック化学によって、化学者らには、候補造影剤のライブラリを迅速に製造する可能性が与えられ、それにより、最適な薬理学的特性と薬物動態学的特性とを備える可能性のあるＰＥＴ撮像用小分子トレーサを特定することができる。クリック化学は、最も実用的で信頼性のある化学転換のみを利用する、モジュール方式の化学合成法である。クリック化学法は、例えば次の文献に記載されており、これら全体を参照として本明細書に組み込む。
【００８１】
Ｈ．Ｃ．コルブ（KoIb, H. C）、Ｍ．Ｇ．フィン（Finn, M. G.）、Ｋ．Ｂ．シャープレス著、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ、２００１年海外版、第４０巻、２００４〜２０２１頁。Ｈ．Ｃ．コルブ、Ｋ．Ｂ．シャープレス著、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、２００３年、第８巻、１１２８〜１１３７頁。Ｖ．Ｖ．レストフツェフ（Rostovtsev, V. V.）、Ｌ．Ｇ．グリーン（Green, L. G.）、Ｖ．Ｖ．フォルキン（Fokin, V. V.）、Ｋ．Ｂ．シャープレス著、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ、２００２年海外版、第４１巻、２５９６〜２５９９頁。Ｃ．Ｗ．トルニオ（Tornoe, C. W.）、Ｃ．クリステンセン（Christensen, C）、Ｍ．メルダル（Meldal, M.）著、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００２年、第６７巻、３０５７〜３０６４頁。Ｑ．ワン（Wang, Q.）、Ｔ．Ｒ．チャン（Chan, T. R.）、Ｒ．ヒルグラフ（Hilgraf, R.）、Ｖ．Ｖ．フォルキン、Ｋ．Ｂ．シャープレス、Ｍ．Ｇ．フィン著、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、２００３年、第１２５巻、３１９２〜３１９３。Ｌ．Ｖ．リー（Lee, L. V.）、Ｍ．Ｌ．ミッチェル（Mitchell, M. L.）、Ｓ．−Ｊ．ファン（Huang, S.−J.）、Ｖ．Ｖ．フォルキン、Ｋ．Ｂ．シャープレス、Ｃ−Ｈ．ワン（Wong, C−H.）著、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、２００３年、第１２５巻、９５８８〜９５８９頁。Ｗ．Ｇ．ルイス（Lewis, W. G.）、Ｌ．Ｇ．グリーン、Ｆ．グリンスパン（Grynszpan, F.）、Ｚ．ラディック（Radic, Z.）、Ｐ．Ｒ．キャリア（Carlier, P. R.）、Ｐ．テイラー（Taylor, P.）、Ｍ．Ｇ．フィン、Ｋ．バリー（Barry, K.）著、Ａｎｇｅｗ. Ｃｈｅｍ.、２００２年海外版、第４１巻、１０５３〜１０５７頁。Ｒ．マネット（Manetsch, R.）、Ａ．クラシンスキー（Krasinski, A.）、Ｚ．ラディック、Ｊ．ラウシェル（Raushel, J.）、Ｐ．テイラー、Ｋ．Ｂ．シャープレス、Ｈ．Ｃ．コルブ著、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、２００４年、第１２６巻、１２８０９〜１２８１８頁。Ｖ．Ｐ．モカーラ（Mocharla, V. P.）、Ｂ．コラッソン（Colasson, B.）、Ｌ．Ｖ．リー、Ｓ．ルーパー（Roeper, S.）、Ｋ．Ｂ．シャープレス、Ｃ−Ｈ．ワン、Ｈ．Ｃ．コルブ著、Ａｎｇｅｗ. Ｃｈｅｍ.、２００５年海外版、第４４巻、１１６〜１２０頁。Ｍ．ウィッティング（M. Whiting）、Ｊ．マルドゥーン（J. Muldoon）、Ｙ．−Ｃ．リン（Y.−C Lin）、Ｓ．Ｍ．シルバーマン（S. M. Silverman）、Ｗ．リンドストロム（W. Lindstrom）、Ａ．Ｊ．オルソン（A. J. Olson）、Ｈ．Ｃ．コルブ、Ｍ．Ｇ．フィン、Ｋ．Ｂ．シャープレス、Ｊ．Ｈ．エルダー（J. H. Elder）、Ｖ．Ｖ．フォルキン（V. V. Forkin）著、Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ．、２００６年、第１１８巻、１４６３〜１４６７頁、Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ．、２００６年海外版、第４５巻、１４３５〜１４３９頁。
【００８２】
前記文献に記載されているような、その他のクリック化学官能基も利用できるが、環化付加反応を利用することが好ましく、特にアジド類とアルキニル基との反応が好ましい。末端アルキン類等のアルキン類とアジド類とは、１，３−双極性環化付加反応を受け、１，４−二置換１，２，３−トリアゾールを形成する。別法としては、アジドとアルキニル試薬とを用いて１，５−二置換１，２，３−トリアゾールを形成することも可能である（Ａ．クラシンスキー（Krasinski, A.）、Ｖ．Ｖ．フォルキン（Fokin, V. V.）、Ｋ．Ｂ．シャープレス（Sharpless, K.B.）著、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００４年、１２３７〜１２４０頁）。ヘテロディールス−アルダー反応又は１，３−双極性環状付加反応を利用してもよい（ヒュスゲン（Huisgen）著、１，３−双極性環状付加反応（1,3−Dipolar Cycloaddition Chemistry）（第１巻）（Ａ．パドゥワ（Padwa, A.）編）、１〜１７６頁、ワイリー（Wiley）、ヨルゲンセン（Jorgensen）著、Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ．、２０００年海外英語版、第３９巻、３５５８〜３５８８頁、Ｌ．Ｆ．ティエッツェ（Tietze, L.F.）及びＧ．ケッチョー（Kettschau, G.）著、Ｔｏｐ． Ｃｕｒｒ． Ｃｈｅｍ．、１９９７年、第１８９巻、１〜１２０頁を参照のこと）。ある特別な実施態様では、本明細書のクリック化学法によって、ＰＥＴ標識を更に組む込んだ新規化合物が提供される。
【００８３】
本発明の一実施態様では、ａ）放射性標識；ｂ）基質；及びｃ）細胞透過性ベクターを含有してなる造影剤であって、前記放射性標識、前記基質及び前記細胞透過性ベクターが互いに共有結合している造影剤又はその薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００８４】
本発明の別の実施態様では、前記造影剤は、式（Ｉ）の構造又はその薬学的に受容可能な塩から構成される。
【００８５】
【化７】

【００８６】
式中、Ｘは、ペプチド基質のＮ−末端に結合した結合又は連結基であり；
Ｙは、結合又は連結基であり；
ＲＬは、放射性標識であり；
Ｓｕｂは、ペプチド基質であり；
ＣＰＶは、細胞透過性ベクターであり；
Ｚは、キャッピング基であり；
ｍ、ｎ、ｐ及びｓは、独立して、０〜４であり；
ｔは、０又は１であり；そして、
ｕは、１又は２である。
【００８７】
本発明のその他の実施態様では、前記造影剤は、前記式（Ｉ）の構造から構成される。
【００８８】
式中、
Ｘは、ペプチド基質のＮ−末端に結合した結合又は連結基であり；
Ｙは、結合又は連結基であり；
ＲＬは、放射性標識であり；
Ｓｕｂは、ペプチド基質であり；
ＣＰＶは、細胞透過性ベクターであり；
Ｚは、キャッピング基であり；
ｍ、ｐ及びｓは、独立して、０〜４であり；
ｎは、０であり；
ｔは、１であり；そして、
ｕは、１である。
【００８９】
本発明の別の実施態様では、前記造影剤は、前記式（Ｉ）の構造から構成される。
【００９０】
式中、
Ｘ_mは、結合又はＸ²Ｘ³Ｘ⁴であり、ここで、Ｘ²は、（Ｃ₁〜₁₀）アルキレニル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、Ｘ³は、ヘテロアリール基又は−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−であり、Ｘ⁴は、（Ｃ₁〜₁₀）アルキレニル基であり、ここで、（Ｃ₁〜₁₀）アルキレニル炭素原子のうち一つは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ”−、−ＮＲ”ＣＯ−、−ＮＲ”−、−Ｏ−又は−Ｓ−で置換されていてもよく；
Ｙは、結合又は連結基であり；
ＲＬは、¹¹Ｃ及び¹⁸Ｆからなる群から選択される放射性標識であり；
Ｓｕｂは、−ＤＥＶＤ−、−ＤＥＶＤＤ−、−ＤＮＬＤ−、−ＤＱＴＤ、−ＤＭＱＤ−、−ＹＶＤＡ−、−ＹＥＶＤ−、−ＬＥＶＤ−、−ＬＥＨＤ−、−ＤＱＭＤ−、ＶＤＱＱＤ−、−ＶＤＶＤＡ−、−ＶＥＩＤ−、−ＶＱＶＤ−、−ＹＶＡＤＧＷ−、−ＶＤＶＡＤ−、−ＶＤＶＡＤＧＷ−、−ＲＧＶＤＱＱＤＧＫＮＨＷ−、−ＧＶＤＱＱＤＧＫＮＷ、−ＶＤＱＱＤＧＫＮＷ−、−ＤＱＱＤＧＫＮＷ−、−ＱＱＤＧＫＮＷ−、−ＶＤＱＱＤＧＫＷ−、−ＶＤＱＱＤＧＷ−、−ＶＤＱＱＤＷ−、−ＷＥＨＤ−、−ＹＶＡＤ−、−ＡＥＶＤ−、−ＩＥＴＤ−、−ＡＥＶＤ−、−ＶＥＨＤ−、−ＸＥＸＤＡＭＣ−、−ＤＥＶＤＡＭＣ−、−ＶＥＨＤＡＭＣ−、−ＶＡＤＦＭＫ−、−ＹＥＶＤＧＷ−、−ＬＥＶＤＧＷ−、−ＶＤＱＭＤＧＷ−、−ＶＤＶＡＤＧＷ−、−ＶＱＶＤＧＷ−、ＶＤＱＶＤＧＷ−、−ＤＥＶＤＡＭＣ−、−ＶＤ−ｆｍｋ−、−ＶＡＤ−ｆｍｋ−、−ＹＶＡＤ−ｆｍｋ−、−ＩＤ−ｆｍｋ−、ＬＤ−ｆｍｋ、−ＦＤ−ｆｍｋ−、−ＡＤ−ｆｍｋ−、−ＧＤ−ｆｍｋ−、−ＫＤ−ｆｍｋ−、−ＥＤ−ｆｍｋ−及び−ＤＥＶＤＡＦＣ−からなる群から選択されるペプチド基質であり；
ＣＰＶは、ポリエチレンイミン、ＰＥＧ、ＰＥＩ−ＰＥＧ、ＰＥＧ−ＰＥＩ、Ｌyｓ４、ポリアミン類、ヒスチジル化ポリ−Ｌ−リジン、ポリアルギニン、ポリオルニチン、カチオン性リポソーム及び脂質、糖類誘導体並びにポリリジンからなる群から選択され；
Ｚは、キャッピング基であり；
ｐは、０〜４であり；
ｎは、０であり；そして、
ｓは、１である。
【００９１】
本発明の別の実施態様では、前記造影剤は、前記式（Ｉ）の構造から構成される。
【００９２】
式中、
Ｘ_mは、Ｘ²Ｘ³Ｘ⁴であり、ここで、Ｘ²は、−（ＣＨ₂）₂−であり、Ｘ³はトリアゾールであり、Ｘ⁴は、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、−ＡｌａＮＨ−であり；
ＲＬは、¹⁸Ｆであり；
Ｓｕｂは、−ＤＥＶＤ−であり；
ＣＰＶは、（−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−）₄であり；
Ｚは、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈであり；
ｎは、０であり；そして、
ｓは、１である。
【００９３】
本発明の別の実施態様では、前記造影剤は、前記式（Ｉ）の構造から構成される。
【００９４】
式中、
Ｘは、ペプチド基質のＮ−末端に結合した結合又は連結基であり；
Ｙは、結合又は連結基であり；
ＲＬは、放射性標識であり；
Ｓｕｂは、ペプチド基質であり；
ＣＰＶは、細胞透過性ベクターであり；
Ｚは、キャッピング基であり；
ｍ、ｐ及びｎは、独立して、０〜４であり；そして、
ｓは、０である。
【００９５】
本発明の別の実施態様では、前記造影剤は、前記式（Ｉ）の構造から構成される。
【００９６】
式中、
Ｘ_mは、Ｘ²Ｘ³Ｘ⁴であり、ここで、Ｘ²は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレンであり、Ｘ³は、ヘテロアリール基であり、Ｘ⁴は、（Ｃ₁〜₁₀）アルキレニル基であり、前記（Ｃ₁〜₁₀）アルキレニル炭素原子のうち一つは、−ＣＯ−で置換されていてもよく；
Ｙは、結合又は連結基であり；
ＲＬは、¹⁸Ｆであり；
Ｓｕｂは、−ＤＥＶＤ−、−ＤＥＶＤＤ−、−ＤＮＬＤ−、−ＤＱＴＤ、−ＤＭＱＤ−、−ＹＶＤＡ−、−ＹＥＶＤ−、−ＬＥＶＤ−、−ＬＥＨＤ−、−ＤＱＭＤ−、ＶＤＱＱＤ−、−ＶＤＶＤＡ−、−ＶＥＩＤ−、−ＶＱＶＤ−、−ＹＶＡＤＧＷ−及び−ＶＤＶＡＤ−からなる群から選択されるペプチド基質であり；
ＣＰＶは、ポリエチレンイミン、ＰＥＧ、ＰＥＩ−ＰＥＧ、ＰＥＧ−ＰＥＩ、Ｌyｓ４、ポリアミン類、ヒスチジル化ポリ−Ｌ−リジン、ポリアルギニン、ポリオルニチン、カチオン性リポソーム及び脂質、糖類誘導体並びにポリリジンからなる群から選択され；
Ｚは、キャッピング基であり；
ｐは、０〜４であり；
ｎは、１であり；そして、
ｓは、０である。
【００９７】
本発明の別の実施態様では、前記造影剤は、前記式（Ｉ）の構造から構成される。
【００９８】
式中、
Ｘ_mは、Ｘ²Ｘ³Ｘ⁴であり、ここで、Ｘ²は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレンであり、Ｘ³は、ヘテロアリール基であり、Ｘ⁴は、（Ｃ₁〜₁₀）アルキレニル基であり、ここで、（Ｃ₁〜₁₀）アルキレニル炭素原子のうち一つは、−ＣＯ−で置換されていてもよく；
Ｙは、結合又は連結基であり；
ＲＬは、¹⁸Ｆであり；
Ｓｕｂは、−ＤＥＶＤ−、−ＤＥＶＤＤ−、−ＤＮＬＤ−、−ＤＱＴＤ、−ＤＭＱＤ−、−ＹＶＤＡ−、−ＹＥＶＤ−、−ＬＥＶＤ−、−ＬＥＨＤ−、−ＤＱＭＤ−、ＶＤＱＱＤ−、−ＶＤＶＤＡ−、−ＶＥＩＤ−、−ＶＱＶＤ−、−ＹＶＡＤＧＷ−及び−ＶＤＶＡＤ−からなる群から選択されるペプチド基質であり；
ＣＰＶは、ポリエチレンイミン、ＰＥＧ、ＰＥＩ−ＰＥＧ、ＰＥＧ−ＰＥＩ、Ｌyｓ４、ポリアミン類、ヒスチジル化ポリ−Ｌ−リジン、ポリアルギニン、ポリオルニチン、カチオン性リポソーム及び脂質、糖類誘導体並びにポリリジンからなる群から、独立して、選択され；
Ｚは、キャッピング基であり；
ｐは、０〜４であり；
ｎは、１であり；そして、
ｓは、１である。
【００９９】
本発明の一実施態様では、放射性標識は、¹¹Ｃ、¹³Ｎ、¹⁵Ｏ、¹⁸Ｆ、⁶¹Ｃｕ、⁶²Ｃｕ、⁶⁴Ｃｕ、⁶⁷Ｃｕ、⁶⁸Ｇａ、¹²⁴Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹³¹Ｉ、⁹⁹Ｔｃ、⁷⁵Ｂｒ、¹⁵³Ｇｄ及び³²Ｐからなる群から選択される。
【０１００】
別の実施態様では、放射性標識は、¹¹Ｃ及び¹⁸Ｆからなる群から選択される。
【０１０１】
本発明の一実施態様では、放射性標識は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ用の同位体である。
【０１０２】
本発明の別の実施態様では、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ用の同位体は、¹⁸Ｆ、⁶⁴Ｃｕ及び^99mＴｃからなる群から選択される。
【０１０３】
一実施態様では、放射性標識は、クリック化学、キレート化学、オキシム形成法、又はアミドをベースとする共役化学を利用して、基質に結合される。
【０１０４】
別の実施態様では、放射性標識は、クリック化学を利用して、基質に結合される。
【０１０５】
本発明の別の実施態様では、基質は、ペプチド断片を含有してなる。
【０１０６】
本発明の更に別の実施態様では、ペプチド基質は、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド及びノナペプチドからなる群から選択される。
【０１０７】
本発明の更に別の実施態様では、ペプチド断片は、Ｎ−アルキルバリンから構成される。
【０１０８】
本発明の更に別の実施態様では、ペプチド断片は、Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｎ−メチルＶａｌ−Ａｓｐである。
【０１０９】
本発明の更に別の実施態様では、ペプチド断片は、−ＤＥＶＤ−、−ＤＥ（Ｎ−アルキルＶ）Ｄ−、−ＤＥＶＤＤ−、−ＤＮＬＤ−、−ＤＱＴＤ、−ＤＭＱＤ−、−ＹＶＤＡ−、−ＹＥＶＤ−、−ＬＥＶＤ−、−ＬＥＨＤ−、−ＤＱＭＤ−、ＶＤＱＱＤ−、−ＶＤＶＤＡ−、−ＶＥＩＤ−、−ＶＱＶＤ−、−ＹＶＡＤＧＷ−、−ＶＤＶＡＤ−、−ＶＤＶＡＤＧＷ−、−ＲＧＶＤＱＱＤＧＫＮＨＷ−、−ＧＶＤＱＱＤＧＫＮＷ、−ＶＤＱＱＤＧＫＮＷ−、−ＤＱＱＤＧＫＮＷ−、−ＱＱＤＧＫＮＷ−、−ＶＤＱＱＤＧＫＷ−、−ＶＤＱＱＤＧＷ−、−ＶＤＱＱＤＷ−、−ＷＥＨＤ−、−ＹＶＡＤ−、−ＡＥＶＤ−、−ＩＥＴＤ−、−ＡＥＶＤ−、−ＷＥＨＤ−、−ＶＥＨＤ−、−ＸＥＸＤＡＭＣ−、−ＤＥＶＤＡＭＣ−、−ＶＥＨＤＡＭＣ−、−ＶＡＤＦＭＫ−、−ＹＥＶＤＧＷ−、−ＬＥＶＤＧＷ−、−ＶＤＱＭＤＧＷ−、−ＶＤＶＡＤＧＷ−、−ＶＱＶＤＧＷ−、ＶＤＱＶＤＧＷ−、−ＤＥＶＤＡＭＣ−、−ＶＤ−ｆｍｋ−、−ＶＡＤ−ｆｍｋ−、−ＹＶＡＤ−ｆｍｋ−、−ＩＤ−ｆｍｋ−、−ＬＤ−ｆｍｋ、−ＦＤ−ｆｍｋ−、−ＡＤ−ｆｍｋ−、−ＧＤ−ｆｍｋ−、−ＫＤ−ｆｍｋ−、−ＥＤ−ｆｍｋ−及び−ＤＥＶＤＡＦＣ−からなる群から選択される。本明細書において、ｆｍｋは、フルオロメチルケトンである。
【０１１０】
本発明の一実施態様では、ペプチド基質は、固相合成法で合成される。
【０１１１】
本発明の別の実施態様では、ペプチド基質は、Ｒｉｎｋ又はＣｌ−トリチル樹脂を用いて合成される。本発明の特定の実施態様では、Ｘは、結合、又は、非置換の若しくは１つ、２つ、３つ若しくは４つのＸ¹で置換された（Ｃ₁〜₁₀）アルキレニル基であって、ここで、前記（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキレニル炭素原子のうち１つは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'−、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ'−、−Ｏ−及び−Ｓ−から選択される基で置換されていてもよく；Ｙは、結合、又は、非置換の若しくは１つ、２つ、３つ若しくは４つのＸ¹で置換された（Ｃ₁〜₁₀）アルキレニル基であって、ここで、前記（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキレニル炭素原子のうち１つは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”−、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ”−、−Ｏ−及び−Ｓ−から選択される基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’及びＲ”は、独立して、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル及び−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルからなる群から選択され；Ｘ¹は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、チオール、アミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、チオ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル及びハロからなる群から選択される。
【０１１２】
別の実施態様では、Ｘは、非置換の又は１つ若しくは２つのＸ¹で置換された（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキレニルである。
【０１１３】
一実施態様では、細胞透過性ベクターは、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ、ＭＷ＝２５ｋＤＡ）、ＰＥＧ、ＰＥＩ−ＰＥＧ、ＰＥＧ−ＰＥＩ、Ｌｙｓ４、ポリアミン類、ヒスチジル化ポリ−Ｌ−リジン、ポリアルギニン、ポリオルニチン、カチオン性リポソーム及び脂質、糖類誘導体、ＴＡＴペプチド断片並びにポリリジンからなる群から選択される。
【０１１４】
特別な実施態様では、細胞透過性ベクターは両親媒性部分である。
【０１１５】
別の実施態様では、前記両親媒性部分は、ポリエチレンイミン、ポリアミン類、ヒスチジル化ポリ−Ｌ−リジン、ポリアルギニン、ポリオルニチン、カチオン性リポソーム及び脂質、並びにポリリジンからなる群から選択される。
【０１１６】
その他の実施態様では、細胞透過性ベクターは、糖類誘導体である。
【０１１７】
細胞透過性ベクターが、ポリ−Ｌ−リジン、ポリアルギニン、ポリオルニチン、ポリリジン又はＴＡＴペプチド断片のような、ポリペプチドである実施態様では、アミノ酸のＣ末端は、アルデヒド（即ち、−ＣＨＯ）、アミド又は、保護されたアミドのような、アミド誘導体として存在する場合がある。
【０１１８】
なお更なる実施態様では、細胞透過性ベクターは、ポリエチレンイミン、ＰＥＧ、ＰＥＩ−ＰＥＧ、ＰＥＧ−ＰＥＩ、Ｌｙｓ４、ポリアミン類、ヒスチジル化ポリ−Ｌ−リジン、ポリアルギニン、ポリオルニチン、カチオン性リポソーム及び脂質、ポリリジン並びに糖類誘導体からなる群から選択され；ペプチド基質は、−ＤＥＶＤ−、−ＤＥ（Ｎ−アルキルＶ）Ｄ−、−ＤＥＶＤＤ−、−ＤＮＬＤ−、−ＤＱＴＤ、−ＤＭＱＤ−、−ＹＶＤＡ−、−ＹＥＶＤ−、−ＬＥＶＤ−、−ＬＥＨＤ−、−ＤＱＭＤ−、ＶＤＱＱＤ−、−ＶＤＶＤＡ−、−ＶＥＩＤ−、−ＶＱＶＤ−、−ＹＶＡＤＧＷ−及び−ＶＤＶＡＤ−から成る群から選択され；Ｘは、−ＣＨ₂ＣＨ₂−トリアゾールＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−であり；そして、放射性標識は¹⁸Ｆである。
【０１１９】
更に別の実施態様では、造影剤は、次の化合物群から選択される。
【０１２０】
【化８】

【０１２１】
本明細書では、また、生体内のレポータを画像化するための方法であって、前記実施態様のいずれかの造影剤及びその変性体を細胞に接触させ、生体内の前記レポータを画像化することからなる方法が提供される。
【０１２２】
一実施態様では、レポータは、プロテアーゼ又はヌクレアーゼである。
【０１２３】
別の実施態様では、プロテアーゼは、カスパーゼである。
【０１２４】
更に別の実施態様では、プロテアーゼは、カスパーゼ３である。
【０１２５】
本明細書においては、哺乳動物における異常なアポトーシスを伴う疾病の検出又は診断方法であって、前記のうちいずれか１つの造影剤を前記哺乳動物に投与し、前記哺乳動物内の残存放射能の有無を検出することからなる方法も、また、提供される。
【０１２６】
なお更なる実施態様では、前記検出工程が、体内における又はその一部における造影剤の分布をモニターするために、ポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）及び単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）からなる群から選択される放射線画像法を利用するものである、前記方法が提供される。
【０１２７】
なお更なる実施態様では、患者の体内におけるカスパーゼ活性を視覚化する方法であって、
（ａ）前記のうちいずれか一つの造影剤を前記患者に投与し；
（ｂ）ポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）及び単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）からなる群から選択される放射線画像法を利用して、前記体内又はその一部における前記造影剤の分布を視覚化する
ことからなる、方法が提供される。
【０１２８】
本明細書に開示する化合物はいずれも、単一の鏡像異性体であっても、ジアステレオマーの混合物であってもよい。
【０１２９】
本発明の一実施態様は、本明細書に記載の化合物及び造影剤のうちいずれかと、製薬上受容可能な担体と、を含んでなる医薬組成物である。
【０１３０】
本発明の別の実施態様では、製薬上受容可能な担体は、アスコルビン酸を含む。
【０１３１】
本発明の別の実施態様は、ポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）におけるトレーサとしての前記医薬組成物の使用方法である。
【０１３２】
本発明の更なる実施態様は、患者の体内のカスパーゼ活性を視覚化する方法であって、
（ａ）前述の化合物及び組成物のうちいずれかを前記患者に投与し；
（ｂ）ポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）及び単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）からなる群から選択される放射線画像法を利用して、前記体内又はその一部における前記化合物の分布を視覚化することからなる方法が含まれる。
【０１３３】
本発明の化合物類又はその誘導体類からなる医薬組成物類は、非経口投与のために溶液又は凍結乾燥粉末として処方することができる。粉末は、使用前に、好適な希釈剤又は製薬上受容可能な担体を加えることで再構成することができる。液剤は、一般に、等張緩衝水溶液である。好適な希釈剤の例は、これらに限られないが、等張生理食塩水、５％デキストロース水溶液、又は酢酸ナトリウム若しくはアンモニウム緩衝液である。このような製剤は、特に非経口投与に適しているが、経口投与に用いてもよい。例えばアスコルビン酸、ポリビニルピロリジノン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウム又はクエン酸ナトリウム等の賦形剤を添加することも可能である。その代わりに、これら化合物は、カプセル化しても錠剤化してもよく、又は経口投与のためにエマルジョン又はシロップに調製してもよい。製薬上受容可能な固体又は液体担体を添加して、組成物を活性化又は安定化してもよく、また、組成物を調製し易くすることができる。液体担体としては、これらに限定されないが、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、グリセリン、生理食塩水、アルコール類又は水を挙げることができる。固体担体としては、これらに限定されないが、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、石膏、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸、タルク、ペクチン、アラビアゴム、寒天又はゼラチンを挙げることができる。担体としては、更に、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の徐放物質の単体又はこれらとろうとの混合物を挙げることができる。医薬品製剤は、任意の薬学的な常套法に従って製造することができる。例えば、これらに限定されないが、錠剤形態の場合は、必要に応じて、粉砕、混合、造粒及び圧縮を、また、硬質ゼラチンカプセル形態の場合は、例えば、これらに限られないが、粉砕、混合及び充填を伴う。液体担体を用いる場合、前記製剤は、シロップ、エリキシル剤、エマルジョン又は水性若しくは非水性懸濁液の形態であってよい。このような液剤は、これらに限られないが、経口的に又は経皮的に直接投与してもよく、或いは軟質ゼラチンカプセルに充填してもよい。前記投与方法それぞれに好適な製剤は、例えば、レミントンの薬学と薬務（REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY）、Ａ．ジナーロ（A. Gennaro）編、第２０版、ペンシルバニア州フィラデルフィアのリッピンコット、ウィリアムズ＆ウィルキンズ（Lippincott, Williams & Wilkins）に見出すことができる。
【０１３４】
本発明の医薬組成物は、また、滅菌注射製剤の形態であってもよい。非経口投与に適した製剤としては、これらに限られないが、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤及び、この製剤を対象レシピエントの血液と等浸透圧にする、溶質を含んでいてもよい水性及び非水性の等張滅菌注射液；並びに、懸濁剤及び増粘剤を含んでいてもよい、水性及び非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。
【０１３５】
一実施態様では、本明細書に開示する化合物は、クリック化学を部分的に利用して製造することができる。本出願において、クリック化学は、アルキルアジド類及び末端アルキン類を原料として、１，４−又は１，５−二置換１，２，３−トリアゾールを迅速に選択的に克特異的に形成することを表わす。放射性標識タグを含む１つ以上のトリアゾール部分を基質と結合させ、それを更に、細胞透過性ベクターと結合させる。本明細書に開示されているように、クリック化学は、高収率のモジュール方式であり、そのため、前記基質及び類似物の薬物動態学的特性を容易に改変することができる。
【０１３６】
別の実施態様では、[Ｆ−１８]標識化トレーサは、先ず[Ｆ−１８]フルオロアジドを調製し、この基を、好適な前駆体に存在する末端アルキンとカップリングすることによって製造することができる。この種のカップリングも、また、当技術分野では公知である（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．、２００７年、第１８巻（第３号）、９８９〜９９３頁）。一例を、例として、スキームＡに示す。
スキームＡ：クリック化学による放射性標識化トレーサ合成の一般的な合成法
【０１３７】
【化９】

【０１３８】
別の実施態様では、[Ｆ−１８]標識化トレーサのカップリングを、例えばスキームＢに示すように、[Ｆ−１８]標識アジド類又はアルキン類のいずれかと相補的アジド又はアルキン官能基を含む前駆体との熱カップリングによって行なうこともできる。
スキームＢ：クリック化学による放射性標識化トレーサ合成の一般的な合成法
【０１３９】
【化１０】

【０１４０】
なお更なる実施態様では、[Ｆ−１８]標識化トレーサは、先ず[Ｆ−１８]フルオロエチルアミンを合成し、好適な前駆体上の前記遊離酸とカップリングした後、脱保護し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣで精製することにより、製造することもできる。[Ｆ−１８]フルオロエチルアミンと遊離酸を有するペプチドとのカップリングも、当技術分野では公知である（Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｍｐｄｓ． Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．、２００２年、第４５巻（第３号）、２１７〜２２９頁）。幾つかの例を、例としてスキームＣに示す。
【０１４１】
スキームＣ：アミドカップリングによる放射性標識化トレーサ合成の一般的な合成法
【０１４２】
【化１１】

【０１４３】
本発明を、以下の実施例（これらに限られない）により更に説明する。
【実施例】
【０１４４】
実施例１：
スキーム１
【０１４５】
【化１２】

【０１４６】
化合物５の合成：
１０ｍＬの丸底フラスコに２−アジド酢酸（５０ｍｇ、０．４８ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を入れて、それを室温でＥＤＣ（１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド）（９２ｍｇ、０．４８ミリモル）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール）５ｍｇ、０．４８ミリモル）で処理して、２時間撹拌した。２時間後、化合物４（２５０ｍｇ、０．１６１ミリモル）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）溶液及びＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、０．１４ｍＬ、０．８ミリモル）を室温で加えて、１２時間撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチルで洗浄して、生成物を白色固体として得た。前記生成物（２５０ｍｇ、０．１５２ミリモル）を入れた０℃の１０ｍＬ丸底フラスコに、４ＭのＨＣｌジオキサン溶液（３ｍＬ）を加えた。温度を室温まで上げて、２．５時間撹拌した。反応完了後、ジオキサンを除去し、残渣をＨ₂Ｏに溶解し、ＨＰＬＣで精製して、化合物５を白色固体として得た（８４ｍｇ、５２％）。
【０１４７】
質量分析（低分解能）：Ｃ₄₄Ｈ₇₈Ｎ₁₆Ｏ₁₅の計算値：１０７０．６；実測値：１０７１．６（Ｍ＋Ｈ）。
化合物６の合成：
磁気撹拌子を装備した５ｍＬ丸底フラスコにＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ（１：１、１ｍＬ）を入れ、そこに化合物５（１４ｍｇ、０．０１３ミリモル）及び５−フルオロペンタ−１−イン（２ｍｇ、０．０２６ミリモル）を入れた。この溶液にＣｕＳＯ₄（０．３ｍｇ、０．００１ミリモル）及びアスコルビン酸ナトリウム（０．５ｇ、０．００３ミリモル）を加えて、２時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させて、残渣をＨ₂Ｏに溶解し、ＨＰＬＣで精製して、生成物６を白色固体として得た（９ｍｇ、６０％）。
【０１４８】
質量分析（低分解能）：Ｃ₄₉Ｈ₈₅ＦＮ₁₆Ｏ₁₅の計算値：１１５６．６；実測値：１１５７．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２：
スキーム２
【０１４９】
【化１３】

【０１５０】
化合物８の合成：
１０ｍＬの丸底フラスコに２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）酢酸（１４０ｍｇ、０．４７ミリモル）のＤＣＭ（ジクロロメタン）（３ｍＬ）溶液を入れて、それを室温でＥＤＣ（９０ｍｇ、０．４７ミリモル）、ＨＯＢｔ（６０ｍｇ、０．４７ミリモル）で処理して２時間撹拌した。２時間後、化合物７（１００ｍｇ、０．３１１ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液及びＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４７ミリモル）を室温で加えて、３時間撹拌した。反応物をシリカゲルで濃縮し、溶出液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を用いてシリカゲルで精製精製して、化合物８を白色固体として得た（１７８ｍｇ、９５％）。
【０１５１】
質量分析（低分解能）：Ｃ₃₂Ｈ₄₄Ｎ₂Ｏ₉の計算値：６００．３；実測値：６０１．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物１０の合成
１０ｍＬの丸底フラスコに化合物８（１７８ｍｇ、０．２９７ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を入れて、それを室温で４−メチルピぺリジン（０．０７ｍｇ、０．５９３ミリモル）で処理して２時間撹拌し、そして溶媒を蒸発させて、残渣をエーテルで２〜３回洗浄して、次の工程に使用した。１０ｍＬの丸底フラスコに化合物９（１８０ｍｇ、０．４１７ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を入れて、それを室温でＥＤＣ（８０ｍｇ、０．４１７ミリモル）、ＨＯＢｔ（６０ｍｇ、０．４１７ミリモル）で処理して、２時間撹拌した。２時間後、アミン（１０５ｍｇ、０．２７８ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液及びＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４１７ミリモル）を室温で加えて、１２時間撹拌した。反応物をシリカゲルで濃縮し、溶出液としてＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９５：５）を用いてシリカゲルで精製して、化合物１０を白色固体として得た（１１９ｍｇ、３５％）。
【０１５２】
質量分析（低分解能）：Ｃ₆₂Ｈ₉₄Ｎ₆Ｏ₁₉の計算値：１２２６．７；実測値：１２２７．５（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物１１の合成：
１０ｍＬの丸底フラスコに化合物１０（１１９ｍｇ、０．１ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を入れて、それを室温において４−メチルピぺリジン（０．１ｍｇ、１．０ミリモル）で処理して２時間撹拌し、溶媒を蒸発させて、残渣をエーテルで２〜３回洗浄して、次の工程に使用した。１０ｍＬの丸底フラスコにアジド酸（２０ｍｇ、０．１８９ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を入れて、室温でＥＤＣ（４０ｍｇ、０．１８９ミリモル）、ＨＯＢｔ（３０ｍｇ、０．１８９ミリモル）で処理して、２時間撹拌した。２時間後、アミン（９５ｍｇ、０．０９ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液及びＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１８９ミリモル）を室温で加えて、１２時間撹拌した。反応物をシリカゲルで濃縮し、溶出液としてＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）を用いてシリカゲルで精製して、化合物１１を白色固体として得た（８３ｍｇ、８１％）。
【０１５３】
質量分析（低分解能）：Ｃ₄₉Ｈ₈₅Ｎ₉Ｏ₁₈の計算値：１０８７．６；実測値：１０８８．５（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物１２の合成：
磁気撹拌子を装備した５ｍＬの丸底フラスコにＴＨＦ（１ｍＬ）を入れ、そこに化合物１１（４１ｍｇ、０．０３８ミリモル）と５−フルオロペンタ−１−イン（６ｍｇ、０．０７８ミリモル）を入れた。この溶液にＣｕＩ（０．７ｍｇ、０．００４ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．００７ｍＬ、０．０４ミリモル）を加えて、２時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させて、次の工程で使用した。前記生成物（４４ｍｇ、０．０４１ミリモル）を入れた０℃の５ｍＬ丸底フラスコに、４ＭのＨＣｌジオキサン（１ｍＬ）溶液を加えた。温度を室温まで上げて、２時間撹拌した。反応完了後、ジオキサンを除去し、残渣をＨ₂Ｏに溶解し、ＨＰＬＣで精製して、生成物を白色固体として得た（１５ｍｇ、３９％）。
【０１５４】
質量分析（低分解能）：Ｃ₃₈Ｈ₆₀ＦＮ₉Ｏ₁₈の計算値：９４９．４；実測値：９５０．４（Ｍ＋Ｈ）⁺。
実施例３：
スキーム３
【０１５５】
【化１４】

【０１５６】
化合物１３の合成：
Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）で保護したＬ−セリン（２８６ｍｇ、０．７４７ミリモル）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（１０１ｍｇ、０．７４７ミリモル）及びＥＤＣ（１４３ｍｇ、０．７４７ミリモル）を加えた。２０分後、ＮＨ₂−ｄ（ＰＥＧ）₄−Ｏ−^tＢｕ化合物７（２００ｍｇ、０．６２２ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（１２１ｍｇ、０．９３３ミリモル）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、そして濃縮した。その後、残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝４：１）に注入して、無色のオイル状化合物１３を得た（３１０ｍｇ、０．４５１ミリモル、収率７２．５％）。
【０１５７】
質量分析（低分解能）：Ｃ₃₇Ｈ₅₄Ｎ₂Ｏ₁₀の計算値：６８６．４；実測値：６８６．４（Ｍ＋Ｈ⁺）。
化合物１４の合成：
化合物１３（３１０ｍｇ、０．４５１ミリモル）を４−メチルピぺリジン（２２４ｍｇ、２．２６ミリモル）及びＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＭｅＣＮ（Ｘ２）と共蒸発させて、残留４−メチルピぺリジンを全て除去した。反応混合物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ、続いてＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：３）で精製して、無色のオイルとして化合物１４を得た（２００ｍｇ、０．４３０ミリモル、収率９５％）。
【０１５８】
質量分析（低分解能）：Ｃ₂₂Ｈ₄₄Ｎ₂Ｏ₈の計算値：４６４．３；実測値：４６５．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物１５の合成：
化合物９（８５ｍｇ、０．０９８ミリモル）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）に、ＨＯＢｔ（１４．５ｍｇ、０．１０８ミリモル）及びＥＤＣ（２０．６ｍｇ、０．１０８ミリモル）を加えた。反応物を室温で２０分間撹拌した、その後、化合物１４（５０ｍｇ、０．１０８ミリモル）をＤＩＰＥＡ（０．０２６ｍｌ、０．１４７ミリモル）のＤＣＭ（０．５００ｍｌ）溶液とともに加えた。得られた混合物を室温で更に２時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムで精製（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１５：８５）して、化合物１５を得た（１１１ｍｇ、０．０８５ミリモル、収率８６％）。
【０１５９】
質量分析（低分解能）：Ｃ₆₃Ｈ₉₆Ｎ₆Ｏ₂₀の計算値：１２５６．７；実測値：１２５７．６（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物１７の合成：
化合物１５（１１１ｍｇ、０．０８５ミリモル）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解した。この混合物に４−メチルピぺリジン（４１．９ｍｇ、０．４２３ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空下に濃縮して、脱保護された中間体を得た。この２−（４−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸１６（２７．４ｍｇ、０．１４７ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（１９．８１ｍｇ、０．１４７ミリモル）及びＥＤＣ（２８．１ｍｇ、０．１４７ミリモル）を加えた。２０分後、この混合物に前記の脱保護された中間体（８０ｍｇ、０．０７３ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液及びＤＩＰＥＡ（０．０２６ｍｇ、０．１４７ミリモル）を加えた。反応物を室温で１５時間撹拌した。反応物を濃縮して、再度真空乾燥した。この残渣に、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）：ＴＩＳ（トリイソプロピルシラン）：水（比率、９５：２．５：２．５、１０ｍｌ）を加えた。３０分後、反応物を濃縮し、水に溶解して濾過し（０．４５μｍ）、ＨＰＬＣで精製して、生成物を得た（２０ｍｇ、０．０２０ミリモル、収率２７．８％）。
【０１６０】
¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，４００ＭＨｚ），δ：８．３８（ｂ，１Ｈ），８．０１（ｂ，１Ｈ），７．８４（ｂ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．５５−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．２５−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｍ，１３Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２６−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．６２（ｍ，６Ｈ），２．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．２７−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７４（ｍ，４Ｈ），０．７０−０．６７（ｍ，６Ｈ）。
【０１６１】
¹⁹Ｆ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３７６ＭＨｚ），δ：−７６．５５（ＴＦＡ，−ＣＦ₃），−２１９．２（ｔｔ，Ｊ＝４７Ｈｚ，２７Ｈｚ）。
【０１６２】
質量分析（低分解能）：Ｃ₃₉Ｈ₆₂ＦＮ₉Ｏ₁₉の計算値：９７９．４；実測値：９８０．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。
実施例４：
スキーム４
【０１６３】
【化１５】

【０１６４】
化合物１８の合成：
Ｆｍｏｃで保護したＬ−アラニン（２４６ｍｇ、０．７４７ミリモル）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（１０１ｍｇ、０．７４７ミリモル）及びＥＤＣ（１４３ｍｇ、０．７４７ミリモル）を加えた。反応物を室温で２０分間撹拌した。この反応物に、ＮＨ₂−ｄ（ＰＥＧ）₄−Ｏ^tＢｕ（２００ｍｇ、０．６２２ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（１２１ｍｇ、０．９３３ミリモル）を加えた。反応物を更に２時間撹拌した。その後、混合物を濃縮して、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝４：１）で精製して、化合物１８を得た（２４０ｍｇ、０．３９０ミリモル、収率６２．７％）。
【０１６５】
質量分析（低分解能）：Ｃ₃₃Ｈ₄₆Ｎ₂Ｏ₉の計算値：６１４．３；実測値：６１５．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物１９の合成：
化合物１８（２４０ｍｇ、０．３９０ミリモル）をＤＣＭに溶解して、４−メチルピぺリジン（１９４ｍｇ、１．９５ミリモル）を室温で加えた。反応物を一晩撹拌した。この反応物を濃縮して、シリカゲルカラムで精製（ＥｔＯＡｃ、続いてＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：３）して、無色のオイルとして化合物１９を得た（１１０ｍｇ、０．２８０ミリモル、収率７１．８％）。
【０１６６】
質量分析（低分解能）：Ｃ₁₈Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₇の計算値：３９２．３；実測値：３９３．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物２０の合成：
化合物９（１００ｍｇ、０．１１６ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（１７．２ｍｇ、０．１２７ミリモル）及びＥＤＣ（２４．４ｍｇ、０．１２７ミリモル）を加えた。反応物を室温で２０分間撹拌した。化合物１９（５０ｍｇ、０．１２７ミリモル）をＤＣＭ（１．０ｍｌ）に加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（２２．５ｍｇ、０．１７４ミリモル）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。その後、得られた混合物を濃縮して、シリカゲルカラムで精製（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：９）して、化合物２０を得た（１００ｍｇ、０．０８１ミリモル、収率６９．６％）。
【０１６７】
質量分析（低分解能）：Ｃ₅₉Ｈ₈₈Ｎ₆Ｏ₁₉の計算値：１１８４．６；実測値：１１８５．５（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物２１の合成：
化合物２０（１００ｍｇ、０．０８１ミリモル）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解した。この溶液にピぺリジン（３４３ｍｇ、４．０３ミリモル）を加えた。２時間後、反応物を真空下に濃縮して、脱保護された中間体を得た。２−（４−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸（２９．４ｍｇ、０．１５７ミリモル）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（２１．２ｍｇ、０．１５７ミリモル）及びＥＤＣ（３０．１ｍｇ、０．１５７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。この混合物に、前記脱保護された中間体（８０ｍｇ、０．０７８ミリモル）のＤＭＦ（１．００ｍｌ）溶液及びＤＩＰＥＡ（０．０２７ｍｇ、０．１５７ミリモル）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮した。残渣に、ＴＦＡ：ＴＩＳ：水（比率、９５：２．５：２．５、１０ｍｌ）を加えた。３０分後、反応物を濃縮して、水に溶解し、濾過（０．４５μｍ）して、ＨＰＬＣで精製して、化合物２１を得た（３０ｍｇ、０．０３１ミリモル、収率３９．７％）。
【０１６８】
¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，４００ＭＨｚ），δ：７．９８（ｂ，１Ｈ），７．８２（ｂ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．５７−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４８（ｍ，１３Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．２３−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．５８（ｍ，６Ｈ），２．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．２７−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．６９−０．６７（ｍ，６Ｈ）。
【０１６９】
¹⁹Ｆ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３７６ＭＨｚ），δ：−７６．５５（ＴＦＡ，−ＣＦ₃），−２１９．９（ｔｔ，Ｊ＝４７Ｈｚ，２７Ｈｚ）。
【０１７０】
質量分析（低分解能）：Ｃ₃₉Ｈ₆₂ＦＮ₉Ｏ₁₈の計算値，計算値：９６３．４，実測値：９６４．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１７１】
実施例４の化合物は、また、次のようにして合成することもできる。
放射性標識化化合物２１用前駆体の合成
スキーム５
【０１７２】
【化１６】

【０１７３】
化合物２２の合成：
化合物２０（９５ｍｇ、０．０７７ミリモル）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解した。この溶液にピぺリジン（３２６ｍｇ、３．８３ミリモル）を加えた。２時間後、反応物を真空下に濃縮して、脱保護された中間体を得た（７８ｍｇ）。２−アジド酢酸のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液（２５８ｍｇ、６重量％ＤＣＭ溶液、０．１５３ミリモル）に、ＨＯＢｔ（２０．７ｍｇ、０．１５３ミリモル）及びＥＤＣ（２９．３ｍｇ、０．１５３ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２０分間撹拌した。この混合物に、前記の脱保護された中間体（７８ｍｇ、０．０７７ミリモル）のＤＭＦ（１．００ｍｌ）溶液及びＤＩＰＥＡ（０．０２７ｍｇ、０．１５３ミリモル）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を真空下に濃縮し、水（１５ｍＬ）で希釈した。白色固体沈殿物を濾過して乾燥して、化合物２２を得た（７１ｍｇ、０．０６４ミリモル、収率８４％）。
【０１７４】
質量分析（低分解能）：Ｃ₅₀Ｈ₈₇Ｎ₉Ｏ₁₈の計算値，計算値：１，１０１．６実測値：１，１０２．５（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物２３の合成：
化合物２２（１２０ｍｇ、０．１０９ミリモル）をＴＦＡ：ＴＩＳ：水の混合物（比率、９５：２．５：２．５、１．１ｍｌ）に加えた、室温で２時間撹拌してから、この反応物を濃縮し、そして水（５ｍＬ）に溶解して濾過し（０．４５μｍ）、ＨＰＬＣで精製して（フェノメネックスＣ−１８ルナ（Phenomenex C−18 LUNA）、１０％ＭｅＣＮ水溶液から４０％ＭｅＣＮ水溶液へ傾斜的に変化、前記両方の溶出液中、０．０５重量％のＴＦＡを含む。）、化合物２３を得た（８０ｍｇ、０．０９１ミリモル、収率８４％）。
【０１７５】
¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，４００ＭＨｚ），δ：４．６０−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４８（ｍ，１３Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２２−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）． ¹³Ｃ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，１００ＭＨｚ），δ：１７６．９，１７６．０，１７４．６，１７３．８，１７３．８，１７３．１，１７３．０，１７２．１，１７１．５，１７０．４，６９．５，６９．５，６９．４，６９．４，６９．４，６９．３，６８．６，６６．０，５９．７，５３．０，５１．５，４９．９，４９．８，３８．８，３５．１，３５．０，３４．１，２９．８，２９．７，２５．６，１８．１，１７．７，１６．６．
質量分析（低分解能）：Ｃ₃₄Ｈ₅₅Ｎ₉Ｏ₁₈の計算値，計算値：８７７．４，実測値：８７８．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。
実施例５：
スキーム６
【０１７６】
【化１７】

【０１７７】
化合物２５の合成：
丸底フラスコにアジド酢酸のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液（１．１８５ｍｇ、０．２９３ミリモル、２．５％）を室温で入れて、そこにＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩）（６７ｍｇ、０．１７６ミリモル）及び２，４，６−コリジン（３５．５ｍｇ、０．２９３ミリモル）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、この混合物に化合物２４（２２０ｍｇ、０．１１７ミリモル）を加えた。ＬＣ／ＭＳが反応完了を示すまで、反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物を真空下に濃縮してから、ＥｔＯＨ（５ｍＬで３回）で洗浄して、生成物を得た（１６０ｍｇ、収率８０％）。
【０１７８】
質量分析（低分解能）：Ｃ₇₈Ｈ₁₃₇Ｎ₁₇Ｏ₂₄の計算値：１６９６．００；実測値：１６９６．９（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物２６の合成：
化合物２５（６０ｍｇ、０．０３５ミリモル）をＴＦＡ：ＴＩＳ：Ｈ₂Ｏ＝９５：２．５：２．５の混合溶液（５ｍＬ）に溶解して、室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、水に再度溶解し、濾過して、セミ分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、生成物を得た（２０ｍｇ、収率７０％）。
【０１７９】
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ０．７４−０．７６（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２４−１．２８（ｍ，９Ｈ），１．４６−１．５３（ｍ，１０Ｈ），１．５５−１．６７（ｍ，７Ｈ），１．７８−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．８４（ｍ，１０Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．８９−３．９２（ｍ，３Ｈ），４．０４−４．１７（ｍ，４Ｈ），４．２４−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．５３（ｍ，１Ｈ）。
【０１８０】
質量分析（低分解能）：Ｃ₄₆Ｈ₈₁Ｎ₁₇Ｏ₁₆の計算値：１１２７．６０；実測値：１１２８．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物２７の合成：
丸底フラスコに化合物２６（１４ｍｇ、０．０１２ミリモル）のＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）溶液を入れて、そこにＣｕＳＯ₄溶液（０．０１２ｍＬ、０．１Ｍ）、アスコルビン酸ナトリウム溶液（５μＬ、０．５Ｍ）及びフルオロペンチン１滴を加えた。ＬＣ／ＭＳが反応完了を示すまで、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、水に再度溶解し、濾過して、セミ分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、生成物を得た（１０ｍｇ、収率６６％）。
【０１８１】
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ０．８２−０．９５（ｄｄ，６Ｈ），１．４３−１．５５（ｍ，９Ｈ），１．６５−１．９０（ｍ，１７Ｈ），２．００−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９７（ｍ，１３Ｈ），３．７５−３．８０（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．９３−３．９７（ｔ，１Ｈ），４．２６−４．３３（ｍ，６Ｈ），４．４１−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．５１（ｑ，１Ｈ），４．５２−４．５５（ｔ，１Ｈ），４．６９−４．７２（ｔ，１Ｈ），５．１９−５．３１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），７．８３（ｓ，１Ｈ）。
【０１８２】
¹⁹Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，３７６ＭＨｚ），δ：−７６．９（ＴＦＡ，−ＣＦ₃），−２２２．０５（ｔｔ，Ｊ＝４７．８Ｈｚ，２５．６Ｈｚ）。
【０１８３】
質量分析（低分解能）:Ｃ₅₁Ｈ₈₈ＦＮ₁₇Ｏ₁₆の計算値：１２１３．６６；実測値：１２１４．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。
実施例６：
スキーム７
【０１８４】
【化１８】

【０１８５】
化合物２８の合成：
丸底フラスコに室温でペンタ−４−イン酸（１５．６８ｍｇ、０．１６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を入れ、そこにＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６ミリモル）及び２，４，６−コリジン（３２ｍｇ、０．２６６ミリモル）を加えた。反応物を室温で４５分間撹拌した。次いで、この混合物に化合物２４（２００ｍｇ、０．１０７ミリモル）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌して、ＬＣ／ＭＳが反応完了を示した。混合物を真空下に濃縮してから、水（５ｍＬで３回）及びエーテル（５ｍＬで３回）で洗浄して、生成物を得た（１５１ｍｇ、収率８４％）。
【０１８６】
質量分析（低分解能）:Ｃ₈₁Ｈ₁₄₀Ｎ₁₄Ｏ₂₄の計算値：１６９３．０２；実測値：１５９４．９（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）⁺。Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
化合物２９の合成：
化合物２８（３８ｍｇ、０．０２２ミリモル）をＴＦＡ：ＴＩＳ：Ｈ₂Ｏ＝９５：２．５：２．５の混合溶液（２ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、水に再度溶解し、濾過して、セミ分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、生成物を得た（２４ｍｇ、収率９４％）。
【０１８７】
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ０．８４−０．８６（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３５−１．３７（ｍ，８Ｈ），１．５６−１．７３（ｍ，１７Ｈ），１．８９−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，６Ｈ），２．７３−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．９０−２．９３（ｍ，１０Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），４．００−４．０２（ｄ，１Ｈ），４．１５−４．２８（ｍ，３Ｈ），４．３６−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０１８８】
質量分析（低分解能）：Ｃ₄₉Ｈ₈₄Ｎ₁₄Ｏ₁₆の計算値：１１２４．６２；実測値：１１２５．４（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物３０の合成：
バイアル瓶に、化合物２９（１５ｍｇ、０．０１３ミリモル）とフッ化アジドエチルのＤＭＦ溶液を加え、続いてＣｕＳＯ₄溶液（８μＬ、０．１Ｍ）及びアスコルビン酸ナトリウム溶液（８μＬ、０．２Ｍ）を加えた。２時間後、ＬＣ／ＭＳは、出発原料が消費されたことを示した。その後、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＡＮに溶解し、セミ分取ＨＰＬＣを用いて精製し、凍結乾燥して、生成物が１２ｍｇ得られた（収率７５％）。
【０１８９】
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ０．８７−０．９４（ｄｄ，６Ｈ），１．４４−１．５５（ｍ，８Ｈ），１．６８−１．８８（ｍ，１７Ｈ），２．０３−２．０９（ｍ，ｌＨ），２．１９−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．６８（ｔ，３Ｈ），２．７８−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．９０−２．９５（ｍ，１０Ｈ），３．０９−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８２（ｄ，１Ｈ），３．９０−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．３９（ｍ，３Ｈ），４．３９−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．７６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）。
【０１９０】
¹⁹Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，３７６ＭＨｚ），δ：−７６．９（ＴＦＡ，−ＣＦ₃），−２２４．４９（ｔｔ，Ｊ＝４７．４Ｈｚ，２６．７Ｈｚ）。
【０１９１】
質量分析（低分解能）：Ｃ₅₁Ｈ₈₈ＦＮ₁₇Ｏ₁₆の計算値：１２１３．６６；実測値：１２１４．５（Ｍ＋Ｈ）⁺。
実施例７：
スキーム８
【０１９２】
【化１９】

【０１９３】
化合物３１の合成：
β−Ｄ−ガラクトース五酢酸（５０ｇ、０．１２モル）のニトロメタン（２００ｍＬ）溶液を、室温においてトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ、１５ｍＬ、０．２１モル）及びＢＦ₃・ＯＥｔ₂（３ｍＬ、０．０５モル）で処理した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。追加量のＴＭＳＣＮ（１５ｍＬ、０．２１モル）とＢＦ₃・ＯＥｔ₂（３ｍＬ、０．０５モル）を加えて、室温で１時間撹拌した。揮発物を真空下に除去して、粗反応混合物を酢酸エチル（１Ｌ）に再度溶解して、ＮａＨＣＯ₃溶液（２５０ｍＬで２回）、水（５００ｍＬで１回）及びブライン（２５０ｍＬで１回）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。有機相を真空下に濃縮してその体積を半減し、０℃まで冷却して再結晶した。淡黄色固体を濾過してＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下に乾燥して、化合物３１を得た（３２ｇ、０．０８モル、収率７５％）。
【０１９４】
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ），δ：５．５４（ｔ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ），５．０１（ｄｄ，ｌＨ，Ｊ＝１０Ｈｚ，３．２Ｈｚ），４．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６．４Ｈｚ），２．１９−２．００（４ｓ，１２Ｈ，アセチル−ＣＨ₃）。
【０１９５】
質量分析（低分解能）：Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＮＯ₉の計算値：３５７．１１；実測値：３８０．１（Ｍ＋Ｎａ）⁺。
化合物３２の合成：
水素化リチウムアルミニウム（１７．７ｇ、４４４ミリモル）をＴＨＦ（無水、７５ｍｌ）に加えて懸濁液を形成した。化合物３１（３９．７ｇ、１１１ミリモル）の無水ＴＨＦ（４２０ｍｌ）溶液を、この懸濁液に０℃で滴下漏斗から２時間かけて滴下して、淡黄色懸濁液を形成した。この混合物を室温に戻して一晩撹拌した。氷浴中で撹拌しながら、前記混合物にＥｔＯＨ ８０ｍＬを滴加し、水酸化アンモニウム溶液（２８〜３０％水溶液）８６ｍＬを加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、水（２５ｍＬで３回）及びジエチルエーテル（３０ｍＬで３回）で洗浄した。濾塊を減圧下、Ｐ₂Ｏ₅上で２日間乾燥して、無機塩と少量の水とを含む白色固体３２を得た（約１２８ｇ、純度１６％、収率９５％）。これを精製せずに次の工程へ移動させた。前記生成物は、そのＤ₂Ｏ懸濁液を濾過した後、ＮＭＲで同定することができる。
【０１９６】
¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，４００ＭＨｚ），δ：３．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．５６−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０１９７】
質量分析（低分解能）：Ｃ₇Ｈ₁₅ＮＯ₅の計算値：１９３．１０；実測値：１９４．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物３３の合成：
化合物３２（１３２ｇ、１０９ミリモル、純度１６％）をＮａＨＣＯ₃の水溶液（１０重量％、３００ｍＬ）に溶解した。この混合物に氷浴温度でＦｍｏｃ−Ｃｌ（２６．５ｇ、９３ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を滴加した。滴下時間は１．５時間であった。滴下後、ＬＣ／ＭＳは反応完了を示した。ＨＣｌ（３７％濃塩酸、９０ｍＬ）をｐＨが３〜４に到達するまで滴下して、反応を停止した。懸濁液を真空下に濃縮してＴＨＦを除去した。得られた粘稠懸濁液を高温のＴＨＦで超音波を用いて洗浄した（２５０ｍＬで５回）。液相を混合して真空下に濃縮して、白色固体粗生成物を得た（９０ｇ）。この粗生成物を高温のＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を用いて砕いて、水（５０ｍＬ）及びジエチルエーテル（５０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｐ₂Ｏ₅で一晩真空下に乾燥した後、所望の生成物３３を白色固体として得た。（４０ｇ、１０６ミリモル、収率９７％）。
【０１９８】
¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ：７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．８５（ｂ，１Ｈ），４．６９（ｂ，１Ｈ），４．４９（ｂ，１Ｈ），４．２５−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｂ，１Ｈ），３．６０−３．４１（ｍ，３Ｈ），３．３１−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９１（ｍ，１Ｈ）。
【０１９９】
質量分析（低分解能）:Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＮＯ₇の計算値：４１５．１６；実測値：４１６．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物３４の合成：
化合物３３（１．６５ｇ、３．９７ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液にピぺリジン（８ｍＬ、７９ミリモル）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応物を真空下に濃縮し、ＭｅＣＮと共蒸発させ、そして一晩凍結乾燥して、褐色固体３４を得た（１．１ｇ、４．０ミリモル、純度７０％（１当量のピぺリジン炭酸塩を含む）、収率１００％）。
【０２００】
質量分析（低分解能）：Ｃ₇Ｈ₁₅ＮＯ₅の計算値，計算値：１９３．１，実測値：１９４．２（Ｍ＋Ｈ）⁺．。
化合物３５の合成：
化合物３４（３００ｍｇ、１．０８７ミリモル）とＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン活性化エステル（６２２ｍｇ、２．１７ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５６８ｍＬ、３．２６ミリモル）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。この混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈した。不溶の残渣を単離し、水に溶解して、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、化合物３５を得た（８０ｍｇ、０．２２ミリモル、収率２０％）。
【０２０１】
質量分析（低分解能）:Ｃ₁₅Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₈の計算値：３６４．２；実測値：３６５．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物３６の合成：
化合物３５（８０ｍｇ、０．２２ミリモル）にＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液、２ｍＬ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を濃縮し、水に溶解し、凍結乾燥して、黄色固体３６を得た（３２ｍｇ、０．１２１ミリモル、収率５５％）。
【０２０２】
質量分析（低分解能）：Ｃ₁₀Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₆の計算値：２６４．１；実測値：２６５．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物３７の合成：
化合物９（１０３ｍｇ、０．１１９ミリモル）、ＨＯＢｔ（１５．３ｍｇ、０．１１４ミリモル）及びＥＤＣ（２１．８ｍｇ、０．１１４ミリモル）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。化合物３６（３０ｍｇ、０．１１６ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１１４ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。反応物を室温で５時間撹拌した。この混合物に水（２０ｍＬ）を添加した。濾過によって白色沈殿物を回収して、化合物３７を得た（１２０ｍｇ、０．１１２ミリモル、９８％）。
【０２０３】
質量分析（低分解能）：Ｃ₅₅Ｈ₈₀Ｎ₆Ｏ₁₈の計算値：１１１２．６；実測値：１１１３．４（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物３８の合成：
化合物３７（１００ｍｇ、０．０９ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にピぺリジン(３８２ｍｇ、４．４９ミリモル)を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮して、エーテル（３０ｍＬ）に懸濁させた。濾過によって固体を回収した。粗生成物を水に溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、化合物３８を得た（５０ｍｇ、０．０５６ミリモル、収率６３％）。
【０２０４】
質量分析（低分解能）：Ｃ₄₀Ｈ₇₀Ｎ₆Ｏ₁₆の計算値：８９０．５；実測値：８９１．４（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物３９の合成：
アジド酢酸（３４９ｍｇ、０．２２４ミリモル、ＤＣＭ中６重量％）、ＨＯＢｔ（１５．２ｍｇ、０．１１２ミリモル）及びＥＤＣ（４３ｍｇ、０．２２４ミリモル）を、室温でＤＣＭ（１ｍＬ）中で撹拌した。３０分後、化合物３８（５０ｍｇ、０．０５６ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液をＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１１２ミリモル）と共に加えた。反応物を室温で３０分間撹拌してから、水で希釈して、ＨＰＬＣで精製して、化合物３９を得た（３５ｍｇ、０．０３６ミリモル、収率６４％）。
【０２０５】
質量分析（低分解能）：Ｃ₅₉Ｈ₈₈Ｎ₆Ｏ₁₉の計算値：９７３．６；実測値：９７４．４（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物４０の合成：
化合物３９（３５ｍｇ、０．０３６ミリモル）にＴＦＡ／ＴＩＳ／水（９５：２．５：２．５、１ｍＬ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、水に再度溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、化合物４０を得た（２５ｍｇ、０．０３１ミリモル、収率８６％）。
【０２０６】
¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，４００ＭＨｚ），δ：８．３５（ｂ，１Ｈ），８．００（ｂ，２Ｈ），７．９２（ｂ，１Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４２（ｍ，６Ｈ），３．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２２−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２０７】
質量分析（低分解能）：Ｃ₃₀Ｈ₄₇Ｎ₉Ｏ₁₇の計算値：８０５．３；実測値：８０６．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物４１の合成：
化合物４０（２ｍｇ、２．５マイクロモル）のＭｅＯＨ（０．２ｍｌ）溶液にＣｕＳＯ₄（５滴、０．１Ｍ水溶液）、アスコルビン酸ナトリウム（３ｍｇ）及びフルオロペンチン（３滴）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を濃縮して、ＨＰＬＣで精製して、化合物４１を得た（１．４ｍｇ、１．６マイクロモル、収率６３％）。
【０２０８】
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ），δ：７．８１（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．２０（ｍ，８Ｈ），２．９５−２．７５（ｍ，６Ｈ），２．４５−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．９５（ｍ，５Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２０９】
¹⁹Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，３７６ＭＨｚ），δ：−７６．５５（ＴＦＡ，−ＣＦ₃），−２２１．６（ｔｔ，Ｊ＝４７Ｈｚ，２７Ｈｚ）。
【０２１０】
質量分析（低分解能）：Ｃ₃₅Ｈ₅₄Ｎ₉Ｏ₁₇の計算値：８９１．２；実測値：８９２．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。
実施例８：
スキーム９
【０２１１】
【化２０】

【０２１２】
化合物４２の合成：
丸底フラスコに室温で化合物９（３００ｍｇ、０．３４６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を入れ、そこへＨＡＴＵ（１４５ｍｇ、０．３８１ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．１８１ｍＬ、１．０３８ミリモル）を加えた。反応物を室温で４５分間撹拌した。その後、この混合物に２−アミノアセトアミド塩酸塩（３８．３ｍｇ、０．３４６ミリモル）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌すると、ＬＣ／ＭＳが反応完了を示した。この混合物を真空下に濃縮した後、水（５ｍＬで３回）とエーテル（５ｍＬで３回）で洗浄して、生成物を得た（３００ｍｇ、収率９４％）。
【０２１３】
質量分析（低分解能）：Ｃ₄₇Ｈ₆₆Ｎ₆Ｏ₁₃の計算値：９２２．４７；実測値：９２３．４（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物４３の合成：
丸底フラスコに化合物４２（３００ｍｇ、０．３２５ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を入れ、そこへピぺリジン（０．１６１ｍＬ、１．６２５ミリモル）を加えた。一晩撹拌した後、ＬＣＭＳが反応完了を示した。反応物を濃縮してピぺリジンを除去した。アセトニトリル（１０ｍＬを３回）を加えて共蒸発を促進した。残渣を２時間真空下に乾燥した。次いで、超音波を用いてエーテル（１０ｍＬで３回）で白色固体残渣を洗浄した。固体残渣を濾過し、一晩真空下に乾燥して、化合物４３を得た（２００ｍｇ、収率８８％）。
【０２１４】
質量分析（低分解能）：Ｃ₃₂Ｈ₅₆Ｎ₆Ｏ₁₁の計算値：７００．４０；実測値：７０１．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物４５の合成：
丸底フラスコに室温で化合物４４（４３ｍｇ、０．１ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を入れ、そこへＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３ミリモル）を加えた。反応物を室温で１分間撹拌した。次いで、この混合物に化合物４３（７０ｍｇ、０．１ミリモル）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、そしてＬＣ／ＭＳが反応完了を示した。この混合物を真空下に濃縮してから、水（５ｍＬで３回）及びエーテル（５ｍＬで３回）で洗浄して、生成物を得た（７０ｍｇ、収率６３％）。
【０２１５】
質量分析（低分解能）：Ｃ₅₄Ｈ₇₇Ｎ₇Ｏ₁₈の計算値：１１１１．５３；実測値：１１１２．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物４６の合成：
丸底フラスコに化合物４５（６５ｍｇ、０．０５８ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を入れ、そこへピぺリジン（０．０２９ｍＬ、０．２９２ミリモル）を加えた。４時間後に、ＬＣＭＳが反応完了を示した。反応物を濃縮してピぺリジンを除去した。アセトニトリル（５ｍＬを３回）を加えて共蒸発を促進した。残渣を２時間真空下に乾燥した。その後、超音波を用いて白色固体残渣をエーテル（５ｍＬで３回）で洗浄した。固体残渣を濾過し、一晩真空下に乾燥して、化合物４６を得た（４６ｍｇ、収率８８％）。
【０２１６】
質量分析（低分解能）：Ｃ₃₉Ｈ₆₇Ｎ₇Ｏ₁₆の計算値：８８９．４６；実測値：８９０．４（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物４７の合成：
丸底フラスコに室温でアジド酢酸（２１ｍｇ、０．１０３ミリモル、５０％ＴＨＦ溶液）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を入れて、そこへＨＡＴＵ（４１．３ｍｇ、０．１０９ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（４５μＬ、０．２５８ミリモル）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。その後、この混合物に化合物４６（４６ｍｇ、０．０５２ミリモル）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌して、ＬＣ／ＭＳが反応完了を示した。この混合物を真空下に濃縮してから、ＥｔＯＨ（５ｍＬで３回）で洗浄して、生成物を得た（４０ｍｇ、収率８０％）。
【０２１７】
質量分析（低分解能）：Ｃ₄₁Ｈ₆₈Ｎ₁₀Ｏ₁₇の計算値：９７２．４８；実測値：９７３．４（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物４８の合成：
化合物４７（２０ｍｇ、０．０２１ミリモル）をＴＦＡ：ＴＩＳ：Ｈ₂Ｏ＝９５：２．５：２．５の混合溶液（２ｍＬ）に溶解して、室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、水に再度溶解して濾過し、セミ分取ＨＰＬＣで精製し、そして凍結乾燥して、生成物を得た（１１．５ｍｇ、収率６９．５％）。
【０２１８】
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ０．９５−０．９８（ｄｄ，８Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．９５−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．００（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６２（ｔ，１Ｈ），４．７０−４．７３（ｔ，１Ｈ）。
【０２１９】
質量分析（低分解能）：Ｃ₂₉Ｈ₄₄Ｎ₁₀Ｏ₁₇の計算値：８０４．２９；実測値：８０５．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物４９の合成：
丸底フラスコに化合物４８（１１．５ｍｇ、０．０１４ミリモル）のＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）溶液を入れて、そこへＣｕＳＯ₄溶液（０．０１４ｍＬ、０．１Ｍ水溶液）、アスコルビン酸ナトリウム溶液（６μＬ、０．５Ｍ）及びフルオロペンチン１滴を加えた。反応物を室温で２時間撹拌して、ＬＣ／ＭＳが反応完了を示した。反応物を濃縮し、水に再度溶解し、濾過し、セミ分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、生成物を得た（８ｍｇ、収率６３％）。
【０２２０】
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ０．９５−０．９８（ｔ，８Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９６−２．１６（ｍ，５Ｈ），２．４０−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９９（ｍ，７Ｈ），３．３６−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．９３（ｄ，１Ｈ），４．０５−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．５５（ｔ，１Ｈ），４．５９−４．６２（ｔ，１Ｈ），４．７１−４．７４（ｔ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）。
【０２２１】
¹⁹Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，３７６ＭＨｚ），δ：−７６．９（ＴＦＡ，−ＣＦ₃），−２２２．０８（ｔｔ，Ｊ＝４７．０Ｈｚ，２５．９Ｈｚ）。
【０２２２】
質量分析（低分解能）：Ｃ₃₄Ｈ₅₁ＦＮ₁₀Ｏ₁₇の計算値：８９０．３４；実測値：８９１．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。
実施例９：
スキーム１０
【０２２３】
【化２１】

【０２２４】
化合物２２の合成：
化合物２０（９５ｍｇ、０．０７７ミリモル）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。この溶液にピぺリジン（３２６ｍｇ、３．８３ミリモル）を加えた。２時間後、反応物を真空下に濃縮して、脱保護された中間体（７８ｍｇ）を得た。２−アジド酢酸（２５８ｍｇ、６重量％ＤＣＭ溶液、０．１５３ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（２０．７ｍｇ、０．１５３ミリモル）及びＥＤＣ（２９．３ｍｇ、０．１５３ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２０分間撹拌した。この混合物に、前記脱保護された中間体（７８ｍｇ、０．０７７ミリモル）のＤＭＦ（１．００ｍｌ）溶液及びＤＩＰＥＡ（０．０２７ｍｌ、０．１５３ミリモル）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を真空下に濃縮し、水（１５ｍＬ）で希釈した。白色固体沈殿物を濾過し、乾燥して、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、化合物２２を得た（７１ｍｇ、０．０６４ミリモル、収率８４％）。
【０２２５】
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：４．７２−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，１３Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３６−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．４４（ｍ，３６Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２２６】
質量分析（低分解能）：Ｃ₅₀Ｈ₈₇Ｎ₉Ｏ₁₈の計算値，計算値：１１０１．６実測値：１１０２．５（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物５０の合成：
化合物２２（１０ｍｇ、９．１ミリモル）のＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）溶液に、ＣｕＳＯ₄（５滴、０．１Ｍ水溶液）、アスコルビン酸ナトリウム（２０ｍｇ）及びフルオロペンチン（２滴）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、化合物５０を得た（６ｍｇ、５．１マイクロモル、収率５６％）。
【０２２７】
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：８．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８８−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．７４−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．５２（ｍ，１３Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２１−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｍ，３６Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２２８】
¹⁹Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，３７６ＭＨｚ），δ：−７６．５５（ＴＦＡ，−ＣＦ₃），−２２１．６（ｔｔ，Ｊ＝４７Ｈｚ，２７Ｈｚ）。
【０２２９】
質量分析（低分解能）：Ｃ₅₅Ｈ₉₄ＦＮ₉Ｏ₁₈の計算値：１，１８７．７；実測値：１，１８８．６（Ｍ＋Ｈ）⁺。
実施例１０：
スキーム１１
【０２３０】
【化２２】

【０２３１】
化合物５１の合成：
ＴＨＦ（１１５ｍｌ）及び水（１１５ｍｌ）に溶解した化合物３３（１０ｇ、２４ミリモル）に、重炭酸ナトリウム（１２ｇ、１４３ミリモル）を加えた。この混合物にＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルオキシ、遊離基）（０．７５２ｇ、４．８１ミリモル）及び臭化ナトリウム（０．７４３ｇ、７．２２ミリモル）を滴加した。この混合物を氷浴で０℃まで冷却して、次亜塩素酸ナトリウム溶液（水溶液、塩素１０％〜１３％）（３９．４ｇ、５３．０ミリモル）を４５分かけて滴下した。滴下後、反応混合物を加熱せずに真空下に濃縮して、有機揮発物質を除去した。水層をＥｔ₂Ｏ（５０ｍＬで２回）で抽出してから、ｐＨ２に達するまでＨＣｌ（３７％濃水溶液、１５ｍＬ）で酸性化した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬで４回）で抽出した。混合した有機層を濃縮して、粗生成物を白色固体として得た。この粗生成物を、超音波処理しながら高温のジエチルエーテル（７５ｍＬで３回）を用いて粉砕して、白色固体５１を得た（９．２ｇ、収率８９％）。
【０２３２】
¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ：１２．１０（ｂ，１Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．９３（ｂ，１Ｈ），４．８９（ｂ，１Ｈ），４．７６（ｂ，１Ｈ），４．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．５８−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１７−２，９７（ｍ，３Ｈ）。
【０２３３】
質量分析（低分解能）：Ｃ₂₂Ｈ₂₃ＮＯ₈の計算値：４２９．１４；実測値：４３０．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物５３の合成：
化合物２０（１．０ｇ、０．８１ミリモル）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解した。この溶液にピぺリジン（０．３９９ｍＬ、４．０３ミリモル）を加えた。反応物を室温で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、そしてヘキサンで洗浄した（１５ｍＬで３回）。得られた白色固体（５８０ｍｇ、０．５６９ミリモル、収率７１％）は、それ以上精製せず、そのままカップリング反応に使用した。化合物５１（１２０ｍｇ、０．２７９ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、そこへＨＯＢｔ（３７．８ｍｇ、０．２７９ミリモル）及びＥＤＣ（５８．９ｍｇ、０．２７９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。この反応混合物に、前記白色固体（２８５ｍｇ、０．２７９ミリモル）のＤＭＦ溶液及びＤＩＰＥＡ（０．１０７ｍＬ、０．６１５ミリモル）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌してから、水（３０ｍＬ）で希釈して、白色固体化合物５２（３５０ｍｇ）を得た。次に、前記中間体５２をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。この反応懸濁液にピぺリジン（１０４ｍｇ、１．２２ミリモル）を添加して撹拌した。３０分後、反応物を濃縮した。残渣をヘキサン（５ｍＬで２回）とエーテル（５ｍＬで２回）で洗浄して、化合物５３を得た（１４０ｍｇ、０．１１６ミリモル、収率４７％）。
【０２３４】
質量分析（低分解能）：Ｃ₅₅Ｈ₉₇Ｎ₇Ｏ₂₂の計算値：１，２０７．７；実測値：１，２０８．５（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物５４の合成：
２−アジド酢酸（１，１７１ｍｇ、６重量％ＤＣＭ溶液、０．６９５ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（９４ｍｇ、０．６９５ミリモル）及びＥＤＣ（１３３ｍｇ、０．６９５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２０分間撹拌した。この混合物に化合物５３（１４０ｍｇ、０．１１６ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（４５ｍｇ、０．３４８ミリモル）のＤＭＦ（１．００ｍｌ）溶液を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、そして水（２０ｍＬ）で希釈した。白色沈殿物を回収し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に再度溶解して、ＨＰＬＣで精製して、化合物５４を得た（４０ｍｇ、０．０３１ミリモル、収率２７％）。
【０２３５】
質量分析（低分解能）:Ｃ₅₇Ｈ₉₈Ｎ₁₀Ｏ₂₃の計算値，計算値：１，２９０．８；実測値：１，２９１．６（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物５５の合成：
化合物５４（４０ｍｇ、０．０３１ミリモル）に、ＴＦＡ／ＴＩＳ／水（９５：２．５：２．５、２ｍＬ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、水に溶解して、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、化合物５５を得た（３０ｍｇ、０．０２８ミリモル、収率９１％）。
【０２３６】
¹Ｈ．ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ），δ：８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．２２（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．７６−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，１．６Ｈｚ），４．０８−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，１３Ｈ），３．５７−３．４４（ｍ，５Ｈ），３．３８−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．００−２．７４（ｍ，６Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．４６−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９６（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０２３７】
質量分析（低分解能）：Ｃ₄₁Ｈ₆₆Ｎ₁₀Ｏ₂₃の計算値：１，０６６．４；実測値：１，０６７．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物５６の合成：
化合物５５（７．０ｍｇ、６．６マイクロモル）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液に、ＣｕＳＯ₄（５滴、０．１Ｍ水溶液）、アスコルビン酸ナトリウム（５ｍｇ）及びフルオロペンチン（２滴）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、化合物５６を得た（４．５ｍｇ、３．９マイクロモル、収率６０％）。
【０２３８】
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ），δ：８．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．７６−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．４４−４．２６（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，１．６Ｈｚ），４．０８−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，１３Ｈ），３．５７−３．４４（ｍ，５Ｈ），３．３８−３．３４（ｍ，３Ｈ），３．００−２．７４（ｍ，６Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．４６−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．９２（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９６（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０２３９】
¹⁹Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，３７６ＭＨｚ），δ：−７６．５５（ＴＦＡ，−ＣＦ₃），−２２１．８５（ｔｔ，Ｊ＝４７Ｈｚ，２７Ｈｚ）。
【０２４０】
質量分析（低分解能）：Ｃ₄₆Ｈ₇₃ＦＮ₁₀Ｏ₂₃の計算値：１，１５２．５；実測値：１，１５３．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。
実施例１１：
スキーム１２
【０２４１】
【化２３】

【０２４２】
化合物５７の合成：
化合物２３（２５ｍｇ、０．０２８ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（０．０４２ｍＬ、０．５７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。この混合物を水（３ｍＬ）で希釈して、ＨＰＬＣで精製して、化合物５７を得た（２０ｍｇ、０．０２１ミリモル、収率７５％）。
【０２４３】
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ），δ：７．８２（ｂ，１Ｈ），４．７５−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６９−３．６０（ｍ，２１Ｈ），３．５７−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．４８−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９７（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０２４４】
質量分析（低分解能）：Ｃ₃₈Ｈ₆₃Ｎ₉Ｏ₁₈の計算値：９３３．４；実測値：９３４．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物５８の合成：
化合物５７（４．０ｍｇ、４．２８マイクロモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ＣｕＳＯ₄（５滴、０．１Ｍ水溶液）、アスコルビン酸ナトリウム（５ｍｇ）及びフルオロペンチン（２滴）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、化合物５８を得た（３．０ｍｇ、２．９４マイクロモル、収率６８．７％）。
【０２４５】
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ），δ：７．８０（ｓ，１Ｈ），５．１９−５．２０（ｓ，２Ｈ），４．７２−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６９−３．６０（ｍ，２１Ｈ），３．５７−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．４８−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０２４６】
¹⁹Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，３７６ＭＨｚ），δ：−７６．５５（ＴＦＡ，−ＣＦ₃），−２２１．７２（ｔｔ，Ｊ＝４７Ｈｚ，２７Ｈｚ）。
【０２４７】
質量分析（低分解能）：Ｃ₄₃Ｈ₇₀ＦＮ₉Ｏ₁₈の計算値：１，０１９．５；実測値：１，０２０．４（Ｍ＋Ｈ）⁺。
実施例１２：
スキーム１３
【０２４８】
【化２４】

【０２４９】
化合物５９の合成：
Ｆｍｏｃで保護されたＤ−アラニン（６８５ｍｇ、２．２ミリモル）及びＮＨ₂−ｄ（ＰＥＧ）₄−Ｏ^tＢｕ（５７５ｍｇ、１．８ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（８９５ｍｇ、２．６ミリモル）、次いでＤＩＰＥＡ（３４９ｍｇ、２．７ミリモル）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、ＮＨ₄Ｃｌ（飽和水溶液、３０ｍＬ）で、次いでＨ₂Ｏ（３０ｍＬ）で、洗浄した。この混合物を濃縮し、シリカゲルカラムで溶出液としてＥｔＯＡｃを用いて精製して、化合物５９を得た（９９３ｍｇ、１．６ミリモル、収率７３％）。
【０２５０】
質量分析（低分解能）：Ｃ₃₃Ｈ₄₆Ｎ₂Ｏ₉の計算値：６１４．３；実測値：６１５．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物６０の合成：
化合物５９（９９０ｍｇ、１．６ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液にピぺリジン（６８２ｍｇ、８．０ミリモル）を加えた。反応物を室温で８時間撹拌した。反応物をロータリーエバポレータで濃縮してから、ＭｅＣＮと共蒸発させた（５ｍＬで３回）。次いで、残渣を、ＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭ：ＭｅＯＨ（３：１）を用いて、シリカゲルカラムで精製して、化合物６０を溶出させた（５６９ｍｇ、１．５ミリモル、収率９０％）。
【０２５１】
質量分析（低分解能）：Ｃ₁₈Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₇の計算値：３９２．３；実測値：３９３．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物６１の合成：
化合物９（２．０ｍｇ、２．３ミリモル）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（３６０ｍｇ、２．７ミリモル）及びＥＤＣ（５０７ｍｇ、２．７ミリモル）を加えた。反応物を室温で２０分間撹拌した。化合物６０（５６９ｍｇ、１．５ミリモル）をＤＣＭ（６．０ｍＬ）に加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（４９１ｍｇ、３．８ミリモル）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。次に、得られた混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈して、Ｈ₂Ｏ（３０ｍＬで２回）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムでＥｔＯＡｃで溶出させて精製して、化合物６１を得た（８５０ｍｇ、０．６８ミリモル、収率４６％）。
【０２５２】
質量分析（低分解能）：Ｃ₆₃Ｈ₉₆Ｎ₆Ｏ₁₉の計算値：１，２４０．６７；実測値：１，２４１．７（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物６２の合成：
化合物６１（２５ｍｇ、０．０２０ミリモル）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。この溶液にピぺリジン（８６ｍｇ、１．０ミリモル）を加えた。２時間後、反応物をロータリーエバポレータで濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（２ｍＬで３回）と共蒸発させて、脱保護された中間体を得た。２−アジド酢酸（６０ｍｇ、０．０６０ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（９ｍｇ、０．０６７ミリモル）及びＥＤＣ（１５ｍｇ、０．０７８ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２０分間撹拌した。この混合物に前記の脱保護された中間体（２０ｍｇ、０．０２０ミリモル）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）／ＤＩＰＥＡ（０．０１３ｍｌ、０．０７０ミリモル）溶液を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。その後、反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈して、Ｈ₂Ｏで洗浄した（１０ｍＬで２回）。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ₄で乾燥してから真空下に濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（５ｍＬで２回）と共蒸発させた。残渣にＴＦＡ：ＴＩＳ：水（比率、９５：２．５：２．５、１ｍｌ）を加えた。３０分後、反応物を濃縮し、水に溶解して、濾過し（０．４５ミクロン）、ＨＰＬＣで精製して、化合物６２を得た（５ｍｇ、０．００６ミリモル、収率３０％）。
【０２５３】
質量分析（低分解能）：Ｃ₃₄Ｈ₅₅ＦＮ₉Ｏ₁₈の計算値，計算値：８７７．３７，実測値：８７８．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物６３の合成：
化合物６２（５ｍｇ、５．７マイクロモル）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に、０．１Ｍ ＣｕＳＯ₄水溶液（５．７μＬ、０．５７マイクロモル）、０．２Ｍ アスコルビン酸ナトリウム水溶液（５．５μＬ、１．１マイクロモル）、最後に５−フルオロペンタ−１−イン２滴を、加えた。室温で２０分間撹拌してから、反応物を０．４５μｍシリンジフィルターで濾過し、蒸発させ、水に溶解し、ＨＰＬＣで精製して、化合物６３を得た（１．３ｍｇ、１．３マイクロモル、収率２３％）。
【０２５４】
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ＣＤ₃ＯＤ）δ０．９３−０．９６（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９９−２．１５（ｍ，５Ｈ），２．３９−２．５６（ｍ，５Ｈ），２．７７−２．９９（ｍ，７Ｈ），３．１２−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．６５（ｍ，１２Ｈ），３．７１−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．７４（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），７．７８−７．８７（ｍ，５Ｈ），８．６１−８．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０２５５】
質量分析（低分解能）：Ｃ₃₉Ｈ₆₂ＦＮ₉Ｏ₁₈の計算値：９６３．４２，実測値：９６４．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。
実施例１３：
スキーム１４
【０２５６】
【化２５】

【０２５７】
化合物６４の合成：
ＨＡＴＵ（０．０４４ｇ、０．１１５ミリモル）を、化合物９（０．１ｇ、０．１１５ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．１００ｍｌ、０．５７７ミリモル）を含むＤＭＦ（１．１５３ｍｌ）溶液に、加えた。この反応物を１０分間撹拌した。Ｎ−Ｍｅ−ＡＬＡ（０．０２４ｇ、０．２３１ミリモル）を加えて、この溶液を１時間撹拌した。この溶液中で、スパチュラを用いてアミノ酸を粉砕し、そして２分間超音波処理した。その後、反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ（水溶液）で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して濃縮して、化合物６４を白色固体として得た（０．１ｇ、０．１０５ミリモル、収率９１％）。
【０２５８】
質量分析（低分解能）：Ｃ₄₉Ｈ₆₉Ｎ₅Ｏ₁₄の計算値：９５１．５；実測値：９５２．４（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物６５の合成：
ＨＡＴＵ（０．０４０ｇ、０．１０５ミリモル）を、化合物６４（０．１ｇ、０．１０５ミリモル）、アミノ−ＰＥＧ₄−ｔブチルエステル（０．０６８ｇ、０．２１０ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．０５５ｍｌ、０．３１５ミリモル）を含むＤＭＦ（１．０５０ｍｌ）溶液に、加えた。反応物を１５分間撹拌した。次いで、反応物を水で希釈して、酢酸エチルで洗浄した。有機層を集め、乾燥して、濾過して濃縮し、酢酸エチルのＤＣＭ溶液によるフラッシュクロマトグラフィを用いて精製して、化合物６５を得た（０．０７ｇ、０．０５６ミリモル、収率５３．１％）。
【０２５９】
質量分析（低分解能）：Ｃ₆₄Ｈ₉₈Ｎ₆Ｏ₁₉の計算値：１，２５４．７；実測値：１，２７７．６（Ｍ＋Ｎａ）⁺。
化合物６６の合成：
ピぺリジン（０．０２８ｍｌ、０．２７９ミリモル）を、化合物６５（０．０７ｇ、０．０５６ミリモル）のＤＣＭ（０．５５８ｍｌ）溶液に加えた。この反応混合物を２時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して濃縮して、粗化合物６６を得た（０．０５６ｇ、０．０５４ミリモル、収率９７％）。
【０２６０】
質量分析（低分解能）：Ｃ₄₉Ｈ₈₈Ｎ₆Ｏ₁₇の計算値：１，０３２．６；実測値：１，０３３．６（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物６７の合成：
ＨＡＴＵ（０．０３２ｇ、０．０８４ミリモル）を、化合物６６（０．０５８ｇ、０．０５６ミリモル）、アジド酢酸の１０％ＴＨＦ溶液（０．１１３ｇ、０．１１２ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．０１５ｍｌ、０．０８４ミリモル）を含むＤＭＦ（０．５６１ｍｌ）溶液に、加えた。反応物を１０分間撹拌した。その後、反応物を水で希釈して、酢酸エチルで洗浄した。有機層を集め、ＭｇＳＯ₄で乾燥して、濾過して濃縮し、セミ分取ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物６７を得た（０．０４９ｇ、０．０４４ミリモル、収率７８％）。
【０２６１】
質量分析（低分解能）：Ｃ₅₁Ｈ₈₉Ｎ₉Ｏ₁₈の計算値：１，１１５．６；実測値：１，１３８．５（Ｍ＋Ｎａ）⁺。
化合物６８の合成：
トリフルオロ酢酸（０．３３８ｍＬ、４．３９ミリモル）を、化合物６７（０．０４９ｇ、０．０４４ミリモル）及びトリイソプロピルシラン（８．９９μＬ、０．４４ミリモル）を含む溶液に、加えた。この反応混合物を２０分間撹拌し、濃縮し、セミ分取ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物６８を得た。
【０２６２】
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ４．９７−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８７（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．４６（ｍ，１２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．１７−１．１４（ｍ，３Ｈ），０．７４−０．６９（ｍ，６Ｈ）。
【０２６３】
質量分析（低分解能）：Ｃ₃₅Ｈ₅₇Ｎ₉Ｏ₁₈の計算値：８９１．４；実測値：８９２．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。
化合物６９の合成：
０．００１Ｍの５−フルオロペンチンＴＨＦ溶液（１．９ｍｇ、０．０２２ミリモル）を、化合物６８（５ｍｇ、０．０１１ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウム（２０ｍｇ、０．１０１ミリモル）及び硫酸銅（ＩＩ）（４．４８μＬ、１．１２１マイクロモル）を含むＤＭＦ（１１２μＬ）／水（５６．０μＬ）溶液に、加えた。この反応物を１時間撹拌した。反応物を水で希釈し、濾過し、セミ分取ＨＰＬＣを用いて濾液を精製して、化合物６９を得た（１ｍｇ、１．０２マイクロモル、収率１８．２４％）。
【０２６４】
質量分析（低分解能）：Ｃ₄₀Ｈ₆₄ＦＮ₉Ｏ₁₈の計算値：９７７．４；実測値：９７８．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０２６５】
代表的な標準物質についての更なるリストを表２に示すが、その多くは実施例１〜１３の方法と同様にして製造することができる。
【０２６６】
【表２】

【０２６７】
実施例１４：
スキーム１５
【０２６８】
【化２６】

【０２６９】
化合物８１の合成：
固相反応容器において、ＤＥＶＤ−Ｃｌ−Ｔｒｔ−樹脂（トリチルクロリド樹脂）（２００ｍｇ、添加量０．４３ミリモル／ｇ）を、２−（４−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸（３２ｍｇ、０．１７２ミリモル、２当量）、ＨＢＴＵ（６５ｍｇ、０．１７２ミリモル、２当量）、ＨＯＢｔ（２３ｍｇ、０．１７２ミリモル、２当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２，４，６−コリジン（０．２７ｍｌ、２．０４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、１５時間懸濁させた。この溶液を乾固して、樹脂をＤＭＦ（１０ｍｌで３回）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬで２回）及びＤＣＭ（１０ｍｌで３回）で洗浄した。カップリングの首尾は、ＴＮＢＳ試験を行なって評価した。
【０２７０】
固相反応容器において、化合物８１（２００ｍｇ、添加量０．４３ミリモル／ｇ）を、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールのＤＣＭ（５ｍｌ）溶液（２０％）に２時間懸濁させた。この溶液を乾固して、樹脂をＤＣＭで洗浄した（１０ｍｌで３回）。濾液を回収して、真空下に蒸発させた。その残渣にＴＦＡ：ＴＩＳ：水（９５：２．５：２．５、１０ｍｌ）を加えた。３０分後、反応を濃縮し、水に溶解して濾過し（０．４５μｍ）、そしてＨＰＬＣで精製して、生成物を得た（４１ｍｇ、収率７４％）。
【０２７１】
質量分析（低分解能）：Ｃ₂₅Ｈ₃₆ＦＮ₇Ｏ₁₂の計算値：６４５．２４；実測値：６４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５：１８Ｆ標識化プロセス及び[Ｆ−１８]トレーサのプロセス制御についての説明
Ｃｕ（Ｉ）で触媒された「クリック化学」を利用して、実施例１〜１４の¹⁸Ｆ放射性標識化基質類似体を調製することができる。例えば、[¹⁸Ｆ]フルオロアルキンは、対応するトシル化アルキンを前駆体として用いて調製することができる。[¹⁸Ｆ]フルオロアルキンの、アジド基で誘導体化された基質（例えば、実施例１〜１４に示した典型的な標準物質の前駆体）への、Ｃｕ（Ｉ）媒介１，３−双極性環化付加を用いた接合により、所望の¹⁸Ｆ標識化生成物が良好な収率と優れた放射化学的純度で得られる。
【０２７２】
各工程についての総論は、図２に示すフローチャートに従う。自動化合成手順は好ましい方法であるが、その全過程は、遠隔操作用具を用いて遮蔽アイソレータ内部で手動により操作することも可能である。典型的な標識化手順をスキーム１６に示す。簡潔に言えば、[Ｆ−１８]中間体を製造し、それを合成された前駆体骨格に接合させて、最終[Ｆ−１８]標識生成物が得られる。この特別の実施例において、接合はクリック化学を利用して行われる。
スキーム１６
【０２７３】
【化２７】

【０２７４】
[Ｆ−１８]フッ化物イオン製造法
フッ素−１８[Ｆ−１８]は、次の反応スキームで表されるように、安定な同位体である酸素−１８（Ｏ−１８）のプロトン照射によって生成する。
【０２７５】
【化２８】

【０２７６】
照射する場合、富化Ｏ−１８の化学式は[Ｏ−１８]Ｈ₂Ｏである。生成される[Ｆ−１８]フッ素は、水性[Ｆ−１８]フッ化物イオンである。標的水を標的約１〜２ｍＬに添加して、約３５０ｐｓｉまで加圧する。タンタル標的体に、高強度で耐久性のある金属箔を取り付ける。この箔は、「ハーバー（Havar）（登録商標）」と称される合金である。ハーバー（Havar）（登録商標）の主成分は、コバルト、ニッケル、クロム及び鉄である。この薄いハーバー（Havar）（登録商標）箔の窓によってプロトンの侵入が可能となり、しかも、加圧水やプロトン照射に対しても十分な耐久性を示す。標的は、いずれも、金属タンタル製であり、Ｆ−１８生成専用に用いられる。
【０２７７】
プロトン照射後に、[Ｆ−１８]フッ化物イオンを含む[Ｏ−１８]Ｈ₂Ｏを遮蔽筐体（「ホットセル」）へ移動させる。次いで、水性[Ｆ−１８]フッ化物を[Ｏ−１８]Ｈ₂Ｏから分離する。
【０２７８】
[Ｆ−１８]フッ化物の抽出と無水物形態への転化
サイクロトロン標的中で生成された水性[Ｆ−１８]フッ化物イオンを、前節に記載されているように、アニオン交換樹脂カートリッジに通す。[Ｏ−１８]Ｈ₂Ｏは、アニオン交換樹脂を容易に通過するが、[Ｆ−１８]フッ化物は保持される。炭酸カリウム（３ｍｇ）の水（０．４ｍＬ）溶液を用いてカラムから[Ｆ−１８]フッ化物を溶出して、反応容器に回収する。アセトニトリル（１ｍL）に溶解したクリプトフィックス（Kryptofix）（登録商標）２２２（２０ｍｇ）を、反応容器内の水性[Ｆ−１８]フッ化物混合物に加える。クリプトフィックス（Kryptofix）は、カリウムイオンを封鎖して、強力なＫ⁺／Ｆイオン対の形成を阻止する。これにより、[Ｆ−１８]フッ化物イオンの化学反応性が増強される。
【０２７９】
別法としては、炭酸カリウム及びクリプトフィックス（Kryptofix）（登録商標）２２２に代えて、ＴＢＡ（テトラブチルアンモニウム）−ＨＣＯ₃を用いることもできる。ＴＢＡ−ＨＣＯ₃を用いて[Ｆ−１８]ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオライド）を生じさせて¹⁸Ｆ標識化反応を行なうことは、当技術分野では周知である。
【０２８０】
前記混合物は、不活性ガス流の存在下及び／又は減圧下（２５０ｍｂａｒ）で７０〜９５℃に加熱して乾燥し、そして更にアセトニトリルを数回添加して、フッ素化のためにフッ化物混合物を確実に十分に乾燥させてもよい。この蒸発工程によって水が除去され、水性[Ｆ−１８]フッ化物よりも反応性が更に高い[Ｆ−１８]を無水物形態に変わる。
無水[Ｆ−１８]フッ化物とトシル酸ペンチンとの反応
トシレート前駆体（２０ｍｇ±５ｍｇ、７５マイクロモル）を１８Ｆ−フッ素化に適した、ＤＭＳＯ、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ又はＭｅＣＮ等の、極性非プロトン溶媒（０．５ｍＬ）に溶解した溶液を、無水[Ｆ−１８]フッ化物を入れた反応容器に加える。この容器を約１１０±５℃に３分間加熱して、スキーム１７に示すように、[Ｆ−１８]フッ化物によるトシレート離脱基の置換を生じさせる。¹⁸Ｆ−フルオロペンチンを反応容器から、前駆体を含む混合物の中へ蒸留する。この蒸留は、トシレートを反応混合物に加えて直ぐに開始してもよい。
【０２８１】
スキーム１７．トシル酸ペンチニルと無水[Ｆ−１８]フッ化物との置換反応
【０２８２】
【化２９】

【０２８３】
１８Ｆ−フルオロペンチンと前駆体との一般的なカップリングによる標識化[Ｆ−１８]生成物の調製
１８Ｆ−ペンチンを、２００μＬのＤＭＦ：ＭＥＯＨ＝１：１に溶解した前駆体（３．０〜４．０ｍｇ）、ＴＢＴＡ（１５ｍｇ）、アスコルビン酸ナトリウム（４０ｍｇ）及び２５０μＬの０．１Ｍ ＣｕＳＯ₄を含む溶液中に蒸留する。この反応は、室温において１０〜２０分間で反応させる。ＨＰＬＣで精製する前に、４ｍＬのＨＰＬＣ充填ループに注入するために、この反応物を水（３．５ｍＬ）で希釈する。
[Ｆ−１８]生成物のＨＰＬＣ精製
粗[Ｆ−１８]生成物を含む反応混合物を、ＨＰＬＣサンプルループに移して、セミ分取ＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィー分離により精製する（アイザー（Either）製エースＣ１８ピラミッド（ACE C18 Pyramid）、７μ、２５０×１０ｍｍ、フェノメネックス（Phenomenex）製ルナ、Ｃ１８（Luna, C18）、５μ、１０×２５０ｍｍ、フェノメネックス（Phenomenex）製ジェミニＣ１８（Gemini C18）、２５０×１０ｍｍ、又はフェノメネックス（Phenomenex）製サイナージハイドロ−ＲＰ Ｃ１８（Synergi HydroRP C18）、２５０×１０ｍｍ、クラジエントシステム利用、最大毎分５．５ｍＬ。但し、高い背圧がある場合は、より少ない流量を用いてもよく、又は前記システムをより少ない流量で始動して、その後、最大流量まで増加させてもよい。）。直列に接続したＵＶ検出器（２５４ｎｍ又は２８０ｎｍ）と放射量検出器を用いて、カラム溶出液をモニターする。対応するＣＰ参照基準で求めた、放射量検出器がメインピークを表示し始める時間と一致する、保持時間枠で、精製された[Ｆ−１８]生成物トレーサをカラムから回収する。このシステムでの[Ｆ−１８]生成物の保持時間は、約２０〜４０分の間で変化する。
【０２８４】
どの[Ｆ−１８]生成物を調製するかに応じて、２つの異なる濃度勾配を利用する。２つの異なる濃度勾配を次に示す。
【０２８５】
【表３】

【０２８６】
【表４】

【０２８７】
精製された[Ｆ−１８]生成物の一般的な処方、滅菌濾過及び無菌充填
ＨＰＬＣ精製カラムから溶出された精製[Ｆ−１８]生成物画分を、水（４０〜１００ｍＬ）で希釈して、Ｃ１８ ＳｅｐＰａｋカートリッジに捕捉させる。Ｃ１８ ＳｅｐＰａｋカートリッジを、水（１０ｍＬ）で洗浄した後、０．５〜１．０ｍＬのＥｔＯＨで前記生成物を溶出させる。次に、試料を滅菌水（水４．５〜９．０ｍＬ）で希釈して、最終製剤である、最大１０％のＥｔＯＨ／水中に溶解された[Ｆ−１８]生成物が得られる。滅菌用量を製造するために、この最終溶液を０．２２μｍの滅菌フィルターで濾過する。
最終生成物の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析
移動相：Ａ−０．０５％ＴＦＡのアセトニトリル溶液、Ｂ−０．０５％ＴＦＡの脱イオン水溶液
流量：毎分１ｍＬ
【０２８８】
【表５】

【０２８９】
【表６】

【０２９０】
【表７】

【０２９１】
実施例１６
スキーム１８
【０２９２】
【化３０】

【０２９３】
化合物８４の合成：
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノオキシ）酢酸（０．０３６ｇ、０．１８６ミリモル）と２，４，６−コリジン（０．０４１ｍｌ、０．３１０ミリモル）とを含むＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．０７１ｇ、０．１８６ミリモル）を加えた。反応物を５分間撹拌した。化合物２４（０．２ｇ、０．１２４ミリモル）をこの反応混合物に加えて、３０分間撹拌した。次いで、この混合物を水で希釈して濾過した。未精製の白色固体として化合物８４が単離された（０．２ｇ、０．１１２ミリモル、収率９０％）。
【０２９４】
質量分析（低分解能）：Ｃ₈₃Ｈ₁₄₇Ｎ₁₅Ｏ₂₇の計算値：１，７８６．１；実測値：１，７９３．９［（Ｍ−２Ｂｏｃ）／２＋ｌ］⁺。
化合物８５の合成：
化合物８４（０．２ｇ、０．１１２ミリモル）にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を１０分間撹拌し、そして濃縮した。その残渣を水に再度溶解し、セミ分取ＨＰＬＣで精製して、化合物８５を白色固体として得た（０．０５ｇ、０．０４１ミリモル、収率３６．３％）。
【０２９５】
質量分析（低分解能）：Ｃ₄₆Ｈ₈₃Ｎ₁₅Ｏ₁₇の計算値：１，１１７．６；実測値：１，１１８．４（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０２９６】
化合物８６の合成：
化合物８５（３．９ｍｇ、３．１６マイクロモル）を含む水（０．０１３ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．０５１ｍＬ）との溶液に、４−フルオロベンズアルデヒド（０．０１７ｍＬ、３．４８マイクロモル）を加えた。反応物を６０℃まで３０分間加熱した。次いで、この混合物をセミ分取ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物８６を白色固体として得た（１．５ｍｇ、１．２２５マイクロモル、収率３８．７％）。
【０２９７】
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ：４．６３−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．２７−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０４（ｍ，４Ｈ），３．９３−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７８（ｍ，８Ｈ），２．７５−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．４５（ｍ，１５Ｈ），１．３５−１．１８（ｍ，８Ｈ），０．７４（ｍ，３Ｈ）。
【０２９８】
質量分析（低分解能）：Ｃ₅₃Ｈ₈₆ＦＮ₁₅Ｏ₁₇の計算値：１，２２３．６；実測値：１，２２４．４（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０２９９】
別法として、前駆体化合物８５は、¹⁸Ｆ−４−フルオロベンズアルデヒドで処理することによって、放射性標識化された類似体に転換することも可能である。
実施例１７
スキーム１９
【０３００】
【化３１】

【０３０１】
代表的な造影剤標準物質についての更なるリストを表８に示すが、これらの多くは実施例１〜１６に記載の方法と同様にして製造することができる。
【０３０２】
【表８】

【０３０３】
実施例１８：カスパーゼ−３活性アッセイ
蛍光性の開裂生成物ＡＦＣ（７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリン）の蓄積を調べることで、カスパーゼ−３の酵素活性を求めた。カスパーゼ−３は、ＤとＡＦＣとの間でテトラペプチドを開裂して、ＵＶ蛍光分光分析で定量化可能な蛍光性ＡＦＣを放出する。酵素と基質、細胞溶解物又は組織均質化物、とを、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン エタンスルホン酸）、５ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ（ジチオトレイトール）及び１０％グリセロールを含むｐＨ７．０の分析緩衝液で、希釈した。反応試薬を混合してから、３７℃で、ＵＶ蛍光分光分析によってカスパーゼ−３活性を測定する。
【０３０４】
二重腫瘍移植されたマウス由来の腫瘍中カスパーゼ−活性を表９に示す。カスパーゼ−３活性は、ｍＵで表示しており、（細胞溶解物又は組織についての）タンパク質濃度で正規化している。
【０３０５】
【表９】

【０３０６】
実施例１９：質量分析による定量化を利用して測定した、カスパーゼ基質の開裂
カスパーゼ基質の開裂は、開裂生成物の蓄積又は基質の減少を測定して評価した。これらは、質量分析で測定した。基質とカスパーゼ−３酵素とを試験緩衝液（１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１０％グリセロール、ｐＨ７．０）中に混合する。様々な時点における基質又は開裂生成物の量を、ＭＳで測定した。基質の開裂速度は、時間当たりの単位カスパーゼ−３酵素当たりの、全基質に対する開裂した基質の百分率で表される。
【０３０７】
トレーサ化合物である¹⁸Ｆ−２１、¹⁸Ｆ−６３及び¹⁸Ｆ−６９についてのカスパーゼ基質の開裂を図３に示す。
実施例２０：癌細胞株への[１８Ｆ]−トレーサ化合物の取り込み手順
６穴プレートで一晩増殖させて約８０％コンフルエンスに達した細胞を、１ｍＭのアポトーシス誘発剤５ＦＵに、細胞培養インキュベータ内で２日間暴露した。 [１８Ｆ]−標識化トレーサを、各穴（対照用と５ＦＵ処理用の３個一組）に、１０μＣｉ／穴で添加した（阻害剤としてカスパーゼ３抑制剤を用いる必要がある実験の場合は、[１８Ｆ]−トレーサの添加１時間前に前記抑制剤を細胞に加えた。）。次いで、細胞を２時間インキュベートした。細胞を掻き集めて、遠心分離した。細胞ペレットを１Ｘ ＰＢＳで２回洗浄した。細胞内及び培地内のトレーサ量をｙ−カウンタで計測した。取り込み率（％）＝（細胞内部の総ＣＰＭ(毎分当りカウント)／全トレーサＣＰＭ）×１００％。取り込み率（％）は、細胞タンパク質抽出物量（ｍｇ）で正規化した（取り込み率（％）／タンパク質抽出物ｍｇ）。
【０３０８】
４種のトレーサについての細胞株Ｕ８７、Ａ４９８及びＨＴ２９についての結果を、表１０に示す。
【０３０９】
表１０．細胞株Ｕ８７、Ａ４９８及びＨＴ２９におけるトレーサ取り込み百分率の例
【０３１０】
【表１０】

【０３１１】
実施例２１：アポトーシス誘発剤で処理した細胞における低温[１９Ｆ]標準化合物の取り込み手順
６穴プレートで増殖させた細胞が８０％コンフルエンスに達したときに、成長培地を、１ｍＭの５ＦＵを含む新たな培地２ｍｌと交換した。アポトーシス誘発から２日後に、前記標準化合物を培養液（対照及び５ＦＵ処理したもの）に最終濃度１０μＭで添加した。化合物の取り込みのために、細胞をインキュベータで２時間培養した。（阻害剤としてカスパーゼ３抑制剤を用いる必要がある実験の場合は、標準化合物を添加する１時間前に前記抑制剤を細胞に加えた。）。次いで、各試料から細胞培養液１００μｌを収集し、遠心分離によって細胞を採取した。細胞ペレットを１Ｘ ＰＢＳで２回洗浄して、溶解緩衝液１００μｌに溶解した。細胞溶解物及び培養液を、いずれも５分間、煮沸してタンパク質を変性させて、氷で冷却してからクロロホルム／メタノール（５０／５０比）１００μｌを加えた。ボルテックスして抽出した後、試料をエッペンドルフ（Eppendorf）チューブに入れて、微量遠心機で４℃において１３，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。上澄み５０μｌをＨＰＬＣバイアル瓶に移した。細胞内及び培養液中の化合物（又はカスパーゼ３開裂生成物）の量をＬＣ／ＭＳで測定した。取り込み率（％）＝（細胞の総取り込み量／化合物総量）×１００（％）。取り込み率（％）は、細胞タンパク質抽出物の量（ｍｇ）で正規化した（取り込み率（％）／タンパク質抽出物（ｍｇ））。
【０３１２】
４種の化合物についての細胞株Ｕ８７とＡ４９8の結果を表１１に示す。
【０３１３】
表１１．細胞株Ｕ８７、Ａ４９８及びＨＴ２９内での化合物の取り込み百分率の例
【０３１４】
【表１１】

【０３１５】
実施例２２：ＰＥＴ研究プロトコル：
本発明の化合物を投与した後で、麻酔したＦｏｘｎｌ^nu（ホモ接合体ｎｕ／ｎｕ）マウスに関するマウスのインビボマイクロＰＥＴ撮像を行なう。
【０３１６】
全動物について、腫瘍細胞を皮下に移植した。その腫瘍の容積と型に基づいて研究するためにマウスを選定する。約１〜１．５ｃｍ³の腫瘍を持つマウスを、腫瘍容積の中央値が全動物でほぼ同じとなるように分類する。実験に適しているとみなされた動物（指定容積範囲内の腫瘍容積）の腫瘍を処理する前に測定する。
【０３１７】
全体的な実験計画の概要を表１２に示す。
【０３１８】
【表１２】

【０３１９】
ＡＴＣＣ（アメリカンタイプカルチャーコレクション（American Type Culture Collection））から入手した様々なヒト癌細胞株をそのまま用いた。腫瘍株細胞は、ＳＢＲ細胞培養標準操作手順（ＳＯＰ）及びＡＴＣＣ勧告に従って細胞培地で増殖させた。
【０３２０】
細胞移植
腫瘍細胞を、ＳＢＲ手順に従ってトリパンブルー色素排除法で計数した。マウス当たり約５百万〜１千万個の細胞を滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）約０．２ｍＬの容積で皮下移植した。
生前実験評価
ポジトロン断層撮影法／コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ／ＣＴ）走査
試験造影化合物の投与後に、動物のＰＥＴ走査を行なう。得られるデータを解析して、異種移植腫瘍による試験化合物の取り込みを評価する。動物には、麻酔するまでは５％のイソフルラン／酸素を吸入させ、その後、各ＰＥＴ／ＣＴ走査法中（最大２時間）は２〜２．５％のイソフルラン／酸素吸入を維持する。各ＰＥＴ／ＣＴ走査の間、麻酔した動物は加熱パッドの上に置く。
ポジトロン断層撮影法の説明
線量レベル
１走査当たり、動物当たり最大２５０μＣｉ
投与量
最大投与量２００μＬ
Ｆ１８−試験造影化合物の投与直後に、連続した動的ＰＥＴ走査を開始した。予想走査時間は最大２時間である。データを解析して、試験造影化合物の異種移植腫瘍による取り込み率ＩＤ／ｇ（％）（１グラム当たりの注入投与量割合）とＴ：Ｍ（腫瘍／筋肉）比を評価した。典型的な結果を表１３に示す。
安楽死の方法
特に断りのない限り、二酸化炭素吸入により安楽死させた後、採血を行った。
【０３２１】
【表１３】

【０３２２】
インビボマイクロＰＥＴ撮像からは、本発明の化合物が、腫瘍の取り込みと保持に優れかつ筋肉や他の健康な組織からの洗い流し速度が速い、極めて有効なトレーサであることが分かる。
【０３２３】
本明細書に提示したのと同様にして製造された造影剤をマウスに同様に投与する。そのマウスを用いたマイクロＰＥＴ撮像実験からは、製造された前記化合物が有効なトレーサであり、しかも、優れた腫瘍の取り込み及び保持と、筋肉や他の健康な組織からの速い洗い流し速度をもたらすことが分かる。
【０３２４】
本発明の実施態様、並びにその様々な特徴及び利点の詳細は、添付の図で説明され及び／又はそれに示された非限定的な実施態様及び実施例並びに本明細書に詳述された非限定的な実施態様及び実施例を通じて、更に十分に説明されている。一実施態様の特徴は、本明細書に明確に示されていない場合でも、当業者に認められているものとして他の実施態様で利用できることに留意すべきである。本明細書で用いられる実施例は、単に、本発明が実行され得る方法を理解するのに役立てることと、本出願の実施態様の実施を当業者に更に奨励することを目的としている。従って、本明細書の実施例及び実施態様は、本出願の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０３２５】
本明細書に引用した文献はいずれも、それぞれがその全体を参照として独立して組み込まれているかのように、参照して組み込まれる。本出願の実施態様の説明では、明瞭にするために特殊な専門用語を用いている。但し、本発明は、このように選択された特殊な専門用語に限定されるものではない。本出願には、本発明の範囲を制限するものは何もないと考えるべきである。提示した実施例はいずれも、代表的なものであり、かつ非限定的なものである。本明細書に記載した実施態様は、本発明の範囲又は精神を逸脱しない限り、本明細書に組み込まれた前記内容及び文献を踏まえて当業者が理解するとおりに修正又は変更が可能である。従って、本発明は、請求項の範囲及びその等価物の範囲内であれば、本明細書に明確に記載した以外の別の方法でも実行可能であると理解すべきである。
【０３２６】
本発明を、以下、番号を付けた段落によって更に説明する。
【０３２７】
１．式Ｉで表される化合物又はその薬学的に受容可能な塩を含有してなる造影剤。
【０３２８】
【化３２】

【０３２９】
（式中、
Ｘは、ペプチド基質のＮ−末端に結合した結合又は連結基であり；
Ｙは、結合又は連結基であり；
ＲＬは、放射性標識であり；
Ｓｕｂは、ペプチド基質であり；
ＣＰＶは、細胞透過性ベクターであり；
Ｚは、キャッピング基であり；
ｍ、ｎ、ｐ及びｓは、独立して、０〜４であり；
ｔは、０又は１であり；そして、
ｕは、１又は２である。）
２．Ｘが、ペプチド基質のＮ−末端に結合した結合又は連結基であり；
Ｙが、結合又は連結基であり；
ＲＬが、放射性標識であり；
Ｓｕｂが、ペプチド基質であり；
ＣＰＶが、細胞透過性ベクターであり；
Ｚが、キャッピング基であり；
ｍ、ｐ及びｓが、独立して、０〜４であり；
ｎが０であり；
ｔが１であり；そして、
ｕが１である、段落１に記載の造影剤。
【０３３０】
３．Ｘ_mが、結合又はＸ²Ｘ³Ｘ⁴であり、ここで、Ｘ²は、（Ｃ₁〜₁₀）アルキレニル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、Ｘ³はヘテロアリール基又は−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−であり、Ｘ⁴は、（Ｃ₁〜₁₀）アルキレニル基であって、前記（Ｃ₁〜₁₀）アルキレニル炭素原子のうち一つは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ”−、−ＮＲ”ＣＯ−、−ＮＲ”−、−Ｏ−又は−Ｓ−で置換されていてもよく；
Ｙが、結合又は連結基であり；
ＲＬが、¹¹Ｃ及び¹⁸Ｆからなる群から選択される放射性標識であり；
Ｓｕｂが、−ＤＥＶＤ−、−ＤＥ（Ｎ−アルキルＶ）Ｄ−、−ＤＥＶＤＤ−、−ＤＮＬＤ−、−ＤＱＴＤ、−ＤＭＱＤ−、−ＹＶＤＡ−、−ＹＥＶＤ−、−ＬＥＶＤ−、−ＬＥＨＤ−、−ＤＱＭＤ−、ＶＤＱＱＤ−、−ＶＤＶＤＡ−、−ＶＥＩＤ−、−ＶＱＶＤ−、−ＹＶＡＤＧＷ−、−ＶＤＶＡＤ−、−ＶＤＶＡＤＧＷ−、−ＲＧＶＤＱＱＤＧＫＮＨＷ−、−ＧＶＤＱＱＤＧＫＮＷ、−ＶＤＱＱＤＧＫＮＷ−、−ＤＱＱＤＧＫＮＷ−、−ＱＱＤＧＫＮＷ−、−ＶＤＱＱＤＧＫＷ−、−ＶＤＱＱＤＧＷ−、−ＶＤＱＱＤＷ−、−ＷＥＨＤ−、−ＹＶＡＤ−、−ＡＥＶＤ−、−ＩＥＴＤ−、−ＡＥＶＤ−、−ＶＥＨＤ−、−ＸＥＸＤＡＭＣ−、−ＤＥＶＤＡＭＣ−、−ＶＥＨＤＡＭＣ−、−ＶＡＤＦＭＫ−、−ＹＥＶＤＧＷ−、−ＬＥＶＤＧＷ−、−ＶＤＱＭＤＧＷ−、−ＶＤＶＡＤＧＷ−、−ＶＱＶＤＧＷ−、ＶＤＱＶＤＧＷ−、−ＤＥＶＤＡＭＣ−、−ＶＤ−ｆｍｋ−、−ＶＡＤ−ｆｍｋ−、−ＹＶＡＤ−ｆｍｋ−、−ＩＤ−ｆｍｋ−、−ＬＤ−ｆｍｋ、−ＦＤ−ｆｍｋ−、−ＡＤ−ｆｍｋ−、−ＧＤ−ｆｍｋ−、−ＫＤ−ｆｍｋ−、−ＥＤ−ｆｍｋ−及び−ＤＥＶＤＡＦＣ−からなる群から選択されるペプチド基質であり；
ＣＰＶが、ポリエチレンイミン、ＰＥＧ、ＰＥＩ−ＰＥＧ、ＰＥＧ−ＰＥＩ、Ｌyｓ４、ポリアミン類、ヒスチジル化ポリ−Ｌ−リジン、ポリアルギニン、ポリオルニチン、カチオン性リポソーム及び脂質、糖類誘導体、並びにポリリジンからなる群から選択され；
Ｚが、キャッピング基であり；
ｐが０〜４であり；
ｎが０であり；
ｓが１であり；
ｔが１であり；そして、
ｕが１である、段落１又は２に記載の造影剤。
【０３３１】
４．Ｘ_mが、Ｘ²Ｘ³Ｘ⁴であり、ここで、Ｘ²は、（Ｃ₂〜₆）アルキレニル基又はアリール基であり、Ｘ³はヘテロアリール基又は−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−であり、Ｘ⁴は、（Ｃ₁〜₁₀）アルキレニル基であって、ここで、（Ｃ₁〜₁₀）アルキレニル炭素原子のうち一つは、−ＣＯ−で置換されていてもよく；
Ｙが、結合又は連結基であり；
ＲＬが、¹⁸Ｆであり；
Ｓｕｂが、−ＤＥＶＤ−、−ＤＥ（Ｎ−アルキルＶ）Ｄ−、−ＤＥＶＤＤ−、−ＤＮＬＤ−、−ＤＱＴＤ、−ＤＭＱＤ−、−ＹＶＤＡ−、−ＹＥＶＤ−、−ＬＥＶＤ−、−ＬＥＨＤ−、−ＤＱＭＤ−、ＶＤＱＱＤ−、−ＶＤＶＤＡ−、−ＶＥＩＤ−、−ＶＱＶＤ−、−ＹＶＡＤＧＷ−及び−ＶＤＶＡＤ−からなる群から選択されるペプチド基質であり；
ＣＰＶが、ポリエチレンイミン、ＰＥＧ、ＰＥＩ−ＰＥＧ、ＰＥＧ−ＰＥＩ、Ｌyｓ４、ポリアミン類、ヒスチジル化ポリ−Ｌ−リジン、ポリアルギニン、ポリオルニチン、カチオン性リポソーム及び脂質、糖類誘導体、並びにポリリジンからなる群から選択され；
Ｚがキャッピング基であり；
ｐが０〜４であり；
ｎが０であり；
ｓが１であり；
ｔが１であり；そして、
ｕが１である、段落１から３のいずれか１つに記載の造影剤。
【０３３２】
５．Ｘ_mが、Ｘ²Ｘ³Ｘ⁴であり、ここで、Ｘ²が−（ＣＨ₂）₂−であり、Ｘ³がトリアゾールであり、Ｘ⁴が−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙが、−ＡｌａＮＨ−であり；
ＲＬが、¹⁸Ｆであり；
Ｓｕｂが、−ＤＥＶＤ−であり；
ＣＰＶが、（−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−）₄であり；
Ｚが、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈであり；
ｎが０であり；
ｓが１であり；
ｔが１であり；そして、
ｕが１である、段落１から４のいずれか１つに記載の造影剤。
【０３３３】
６．Ｘが、ペプチド基質のＮ−末端に結合した結合又は連結基であり；
Ｙが、結合又は連結基であり；
ＲＬが、放射性標識であり；
Ｓｕｂが、ペプチド基質であり；
ＣＰＶが、細胞透過性ベクターであり；
Ｚが、キャッピング基であり；
ｍ、ｐ及びｎが、独立して、０〜４であり；
ｓが、０であり；
ｔが１であり；そして、
ｕが１である、段落１に記載の造影剤。
【０３３４】
７．Ｘ_mが、Ｘ²Ｘ³Ｘ⁴であり、ここで、Ｘ²が、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレンであり、Ｘ³がヘテロアリール基であり、Ｘ⁴が、（Ｃ₁〜₁₀）アルキレニル基であり、前記（Ｃ₁〜₁₀）アルキレニル炭素原子のうち一つは、−ＣＯ−で置換されていてもよく；
Ｙが、結合又は連結基であり；
ＲＬが、¹⁸Ｆであり；
Ｓｕｂが、−ＤＥＶＤ−、−ＤＥ（Ｎ−アルキルＶ）Ｄ−、−ＤＥＶＤＤ−、−ＤＮＬＤ−、−ＤＱＴＤ、−ＤＭＱＤ−、−ＹＶＤＡ−、−ＹＥＶＤ−、−ＬＥＶＤ−、−ＬＥＨＤ−、−ＤＱＭＤ−、−ＶＤＱＱＤ−、−ＶＤＶＤＡ−、−ＶＥＩＤ−、−ＶＱＶＤ−、−ＹＶＡＤＧＷ−及び−ＶＤＶＡＤ−からなる群から選択されるペプチド基質であり；
ＣＰＶが、ポリエチレンイミン、ＰＥＧ、ＰＥＩ−ＰＥＧ、ＰＥＧ−ＰＥＩ、Ｌyｓ４、ポリアミン類、ヒスチジル化ポリ−Ｌ−リジン、ポリアルギニン、ポリオルニチン、カチオン性リポソーム及び脂質、糖類誘導体、並びにポリリジンからなる群から選択され；
Ｚが、キャッピング基であり；
ｐが０〜４であり；
ｎが１であり；
ｓが０であり；
ｔが１であり；そして、
ｕが１である、段落１又は６に記載の造影剤。
【０３３５】
８．式（Ｉ）で表される化合物が、
【０３３６】
【化３３】

【０３３７】
である、段落１、６又は７に記載の造影剤。
【０３３８】
９．Ｘ_mが、Ｘ²Ｘ³Ｘ⁴であり、ここで、Ｘ²が、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレンであり、Ｘ³がヘテロアリール基であり、Ｘ⁴が、（Ｃ₁〜₁₀）アルキレニル基であり、前記（Ｃ₁〜₁₀）アルキレニル炭素原子のうち一つは、−ＣＯ−で置換されていてもよく；
Ｙが、結合又は連結基であり；
ＲＬが、¹⁸Ｆであり；
Ｓｕｂが、−ＤＥＶＤ−、−ＤＥ（Ｎ−アルキルＶ）Ｄ−、−ＤＥＶＤＤ−、−ＤＮＬＤ−、−ＤＱＴＤ、−ＤＭＱＤ−、−ＹＶＤＡ−、−ＹＥＶＤ−、−ＬＥＶＤ−、−ＬＥＨＤ−、−ＤＱＭＤ−、ＶＤＱＱＤ−、−ＶＤＶＤＡ−、−ＶＥＩＤ−、−ＶＱＶＤ−、−ＹＶＡＤＧＷ−及び−ＶＤＶＡＤ−からなる群から選択されるペプチド基質であり；
ＣＰＶが、ポリエチレンイミン、ＰＥＧ、ＰＥＩ−ＰＥＧ、ＰＥＧ−ＰＥＩ、Ｌyｓ４、ポリアミン類、ヒスチジル化ポリ−Ｌ−リジン、ポリアルギニン、ポリオルニチン、カチオン性リポソーム及び脂質、糖類誘導体、並びにポリリジンからなる群から、独立して、選択され；
Ｚが、キャッピング基であり；
ｐが０〜４であり；
ｎが１であり；
ｓが１であり；
ｔが１であり；そして、
ｕが１である、段落１に記載の造影剤。
【０３３９】
１０．式（Ｉ）で表される化合物が、
【０３４０】
【化３４】

【０３４１】
である、段落１又は９に記載の造影剤。
【０３４２】
１１．前記放射性標識が、¹¹Ｃ，¹³Ｎ、¹⁵Ｏ、¹⁸Ｆ、⁶¹Ｃｕ、⁶²Ｃｕ、⁶⁴Ｃｕ、⁶⁷Ｃｕ、⁶⁸Ｇａ、¹²⁴Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹³¹Ｉ、⁹⁹Ｔｃ、⁷⁵Ｂｒ、¹⁵³Ｇｄ及び³²Ｐからなる群から選択される、段落１から１０のいずれか１つに記載の造影剤。
【０３４３】
１２．前記放射性標識が、¹¹Ｃ及び¹⁸Ｆからなる群から選択される、段落１から１１のいずれか１つに記載の造影剤。
【０３４４】
１３．前記放射性標識が、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ用の同位体である、段落１から１２のいずれか１つに記載の造影剤。
【０３４５】
１４．前記ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ用の同位体が、¹⁸Ｆ、⁶⁴Ｃｕ及び^99mＴｃからなる群から選択される、段落１３に記載の造影剤。
【０３４６】
１５．前記放射性標識が、クリック化学、キレート化学、オキシム形成法、又はアミドをベースとする共役化学を利用して基質に結合される、段落１から１４のいずれか１つに記載の造影剤。
【０３４７】
１６．前記基質がペプチド断片を含んでなる、段落１から１５のいずれか１つに記載の造影剤。
【０３４８】
１７．前記ペプチド断片が、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド及びノナペプチドからなる群から選択される、段落１６に記載の造影剤。
【０３４９】
１８．ペプチド断片が、−ＤＥＶＤ−、−ＤＥ（Ｎ−アルキルＶ）Ｄ−、−ＤＥＶＤＤ−、−ＤＮＬＤ−、−ＤＱＴＤ、−ＤＭＱＤ−、−ＹＶＤＡ−、−ＹＥＶＤ−、−ＬＥＶＤ−、−ＬＥＨＤ−、−ＤＱＭＤ−、ＶＤＱＱＤ−、−ＶＤＶＤＡ−、−ＶＥＩＤ−、−ＶＱＶＤ−、−ＹＶＡＤＧＷ−、−ＶＤＶＡＤ−、−ＶＤＶＡＤＧＷ−、−ＲＧＶＤＱＱＤＧＫＮＨＷ−、−ＧＶＤＱＱＤＧＫＮＷ、−ＶＤＱＱＤＧＫＮＷ−、−ＤＱＱＤＧＫＮＷ−、−ＱＱＤＧＫＮＷ−、−ＶＤＱＱＤＧＫＷ−、−ＶＤＱＱＤＧＷ−、−ＶＤＱＱＤＷ−、−ＷＥＨＤ−、−ＹＶＡＤ−、−ＡＥＶＤ−、−ＩＥＴＤ−、−ＡＥＶＤ−、−ＷＥＨＤ−、−ＶＥＨＤ−、−ＸＥＸＤＡＭＣ−、−ＤＥＶＤＡＭＣ−、−ＶＥＨＤＡＭＣ−、−ＶＡＤＦＭＫ−、−ＹＥＶＤＧＷ−、−ＬＥＶＤＧＷ−、−ＶＤＱＭＤＧＷ−、−ＶＤＶＡＤＧＷ−、−ＶＱＶＤＧＷ−、ＶＤＱＶＤＧＷ−、−ＤＥＶＤＡＭＣ−、−ＶＤ−ｆｍｋ−、−ＶＡＤ−ｆｍｋ−、−ＹＶＡＤ−ｆｍｋ−、−ＩＤ−ｆｍｋ−、−Ｌ−Ｄ−ｆｍｋ、−ＦＤ−ｆｍｋ−、−ＡＤ−ｆｍｋ−、−ＧＤ−ｆｍｋ−、−ＫＤ−ｆｍｋ−、−ＥＤ−ｆｍｋ−及び−ＤＥＶＤＡＦＣ−からなる群から選択される、段落１６又は１７に記載の造影剤。
【０３５０】
１９．前記基質が、核酸又はポリヌクレオチドを含んでなる、段落１から１５のいずれか１つに記載の造影剤。
【０３５１】
２０．前記細胞透過性ベクターが、ポリエチレンイミン、ＰＥＧ、ＰＥＩ−ＰＥＧ、ＰＥＧ−ＰＥＩ、（Ｌyｓ）₄、ＴＡＴペプチド断片及び糖類誘導体からなる群から選択される、段落１から１９のいずれか１つに記載の造影剤。
【０３５２】
２１．前記細胞透過性ベクターが両親媒性部分である、段落１から１９のいずれか１つに記載の造影剤。
【０３５３】
２２．前記両親媒性部分が、ポリエチレンイミン、ポリアミン類、ヒスチジル化ポリ−Ｌ−リジン、ポリアルギニン、ポリオルニチン、カチオン性リポソーム及び脂質、並びにポリリジンからなる群から選択される、段落２１に記載の造影剤。
【０３５４】
２３．前記段落１から２２のいずれか１つに記載の造影剤を細胞に接触させ、
生体内の前記レポータを画像化することからなる、生体内のレポータを画像化する方法。
【０３５５】
２４．前記レポータが、プロテアーゼ又はヌクレアーゼである、段落２３に記載の方法。
【０３５６】
２５．前記プロテアーゼがカスパーゼ３である、段落２４に記載の方法。
【０３５７】
２６．前記段落１から２２のいずれか１つに記載の造影剤を哺乳動物に投与し、
前記哺乳動物内の残存放射能の有無を検出することからなる哺乳動物での異常なアポトーシスを伴う疾病の検出又は診断方法。
【０３５８】
２７．前記検出工程において、体内又はその一部における造影剤の分布をモニターするためにポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）及び単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）からなる群から選択される放射線画像法を利用する、段落２６に記載の方法。
【０３５９】
２８．（ａ）前記段落１〜１９のいずれか１つに記載の造影剤を患者に投与し、
（ｂ）体内又はその一部における前記造影剤の分布を視覚化するためにポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）及び単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）からなる群から選択される放射線画像法を利用することからなる
患者の体内のカスパーゼ活性を視覚化する方法。
【０３６０】
このように、本発明の好ましい実施態様を詳述してきたが、本発明の精神又は範囲から逸脱しない限り、その多くの明白な変更が可能であることから、上記段落で規定した本発明は、上記の説明部に記載した特定の詳細に限定されるものではないと理解すべきである。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される化合物又はその薬学的に受容可能な塩を含有してなる造影剤。
【化１】

（式中、
Ｘは、ペプチド基質のＮ−末端に結合した結合又は連結基であり；
Ｙは、結合又は連結基であり；
ＲＬは、放射性標識であり；
Ｓｕｂは、ペプチド基質であり；
ＣＰＶは、細胞透過性ベクターであり；
Ｚは、キャッピング基であり；
ｍ、ｎ、ｐ及びｓは、独立して、０〜４であり；
ｔは、０又は１であり；そして、
ｕは、１又は２である。）
【請求項２】
Ｘが、ペプチド基質のＮ−末端に結合した結合又は連結基であり；
Ｙが、結合又は連結基であり；
ＲＬが、放射性標識であり；
Ｓｕｂが、ペプチド基質であり；
ＣＰＶが、細胞透過性ベクターであり；
Ｚが、キャッピング基であり；
ｍ、ｐ及びｓが、独立して、０〜４であり；
ｎが０であり；
ｔが１であり；そして、
ｕが１である、請求項１に記載の造影剤。
【請求項３】
Ｘ_mが、結合又はＸ²Ｘ³Ｘ⁴であり、ここで、Ｘ²は、（Ｃ₁〜₁₀）アルキレニル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、Ｘ³はヘテロアリール基又は−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−であり、Ｘ⁴は、（Ｃ₁〜₁₀）アルキレニル基であって、前記（Ｃ₁〜₁₀）アルキレニル炭素原子のうち一つは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ”−、−ＮＲ”ＣＯ−、−ＮＲ”−、−Ｏ−又は−Ｓ−で置換されていてもよく；
Ｙが、結合又は連結基であり；
ＲＬが、¹¹Ｃ又は¹⁸Ｆからなる群から選択される放射性標識であり；
Ｓｕｂが、−ＤＥＶＤ−、−ＤＥ（Ｎ−アルキルＶ）Ｄ−、−ＤＥＶＤＤ−、−ＤＮＬＤ−、−ＤＱＴＤ、−ＤＭＱＤ−、−ＹＶＤＡ−、−ＹＥＶＤ−、−ＬＥＶＤ−、−ＬＥＨＤ−、−ＤＱＭＤ−、ＶＤＱＱＤ−、−ＶＤＶＤＡ−、−ＶＥＩＤ−、−ＶＱＶＤ−、−ＹＶＡＤＧＷ−、−ＶＤＶＡＤ−、−ＶＤＶＡＤＧＷ−、−ＲＧＶＤＱＱＤＧＫＮＨＷ−、−ＧＶＤＱＱＤＧＫＮＷ、−ＶＤＱＱＤＧＫＮＷ−、−ＤＱＱＤＧＫＮＷ−、−ＱＱＤＧＫＮＷ−、−ＶＤＱＱＤＧＫＷ−、−ＶＤＱＱＤＧＷ−、−ＶＤＱＱＤＷ−、−ＷＥＨＤ−、−ＹＶＡＤ−、−ＡＥＶＤ−、−ＩＥＴＤ−、−ＡＥＶＤ−、−ＶＥＨＤ−、−ＸＥＸＤＡＭＣ−、−ＤＥＶＤＡＭＣ−、−ＶＥＨＤＡＭＣ−、−ＶＡＤＦＭＫ−、−ＹＥＶＤＧＷ−、−ＬＥＶＤＧＷ−、−ＶＤＱＭＤＧＷ−、−ＶＤＶＡＤＧＷ−、−ＶＱＶＤＧＷ−、ＶＤＱＶＤＧＷ−、−ＤＥＶＤＡＭＣ−、−ＶＤ−ｆｍｋ−、−ＶＡＤ−ｆｍｋ−、−ＹＶＡＤ−ｆｍｋ−、−ＩＤ−ｆｍｋ−、−ＬＤ−ｆｍｋ、−ＦＤ−ｆｍｋ−、−ＡＤ−ｆｍｋ−、−ＧＤ−ｆｍｋ−、−ＫＤ−ｆｍｋ−、−ＥＤ−ｆｍｋ−及び−ＤＥＶＤＡＦＣ−からなる群から選択されるペプチド基質であり；
ＣＰＶが、ポリエチレンイミン、ＰＥＧ、ＰＥＩ−ＰＥＧ、ＰＥＧ−ＰＥＩ、Ｌyｓ４、ポリアミン類、ヒスチジル化ポリ−Ｌ−リジン、ポリアルギニン、ポリオルニチン、カチオン性リポソーム及び脂質、糖類誘導体、並びにポリリジンからなる群から選択され；
Ｚが、キャッピング基であり；
ｐが０〜４であり
ｎが０であり；
ｓが１であり；
ｔが１であり；そして、
ｕが１である、請求項１に記載の造影剤。
【請求項４】
Ｘ_mが、Ｘ²Ｘ³Ｘ⁴であり、ここで、Ｘ²は、（Ｃ₂〜₆）アルキレニル基又はアリール基であり、Ｘ³はヘテロアリール基又は−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−であり、Ｘ⁴は、（Ｃ₁〜₁₀）アルキレニル基であって、ここで前記（Ｃ₁〜₁₀）アルキレニル炭素原子のうち一つは、−ＣＯ−で置換されていてもよく；
Ｙが、結合又は連結基であり；
ＲＬが、¹⁸Ｆであり；
Ｓｕｂが、−ＤＥＶＤ−、−ＤＥ（Ｎ−アルキルＶ）Ｄ−、−ＤＥＶＤＤ−、−ＤＮＬＤ−、−ＤＱＴＤ、−ＤＭＱＤ−、−ＹＶＤＡ−、−ＹＥＶＤ−、−ＬＥＶＤ−、−ＬＥＨＤ−、−ＤＱＭＤ−、ＶＤＱＱＤ−、−ＶＤＶＤＡ−、−ＶＥＩＤ−、−ＶＱＶＤ−、−ＹＶＡＤＧＷ−及び−ＶＤＶＡＤ−からなる群から選択されるペプチド基質であり；
ＣＰＶが、ポリエチレンイミン、ＰＥＧ、ＰＥＩ−ＰＥＧ、ＰＥＧ−ＰＥＩ、Ｌyｓ４、ポリアミン類、ヒスチジル化ポリ−Ｌ−リジン、ポリアルギニン、ポリオルニチン、カチオン性リポソーム及び脂質、糖類誘導体、並びにポリリジンからなる群から選択され；
Ｚがキャッピング基であり；
ｐが０〜４であり；
ｎが０であり；
ｓが１であり；
ｔが１であり；そして、
ｕが１である、請求項１に記載の造影剤。
【請求項５】
Ｘ_mが、Ｘ²Ｘ³Ｘ⁴であり、ここで、Ｘ²が−（ＣＨ₂）₂−であり、Ｘ³がトリアゾールであり、Ｘ⁴が−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙが、−ＡｌａＮＨ−であり；
ＲＬが、¹⁸Ｆであり；
Ｓｕｂが、−ＤＥＶＤ−であり；
ＣＰＶが、（−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−）₄であり；
Ｚが、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈであり；
ｎが０であり；
ｓが１であり；
ｔが１であり；そして、
ｕが１である、請求項１に記載の造影剤。
【請求項６】
Ｘが、ペプチド基質のＮ−末端に結合した結合又は連結基であり；
Ｙが、結合又は連結基であり；
ＲＬが、放射性標識であり；
Ｓｕｂが、ペプチド基質であり；
ＣＰＶが、細胞透過性ベクターであり；
Ｚが、キャッピング基であり；
ｍ、ｐ及びｎが、独立して、０〜４であり；
ｓが０であり；
ｔが１であり；そして、
ｕが１である、請求項１に記載の造影剤。
【請求項７】
Ｘ_mが、Ｘ²Ｘ³Ｘ⁴であり、ここで、Ｘ²が、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレンであり、Ｘ³がヘテロアリール基であり、Ｘ⁴が、（Ｃ₁〜₁₀）アルキレニル基であり、前記（Ｃ₁〜₁₀）アルキレニル炭素原子のうち一つは、−ＣＯ−で置換されていてもよく；
Ｙが、結合又は連結基であり；
ＲＬが、¹⁸Ｆであり；
Ｓｕｂが、−ＤＥＶＤ−、−ＤＥ（Ｎ−アルキルＶ）Ｄ−、−ＤＥＶＤＤ−、−ＤＮＬＤ−、−ＤＱＴＤ、−ＤＭＱＤ−、−ＹＶＤＡ−、−ＹＥＶＤ−、−ＬＥＶＤ−、−ＬＥＨＤ−、−ＤＱＭＤ−、−ＶＤＱＱＤ−、−ＶＤＶＤＡ−、−ＶＥＩＤ−、−ＶＱＶＤ−、−ＹＶＡＤＧＷ−及び−ＶＤＶＡＤ−からなる群から選択されるペプチド基質であり；
ＣＰＶが、ポリエチレンイミン、ＰＥＧ、ＰＥＩ−ＰＥＧ、ＰＥＧ−ＰＥＩ、Ｌyｓ４、ポリアミン類、ヒスチジル化ポリ−Ｌ−リジン、ポリアルギニン、ポリオルニチン、カチオン性リポソーム及び脂質、糖類誘導体、並びにポリリジンからなる群から選択され；
Ｚが、キャッピング基であり；
ｐが０〜４であり；
ｎが１であり；
ｓが０であり；
ｔが１であり；そして、
ｕが１である、請求項１に記載の造影剤。
【請求項８】
式（Ｉ）で表される化合物が、
【化２】

である、請求項１に記載の造影剤。
【請求項９】
Ｘ_mが、Ｘ²Ｘ³Ｘ⁴であり、ここで、Ｘ²が、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレンであり、Ｘ³がヘテロアリール基であり、Ｘ⁴が、（Ｃ₁〜₁₀）アルキレニル基であり、前記（Ｃ₁〜₁₀）アルキレニル炭素原子のうち一つは、−ＣＯ−で置換されていてもよく；
Ｙが、結合又は連結基であり；
ＲＬが、¹⁸Ｆであり；
Ｓｕｂが、−ＤＥＶＤ−、−ＤＥ（Ｎ−アルキルＶ）Ｄ−、−ＤＥＶＤＤ−、−ＤＮＬＤ−、−ＤＱＴＤ、−ＤＭＱＤ−、−ＹＶＤＡ−、−ＹＥＶＤ−、−ＬＥＶＤ−、−ＬＥＨＤ−、−ＤＱＭＤ−、ＶＤＱＱＤ−、−ＶＤＶＤＡ−、−ＶＥＩＤ−、−ＶＱＶＤ−、−ＹＶＡＤＧＷ−及び−ＶＤＶＡＤ−からなる群から選択されるペプチド基質であり；
ＣＰＶが、ポリエチレンイミン、ＰＥＧ、ＰＥＩ−ＰＥＧ、ＰＥＧ−ＰＥＩ、Ｌyｓ４、ポリアミン類、ヒスチジル化ポリ−Ｌ−リジン、ポリアルギニン、ポリオルニチン、カチオン性リポソーム及び脂質、糖類誘導体、並びにポリリジンからなる群から独立して選択され；
Ｚが、キャッピング基であり；
ｐが０〜４であり；
ｎが１であり；
ｓが１であり；
ｔが１であり；そして、
ｕが１である、請求項１に記載の造影剤。
【請求項１０】
式（Ｉ）で表される化合物が、
【化３】

である、請求項１に記載の造影剤。
【請求項１１】
前記放射性標識が、¹¹Ｃ，¹³Ｎ、¹⁵Ｏ、¹⁸Ｆ、⁶¹Ｃｕ、⁶²Ｃｕ、⁶⁴Ｃｕ、⁶⁷Ｃｕ、⁶⁸Ｇａ、¹²⁴Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹³¹Ｉ、⁹⁹Ｔｃ、⁷⁵Ｂｒ、¹⁵³Ｇｄ及び³²Ｐからなる群から選択される、請求項１に記載の造影剤。
【請求項１２】
前記放射性標識が、¹¹Ｃ及び¹⁸Ｆからなる群から選択される、請求項１１に記載の造影剤。
【請求項１３】
前記放射性標識が、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ用の同位体である、請求項１に記載の造影剤。
【請求項１４】
前記ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ用の同位体が、¹⁸Ｆ、⁶⁴Ｃｕ及び^99mＴｃからなる群から選択される、請求項１３に記載の造影剤。
【請求項１５】
前記放射性標識が、クリック化学、キレート化学、オキシム形成法、又はアミドをベースとする共役化学を利用して基質に結合される、請求項１に記載の造影剤。
【請求項１６】
前記基質がペプチド断片を含んでなる、請求項１に記載の造影剤。
【請求項１７】
前記ペプチド断片が、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド及びノナペプチドからなる群から選択される、請求項１６に記載の造影剤。
【請求項１８】
前記ペプチド断片が、−ＤＥＶＤ−、−ＤＥ（Ｎ−アルキルＶ）Ｄ−、−ＤＥＶＤＤ−、−ＤＮＬＤ−、−ＤＱＴＤ、−ＤＭＱＤ−、−ＹＶＤＡ−、−ＹＥＶＤ−、−ＬＥＶＤ−、−ＬＥＨＤ−、−ＤＱＭＤ−、ＶＤＱＱＤ−、−ＶＤＶＤＡ−、−ＶＥＩＤ−、−ＶＱＶＤ−、−ＹＶＡＤＧＷ−、−ＶＤＶＡＤ−、−ＶＤＶＡＤＧＷ−、−ＲＧＶＤＱＱＤＧＫＮＨＷ−、−ＧＶＤＱＱＤＧＫＮＷ、−ＶＤＱＱＤＧＫＮＷ−、−ＤＱＱＤＧＫＮＷ−、−ＱＱＤＧＫＮＷ−、−ＶＤＱＱＤＧＫＷ−、−ＶＤＱＱＤＧＷ−、−ＶＤＱＱＤＷ−、−ＷＥＨＤ−、−ＹＶＡＤ−、−ＡＥＶＤ−、−ＩＥＴＤ−、−ＡＥＶＤ−、−ＷＥＨＤ−、−ＶＥＨＤ−、−ＸＥＸＤＡＭＣ−、−ＤＥＶＤＡＭＣ−、−ＶＥＨＤＡＭＣ−、−ＶＡＤＦＭＫ−、−ＹＥＶＤＧＷ−、−ＬＥＶＤＧＷ−、−ＶＤＱＭＤＧＷ−、−ＶＤＶＡＤＧＷ−、−ＶＱＶＤＧＷ−、ＶＤＱＶＤＧＷ−、−ＤＥＶＤＡＭＣ−、−ＶＤ−ｆｍｋ−、−ＶＡＤ−ｆｍｋ−、−ＹＶＡＤ−ｆｍｋ−、−ＩＤ−ｆｍｋ−、−Ｌ−Ｄ−ｆｍｋ、−ＦＤ−ｆｍｋ−、−ＡＤ−ｆｍｋ−、−ＧＤ−ｆｍｋ−、−ＫＤ−ｆｍｋ−、−ＥＤ−ｆｍｋ−及び−ＤＥＶＤＡＦＣ−からなる群から選択される、請求項１７に記載の造影剤。
【請求項１９】
前記基質が、核酸又はポリヌクレオチドを含んでなる、請求項１に記載の造影剤。
【請求項２０】
前記細胞透過性ベクターが、ポリエチレンイミン、ＰＥＧ、ＰＥＩ−ＰＥＧ、ＰＥＧ−ＰＥＩ、（Ｌyｓ）₄、ＴＡＴペプチド断片又は糖類誘導体からなる群から選択される、請求項１に記載の造影剤。
【請求項２１】
前記細胞透過性ベクターが両親媒性部分である、請求項１に記載の造影剤。
【請求項２２】
前記両親媒性部分が、ポリエチレンイミン、ポリアミン類、ヒスチジル化ポリ−Ｌ−リジン、ポリアルギニン、ポリオルニチン、カチオン性リポソーム及び脂質、並びにポリリジンからなる群から選択される、請求項２１に記載の造影剤。
【請求項２３】
請求項１から２２のいずれか１つに記載の造影剤を細胞に接触させ、
生体内の前記レポータを画像化することからなる、
生体内のレポータを画像化する方法。
【請求項２４】
前記レポータが、プロテアーゼ又はヌクレアーゼである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記プロテアーゼがカスパーゼ３である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１から２２のいずれか１つに記載の造影剤を前記哺乳動物に投与し、
前記哺乳動物内の残存放射能の有無を検出することからなる、
哺乳動物での異常なアポトーシスを伴う疾病の検出又は診断方法。
【請求項２７】
前記検出工程において、体内又はその一部における造影剤の分布をモニターするためにポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）及び単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）からなる群から選択される放射線画像法を利用する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
（ａ）請求項１から１９のいずれか１つに記載の造影剤を患者に投与し、
（ｂ）体内又はその一部における前記造影剤の分布を視覚化するためにポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）及び単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）からなる群から選択される放射線画像法を利用することからなる、
患者の体内のカスパーゼ活性を視覚化する方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【公表番号】特表２０１１−５１９３７７（Ｐ２０１１−５１９３７７Ａ）
【公表日】平成２３年７月７日（２０１１．７．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０７４５５（Ｐ２０１１−５０７４５５）
【出願日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００２６５９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３４４０５
【国際公開日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【出願人】（５９３０６３１０５）シーメンス　メディカル　ソリューションズ　ユーエスエー　インコーポレイテッド (156)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｉｅｍｅｎｓ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ　ＵＳＡ，Ｉｎｃ．
【住所又は居所原語表記】５１　Ｖａｌｌｅｙ　Ｓｔｒｅａｍ　Ｐａｒｋｗａｙ，Ｍａｌｖｅｒｎ，ＰＡ　１９３５５−１４０６，Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】