新規塩酸セルトラリン多形体、それらを調製するための方法、それらを含有する組成物およびそれらを用いる方法
【課題】鬱病、強迫神経症の治療用に使用されている塩酸セルトラリンの新規多型体、及びその調製方法を提供する。
【解決手段】塩酸セルトラリンの新規多型ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶおよびＸＶＩを調製する。例えば、塩酸セルトラリン型ＸＩは、塩酸セルトラリンをベンジルアルコールに加熱・溶解した後、緩やかに冷却し結晶化させ、濾過により結晶を単離することにより調製できる。
【解決手段】塩酸セルトラリンの新規多型ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶおよびＸＶＩを調製する。例えば、塩酸セルトラリン型ＸＩは、塩酸セルトラリンをベンジルアルコールに加熱・溶解した後、緩やかに冷却し結晶化させ、濾過により結晶を単離することにより調製できる。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は１９９９年１２月２１日に出願された米国特許仮出願第６０／１７１，３４１号、２０００年３月６日に出願された第６０／１８７，３３６号、２０００年３月８日に出願された第６０／１８７，９１０号、および２０００年３月２０日に出願された第６０／１９０，６０３号の利点を請求する。これら４仮出願のすべては本明細書において参考のために包含する。同時係属の同一出願人による１９９９年１１月２４日に出願された米国特許出願第０９／４４８，９８５号は本明細書において参考のために包含する。
【０００２】
発明の分野
本発明は塩酸セルトラリンの新規多型ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶおよびＸＶＩ、それらを調製するための方法、疾患治療のためにそれらを用いる方法、他の塩酸セルトラリン型を作成するためにそれらを用いる方法、および新規型を含む薬剤投与に関する。
【０００３】
発明の背景
以下の式を有する塩酸セルトラリン、塩酸（１Ｓ−シス）−４−（３，４ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンは、鬱病、強迫神経症および
【化１】
パニック障害の治療用に、米国食品医薬品局により商品名ゾロフト（Ｚｏｌｏｆｔ）（登録商標）として承認されている。
【０００４】
米国特許第４，５３６，５１８号（「’５１８特許」）には、遊離塩基の酢酸エチル／エーテル溶液を気相塩化水素で処理することによる融点２４３〜２４５℃を持つ塩酸セルトラリンの調製が記載されている。そういうように生成された塩酸セルトラリンの物性は別段記載されていない。
【０００５】
米国特許第５，２４８，６９９号（’６９９特許）によると、’５１８特許の方法により生成される塩酸セルトラリンは、「型ＩＩ」と呼ぶ結晶型を有する。’６９９特許には型Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶと呼ばれる４の他多形体が開示されている。
【０００６】
本発明は塩酸セルトラリンの新規多型を含む。化合物の多型はＸ線回折分光法および赤外分光法などの他の方法により実験室で識別することができる。すべての多型を含む薬剤のすべての固形状形態を調査し、各多型の安定性、融解および流動特性を測定することは望ましい。多形体および多形体の医薬品用途の一般的な概説に関しては、Ｇ．Ｍ．Ｗａｌｌ，Ｐｈａｒｍ Ｍａｎｕｆ．３，３３（１９８６）；Ｊ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ ａｎｄ Ｗ．ＭｃＣｒｏｎｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，５８，９１１（１９６９）；およびＪ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６４，１２６９（１９７５）を参照すること。それらのすべては本明細書において参考のために包含する。
【０００７】
本明細書において参考のために包含する同一出願人による同時係属の１９９９年１１月２４日出願の米国特許出願第０９／４４８，９８５号には、昇華における失敗の試みの後に発見された塩酸セルトラリン型Ｖを作成する新規な方法が記載されている。その出願中に開示されている方法の一つには、気相塩酸の代わりに濃縮塩酸の添加により酸性とすることができる酸性ヘキサンおよび／またはイソプロパノール溶媒系からの結晶化を含む。同時係属の出願には、また、型ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸと呼ばれている他の新規塩酸セルトラリン型が開示されている。
【０００８】
発明の概要
本発明は塩酸セルトラリンの新規型に関する。本発明は塩酸セルトラリン型ＸＩ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩＶ、型ＸＶおよび型ＸＶＩを調製するための方法を提供する；塩酸セルトラリン型ＸＩ〜ＸＶＩを含有する組成物、他型の塩酸セルトラリンを調製するために塩酸セルトラリン型ＸＩ〜ＸＶＩを用いる方法、および鬱病、強迫神経症およびパニック障害を治療するために塩酸セルトラリン型ＸＩ〜ＸＶＩを用いる方法。
【０００９】
本発明は、約１６．０±０．２、１７．７±０．２、２０．７±０．２、２４．９±０．２および２９．２±０．２度２シータ（θ）でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＩに関する。本発明の塩酸セルトラリン型ＸＩは、また、７３９、１０４０、１２０１、１５６０および１５９５ｃｍ-1での吸収帯を含む赤外スペクトルを特徴とする。
【００１０】
本発明は、また、（ａ）ベンジルアルコール中に塩酸セルトラリンを溶解して塩酸セルトラリン溶液を形成し、（ｂ）塩酸セルトラリン溶液から塩酸セルトラリン型ＸＩを結晶化し、および（ｃ）塩酸セルトラリン型ＸＩを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＩを作成するための方法に関する。
【００１１】
本発明は、また、塩酸セルトラリン型ＸＩが塩酸セルトラリン型ＸＩベンジルアルコール溶媒和物である場合の塩酸セルトラリン型ＸＩに関する。
【００１２】
本発明は、また、塩酸セルトラリン型ＸＩベンジルアルコール半溶媒和物、塩酸セルトラリン型ＸＩベンジルアルコール一溶媒和物、塩酸セルトラリン型ＸＩベンジルアルコール二溶媒和物および塩酸セルトラリン型ＸＩベンジルアルコール三溶媒和物に関する。
【００１３】
本発明は、また、塩酸セルトラリン型ＸＩを加熱する段階を含む塩酸セルトラリン型Ｘを作成する方法に関する。
【００１４】
本発明は、また、約４．３±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２、１６．３±０．２、および１７．４±０．２度２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＩＩに関する。
【００１５】
本発明は、また、（ａ）塩酸セルトラリンを水蒸気にさらし、および（ｂ）塩酸セルトラリン型ＸＩＩを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＩＩを作成するための方法に関する。本発明の別の実施形態において、塩酸セルトラリン型ＸＩＩを作成するための方法は、（ａ）塩酸セルトラリン型Ｖを水蒸気にさらし、および（ｂ）塩酸セルトラリン型ＸＩＩを単離する段階を含む。本発明は、また、塩酸セルトラリン型ＸＩＩ一水和物を含む塩酸セルトラリン型ＸＩＩ水和物に関する。
【００１６】
本発明は、約７．４±０．２、９．６±０．２、１２．０±０．２、１２．８±０．２、１４．３±０．２、１６．０±０．２、１６．２±０．２、１８．０±０．２、２１．１±０．２、２３．２±０．２、２３．６±０．２、２４．３±０．２、２４．９±０．２、２５．７±０．２、２６．７±０．２、２９．６±０．２および３２．５±０．２度２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＩＶに関する。
【００１７】
本発明は、また、（ａ）メタノールおよびヘキサンの溶媒混合物中にセルトラリン塩基を溶解してセルトラリン塩基および溶媒の溶液を形成し、（ｂ）溶液に塩化水素を添加して約０．５〜約１．５のｐＨを得、（ｃ）溶液から塩酸セルトラリンを沈殿させ、（ｄ）溶媒を除去し、および（ｅ）塩酸セルトラリン型ＸＩＶを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＩＶを作成するための方法に関する。
【００１８】
本発明は、また、（ａ）塩酸セルトラリン型ＩＩをメタノールに添加してメタノール中における固形塩酸セルトラリンの懸濁液を形成し、および（ｂ）塩酸セルトラリン型ＸＩＶを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＩＶを作成するための方法に関する。
【００１９】
本発明は、また、（ａ）塩酸セルトラリン型ＸＩＶを加熱し、および（ｂ）塩酸セルトラリン型Ｖを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型Ｖを作成するための方法に関する。
【００２０】
本発明は、約８．５±０．２、１３．３±０．２、１４．０±０．２、１５．３±０．２、１６．３±０．２、１７．５±０．２、２０．１±０．２、２１．５±０．２、２２．５±０．２、２３．６±０．２、２５．０±０．２および２５．９±０．２度２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩに関する。
【００２１】
本発明は、また、（ａ）塩酸セルトラリン型ＸＩＶを加熱し、および（ｂ）塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩを作成するための方法に関する。
【００２２】
本発明は、また、（ａ）塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩを加熱し、および（ｂ）塩酸セルトラリン型Ｖを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型Ｖを作成するための方法に関する。
【００２３】
本発明は、約６．５±０．２、１０．７±０．２、１２．９±０．２、１４．２±０．２、１５．２±０．２、１６．６±０．２、１７．５±０．２、１８．１±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２４．０±０．２および２４．５±０．２度２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＶに関する。
【００２４】
本発明は、また、（ａ）イソプロパノールおよび非極性溶媒の混合物を含む溶媒中にセルトラリン塩基を溶解してセルトラリン塩基の溶液を形成し、（ｂ）セルトラリン塩基の溶液に塩酸水を添加して塩酸セルトラリン型ＸＶの沈殿を促進し、（ｃ）溶媒を除去し、および（ｄ）塩酸セルトラリン型ＸＶを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＶを作成するための方法に関する。好ましくは、非極性溶媒はヘキサンである。
【００２５】
本発明は、また、（ａ）セルトラリン塩基をイソプロパノールに添加し、（ｂ）セルトラリン塩基およびイソプロパノールの混合物に十分な量の塩酸水を添加して塩酸セルトラリンを形成し、（ｃ）塩酸セルトラリンおよびイソプロパノールの混合物を加熱して塩酸セルトラリンの完全な溶解を促進し、（ｄ）水を混合物に添加して塩酸セルトラリンの完全な溶解を促進し、（ｅ）混合物を十分な時間にわたり攪拌して塩酸セルトラリン型ＸＶへの変換を誘導し、および（ｆ）塩酸セルトラリン型ＸＶを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＶを作成するための方法に関する。
【００２６】
本発明は、また、（ａ）塩酸セルトラリン型ＸＶを加熱し、および（ｂ）塩酸セルトラリン型Ｖを回収する段階を含む塩酸セルトラリン型Ｖを作成するための方法に関する。
【００２７】
本発明は、また、約１５．６±０．２および２３．０°±０．２°度２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＶＩに関する。
【００２８】
本発明は、また、（ａ）溶媒がヘキサン、シクロヘキサンおよびトルエンからなる群から選択される溶媒中にセルトラリン塩基を溶解してセルトラリン塩基および溶媒の混合物を形成し、（ｂ）混合物に塩化水素を添加して約１〜約１．５のｐＨを得、（ｃ）混合物から塩酸セルトラリン型ＸＶＩを沈殿させ、（ｄ）溶媒を除去し、および（ｅ）塩酸セルトラリン型ＸＶＩを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＶＩを調製するための方法に関する。
【００２９】
本発明は、また、（ａ）酢酸エチル、アセトン、およびｔ−ブチル−メチル−エーテルからなる群から選択される溶媒に塩酸セルトラリン型ＸＩＶを添加して塩酸セルトラリン懸濁液を形成し、（ｂ）懸濁液を加熱し、（ｃ）懸濁液を十分な時間にわたり攪拌して塩酸セルトラリン型ＸＩＶを塩酸セルトラリン型ＩＩに変換し、および（ｄ）塩酸セルトラリン型ＩＩを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＩＩを調製するための方法に関する。好ましくは、これらの方法により、懸濁液を約２５℃〜還流温度の温度範囲に加熱し、さらに好ましくは懸濁液を熱して還流させる。方法は、さらに、塩酸セルトラリン型ＩＩを単離する前に懸濁液を冷却する段階を含む。
【００３０】
本発明は、また、（ａ）酢酸エチル、アセトン、ｔ−ブチル−メチル−エーテルおよびシクロヘキサンからなる群から選択される溶媒に塩酸セルトラリン型ＸＶを添加して塩酸セルトラリン懸濁液を形成し、（ｂ）懸濁液を十分な時間にわたり攪拌して塩酸セルトラリン型ＸＶを塩酸セルトラリン型ＩＩに変換し、（ｃ）懸濁液を加熱し、および（ｄ）塩酸セルトラリン型ＩＩを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＩＩを調製するための方法に関する。好ましくは、これらの方法により、懸濁液を約２５℃〜還流温度の温度範囲に熱し、さらに好ましくは懸濁液を加熱して還流させる。方法は、さらに、塩酸セルトラリン型ＩＩを単離する前に懸濁液を冷却する段階を含む。好ましくは、懸濁液は約２５℃〜約５℃の温度範囲に冷却される。
【００３１】
本発明は、また、（ａ）酢酸エチルおよびアセトンからなる群から選択される溶媒に塩酸セルトラリン型ＸＶＩを添加して塩酸セルトラリン懸濁液を形成し、（ｂ）懸濁液を加熱して塩酸セルトラリン型ＸＶＩを塩酸セルトラリン型ＩＩに変換することを促進し、および（ｃ）塩酸セルトラリン型ＩＩを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＩＩを調製するための方法に関する。
【００３２】
本発明は、また、塩酸セルトラリン型ＸＩ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩＶ、型ＸＶ、型ＸＶＩ、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩酸セルトラリンの治療的に有効な量、および医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００３３】
本発明は、また、塩酸セルトラリン型ＸＩ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩＶ、型ＸＶ、型ＸＶＩ、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩酸セルトラリンの治療的に有効な量を、こうした治療を必要とする患者に投与する段階を含む、鬱病を治療するための方法に関する。
【００３４】
本発明は、また、塩酸セルトラリン型ＸＩ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩＶ、型ＸＶ、型ＸＶＩ、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩酸セルトラリンの治療的に有効な量を、こうした治療を必要とする患者に投与する段階を含む、強迫神経症を治療するための方法に関する。
【００３５】
本発明は、また、塩酸セルトラリン型ＸＩ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩＶ、型ＸＶ、型ＸＶＩ、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩酸セルトラリンの治療的に有効な量を、こうした治療を必要とする患者に投与する段階を含む、パニック障害を治療するための方法に関する。
【００３６】
塩酸セルトラリン型ＸＩ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩＶ、型ＸＶおよび型ＸＶＩは、鬱病、強迫神経症およびパニック障害の治療に特に有用である医薬組成物の製剤に有用である。
【００３７】
塩酸セルトラリン型ＸＩは、同一段階において防腐剤、ベンジルアルコール、および塩酸セルトラリンを提供する利点を有すると共に、別個の添加段階を省略し、防腐剤が別に添加される場合に比べてより大きな量の材料が測定されるので潜在的にさらに正確にベンジルアルコールの量を制御することにより調合過程を単純化する利点を有する。
【００３８】
塩酸セルトラリン型ＸＩＶ、型ＸＶおよび型ＸＶＩは、塩酸セルトラリン型ＩＩを調製するために有用である。
【００３９】
塩酸セルトラリン型ＸＩＶおよび型ＸＶは、塩酸セルトラリン型Ｖを調製するために有用である。
【００４０】
本発明の詳細な説明
本発明は、塩酸セルトラリン型ＸＩ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩＶ、型ＸＶおよび型ＸＶＩを調製するための方法、塩酸セルトラリン型ＸＩ〜ＸＶＩを含有する組成物、塩酸セルトラリンの他の相を調製するために塩酸セルトラリン型ＸＩ〜ＸＶＩを用いる方法、および鬱病、強迫神経症およびパニック障害を治療するために塩酸セルトラリン型ＸＩ〜ＸＶＩを用いる方法を提供する。
【００４１】
塩酸セルトラリン型ＸＩ
本発明の一つの実施形態は塩酸セルトラリン型ＸＩを提供する。塩酸セルトラリン型ＸＩは式Ｉに表されるベンジルアルコール半溶媒和物である：
【化２】
式Ｉ
本発明は、さらに、ベンジルアルコールから塩酸セルトラリンを結晶化することにより塩酸セルトラリン型ＸＩを得る方法を提供する。ベンジルアルコールは大量では毒性であり得るが、一般的に本発明により考慮された剤形におけるその投与は医薬的に許容可能である。ベンジルアルコールは抗菌防腐剤として知られ、従って、バクテリア、かび、菌および酵母菌に対して改善された保存期間を持つベンジル／アルコールを含有する組成物を提供する。
【００４２】
塩酸セルトラリン型ＸＩは、図１に示すように、約６．９±０．２、８．７±０．２、９．７±０．２、１４．０±０．２、１６．０±０．２、１７．３±０．２、１７．７±０．２、２０．３±０．２、２０．７±０．２、２２．１±０．２、２２．５±０．２、２３．０±０．２、２３．８±０．２、２４．９±０．２および２９．２±０．２度２θでの固有の反射を示すその粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。塩酸セルトラリン型ＸＩの赤外吸収スペクトルは、図２に示すように、６９８、７３９、７５０、７８１、８１７、８３８、８８６、９５４、１００１、１０３０、１０４０、１０７５、１１３４、１２０１、１３１２、１３２８、１４９３、１５６０および１５９５ｃｍ-1での吸収帯を有する。
【００４３】
塩酸セルトラリン型ＸＩはベンジルアルコール中に塩酸セルトラリンを溶解することにより調製される。本発明の方法により、出発材料塩酸セルトラリンは完全に溶解するので、塩酸セルトラリン型Ｉ〜Ｘ、ＸＩＩ〜ＸＶＩおよび非晶質塩酸セルトラリンに限定されないがそれらを含むあらゆる型の塩酸セルトラリンは用いることが可能である。好ましくは、塩酸セルトラリン濃度は、それがベンジルアルコール中に完全に溶解した後に、約０．５Ｍ以上である。濃度は、塩酸セルトラリンが１００℃で合理的な時間内において完全に溶解しないほどに高くないほうが好ましい。ベンジルアルコール半溶媒和物塩酸セルトラリンを得るために、濃度は、好ましくは約１Ｍであるべきである。我々は塩酸セルトラリン型ＸＩをベンジルアルコール半溶媒和物として得る一方で、一溶媒和物、二溶媒和物および三溶媒和物のような高級溶媒和物もこの方法により得ることが可能である。一溶媒和物は、塩酸セルトラリンの分子当り１溶媒分子を含有する結晶構造を有する。二溶媒和物は塩酸セルトラリンの分子当り２溶媒分子を有し、三溶媒和物は３を有する。
【００４４】
塩酸セルトラリンの溶解を促進するために、ベンジルアルコールまたは塩酸セルトラリン／ベンジルアルコール混合物を加熱することは必要であり得る。加熱が用いられる場合好ましい高温度は１００℃である。
【００４５】
塩酸セルトラリンの完全な溶解後、塩酸セルトラリン型ＸＩの結晶化は高温度からの冷却により誘導することが可能である。均質な溶媒和結晶を生成するために、結晶成長は緩やかな方が好ましく、そこで冷却も同様に緩やかに行われるのが好ましい。塩酸セルトラリン型ＸＩ半溶媒和物を選択的におよび均質に生成するために、溶液を好ましくは約３８℃ｈ-1以下の率で冷却する。好ましい濃度範囲が用いられる場合、約室温への冷却はいかなる必要な追加の冷却もなしで良好な収率の溶媒和物を生成する筈である。さらに溶液を冷却するための選択は、この開示を知った当業者の領域内にある。
【００４６】
得られる結晶は、ベンジルアルコールを結晶から移して分離するかまたは濾過によるなどの技術上知られるあらゆる方法により分離することが可能である。高真空下での結晶加熱は非溶媒和化ベンジルアルコールを蒸発により除去することが必要となり得るが、蒸発も、また、過剰なアルコールを除去するための適する方法である。濾過は単離の好ましい方法である。残留溶媒は、どちらの場合であるとしても数分間の加熱を伴い濾紙または焼結ガラス上に単離された結晶が残留することを可能とする真空濾過により、および／または中でベンジルアルコールは溶解するが塩酸セルトラリン型ＸＩは溶解しない揮発性溶媒によるすすぎ洗いにより、除去することができる。
【００４７】
塩酸セルトラリンの新規型ＸＩは塩酸セルトラリン型Ｘの調製における中間体として有用である。本発明の方法により、塩酸セルトラリン型ＸＩを十分な時間にわたり真空下で加熱して、塩酸セルトラリン型ＸＩは塩酸セルトラリン型Ｘに変換される。変換の完遂は材料の試料採取によって測定することができる。好ましくは、塩酸セルトラリン型ＸＩは約２４ｈにわたり約８０℃に加熱され、これは一貫して塩酸セルトラリン型Ｘへの完全な変換をもたらす。１９９９年１１月２４日出願の同一出願人による同時係属米国特許出願第０９／４４８，９８５号においてより詳細に記載されているように、塩酸セルトラリン型Ｘは１５．０±０．２、１６．０±０．２、１６．５±０．２、１７．０±０．２、１８．１±０．２、２１．０±０．２、２２．４±０．２、２４．９±０．２、２５．４±０．２、２６．２、２７．１、２８．４および２９．０°±０．２度２θで主要ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。塩酸セルトラリン型ＸのＩＲスペクトルは以下の吸収帯を特徴とする：７４２、７７６、８０６、８２４、１００２、１０１７、１０２８、１０６０、１０７９、１１３５、１２１８、１３１４、１３３６、および１５６０ｃｍ-1での吸収帯を有する。塩酸セルトラリン型ＸのＤＳＣは、約１９０℃で小さい吸熱を、次に約２５０℃で融解熱を示す。
【００４８】
シロップまたはエリキシル剤または点眼剤または注射用溶液などの別な溶媒中の塩酸セルトラリンおよびベンジルアルコール溶液を調製するための、本発明の新規塩酸セルトラリン型ＸＩの使用は、熟慮された本発明の範囲内にあると考えられる。塩酸セルトラリン型ＸＩは抗菌剤ベンジルアルコールを含む。塩酸セルトラリンおよびベンジルアルコールを含有する溶液を調製するための、粉末、顆粒または圧縮錠剤のようなあらゆる固形状における塩酸セルトラリン型ＸＩの使用は、本発明により教示される。固型は溶媒中に溶解し、１段階で、塩酸セルトラリンおよび溶液の保存期間を増大するための防腐剤を提供することができる。プロセスの利点は、防腐剤を含有する塩酸セルトラリン溶液の調製用に、塩酸セルトラリン型ＸＩを使用することから生まれる。割合が型それ自体によって１：２に前決定されているので、塩酸セルトラリン型ＸＩが単独で用いられる場合ベンジルアルコール対塩酸セルトラリンの割合を大きく制御することは可能ではないが、当業者は、塩酸セルトラリン型ＸＩ、およびベンジルアルコールを含有しない塩酸セルトラリン型Ｉ〜Ｘ、ＸＩＩ〜ＸＶＩおよび非晶質塩酸セルトラリンに限定されないがそれらを含む別型の塩酸セルトラリンの混合物を用いることにより塩酸セルトラリンに対するアルコール量を減少させ得ることを理解するであろう。同一段階において防腐剤および塩酸セルトラリンを添加する利点には、別個の添加段階を省略すると共に、防腐剤が別に添加される場合に比べてより大きな量の材料が測定されるので潜在的にさらに正確にベンジルアルコールの量を制御することにより調合過程を単純化することが含まれる。
【００４９】
塩酸セルトラリン型ＸＩＩ
本発明の別の実施形態は、塩酸セルトラリンの水和相である塩酸セルトラリン型ＸＩＩとして表される新規型の塩酸セルトラリン、および塩酸セルトラリン型ＸＩＩを作成するための方法を提供する。塩酸セルトラリン型ＸＩＩはあらゆる知られた型の塩酸セルトラリンから得ることが可能である。塩酸セルトラリンの適する型には、塩酸セルトラリン型Ｉ、型ＩＩ、型ＩＩＩ、型Ｖおよび非晶質塩酸セルトラリンが挙げられるがそれらに限定されない。塩酸セルトラリン型Ｖは好ましい出発材料である。塩酸セルトラリン型ＸＩＩは塩酸セルトラリンを水蒸気にさらすことによって作成することができる。塩酸セルトラリン型Ｖは塩酸セルトラリン型ＸＩＩへの変換のために十分な時間にわたり水蒸気にさらされる。好ましくは、塩酸セルトラリン型Ｖは約７日間にわたり水蒸気にさらされる。変換はＸ線粉末回折技術により監視することが可能である。長期間にわたり水蒸気にさらされる場合に塩酸セルトラリンを非汚染状態に保存するために、出発塩酸セルトラリンは密封室中に置くことが好ましい。塩酸セルトラリン型ＸＩＩは、図３に示すように、約４．３±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．４±０．２、１９．４±０．２、２０．９±０．２、２１．４±０．２、２２．４±０．２、２３．０±０．２、２３．５±０．２および２５．３±０．２度２θでの固有の反射を有するその粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。これらの内、約４．３、１２．０、１３．４、１６．３および１７．４±０．２度での反射は特に特徴的である。
【００５０】
塩酸セルトラリン型ＸＩＶ
本発明の別の実施形態は、塩酸セルトラリン型ＸＩＶおよび塩酸セルトラリン型ＸＩＶを作成するための方法を提供する。塩酸セルトラリン型ＸＩＶは、塩酸セルトラリンをメタノールおよびヘキサンなどの非極性溶媒中に溶解することにより得ることが可能である。本発明の方法により、出発材料塩酸セルトラリンは完全に溶解するので、塩酸セルトラリン型Ｉ〜Ｘ、ＸＩＩ〜ＸＶＩおよび非晶質塩酸セルトラリンに限定されないがそれらを含むあらゆる型の塩酸セルトラリンは用いることが可能である。
【００５１】
塩酸セルトラリン型ＸＩＶを作成する一つの好ましい方法において、セルトラリン塩基は最初にメタノールとヘキサンの混合物中に溶解される。好ましい条件はセルトラリン塩基をメタノールとヘキサンの約１：１混合物に添加して約１５０〜２００ｍＭ溶液を生成することを含む。メタノールの濃度および非極性溶媒に対する比率に応じて、セルトラリン塩基の溶解を促進するために加熱が必要とされる場合がある。塩基の溶解が完全になった後に、気相塩化水素をｐＨ約０．５〜約１．５、さらに好ましくは約１．０が得られるまで溶液を通して泡立たせる。塩酸セルトラリン型ＸＩＶは時間をかけて溶媒から沈殿させるのが好ましい。気相塩化水素が高温度で添加される場合、次に、溶液は結晶化を誘導するために室温未満の温度に放置して冷却されるか、または積極的に冷却されることが可能である。沈殿した塩酸セルトラリン型ＸＩＶは、濾過またはデカンテイングによるように、通常に溶媒から分離することが可能である。
【００５２】
本発明の別の実施形態において、塩酸セルトラリン型ＸＩＶは塩酸セルトラリン型ＩＩから作成される。本発明の方法により、塩酸セルトラリン型ＸＩＶは塩酸セルトラリン型ＩＩをメタノールに添加して懸濁液を形成することによって作成される。好ましくは、塩酸セルトラリン型ＩＩの重量に対して約３体積のメタノールが用いられる。しかし、たとえいくつかの例においてそれがより遅いとしても、より少ない量の溶媒でも変換をもたらす。塩酸セルトラリン型ＩＩの塩酸セルトラリン型ＸＩＶへの変換は、懸濁液を高温度に加熱することにより加速される。メタノールの還流温度は、それが実質的に約１時間内に完全になるような十分な変換を加速するために適している。次に、塩酸セルトラリン型ＸＩＶは、例えばデカンテイングまたは濾過により通常に単離することが可能である。
【００５３】
本発明の別の実施形態において、塩酸セルトラリン型ＸＩＶは塩酸セルトラリン型ＩＩを調製するために有用である。この方法は、酢酸エチル、アセトン、およびｔ−ブチル−メチル−エーテルからなる群から選択される溶媒中に塩酸セルトラリン型ＸＩＶを懸濁して塩酸セルトラリンの懸濁液を形成することにより、塩酸セルトラリン型ＸＩＶを型ＩＩに変換することを含む。一般的な負荷は、塩酸セルトラリン型ＸＩＶの重量に対して溶媒約５体積〜約２０体積の範囲、さらに好ましくは約１０体積（本明細書において重量に対する体積はミリリットル／グラムまたは等価のリットル／キログラムの単位で測定される）である。塩酸セルトラリン型ＸＩＶの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換は、懸濁液を約２５℃〜溶媒の還流温度に加熱することにより促進される。好ましくは、懸濁液は加熱して還流する。懸濁液を加熱して、塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換が実質的に完全であるように十分な時間にわたり攪拌する。好ましくは、懸濁液は約２〜約３時間にわたり加熱される。次に、懸濁液は、さらに塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換を加速するために、冷却されるか、または放置されて冷却される。塩酸セルトラリン型ＩＩは、例えばデカンテイングまたは濾過により通常に単離される。
【００５４】
塩酸セルトラリン型ＸＩＶは、図５に示すように、約７．４±０．２、９．６±０．２、１２．０±０．２、１２．８±０．２、１４．３±０．２、１６．０±０．２、１６．２±０．２、１８．０±０．２、２１．１±０．２、２３．２±０．２、２３．６±０．２、２４．３±０．２、２４．９±０．２、２５．７±０．２、２６．７±０．２、２９．６±０．２および３２．５±０．２度２θでの反射を有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【００５５】
塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩ
本発明の別の実施形態は、塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩとして表される新規型の塩酸セルトラリン、および塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩを作成するための方法を提供する。本発明の方法により、塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩは塩酸セルトラリン型ＸＩＶ結晶を約２４時間にわたり約６０℃の温度に加熱することにより得ることが可能である。このようにして得られた塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩは、図４に示すように、約８．５±０．２、１３．３±０．２、１４．０±０．２、１５．３±０．２、１６．３±０．２、１７．５±０．２、２０．１±０．２、２１．５±０．２、２２．５±０．２、２３．６±０．２、２５．０±０．２および２５．９±０．２度２θでの反射を有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【００５６】
塩酸セルトラリン型ＸＶ
本発明の別の実施形態は、塩酸セルトラリン型ＸＶとして表される新規型の塩酸セルトラリン、および塩酸セルトラリン型ＸＶを作成するための方法を提供する。本発明の方法により、塩酸セルトラリン型ＸＶは、セルトラリン塩基または塩酸セルトラリンのいずれかを出発材料としてイソプロパノール水溶液からの沈殿により得ることが可能である。
【００５７】
塩酸セルトラリン型ＸＶを作成するための一つの好ましい方法において、セルトラリン塩基は、最初に、共溶媒としての非極性有機化合物と共にイソプロパノール中に溶解されて、セルトラリン塩基の溶解を促進する。特に好ましい溶媒は、イソプロパノールとヘキサンの混合物、さらに好ましくは約１：１のイソプロパノール：ヘキサン混合物である。これらの好ましい条件下で塩酸セルトラリン型ＸＶは加熱なしで調製することができるが、しかしより高い割合のイソプロパノールを有するかまたはより高いセルトラリン塩基濃度での溶媒系において、完全な溶解を得るために加熱は必要であり得る。次に、濃縮または希釈いずれかの塩酸水溶液を添加して、セルトラリン塩基等量当り少なくとも１等量の塩化物を供給する。なおさらに高濃縮の塩酸水溶液の使用でさえも十分な水を提供して、型ＸＶにおける塩酸セルトラリンの沈殿に有利に働く。塩化水素の添加は、室温未満への積極的な冷却の必要性なしで、数時間にわたってその塩酸塩としてのセルトラリンの沈殿を誘導する。しかし、加熱がセルトラリン塩基を溶解するために用いられる場合には、続く室温への溶液の冷却はさらに結晶化を誘発することが可能である。次に、沈殿結晶は例えば濾過またはデカンテイングにより通常に単離して塩酸セルトラリン型ＸＶを生成することが可能である。
【００５８】
本発明の別の実施形態において、塩酸セルトラリン型ＸＶはセルトラリン塩基をイソプロパノールに添加して懸濁液を形成する方法により作成される。好ましくは、イソプロパノールはセルトラリン塩基の添加前か後のいずれかに約４０〜５０℃に温められる。次に、塩酸水溶液をセルトラリン塩基とイソプロパノールの混合物に塩酸セルトラリンを形成するために十分な量で添加する。得られた塩酸セルトラリンの懸濁液を加熱して塩酸セルトラリンの溶解を促進する。好ましくは、反応は６０℃に加熱される。また水も塩酸セルトラリン溶液の加熱の間に添加されて完全な溶解を促進する。完全な溶解に達すると、混合物を室温で十分な時間にわたり攪拌して、塩酸セルトラリン型ＸＶへの変換および塩酸セルトラリン型ＸＶの沈殿を誘導する。次に、沈殿塩酸セルトラリン型ＸＶは従来の方法により単離することが可能である。
【００５９】
本発明の方法における使用のためのセルトラリン塩基は、マンデル酸セルトラリンを酢酸エチル中に溶解し、次にマンデル酸セルトラリンの水酸化ナトリウム水溶液で中和することにより生成することが可能である。有機相は水相から分離され、硫酸マグネシウムを用いて乾燥される。溶媒を減圧下除去してセルトラリン塩基を油として生成する。セルトラリン塩基の作成方法は米国特許第４，５３６，５１８号および第５，２４８，６９９号に記載されており、この内容は本明細書において参考のために包含する。
【００６０】
本発明の別の実施形態において、塩酸セルトラリン型ＸＶは塩酸セルトラリン型ＶＩから作成される。同時係属米国特許出願第０９／４４８，９８５号には、塩酸セルトラリン型ＶＩおよび塩酸セルトラリン型ＶIを作成するための方法が開示されている。塩酸セルトラリン型ＶＩは以下の実施例１８、１９、および２０により作成され、７．３±０．２、１２．１±０．２、１２．７±０．２、１４．０±０．２、１５．６±０．２、１７．６±０．２、２０．１±０．２、２０．６±０．２、２１．９±０．２、２２．７±０．２、２３．０±０．２、２３．８±０．２、２４．３±０．２、２５．４±０．２、および２６．３±０．２度２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【００６１】
本発明の方法により、塩酸セルトラリン型ＸＶは、塩酸セルトラリン型ＶＩをイソプロパノール水溶液中に懸濁することによって調製することが可能である。好ましくは、塩酸セルトラリン出発材料の重量に対してイソプロパノールの約１〜約４、さらに好ましくは約３の体積が用いられる。塩酸セルトラリン型ＸＶは、好ましくは約５：１〜約７：１（ｖ／ｖ）、さらに好ましくは約６：１の比率にあるイソプロパノールと水を含む溶媒系を用いるこうした懸濁液からの再結晶化によって調製される。前述の好ましい範囲内に水含量を持ってくる為に、水はイソプロパノール水溶液を用いることにより、または無水イソプロパノールまたはイソプロパノール水溶液のいずれかに水を添加することにより供給することが可能である。懸濁液は十分な時間にわたり攪拌されて塩酸セルトラリン型ＶＩの塩酸セルトラリン型ＸＶへの変換を促進する。変換はＸ線回折法により監視することが可能である。懸濁液は、好ましくは、塩酸セルトラリン型ＶＩの塩酸セルトラリン型ＸＶへの変換を加速するために加熱され、イソプロパノールの還流温度はこの目的のために適する温度である。塩酸セルトラリン型ＸＶは、例えば、イソプロパノールによる結晶の洗浄を任意に伴うデカンテイングまたは濾過により通常に単離することが可能である。
【００６２】
塩酸セルトラリン型ＸＶは、図６に示すように、６．５±０．２、１０．７±０．２、１２．９±０．２、１４．２±０．２、１５．２±０．２、１６．６±０．２、１７．５±０．２、１８．１±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２４．０±０．２および２４．５±０．２度２θでの反射を有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【００６３】
本発明の別の実施形態において、塩酸セルトラリン型Ｖは塩酸セルトラリン型ＸＩＶおよびＸＶから調製することができる。これら新規型は、それぞれ、新規型の結晶を好ましくは７０℃以上、さらに好ましくは８０℃以上に変換を完遂するまでの十分な時間にわたり加熱することにより塩酸セルトラリン型Ｖに変換することができる。反応は粉末Ｘ線回折法によって監視することが可能である。塩酸セルトラリン型Ｖへの変換は、実質的に、塩酸セルトラリン型ＸＩＶまたはＸＶの２４時間にわたる８０℃への加熱後に完遂されている。
【００６４】
本発明の別の実施形態において、塩酸セルトラリン型ＸＶは塩酸セルトラリン型ＩＩを調製するために有用である。この方法は、酢酸エチル、アセトン、ｔ−ブチル−メチル−エーテル（ＭＴＢＥ）およびシクロヘキサンからなる群から選択される溶媒中に塩酸セルトラリン型ＸＶを懸濁することにより、塩酸セルトラリン型ＸＶを塩酸セルトラリン型ＩＩに変換することを含む。一般的な負荷は、塩酸セルトラリン型ＸＶの重量に対して溶媒約５体積〜約２０体積の範囲、さらに好ましくは約１０体積（本明細書において重量に対する体積はミリリットル／グラムまたは等価のリットル／キログラムの単位で測定される）である。塩酸セルトラリン型ＸＶの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換は、懸濁液を約２５℃〜溶媒の還流温度に加熱することにより促進される。好ましくは、懸濁液は熱して還流する。塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換が実質的に完全であるように十分な時間にわたり懸濁液を還流する。好ましくは、懸濁液は約２〜約３時間にわたり加熱される。或いは、懸濁液は室温で十分な時間にわたり攪拌されて塩酸セルトラリン型ＸＶの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換を促進することが可能である。変換の完遂は適する手段、例えばＸ線粉末回折法を用いて反応を監視することにより測定することが可能である。塩酸セルトラリン型ＸＶが塩酸セルトラリン型ＩＩに転化すると、次に、懸濁液は約室温〜約５℃の温度範囲に冷却されて、さらに塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換が促進される。塩酸セルトラリン型ＩＩは、例えばデカンテイングまたは濾過により通常に単離される。
【００６５】
塩酸セルトラリン型ＸＶＩ
相ＸＶＩで表される塩酸セルトラリンの新規型および塩酸セルトラリン型ＸＶＩを調製するための方法もまた発見されてきた。塩酸セルトラリン型ＸＶＩは、図７に示すように、約１５．６および２３．０± ０．２度２θでの幅のあるピークの存在により真に非晶質な塩酸セルトラリンから識別できると共に、他の多くの結晶型からはそれら型の固有の反射がないことにより識別できる、低結晶性の塩酸セルトラリンの型である。塩酸セルトラリン型ＸＶＩは、ヘキサン、シクロヘキサンおよびトルエンからなる群から選択される単一成分、非水性、非極性溶媒系中の溶液からの沈殿により、セルトラリン塩基から調製することが可能である。
【００６６】
塩酸セルトラリン型ＸＶＩを得るための好ましい方法により、セルトラリン塩基は最初にヘキサン、シクロヘキサンまたはトルエン中に溶解される。セルトラリン塩基重量当り、溶媒の約５〜約２０体積、さらに好ましくは約１０体積が用いられる。この付加において、懸濁液を高温度に加熱して溶媒中のセルトラリン塩基の溶解を促進することは必要であり得て、この場合に好ましい高温度は約３０℃〜溶媒の還流温度、さらに好ましくは４０℃〜溶媒の還流温度である。透明な溶液の形成は好ましいが、あらゆる未溶解セルトラリン塩基が以下の説明から明らかになるように塩酸セルトラリン型ＸＶＩ沈殿物として溶液中に入り込むので、それは厳密には必要とされない。
【００６７】
ｐＨ約１〜約１．５が達せられるまで、セルトラリン塩基を含有する溶液（または懸濁液）を通して気相塩化水素を泡立たせる。塩化水素の添加は塩酸セルトラリン塩の沈殿を誘発する。塩の沈殿は溶液中のセルトラリン塩基の濃度を減少させ、これは、いくらかでも未溶解のまま残っている場合により多くのセルトラリン塩基の溶解を可能とする。溶液ｐＨの監視および必要な場合の塩化水素の維持用添加は、溶液のｐＨを好ましい範囲内に維持したいような場合に推奨される。この方法の実行のために推奨される負荷のどこかで、ゲル生成が起こり得る。一般に、形成されるあらゆるゲルは、濾過またはデカンテイングを可能とするために、混合物の連続攪拌により粉々にすることが可能である。沈殿が実質的に完遂された後に、結晶は濾過またはデカンテイング、任意に溶媒で洗浄することにより通常に単離して、塩酸セルトラリン型ＸＶＩを生成することが可能である。
【００６８】
本発明の別の実施形態において、塩酸セルトラリン型ＸＶＩは塩酸セルトラリン型ＩＩを調製するために有用である。この方法は、酢酸エチルおよびアセトンから選択される溶媒中に塩酸セルトラリン型ＸＶＩを懸濁することにより、塩酸セルトラリン型ＸＶＩを塩酸セルトラリン型ＩＩに変換することを含む。一般的な負荷は、塩酸セルトラリン型の重量に対して溶媒約５体積〜約２０体積の範囲、さらに好ましくは約１０体積（本明細書において重量に対する体積はミリリットル／グラムまたは等価のリットル／キログラムの単位で測定される）である。塩酸セルトラリン型ＸＶＩは十分な時間にわたり懸濁されて、塩酸セルトラリン型ＸＶＩの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換を誘発する。懸濁液は攪拌することが可能である。塩酸セルトラリン型ＸＶＩの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換は加熱により促進され、溶媒の還流温度は、変換が約２時間の内に実質的に完全であるに十分な塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換を加速するために適している。次に、塩酸セルトラリン型ＩＩの懸濁液は好ましくは室温に冷却されるか、または放置されて冷却される。塩酸セルトラリン型ＩＩは、例えばデカンテイングまたは濾過により通常に単離される。
【００６９】
塩酸セルトラリン多形体を含有する医薬組成物
本発明により、新規塩酸セルトラリン型ＸＩ〜ＸＶＩは、鬱病、強迫神経症およびパニック障害の治療に特に有用である医薬組成物として調製することが可能である。シロップ、エリキシル剤および溶液を調剤するために他の型を伴う塩酸セルトラリン型ＸＩの上述の使用で分かるように、本発明の組成物は、一般に、本発明の新規型を単独または塩酸セルトラリンの他型と混合して含むことが可能である。こうした組成物は、また、医薬的に許容可能な賦形剤、すなわち１以上の医薬的添加剤を含むことが可能である。純粋形態であるか、一緒に混合されるか、または医薬的添加剤を含有する組成物において投与されるかには拘らず、形態（複数を含む）は粉末、顆粒、砂またはあらゆる他の固形状態を取ることが可能である。
【００７０】
例えば、これらの組成物は経口的、非経口的、直腸的、経皮的、口腔内または鼻経由的に投与しようとする薬物として調剤することが可能である。経口投与に適する形態には、錠剤、圧縮または被覆ピル、糖衣錠、舌下錠剤、シロップ、エリキシル剤および懸濁液が挙げられる。非経口投与に適する形態には、水性または非水性溶液または乳化液、一方直腸投与に対して、投与に適する形態には親水性または疎水性賦形剤を伴う座薬が挙げられる。局所投与に対して、本発明は技術上知られる適する経皮的搬送系を提供し、鼻経由搬送に対しては技術上知られる適するエアゾール搬送系が提供される。
【００７１】
錠剤作製用の組成物は、用いる錠剤化法、必要放出速度および他の因子に応じて少ないかまたは多い成分を有することが可能である。例えば、本発明の組成物は、粉末セルロース、微結晶性セルロース、微細セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩および他の置換および非置換セルロースなどのセルロース誘導材料；でんぷん；予備ゼラチン化でんぷん；炭酸カルシウムおよび二燐酸二塩基カルシウムのような無機希釈剤および医薬業界に知られる他の希釈剤などの希釈剤を含むことが可能である。他の適する希釈剤には、ワックス、糖およびマンニトールおよびソルビトールなどの糖アルコール、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、さらにペクチン、デキストリンおよびゼラチンが挙げられる。
【００７２】
他の添加剤には、アカシアゴムなどの結合剤、予備ゼラチン化でんぷん、アルギン酸ナトリウム、グルコース、およびウエットおよびドライ造粒ならびに直接圧縮錠剤化法に用いられる他の結合剤が挙げられる。塩酸セルトラリンの新規型の固形組成物中にまた存在し得る添加剤には、さらに、グリコール酸でんぷんナトリウム、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよび他などの崩壊剤が挙げられる。追加の添加剤には、ステアリン酸マグネシウムおよびカルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムおよびポリエチレングリコールなどの錠剤性潤滑剤；香味料；甘味料；防腐剤；医薬的に許容可能な染料および二酸化ケイ素などの滑剤が挙げられる。
【００７３】
カプセル投与は、勿論、ゼラチンまたは他のカプセル化材料から作製することが可能であるカプセル内の組成物を含む。錠剤および粉末は被覆することができる。被覆剤は腸溶性または非腸溶性であることができる。腸溶性粉末形態に適する被覆剤には、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ポリビニルアルコール、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンとマレイン酸のコポリマー、メタクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマー、および似た材料が挙げられ、必要な場合に、それらは適する可塑剤および／または増量剤と共に用いることが可能である。被覆化錠剤は錠剤の表面上に被覆を有するか、または腸溶性被覆を持つ粉末または顆粒を含む錠剤であることができる。
【００７４】
本発明の好ましい調剤は経口錠剤である。ピル、カプセル、糖衣錠、カチェット、トローチ、ペレット、懸濁液、粉末、トローチ剤、およびエリキシル剤など、および座薬、軟膏、懸濁液および非経口および点眼懸濁液を含む他の経口剤形も用いることが可能である。加えて、本発明の剤形は溶液中に溶解して塩酸セルトラリンおよび溶媒和物を搬送することが可能である。
【００７５】
本発明の好ましい固形の経口投薬量は、約２５ｍｇ〜約２００ｍｇの塩酸セルトラリン型ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩまたはそれらの混合物を含む。さらに好ましい経口投薬量は、約５０〜１２０ｍｇの１以上の新規塩酸セルトラリン型を含む。
【００７６】
横送り速度２°／分でλ＝１．５４１８ÅのＣｕ放射線を持つフィリップス（Ｐｈｉｌｉｐｓ）Ｘ線粉末回折計、角度計モデル１０５０／７０を用いる技術上知られた方法により、粉末Ｘ線回折パターンを得た。
【００７７】
パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）ＦＴ−ＩＲパラゴン１０００分光計を用いる技術上知られた方法により、赤外スペクトルを得た。ヌジョールマル（Ｎｕｊｏｌ ｍｕｌｌｓ）中で試料を分析した。４ｃｍ-1分解能およびそれぞれ１６スキャンでスペクトルを得た。
【００７８】
こうしていくつかの好ましい実施形態を参照しながら本発明を説明してきたが、以下の実施例は、さらに、それにより新規型の塩酸セルトラリンを得ることが可能である方法を説明するために提供される。当業者は、本発明の精神と範囲を逸脱することなく説明され且つ実証された方法における変化および代用を認識するであろう。
【００７９】
〔実施例〕
実施例１
塩酸セルトラリン型ＸＩの調製
塩酸セルトラリン（１０ｇ）を、凝縮器、温度計および機械式攪拌器付の３口丸底フラスコ中のベンジルアルコール（３０ｍＬ）に添加した。得られた懸濁液を緩やかに１００℃に加熱しながら攪拌した。混合物が透明になった後に、得られた溶液を２時間かけて緩やかに１００℃から２５℃に冷却した。結晶が形成され、濾過により単離した。結晶を新鮮なベンジルアルコールですすぎ洗いをし、さらなる精製または乾燥なしで分析した。結晶は、それらの粉末Ｘ線スペクトルにより塩酸セルトラリン型ＸＩとして同定された。
【００８０】
熱重量分析により、試料が、１５０℃への加熱に際し、塩酸セルトラリンのベンジルアルコール半溶媒和物からのベンジルアルコールの完全な喪失に対応するその重量の１２〜１４％を失ったことを示した。
【００８１】
実施例２
型ＸＩからの塩酸セルトラリン型Ｘの調製
塩酸セルトラリン型ＸＩを真空下で２４時間にわたり８０℃に加熱した。次に、得られた材料を真空下で室温に冷却した。得られた材料は塩酸セルトラリン型Ｘであることが見出された。
【００８２】
実施例３
塩酸セルトラリン型ＸＩＩの調製
塩酸セルトラリン型Ｖ（１００ｍｇ）を１０ｍＬガラスビンの中に入れた。蓋をしないビンをより大きなビンの底の水層中に設置した。大きなビンをシールし、塩酸セルトラリン型Ｖ結晶を１週間にわたり湿った環境の中で保持した。１週間後に回収された塩酸セルトラリン型ＸＩＩの結晶は、４．３、１２．０、１３．４、１４．４、１６．３、１７．４、１９．４、２０．９、２１．４、２２．４、２３．０、２３．５および２５．３（±０．２）度２θでの反射を示すそれらのＸ線回折パターンを特徴とした。
【００８３】
実施例４
塩酸セルトラリン型ＸＩＶの調製
セルトラリン塩基（１０ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）とヘキサン（１００ｍＬ）の混合物中に溶解した。気相ＨＣｌを３５℃で混合物が透明になる点ｐＨ１まで混合物を通して泡立たせた。得られた溶液を３０℃でその間に結晶が形成される２時間にわたり攪拌した。結晶を濾過し、７．４±０．２、９．６±０．２、１２．０±０．２、１２．８±０．２、１４．３±０．２、１６．０±０．２、１６．２±０．２、１８．０±０．２、２１．１±０．２、２３．２±０．２、２３．６±０．２、２４．３±０．２、２４．９±０．２、２５．７±０．２、２６．７±０．２、２９．６±０．２および３２．５±０．２度２θでの反射を示すそれらのＸ線回折スペクトルにより塩酸セルトラリン型ＸＩＶとして同定した。
【００８４】
実施例５
型ＸＩＶからの塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩの調製
塩酸セルトラリン型ＸＩＶ結晶を６０℃で２４時間にわたり乾燥した。乾燥された結晶をそれらの粉末Ｘ線回折スペクトルにより塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩとして同定した。
【００８５】
実施例６
型ＩＩからの塩酸セルトラリン型ＸＩＶの調製
塩酸セルトラリン型ＩＩ（７ｇ）をメタノール（２１ｍＬ）中に懸濁し、１時間にわたり熱して還流した。溶液を放置して室温に冷却するとすぐに溶液中に結晶が形成した。結晶を濾過により単離し、それらの粉末Ｘ線回折パターンにより塩酸セルトラリン型ＸＩＶとして同定した。
【００８６】
実施例７
塩酸セルトラリン型ＸＩＶからの型Ｖの調製
塩酸セルトラリン型ＸＩＶ結晶を８０℃で２４時間にわたり乾燥して塩酸セルトラリン型Ｖを生成した。
【００８７】
実施例８
セルトラリン塩基からの塩酸セルトラリン型ＸＶの調製
セルトラリン塩基（１０ｇ）を室温でイソプロパノール：ヘキサン１：１（ｖ：ｖ）混合物（２００ｍＬ）中に溶解した。次に、塩酸を溶液中にかき混ぜながら入れて塩酸セルトラリン型ＸＶの沈殿を促進した。溶液を室温で攪拌し、その間に結晶が溶液中に形成した。結晶を濾過により単離し、１：１イソプロパノール：ヘキサン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。結晶を粉末Ｘ線スペクトルにより塩酸セルトラリンの新規型（塩酸セルトラリン型ＸＶと表される）として同定した。
【００８８】
実施例９
セルトラリン塩基からの塩酸セルトラリン型ＸＶの調製
セルトラリン塩基（２６．５ｇ）を４５℃でイソプロパノール（８５ｍＬ）中に添加した。次に、塩酸を暖かい溶液中にかき混ぜながら入れた。得られた懸濁液を約６０℃に加熱し、水を添加して塩酸セルトラリンの完全な溶解を促進した。次に、溶液を室温に冷却し、２．５時間にわたり攪拌して、塩酸セルトラリン型ＸＶの形成およびその沈殿を促進した。塩酸セルトラリン型ＸＶ結晶を濾過に限らないがそれを含む従来の方法により単離した。
【００８９】
実施例１０
塩酸セルトラリン型ＶＩからの塩酸セルトラリン型ＸＶの調製
塩酸セルトラリン型ＶＩ（４０ｇ）をイソプロパノール（１２０ｍＬ）中に懸濁し、還流温度まで加熱した。塩酸セルトラリンは未溶解のままであった。水（２０ｍＬ）を塩酸セルトラリンが溶解するまで暖かい懸濁液に緩やかに添加した。次に、溶液を放置して冷却した。約４０℃に冷却後、混合物のゲル化が始まった。ゲルをイソプロパノールの添加および数分間にわたる還流温度への再加熱により再溶解した。次に、溶液を放置して再度室温に冷却し、室温で、その間に結晶が溶液中に形成される１時間にわたり攪拌した。塩酸セルトラリン型ＸＶ結晶を濾過により単離し、イソプロパノールで洗浄した（２ｘ２０ｍＬ）。
【００９０】
実施例１１
型ＸＶからの塩酸セルトラリン型Ｖの調製
次に、型ＸＶ結晶を８０℃で２４時間にわたり乾燥して塩酸セルトラリン型Ｖを生成した。
【００９１】
実施例１２
セルトラリン塩基からの塩酸セルトラリン型ＸＶＩの調製
セルトラリン塩基（５ｇ）をシクロヘキサン（５０ｍＬ）中に懸濁し、懸濁液を約６０℃に加熱してセルトラリン塩基を溶解した。気相塩酸をｐＨ約１〜１．５が達せられるまで溶液中に泡立たせた。泡立ちを終わらせ、溶液を放置して約４０℃に冷却するとすぐに結晶が溶液中に形成した。シクロヘキサンを濾過により除去し、残留物を粉末Ｘ線分光法により型ＸＶＩと表される新規型の塩酸セルトラリンとして同定した。型ＸＶＩの粉末Ｘ線スペクトルは２θで２１５．６および２３．０での二つの幅広い反射を示す。
【００９２】
実施例１３
型ＸＶＩからの塩酸セルトラリン型Ｖの調製
塩酸セルトラリン型ＸＶＩ結晶を２４時間にわたり８０℃に加熱して塩酸セルトラリン型Ｖを生成した。
【００９３】
実施例１４
セルトラリン塩基からの塩酸セルトラリン型ＸＶＩの調製
セルトラリン塩基（５ｇ）をヘキサン（５０ｍＬ）中に懸濁し、懸濁液を４０℃に加熱して塩基を溶解した。次に、溶液を放置して３０℃に冷却し、気相塩酸を溶液のｐＨが約１．５に達するまで溶液中に泡立たせた。溶液は酸性化されるがしかし攪拌はしたままの状態で溶液はゲル化した。ゲルを室温で２時間にわたり攪拌した。塩酸セルトラリン型ＸＶＩはヘキサンから沈殿した。ヘキサンを濾過により除去し、残留物を新鮮なヘキサンで洗浄した。残留物は塩酸セルトラリン型ＸＶＩであると測定された。型ＸＶＩの粉末Ｘ線スペクトルは２θで２１５．６および２３．０での二つの幅広い反射を示す。
【００９４】
実施例１５
セルトラリン塩基からの塩酸セルトラリン型ＸＶＩの調製
セルトラリン塩基（５．８ｇ）をトルエン（２００ｍＬ）中に溶解した。溶液を通して気相塩酸を泡立たせて（約ｐＨ１．５）、塩酸セルトラリン型ＸＶＩの形成を誘導した。溶液は酸性化されるがしかし攪拌はしたままの状態で溶液はゲル化した。濾過および５０℃で１６時間にわたる乾燥により塩酸セルトラリン型ＸＶＩ（６．６１ｇ）を生成する。
【００９５】
実施例１６
型ＸＶＩからの塩酸セルトラリン型ＩＩの調製
塩酸セルトラリン型ＸＶＩ（５ｇ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に懸濁し、懸濁液を２ｈにわたり還流した。次に、懸濁液を約４０℃に冷却し濾過した。固形残留物は塩酸セルトラリン型ＩＩであることが見出された。
【００９６】
実施例１７
型ＸＶIからの塩酸セルトラリン型ＩＩの調製
塩酸セルトラリン型ＸＶＩ（５ｇ）をアセトン（５０ｍＬ）中に懸濁し、懸濁液を２ｈにわたり還流した。次に、懸濁液を約４０℃に冷却し濾過した。固形残留物は塩酸セルトラリン型ＩＩであることが見出された。
【００９７】
実施例１８
型Ｉのリスラリー（reslurry）による塩酸セルトラリンエタノール付加物型ＶＩの調製
塩酸セルトラリン型Ｉ（１ｇ）および無水エタノール（２０ｍL）を室温で２４時間にわたり攪拌した。混合物の濾過により、塩酸セルトラリンエタノール付加物−型ＶＩを生成した。
【００９８】
実施例１９
型ＩＩのリスラリー（reslurry）による塩酸セルトラリンエタノール付加物型ＶＩの調製
塩酸セルトラリン型ＩＩ（１ｇ）および無水エタノール（２０ｍL）を室温で２４時間にわたり攪拌した。混合物の濾過により、塩酸セルトラリンエタノール付加物−型ＶＩを生成した。
【００９９】
実施例２０
型Ｖからの塩酸セルトラリンエタノール付加物−型ＶＩの調製
塩酸セルトラリン型Ｖ（１ｇ）および無水エタノール（２０ｍL）を室温で２４時間にわたり攪拌した。混合物の濾過により、塩酸セルトラリンエタノール付加物型ＶＩを生成した。
【０１００】
実施例２１
型ＸＩＶからの塩酸セルトラリン型IＩの調製
塩酸セルトラリン型ＸＩＶ（３ｇ）を酢酸エチル（４５ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を熱し２時間にわたり還流して、塩酸セルトラリン型ＸＩＶの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換を促進した。次に、懸濁液を冷却した。塩酸セルトラリン型ＩＩを濾過により単離した。
【０１０１】
実施例２２
型ＸＩＶからの塩酸セルトラリン型IＩの調製
塩酸セルトラリン型ＸＩＶ（３ｇ）をアセトン（３０ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を熱し２時間にわたり還流して、塩酸セルトラリン型ＸＩＶの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換を促進した。次に、懸濁液を冷却した。塩酸セルトラリン型ＩＩを濾過により単離した。
【０１０２】
実施例２３
型ＸＩＶからの塩酸セルトラリン型IＩの調製
塩酸セルトラリン型ＸＩＶ（３ｇ）をｔ−ブチル−メチル−（ＭＴＢＥ）中に懸濁した。懸濁液を熱し３時間にわたり還流して、塩酸セルトラリン型ＸＩＶの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換を促進した。次に、懸濁液を冷却した。塩酸セルトラリン型ＩＩを濾過により単離した。
【０１０３】
実施例２４
型ＸＶからの塩酸セルトラリン型IＩの調製
ＬＯＤ（乾燥時損失）３０％を伴う塩酸セルトラリン型ＸＶ（２３ｇ）を４０℃に予熱された酢酸エチル（２３０ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を熱し２時間にわたり還流して、塩酸セルトラリン型ＸＶの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換を促進した。次に、懸濁液を冷却した。塩酸セルトラリン型ＩＩを濾過により単離した。
【０１０４】
実施例２５
型ＸＶからの塩酸セルトラリン型IＩの調製
塩酸セルトラリン型ＸＶ（６ｇ）をアセトン（６０ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を熱し３時間にわたり還流して、塩酸セルトラリン型ＸＶの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換を促進した。次に、懸濁液を冷却した。塩酸セルトラリン型ＩＩを濾過により単離した。
【０１０５】
実施例２６
型ＸＶからの塩酸セルトラリン型IＩの調製
ＬＯＤ５４％を伴う塩酸セルトラリン型ＸＶ（３０ｇ）を４０℃に予熱されたｔ−ブチル−メチル−（ＭＴＢＥ）（３００ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を熱して３時間にわたり還流して、塩酸セルトラリン型ＸＶの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換を促進した。次に、懸濁液を冷却した。塩酸セルトラリン型ＩＩを濾過により単離した。
【０１０６】
実施例２７
型ＸＶからの塩酸セルトラリン型IＩの調製
塩酸セルトラリン型ＸＶ（６ｇ）をシクロヘキサン（６０ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を６０℃で３時間にわたり加熱して、塩酸セルトラリン型ＸＶの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換を促進した。次に、懸濁液を冷却した。塩酸セルトラリン型ＩＩを濾過により単離した。
【０１０７】
いくつかの修正、変更および代用が、本発明の教示から逸脱することなく当業者から予期され、期待されることは、理解されるべきである。従って、以下のクレームが広く、且つ本発明の範囲および精神に合致するやり方で解釈されることは適切である。
【図面の簡単な説明】
【０１０８】
【図１】塩酸セルトラリン型ＸＩの固有の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】塩酸セルトラリン型ＸＩの固有の赤外吸収スペクトルである。
【図３】塩酸セルトラリン型ＸＩＩの固有の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図４】塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩの固有の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図５】塩酸セルトラリン型ＸＩＶの固有の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図６】塩酸セルトラリン型ＸＶの固有の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図７】塩酸セルトラリン型ＸＶＩの固有の粉末Ｘ線回折パターンである。
【発明の開示】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は１９９９年１２月２１日に出願された米国特許仮出願第６０／１７１，３４１号、２０００年３月６日に出願された第６０／１８７，３３６号、２０００年３月８日に出願された第６０／１８７，９１０号、および２０００年３月２０日に出願された第６０／１９０，６０３号の利点を請求する。これら４仮出願のすべては本明細書において参考のために包含する。同時係属の同一出願人による１９９９年１１月２４日に出願された米国特許出願第０９／４４８，９８５号は本明細書において参考のために包含する。
【０００２】
発明の分野
本発明は塩酸セルトラリンの新規多型ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶおよびＸＶＩ、それらを調製するための方法、疾患治療のためにそれらを用いる方法、他の塩酸セルトラリン型を作成するためにそれらを用いる方法、および新規型を含む薬剤投与に関する。
【０００３】
発明の背景
以下の式を有する塩酸セルトラリン、塩酸（１Ｓ−シス）−４−（３，４ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンは、鬱病、強迫神経症および
【化１】
パニック障害の治療用に、米国食品医薬品局により商品名ゾロフト（Ｚｏｌｏｆｔ）（登録商標）として承認されている。
【０００４】
米国特許第４，５３６，５１８号（「’５１８特許」）には、遊離塩基の酢酸エチル／エーテル溶液を気相塩化水素で処理することによる融点２４３〜２４５℃を持つ塩酸セルトラリンの調製が記載されている。そういうように生成された塩酸セルトラリンの物性は別段記載されていない。
【０００５】
米国特許第５，２４８，６９９号（’６９９特許）によると、’５１８特許の方法により生成される塩酸セルトラリンは、「型ＩＩ」と呼ぶ結晶型を有する。’６９９特許には型Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶと呼ばれる４の他多形体が開示されている。
【０００６】
本発明は塩酸セルトラリンの新規多型を含む。化合物の多型はＸ線回折分光法および赤外分光法などの他の方法により実験室で識別することができる。すべての多型を含む薬剤のすべての固形状形態を調査し、各多型の安定性、融解および流動特性を測定することは望ましい。多形体および多形体の医薬品用途の一般的な概説に関しては、Ｇ．Ｍ．Ｗａｌｌ，Ｐｈａｒｍ Ｍａｎｕｆ．３，３３（１９８６）；Ｊ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ ａｎｄ Ｗ．ＭｃＣｒｏｎｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，５８，９１１（１９６９）；およびＪ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６４，１２６９（１９７５）を参照すること。それらのすべては本明細書において参考のために包含する。
【０００７】
本明細書において参考のために包含する同一出願人による同時係属の１９９９年１１月２４日出願の米国特許出願第０９／４４８，９８５号には、昇華における失敗の試みの後に発見された塩酸セルトラリン型Ｖを作成する新規な方法が記載されている。その出願中に開示されている方法の一つには、気相塩酸の代わりに濃縮塩酸の添加により酸性とすることができる酸性ヘキサンおよび／またはイソプロパノール溶媒系からの結晶化を含む。同時係属の出願には、また、型ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸと呼ばれている他の新規塩酸セルトラリン型が開示されている。
【０００８】
発明の概要
本発明は塩酸セルトラリンの新規型に関する。本発明は塩酸セルトラリン型ＸＩ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩＶ、型ＸＶおよび型ＸＶＩを調製するための方法を提供する；塩酸セルトラリン型ＸＩ〜ＸＶＩを含有する組成物、他型の塩酸セルトラリンを調製するために塩酸セルトラリン型ＸＩ〜ＸＶＩを用いる方法、および鬱病、強迫神経症およびパニック障害を治療するために塩酸セルトラリン型ＸＩ〜ＸＶＩを用いる方法。
【０００９】
本発明は、約１６．０±０．２、１７．７±０．２、２０．７±０．２、２４．９±０．２および２９．２±０．２度２シータ（θ）でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＩに関する。本発明の塩酸セルトラリン型ＸＩは、また、７３９、１０４０、１２０１、１５６０および１５９５ｃｍ-1での吸収帯を含む赤外スペクトルを特徴とする。
【００１０】
本発明は、また、（ａ）ベンジルアルコール中に塩酸セルトラリンを溶解して塩酸セルトラリン溶液を形成し、（ｂ）塩酸セルトラリン溶液から塩酸セルトラリン型ＸＩを結晶化し、および（ｃ）塩酸セルトラリン型ＸＩを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＩを作成するための方法に関する。
【００１１】
本発明は、また、塩酸セルトラリン型ＸＩが塩酸セルトラリン型ＸＩベンジルアルコール溶媒和物である場合の塩酸セルトラリン型ＸＩに関する。
【００１２】
本発明は、また、塩酸セルトラリン型ＸＩベンジルアルコール半溶媒和物、塩酸セルトラリン型ＸＩベンジルアルコール一溶媒和物、塩酸セルトラリン型ＸＩベンジルアルコール二溶媒和物および塩酸セルトラリン型ＸＩベンジルアルコール三溶媒和物に関する。
【００１３】
本発明は、また、塩酸セルトラリン型ＸＩを加熱する段階を含む塩酸セルトラリン型Ｘを作成する方法に関する。
【００１４】
本発明は、また、約４．３±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２、１６．３±０．２、および１７．４±０．２度２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＩＩに関する。
【００１５】
本発明は、また、（ａ）塩酸セルトラリンを水蒸気にさらし、および（ｂ）塩酸セルトラリン型ＸＩＩを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＩＩを作成するための方法に関する。本発明の別の実施形態において、塩酸セルトラリン型ＸＩＩを作成するための方法は、（ａ）塩酸セルトラリン型Ｖを水蒸気にさらし、および（ｂ）塩酸セルトラリン型ＸＩＩを単離する段階を含む。本発明は、また、塩酸セルトラリン型ＸＩＩ一水和物を含む塩酸セルトラリン型ＸＩＩ水和物に関する。
【００１６】
本発明は、約７．４±０．２、９．６±０．２、１２．０±０．２、１２．８±０．２、１４．３±０．２、１６．０±０．２、１６．２±０．２、１８．０±０．２、２１．１±０．２、２３．２±０．２、２３．６±０．２、２４．３±０．２、２４．９±０．２、２５．７±０．２、２６．７±０．２、２９．６±０．２および３２．５±０．２度２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＩＶに関する。
【００１７】
本発明は、また、（ａ）メタノールおよびヘキサンの溶媒混合物中にセルトラリン塩基を溶解してセルトラリン塩基および溶媒の溶液を形成し、（ｂ）溶液に塩化水素を添加して約０．５〜約１．５のｐＨを得、（ｃ）溶液から塩酸セルトラリンを沈殿させ、（ｄ）溶媒を除去し、および（ｅ）塩酸セルトラリン型ＸＩＶを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＩＶを作成するための方法に関する。
【００１８】
本発明は、また、（ａ）塩酸セルトラリン型ＩＩをメタノールに添加してメタノール中における固形塩酸セルトラリンの懸濁液を形成し、および（ｂ）塩酸セルトラリン型ＸＩＶを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＩＶを作成するための方法に関する。
【００１９】
本発明は、また、（ａ）塩酸セルトラリン型ＸＩＶを加熱し、および（ｂ）塩酸セルトラリン型Ｖを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型Ｖを作成するための方法に関する。
【００２０】
本発明は、約８．５±０．２、１３．３±０．２、１４．０±０．２、１５．３±０．２、１６．３±０．２、１７．５±０．２、２０．１±０．２、２１．５±０．２、２２．５±０．２、２３．６±０．２、２５．０±０．２および２５．９±０．２度２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩに関する。
【００２１】
本発明は、また、（ａ）塩酸セルトラリン型ＸＩＶを加熱し、および（ｂ）塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩを作成するための方法に関する。
【００２２】
本発明は、また、（ａ）塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩを加熱し、および（ｂ）塩酸セルトラリン型Ｖを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型Ｖを作成するための方法に関する。
【００２３】
本発明は、約６．５±０．２、１０．７±０．２、１２．９±０．２、１４．２±０．２、１５．２±０．２、１６．６±０．２、１７．５±０．２、１８．１±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２４．０±０．２および２４．５±０．２度２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＶに関する。
【００２４】
本発明は、また、（ａ）イソプロパノールおよび非極性溶媒の混合物を含む溶媒中にセルトラリン塩基を溶解してセルトラリン塩基の溶液を形成し、（ｂ）セルトラリン塩基の溶液に塩酸水を添加して塩酸セルトラリン型ＸＶの沈殿を促進し、（ｃ）溶媒を除去し、および（ｄ）塩酸セルトラリン型ＸＶを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＶを作成するための方法に関する。好ましくは、非極性溶媒はヘキサンである。
【００２５】
本発明は、また、（ａ）セルトラリン塩基をイソプロパノールに添加し、（ｂ）セルトラリン塩基およびイソプロパノールの混合物に十分な量の塩酸水を添加して塩酸セルトラリンを形成し、（ｃ）塩酸セルトラリンおよびイソプロパノールの混合物を加熱して塩酸セルトラリンの完全な溶解を促進し、（ｄ）水を混合物に添加して塩酸セルトラリンの完全な溶解を促進し、（ｅ）混合物を十分な時間にわたり攪拌して塩酸セルトラリン型ＸＶへの変換を誘導し、および（ｆ）塩酸セルトラリン型ＸＶを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＶを作成するための方法に関する。
【００２６】
本発明は、また、（ａ）塩酸セルトラリン型ＸＶを加熱し、および（ｂ）塩酸セルトラリン型Ｖを回収する段階を含む塩酸セルトラリン型Ｖを作成するための方法に関する。
【００２７】
本発明は、また、約１５．６±０．２および２３．０°±０．２°度２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＶＩに関する。
【００２８】
本発明は、また、（ａ）溶媒がヘキサン、シクロヘキサンおよびトルエンからなる群から選択される溶媒中にセルトラリン塩基を溶解してセルトラリン塩基および溶媒の混合物を形成し、（ｂ）混合物に塩化水素を添加して約１〜約１．５のｐＨを得、（ｃ）混合物から塩酸セルトラリン型ＸＶＩを沈殿させ、（ｄ）溶媒を除去し、および（ｅ）塩酸セルトラリン型ＸＶＩを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＶＩを調製するための方法に関する。
【００２９】
本発明は、また、（ａ）酢酸エチル、アセトン、およびｔ−ブチル−メチル−エーテルからなる群から選択される溶媒に塩酸セルトラリン型ＸＩＶを添加して塩酸セルトラリン懸濁液を形成し、（ｂ）懸濁液を加熱し、（ｃ）懸濁液を十分な時間にわたり攪拌して塩酸セルトラリン型ＸＩＶを塩酸セルトラリン型ＩＩに変換し、および（ｄ）塩酸セルトラリン型ＩＩを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＩＩを調製するための方法に関する。好ましくは、これらの方法により、懸濁液を約２５℃〜還流温度の温度範囲に加熱し、さらに好ましくは懸濁液を熱して還流させる。方法は、さらに、塩酸セルトラリン型ＩＩを単離する前に懸濁液を冷却する段階を含む。
【００３０】
本発明は、また、（ａ）酢酸エチル、アセトン、ｔ−ブチル−メチル−エーテルおよびシクロヘキサンからなる群から選択される溶媒に塩酸セルトラリン型ＸＶを添加して塩酸セルトラリン懸濁液を形成し、（ｂ）懸濁液を十分な時間にわたり攪拌して塩酸セルトラリン型ＸＶを塩酸セルトラリン型ＩＩに変換し、（ｃ）懸濁液を加熱し、および（ｄ）塩酸セルトラリン型ＩＩを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＩＩを調製するための方法に関する。好ましくは、これらの方法により、懸濁液を約２５℃〜還流温度の温度範囲に熱し、さらに好ましくは懸濁液を加熱して還流させる。方法は、さらに、塩酸セルトラリン型ＩＩを単離する前に懸濁液を冷却する段階を含む。好ましくは、懸濁液は約２５℃〜約５℃の温度範囲に冷却される。
【００３１】
本発明は、また、（ａ）酢酸エチルおよびアセトンからなる群から選択される溶媒に塩酸セルトラリン型ＸＶＩを添加して塩酸セルトラリン懸濁液を形成し、（ｂ）懸濁液を加熱して塩酸セルトラリン型ＸＶＩを塩酸セルトラリン型ＩＩに変換することを促進し、および（ｃ）塩酸セルトラリン型ＩＩを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＩＩを調製するための方法に関する。
【００３２】
本発明は、また、塩酸セルトラリン型ＸＩ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩＶ、型ＸＶ、型ＸＶＩ、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩酸セルトラリンの治療的に有効な量、および医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００３３】
本発明は、また、塩酸セルトラリン型ＸＩ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩＶ、型ＸＶ、型ＸＶＩ、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩酸セルトラリンの治療的に有効な量を、こうした治療を必要とする患者に投与する段階を含む、鬱病を治療するための方法に関する。
【００３４】
本発明は、また、塩酸セルトラリン型ＸＩ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩＶ、型ＸＶ、型ＸＶＩ、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩酸セルトラリンの治療的に有効な量を、こうした治療を必要とする患者に投与する段階を含む、強迫神経症を治療するための方法に関する。
【００３５】
本発明は、また、塩酸セルトラリン型ＸＩ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩＶ、型ＸＶ、型ＸＶＩ、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩酸セルトラリンの治療的に有効な量を、こうした治療を必要とする患者に投与する段階を含む、パニック障害を治療するための方法に関する。
【００３６】
塩酸セルトラリン型ＸＩ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩＶ、型ＸＶおよび型ＸＶＩは、鬱病、強迫神経症およびパニック障害の治療に特に有用である医薬組成物の製剤に有用である。
【００３７】
塩酸セルトラリン型ＸＩは、同一段階において防腐剤、ベンジルアルコール、および塩酸セルトラリンを提供する利点を有すると共に、別個の添加段階を省略し、防腐剤が別に添加される場合に比べてより大きな量の材料が測定されるので潜在的にさらに正確にベンジルアルコールの量を制御することにより調合過程を単純化する利点を有する。
【００３８】
塩酸セルトラリン型ＸＩＶ、型ＸＶおよび型ＸＶＩは、塩酸セルトラリン型ＩＩを調製するために有用である。
【００３９】
塩酸セルトラリン型ＸＩＶおよび型ＸＶは、塩酸セルトラリン型Ｖを調製するために有用である。
【００４０】
本発明の詳細な説明
本発明は、塩酸セルトラリン型ＸＩ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩＶ、型ＸＶおよび型ＸＶＩを調製するための方法、塩酸セルトラリン型ＸＩ〜ＸＶＩを含有する組成物、塩酸セルトラリンの他の相を調製するために塩酸セルトラリン型ＸＩ〜ＸＶＩを用いる方法、および鬱病、強迫神経症およびパニック障害を治療するために塩酸セルトラリン型ＸＩ〜ＸＶＩを用いる方法を提供する。
【００４１】
塩酸セルトラリン型ＸＩ
本発明の一つの実施形態は塩酸セルトラリン型ＸＩを提供する。塩酸セルトラリン型ＸＩは式Ｉに表されるベンジルアルコール半溶媒和物である：
【化２】
式Ｉ
本発明は、さらに、ベンジルアルコールから塩酸セルトラリンを結晶化することにより塩酸セルトラリン型ＸＩを得る方法を提供する。ベンジルアルコールは大量では毒性であり得るが、一般的に本発明により考慮された剤形におけるその投与は医薬的に許容可能である。ベンジルアルコールは抗菌防腐剤として知られ、従って、バクテリア、かび、菌および酵母菌に対して改善された保存期間を持つベンジル／アルコールを含有する組成物を提供する。
【００４２】
塩酸セルトラリン型ＸＩは、図１に示すように、約６．９±０．２、８．７±０．２、９．７±０．２、１４．０±０．２、１６．０±０．２、１７．３±０．２、１７．７±０．２、２０．３±０．２、２０．７±０．２、２２．１±０．２、２２．５±０．２、２３．０±０．２、２３．８±０．２、２４．９±０．２および２９．２±０．２度２θでの固有の反射を示すその粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。塩酸セルトラリン型ＸＩの赤外吸収スペクトルは、図２に示すように、６９８、７３９、７５０、７８１、８１７、８３８、８８６、９５４、１００１、１０３０、１０４０、１０７５、１１３４、１２０１、１３１２、１３２８、１４９３、１５６０および１５９５ｃｍ-1での吸収帯を有する。
【００４３】
塩酸セルトラリン型ＸＩはベンジルアルコール中に塩酸セルトラリンを溶解することにより調製される。本発明の方法により、出発材料塩酸セルトラリンは完全に溶解するので、塩酸セルトラリン型Ｉ〜Ｘ、ＸＩＩ〜ＸＶＩおよび非晶質塩酸セルトラリンに限定されないがそれらを含むあらゆる型の塩酸セルトラリンは用いることが可能である。好ましくは、塩酸セルトラリン濃度は、それがベンジルアルコール中に完全に溶解した後に、約０．５Ｍ以上である。濃度は、塩酸セルトラリンが１００℃で合理的な時間内において完全に溶解しないほどに高くないほうが好ましい。ベンジルアルコール半溶媒和物塩酸セルトラリンを得るために、濃度は、好ましくは約１Ｍであるべきである。我々は塩酸セルトラリン型ＸＩをベンジルアルコール半溶媒和物として得る一方で、一溶媒和物、二溶媒和物および三溶媒和物のような高級溶媒和物もこの方法により得ることが可能である。一溶媒和物は、塩酸セルトラリンの分子当り１溶媒分子を含有する結晶構造を有する。二溶媒和物は塩酸セルトラリンの分子当り２溶媒分子を有し、三溶媒和物は３を有する。
【００４４】
塩酸セルトラリンの溶解を促進するために、ベンジルアルコールまたは塩酸セルトラリン／ベンジルアルコール混合物を加熱することは必要であり得る。加熱が用いられる場合好ましい高温度は１００℃である。
【００４５】
塩酸セルトラリンの完全な溶解後、塩酸セルトラリン型ＸＩの結晶化は高温度からの冷却により誘導することが可能である。均質な溶媒和結晶を生成するために、結晶成長は緩やかな方が好ましく、そこで冷却も同様に緩やかに行われるのが好ましい。塩酸セルトラリン型ＸＩ半溶媒和物を選択的におよび均質に生成するために、溶液を好ましくは約３８℃ｈ-1以下の率で冷却する。好ましい濃度範囲が用いられる場合、約室温への冷却はいかなる必要な追加の冷却もなしで良好な収率の溶媒和物を生成する筈である。さらに溶液を冷却するための選択は、この開示を知った当業者の領域内にある。
【００４６】
得られる結晶は、ベンジルアルコールを結晶から移して分離するかまたは濾過によるなどの技術上知られるあらゆる方法により分離することが可能である。高真空下での結晶加熱は非溶媒和化ベンジルアルコールを蒸発により除去することが必要となり得るが、蒸発も、また、過剰なアルコールを除去するための適する方法である。濾過は単離の好ましい方法である。残留溶媒は、どちらの場合であるとしても数分間の加熱を伴い濾紙または焼結ガラス上に単離された結晶が残留することを可能とする真空濾過により、および／または中でベンジルアルコールは溶解するが塩酸セルトラリン型ＸＩは溶解しない揮発性溶媒によるすすぎ洗いにより、除去することができる。
【００４７】
塩酸セルトラリンの新規型ＸＩは塩酸セルトラリン型Ｘの調製における中間体として有用である。本発明の方法により、塩酸セルトラリン型ＸＩを十分な時間にわたり真空下で加熱して、塩酸セルトラリン型ＸＩは塩酸セルトラリン型Ｘに変換される。変換の完遂は材料の試料採取によって測定することができる。好ましくは、塩酸セルトラリン型ＸＩは約２４ｈにわたり約８０℃に加熱され、これは一貫して塩酸セルトラリン型Ｘへの完全な変換をもたらす。１９９９年１１月２４日出願の同一出願人による同時係属米国特許出願第０９／４４８，９８５号においてより詳細に記載されているように、塩酸セルトラリン型Ｘは１５．０±０．２、１６．０±０．２、１６．５±０．２、１７．０±０．２、１８．１±０．２、２１．０±０．２、２２．４±０．２、２４．９±０．２、２５．４±０．２、２６．２、２７．１、２８．４および２９．０°±０．２度２θで主要ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。塩酸セルトラリン型ＸのＩＲスペクトルは以下の吸収帯を特徴とする：７４２、７７６、８０６、８２４、１００２、１０１７、１０２８、１０６０、１０７９、１１３５、１２１８、１３１４、１３３６、および１５６０ｃｍ-1での吸収帯を有する。塩酸セルトラリン型ＸのＤＳＣは、約１９０℃で小さい吸熱を、次に約２５０℃で融解熱を示す。
【００４８】
シロップまたはエリキシル剤または点眼剤または注射用溶液などの別な溶媒中の塩酸セルトラリンおよびベンジルアルコール溶液を調製するための、本発明の新規塩酸セルトラリン型ＸＩの使用は、熟慮された本発明の範囲内にあると考えられる。塩酸セルトラリン型ＸＩは抗菌剤ベンジルアルコールを含む。塩酸セルトラリンおよびベンジルアルコールを含有する溶液を調製するための、粉末、顆粒または圧縮錠剤のようなあらゆる固形状における塩酸セルトラリン型ＸＩの使用は、本発明により教示される。固型は溶媒中に溶解し、１段階で、塩酸セルトラリンおよび溶液の保存期間を増大するための防腐剤を提供することができる。プロセスの利点は、防腐剤を含有する塩酸セルトラリン溶液の調製用に、塩酸セルトラリン型ＸＩを使用することから生まれる。割合が型それ自体によって１：２に前決定されているので、塩酸セルトラリン型ＸＩが単独で用いられる場合ベンジルアルコール対塩酸セルトラリンの割合を大きく制御することは可能ではないが、当業者は、塩酸セルトラリン型ＸＩ、およびベンジルアルコールを含有しない塩酸セルトラリン型Ｉ〜Ｘ、ＸＩＩ〜ＸＶＩおよび非晶質塩酸セルトラリンに限定されないがそれらを含む別型の塩酸セルトラリンの混合物を用いることにより塩酸セルトラリンに対するアルコール量を減少させ得ることを理解するであろう。同一段階において防腐剤および塩酸セルトラリンを添加する利点には、別個の添加段階を省略すると共に、防腐剤が別に添加される場合に比べてより大きな量の材料が測定されるので潜在的にさらに正確にベンジルアルコールの量を制御することにより調合過程を単純化することが含まれる。
【００４９】
塩酸セルトラリン型ＸＩＩ
本発明の別の実施形態は、塩酸セルトラリンの水和相である塩酸セルトラリン型ＸＩＩとして表される新規型の塩酸セルトラリン、および塩酸セルトラリン型ＸＩＩを作成するための方法を提供する。塩酸セルトラリン型ＸＩＩはあらゆる知られた型の塩酸セルトラリンから得ることが可能である。塩酸セルトラリンの適する型には、塩酸セルトラリン型Ｉ、型ＩＩ、型ＩＩＩ、型Ｖおよび非晶質塩酸セルトラリンが挙げられるがそれらに限定されない。塩酸セルトラリン型Ｖは好ましい出発材料である。塩酸セルトラリン型ＸＩＩは塩酸セルトラリンを水蒸気にさらすことによって作成することができる。塩酸セルトラリン型Ｖは塩酸セルトラリン型ＸＩＩへの変換のために十分な時間にわたり水蒸気にさらされる。好ましくは、塩酸セルトラリン型Ｖは約７日間にわたり水蒸気にさらされる。変換はＸ線粉末回折技術により監視することが可能である。長期間にわたり水蒸気にさらされる場合に塩酸セルトラリンを非汚染状態に保存するために、出発塩酸セルトラリンは密封室中に置くことが好ましい。塩酸セルトラリン型ＸＩＩは、図３に示すように、約４．３±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．４±０．２、１９．４±０．２、２０．９±０．２、２１．４±０．２、２２．４±０．２、２３．０±０．２、２３．５±０．２および２５．３±０．２度２θでの固有の反射を有するその粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。これらの内、約４．３、１２．０、１３．４、１６．３および１７．４±０．２度での反射は特に特徴的である。
【００５０】
塩酸セルトラリン型ＸＩＶ
本発明の別の実施形態は、塩酸セルトラリン型ＸＩＶおよび塩酸セルトラリン型ＸＩＶを作成するための方法を提供する。塩酸セルトラリン型ＸＩＶは、塩酸セルトラリンをメタノールおよびヘキサンなどの非極性溶媒中に溶解することにより得ることが可能である。本発明の方法により、出発材料塩酸セルトラリンは完全に溶解するので、塩酸セルトラリン型Ｉ〜Ｘ、ＸＩＩ〜ＸＶＩおよび非晶質塩酸セルトラリンに限定されないがそれらを含むあらゆる型の塩酸セルトラリンは用いることが可能である。
【００５１】
塩酸セルトラリン型ＸＩＶを作成する一つの好ましい方法において、セルトラリン塩基は最初にメタノールとヘキサンの混合物中に溶解される。好ましい条件はセルトラリン塩基をメタノールとヘキサンの約１：１混合物に添加して約１５０〜２００ｍＭ溶液を生成することを含む。メタノールの濃度および非極性溶媒に対する比率に応じて、セルトラリン塩基の溶解を促進するために加熱が必要とされる場合がある。塩基の溶解が完全になった後に、気相塩化水素をｐＨ約０．５〜約１．５、さらに好ましくは約１．０が得られるまで溶液を通して泡立たせる。塩酸セルトラリン型ＸＩＶは時間をかけて溶媒から沈殿させるのが好ましい。気相塩化水素が高温度で添加される場合、次に、溶液は結晶化を誘導するために室温未満の温度に放置して冷却されるか、または積極的に冷却されることが可能である。沈殿した塩酸セルトラリン型ＸＩＶは、濾過またはデカンテイングによるように、通常に溶媒から分離することが可能である。
【００５２】
本発明の別の実施形態において、塩酸セルトラリン型ＸＩＶは塩酸セルトラリン型ＩＩから作成される。本発明の方法により、塩酸セルトラリン型ＸＩＶは塩酸セルトラリン型ＩＩをメタノールに添加して懸濁液を形成することによって作成される。好ましくは、塩酸セルトラリン型ＩＩの重量に対して約３体積のメタノールが用いられる。しかし、たとえいくつかの例においてそれがより遅いとしても、より少ない量の溶媒でも変換をもたらす。塩酸セルトラリン型ＩＩの塩酸セルトラリン型ＸＩＶへの変換は、懸濁液を高温度に加熱することにより加速される。メタノールの還流温度は、それが実質的に約１時間内に完全になるような十分な変換を加速するために適している。次に、塩酸セルトラリン型ＸＩＶは、例えばデカンテイングまたは濾過により通常に単離することが可能である。
【００５３】
本発明の別の実施形態において、塩酸セルトラリン型ＸＩＶは塩酸セルトラリン型ＩＩを調製するために有用である。この方法は、酢酸エチル、アセトン、およびｔ−ブチル−メチル−エーテルからなる群から選択される溶媒中に塩酸セルトラリン型ＸＩＶを懸濁して塩酸セルトラリンの懸濁液を形成することにより、塩酸セルトラリン型ＸＩＶを型ＩＩに変換することを含む。一般的な負荷は、塩酸セルトラリン型ＸＩＶの重量に対して溶媒約５体積〜約２０体積の範囲、さらに好ましくは約１０体積（本明細書において重量に対する体積はミリリットル／グラムまたは等価のリットル／キログラムの単位で測定される）である。塩酸セルトラリン型ＸＩＶの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換は、懸濁液を約２５℃〜溶媒の還流温度に加熱することにより促進される。好ましくは、懸濁液は加熱して還流する。懸濁液を加熱して、塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換が実質的に完全であるように十分な時間にわたり攪拌する。好ましくは、懸濁液は約２〜約３時間にわたり加熱される。次に、懸濁液は、さらに塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換を加速するために、冷却されるか、または放置されて冷却される。塩酸セルトラリン型ＩＩは、例えばデカンテイングまたは濾過により通常に単離される。
【００５４】
塩酸セルトラリン型ＸＩＶは、図５に示すように、約７．４±０．２、９．６±０．２、１２．０±０．２、１２．８±０．２、１４．３±０．２、１６．０±０．２、１６．２±０．２、１８．０±０．２、２１．１±０．２、２３．２±０．２、２３．６±０．２、２４．３±０．２、２４．９±０．２、２５．７±０．２、２６．７±０．２、２９．６±０．２および３２．５±０．２度２θでの反射を有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【００５５】
塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩ
本発明の別の実施形態は、塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩとして表される新規型の塩酸セルトラリン、および塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩを作成するための方法を提供する。本発明の方法により、塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩは塩酸セルトラリン型ＸＩＶ結晶を約２４時間にわたり約６０℃の温度に加熱することにより得ることが可能である。このようにして得られた塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩは、図４に示すように、約８．５±０．２、１３．３±０．２、１４．０±０．２、１５．３±０．２、１６．３±０．２、１７．５±０．２、２０．１±０．２、２１．５±０．２、２２．５±０．２、２３．６±０．２、２５．０±０．２および２５．９±０．２度２θでの反射を有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【００５６】
塩酸セルトラリン型ＸＶ
本発明の別の実施形態は、塩酸セルトラリン型ＸＶとして表される新規型の塩酸セルトラリン、および塩酸セルトラリン型ＸＶを作成するための方法を提供する。本発明の方法により、塩酸セルトラリン型ＸＶは、セルトラリン塩基または塩酸セルトラリンのいずれかを出発材料としてイソプロパノール水溶液からの沈殿により得ることが可能である。
【００５７】
塩酸セルトラリン型ＸＶを作成するための一つの好ましい方法において、セルトラリン塩基は、最初に、共溶媒としての非極性有機化合物と共にイソプロパノール中に溶解されて、セルトラリン塩基の溶解を促進する。特に好ましい溶媒は、イソプロパノールとヘキサンの混合物、さらに好ましくは約１：１のイソプロパノール：ヘキサン混合物である。これらの好ましい条件下で塩酸セルトラリン型ＸＶは加熱なしで調製することができるが、しかしより高い割合のイソプロパノールを有するかまたはより高いセルトラリン塩基濃度での溶媒系において、完全な溶解を得るために加熱は必要であり得る。次に、濃縮または希釈いずれかの塩酸水溶液を添加して、セルトラリン塩基等量当り少なくとも１等量の塩化物を供給する。なおさらに高濃縮の塩酸水溶液の使用でさえも十分な水を提供して、型ＸＶにおける塩酸セルトラリンの沈殿に有利に働く。塩化水素の添加は、室温未満への積極的な冷却の必要性なしで、数時間にわたってその塩酸塩としてのセルトラリンの沈殿を誘導する。しかし、加熱がセルトラリン塩基を溶解するために用いられる場合には、続く室温への溶液の冷却はさらに結晶化を誘発することが可能である。次に、沈殿結晶は例えば濾過またはデカンテイングにより通常に単離して塩酸セルトラリン型ＸＶを生成することが可能である。
【００５８】
本発明の別の実施形態において、塩酸セルトラリン型ＸＶはセルトラリン塩基をイソプロパノールに添加して懸濁液を形成する方法により作成される。好ましくは、イソプロパノールはセルトラリン塩基の添加前か後のいずれかに約４０〜５０℃に温められる。次に、塩酸水溶液をセルトラリン塩基とイソプロパノールの混合物に塩酸セルトラリンを形成するために十分な量で添加する。得られた塩酸セルトラリンの懸濁液を加熱して塩酸セルトラリンの溶解を促進する。好ましくは、反応は６０℃に加熱される。また水も塩酸セルトラリン溶液の加熱の間に添加されて完全な溶解を促進する。完全な溶解に達すると、混合物を室温で十分な時間にわたり攪拌して、塩酸セルトラリン型ＸＶへの変換および塩酸セルトラリン型ＸＶの沈殿を誘導する。次に、沈殿塩酸セルトラリン型ＸＶは従来の方法により単離することが可能である。
【００５９】
本発明の方法における使用のためのセルトラリン塩基は、マンデル酸セルトラリンを酢酸エチル中に溶解し、次にマンデル酸セルトラリンの水酸化ナトリウム水溶液で中和することにより生成することが可能である。有機相は水相から分離され、硫酸マグネシウムを用いて乾燥される。溶媒を減圧下除去してセルトラリン塩基を油として生成する。セルトラリン塩基の作成方法は米国特許第４，５３６，５１８号および第５，２４８，６９９号に記載されており、この内容は本明細書において参考のために包含する。
【００６０】
本発明の別の実施形態において、塩酸セルトラリン型ＸＶは塩酸セルトラリン型ＶＩから作成される。同時係属米国特許出願第０９／４４８，９８５号には、塩酸セルトラリン型ＶＩおよび塩酸セルトラリン型ＶIを作成するための方法が開示されている。塩酸セルトラリン型ＶＩは以下の実施例１８、１９、および２０により作成され、７．３±０．２、１２．１±０．２、１２．７±０．２、１４．０±０．２、１５．６±０．２、１７．６±０．２、２０．１±０．２、２０．６±０．２、２１．９±０．２、２２．７±０．２、２３．０±０．２、２３．８±０．２、２４．３±０．２、２５．４±０．２、および２６．３±０．２度２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【００６１】
本発明の方法により、塩酸セルトラリン型ＸＶは、塩酸セルトラリン型ＶＩをイソプロパノール水溶液中に懸濁することによって調製することが可能である。好ましくは、塩酸セルトラリン出発材料の重量に対してイソプロパノールの約１〜約４、さらに好ましくは約３の体積が用いられる。塩酸セルトラリン型ＸＶは、好ましくは約５：１〜約７：１（ｖ／ｖ）、さらに好ましくは約６：１の比率にあるイソプロパノールと水を含む溶媒系を用いるこうした懸濁液からの再結晶化によって調製される。前述の好ましい範囲内に水含量を持ってくる為に、水はイソプロパノール水溶液を用いることにより、または無水イソプロパノールまたはイソプロパノール水溶液のいずれかに水を添加することにより供給することが可能である。懸濁液は十分な時間にわたり攪拌されて塩酸セルトラリン型ＶＩの塩酸セルトラリン型ＸＶへの変換を促進する。変換はＸ線回折法により監視することが可能である。懸濁液は、好ましくは、塩酸セルトラリン型ＶＩの塩酸セルトラリン型ＸＶへの変換を加速するために加熱され、イソプロパノールの還流温度はこの目的のために適する温度である。塩酸セルトラリン型ＸＶは、例えば、イソプロパノールによる結晶の洗浄を任意に伴うデカンテイングまたは濾過により通常に単離することが可能である。
【００６２】
塩酸セルトラリン型ＸＶは、図６に示すように、６．５±０．２、１０．７±０．２、１２．９±０．２、１４．２±０．２、１５．２±０．２、１６．６±０．２、１７．５±０．２、１８．１±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２４．０±０．２および２４．５±０．２度２θでの反射を有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【００６３】
本発明の別の実施形態において、塩酸セルトラリン型Ｖは塩酸セルトラリン型ＸＩＶおよびＸＶから調製することができる。これら新規型は、それぞれ、新規型の結晶を好ましくは７０℃以上、さらに好ましくは８０℃以上に変換を完遂するまでの十分な時間にわたり加熱することにより塩酸セルトラリン型Ｖに変換することができる。反応は粉末Ｘ線回折法によって監視することが可能である。塩酸セルトラリン型Ｖへの変換は、実質的に、塩酸セルトラリン型ＸＩＶまたはＸＶの２４時間にわたる８０℃への加熱後に完遂されている。
【００６４】
本発明の別の実施形態において、塩酸セルトラリン型ＸＶは塩酸セルトラリン型ＩＩを調製するために有用である。この方法は、酢酸エチル、アセトン、ｔ−ブチル−メチル−エーテル（ＭＴＢＥ）およびシクロヘキサンからなる群から選択される溶媒中に塩酸セルトラリン型ＸＶを懸濁することにより、塩酸セルトラリン型ＸＶを塩酸セルトラリン型ＩＩに変換することを含む。一般的な負荷は、塩酸セルトラリン型ＸＶの重量に対して溶媒約５体積〜約２０体積の範囲、さらに好ましくは約１０体積（本明細書において重量に対する体積はミリリットル／グラムまたは等価のリットル／キログラムの単位で測定される）である。塩酸セルトラリン型ＸＶの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換は、懸濁液を約２５℃〜溶媒の還流温度に加熱することにより促進される。好ましくは、懸濁液は熱して還流する。塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換が実質的に完全であるように十分な時間にわたり懸濁液を還流する。好ましくは、懸濁液は約２〜約３時間にわたり加熱される。或いは、懸濁液は室温で十分な時間にわたり攪拌されて塩酸セルトラリン型ＸＶの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換を促進することが可能である。変換の完遂は適する手段、例えばＸ線粉末回折法を用いて反応を監視することにより測定することが可能である。塩酸セルトラリン型ＸＶが塩酸セルトラリン型ＩＩに転化すると、次に、懸濁液は約室温〜約５℃の温度範囲に冷却されて、さらに塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換が促進される。塩酸セルトラリン型ＩＩは、例えばデカンテイングまたは濾過により通常に単離される。
【００６５】
塩酸セルトラリン型ＸＶＩ
相ＸＶＩで表される塩酸セルトラリンの新規型および塩酸セルトラリン型ＸＶＩを調製するための方法もまた発見されてきた。塩酸セルトラリン型ＸＶＩは、図７に示すように、約１５．６および２３．０± ０．２度２θでの幅のあるピークの存在により真に非晶質な塩酸セルトラリンから識別できると共に、他の多くの結晶型からはそれら型の固有の反射がないことにより識別できる、低結晶性の塩酸セルトラリンの型である。塩酸セルトラリン型ＸＶＩは、ヘキサン、シクロヘキサンおよびトルエンからなる群から選択される単一成分、非水性、非極性溶媒系中の溶液からの沈殿により、セルトラリン塩基から調製することが可能である。
【００６６】
塩酸セルトラリン型ＸＶＩを得るための好ましい方法により、セルトラリン塩基は最初にヘキサン、シクロヘキサンまたはトルエン中に溶解される。セルトラリン塩基重量当り、溶媒の約５〜約２０体積、さらに好ましくは約１０体積が用いられる。この付加において、懸濁液を高温度に加熱して溶媒中のセルトラリン塩基の溶解を促進することは必要であり得て、この場合に好ましい高温度は約３０℃〜溶媒の還流温度、さらに好ましくは４０℃〜溶媒の還流温度である。透明な溶液の形成は好ましいが、あらゆる未溶解セルトラリン塩基が以下の説明から明らかになるように塩酸セルトラリン型ＸＶＩ沈殿物として溶液中に入り込むので、それは厳密には必要とされない。
【００６７】
ｐＨ約１〜約１．５が達せられるまで、セルトラリン塩基を含有する溶液（または懸濁液）を通して気相塩化水素を泡立たせる。塩化水素の添加は塩酸セルトラリン塩の沈殿を誘発する。塩の沈殿は溶液中のセルトラリン塩基の濃度を減少させ、これは、いくらかでも未溶解のまま残っている場合により多くのセルトラリン塩基の溶解を可能とする。溶液ｐＨの監視および必要な場合の塩化水素の維持用添加は、溶液のｐＨを好ましい範囲内に維持したいような場合に推奨される。この方法の実行のために推奨される負荷のどこかで、ゲル生成が起こり得る。一般に、形成されるあらゆるゲルは、濾過またはデカンテイングを可能とするために、混合物の連続攪拌により粉々にすることが可能である。沈殿が実質的に完遂された後に、結晶は濾過またはデカンテイング、任意に溶媒で洗浄することにより通常に単離して、塩酸セルトラリン型ＸＶＩを生成することが可能である。
【００６８】
本発明の別の実施形態において、塩酸セルトラリン型ＸＶＩは塩酸セルトラリン型ＩＩを調製するために有用である。この方法は、酢酸エチルおよびアセトンから選択される溶媒中に塩酸セルトラリン型ＸＶＩを懸濁することにより、塩酸セルトラリン型ＸＶＩを塩酸セルトラリン型ＩＩに変換することを含む。一般的な負荷は、塩酸セルトラリン型の重量に対して溶媒約５体積〜約２０体積の範囲、さらに好ましくは約１０体積（本明細書において重量に対する体積はミリリットル／グラムまたは等価のリットル／キログラムの単位で測定される）である。塩酸セルトラリン型ＸＶＩは十分な時間にわたり懸濁されて、塩酸セルトラリン型ＸＶＩの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換を誘発する。懸濁液は攪拌することが可能である。塩酸セルトラリン型ＸＶＩの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換は加熱により促進され、溶媒の還流温度は、変換が約２時間の内に実質的に完全であるに十分な塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換を加速するために適している。次に、塩酸セルトラリン型ＩＩの懸濁液は好ましくは室温に冷却されるか、または放置されて冷却される。塩酸セルトラリン型ＩＩは、例えばデカンテイングまたは濾過により通常に単離される。
【００６９】
塩酸セルトラリン多形体を含有する医薬組成物
本発明により、新規塩酸セルトラリン型ＸＩ〜ＸＶＩは、鬱病、強迫神経症およびパニック障害の治療に特に有用である医薬組成物として調製することが可能である。シロップ、エリキシル剤および溶液を調剤するために他の型を伴う塩酸セルトラリン型ＸＩの上述の使用で分かるように、本発明の組成物は、一般に、本発明の新規型を単独または塩酸セルトラリンの他型と混合して含むことが可能である。こうした組成物は、また、医薬的に許容可能な賦形剤、すなわち１以上の医薬的添加剤を含むことが可能である。純粋形態であるか、一緒に混合されるか、または医薬的添加剤を含有する組成物において投与されるかには拘らず、形態（複数を含む）は粉末、顆粒、砂またはあらゆる他の固形状態を取ることが可能である。
【００７０】
例えば、これらの組成物は経口的、非経口的、直腸的、経皮的、口腔内または鼻経由的に投与しようとする薬物として調剤することが可能である。経口投与に適する形態には、錠剤、圧縮または被覆ピル、糖衣錠、舌下錠剤、シロップ、エリキシル剤および懸濁液が挙げられる。非経口投与に適する形態には、水性または非水性溶液または乳化液、一方直腸投与に対して、投与に適する形態には親水性または疎水性賦形剤を伴う座薬が挙げられる。局所投与に対して、本発明は技術上知られる適する経皮的搬送系を提供し、鼻経由搬送に対しては技術上知られる適するエアゾール搬送系が提供される。
【００７１】
錠剤作製用の組成物は、用いる錠剤化法、必要放出速度および他の因子に応じて少ないかまたは多い成分を有することが可能である。例えば、本発明の組成物は、粉末セルロース、微結晶性セルロース、微細セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩および他の置換および非置換セルロースなどのセルロース誘導材料；でんぷん；予備ゼラチン化でんぷん；炭酸カルシウムおよび二燐酸二塩基カルシウムのような無機希釈剤および医薬業界に知られる他の希釈剤などの希釈剤を含むことが可能である。他の適する希釈剤には、ワックス、糖およびマンニトールおよびソルビトールなどの糖アルコール、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、さらにペクチン、デキストリンおよびゼラチンが挙げられる。
【００７２】
他の添加剤には、アカシアゴムなどの結合剤、予備ゼラチン化でんぷん、アルギン酸ナトリウム、グルコース、およびウエットおよびドライ造粒ならびに直接圧縮錠剤化法に用いられる他の結合剤が挙げられる。塩酸セルトラリンの新規型の固形組成物中にまた存在し得る添加剤には、さらに、グリコール酸でんぷんナトリウム、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよび他などの崩壊剤が挙げられる。追加の添加剤には、ステアリン酸マグネシウムおよびカルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムおよびポリエチレングリコールなどの錠剤性潤滑剤；香味料；甘味料；防腐剤；医薬的に許容可能な染料および二酸化ケイ素などの滑剤が挙げられる。
【００７３】
カプセル投与は、勿論、ゼラチンまたは他のカプセル化材料から作製することが可能であるカプセル内の組成物を含む。錠剤および粉末は被覆することができる。被覆剤は腸溶性または非腸溶性であることができる。腸溶性粉末形態に適する被覆剤には、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ポリビニルアルコール、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンとマレイン酸のコポリマー、メタクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマー、および似た材料が挙げられ、必要な場合に、それらは適する可塑剤および／または増量剤と共に用いることが可能である。被覆化錠剤は錠剤の表面上に被覆を有するか、または腸溶性被覆を持つ粉末または顆粒を含む錠剤であることができる。
【００７４】
本発明の好ましい調剤は経口錠剤である。ピル、カプセル、糖衣錠、カチェット、トローチ、ペレット、懸濁液、粉末、トローチ剤、およびエリキシル剤など、および座薬、軟膏、懸濁液および非経口および点眼懸濁液を含む他の経口剤形も用いることが可能である。加えて、本発明の剤形は溶液中に溶解して塩酸セルトラリンおよび溶媒和物を搬送することが可能である。
【００７５】
本発明の好ましい固形の経口投薬量は、約２５ｍｇ〜約２００ｍｇの塩酸セルトラリン型ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩまたはそれらの混合物を含む。さらに好ましい経口投薬量は、約５０〜１２０ｍｇの１以上の新規塩酸セルトラリン型を含む。
【００７６】
横送り速度２°／分でλ＝１．５４１８ÅのＣｕ放射線を持つフィリップス（Ｐｈｉｌｉｐｓ）Ｘ線粉末回折計、角度計モデル１０５０／７０を用いる技術上知られた方法により、粉末Ｘ線回折パターンを得た。
【００７７】
パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）ＦＴ−ＩＲパラゴン１０００分光計を用いる技術上知られた方法により、赤外スペクトルを得た。ヌジョールマル（Ｎｕｊｏｌ ｍｕｌｌｓ）中で試料を分析した。４ｃｍ-1分解能およびそれぞれ１６スキャンでスペクトルを得た。
【００７８】
こうしていくつかの好ましい実施形態を参照しながら本発明を説明してきたが、以下の実施例は、さらに、それにより新規型の塩酸セルトラリンを得ることが可能である方法を説明するために提供される。当業者は、本発明の精神と範囲を逸脱することなく説明され且つ実証された方法における変化および代用を認識するであろう。
【００７９】
〔実施例〕
実施例１
塩酸セルトラリン型ＸＩの調製
塩酸セルトラリン（１０ｇ）を、凝縮器、温度計および機械式攪拌器付の３口丸底フラスコ中のベンジルアルコール（３０ｍＬ）に添加した。得られた懸濁液を緩やかに１００℃に加熱しながら攪拌した。混合物が透明になった後に、得られた溶液を２時間かけて緩やかに１００℃から２５℃に冷却した。結晶が形成され、濾過により単離した。結晶を新鮮なベンジルアルコールですすぎ洗いをし、さらなる精製または乾燥なしで分析した。結晶は、それらの粉末Ｘ線スペクトルにより塩酸セルトラリン型ＸＩとして同定された。
【００８０】
熱重量分析により、試料が、１５０℃への加熱に際し、塩酸セルトラリンのベンジルアルコール半溶媒和物からのベンジルアルコールの完全な喪失に対応するその重量の１２〜１４％を失ったことを示した。
【００８１】
実施例２
型ＸＩからの塩酸セルトラリン型Ｘの調製
塩酸セルトラリン型ＸＩを真空下で２４時間にわたり８０℃に加熱した。次に、得られた材料を真空下で室温に冷却した。得られた材料は塩酸セルトラリン型Ｘであることが見出された。
【００８２】
実施例３
塩酸セルトラリン型ＸＩＩの調製
塩酸セルトラリン型Ｖ（１００ｍｇ）を１０ｍＬガラスビンの中に入れた。蓋をしないビンをより大きなビンの底の水層中に設置した。大きなビンをシールし、塩酸セルトラリン型Ｖ結晶を１週間にわたり湿った環境の中で保持した。１週間後に回収された塩酸セルトラリン型ＸＩＩの結晶は、４．３、１２．０、１３．４、１４．４、１６．３、１７．４、１９．４、２０．９、２１．４、２２．４、２３．０、２３．５および２５．３（±０．２）度２θでの反射を示すそれらのＸ線回折パターンを特徴とした。
【００８３】
実施例４
塩酸セルトラリン型ＸＩＶの調製
セルトラリン塩基（１０ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）とヘキサン（１００ｍＬ）の混合物中に溶解した。気相ＨＣｌを３５℃で混合物が透明になる点ｐＨ１まで混合物を通して泡立たせた。得られた溶液を３０℃でその間に結晶が形成される２時間にわたり攪拌した。結晶を濾過し、７．４±０．２、９．６±０．２、１２．０±０．２、１２．８±０．２、１４．３±０．２、１６．０±０．２、１６．２±０．２、１８．０±０．２、２１．１±０．２、２３．２±０．２、２３．６±０．２、２４．３±０．２、２４．９±０．２、２５．７±０．２、２６．７±０．２、２９．６±０．２および３２．５±０．２度２θでの反射を示すそれらのＸ線回折スペクトルにより塩酸セルトラリン型ＸＩＶとして同定した。
【００８４】
実施例５
型ＸＩＶからの塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩの調製
塩酸セルトラリン型ＸＩＶ結晶を６０℃で２４時間にわたり乾燥した。乾燥された結晶をそれらの粉末Ｘ線回折スペクトルにより塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩとして同定した。
【００８５】
実施例６
型ＩＩからの塩酸セルトラリン型ＸＩＶの調製
塩酸セルトラリン型ＩＩ（７ｇ）をメタノール（２１ｍＬ）中に懸濁し、１時間にわたり熱して還流した。溶液を放置して室温に冷却するとすぐに溶液中に結晶が形成した。結晶を濾過により単離し、それらの粉末Ｘ線回折パターンにより塩酸セルトラリン型ＸＩＶとして同定した。
【００８６】
実施例７
塩酸セルトラリン型ＸＩＶからの型Ｖの調製
塩酸セルトラリン型ＸＩＶ結晶を８０℃で２４時間にわたり乾燥して塩酸セルトラリン型Ｖを生成した。
【００８７】
実施例８
セルトラリン塩基からの塩酸セルトラリン型ＸＶの調製
セルトラリン塩基（１０ｇ）を室温でイソプロパノール：ヘキサン１：１（ｖ：ｖ）混合物（２００ｍＬ）中に溶解した。次に、塩酸を溶液中にかき混ぜながら入れて塩酸セルトラリン型ＸＶの沈殿を促進した。溶液を室温で攪拌し、その間に結晶が溶液中に形成した。結晶を濾過により単離し、１：１イソプロパノール：ヘキサン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。結晶を粉末Ｘ線スペクトルにより塩酸セルトラリンの新規型（塩酸セルトラリン型ＸＶと表される）として同定した。
【００８８】
実施例９
セルトラリン塩基からの塩酸セルトラリン型ＸＶの調製
セルトラリン塩基（２６．５ｇ）を４５℃でイソプロパノール（８５ｍＬ）中に添加した。次に、塩酸を暖かい溶液中にかき混ぜながら入れた。得られた懸濁液を約６０℃に加熱し、水を添加して塩酸セルトラリンの完全な溶解を促進した。次に、溶液を室温に冷却し、２．５時間にわたり攪拌して、塩酸セルトラリン型ＸＶの形成およびその沈殿を促進した。塩酸セルトラリン型ＸＶ結晶を濾過に限らないがそれを含む従来の方法により単離した。
【００８９】
実施例１０
塩酸セルトラリン型ＶＩからの塩酸セルトラリン型ＸＶの調製
塩酸セルトラリン型ＶＩ（４０ｇ）をイソプロパノール（１２０ｍＬ）中に懸濁し、還流温度まで加熱した。塩酸セルトラリンは未溶解のままであった。水（２０ｍＬ）を塩酸セルトラリンが溶解するまで暖かい懸濁液に緩やかに添加した。次に、溶液を放置して冷却した。約４０℃に冷却後、混合物のゲル化が始まった。ゲルをイソプロパノールの添加および数分間にわたる還流温度への再加熱により再溶解した。次に、溶液を放置して再度室温に冷却し、室温で、その間に結晶が溶液中に形成される１時間にわたり攪拌した。塩酸セルトラリン型ＸＶ結晶を濾過により単離し、イソプロパノールで洗浄した（２ｘ２０ｍＬ）。
【００９０】
実施例１１
型ＸＶからの塩酸セルトラリン型Ｖの調製
次に、型ＸＶ結晶を８０℃で２４時間にわたり乾燥して塩酸セルトラリン型Ｖを生成した。
【００９１】
実施例１２
セルトラリン塩基からの塩酸セルトラリン型ＸＶＩの調製
セルトラリン塩基（５ｇ）をシクロヘキサン（５０ｍＬ）中に懸濁し、懸濁液を約６０℃に加熱してセルトラリン塩基を溶解した。気相塩酸をｐＨ約１〜１．５が達せられるまで溶液中に泡立たせた。泡立ちを終わらせ、溶液を放置して約４０℃に冷却するとすぐに結晶が溶液中に形成した。シクロヘキサンを濾過により除去し、残留物を粉末Ｘ線分光法により型ＸＶＩと表される新規型の塩酸セルトラリンとして同定した。型ＸＶＩの粉末Ｘ線スペクトルは２θで２１５．６および２３．０での二つの幅広い反射を示す。
【００９２】
実施例１３
型ＸＶＩからの塩酸セルトラリン型Ｖの調製
塩酸セルトラリン型ＸＶＩ結晶を２４時間にわたり８０℃に加熱して塩酸セルトラリン型Ｖを生成した。
【００９３】
実施例１４
セルトラリン塩基からの塩酸セルトラリン型ＸＶＩの調製
セルトラリン塩基（５ｇ）をヘキサン（５０ｍＬ）中に懸濁し、懸濁液を４０℃に加熱して塩基を溶解した。次に、溶液を放置して３０℃に冷却し、気相塩酸を溶液のｐＨが約１．５に達するまで溶液中に泡立たせた。溶液は酸性化されるがしかし攪拌はしたままの状態で溶液はゲル化した。ゲルを室温で２時間にわたり攪拌した。塩酸セルトラリン型ＸＶＩはヘキサンから沈殿した。ヘキサンを濾過により除去し、残留物を新鮮なヘキサンで洗浄した。残留物は塩酸セルトラリン型ＸＶＩであると測定された。型ＸＶＩの粉末Ｘ線スペクトルは２θで２１５．６および２３．０での二つの幅広い反射を示す。
【００９４】
実施例１５
セルトラリン塩基からの塩酸セルトラリン型ＸＶＩの調製
セルトラリン塩基（５．８ｇ）をトルエン（２００ｍＬ）中に溶解した。溶液を通して気相塩酸を泡立たせて（約ｐＨ１．５）、塩酸セルトラリン型ＸＶＩの形成を誘導した。溶液は酸性化されるがしかし攪拌はしたままの状態で溶液はゲル化した。濾過および５０℃で１６時間にわたる乾燥により塩酸セルトラリン型ＸＶＩ（６．６１ｇ）を生成する。
【００９５】
実施例１６
型ＸＶＩからの塩酸セルトラリン型ＩＩの調製
塩酸セルトラリン型ＸＶＩ（５ｇ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に懸濁し、懸濁液を２ｈにわたり還流した。次に、懸濁液を約４０℃に冷却し濾過した。固形残留物は塩酸セルトラリン型ＩＩであることが見出された。
【００９６】
実施例１７
型ＸＶIからの塩酸セルトラリン型ＩＩの調製
塩酸セルトラリン型ＸＶＩ（５ｇ）をアセトン（５０ｍＬ）中に懸濁し、懸濁液を２ｈにわたり還流した。次に、懸濁液を約４０℃に冷却し濾過した。固形残留物は塩酸セルトラリン型ＩＩであることが見出された。
【００９７】
実施例１８
型Ｉのリスラリー（reslurry）による塩酸セルトラリンエタノール付加物型ＶＩの調製
塩酸セルトラリン型Ｉ（１ｇ）および無水エタノール（２０ｍL）を室温で２４時間にわたり攪拌した。混合物の濾過により、塩酸セルトラリンエタノール付加物−型ＶＩを生成した。
【００９８】
実施例１９
型ＩＩのリスラリー（reslurry）による塩酸セルトラリンエタノール付加物型ＶＩの調製
塩酸セルトラリン型ＩＩ（１ｇ）および無水エタノール（２０ｍL）を室温で２４時間にわたり攪拌した。混合物の濾過により、塩酸セルトラリンエタノール付加物−型ＶＩを生成した。
【００９９】
実施例２０
型Ｖからの塩酸セルトラリンエタノール付加物−型ＶＩの調製
塩酸セルトラリン型Ｖ（１ｇ）および無水エタノール（２０ｍL）を室温で２４時間にわたり攪拌した。混合物の濾過により、塩酸セルトラリンエタノール付加物型ＶＩを生成した。
【０１００】
実施例２１
型ＸＩＶからの塩酸セルトラリン型IＩの調製
塩酸セルトラリン型ＸＩＶ（３ｇ）を酢酸エチル（４５ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を熱し２時間にわたり還流して、塩酸セルトラリン型ＸＩＶの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換を促進した。次に、懸濁液を冷却した。塩酸セルトラリン型ＩＩを濾過により単離した。
【０１０１】
実施例２２
型ＸＩＶからの塩酸セルトラリン型IＩの調製
塩酸セルトラリン型ＸＩＶ（３ｇ）をアセトン（３０ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を熱し２時間にわたり還流して、塩酸セルトラリン型ＸＩＶの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換を促進した。次に、懸濁液を冷却した。塩酸セルトラリン型ＩＩを濾過により単離した。
【０１０２】
実施例２３
型ＸＩＶからの塩酸セルトラリン型IＩの調製
塩酸セルトラリン型ＸＩＶ（３ｇ）をｔ−ブチル−メチル−（ＭＴＢＥ）中に懸濁した。懸濁液を熱し３時間にわたり還流して、塩酸セルトラリン型ＸＩＶの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換を促進した。次に、懸濁液を冷却した。塩酸セルトラリン型ＩＩを濾過により単離した。
【０１０３】
実施例２４
型ＸＶからの塩酸セルトラリン型IＩの調製
ＬＯＤ（乾燥時損失）３０％を伴う塩酸セルトラリン型ＸＶ（２３ｇ）を４０℃に予熱された酢酸エチル（２３０ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を熱し２時間にわたり還流して、塩酸セルトラリン型ＸＶの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換を促進した。次に、懸濁液を冷却した。塩酸セルトラリン型ＩＩを濾過により単離した。
【０１０４】
実施例２５
型ＸＶからの塩酸セルトラリン型IＩの調製
塩酸セルトラリン型ＸＶ（６ｇ）をアセトン（６０ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を熱し３時間にわたり還流して、塩酸セルトラリン型ＸＶの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換を促進した。次に、懸濁液を冷却した。塩酸セルトラリン型ＩＩを濾過により単離した。
【０１０５】
実施例２６
型ＸＶからの塩酸セルトラリン型IＩの調製
ＬＯＤ５４％を伴う塩酸セルトラリン型ＸＶ（３０ｇ）を４０℃に予熱されたｔ−ブチル−メチル−（ＭＴＢＥ）（３００ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を熱して３時間にわたり還流して、塩酸セルトラリン型ＸＶの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換を促進した。次に、懸濁液を冷却した。塩酸セルトラリン型ＩＩを濾過により単離した。
【０１０６】
実施例２７
型ＸＶからの塩酸セルトラリン型IＩの調製
塩酸セルトラリン型ＸＶ（６ｇ）をシクロヘキサン（６０ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を６０℃で３時間にわたり加熱して、塩酸セルトラリン型ＸＶの塩酸セルトラリン型ＩＩへの変換を促進した。次に、懸濁液を冷却した。塩酸セルトラリン型ＩＩを濾過により単離した。
【０１０７】
いくつかの修正、変更および代用が、本発明の教示から逸脱することなく当業者から予期され、期待されることは、理解されるべきである。従って、以下のクレームが広く、且つ本発明の範囲および精神に合致するやり方で解釈されることは適切である。
【図面の簡単な説明】
【０１０８】
【図１】塩酸セルトラリン型ＸＩの固有の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】塩酸セルトラリン型ＸＩの固有の赤外吸収スペクトルである。
【図３】塩酸セルトラリン型ＸＩＩの固有の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図４】塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩの固有の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図５】塩酸セルトラリン型ＸＩＶの固有の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図６】塩酸セルトラリン型ＸＶの固有の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図７】塩酸セルトラリン型ＸＶＩの固有の粉末Ｘ線回折パターンである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸セルトラリン型ＸＩ。
【請求項２】
約１６．０±０．２、１７．７±０．２、２０．７±０．２、２４．９±０．２および２９．２±０．２度２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＩ。
【請求項３】
約６．９±０．２、８．７±０．２、９．７±０．２、１４．０±０．２、１６．０±０．２、１７．３±０．２、１７．７±０．２、２０．３±０．２、２０．７±０．２、２２．１±０．２、２２．５±０．２、２３．０±０．２、２３．８±０．２、２４．９±０．２および２９．２±０．２度２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項２に記載の塩酸セルトラリン型ＸＩ。
【請求項４】
７３９、１０４０、１２０１、１５６０および１５９５ｃｍ-1でのバンドを含む赤外吸収を特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＩ。
【請求項５】
６９８、７３９、７５０、７８１、８１７、８３８、８８６、９５４、１００１、１０３０、１０４０、１０７５、１１３４、１２０１、１３１２、１３２８、１４９３、１５６０および１５９５ｃｍ-1でのバンドを含む赤外吸収を特徴とする、請求項４に記載の塩酸セルトラリン型ＸＩ。
【請求項６】
（ａ）ベンジルアルコール中に塩酸セルトラリンを溶解して塩酸セルトラリン溶液を形成し、
（ｂ）塩酸セルトラリン溶液から塩酸セルトラリン型ＸＩを結晶化し、および
（ｃ）塩酸セルトラリン型ＸＩを単離する
段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＩを作成するための方法。
【請求項７】
塩酸セルトラリン型ＸＩが塩酸セルトラリンベンジルアルコール半溶媒和物である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
塩酸セルトラリン型ＸＩが一溶媒和物、二溶媒和物または三溶媒和物である請求項６に記載の方法。
【請求項９】
塩酸セルトラリン型ＸＩがベンジルアルコール溶媒和物である請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
さらに溶液を加熱して溶解を促進する段階を含む請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
塩酸セルトラリン型ＸＩを加熱する段階を含む塩酸セルトラリン型Ｘを作成する方法。
【請求項１２】
塩酸セルトラリン型ＸＩが真空下で加熱される請求項１１に記載の塩酸セルトラリン型Ｘを作成する方法。
【請求項１３】
塩酸セルトラリン型ＸＩＩ。
【請求項１４】
塩酸セルトラリン型ＸＩＩ水和物。
【請求項１５】
塩酸セルトラリン型ＸＩＩ一水和物。
【請求項１６】
約４．３±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２、１６．３±０．２、および１７．４±０．２度２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＩＩ。
【請求項１７】
約４．３±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．４±０．２、１９．４±０．２、２０．９±０．２、２１．４±０．２、２２．４±０．２、２３．０±０．２、２３．５±０．２および２５．３±０．２度２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１６に記載の塩酸セルトラリン型ＸＩＩ。
【請求項１８】
（ａ）塩酸セルトラリンを水蒸気にさらし、および
（ｂ）塩酸セルトラリン型ＸＩＩを単離する
段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＩＩを作成するための方法。
【請求項１９】
段階（ａ）の塩酸セルトラリンが塩酸セルトラリン型Ｖである請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
塩酸セルトラリン型ＸＩＶ。
【請求項２１】
約７．４±０．２、９．６±０．２、１２．０±０．２、１２．８±０．２、１４．３±０．２、１６．０±０．２、１６．２±０．２、１８．０±０．２、２１．１±０．２、２３．２±０．２、２３．６±０．２、２４．３±０．２、２４．９±０．２、２５．７±０．２、２６．７±０．２、２９．６±０．２および３２．５±０．２度２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＩＶ。
【請求項２２】
（ａ）メタノールおよびヘキサンの溶媒混合物中にセルトラリン塩基を溶解してセルトラリン塩基および溶媒の溶液を形成し、
（ｂ）溶液に塩化水素を添加して約０．５〜約１．５のｐＨを得、
（ｃ）溶液から塩酸セルトラリンを沈殿させ、
（ｄ）溶媒を除去し、および
（ｅ）塩酸セルトラリン型ＸＩＶを単離する
段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＩＶを作成するための方法。
【請求項２３】
溶媒がメタノールとヘキサンの１：１混合物である請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
セルトラリン塩基および溶媒の混合物がメタノールとヘキサンの１：１混合物中でセルトラリン塩基の約１５０〜２００ｍＭ溶液である請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
（ａ）塩酸セルトラリン型ＩＩをメタノールに添加してメタノール中における固形塩酸セルトラリンの懸濁液を形成し、
（ｂ）懸濁液を十分な時間にわたり攪拌して、塩酸セルトラリン型ＩＩの塩酸セルトラリン型ＸＩＶへの変換を誘発し、および
（ｃ）塩酸セルトラリン型ＸＩＶを単離する
段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＩＶを作成するための方法。
【請求項２６】
メタノールが塩酸セルトラリン型ＩＩの重量当り約３体積からの量において用いられる請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
さらに単離された塩酸セルトラリン型ＸＩＶを加熱して乾燥することを含む請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
さらに懸濁液を加熱することを含む請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
（ａ）塩酸セルトラリン型ＸＩＶを加熱し、および
（ｂ）塩酸セルトラリン型Ｖを単離する
段階を含む塩酸セルトラリン型Ｖを作成するための方法。
【請求項３０】
（ａ）メタノールおよびヘキサンの溶媒混合物中にセルトラリン塩基を溶解してセルトラリン塩基および溶媒の溶液を形成し、
（ｂ）溶液に塩化水素を添加して約０．５〜約１．５のｐＨを得、
（ｃ）溶液から塩酸セルトラリンを沈殿させ、
（ｄ）溶媒を除去し、および
（ｅ）塩酸セルトラリン型ＸＩＶを単離する
段階をさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
（ａ）メタノールに塩酸セルトラリン型ＩＩを添加してメタノール中に固形塩酸セルトラリンの懸濁液を形成し、および
（ｂ）メタノールを除去して塩酸セルトラリン型ＸＩＶを得る
予備段階をさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
加熱温度が約８０℃であり、加熱が少なくとも約２４時間続く請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
（ａ）塩酸セルトラリン型ＸＩＶを加熱し、および
（ｂ）塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩを単離する
段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩを作成するための方法。
【請求項３４】
塩酸セルトラリン型ＸＩＶが少なくとも約２４時間にわたり約６０℃に加熱される請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
約８．５±０．２、１３．３±０．２、１４．０±０．２、１５．３±０．２、１６．３±０．２、１７．５±０．２、２０．１±０．２、２１．５±０．２、２２．５±０．２、２３．６±０．２、２５．０±０．２および２５．９±０．２度２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩ。
【請求項３６】
（ａ）塩酸セルトラリン型ＸＶを加熱し、および
（ｂ）塩酸セルトラリン型Ｖを回収する段階を含む塩酸セルトラリン型Ｖを作成するための方法。
【請求項３７】
塩酸セルトラリン型ＸＶが少なくとも約２４時間にわたり約８０℃に加熱される請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
約６．５±０．２、１０．７±０．２、１２．９±０．２、１４．２±０．２、１５．２±０．２、１６．６±０．２、１７．５±０．２、１８．１±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２４．０±０．２および２４．５±０．２度２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＶ。
【請求項３９】
（ａ）イソプロパノールおよび非極性溶媒の混合物を含む溶媒中にセルトラリン塩基を溶解してセルトラリン塩基の溶液を形成し、
（ｂ）セルトラリン塩基の溶液に塩酸水を添加して塩酸セルトラリン型ＸＶの沈殿を促進し、
（ｃ）溶媒を除去し、および
（ｄ）塩酸セルトラリン型ＸＶを単離する
段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＶを作成するための方法。
【請求項４０】
非極性溶媒がヘキサンである請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
（ａ）セルトラリン塩基をイソプロパノールに添加し、
（ｂ）セルトラリン塩基およびイソプロパノールの混合物に十分な量の塩酸水を添加して塩酸セルトラリンを形成し、
（ｃ）塩酸セルトラリンおよびイソプロパノールの混合物を加熱して塩酸セルトラリンの完全な溶解を促進し、
（ｄ）水を混合物に添加して塩酸セルトラリンの完全な溶解を促進し、
（ｅ）混合物を十分な時間にわたり攪拌して塩酸セルトラリン型ＸＶへの変換を誘導し、および
（ｆ）塩酸セルトラリン型ＸＶを単離する
段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＶを作成するための方法。
【請求項４２】
混合物が約６０℃に加熱される請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
（ａ）イソプロパノール水溶液中に塩酸セルトラリン型ＶＩの懸濁液を形成し、および
（ｂ）イソプロパノール水溶液の除去により塩酸セルトラリン型ＸＶを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＶを調製するための方法。
【請求項４４】
さらに懸濁液を加熱する段階を含む請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
塩酸セルトラリン型ＸＶＩ。
【請求項４６】
約１５．６±０．２および２３．０°±０．２°度２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＶＩ。
【請求項４７】
（ａ）溶媒がヘキサン、シクロヘキサンおよびトルエンからなる群から選択される溶媒中にセルトラリン塩基を溶解してセルトラリン塩基および溶媒の混合物を形成し、
（ｂ）混合物に塩化水素を添加して約１〜約１．５のｐＨを得、
（ｃ）混合物から塩酸セルトラリン型ＸＶＩを沈殿させ、
（ｄ）溶媒を除去し、および
（ｅ）塩酸セルトラリン型ＸＶＩを単離する
段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＶＩを調製するための方法。
【請求項４８】
さらに混合物を約３０℃〜還流温度の温度範囲に加熱する段階を含む請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
溶媒がセルトラリン塩基の重量当り約５〜約２０体積の量で用いられる請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
溶媒がトルエンである請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
溶媒がシクロヘキサンである請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
溶媒がヘキサンである請求項４７に記載の方法。
【請求項５３】
（ａ）酢酸エチル、アセトン、およびｔ−ブチル−メチル−エーテルからなる群から選択される溶媒に塩酸セルトラリン型ＸＩＶを添加して塩酸セルトラリン懸濁液を形成し、
（ｂ）懸濁液を加熱し、
（ｃ）懸濁液を十分な時間にわたり攪拌して塩酸セルトラリン型ＸＩＶを塩酸セルトラリン型ＩＩに変換し、および
（ｄ）塩酸セルトラリン型ＩＩを単離する
段階を含む塩酸セルトラリン型ＩＩを調製するための方法。
【請求項５４】
懸濁液が約２５℃〜還流温度の温度範囲に加熱される請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
懸濁液が加熱されて還流される請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
溶媒が酢酸エチルである請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
溶媒がアセトンである請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
溶媒がｔ−ブチル−メチル−エーテルである請求項５３に記載の方法。
【請求項５９】
さらに塩酸セルトラリン型ＩＩを単離する前に懸濁液を冷却する段階を含む請求項５３に記載の方法。
【請求項６０】
（ａ）酢酸エチル、アセトン、ｔ−ブチル−メチル−エーテルおよびシクロヘキサンからなる群から選択される溶媒に塩酸セルトラリン型ＸＶを添加して塩酸セルトラリン懸濁液を形成し、
（ｂ）懸濁液を十分な時間にわたり攪拌して塩酸セルトラリン型ＸＶを塩酸セルトラリン型ＩＩに変換し、
（ｃ）懸濁液を加熱し、および
（ｄ）塩酸セルトラリン型ＩＩを単離する
段階を含む塩酸セルトラリン型ＩＩを調製するための方法。
【請求項６１】
懸濁液が約２５℃〜還流温度の温度範囲に加熱される請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
懸濁液が加熱還流される請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
溶媒が酢酸エチルである請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
溶媒がアセトンである請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
溶媒がｔ−ブチル−メチル−エーテルである請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
溶媒がシクロヘキサンである請求項６０に記載の方法。
【請求項６７】
さらに塩酸セルトラリン型ＩＩを単離する前に懸濁液を冷却する段階を含む請求項６０に記載の方法。
【請求項６８】
懸濁液が約２５℃〜約５℃の温度範囲に冷却される請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
（ａ）酢酸エチルおよびアセトンからなる群から選択される溶媒に塩酸セルトラリン型ＸＶＩを添加して塩酸セルトラリン懸濁液を形成し、
（ｂ）懸濁液を加熱して塩酸セルトラリン型ＸＶＩを塩酸セルトラリン型ＩＩに変換することを促進し、および
（ｃ）塩酸セルトラリン型ＩＩを単離する
段階を含む塩酸セルトラリン型ＩＩを調製するための方法。
【請求項７０】
懸濁液が加熱されて還流される請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
塩酸セルトラリン型ＸＩ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩＶ、型ＸＶ、型ＸＶＩ、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩酸セルトラリンの治療的に有効な量を含む医薬組成物。
【請求項７２】
塩酸セルトラリン型ＸＩ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩＶ、型ＸＶ、型ＸＶＩ、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩酸セルトラリンの治療的に有効な量を、こうした治療を必要とする患者に投与する段階を含む鬱病を治療するための方法。
【請求項７３】
塩酸セルトラリン型ＸＩ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩＶ、型ＸＶ、型ＸＶＩおよびそれらの混合物からなる群から選択される塩酸セルトラリンの治療的に有効な量を、こうした治療を必要とする患者に投与する段階を含む、強迫神経症を治療するための方法。
【請求項７４】
塩酸セルトラリン型ＸＩ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩＶ、型ＸＶ、型ＸＶＩおよびそれらの混合物からなる群から選択される塩酸セルトラリンの治療的に有効な量を、こうした治療を必要とする患者に投与する段階を含む、パニック障害を治療するための方法。
【請求項１】
塩酸セルトラリン型ＸＩ。
【請求項２】
約１６．０±０．２、１７．７±０．２、２０．７±０．２、２４．９±０．２および２９．２±０．２度２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＩ。
【請求項３】
約６．９±０．２、８．７±０．２、９．７±０．２、１４．０±０．２、１６．０±０．２、１７．３±０．２、１７．７±０．２、２０．３±０．２、２０．７±０．２、２２．１±０．２、２２．５±０．２、２３．０±０．２、２３．８±０．２、２４．９±０．２および２９．２±０．２度２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項２に記載の塩酸セルトラリン型ＸＩ。
【請求項４】
７３９、１０４０、１２０１、１５６０および１５９５ｃｍ-1でのバンドを含む赤外吸収を特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＩ。
【請求項５】
６９８、７３９、７５０、７８１、８１７、８３８、８８６、９５４、１００１、１０３０、１０４０、１０７５、１１３４、１２０１、１３１２、１３２８、１４９３、１５６０および１５９５ｃｍ-1でのバンドを含む赤外吸収を特徴とする、請求項４に記載の塩酸セルトラリン型ＸＩ。
【請求項６】
（ａ）ベンジルアルコール中に塩酸セルトラリンを溶解して塩酸セルトラリン溶液を形成し、
（ｂ）塩酸セルトラリン溶液から塩酸セルトラリン型ＸＩを結晶化し、および
（ｃ）塩酸セルトラリン型ＸＩを単離する
段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＩを作成するための方法。
【請求項７】
塩酸セルトラリン型ＸＩが塩酸セルトラリンベンジルアルコール半溶媒和物である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
塩酸セルトラリン型ＸＩが一溶媒和物、二溶媒和物または三溶媒和物である請求項６に記載の方法。
【請求項９】
塩酸セルトラリン型ＸＩがベンジルアルコール溶媒和物である請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
さらに溶液を加熱して溶解を促進する段階を含む請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
塩酸セルトラリン型ＸＩを加熱する段階を含む塩酸セルトラリン型Ｘを作成する方法。
【請求項１２】
塩酸セルトラリン型ＸＩが真空下で加熱される請求項１１に記載の塩酸セルトラリン型Ｘを作成する方法。
【請求項１３】
塩酸セルトラリン型ＸＩＩ。
【請求項１４】
塩酸セルトラリン型ＸＩＩ水和物。
【請求項１５】
塩酸セルトラリン型ＸＩＩ一水和物。
【請求項１６】
約４．３±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２、１６．３±０．２、および１７．４±０．２度２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＩＩ。
【請求項１７】
約４．３±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．４±０．２、１９．４±０．２、２０．９±０．２、２１．４±０．２、２２．４±０．２、２３．０±０．２、２３．５±０．２および２５．３±０．２度２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１６に記載の塩酸セルトラリン型ＸＩＩ。
【請求項１８】
（ａ）塩酸セルトラリンを水蒸気にさらし、および
（ｂ）塩酸セルトラリン型ＸＩＩを単離する
段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＩＩを作成するための方法。
【請求項１９】
段階（ａ）の塩酸セルトラリンが塩酸セルトラリン型Ｖである請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
塩酸セルトラリン型ＸＩＶ。
【請求項２１】
約７．４±０．２、９．６±０．２、１２．０±０．２、１２．８±０．２、１４．３±０．２、１６．０±０．２、１６．２±０．２、１８．０±０．２、２１．１±０．２、２３．２±０．２、２３．６±０．２、２４．３±０．２、２４．９±０．２、２５．７±０．２、２６．７±０．２、２９．６±０．２および３２．５±０．２度２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＩＶ。
【請求項２２】
（ａ）メタノールおよびヘキサンの溶媒混合物中にセルトラリン塩基を溶解してセルトラリン塩基および溶媒の溶液を形成し、
（ｂ）溶液に塩化水素を添加して約０．５〜約１．５のｐＨを得、
（ｃ）溶液から塩酸セルトラリンを沈殿させ、
（ｄ）溶媒を除去し、および
（ｅ）塩酸セルトラリン型ＸＩＶを単離する
段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＩＶを作成するための方法。
【請求項２３】
溶媒がメタノールとヘキサンの１：１混合物である請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
セルトラリン塩基および溶媒の混合物がメタノールとヘキサンの１：１混合物中でセルトラリン塩基の約１５０〜２００ｍＭ溶液である請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
（ａ）塩酸セルトラリン型ＩＩをメタノールに添加してメタノール中における固形塩酸セルトラリンの懸濁液を形成し、
（ｂ）懸濁液を十分な時間にわたり攪拌して、塩酸セルトラリン型ＩＩの塩酸セルトラリン型ＸＩＶへの変換を誘発し、および
（ｃ）塩酸セルトラリン型ＸＩＶを単離する
段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＩＶを作成するための方法。
【請求項２６】
メタノールが塩酸セルトラリン型ＩＩの重量当り約３体積からの量において用いられる請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
さらに単離された塩酸セルトラリン型ＸＩＶを加熱して乾燥することを含む請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
さらに懸濁液を加熱することを含む請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
（ａ）塩酸セルトラリン型ＸＩＶを加熱し、および
（ｂ）塩酸セルトラリン型Ｖを単離する
段階を含む塩酸セルトラリン型Ｖを作成するための方法。
【請求項３０】
（ａ）メタノールおよびヘキサンの溶媒混合物中にセルトラリン塩基を溶解してセルトラリン塩基および溶媒の溶液を形成し、
（ｂ）溶液に塩化水素を添加して約０．５〜約１．５のｐＨを得、
（ｃ）溶液から塩酸セルトラリンを沈殿させ、
（ｄ）溶媒を除去し、および
（ｅ）塩酸セルトラリン型ＸＩＶを単離する
段階をさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
（ａ）メタノールに塩酸セルトラリン型ＩＩを添加してメタノール中に固形塩酸セルトラリンの懸濁液を形成し、および
（ｂ）メタノールを除去して塩酸セルトラリン型ＸＩＶを得る
予備段階をさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
加熱温度が約８０℃であり、加熱が少なくとも約２４時間続く請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
（ａ）塩酸セルトラリン型ＸＩＶを加熱し、および
（ｂ）塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩを単離する
段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩを作成するための方法。
【請求項３４】
塩酸セルトラリン型ＸＩＶが少なくとも約２４時間にわたり約６０℃に加熱される請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
約８．５±０．２、１３．３±０．２、１４．０±０．２、１５．３±０．２、１６．３±０．２、１７．５±０．２、２０．１±０．２、２１．５±０．２、２２．５±０．２、２３．６±０．２、２５．０±０．２および２５．９±０．２度２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＩＩＩ。
【請求項３６】
（ａ）塩酸セルトラリン型ＸＶを加熱し、および
（ｂ）塩酸セルトラリン型Ｖを回収する段階を含む塩酸セルトラリン型Ｖを作成するための方法。
【請求項３７】
塩酸セルトラリン型ＸＶが少なくとも約２４時間にわたり約８０℃に加熱される請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
約６．５±０．２、１０．７±０．２、１２．９±０．２、１４．２±０．２、１５．２±０．２、１６．６±０．２、１７．５±０．２、１８．１±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２４．０±０．２および２４．５±０．２度２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＶ。
【請求項３９】
（ａ）イソプロパノールおよび非極性溶媒の混合物を含む溶媒中にセルトラリン塩基を溶解してセルトラリン塩基の溶液を形成し、
（ｂ）セルトラリン塩基の溶液に塩酸水を添加して塩酸セルトラリン型ＸＶの沈殿を促進し、
（ｃ）溶媒を除去し、および
（ｄ）塩酸セルトラリン型ＸＶを単離する
段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＶを作成するための方法。
【請求項４０】
非極性溶媒がヘキサンである請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
（ａ）セルトラリン塩基をイソプロパノールに添加し、
（ｂ）セルトラリン塩基およびイソプロパノールの混合物に十分な量の塩酸水を添加して塩酸セルトラリンを形成し、
（ｃ）塩酸セルトラリンおよびイソプロパノールの混合物を加熱して塩酸セルトラリンの完全な溶解を促進し、
（ｄ）水を混合物に添加して塩酸セルトラリンの完全な溶解を促進し、
（ｅ）混合物を十分な時間にわたり攪拌して塩酸セルトラリン型ＸＶへの変換を誘導し、および
（ｆ）塩酸セルトラリン型ＸＶを単離する
段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＶを作成するための方法。
【請求項４２】
混合物が約６０℃に加熱される請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
（ａ）イソプロパノール水溶液中に塩酸セルトラリン型ＶＩの懸濁液を形成し、および
（ｂ）イソプロパノール水溶液の除去により塩酸セルトラリン型ＸＶを単離する段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＶを調製するための方法。
【請求項４４】
さらに懸濁液を加熱する段階を含む請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
塩酸セルトラリン型ＸＶＩ。
【請求項４６】
約１５．６±０．２および２３．０°±０．２°度２シータでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする塩酸セルトラリン型ＸＶＩ。
【請求項４７】
（ａ）溶媒がヘキサン、シクロヘキサンおよびトルエンからなる群から選択される溶媒中にセルトラリン塩基を溶解してセルトラリン塩基および溶媒の混合物を形成し、
（ｂ）混合物に塩化水素を添加して約１〜約１．５のｐＨを得、
（ｃ）混合物から塩酸セルトラリン型ＸＶＩを沈殿させ、
（ｄ）溶媒を除去し、および
（ｅ）塩酸セルトラリン型ＸＶＩを単離する
段階を含む塩酸セルトラリン型ＸＶＩを調製するための方法。
【請求項４８】
さらに混合物を約３０℃〜還流温度の温度範囲に加熱する段階を含む請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
溶媒がセルトラリン塩基の重量当り約５〜約２０体積の量で用いられる請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
溶媒がトルエンである請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
溶媒がシクロヘキサンである請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
溶媒がヘキサンである請求項４７に記載の方法。
【請求項５３】
（ａ）酢酸エチル、アセトン、およびｔ−ブチル−メチル−エーテルからなる群から選択される溶媒に塩酸セルトラリン型ＸＩＶを添加して塩酸セルトラリン懸濁液を形成し、
（ｂ）懸濁液を加熱し、
（ｃ）懸濁液を十分な時間にわたり攪拌して塩酸セルトラリン型ＸＩＶを塩酸セルトラリン型ＩＩに変換し、および
（ｄ）塩酸セルトラリン型ＩＩを単離する
段階を含む塩酸セルトラリン型ＩＩを調製するための方法。
【請求項５４】
懸濁液が約２５℃〜還流温度の温度範囲に加熱される請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
懸濁液が加熱されて還流される請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
溶媒が酢酸エチルである請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
溶媒がアセトンである請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
溶媒がｔ−ブチル−メチル−エーテルである請求項５３に記載の方法。
【請求項５９】
さらに塩酸セルトラリン型ＩＩを単離する前に懸濁液を冷却する段階を含む請求項５３に記載の方法。
【請求項６０】
（ａ）酢酸エチル、アセトン、ｔ−ブチル−メチル−エーテルおよびシクロヘキサンからなる群から選択される溶媒に塩酸セルトラリン型ＸＶを添加して塩酸セルトラリン懸濁液を形成し、
（ｂ）懸濁液を十分な時間にわたり攪拌して塩酸セルトラリン型ＸＶを塩酸セルトラリン型ＩＩに変換し、
（ｃ）懸濁液を加熱し、および
（ｄ）塩酸セルトラリン型ＩＩを単離する
段階を含む塩酸セルトラリン型ＩＩを調製するための方法。
【請求項６１】
懸濁液が約２５℃〜還流温度の温度範囲に加熱される請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
懸濁液が加熱還流される請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
溶媒が酢酸エチルである請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
溶媒がアセトンである請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
溶媒がｔ−ブチル−メチル−エーテルである請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
溶媒がシクロヘキサンである請求項６０に記載の方法。
【請求項６７】
さらに塩酸セルトラリン型ＩＩを単離する前に懸濁液を冷却する段階を含む請求項６０に記載の方法。
【請求項６８】
懸濁液が約２５℃〜約５℃の温度範囲に冷却される請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
（ａ）酢酸エチルおよびアセトンからなる群から選択される溶媒に塩酸セルトラリン型ＸＶＩを添加して塩酸セルトラリン懸濁液を形成し、
（ｂ）懸濁液を加熱して塩酸セルトラリン型ＸＶＩを塩酸セルトラリン型ＩＩに変換することを促進し、および
（ｃ）塩酸セルトラリン型ＩＩを単離する
段階を含む塩酸セルトラリン型ＩＩを調製するための方法。
【請求項７０】
懸濁液が加熱されて還流される請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
塩酸セルトラリン型ＸＩ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩＶ、型ＸＶ、型ＸＶＩ、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩酸セルトラリンの治療的に有効な量を含む医薬組成物。
【請求項７２】
塩酸セルトラリン型ＸＩ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩＶ、型ＸＶ、型ＸＶＩ、およびそれらの混合物からなる群から選択される塩酸セルトラリンの治療的に有効な量を、こうした治療を必要とする患者に投与する段階を含む鬱病を治療するための方法。
【請求項７３】
塩酸セルトラリン型ＸＩ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩＶ、型ＸＶ、型ＸＶＩおよびそれらの混合物からなる群から選択される塩酸セルトラリンの治療的に有効な量を、こうした治療を必要とする患者に投与する段階を含む、強迫神経症を治療するための方法。
【請求項７４】
塩酸セルトラリン型ＸＩ、型ＸＩＩ、型ＸＩＩＩ、型ＸＩＶ、型ＸＶ、型ＸＶＩおよびそれらの混合物からなる群から選択される塩酸セルトラリンの治療的に有効な量を、こうした治療を必要とする患者に投与する段階を含む、パニック障害を治療するための方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公開番号】特開２００７−３０８５０５（Ｐ２００７−３０８５０５Ａ）
【公開日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１６３１７２（Ｐ２００７−１６３１７２）
【出願日】平成１９年６月２０日（２００７．６．２０）
【分割の表示】特願２００１−５４６６３１（Ｐ２００１−５４６６３１）の分割
【原出願日】平成１２年１２月２１日（２０００．１２．２１）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月２０日（２００７．６．２０）
【分割の表示】特願２００１−５４６６３１（Ｐ２００１−５４６６３１）の分割
【原出願日】平成１２年１２月２１日（２０００．１２．２１）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
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