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新規治療法
説明

新規治療法

【課題】特に耐性の強い菌に対する治療を最大とし、その一方で耐性の(さらなる)発展を最小とする、最も効果的な薬物速度論的プロフィールを与える一方クラブラン酸塩の生物学的利用能を低下させないアモキシシリン/クラブラン酸塩に関する新規の投与方法の提供。
【解決手段】細菌感染症はアモキシリンおよびクラブラン酸カリウムの高度な投与を使用して治療される。投与は二層錠剤によって提供される。具体的には、即時放出性および遅延放出性圧縮混合物を二層錠剤圧縮器で分離層として圧縮し、二層錠剤を形成することができる。

【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
(技術分野)
本発明はアモキシシリン(amoxycillin)およびクラブラン酸カリウム(potassium clavulanate)を使用する新規治療法および当該方法で使用される、新規処方、特に錠剤処方に関するものである。
【0002】
(従来技術)
アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムはそれぞれ既知のβ−ラクタム抗菌阻害剤および既知のβ−ラクタマーゼ阻害剤である。アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを含む製品は、スミスクライン・ビーチャム(Smithkline beecham)社より、商品名「オイグメンチン(Augmentin)」として販売されている。この製品は地域獲得感染症(community acquired infections)、特に成人における上気道感染症および小児における中耳炎の治療に特に有効である。
種々の重量および割合のアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを含む、アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムの種々の錠剤処方、例えば、アモキシシリン/クラブラン酸(クラブラン酸カリウムの形態で)250/125、500/62.5、および875/125mgを含む一般的な嚥下錠の販売が認可されている。このような錠剤はそれぞれ2:1、4:1、8:1および7:1の比率でアモキシシリンおよびクラブラン酸を含む。875/125mgの錠剤は一日2回の投与量で投与できる錠剤処方を得るために開発された。これはイタリアおよびスペインでは、一日3回の投与用としても販売されている。500/62.5mgの錠剤もまた一日2回の投与計画で投与できる錠剤処方を得るために開発され、これら2種の錠剤は12時間ごとに服用され、むしろ単一の1000/125mg錠剤より好ましい。1000/125mgの単一用量もまたフランスで市販されているが、錠剤よりむしろ単一用量のサッシェとして市販されている。典型的には、認可された投与計画はクラブラン酸カリウム125mgの単一用量を提供する。
【0003】
加えて、WO97/09042(SmithKline Beecham)には12:1ないし20:1の範囲の、好ましくは14:1の比率のアモキシシリンおよびクラブラン酸を含む錠剤処方が記載されている。さらに、好ましい用量である1750/125mgは二つの錠剤、アモキシシリンおよびクラブラン酸を875/125mgにて含む第一の錠剤およびアモキシシリンを875mgにて含む第二の錠剤として服用されることが提案されている。14:1の比率は薬剤耐性エス・ニュモニエ(drug resistant S pneumoniae)(DRSP)によって引き起こされる可能性のある細菌感染症の経験的治療に有用であると言われている。当該特許出願にもまたアモキシシリン用量90mg/kg/日を投与するための、14:1の比率のアモキシシリンおよびクラブラン酸塩を含有する小児科処方が記載されている。データによると、このような用量はアモキシシリン+/−クラブラン酸がMICs<4μg/ml(Bottenfieldら、Padiatr Infect Dis J、1998、17、963-8)でDRSPを根絶するのに十分な抗菌濃度を提供するだろう。
【0004】
WO94/16696(Smithkline Beecham)には、クラブラン酸はβ−ラクタマーゼを介在しない耐性機構を有する微生物に対し、アモキシシリンの効力を予期せぬ程に強化しうることが広く開示されている。
アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムの既存の販売されている錠剤処方は該処方が胃に達するや、活性成分を即座に放出するというのが一般的である。また、放出プロフィールを修飾し、より長い服用間隔、例えば、8時間ごと(一日3回、q8時間)よりむしろ、12時間ごと(一日2回、q12時間)とする処方を開発することにもいくらか関心があった。
【0005】
それ故、例えば、WO95/20946(SmithKline Beecham)には即時放出性(immediate release)層である第一層および遅延放出性(slow release)層である第二層を有する、アモキシシリンを含み、所望によりクラブラン酸カリウムを含んでいてもよい積層錠剤が記載されている。アモキシシリンのクラブラン酸カリウム対する最も幅のある比率は30:1ないし1:1であり、好ましい範囲は8:1ないし1:1である。アモキシシリンはアモキシシリン三水和物の形態が適当である。このような二層錠剤として提供されるものに、例えば、即時放出性層内にアモキシシリン三水和物を含め、遅延放出性層内にアモキシシリンとクラブラン酸塩を配合したものがある。多層錠剤はWO94/06416(jagotec AG)により包括的に記載されている。さらにクラブラン酸およびアモキシシリン含有の二層錠剤はWO98/05305(Quadrant Holdings Ltd)に記載されている。このような錠剤では、第一層がアモキシシリンを含み、第二層がクラブラン酸塩および、クラブラン酸成分を安定化させるための賦形剤トレハロースを含む。
【0006】
加えて、WO95/28148(SmithKline Beecham)には放出遅延化剤で被覆され、アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムの外被覆層で囲まれたアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウム含有の核を有するアモキシシリン/クラブラン酸カリウム錠剤処方が記載されている。放出遅延化剤は腸溶性被覆物であり、そのため外核の内容物の即時放出があり、つづいて核からの第二層の放出があり、その放出は核が腸に達するまで遅延される。さらに、WO96/04908(SmithKline Beecham)には、即時放出のために、マトリックス内にアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを含み、アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを含む遅延放出型の顆粒を含むアモキシシリン/クラブラン酸カリウム錠剤処方が記載されている。このような顆粒は腸溶性被膜物で覆われており、それ故、放出は顆粒が腸に達するまで遅延される。WO96/04908(SmithKline Beecham)にはアモキシシリンを含む層に囲まれた、アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを含有する核を有する顆粒から形成されるアモキシシリン/クラブラン酸カリウム遅延放出性または徐放性処方が記載されている。WO94/27557(SmithKline Beecham)には熱導入の影響を受けやすい疎水性ロウ状物質を使用して調製されたアモキシシリンおよびクラブラン酸の放出制御処方が記載されている。
【0007】
アモキシシリンを含む放出制御処方は複数のグループによって記述されている。例えば、Arancibiaら((Int J of Clin Pharm、Ther and Tox、1987、25、97-100)はアモキシシリン500mgを包含する放出制御処方の薬物速度論的特性および生物学的利用能について記載している。放出のさらなる詳細は提供されていない。しかしながら、処方は最初の60分間で21ないし35%、4時間で51ないし66%、6時間で70ないし80%、8時間で81ないし90%、12時間で94%以上を放出するように設計された。しかしながら彼らはインビトロでの溶解度と体内における薬物速度論的反応の間の相関を、あるにしても、ほとんど見出すことができなかった。Hiltonら(International Journal of Pharmaceutics、1992、86、79-88)は胃内の浮力を提供し、胃内残留時間を伸ばすような、親水性ポリマーマトリックスおよび胃放出機構を有する別の放出制御錠剤について記載している。これは従来のカプセル処方よりも利点を何ら示しておらず、生物学的利用能は減少している。対照的に、Hiltonら(Journal of Pharmaceutical Sciences、1993、82、737-743)は腸溶性ポリマーヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを導入している放出制御錠剤750mgについて記載している。しかしながら、これは従来のカプセル処方よりも有利であることを示すことができなかった。特に、生物学的利用能はカプセルで提供されるのと同一の用量で比べると64.6%まで減少していた。ごく最近では、Hoffmanら(Jounal of Controlled Release、1998、54、29-37およびWO98/22091)はヒドロキシプロピルメチルセルロース含有マトリックス内にアモキシシリン500mg含有する錠剤について記載し、最初の3時間でその内容物の50%を放出し、8時間以上で薬剤放出過程を完了するように設計した。MICを越える時間はカプセル処方に比べて、非常に拡張されるということが見出されたが、12時間の投与間隔では十分ではない。ここではMICの理論値が0.2μg/mlという状況下にある。
【0008】
薬剤放出が有効に修飾されるアモキシシリンの処方を得るのに問題のある部分(および既に言及した研究の失敗に対する簡単な説明)は、小腸内で薬物を吸収する部位が相対的に狭いことであり、薬物の半減期が比較的短いことである。さらに、アモキシシリンは急速に排除され(排出半減期は1.3時間である)、体内からのクリアランスが非常に急速であるので血清中レベルを維持するのは困難である。
アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウム含有の既存の錠剤処方では、アモキシシリンはアモキシシリン三水和物の形態にて存在する。というのもこの形態を使用することでアモキシシリンがアモキシシリンナトリウムとして存在する場合の安定性よりも大きな貯蔵安定性のある錠剤が得られるからである(GB 2 005 538、Beecham Group Ltd参照)。しかしながらアモキシシリンナトリウムはIV投与に適したアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムの既存の処方におけるアモキシシリン成分として使用される。使用されるアモキシシリンナトリウムの形態は噴霧乾燥形態である。加えて、EP0131147−A1(Beecham Group plc)にはアモキシシリンナトリウムの別の形態、いわゆる「結晶性アモキシシリンナトリウム」が記載されている。アモキシシリンナトリウムを含む、アモキシシリン塩の別の製法はWO99/62910(SmithKline Beecham)に記載されている。アモキシシリンナトリウムはアモキシシリン三水和物に比べて比較的水溶性である。
【0009】
クラブラン酸および医薬上許容される有機酸またはその塩類似誘導体、例えばクエン酸カルシウムを含む処方はWO96/07408(SmithKline Beecham)に記載された。かかる処方では、クエン酸カルシウムの存在がクラブラン酸含有製品の経口服用に関連した胃腸不耐を抑制するに有用であると仮定される。
さらに、米国特許番号.5051262(Elan Corp)には部分的調整pHが分解から活性成分を保護するのに有用である微生物環境を提供するための、修飾放出性処方への有機酸の取り込みが記載されている。
【0010】
気道感染症に見出されるような、病原性生物の、アモキシシリン/クラブラン酸カリウムのような抗感染症薬に対する、耐性増加、特に薬物耐性エス・ニュモニエが懸念されている。エス・ニュモニエのペニシリンへの耐性増加(修飾されたペニシリン結合蛋白による)は世界中に広まっており、臨床の成果に影響している(参照例Applebaum P C、ped Inf Dis J、1996、15(10)、932-9)。これらのペニシリン耐性エス・ニュモニエ(penicillin resistant S pneumoniae(PRSP))は、ペニシリンのみならずマクロライド、アザライド、ベータラクタム、スルホンアミドおよびテトラサイクリンを含む、広範囲の抗菌類に対しても感受性の減少を示すことが多いので、「DRSP」とも呼ばれる。アモキシシリン(クラブラン酸塩と共にまたはなしで)は、比較的新規なキノロン類とともに、これらの化合物のMICレベルおよび薬物速度論的特性に基づいた、エス・ニュモニエの耐性の増加した単離菌に対して最も活性のある経口薬剤の一つである。しかしながら、耐性率(およびMIC)は増加しつづけている。エス・ニュモニエにおけるペニシリン耐性は臨床研究基準に関する国際協議会(NCCLS)によって推進された診断基準に従って評価され、以下の通りに:感受性菌はMIC<0.06μg/mlを有し、中程度の耐性は0.12ないし1.0μg/mlの範囲のMICと定義されるのに対し、ペニシリン耐性はMIC>2μg/mlと定義される。さらに、今日のエス・ニュモニエ殺菌の約10%が2μg/mlのアモキシシリンMICを有しているということがわかった。
【0011】
結果的に、エス・ニュモニエ、エッチ・インフルエンザおよびエム・カタラリスが病原体でありそうな気道感染症の経験的治療にてより高いMICを有する、PRSPを含む、DRSPに対する改善された活性と既知の安全なプロフィールおよび広域スペクトルを合するアモキシシリン/クラブラン酸塩の新規処方を提供する必要がある。
アモキシシリンを含む、β−ラクタムに関して、最小阻害濃度より上にある時間(T>MIC)は効力と最も密接した薬力学的なパラメーターであると認識されている。様々なβ−ラクタムに関して、血清中濃度が投与間隔の約40%以上でMICを越える場合に、85ないし100%という細菌学的な治癒率が達成されている(CraigとAndes、Ped Inf Dis J、1996、15、255-259)。12時間の投与間隔の場合、この時間は約4.8時間である。
【0012】
重要な別のパラメーターはMIC値に対する最大血漿中濃度(Cmax)の比率である。というのもこの比率は耐性を選択しうる可能性と関係しているためである。比率が低すぎると耐性菌の発生が促進される。血漿中Cmax値は、MIC値より十分に大きい、例えば、MIC値の少なくとも2倍であることが好ましく、より好ましくは少なくとも3倍、最も好ましくは少なくとも4倍であるとよい。
既存のオイグメンチン875/125mg錠剤を使用する臨床研究では、12時間間隔で投与された場合、MICより上にある時間は2μg/mlのMICでは約40%、4μg/mlのMICでは約30%だけであるということが見出された。既存のオイグメンチン875/125mg錠剤はCmax値11.6±2.8μg/mlを有する(Physicians Desk Reference、Medical、Economics Co、52編、1998、2802)。
【0013】
(発明の開示)
上記の考察に基づくと、継続して、特に耐性の強い菌に対する治療を最大とし、その一方で耐性の(さらなる)発展を最小とする、最も効果的な薬物速度論的プロフィールを与える一方クラブラン酸塩の生物学的利用能を低下させないアモキシシリン/クラブラン酸塩に関する新規の投与方法を提供する必要がある。この度、かかるようなことが以前に考えられていたより高用量のアモキシシリンを使用して達成されうることが見出された。
従って、第一の態様では、本発明は治療上有効量のアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを経口投与することを特徴とするヒト細菌感染症の治療法であって、アモキシシリン1900ないし2600mg、好ましくは1950ないし2550mg、クラブラン酸カリウムに対するアモキシシリンの重量比が2:1ないし20:1、好ましくは7:1ないし20:1、より好ましくは14:1ないし20:1となるような量のクラブラン酸カリウムを、約12時間の間隔で経口投与することを特徴とする治療法を提供する。
【0014】
好ましくは、該投与量は、少なくとも4.4時間、好ましくは少なくとも4.6時間、より好ましくは少なくとも4.8時間、最も好ましくは少なくとも約6時間またはそれ以上でアモキシシリンの平均血漿中濃度4μg/mLを提供する。
より好ましくは、該投与量は、少なくとも4.4時間、より好ましくは少なくとも4.6時間、最も好ましくは少なくとも4.8時間でアモキシシリンの平均血漿中濃度8μg/mLを提供する。
好ましくは、該投与量は、少なくとも8μg/mL、好ましくは少なくとも12μg/mL、さらにより好ましくは少なくとも14μg/mL、最も好ましくは少なくとも16μg/mLであるアモキシシリンの平均最大血漿中濃度(Cmax)を提供する。
【0015】
好ましくは、アモキシシリンの平均血漿中濃度およびアモキシシリンの平均最大血漿中濃度は軽食開始時にアモキシシリンを含む処方を経口投与した後に測定される。
さらなる態様では、本発明は治療上有効量のアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを投与することを特徴とするヒト細菌感染症の治療法であって、アモキシシリンの量が1400ないし1900mg、好ましくは1500ないし1900mgであり、クラブラン酸カリウムに対するアモキシシリンの重量比が2:1ないし14:1、好ましくは7:1ないし14:1、より好ましくは12:1ないし14:1となるような量のクラブラン酸カリウムを、約12時間の間隔で投与することを特徴とし、当該投与量が少なくとも4.4時間、好ましくは少なくとも4.6時間、より好ましくは4.8時間、最も好ましくは約6時間またはそれ以上でアモキシシリンの平均血漿中濃度4μg/mL;より好ましくは、少なくとも4.4時間、より好ましくは少なくとも4.6時間、最も好ましくは少なくとも4.8時間でアモキシシリンの平均血漿中濃度8μg/mLを提供し、少なくとも8μg/mL、好ましくは少なくとも12μg/mL、さらにより好ましくは少なくとも14μg/mL、最も好ましくは少なくとも16μg/mLであるアモキシシリンの平均最大血漿中濃度(Cmax)を提供する。
【0016】
本発明に係る細菌感染症は、エス・ニュモニエ生物(薬剤耐性エス・ニュモニエ(DPSP)、例えばペニシリン耐性エス・ニュモニエ(PRSP))および/またはβ−ラクタマーゼ産生呼吸器病原体、最も有名なのはエッチ・インフルエンザおよびエム・カタラリスによって引き起こされる感染症、例えば地域獲得肺炎(CAP)、慢性気管支炎の急性再発(AECB)および急性細菌性副鼻腔炎(ABS)を含む気道感染症を含み、ここでは改善した薬物速度論的プロフィールを通して達成されるより高いブレイクポイントは既存の抗菌剤に比べて特に有利であるだろう。大多数の外来患者の気道感染症は肺炎レンサ球菌および/またはβ−ラクタマーゼ産生細菌によって引き起こされ、経験的に治療されるので、本発明のような、かかる病原体全てを網羅する活性スペクトルを提供する、治療法の継続的な必要がある。治療期間は一般的に7ないし17日間、典型的には慢性気管支炎の急性再発のような適応症では7日間であるが、急性細菌性副鼻腔炎では10日間であろう。典型的には、投与方法は小児患者よりむしろ成人患者に対して設計される。
【0017】
「アモキシシリン」なる語は、特記しない限り、一般に、アモキシシリンまたはそのアルカリ性塩、特にアモキシシリン三水和物および(結晶性)アモキシシリンナトリウムのことを言うのに使用される。
特記しない限り、アモキシシリンおよびクラブラン酸塩(カリウム)の重量は対応する遊離酸に相当する量のことを言う。さらに、実際には、処方に取り込まれるアモキシシリンおよびクラブラン酸塩の重量は、従来の方法に従って、アモキシシリンおよびクラブラン酸塩の効力を考慮して、さらに調整されるということがわかるだろう。
【0018】
第一の具体例では、1900ないし2600mgのアモキシシリンおよび対応量のクラブラン酸カリウムの投与量は即時放出性処方よりデリバリーされる。従って、さらなる態様では、本発明は治療に有効量のアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを投与することを特徴とするヒト細菌感染症の治療法であって、アモキシシリンの量が1900ないし2600mg、好ましくは1950ないし2550mgの範囲で、クラブラン酸カリウムに対するアモキシシリンの重量比が2:1ないし20:1、好ましくは7:1ないし20:1、より好ましくは14:1ないし20:1となるような量のクラブラン酸カリウムを、約12時間の間隔で投与することを特徴とする、投与量が即時放出性処方よりデリバリーされる治療法を提供する。
本発明書で用いる、「即時放出性」なる語は経口摂取後、比較的短時間、例えば1時間内、好ましくは30分内で大部分の活性内容物を放出することを言う。このような即時放出性処方の例は従来の嚥下錠剤、分散性錠剤、チュワブル錠剤、単一用量のサッシェおよびカプセルを含む。
【0019】
代表的な投与量は、各々、2000/125、2250/125および2500/125mgのアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを含む。好ましい投与量は2000/125mgのアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムである。
即時放出性処方における投与は単一錠剤、例えば分散性錠剤、発泡性および/または分散性でもよいチュワブル錠剤、単一用量カプセルまたは単一用量サッシェとして、例えばアモキシシリン2000、2250または2500mgおよびクラブラン酸カリウム125mg含むように提供されてもよい。別法として、用量は、多数の、例えば、2、3または4つのより小さな錠剤またはカプセルからできていてもよく、そのうちいくつかは同一のものもあってよく、かついくつかはアモキシシリンのみでクラブラン酸カリウムを含まななくてもよい。代表的なかかるより小さな錠剤は嚥下錠剤、分散性錠剤および発泡性および/または分散性でもよいチュワブル錠剤を含む。それ故、例えば、アモキシシリン2000mgおよびクラブラン酸カリウム125mgの投与量は各々アモキシシリン500mgを含む3つの錠剤とアモキシシリン500mgおよびクラブラン酸カリウム125mgを含む1つの錠剤を組合わせて提供されてもよい。別法として、かかる投与量は各々1000/62.5mgのアモキシシリン/クラブラン酸カリウムを含む2つの錠剤で提供されてもよい。さらに、アモキシシリン2250mgおよびクラブラン酸カリウム125mgの投与量はアモキシシリン500mgを含む4つの錠剤とアモキシシリン250mgおよびクラブラン酸カリウム125mgを含む1つの錠剤を合して提供される、またはアモキシシリン875mg含む2つの錠剤とアモキシシリン500mgとクラブラン酸カリウム125mgを含む1つの錠剤を合して提供されてもよい。さらに、アモキシシリン2500mgおよびクラブラン酸カリウム125mgの投与はアモキシシリン500mgを含む4つの錠剤とアモキシシリン500mgおよびクラブラン酸カリウム125mgを含む1つの錠剤を合して提供されてもよい。アモキシシリン500および875mgおよびアモキシシリン/クラブラン酸カリウム250/125、500/125および875/125mgを含む錠剤は既に市販されている。
【0020】
1000/62.5mgを含む即時放出性錠剤が新規であることがわかるだろう。従って、さらなる態様では、本発明はアモキシシリン1000mg±5%およびクラブラン酸カリウム62.5mg±5%を含む、公称比率16:1の、医薬上許容される賦形剤または担体と合わせる、即時放出性医薬錠剤処方を提供する。1000/62.5mgを特徴とする即時放出性錠剤は875/125および1000/125mg錠剤として前記の組成を調整することによって容易に調製されるだろう(WO95/28927およびWO98/35672、SmithKline Beecham参照)。
【0021】
2000/125mg、2250/125mgまたは2500/125mg、またはその対応する半分の量を含む即時放出性単一用量サッシェが新規であることがわかるだろう。従って、さらなる態様では、本発明はアモキシシリン2000、2250または2500mg±5%およびクラブラン酸カリウム62.5mg±5%を含む、公称比率、それぞれ、16:1、18:1または20:1の、またはその対応する半分の量の、医薬上許容される賦形剤または担体と合わせる、単一用量サッシェの形態の即時放出性医薬処方を提供する。かかるサッシェ875/125および1000/125mgサッシェとして前記の組成を調整することによって容易に調製されるだろう(WO92/19277およびWO98/35672、SmithKline Beecham参照)。
【0022】
2000、2250または2500/125mgを含む即時放出性チュワブル錠剤が新規であるということがさらにわかるだろう。従って、さらなる態様では、本発明はアモキシシリン2000、2250または2500mgおよびクラブラン酸カリウム62.5mg±5%を含む、公称比率、それぞれ、16:1、18:1または20:1の、またはその対応する半分の量の、チュワブル基剤および、発泡性錠剤であるならば、発泡性カップル、および他の医薬上許容される賦形剤または担体と合わせてなる、チュワブルの形態の、所望により発泡性でもよい、錠剤の即時放出性医薬処方を提供する。かかるチュワブル錠剤はアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを含むチュワブル錠剤として前記の組成を調整することによって容易に調製されるだろう(参照例EP−A−0 396 355およびWO98/35672、SmithKline Beecham)。
【0023】
第二の具体例では、1900ないし2600mgのアモキシシリンおよび対応する量のクラブラン酸カリウムの投与量は修飾放出性処方よりデリバリーされる。従って、さらなる態様では、本発明は治療に有効量のアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを投与することを特徴とするヒト細菌感染症の治療法であって、アモキシシリンの量が1900ないし2600mg、好ましくは1950ないし2550mgの範囲で、クラブラン酸カリウムがクラブラン酸カリウムに対するアモキシシリンの重量比が2:1ないし20:1、好ましくは7:1ないし20:1、より好ましくは14:1ないし20:1に対応する量にある、約12時間の間隔で投与することを特徴とする、投与量が修飾放出性処方よりデリバリーされる治療法を提供する。
【0024】
第三の具体例では、1400ないし1900mgのアモキシシリンおよび対応する量のクラブラン酸カリウムの投与は修飾放出性処方に由来するだろう。従って、さらなる態様では、本発明は治療に有効量のアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを投与することを特徴とするヒト細菌感染症の治療法であって、アモキシシリンの量が1400ないし1900mg、好ましくは1500ないし1900mgの範囲で、クラブラン酸カリウムがクラブラン酸カリウムに対するアモキシシリンの重量比が2:1ないし14:1、好ましくは7:1ないし14:1、より好ましくは12:1ないし14:1に対応する量にある、約12時間の間隔で投与することを特徴とする、投与量が修飾放出性処方よりデリバリーされる治療法を提供する。
【0025】
本明細書で用いる、「修飾放出」なる語は即時放出性処方、例えば従来の嚥下錠剤またはカプセルに比べて遅い速度であり、即時放出性相および遅延放出性相を含んでいてもよい医薬処方からの薬物の放出を言う。修飾放出性処方は当業者に公知である、参照例Remington:The Science and Practice of Pharmacy、19編、1995、Mack Publishing Co、Pennsylvania、USA。
好ましくは、本発明の修飾放出性処方はアモキシシリンの放出が腹部および小腸を通して優勢的になされるように処方され、その結果、小腸内の特異的なアモキシシリン吸収部位を通しての吸収が最大になる。好ましくは、アモキシシリン放出プロフィールは、即時放出性成分によりなされ、ついで遅延放出性成分により継続的になされることで補充、拡張されるように構成されることが好ましい。
好ましくは、処方が腹部に達し、そこから吸収される場合、クラブラン酸カリウムは処方から実質的に即座に放出され、それによって腹部に長時間曝されることからの分解の危険性を最小限にする。かかる処方はアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムの放出が処方の摂取から3時間内で生じるように処方されるのが好ましい。
【0026】
典型的には、投与は125mg、アモキシシリンより少ない量が投与される既存の投与形態で認可されている量のクラブラン酸カリウムを提供するだろう。
代表的な修飾放出投与はそれぞれ、1500/125、1750/125および2000/125mgのアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを含む。好ましい投与は2000/125mgのアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムである。
【0027】
修飾放出性処方での投与量は、都合よくは、例えば、2、3または4つの多くの嚥下錠剤またはカプセルとして提供され、そのいくつかは同一のものもあってよく、かついくつかはアモキシシリンのみで、クラブラン酸カリウムを全く含まない。それ故、例えば、アモキシシリン2000mgおよびクラブラン酸カリウム125mgの投与量は各々1000/62.5mgのアモキシシリン/クラブラン酸カリウムを含む2つの錠剤、1000mgのアモキシシリンを含む1つの錠剤と1000/125mgのアモキシシリン/クラブラン酸カリウムを含む1つの錠剤、各々アモキシシリン500mgを含む2つの錠剤と1000/125mgのアモキシシリン/クラブラン酸カリウムを含む1つの錠剤または500/32.25mgのアモキシシリン/クラブラン酸カリウムを含む4つの錠剤から提供されてもよい。さらに、アモキシシリン1750mgおよびクラブラン酸カリウム125mgの投与量は各々875/62.5mgのアモキシシリン/クラブラン酸カリウムを含む2つの錠剤またはアモキシシリン875mgを含む1つの錠剤と875/125mgのアモキシシリン/クラブラン酸カリウムを含む1つの錠剤から提供されてもよい。好ましい錠剤は1000/62.5mgのアモキシシリン/クラブラン酸カリウムを含む。
【0028】
修飾放出性処方での投与量は単一錠剤として提供されてもよい。使用される薬剤物質の量から、嚥下錠剤より他の、例えば分散性錠剤および発泡性および/または分散性でもよいチュワブル錠剤または分散性錠剤が好ましいだろう。単一の単位剤形は単一用量サッシェとして提供されると便利である。剤形は多数のより小さな非嚥下錠剤またはサッシェ、例えば2×1000/62.5mgまたは4×500/32.25mgのアモキシシリン/クラブラン酸カリウムとして提供されるのがわかるだろう。
好ましくは、修飾放出性処方では、クラブラン酸カリウムの全てが即時放出性相で提供されるのに対し、アモキシシリンは即時放出性相および遅延放出性相の両方で提供される。
【0029】
従って、さらなる態様では、本発明は、アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを2:1ないし20:1、好ましくは7:1ないし20:1より好ましくは12:1ないし20:1、最も好ましくは14:1ないし16:1の比率で含む修飾放出医薬処方であって、クラブラン酸カリウムの全ておよびアモキシシリンの第一部分が、即時放出性相を形成するために、クラブラン酸カリウムおよびアモキシシリンの第一部分の即時放出性を考慮した医薬上許容される賦形剤で処方されることを特徴とし、さらに遅延放出性相を形成するために、アモキシシリンの第二部分の遅延放出性を考慮した医薬上許容される賦形剤で処方されるアモキシシリンの第二部分を特徴とする修飾放出医薬処方を提供する。
【0030】
本明細書で用いる「遅延放出性」なる語は、経口摂取後、処方が胃に達すると崩壊/溶解し始める活性内容物(この場合はアモキシシリン)の比較的長期間にわたって逐次的であるが継続的または持続的な放出を言う。放出は一定期間に渡って継続し、処方が腸に達するまでおよび到達後も継続していてもよい。これは処方が胃に到達しても即座に活性成分の放出が開始されず、一定の期間、例えば処方が腸に到達し、pHの増加により活性成分の処方からの放出を作動させるまで遅延される「ディレイド放出」なる語と対比させることができる。
【0031】
好ましくは、修飾放出性処方はアモキシシリン内容物の45ないし65%、好ましくは45ないし55%が30分内で溶解し;さらにアモキシシリン内容物の50ないし75%、好ましくは55ないし65%が60分内で溶解し;さらにアモキシシリン内容物の55ないし85%、好ましくは60ないし70%が120分内で溶解し;さらにアモキシシリン内容物の70ないし95%、好ましくは75ないし85%が180分内で溶解し;さらにアモキシシリン内容物の70ないし100%、好ましくは75ないし100%が240分内で溶解するインビトロ溶解プロフィールを有する。一方、従来の、即時放出性アモキシシリン錠剤はほぼ完全に30分内で溶解する。溶解プロフィールは、標準的な溶解アッセイ、例えば37.0±0.5℃で、脱イオン水(900mL)および75rpmのパドル速度を使用して、USP23、1995に示される、<711>溶解試験、装置2で測定することができる。
【0032】
好ましくは、修飾放出性処方は、アモキシシリンについて、インビボにて、二層式プロフィール、すなわち、まず即時放出性相からバーストして、許容されるCmax値を提供し、その値が遅延放出性相からによって補足され、T>MICパラメーターを許容される値まで拡張するプロフィールを有する。
好ましくは、修飾処方は、例えば、同一投与期間にわたって、従来の(即時放出性)処方として投与された対応する剤形のアモキシシリンの「薬物血中濃度時間曲線下面積」(AUC)と少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは約100%同様の値を提供し、それによって遅延放出性成分からのアモキシシリン成分の吸収を最大にする。
【0033】
本発明の剤形に関する薬物速度論的プロフィールはヒトボランティアにおける単一用量の生物学的利用能の研究から容易に決定されるだろう。アモキシシリンの血漿中濃度は当業者に周知の方法に従って患者から摂取された血液サンプルで容易に決定されるだろう。
代表的な修飾放出性処方は錠剤、例えば嚥下錠、分散錠、発泡性およびまたは分散性であってもよいチュワブル錠、およびカプセル、顆粒またはサッシェ、典型的には嚥下錠を含む。
【0034】
即時放出性および遅延放出性相を有する代表的な修飾放出性処方は700ないし1300mg、好ましくは、950ないし1300mgの範囲にあるアモキシシリンの単位剤形を、例えばアモキシシリン/クラブラン酸塩1000、875および750/62.5mgの単位剤形を提供する。別法として、剤形の物理的サイズは問題ではないので、単位剤形が全ての投与量を提供してもよく、例えば単一用量サッシェ、チュワブル錠または分散錠がアモキシシリン1400ないし2600mg、好ましくは、1900ないし2600mg、例えばアモキシシリン/クラブラン酸塩2000、1750および1500/125mgの単位用量を含んでいてもよい。かかる1000、875および750/62.5mg処方は新規であることがわかるだろう。
【0035】
従って、さらなる態様では、本発明は即時放出性相および遅延放出性相を有する医薬処方であって、
(a)700ないし1300mg、好ましくは、950ないし1300mgの範囲のアモキシシリン、および約16:1、14:1または12:1の公称比率にて対応する量のクラブラン酸カリウムを含む単位剤形、例えばそれぞれ、アモキシシリン1000、875または750mg±5%およびクラブラン酸カリウム62.5mg±5%の単位剤形、または
(b)1400ないし2600mg、好ましくは、1900ないし2600mgの範囲のアモキシシリン、および約16:1、14:1または12:1の公称比率にて対応する量のクラブラン酸カリウムを含む単位剤形、例えばそれぞれ、アモキシシリン2000、1750または1500mg±5%およびクラブラン酸カリウム125mg±5%の単位剤形:
を含み、医薬上許容される賦形剤または担体と合わせる医薬処方を提供する。
【0036】
好ましくは、即時放出性相および遅延放出性相内のアモキシシリンの比率が3:1ないし1:3、より好ましくは2:1ないし2:3、さらにより好ましくは3:2ないし1:1である。代表的な比率は約2:1、9:7または1:1を含む。適切なCmax値を確保するために、即時放出性相に過剰のアモキシシリンを使用すると有用であることが見出された。
本発明の修飾放出性処方では、即座に放出される一部のアモキシシリンがアモキシシリン三水和物またはそのアルカリ性塩、例えばアモキシシリンカリウムまたはナトリウム、好ましくは、(結晶性)アモキシシリンナトリウムまたはその混合物、好ましくはアモキシシリン三水和物として提供されてもよく;一方緩やかに放出される一部のアモキシシリンがアモキシシリン三水和物またはそのアルカリ性塩、例えば(結晶性)アモキシシリンカリウムまたはナトリウムまたはその混合物、好ましくは(結晶性)アモキシシリンナトリウムとして提供される。
【0037】
好ましくは、修飾放出性処方は錠剤である。アモキシシリン1000mgおよびクラブラン酸カリウム62.5mg含有の好ましい修飾放出錠剤では、即時放出性相がアモキシシリン三水和物約563mg±5%およびクラブラン酸カリウム約62.5mg±5%を含み、遅延放出性相がアモキシシリン、好ましくは(結晶性)アモキシシリンナトリウムとして約438mg±5%を含む。
本発明の代表的な修飾放出処錠剤では、即時放出性相がアモキシシリン、好ましくはアモキシシリン三水和物約438mgおよびクラブラン酸カリウム約62.5mgを含み、遅延放出性相がアモキシシリン、好ましくは(結晶性)アモキシシリンナトリウム約438mgを含む、全体で875/62.5mg(14:1)の錠剤を提供する。
【0038】
本発明の別の代表的な修飾放出処錠剤では、即時放出性相がアモキシシリン約500mgおよびクラブラン酸カリウム約62.5mgを含み、遅延放出性相がアモキシシリン、好ましくは(結晶性)アモキシシリンナトリウム約250mgを含む、全体で750/62.5mg(12:1)の錠剤を提供する。
アモキシシリン三水和物およびアモキシシリンナトリウムの混合物の使用がアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウム含有の他の医薬処方により広く適切であることがわかるだろう。
【0039】
従って、さらなる態様では、本発明はアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを1:1ないし30:1、好ましくは2:1ないし20:1、より好ましくは12:1ないし20:1、さらにより好ましくは14:1ないし16:1の比率で含有する医薬処方であって、アモキシシリンが3:1ないし1:3、より好ましくは2:1ないし2:3、さらに好ましくは3:2ないし1:1の比率でアモキシシリン三水和物およびアモキシシリンナトリウムの混合物として提供される医薬処方を提供する。好ましくは、アモキシシリンナトリウムは結晶性アモキシシリンナトリウムである。代表的な処方型として、本明細書に記載の即時放出性および修飾放出錠剤を含む錠剤、ならびにカプセル、単一用量サッシェおよび顆粒などの他の固体投与剤形が挙げられる。代表的な錠剤はアモキシシリン1000、875、500および250mgおよび相当する重量のクラブラン酸カリウム含有のものを含む。代表的な比率は4:1、7:1、8:1、14:1、および16:1(アモキシシリン:クラブラン酸塩)を含む。好ましくは、本発明の修飾放出性処方では、即時放出性相におけるアモキシシリンは本質的にアモキシシリン三水和物から成り、遅延放出性相のアモキシシリンは本質的にアモキシシリンナトリウムから成る。
【0040】
錠剤処方では、即時放出性相および遅延放出性相は多様な型で提供されるだろう。
好ましい態様では、即時放出性相および遅延放出性相が積層錠剤の分離層として提供される。
従って、さらなる態様では、本発明は即時放出性相にクラブラン酸カリウムおよびアモキシシリンを含有し、遅延放出性相にアモキシシリンを含有する積層錠剤処方を提供する。積層錠剤は2つの層、または2つの層と1またはそれ以上のバリア層を有していてもよい。本明細書で用いる、「二層」錠剤なる語は即時放出性相および遅延放出性層、所望により被覆層を有する錠剤を言う。
【0041】
即時放出性層は、例えば、即座にまたは急速に崩壊する層であってもよく、即座にまたは急速に崩壊する既知の錠剤の組成に類似する組成を有している。例えば、層は活性内容物に加えて、微結晶セルロースのような希釈剤;架橋性ポリビニルピロリドン(CLPVP)、スターチグリコール酸ナトリウムのような崩壊剤;コロイド状二酸化ケイ素および微結晶セルロースのような圧縮助剤;およびステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を含む賦形剤を含有していてもよい。かかる即時放出性層は約60ないし85%、好ましくは70ないし85%の(特記しない限り、本明細書で示す%は全て重量%に基づく)活性内容物、約10ないし30%、好ましくは10ないし20%の充填剤/圧縮助剤、および従来通りの量の崩壊剤および滑沢剤、典型的には約0.5ないし3%等を含んでいてもよい。
【0042】
別の型の即時放出性層は水または水性媒体と接触して即座にかつ広範囲に膨張し、水透過性であるが比較的大きな膨張集積物を形成するような、ポリマー物質を配合する組成を有する膨張性層であってもよい。活性内容物はこの集積物から即座に浸出することができる。
遅延放出性相はアモキシシリンおよびアモキシシリンの遅延放出性を考慮した放出遅延化賦形剤を同時に含む組成を有する。適当な放出遅延化賦形剤は、pH感受性ポリマー、例えばオイドラギット(Eudragit)(商標)ポリマー、例えば、単独でまたは可塑剤とともに使用される、オイドラギットL(商標)のようなメタクリル酸共重合体に基づいたポリマー;水または胃内容物のような水性媒体と接触して高い膨張度を有する放出遅延化ポリマー;水または水性媒体と接触してゲルを形成するポリマー物質;および水または水性媒体と接触して膨張およびゲル化特性を有するポリマー物質を含む。
【0043】
高い膨張度を有する放出遅延化ポリマーは、特に、架橋性ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋性ヒドロキシプロピルセルロース、高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルアミド、ジビニルベンゼンメタクリル酸カリウム共重合体、ポリメタクリル酸メチル、架橋性ポリビニルピロリドン、高分子量ポリビニルアルコールなどを含む。
放出遅延化ゲル化ポリマーはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレングリコール、非架橋性ポリビニルピロリドン、キサンタンガムなどを含む。
膨張およびゲル化特性を同時に有する放出遅延化ポリマーは中粘性ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび中粘性ポリビニルアルコールを含む。
【0044】
好ましい放出遅延化ポリマーはキサンタンガム、特に微細メッシュ等級のキサンタンガムで、好ましくは、200メッシュの医薬等級キサンタンガム、例えば製品キサンチュラル75(Xantural 75)(ケルトロールCR(Keltrol CR)、商標、モンサント社、800NリンドバーグBlvd、セントルイス、MO63167、USAとしても知られる)である。キサンタンガムは水和して錠剤の周りに粘性ゲル層を形成し、これを通して活性成分が拡散する必要がある、多糖類である。粒度が小さいほど、放出速度が緩やかになることが示された。
加えて、薬物の放出速度は使用されるキサンタンガムの量に依存し、所望のプロフィールを与えるように調整することができる。7.5ないし25%のキサンタンガムを含む放出制御処方がEP0234670−A(Boots Co plc)に記載されている。好ましい具体例は薬物としてイブプロフェンをおよび15−20%キサンタンガムを含む、一日一回投与される、錠剤である。
【0045】
使用することのできる他のポリマーはメトセルK4M(Methocel K4M)(商標)、メトセルE5(Methocel E5)(商標)、メトセルE5O(Methocel E5O)(商標)、メトセルE4M(Methocel E4M)(商標)、メトセルK15M(Methocel K15M)(商標)およびメトセルK100M(Methocel K100M)(商標)を含む。適当なポリマー混合物の例は、例えば1:1、w:wの、メトセルE5(Methocel E5)およびK4Mの混合物である。
【0046】
配合することのできる他の既知の放出遅延化ポリマーは天然または合成ガムのような親水コロイド、上記されたのとは別のセルロース誘導体、炭水化物由来の物質、例えばアカシアガム、トラガカントガム、イナゴマメガム、グアガム、寒天、ペクチン、カラゲナン、可溶性および不溶性アルギン酸塩、カルボキシポリメチレン、カゼイン、ゼイン等、およびゼラチンのような蛋白様物質を含む。
かかる遅延放出性相は水または水性媒体と接触させて即座に膨張するポリマーを含有してもよく、その結果それらは腹部から腸へ即座に放出されない比較的大きい膨張集積物を形成する。
【0047】
遅延放出性相はラクトースのような希釈剤;微結晶セルロースのような圧縮助剤;およびステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を含んでいてもよい。さらに遅延放出性相は崩壊剤、例えば架橋性ポリビニルピロリドン(CLPVP)およびスターチグリコール酸ナトリウム;ポビドン(ポリビニルピロリドン)のような結合剤;二酸化ケイ素のような、乾燥剤;および可溶性賦形剤、例えばマンニトールまたは他の糖類を含んでもいてもよい。典型的には、遅延放出性相は約60ないし80重量%のアモキシシリン;10ないし20重量%の希釈剤/圧縮助剤および1ないし2.5重量%の滑沢剤を含有する。
キサンタンガムが放出遅延化ポリマーとして使用される場合、層は60ないし80%のアモキシシリン、1ないし25%、好ましくは2ないし15%、より好ましくは4ないし15%のキサンタンガム、10ないし20%の充填剤/圧縮助剤、および従来通りの量の滑沢剤を含有し、全%は層の重量に対してである。好ましい具体例では、遅延放出性相は70ないし80%のアモキシシリン、4ないし10%、のキサンタンガム、10ないし20%の微結晶セルロース、および1ないし2.5%のステアリン酸マグネシウムを含み、全%は層の重量に対してである。
【0048】
キサンタンガムとは別の放出遅延化ポリマーを使用する場合、遅延放出性相は約30ないし70%、好ましくは40ないし60%、のアモキシシリン、15ないし45%の放出遅延化ポリマー、0ないし30%の充填剤/圧縮助剤、および従来通りの量の滑沢剤、および5ないし20%の可溶性賦形剤を含有し、全%は相の重量に対してである。
驚くべきことに遅延放出性相内のアモキシシリンが可溶性塩、例えばアモキシシリンナトリウムの形態であると、その放出が有機酸の導入によって遅延させられるということが見出された。
従って、さらなる態様において、本発明は医薬上許容されるアモキシシリンの可溶性塩、例えばアモキシシリンカリウムまたはナトリウム、好ましくはアモキシシリンナトリウムを含有する処方において放出遅延化賦形剤として医薬上許容される有機酸の使用することを提供する。
【0049】
放出遅延化賦形剤としての有機酸の使用は本発明書に記載の特異的な処方に限らずより一般的に適しているということがわかるだろう。
従って、本発明はさらに医薬上許容されるアモキシシリンの可溶性塩、例えばアモキシシリンナトリウムを含み、遅延放出性相内に100:1ないし1:10、好ましくは50:1ないし1:5、より好ましくは20:1ないし1:2(アモキシシリン対有機酸)のモル比率で存在する医薬上許容される有機酸である放出遅延化賦形剤を含む医薬処方を提供する。
医薬処方における有機酸およびアモキシシリン塩の密接な関係は、例えば、圧縮顆粒形態または錠剤内の直接圧縮の結果として処方からのアモキシシリン成分の処方を修飾するある種の相互作用を引き起こす。
【0050】
可溶性の医薬上許容されるアモキシシリン塩はナトリウムおよびカリウムのようなアルカリ金属塩;マグネシウムおよびカルシウムのようなアルカリ土類金属塩、およびアモキシシリン塩酸塩のような酸性塩を含む。
本明細書で用いる、「医薬上許容される有機酸」なる語はそれ自体で薬理学的な効果を持たない、感覚刺激特性を有し、許容される密度を有し、過剰なpHを持たない、好ましくは固体の有機酸を言う。その例は2ないし25、好ましくは2ないし10個の、炭素原子を有するモノカルボン酸およびポリカルボン酸;安息香酸のような単環式および多環式アリール酸;多価の酸の一水素、二水素等の金属塩も含む。単一の医薬上許容される有機酸を使用してもよいし、2またはそれ以上のかかる酸を合わせて使用してもよい。好ましくは、有機酸が1、2または3個のカルボン酸基を有する、所望により1またはそれ以上のヒドロキシ置換基または炭素鎖内にさらにCO基を有していてもよいC(2−10)アルキル−またはアルケニル−カルボン酸、例えばマロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、アジピン酸、乳酸、レブリン酸、ソルビン酸、または果汁酸、例えば酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸またはクエン酸、またはそれらの酸性塩で、より好ましくはクエン酸、特に無水クエン酸である。
【0051】
有機酸は単独でまたは本明細書に記載の放出遅延化ポリマーと合わせて使用されるだろう。好ましい組み合わせはクエン酸および放出遅延化ゲル化ポリマー、特にキサンタンガムを含む。有機酸、例えばクエン酸がある場合、キサンタンガムだけが含まれる場合よりも、さらに低レベルで、例えば、遅延放出性層の、0.5ないし8重量%、好ましくは1ないし5重量%、典型的には約2重量%で使用することができる。
【0052】
有機酸が放出遅延化賦形剤として使用される場合、遅延放出性層は60ないし80%のアモキシシリンの可溶性塩、10ないし30%、好ましくは10ないし20%の充填剤/圧縮助剤、および通常量の滑沢剤を含有し、全%は層の重量に対してである。
代表的な例では、積層錠剤は遅延放出性相内に結晶性アモキシシリンナトリウムおよびクエン酸を、約50:1ないし1:2、好ましくは20:1ないし1:2より好ましくは2:1ないし1:1.2、さらに好ましくは約1:1のモル比率で含む。好ましい具体例では、遅延放出性相は結晶性アモキシシリンナトリウム約438mg±5%、クエン酸約78mg±10%およびキサンタンガム約2重量%を含有する。
【0053】
アモキシシリン1000mgおよびクラブラン酸カリウム62.5mg含有の好ましい積層錠剤では、即時放出性層がアモキシシリン、好ましくはアモキシシリン三水和物約563mg±5%およびクラブラン酸カリウム約62.5mg±5%を含み、遅延放出性相がアモキシシリン、好ましくは、結晶性アモキシシリンナトリウム約438mg±5%、クエン酸約78mg±10%およびキサンタンガム2重量%を含む。
本発明の錠剤処方は1またはそれ以上のバリア層を含んでいてもよく、それは第一層および第二層の間、および/または1またはそれ以上の第一層および第二層の外皮上に、例えば、実質上円柱状の錠剤の層の端面に位置してもよい。かかるバリア層は、例えば、実質的にまたは完全に水または水性媒体に不透過である、または水または水性媒体または生物学的液体に緩やかに侵食される、および/または水または水性媒体と接触して膨張するポリマーから構成することができる。適当には、バリア層は少なくとも活性内容物を周囲の媒体に移送するのを完全にまたは実質的に完了させるまでこれらの特性を維持するようなものでなければならない。
【0054】
バリア層に適したポリマーはアクリル酸塩、メタクリル酸塩、アクリル酸の共重合体、セルロースおよびその誘導体、例えばエチルセルロース、セルロースアセテートプロピオン酸塩、ポリエチレンおよびポリビニルアルコールなどを含む。水または水性媒体と接触して膨張するポリマーを含むバリア層は膨張した相が比較的大きな膨張集積物を形成するような範囲まで膨張し、その大きさは胃から腸へ即座に放出されるのを遅延させる程度である。バリア層はそれ自身、活性内容物を含んでもよく、例えばバリア層が遅延放出性または遅延性相であってもよい。バリア層は個々で2mmないし10ミクロンの厚さを有するのが典型的であろう。
水に比較的不透過であるバリア層に適したポリマーは上記のメトセル(商標)ポリマーシリーズ、例えばメトセルK100M、メトセルK15M、メトセルE5およびメトセルE50を含み、単一でまたは合わせて使用され、またはエトセル(Ethocel)(商標)ポリマーと合わせてもよい。適当にはかかるポリマーは水素化ヒマシ油のような可塑剤と合わせて使用することができる。バリア層はポリビドンK30(Polyvidon K30)(商標)、ステアリン酸マグネシウム、および二酸化ケイ素、例えばシロイド244(Syloid 244)(商標)などの一般的な結合剤、充填剤、滑沢剤および圧縮助剤等を含んでいてもよい。
【0055】
本発明の錠剤処方は被覆層に全体または一部分が覆われていてもよく、保護層となり水分の進入または錠剤への損傷を防ぐ。被覆層はそれ自身、活性内容物を含んでいてもよく、例えば、水または水性溶媒と接触して即座に崩壊して、その活性内容物、例えばアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを放出する、即時放出性相であってもよい。好ましい被覆物質は例えばWO95/28927(SmithKline Beecham)に記載の、混濁剤として二酸化チタンを使用する、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコールを含む。
活性内容物等と同様に、本発明の錠剤は、pH緩衝剤のような、pH修飾剤を含んでいてもよく、即時放出性または遅延放出性層のいずれか、または錠剤の全体または一部を覆う被覆剤に含まれていてもよい。適当な緩衝剤はリン酸水素カルシウムである。
【0056】
バリア層のない錠剤では、即時放出性相が錠剤の総重量の50ないし60%および遅延放出性相が40ないし50%を占める。バリア層のある場合、典型的には即時放出性相が錠剤の総重量の40ないし50%、遅延放出性相が35ないし45%、およびバリア層が5ないし20%占める。
満足のいく薬物速度論的プロフィールがバリア層を含む必要のない本発明の二層錠剤から得られることが見出された。従って、二層錠剤が好ましい。これは製造過程の複雑もまた減らす。
【0057】
即時放出性相および遅延放出性相を有する1000、875および750/62.5mgの積層錠剤は新規であることがわかるだろう。従って、さらなる態様では、本発明は即時放出性相および遅延放出性相を含み、公称比率、それぞれ約16:1、14:1または12:1にて、700ないし1250mgのアモキシシリンおよび対応する量のクラブラン酸カリウム、好ましくはアモキシシリン1000、875または750mg±5%およびクラブラン酸カリウム62.5mg±5%を含む、医薬上許容される賦形剤または担体と合わせる、積層医薬錠剤処方を提供する。好ましくは、積層錠剤は二層錠剤である。
適当には、本明細書に記載の錠剤処方は既知の圧縮錠剤化法で、例えば既知の多層錠剤化圧縮器を使用して形成することができる。好ましくは、予備工程で、充填またはローラー圧縮器を用いて顆粒を形成する。ついで、滑沢剤および圧縮助剤(使用するなら)を加え、その後に圧縮するための圧縮混合物を形成する。
【0058】
本発明の好ましい二層錠剤は、初期相として、遅延放出性圧縮顆粒の処方を含む方法によって製造され、アモキシシリンナトリウム、微結晶セルロースのような一部の希釈剤/圧縮助剤(典型的には約30%)、一部の滑沢剤(典型的には約70%)および果汁酸のような医薬上許容される有機酸、例えばクエン酸を粉砕し、配合するならば、キサンタンガムのような放出遅延化ポリマーと、コロイド状二酸化ケイ素のような圧縮助剤と混合し、例えばローラー圧縮器でまたは充填して混合物を圧縮し、ついで粉砕して、遅延放出性顆粒を形成する工程を含む方法で製造されてもよい。好ましくはかかる顆粒は100ないし1000ミクロンの範囲の大きさを有する。キサンタンガムの配合また、明らかに加工操作性に予期せぬ利益がある。
ついで、かかる遅延放出性圧縮顆粒を残りのステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースのような他の賦形剤と一緒に混合し、遅延放出性圧縮混合物を形成してもよい。
【0059】
加えて、アモキシシリン三水和物、クラブラン酸カリウム(好ましくは微結晶セルロースとの1:1混合として)、微結晶セルロース(全体の一部を使用)を粉砕し、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤(好ましくは全体の約50%)と混合し、例えばローラー圧縮器でまたは充填して混合物を圧縮し、粉砕して、即時放出性顆粒を形成する。これらの即時放出性圧縮顆粒を他の賦形剤、例えば残りのステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース(約13%)、コロイド状二酸化ケイ素のような圧縮助剤、およびスターチグリコール酸ナトリウムと混合して、即時放出性圧縮混合物を形成してもよい。
ついで、即時放出性および遅延放出性圧縮混合物を二層錠剤圧縮器で分離層として圧縮し、二層錠剤を形成することができる。
【0060】
かかる遅延放出性顆粒は新規である。従って、さらなる態様では、本発明は該明細書記載の、アモキシシリンの可溶性塩、例えばアモキシシリンナトリウム、希釈剤/圧縮助剤、および有機酸または放出遅延化ポリマーまたはその混合物を含む圧縮顆粒を提供する。その上さらなる態様では、本発明は該発明書記載のアモキシシリン三水和物、希釈剤/圧縮助剤、および放出遅延化ポリマーを含む圧縮顆粒もまた提供する。
別法として、乾燥濃縮(dry densification)、例えばブリコット法(briquetting)が使用されてもよい。典型的には、活性内容物、pH修飾剤、緩衝剤、充填剤および/または希釈剤、放出遅延剤、崩壊剤および結合剤を使用する場合に混合し、ついで滑沢剤および圧縮助剤を加える。錠剤圧縮器を使用して最終混合物を高圧下で圧縮してもよい。湿式顆粒化法を使用してもよい、例えば溶媒としてイソプロパノールを、および湿式顆粒化助剤としてポリビドンK−30(商標)を使用してもよい。
【0061】
バリア層は、もしあるならば、典型的には湿式顆粒化法、またはローラー圧縮のような乾式顆粒化法で設計されてもよい。典型的には、バリア物質、例えばメトセル(商標)をエトセルまたはポリビドンK−30(商標)のような顆粒化助剤を含むエタノールのような溶媒中に懸濁させ、続いて粉砕し、ふるいにかけ、造粒する。典型的には、第一層を形成し、続いてバリア層を、例えば、圧縮、噴霧または液浸方法でその上に沈着させ、それから第二層をバリア層が第一層および第二層の間に挟まれるように形成することができる。加えて、または別法として、第一層および第二層を形成し、錠剤の1またはそれ以上の端面上に、例えば、圧縮、噴霧または液浸させて、バリア層を形成してもよい。
結晶性アモキシシリンナトリウムの製法はEP−A−0131147(Beecham Group plc)に記載されている。
クラブラン酸カリウムは極度に水感受性であることが知られている。それ故、クラブラン酸含有の錠剤処方は乾燥条件、好ましくは30%相対湿度またはそれ以下で設計されるべきであり、処方の成分は適当には予め乾燥させておくべきである。本発明の錠剤処方は大気中の水分の進入に対して密封された容器内に貯蔵されるべきである。
【0062】
錠剤核を、水性または有機溶媒系、好ましくは水性溶媒系を形成するのに用いることのできる被覆層で覆うと、フィルムコーティング錠剤が得られる。
本発明はまた、該第一層および第二層、および存在してもよいいくつかのバリア層および被膜層を形成する工程を含む上記の錠剤処方の製造法を提供する。
本明細書に記載の積層錠剤処方に加えて、他の型の錠剤を用いて、本明細書に記載の賦形剤を使用して、即時放出性相および遅延放出性相を得ることもできるが、異なる型の相を得ることもできる。かくして、遅延放出性相が錠剤の核を形成し、ついでその核を、所望により、核の周囲の直接フィルムコートおよび/または外被覆物の周囲の最終被覆層と一緒に、即時放出性相を形成する外被覆物で囲むことができる(WO95/28148、SmithKline Beecham参照)。遅延放出性相はまた顆粒として供給することができ、それをアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムのマトリックスに分散させ、そのマトリックスが即時放出性相を形成してもよい(WO96/04908、SmithKline Beechamを参照のこと)。
さらに別法として、単一修飾放出錠剤がアモキシシリン、微結晶セルロースのような希釈剤/圧縮助剤、および果汁酸のような医薬上許容される有機酸、例えばクエン酸(アモキシシリンがその可溶性塩としてある場合)、またはキサンタンガムのような放出遅延化ポリマーまたはその混合物、好ましくは放出遅延化ポリマー(上記したポリマー)を含む遅延放出性圧縮顆粒;およびアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを含む即時放出性圧縮顆粒(上記した顆粒)またはアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを、例えば2:1の比率で含む即時放出性圧縮顆粒、さらにアモキシシリンを含む即時放出性圧縮顆粒(WO98/35672、SmithKline Beecham Laboratories Pharmaceutiques)から調製し、顆粒を顆粒外賦形剤と合わせて錠剤を形成してもよい。かかる顆粒を他の医薬処方、例えば本明細書に記載の単位剤形を含む単一用量サッシェ、カプセルまたはチュワブル錠に処理することができる。
【0063】
本発明のチュワブル錠剤は典型的には例えば、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、フルクトースまたはラクトースから単独でまたは合わせて形成されるチュワブル基剤を含む。チュワブル錠剤は別の賦形剤、例えば崩壊剤、滑沢剤、甘味料、着色料およびフレーバーを含んでいてもよい。かかる別の賦形剤は合計で錠剤の好ましくは3ないし10重量%、より好ましくは4ないし8重量%、さらにより好ましくは4ないし7重量%を含むであろう。崩壊剤は錠剤の1ないし4重量%、好ましくは1ないし3重量%、より好ましくは1ないし2重量%にて配合することができる。代表的な崩壊剤はクロスポビドン(crospovidone)、スターチグルコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプンおよびコメデンプンのようなスターチ、クロスカルメロース(croscarmellose)ナトリウムおよび微結晶セルロース、微細化セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース生成物を含み、単独または混合して使用される。好ましくは、崩壊剤はクロスポビドンがよい。滑沢剤は錠剤の0.25ないし2.0重量%、好ましくは0.5ないし1.2重量%にて配合することができる。好ましい滑沢剤はステアリン酸マグネシウムを包含する。好ましくは、甘味料はサッカリンナトリウムまたはアスパルテームのような人工甘味料、好ましくはアスパルテームで、錠剤の0.5ないし1.5重量%にて配合することができる。好ましくは、本発明の錠剤はショ糖(シュークロース)を実質的には含まない。好ましいフレーバーは天然または合成であってよい果物フレーバー、例えばペパーミント、チェリーおよびバナナ、またはその混合物を含む。
【0064】
本発明の単一用量サッシェは、薬物に加えて、サッシェ処方に典型的に含まれる賦形剤、例えばアスパルテームのような甘味料、果物フレーバーのようなフレーバーを含み、乾燥剤として作用する、二酸化ケイ素同様にキサンタンガムのような懸濁剤を含んでいてもよい。
本発明のカプセルは、薬剤物質に加えて、カプセル内に典型的に含まれる賦形剤、例えば、スターチ、ラクトース、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムを含む。クラブラン酸塩の吸湿特性によって、カプセルを形成するためのゼラチンのような物質の使用は避けられるべきであるということがわかるだろう。好ましくは、カプセルはHPMCまたはゼラチン/PEGの組み合わせなどの物質から調製される。
【0065】
さらなる具体例では、遅延放出性相が別々の成分、例えば別々の錠剤として提供されてもよく、単位剤形はアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムが即座に放出される従来の成分と、所望により、錠剤のような従来のアモキシシリン処方およびアモキシシリンが緩やかに放出されるアモキシシリンを含む(クラブラン酸カリウムを含まない)別の処方、例えば錠剤との組み合わせとして提供される。クラブラン酸カリウムの重量および従来の遅延放出性処方内のアモキシシリンの合わせた重量は全体の単位投与量を提供するだろう。かくして、例えば2000/125mgの投与は既存の500/125mgアモキシシリン/クラブラン酸カリウム錠剤および500mgアモキシシリン錠剤を1000mgのアモキシシリンを含む遅延放出性錠剤とともに合わせて提供されてもよい。さらに、1750/125mgの投与は既存の875/125mg錠剤で提供されるだろう(WO95/28927、SmithKline Beecham記載)。さらに、1500/125mgの投与は既存の500/125mg錠剤および既存の500mgアモキシシリン錠剤を500mgのアモキシシリンを含む遅延放出性錠剤と合わせて提供されるだろう。従って、さらなる態様では、本発明はアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを含む従来の(即時放出性)錠剤、アモキシシリンを含む従来の(即時放出性)錠剤であってもよく、およびアモキシシリンを含む(クラブラン酸カリウムを含まない)遅延放出性錠剤を含むキットを提供する。
【0066】
さらなる態様では、本発明は、医薬処方、好ましくは錠剤であって、該処方からのアモキシシリンの遅延放出性を生じさせる放出遅延化賦形剤で処方されたアモキシシリンを(唯一の活性成分として)含む医薬処方を提供する。ただし、アモキシシリンが本質的にアモキシシリン三水和物として存在する750mg以下のアモキシシリンを含む錠剤;またはアモキシシリンが少なくとも70%のアモキシシリン三水和物および30%までのアモキシシリンナトリウムを放出遅延化ポリマーとしてのヒドロキシプロピルメチルセルロースと合わせて含む混合物として存在する400ないし500mgのアモキシシリン含む錠剤を除く。
【0067】
かかる処方はアモキシシリン三水和物または(結晶性)アモキシシリンナトリウムまたはその混合物あってよいアモキシシリン100ないし1250mg、例えばアモキシシリン500、875、または1000mgを含んでもよい。遅延放出性に適した賦形剤は遅延放出性に関して本明細書に記載された通りである。処方は1ないし25%、好ましくは2ないし15%、より好ましくは4ないし10%のキサンタンガム、または10ないし25、好ましくは15ないし20%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばメトセルK100LVまたはメトセルK4Mを含む。別法として、かかる処方は本明細書に記載のクエン酸を含み、キサンタンガムを含んでもよい。
【0068】
好ましくは、本発明の単位投与形は大気中の水分の進入を阻害する容器、例えば当業者に公知のブリスターパック、密封ビンまたは乾燥ポーチパックなどに封入される。ビンはクラブラン酸塩を保存するために、乾燥剤も含むことが好ましい。好ましいビンはHDPEビンを含む。好ましいブリスターパックは、各ブリスターが1の錠剤、または単位剤形が2つの錠剤、例えば2×1000/62.5mg錠剤である場合、2つの錠剤を含み、患者の承諾を改善する冷却型ブリスターパックを含む。
【0069】
本発明を添付図面を用いて説明する。その図面では、図1は本発明の様々な型の積層錠剤の構造を示し、特に実質的に円柱状に圧縮された錠剤の構造を縦断面にて示す。図1Aでは、錠剤は第一層(1)および第二層(2)を含み、バリア層またはフィルムコートを全く持たない。図1Bでは、錠剤は第一層(1)、第二層(2)および第一および第二層(1)および(2)の間に挟まれたバリア層(3)を含む。図1Cでは,錠剤は第一層(1)、第二層(2)、および第二層(2)の端面に位置したバリア層(3)を含む。図1Dでは、錠剤は第一層(1)、第二層(2)、第一および第二層(1)および(2)の間に挟まれたバリア層(3)、および部分的に錠剤を覆う被覆層(4)を含む。点線は錠剤全体を覆う被覆層(4A)の可能性を示す。図1Eでは、錠剤は第一層(1)、第二層(2)、第一および第二層(1)および(2)の間に介在する第三層(3)を含む。これら3つ全ての層(1)、(2)および(3)は活性内容物を含む。
【0070】
本明細書で引用した特許および特許出願を含め、これらに限定するものではないが、すべての刊行物および参照例は、仮に十分に記載されており、たとえ各々個々の刊行物または参照例が具体的かつ個別的に出典を明示することで本明細書の一部とするとしていても、その出典を明示することにより本明細書の一部とするものである。本明細書が優先権を請求するいかなる特許出願もまた上記の方法でその出典を明示することにより本明細書の一部とするものである。
【0071】
実施例1−1000/62.5mgの修飾放出性錠剤
成分 mg/一錠 %w/w
即時放出性層
アモキシシリン三水和物 654.1* 40.88
クラブラン酸カリウム 76.2# 4.76
微結晶セルロース 136.4 8.52
スターチグリコール酸ナトリウム 18.0 1.12
コロイド状二酸化ケイ素 6.3 0.39
ステアリン酸マグネシウム 9.0 0.56
総量(即時放出性層) 900.0 56.23
【0072】
遅延放出性層
結晶性アモキシシリンナトリウム 480.8** 30.05
微結晶セルロース 113.2 7.08
キサンタンガム 14.0 0.87
無水クエン酸 78.0 4.87
コロイド状二酸化ケイ素 1.50 0.08
ステアリン酸マグネシウム 14.0 0.87
総量(即時放出性層) 700.0 43.74
【0073】
フィルムコート
オパドライ(Opadry)YS-1-1700-組成:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
2910 6cp 11.6
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
2910 15cp 3.9
二酸化チタン 15.1
ポリエチレングリコール3350 2.3
ポリエチレングリコール8000 2.3
被覆錠剤の総重量 1635.2
*86.0%のアッセイに基づき、アモキシシリン562.5mgに相当
#82.0%のアッセイに基づき、クラブラン酸62.5mgに相当
**91.0%のアッセイに基づき、アモキシシリン437.5mgに相当
【0074】
実施例2−1000/62.5mgの修飾放出性錠剤
即時放出性層およびフィルムコートについては実施例1の通り
成分 mg/一錠 %w/w
遅延放出性層
結晶性アモキシシリンナトリウム 480.8** 30.05
微結晶セルロース 127.2 7.95
無水クエン酸 78.0 4.87
コロイド状二酸化ケイ素 1.5 0.09
ステアリン酸マグネシウム 14.0 0.87
総量(即時放出性相) 700.0 43.74
被覆錠剤の総重量 1635.2
**91.0%のアッセイに基づき、アモキシシリン437.5mgに相当
【0075】
修飾放出性錠剤の調製
修飾放出性錠剤を即時放出性および遅延放出性混合物からそれぞれ900おいび700kgの規模でバッチ法を使用して調製した。即時放出性混合物に関して、容器に乾燥微結晶セルロース(1)、アモキシシリン三水和物(2)および(5)(1:1の比率で)、クラブラン酸カリウム/乾燥微結晶セルロース混合物(1:1)およびステアリン酸マグネシウム(全体の約50%)(4)を充填した。容器の内容物(1)および(2)をメッシュに通し、1500rpmで作動する「Fitzmill」で粉砕し、容器の内容物(3)と混合した。容器の内容物(4)をスクリーンし、粉砕し、開始混合物と混合し、それから予めスクリーニングおよび粉砕の工程を施した容器の内容物(5)と混合した。冷却器を使用してこの混合物を1000psi±200psiの圧力で作動するローラー圧縮器に曝し、生成物を粉砕し、14および80メッシュの振動性スクリーンを通してスクリーンすると、即時放出性顆粒が生成された。残りの賦形剤(コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、乾燥微結晶セルロースおよび乾燥スターチグリコール酸ナトリウム)をスクリーンし、粉砕し、ブレンダー内で即時放出性顆粒の一部と合わせて混合し、それから残りの顆粒と合わせて混合してIR混合物を得た。
【0076】
遅延放出性混合物に関して、容器に乾燥微結晶セルロース(約70%)および無水クエン酸(1)、アモキシシリンナトリウム(2)および(4)(1:1の比率で)、およびステアリン酸マグネシウム(約70%)、コロイド状二酸化ケイ素およびキサンタンガム(3)を充填した。容器の内容物(1)および(2)をスクリーンし、Fitzmillで粉砕し、容器の内容物(3)と混合し、予備工程で粉砕し、スクリーンした容器の内容物(4)と混合した。この混合物を冷却器上で600psi±100psiの圧力で作動するローラー圧縮器に曝し、粉砕し、スクリーンすると、遅延放出性顆粒が生成された。残りの賦形剤(ステアリン酸マグネシウム、乾燥微結晶セルロース)をスクリーンし、即時放出性顆粒の一部と合わせて、混合し、それから残りの遅延放出性顆粒を加えて混合し、SR混合物を得た。
【0077】
IRおよびSR混合物を長さが0.0406インチx0.8730インチで、修飾カプセル形を有するパンチ搭載の二層錠剤圧縮機で分離層として圧縮した。第一層(即時放出性)では、予め圧縮せず、主な圧縮を10KN以下行った。第二層では、20KN以下で予備の圧縮を行い、主な圧縮を60KN以下で行った。それ故生成した錠剤は総重量1600mg±48mg、8ないし18の範囲の硬度および0.5%以下のもろさであった。最終的に、錠剤の核を300kg準バッチ上で操作して、60インチ被覆パンの水性フィルムコートで被覆した。パンは4スプレー噴射機を有し、3ないし5rpmで回転させた。流入気体は56ないし60℃の範囲の温度で湿気除去され、一方排出気体の湿度は4ないし12%の範囲であり、温度は43ないし50℃であった。スプレーの割合は80ないし120ml/分/スプレー噴射機であった。
【0078】
実施例3−遅延放出性錠剤(875mg)
(a)アモキシシリンナトリウム錠剤
mg/一錠 %
結晶性アモキシシリンナトリウム91%* 961.54 73.96
乾燥微結晶セルロース 273.46 21.04
ステアリン酸マグネシウム 13.0 1.00
キサンタンガム200メッシュ** 52.0 4.00
計 1300 100
【0079】
(b)クエン酸含有アモキシシリンナトリウム錠剤
mg/一錠 %
結晶性アモキシシリンナトリウム91%* 961.54 66.31
乾燥微結晶セルロース 288.96 19.92
ステアリン酸マグネシウム 14.50 1.00
クエン酸 156 10.75
キサンタンガム200メッシュ** 29.0 2.00
計 1450 100
【0080】
(c)アモキシシリン三水和物錠剤
mg/一錠 %
アモキシシリン三水和物86%* 1017.4 78.26
乾燥微結晶セルロース 217.6 16.74
ステアリン酸マグネシウム 13.0 1.00
キサンタンガム、200メッシュ** 52.0 4.00
計 1300 100
*アモキシシリン成分の効力をアモキシシリン875mgに対応するように調節
**キサンチュラル75(Xantural75)
【0081】
実施例4−875/62.5mgの修飾放出性錠剤
遅延放出性層
これはアモキシシリン約438mgを含む遅延放出性相に関して、上記に与えられた量の半分を用いて形成することができる。
即時放出性層−1
アモキシシリン三水和物 507mg
(アモキシシリン遊離酸に相当する量) (438)
クラブラン酸カリウム 71.8
(クラブラン酸に相当する量) (62.5)
微結晶セルロース(Avicel PH102) 125
スターチグリコール酸ナトリウム(Explotab) 26
ステアリン酸マグネシウム 6.5
即時放出性層は公称アモキシシリン/クラブラン酸塩438/62.5mgを含有する。
【0082】
即時放出性層−2
アモキシシリン三水和物 507mg
(アモキシシリン遊離酸に相当する量) (438)
クラブラン酸カリウム 71.8
(クラブラン酸に相当する量) (62.5)
微結晶セルロース(Avicel PH102) 135
スターチグリコール酸ナトリウム(Explotab) 34
タルク 67
ステアリン酸マグネシウム 25
二酸化ケイ素(シロイド) 17
即時放出性層は公称アモキシシリン/クラブラン酸塩438/62.5mgを含有する。
【0083】
バリア層
バリア層およびそれらの製法はWO95/20946(SmithKline Beecham)に記載されている。
【0084】
錠剤の調製
活性成分、充填剤および希釈剤(微結晶セルロース)、放出調節剤(配合するとすれば)、崩壊剤(クロスポビドン、スターチグリコール酸ナトリウム)などを混合する。滑沢剤(タルク、ステアリン酸マグネシウム)およびコロイド状二酸化ケイ素(Syloid244)を加え、混合をさらに1分間続ける。完了生成物を錠剤圧縮器またはローラー圧縮器で充填し(ブリコット手法)、続いて大きさを縮小し(Apex、Fitzmill、Frewitt)、発振器ふるいまたは粒度分粒器(Kason、Sweco)に通す。流動性が満足いくものでないのなら、ブリコット手法を繰り返す。分離圧縮混合物を即時放出性および遅延放出性層、配合するとするならば、バリア層のために調製する。
【0085】
場合によって、膨張度が非常に低いので、各層の公称重量を得るために濃縮する工程(ブリコット手法で予め錠剤化し、ふるいにかける)が必要とされる。
混合物を層形成錠剤圧縮器で分離層として圧縮すると、二層錠剤が形成する。錠剤を白色の不透明な被膜、例えばOpadry、Opaspray製品(Colorcon)で被覆してもよい。
【0086】
実施例5−溶解試験法
錠剤から静的な媒体へのアモキシシリンおよびクラブラン酸塩の放出はUSP23、1995に示される、<711>溶解試験、装置2を使用して測定された。
試験条件:
温度: 37.0±0.5℃
媒体: 脱イオン水、900mL
パドル速度: 75rpm
【0087】
方法
媒体のアリコートを15、30、45、60、90、120、150、180、240、300、360、420および480分後のアッセイのために取り出し、各アリコートを一定の体積を維持するために同時に同体積の媒体で取り替えた。薬物の量を272nMで、紫外線分光法によって決定した。実施例1および2の錠剤の溶解プロフィールを図2に示す。
【0088】
処方のインビボ薬物速度論的評価
本発明の剤形の生物学的利用能を二人のボランティアを対象に、調査Aおよび調査Bとして評価した。これらは健康なボランティアを対象とした開放的、無作為のクロスオーバーな研究であった。各投与を軽い朝食の開始時におよび一夜断食した後に、約200mLの水を加えて行われた。アモキシシリンおよびクラブラン酸塩血漿中濃度のアッセイのために、血液サンプルを投与前の公称時間および投与開始0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、10および12時間後にEDTA含有の試験管に収集した。サンプルを次の工程で使用する氷浴で冷却した。血漿を4℃で冷凍遠心分離によって分離し、適宜標識したポリプロピレン標本容器に移し、約−70℃で測定されるまで冷凍保存した。
【0089】
サンプルをアセトニトリルによる蛋白質沈着に基づいた方法を使用してアモキシシリンに関して測定した。内部標体を含むアセトニトリルを使用して、蛋白質沈着によってアモキシシリンをヒト血漿(50μL)から抽出し、LC/MS/MSで測量した。具体的には、ヒト血漿(50μL)を1.5mLエペンドルフ管にピペットで移し、続いて内部標体([13C6]−アモキシシリン、200μL)を含むアセトニトリルを加えた。管を密封し、約15分間攪拌混合し、振盪した。サンプルを遠心分離した(約11000xg、15分間)後に、上澄みを5mM酢酸アンモニウム溶液200μL含有のシラン処理した1.1mLのテーパーを付したオートサンプラーバイアルに移した。抽出物のアリコートをアッセイのためにHPLC/MS/MS系に注入した。ターボイオンスプレー界面を使用して、質量分光計を陽イオン型で操作した。多反応モニター(MRM)を使用して、成分、アモキシシリンおよび[13C6]−アモキシシリンを検出した。MRM法は(1)最初の四極子質量分析器における所望の薬剤または内部標体の特徴的イオンの質量選択(2)器械の衝突細胞内で選択されたイオンの分画化(3)目的とする化合物に特有のフラグメントイオンの検出に関係している。測量は内部標体の面積に関係する薬剤のクロマトグラフィー最大面積を比較することで行われた。分析物/内部標体の最大面積比の直線反応が0.05μg/mL(測量の下限;LLQ)ないし10μg/mL(測量の上限:ULQ)の範囲にあるように分析物濃度に関して観察された。
【0090】
サンプルをアセトニトリルによる蛋白質沈着に基づいた方法を使用してクラブラン酸塩に関して測定した。内部標体を使用して液体/液体によってクラブラン酸塩をヒト血漿から抽出し、LC/MS/MSで測量した。具体的には、ヒト血漿(50μL)を1.5mLエペンドルフ管にピペットで移し、続いて0.2mM酢酸アンモニウム(200μL)を加え、内部標体(6−アミノペニシラン酸、400μL)を含むアセトニトリルを加えた。管を密封し、約20分間攪拌混合して振盪した。サンプルを遠心分離した(約14500xg、15分間)後に、上澄みを新しいエペンドルフ管に移し、ジクロロメタンを加えた。さらに混合および遠心分離した(約14500xg、10分間)後に、上澄み(多くて150μL)をテーパーを付した1.1mLのオートサンプラーバイアルに移し、わずかなジクロロメタンを蒸発させるために少なくとも20分間開封して放置した。抽出物のアリコートをアッセイのためにHPLC/MS/MS系に注入した。ターボイオンスプレー界面を使用して、質量分光計を陽イオン型で操作した。多反応モニター(MRM)を使用して、成分、クラブラン酸塩および6−アミノペニシラン酸を検出した。MRM法は(1)最初の四極子質量分析器における所望の薬剤または内部標体の特徴的イオンの質量選択(2)器械の衝突細胞内で選択されたイオンの分画化(3)目的とする化合物に特有のフラグメントイオンの検出に関係している。測量は内部標体の面積に関係する薬剤のクロマトグラフィー最大面積を比較することで行われた。分析物/内部標体の最大面積比の直線反応が0.05μg/mL(測量の下限;LLQ)ないし10μg/mL(測量の上限:ULQ)の範囲にあるように分析物濃度に関して観察された。
【0091】
QCサンプルを別々に調製した検定標体に対する各バッチのサンプルで測定した。QCサンプルの結果をアッセイの日々の成果を評価するのに使用した。
非分画的な薬物速度論的分析プログラムWinNonlin Professional Version1.5を使用する非分画的な方法で各投与における各対象に関する血漿濃度時間のデータを分析した。計算全ては実際のサンプリング時間に基づいた。決定された薬物速度論的パラメーターは最大観察血漿中濃度(Cmax)および最大血漿中濃度到達時間(Tmax)を含んだ。見かけ終端速度定数(lz)は該データを視覚検査しながら線状最小自乗回帰法を用いて濃度−時間曲線の対数−直線配置期より由来するもので、lzを計算するための適当数の点を決定した。見かけ終端半減期(T1/2)はln(2)/lzとして計算された。
【0092】
時間ゼロから終わりまでの定量可能な血漿中濃度の血漿濃度時間曲線下面積[AUC(0−t)]を各増加する台形に対しては直線台形法則および減少する台形に対しては対数台形法則を使用して決定した[Chiou WL.、J.Pharmacokinet.Biopharm.、1978、6、539-547]。無限まで推定される血漿濃度時間曲線下面積[AUC(0−inf)]をAUC(0−t)およびC(t)/lz、ただしC(t)は最終的に測定可能な時間点での対数−直線回帰分析から推定される濃度である、の合計として計算した。
最小阻害血漿濃度より上にある時間(T>MIC)をグラフ内挿法によって手計算した、ただし最少阻害血漿濃度はアモキシシリンでは4μg/mLと定義された。
アモキシシリンおよびクラブラン酸塩に関する平均濃度時間プロフィールを各公称サンプリング時間で各処方に関して誘導した。投与後の値が計測不能である場合には、LLQの1/2の値(0.050μg/mL)を選定し、平均値を決定した。計算した平均値がLLQ以下であるまたは50%NQ値よりも大きい場合、そのサンプリング時間に対するNQ値を選定した。
【0093】
各処方に関する自然対数に変換したCmaxおよび無変換のT>MICを、処方に対して単一項に適合し、共変数として対照処方からのデータに適合する共変分析法(Analysis of Covariance)(ANCOVA)を使用して分析した。各処方の平均値についての95%信頼区間をそのモデルの残りの可変数を使用して構築した。Cmaxでは、対数法による信頼区間予測値を回帰変換し、幾何平均の95%信頼区間を得た。これらの結果をグラフに示した。
その分析の基礎を成す仮定を残りのプロットの検分することによって評価した。変数の同次性はモデルからの予測値に対して研究された残りの部分をプロットして評価され、一方平均値は標準的な予測プロットを使用して評価された。対照処方で観察されたいかなる微細な値にも特に注意が払われた。
【0094】
研究A
最初の研究では、以下に示す、1750/125mgの即時放出性剤形(処方V)に対して1750/125mgの3種の修飾放出性剤形(処方IないしIII)および第4の1500/125mgの修飾放出性剤形(処方IV)を比較した。
(a)875/125mgのアモキシシリン三水和物/クラブラン酸塩および4%キサンタンガムを含む1の修飾放出錠剤と875mgのアモキシシリン三水和物を含む1の即時放出性錠剤を合わせて作った、1750/125mgのアモキシシリン/クラブラン酸カリウムの剤形(処方I);
(b)875/125mgの結晶性アモキシシリンナトリウム/クラブラン酸塩および4%キサンタンガムを含む1の修飾放出錠剤と875mgのアモキシシリン三水和物を含む1の即時放出性錠剤を合わせて作った、1750/125mgのアモキシシリン/クラブラン酸カリウムの剤形(処方II);
(c)875/125mgの結晶性アモキシシリンナトリウム/クラブラン酸塩、クエン酸(156mg)および2%キサンタンガムを含む1の修飾放出錠剤と875mgのアモキシシリン三水和物を含む1の即時放出性錠剤を合わせて作った、1750/125mgのアモキシシリン/クラブラン酸カリウムの剤形(処方III);
(d)500/125mgの結晶性アモキシシリンナトリウム/クラブラン酸塩を含む1の修飾放出錠剤と500mgのアモキシシリン三水和物(Amoxyl、SmithKline Beecham)を含む2つの即時放出性錠剤を合わせて作った、1500/125mgのアモキシシリン/クラブラン酸カリウムの剤形(処方IV);
(e)875/125mgのアモキシシリン三水和物/クラブラン酸塩(オイグメンチン、SmithKline Beecham)および4%キサンタンガムを含む1の即時放出性錠剤と875mgのアモキシシリン三水和物(Amoxyl、SmithKline Beecham)を含む1の修飾放出錠剤を合わせて作った、1750/125mgのアモキシシリン/クラブラン酸カリウムの剤形(処方V)。
【0095】
結果
処方 n Cmax1 T>MIC1,2 AUC1,3
I 8 12.75(4.96) 4.5(1.8) 47.83
II 8 18.56(4.72) 4.4(1.0) 57.46
III 8 13.03(2.34) 5.73(2.54) 54.93
IV 8 17.33(4.66) 4.8(0.9) 56.71
V 40 20.21(6.09) 4.2(0.9) 56.33

()標準偏差
1 相加平均値
2 T>MICはアモキシシリン濃度4μg/mlより上にある時間(h)
3 曲線下面積(0ないし12時間、μg.時間/mL)
【0096】
研究B
次の研究では、以下のように、2000/125mgの即時放出性剤形(処方VIII)2000/125mgの二つの異なる修飾放出性剤形(処方VIおよびVII)を調査した。
(a)実施例1記載の2つの二層錠剤より作った、2000/125mgのアモキシシリン/クラブラン酸カリウムの剤形(処方VI);
(b)実施例2記載の2つの二層錠剤を作った、2000/125mgのアモキシシリン/クラブラン酸カリウムの剤形(処方VII);
(c)各々500mgアモキシシリン(Amoxyl、SmithKline Beecham)を含む3つの錠剤と500mgアモキシシリンおよび125mgクラブラン酸カリウム(オイグメンチン、SmithKline Beecham)を含む1の錠剤を合わせて作った、2000/125mgのアモキシシリン/クラブラン酸カリウムの剤形(処方VIII)。
【0097】
結果
処方 n Cmax1 T>MIC1,2 T>MIC1,3 AUC1,4
VI 7 17.41 6.0 4.8 74.9
(1.93) (1.3) (1.2)
VII 8 17.46 5.9 4.0 71.5
(6.02) (1.3) (1.3)
VIII 12 23.75 4.9 3.5 69.2
(5.73) (1.1) (1.0)
()標準偏差
1 相加平均値
2 T>MICはアモキシシリン濃度4μg/mlより上にある時間(h)
3 T>MICはアモキシシリン濃度8μg/mlより上にある時間(h)
4 曲線下面積(0ないし12時間、μg.時間/mL)
【0098】
処方VIおよびVII(二層錠剤)に関するAUC値をVIII(即時放出性錠剤)のAUC値と比較するとアモキシシリン成分の吸収がその部分を遅延放出性層で処方しても減少しないということがわかる。これは特別な未吸収のアモキシシリンがなく、言いかえれば例えば、共生細菌の吸収および破壊によって、胃腸管内でさらに低下する問題を引き起こす可能性があることを意味する。
【0099】
処方VIに関して、処方VIIに比べてアモキシシリン血漿濃度における被験者間の変動性が低いことも見出された。これの処方は、処方VIが遅延放出性層にキサンタンガム(2%)を含むことを除いて、同一である。
アモキシシリン血漿濃度に関する薬物速度論的プロフィールが図4(図中Aが処方VI、Bが処方VII、Dが処方VIII)に示されている。
クラブラン酸成分に関する薬物速度論的プロフィールは実質的には二層錠剤および即時放出性錠剤で同一であり、その生物学的利用能は二層錠剤を即時放出性相に配合することによって減少しないということが示された。
【0100】
本発明は、吸収率およびその程度という観点から、処方VIおよびVIIの錠剤に生物学的に均等である処方、例えば米国食品医薬局で定義され、いわゆる「オレンジブック」(Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations、US Dept of Health and Human Services、19編、1999)に記載されているようなものまでも包含する。
【0101】
参考データ
既存のオイグメンチン875/125mg錠剤は11.6±2.8μg/mlのCmax値を有する(Physicians Desk Reference、Medical Economics Co、52編1998、2802)。MICより上にある時間は2μg/mlのMICで12時間の投与間隔の約40%であり、4μg/mlのMICで約30%であった(SmithKline Beechamデータ)。
【図面の簡単な説明】
【0102】
【図1】種々の型の積層錠剤の断面を示す。
【図2】実施例1および2で得られた錠剤の溶解プロフィールを示す。
【図3】研究Aに関するアモキシシリンの平均血漿中濃度プロフィールを示す。
【図4】研究Bに関するアモキシシリンの平均血漿中濃度プロフィールを示す。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
ヒトにおける細菌感染症の治療用医薬であって、約12時間の間隔での該医薬の投与により、1900ないし2600mgのアモキシリンおよびアモキシリンのクラブラン酸カリウムに対する重量比が2:1ないし20:1となるような量のクラブラン酸カリウムが提供される、該医薬の製造におけるアモキシリンおよびクラブラン酸カリウムの使用。
【請求項2】
アモキシリンのクラブラン酸カリウムに対する重量比が14:1ないし20:1である請求項1記載の使用。
【請求項3】
投与により、少なくとも4.4時間の間、4μg/mlのアモキシリンの平均血漿中濃度が得られ、少なくとも12μg/mlのアモキシリンの平均最大血漿中濃度(Cmax)が得られる、請求項1もしくは2記載の使用。
【請求項4】
投与により、少なくとも4.8時間の間、4μg/mlのアモキシリンの平均血漿中濃度が得られ、少なくとも16μg/mlのアモキシリンの平均最大血漿中濃度(Cmax)が得られる、請求項1ないし3のいずれか一つに記載の使用。
【請求項5】
投与により、少なくとも4.4時間の間、8μg/mlのアモキシリンの平均血漿中濃度が得られる、請求項1ないし4のいずれか一つに記載の使用。
【請求項6】
医薬が即時放出性処方である、請求項1ないし5のいずれか一つに記載の使用。
【請求項7】
医薬が修飾放出性処方である請求項1ないし5のいずれか一つに記載の使用。
【請求項8】
医薬が、各々、2000/125、2250/125もしくは2500/125mgのアモキシリンおよびクラブラン酸カリウムを提供する、請求項1ないし7のいずれか一つに記載の使用。
【請求項9】
ヒトにおける細菌感染症の治療用医薬であって、約12時間の間隔での該医薬の投与により、1400ないし1900mgのアモキシリンおよびアモキシリンのクラブラン酸カリウムに対する重量比が2:1ないし14:1となるような量のクラブラン酸カリウムが提供され、その投与方法により少なくとも4.4時間の間で4μg/mlのアモキシリンの平均血漿中濃度が得られ、少なくとも12μg/mlのアモキシリンの平均最大血漿中濃度(Cmax)が得られるような、医薬の製造におけるアモキシリンおよびクラブラン酸カリウムの使用。
【請求項10】
アモキシリンのクラブラン酸カリウムに対する比率が12:1ないし14:1である、請求項9記載の使用。
【請求項11】
医薬が、少なくとも4.8時間の間、4μg/mlのアモキシリンの平均血漿中濃度を提供し、少なくとも16μg/mlのアモキシリンの平均最大血漿中濃度(Cmax)を提供する、請求項9もしくは10に記載の使用。
【請求項12】
医薬が修飾放出性処方である、請求項9ないし11のいずれか一つに記載の使用。
【請求項13】
医薬がアモキシリンおよびクラブラン酸カリウムを1500/125または1750/125mgで提供する、請求項9ないし12のいずれか一つに記載の使用。
【請求項14】
医薬が多数の錠剤として提供され、その中のいくつかは同じものであってもよく、その中のいくつかはアモキシリンのみでクラブラン酸カリウムを全く含まなくてもよい、請求項1ないし13のいずれか一つに記載の使用。
【請求項15】
感染症が生物であるエス・ニュモニエ(薬剤耐性およびペニシリン耐性のエス・ニュモニエを含む)、エッチ・インフルエンザおよび/またはエム・カタラリスによって惹起される、請求項1ないし14のいずれか一つに記載の使用。
【請求項16】
950ないし1300または1900ないし2600mgのアモキシリンおよびアモキシリンのクラブラン酸カリウムに対する重量比が14:1ないし20:1となる量のクラブラン酸カリウムを含み、医薬上許容される賦形剤または担体と合わせた、即時放出性医薬処方。
【請求項17】
(a)約16:1の公称比率にて、1000mg±5%のアモキシリンおよび62.5mg±5%のクラブラン酸カリウムを含む錠剤;
(b)各々、約16:1、18:1または20:1の公称比率にて、2000、2250または2500mg±5%のアモキシリンおよび125mg±5%のクラブラン酸カリウムを、またはそれに対応する半分の量を含む単一用量サッシェ;または
(c)各々、約16:1、18:1または20:1の公称比率にて、2000、2250または2500mgのアモキシリンおよび125mg±5%のクラブラン酸カリウムを、またはそれに対応する半分の量を含む、チュワブル基剤および発泡性錠剤であるならば、発泡性カップルと合わせてなる、発泡性および/または分散性である分散またはチュワブル錠剤:
である、請求項16記載の即時放出性医薬処方。
【請求項18】
2:1ないし20:1の比率でアモキシリンおよびクラブラン酸カリウムを含む修飾放出性医薬処方であって、クラブラン酸カリウム全体とアモキシリンの第一部分がクラブラン酸カリウムおよびアモキシリンの第一部分の即時放出を考慮した医薬上許容される賦形剤と一緒に処方されて即時放出性相を形成し、さらにアモキシリンの第二部分の遅延放出を考慮した医薬上許容される賦形剤と一緒に処方されるアモキシリンの第二部分を含み、遅延放出性相を形成する、修飾放出性処方。
【請求項19】
アモキシリンおよびクラブラン酸カリウムの比率が14:1ないし16:1である、請求項18記載の医薬処方。
【請求項20】
アモキシリンについて二層式プロフィールを有する、請求項18もしくは19記載の医薬処方。
【請求項21】
同じ投与期間にわたるAUC値が、従来の(即時放出性)錠剤として投与された対応する投与量のアモキシリンのAUC値の少なくとも80%である、請求項18ないし20のいずれか一つに記載の医薬処方。
【請求項22】
アモキシリンの即時放出性相および遅延放出性相の比率が3:1ないし1:3である、請求項18ないし21のいずれか一つに記載の医薬処方。
【請求項23】
700ないし1300mgまたは1400ないし2600mgの範囲のアモキシリンおよび対応する量のクラブラン酸カリウムの単位投与量を含む、請求項18ないし22のいずれか一つに記載の医薬処方。
【請求項24】
単位剤形が、各々、約16:1、14:1または12:1の公称比率にて、1000、875または750mg±5%のアモキシリンおよび62.5mg±5%のクラブラン酸カリウム;あるいは2000、1750または1500mg±5%のアモキシリンおよび125mg±5%のクラブラン酸カリウムを含み、医薬上許容される賦形剤または担体と合わせる、請求項18ないし23のいずれか一つに記載の医薬処方。
【請求項25】
錠剤処方である請求項18ないし25のいずれか一つに記載の医薬処方。
【請求項26】
約16:1の公称比率にて1000mg±5%のアモキシリンおよび62.5%±5%のクラブラン酸カリウムを含み、そのうち即時放出性相が約563mg±5%のアモキシリンおよび約62.5mg±5%のクラブラン酸カリウムを含み、遅延放出性相が約438mg±5%のアモキシリンを含むことを特徴とする、請求項25記載の医薬処方。
【請求項27】
遅延放出性相のアモキシリンが本質的に結晶性アモキシリンナトリウムからなる、請求項18ないし26のいずれか一つに記載の医薬処方。
【請求項28】
積層錠剤であり、そのうちの即時放出性および遅延放出性相が積層錠剤の別々の層として提供される、請求項18ないし27のいずれか一つに記載の医薬処方。
【請求項29】
遅延放出性層がpH感受性ポリマー;水または水性媒体と接触して高い膨張度を有する放出遅延化ポリマー;水または水性媒体と接触してゲルを形成するポリマー物質;および水または水性媒体と接触して膨張およびゲル化特性の両方を有するポリマー物質、またはその混合物から選択される放出遅延化賦形剤を含む、請求項28記載の積層錠剤。
【請求項30】
放出遅延化ゲル化ポリマーがメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレングリコール、および非架橋性ポリビニルピロリドン、またはキサンタンガムから選択される、請求項29記載の積層錠剤。
【請求項31】
放出遅延化賦形剤がキサンタンガムである請求項29または30記載の積層錠剤。
【請求項32】
キサンタンガムがその層の1ないし25重量%にて存在する、請求項31記載の積層錠剤。
【請求項33】
遅延放出性相がアモキシリン70ないし80%、キサンタンガム1ないし25%、充填剤/圧縮助剤10ないし20%、および一般的な量の滑沢剤を含む、請求項28ないし32のいずれか一つに記載の積層錠剤。
【請求項34】
遅延放出性相がアモキシリンナトリウムを含み、遅延放出性相がモル比率100:1ないし1:10(アモキシリン塩対有機酸)で存在する医薬上許容される有機酸である放出遅延化賦形剤を含む、請求項28記載の積層錠剤。
【請求項35】
医薬上許容される酸がモル比率約50:1ないし1:2で存在するクエン酸である、請求項34記載の積層錠剤。
【請求項36】
さらに放出遅延化ゲル化ポリマーを含む請求項34または35に記載の積層錠剤。
【請求項37】
放出遅延化ゲル化ポリマーがキサンタンガムである請求項36記載の積層錠剤。
【請求項38】
キサンタンガムが遅延放出性相の0.5ないし8重量%にて存在する、請求項37記載の積層錠剤。
【請求項39】
各々、約16:1、14:1または12:1の公称比率にて、700ないし1250mgのアモキシリンおよびそれに比例する量のクラブラン酸カリウムを含み、医薬上許容される賦形剤または担体と合わせる、請求項34ないし38のいずれか一つに記載の積層医薬錠剤。
【請求項40】
1000mg±5%のアモキシリンおよび62.5mg±5%のクラブラン酸カリウムを含み、遅延放出性層では約438mg±5%の結晶性アモキシリンナトリウム、約78mg±10%のクエン酸を含み、約2重量%のキサンタンガムを含んでいてもよい、請求項39記載の積層錠剤。
【請求項41】
即時放出性相がアモキシリンおよびクラブラン酸カリウムを含む即時放出性顆粒またはアモキシリンおよびクラブラン酸カリウムを含む即時放出性顆粒と、さらにアモキシリンを含む即時放出性顆粒から形成され、遅延放出性相がアモキシリンを含む遅延放出性顆粒から形成される、請求項18記載の修飾放出医薬処方。
【請求項42】
単一用量のサッシェ、カプセル、単一錠剤、分散性錠剤、または発泡性および/または分散可能であってもよいチュワブル錠剤である、請求項41記載の修飾放出性医薬処方。
【請求項43】
約16:1の公称比率にて1000mg±5%のアモキシリンおよび62.5mg±5%のクラブラン酸カリウムを含み、医薬上許容される賦形剤または担体と合わせる請求項18ないし42のいずれか一つに記載の修飾放出性医薬処方。
【請求項44】
アモキシリンおよびクラブラン酸カリウムを1:1ないし30:1の比率で含み、アモキシリンがアモキシリン三水和物およびアモキシリンナトリウムが3:1ないし1:3の比率の混合物として提供される医薬処方。
【請求項45】
アモキシリン三水和物およびアモキシリンナトリウムの比率が3:2ないし2:3である請求項44記載の医薬処方。
【請求項46】
遅延放出性相で医薬上許容されるアモキシリンの可溶性塩を含み、さらにモル比率100:1ないし1:10(アモキシリン塩対有機酸)で存在する医薬上許容される有機酸である放出遅延化賦形剤を含む修飾放出性医薬処方。
【請求項47】
モル比率が50:1ないし1:5である請求項46記載の医薬処方。
【請求項48】
有機酸がクエン酸である請求項46または47記載の医薬処方。
【請求項49】
アモキシリンの可溶性塩がアモキシリンナトリウムである請求項46ないし48のいずれか一つに記載の医薬処方。
【請求項50】
アモキシリンおよびクラブラン酸カリウムを含む即時放出性処方、アモキシリンを含む従来の(即時放出性)処方とからなっていてもよく、およびアモキシリン(クラブラン酸カリウム不含)を含む遅延放出性処方とを含むキット。
【請求項51】
アモキシリンの処方からの遅延放出を引き起こす放出遅延化賦形剤で処方される(唯一の活性成分としての)アモキシリンを含む遅延放出性医薬処方であって、400ないし500mgのアモキシリン三水和物または少なくとも70%のアモキシリン三水和物および30%までのアモキシリンナトリウムとヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む混合物を含む錠剤を除く、遅延放出性医薬処方。
【請求項52】
100ないし1250mgのアモキシリンを含む請求項51記載の医薬処方。
【請求項53】
放出遅延化賦形剤がキサンタンガムである請求項51または52記載の医薬処方。
【請求項54】
キサンタンガムが医薬等級キサンタンガム、200メッシュである請求項53記載の医薬処方。
【請求項55】
キサンタンガムが0.5ないし25重量%で存在する請求工53または54記載の医薬処方。
【請求項56】
アモキシリン、希釈剤/圧縮助剤および有機酸(アモキシリンがその可溶性塩として存在する場合)または放出遅延化ポリマーまたはその混合物を含む医薬処方に使用される圧縮顆粒。
【請求項57】
アモキシリンナトリウム、微結晶セルロースおよび有機酸または放出遅延化ポリマーまたはその混合物を含む医薬処方に使用される圧縮顆粒。
【請求項58】
アモキシリンナトリウム、微結晶セルロースおよび有機酸または放出遅延化ポリマーまたはその混合物を一緒に混合し、その混合物を圧縮し、ついで粉砕する工程を含む、請求項55記載の圧縮顆粒の製法。
【請求項59】
請求項55で定義される遅延放出性圧縮顆粒を含む、請求項42記載の医薬処方。
【請求項60】
実質的に、図4(式IVまたはVII)に記載のAUC、Cmax、およびtmaxを有する請求項18ないし55のいずれか一つに記載の処方。
【請求項61】
請求項59に記載の処方と生物学的に均等な処方。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【公開番号】特開2011−256180(P2011−256180A)
【公開日】平成23年12月22日(2011.12.22)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2011−161132(P2011−161132)
【出願日】平成23年7月22日(2011.7.22)
【分割の表示】特願2000−610449(P2000−610449)の分割
【原出願日】平成12年4月11日(2000.4.11)
【出願人】(501401065)ビーチャム・ファーマシューティカルズ・(プライベイト)・リミテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】BEECHAM PHARMACEUTICALS (Pte) LIMITED
【Fターム(参考)】