新規環状スクアリン酸アミド誘導体
【課題】新規環状スクアリン酸アミド誘導体またはその塩およびそれらの少なくとも１つを有効成分として含有する、特にカルシウム拮抗剤が有用とされる疾患の予防および／または治療剤の提供。
【解決手段】下記一般式（１）で表される化合物又はその塩。
【解決手段】下記一般式（１）で表される化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規環状スクアリン酸アミド誘導体またはその塩、およびそれらの少なくとも１つを有効成分として含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルシウムイオンは、生体の筋収縮、神経系での電気シグナル、ホルモン分泌などの様々なプロセスを調節する重要な因子であり、カルシウムイオンの細胞内への流入は、カルシウムチャネルにより調節されている。
【０００３】
カルシウムチャネルは、様々な生理機能を調節して恒常性を維持する一方で、ヒトの多くの病態にも関与している。特にカルシウムチャネル拮抗作用を示し、カルシウムイオンの細胞内流入を抑制する薬剤は、カルシウム拮抗剤として広く知られており、たとえば、高血圧症、狭心症、不整脈、肥満、アルツハイマー病、脳循環障害、てんかん、緑内障、炎症性疼痛、神経因性疼痛などの予防および治療に有用であることが知られている。
【０００４】
また、カルシウム拮抗剤の具体例として、ジヒドロピリジン系のニフェジピン、ベンゾジアゼピン系のジルチアゼム、フェニルアルキルアミン系のベラパミル、ウリジン５’−アルキルホスフェート化合物（特開２０００−２４７８９１号公報（特許文献１））、アルキルエーテル誘導体（特開平１１−２６３７７３号公報（特許文献２））、２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール（特開昭６１−１７２８２０号公報（特許文献３））、ピペリジン誘導体（特開平１１−２２８４１２号公報（特許文献４））、アミノ芳香族ケトン（特開平１０−３２４６２８号公報（特許文献５））などが知られている。
【０００５】
一方、本発明に係る環状スクアリン酸アミド誘導体、すなわち、該環状部分に八員環を有する化合物は全く未知の化合物であり、当然、それらの化合物の医薬用途、たとえば、カルシウムチャネル拮抗作用などについても全く知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０００−２４７８９１号公報
【特許文献２】特開平１１−２６３７７３号公報
【特許文献３】特開昭６１−１７２８２０号公報
【特許文献４】特開平１１−２２８４１２号公報
【特許文献５】特開平１０−３２４６２８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
環状スクアリン酸アミド誘導体の合成研究およびそれらの化合物の薬理作用を見出すことは非常に興味深い課題であり、特にカルシウム拮抗剤が有用とされる疾患の予防および／または治療剤として有用な薬剤を見出すことは非常に興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、環状スクアリン酸アミド構造に着目して、鋭意合成研究を行い、数多くの新規化合物を創製することに成功した。
【０００９】
さらに、それらの化合物の薬理作用を種々研究した結果、それらの化合物がカルシウムチャネル拮抗作用を有し、カルシウム拮抗剤が有用とされる疾患の予防および／または治療剤、特に高血圧症、狭心症、不整脈、肥満、アルツハイマー病、脳循環障害、てんかん、緑内障、炎症性疼痛、神経因性疼痛などの予防および／または治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で表される化合物またはその塩（以下、「本発明化合物」）に関する。
【００１１】
【化１】
【００１２】
上記式中、Ａは置換基を有してもよい芳香族炭化水素環または置換基を有してもよい芳香族複素環を示し、Ｘ１およびＸ２は同一または異なって、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ３を示し、ＹはＣＯ、ＣＳ、ＣＮＲ４、−ＣＲ５Ｒ６−、−ＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８−またはＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０−を示し、Ｚはカルコゲン原子またはＮＲ１１を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基または置換基を有してもよい有機基を示し、Ｒ１とＲ２は一緒になって、置換基を有してもよい炭化水素環または置換基を有してもよい複素環を形成してもよく、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれか１つはＲ３と一緒になって置換基を有してもよい複素環を形成してもよく、破線は単結合または二重結合を示す。
【００１３】
また、本発明は、下記一般式（１）で表わされる化合物またはその塩（本発明化合物）に関する。
【００１４】
【化２】
【００１５】
上記式中、式中、Ａは置換基を有してもよい芳香族炭化水素環または置換基を有してもよい芳香族複素環を示し、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、カルボキシル基、置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、置換基を有してもよい複素環オキシカルボニル基、ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニル基、置換基を有してもよい複素環カルボニル基、アミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルアミノカルボニル基、置換基を有してもよいアリールアミノカルボニル基または置換基を有してもよい複素環アミノカルボニル基を示し、Ｒ１とＲ２は一緒になって置換基を有してもよい芳香族炭化水素環または置換基を有してもよい芳香族複素環を形成してもよく、Ｘ１およびＸ２は同一または異なって、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ３を示し、Ｒ３は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基または置換基を有してもよい複素環オキシ基を示し、ＹはＣＯ、ＣＳ、ＣＮＲ４、−ＣＲ５Ｒ６−、−ＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８−またはＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０−を示し、Ｒ４は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基または置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれか１つはＲ３と一緒になって置換基を有してもよい非芳香族複素環を形成してもよく、Ｚは酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１１を示し、Ｒ１１は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基または置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し、破線は単結合または二重結合を示す。
【００１６】
本発明化合物は、一般式（１）において、Ａが芳香族炭化水素環または含窒素芳香族複素環を示し、Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、カルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ１とＲ２が一緒になって芳香族炭化水素環または含窒素芳香族複素環を形成してもよく、Ｘ１およびＸ２が同一または異なって、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ３を示し、Ｒ３が水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し、Ｒ３が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、芳香族複素環基および非芳香族複素環基からなる群より選択される１または複数の基で置換されてもよく、さらに前記非芳香族複素環基は置換基を有してもよい低級アルキル基および置換基を有してもよいアリール基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、ＹがＣＯ、ＣＳ、−ＣＲ５Ｒ６−、−ＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８−またはＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０−を示し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が同一または異なって、水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれか１つがＲ３と一緒になって非芳香族複素環を形成してもよく、Ｚが酸素原子または硫黄原子を示し、破線が単結合または二重結合を示すことが好ましい。
【００１７】
本発明化合物はまた、一般式（１）において、Ａがベンゼン環またはピリジン環を示し、Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、水素原子、カルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ１とＲ２が一緒になってベンゼン環またはピリジン環を形成してもよく、Ｘ１およびＸ２が同一または異なって、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ３を示し、Ｒ３が水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し、Ｒ３が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基および非芳香族複素環基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、さらに前記非芳香族複素環基は低級アルキル基およびハロゲン原子で置換されてもよいアリール基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、ＹがＣＯ、ＣＳまたはＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８−を示し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が同一または異なって、水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のいずれか１つがＲ３と一緒になって含窒素非芳香族複素環を形成してもよく、Ｚが酸素原子または硫黄原子を示し、破線が単結合または二重結合を示すことが好ましい。
【００１８】
本発明化合物は、一般式（１）において、Ａがベンゼン環またはピリジン環を示し、Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、水素原子または低級アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ１とＲ２が一緒になってベンゼン環を形成してもよく、Ｘ１が酸素原子、硫黄原子またはＮＨを示し、Ｘ２がＮＲ３を示し、Ｒ３が水素原子、ヒドロキシ基または低級アルキル基を示し、Ｒ３が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、低級アルケニル基および非芳香族複素環基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、さらに前記非芳香族複素環基は低級アルキル基およびハロゲン原子で置換されてもよいアリール基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、ＹがＣＯまたはＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８−を示し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が同一または異なって、水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のいずれか１つがＲ３と一緒になってピロリジン環またはピペリジン環を形成してもよく、Ｚが酸素原子を示し、破線が二重結合を示すことが好ましい。
【００１９】
本発明は、以下から選ばれるいずれかの化合物またはその塩についても提供する。
・１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−１１，１２−ジオン
・１０−ヒドロキシ−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−１１，１２−ジオン
・ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］ジアゾシン−１１，１２（５Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
・（Ｒ）−メチル ９，１０−ジオキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−７−カルボキシレート
・（Ｓ）−メチル ９，１０−ジオキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−７−カルボキシレート
・（Ｒ）−メチル ９，１０−ジオキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロブタ［ｅ］ピリド［３，２−ｇ］［１，４］チアゾシン−７−カルボキシレート
・（Ｓ）−メチル ９，１０−ジオキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シ
クロブタ［ｅ］ピリド［３，２−ｇ］［１，４］チアゾシン−７−カルボキシレート
・７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−９
，１０−ジオン
・７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロブタ［ｅ］ピリド［３，２−ｇ］［１，４］チアゾシン−９，１０−ジオン
・１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・５Ｈ−ベンゾ［ｂ］シクロブタ［ｅ］ピリド［３，２−ｇ］［１，４］チアゾシン−５，６（７Ｈ）−ジオン
・７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−９，１０−ジオン
・１０−（２−ブロモエチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・１０−（３−ブロモプロピル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・８−（ペンテン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−９，１０−ジオン
・１０−（ペンテン−４−イル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・１０−（２−モルホリノエチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・１０−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・１０−（２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・１０−（３−モルホリノプロピル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・１０−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・１０−（３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・（２Ｒ＊，２ａＲ＊）−２−メチル−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−チア−４ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｍ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン
・（２ａＳ＊）−２ａ，３，４，５，６，７，９，１０−オクタヒドロ−８−チア−５ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｎ］［１，２，３−ｃｄ］インデン−１（２Ｈ）−オン
・（２ａＳ＊）−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−チア−４ａ−アザシクロオクタジベンゾ［ｋ，ｎ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン
・（２ａＳ＊）−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−オキサ−４ａ−アザシクロオクタジベンゾ［ｋ，ｎ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン
・１０−（ペンテン−４−イル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−１１，１２−ジオン
・８−（ペンテン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−９，１０−ジオン
・８−（ブテン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−９，１０−ジオン
・１０−（ブテン−３−イル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・８−（ブテン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−９，１０−ジオン
・１０−（ブテン−３−イル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−１１，１２−ジオン
・（２Ｓ＊，２ａＳ＊）−２−メチル−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−オキサ−４ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｍ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン
・（２ａＳ＊）−２ａ，３，４，５，６，７，９，１０−オクタヒドロ−８−オキサ−５ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｎ］［１，２，３−ｃｄ］インデン−１（２Ｈ）−オン
・（２ａＳ＊）−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−チア−４ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｍ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン
・（２ａＳ＊）−２ａ，３，４，４ａ−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｇ］ペンタレノ［１，６−ｄｅ］［１，４］チアゾシン−１（２Ｈ）−オン
・（２ａＳ＊）−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−オキサ−４ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｍ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン
・（２ａＳ＊）−２ａ，３，４，４ａ−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｇ］ペンタレノ［１，６−ｄｅ］［１，４］オキサゾシン−１（２Ｈ）−オン
本発明は、上述した本発明化合物の少なくとも１つを有効成分として含有する医薬についても提供する。
【００２０】
本発明はさらに、上述した本発明化合物の少なくとも１つを有効成分とするカルシウム拮抗剤についても提供する。
【発明の効果】
【００２１】
本発明は医薬として有用な環状スクアリン酸アミド誘導体またはその塩を提供する。本発明化合物は、優れたカルシウムチャネル拮抗作用を有し、カルシウム拮抗剤が有用とされる疾患、たとえば、高血圧症、狭心症、不整脈、肥満、アルツハイマー病、脳循環障害、てんかん、緑内障、炎症性疼痛、神経因性疼痛などの疾患の予防および／または治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本明細書中で使用される文言（原子、基、環など）の定義について以下に詳しく説明する。また、以下の文言の定義が別の文言の定義に準用される場合、各定義の好ましい範囲および特に好ましい範囲にも準用することができる。
【００２３】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。
「低級アルキル基」とは、炭素原子数１〜６個の、直鎖または分枝のアルキル基を示す。具体例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル基などが挙げられる。
【００２４】
「低級アルケニル基」とは、炭素原子数２〜６個の、直鎖または分枝のアルケニル基を示す。具体例として、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−ブテニル基などが挙げられる。
【００２５】
「低級アルキニル基」とは、炭素原子数が２〜６個の、直鎖または分枝のアルキニル基を示す。具体例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、イソブチニル、イソペンチニル基などが挙げられる。
【００２６】
「低級シクロアルキル基」とは、炭素原子数が３〜８個の、シクロアルキル基を示す。具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル基などが挙げられる。
【００２７】
「炭化水素環」とは、炭素原子数が３〜１４個の飽和または不飽和単環式炭化水素、二環式炭化水素若しくは三環式炭化水素を示す。
【００２８】
飽和単環式炭化水素の具体例として、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなどが挙げられる。
【００２９】
飽和二環式炭化水素の具体例として、オクタヒドロペンタレン、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレンなどが挙げられる。
【００３０】
飽和三環式炭化水素の具体例として、アダマンタンなどが挙げられる。
不飽和単環式炭化水素の具体例として、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼンなどが挙げられる。
【００３１】
不飽和二環式炭化水素の具体例として、インダン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ナフタレンなどが挙げられる。
【００３２】
不飽和三環式炭化水素の具体例として、アダマンテン、アントラセン、フェナントレンなどが挙げられる。
【００３３】
「芳香族炭化水素環」とは、芳香族性を有する炭化水素環を示す。具体例として、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンなどが挙げられる。
【００３４】
「アリール基」とは、炭素原子数が６〜１４個の芳香族炭化水素環から水素１原子を除いた残基を示す。具体例として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル基などが挙げられる。
【００３５】
「複素環」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１または複数個のヘテロ原子を環内に有する飽和若しくは不飽和単環式複素環（好ましくは、１若しくは２個のヘテロ原子を環内に有する、炭素原子数３〜５個の飽和若しくは不飽和単環式複素五または六員環）または２環式若しくは３環式の縮合多環式複素環（好ましくは、１若しくは２個のヘテロ原子を環内に有する、炭素原子数７〜１３個の２環式若しくは３環式の縮合多環式複素環）を示す。
【００３６】
飽和単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、ピペリジン、アゼパン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、ピラゾリジン環などが、酸素原子を環内に有するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン環などが、硫黄原子を環内に有するテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン環などが、窒素原子と酸素原子を環内に有するオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、ホモモルホリン環などが、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾリジン、イソチアゾリジン、チオモルホリン環などが挙げられる。
【００３７】
また、それらの飽和単環式複素環はベンゼン環などと縮合してジヒドロインドール、インドリン、ジヒドロイソインドール、ジヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、クロマン、イソクロマン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、チオクロマン、イソチオクロマン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロベンゾチアジン、キサンテン、４ａ−カルバゾール、ペリミジン環などの２環式または３環式縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００３８】
不飽和単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するピロリン、ジヒドロピロール、ピロール、ジヒドロピラゾール、ピラゾリン、ピラゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾリン、イミダゾール、ジヒドロトリアゾール、トリアゾール、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピリジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピリダジン、ピリダジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリミジン、ピリミジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピラジン環などが、酸素原子を環内に有するジヒドロフラン、フラン、ジヒドロピラン、ピラン環などが、硫黄原子を環内に有するジヒドロチオフェン、チオフェン、ジヒドロチオピラン、チオピラン環などが、窒素原子と酸素原子を環内に有するジヒドロオキサゾール、オキサゾリン、オキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、イソオキサゾール、ジヒドロオキサジン、オキサジン環などが、窒素原子と硫黄原子を環内に有するジヒドロチアゾール、チアゾリン、チアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イソチアゾール、ジヒドロチアジン、チアジン環などが挙げられる。
【００３９】
また、それらの不飽和単環式複素環はベンゼン環などと縮合してインドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ジヒドロキノリン、キノリン、ジヒドロイソキノリン、イソキノリン、ナフチリジン、フェナントリジン、ジヒドロシンノリン、シンノリン、ジヒドロフタラジン、フタラジン、ジヒドロキナゾリン、キナゾリン、ジヒドロキノキサリン、キノキサリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、イソクロメン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、チオクロメン、イソチオクロメン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジン、チアントレン、フェノキサンチン、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン環などの２環式または３環式縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００４０】
「複素環基」とは、複素環から水素１原子を除いた残基を示す。
「芳香族複素環」とは、芳香族性を有する複素環を示す。
【００４１】
「芳香族複素環基」とは、芳香族複素環から水素１原子を除いた残基を示す。
「非芳香族複素環」とは、芳香族性を有しない複素環を示す。
【００４２】
「非芳香族複素環基」とは、非芳香族複素環から水素１原子を除いた残基を示す。
「含窒素複素環」とは、複素環のうち、環内に１または複数個の窒素原子を含む環を示す。
【００４３】
「含窒素芳香族複素環」とは、含窒素複素環のうち、芳香族性を有する含窒素複素環を示す。
【００４４】
「含窒素非芳香族複素環」とは、含窒素複素環のうち、芳香族性を有しない含窒素複素環を示す。
【００４５】
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ基などが挙げられる。
【００４６】
「低級アルケニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルケニル基で置換された基を示す。具体例として、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、イソプロペニルオキシ、２−メチル−１−プロペニルオキシ、２−メチル−２−ブテニルオキシ基などが挙げられる。
【００４７】
「低級アルキニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキニル基で置換された基を示す。具体例として、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ、イソブチニルオキシ、イソペンチニルオキシ基などが挙げられる。
【００４８】
「低級シクロアルキルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ基などが挙げられる。
【００４９】
「アリールオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェノキシ、ナフトキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ基などが挙げられる。
【００５０】
「複素環オキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が複素環基で置換された基を示す。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、炭素原子数２〜７個の、直鎖または分枝のアルコキシカルボニル基を示す。具体例としてメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソペントキシカルボニルなどが挙げられる。
【００５１】
「低級アルケニルオキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルケニルオキシ基で置換された基を示す。具体例として、ビニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、ヘキセニルオキシカルボニル、イソプロペニルオキシカルボニル、２−メチル−１−プロペニルオキシカルボニル、２−メチル−２−ブテニルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００５２】
「低級アルキニルオキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキニルオキシ基で置換された基を示す。具体例として、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル、イソブチニルオキシカルボニル、イソペンチニルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００５３】
「低級シクロアルキルオキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級シクロアルキルオキシ基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロヘプチルオキシカルボニル、シクロオクチルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００５４】
「アリールオキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子がアリールオキシ基で置換された基を示す。具体例として、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル、アントリルオキシカルボニル、フェナントリルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００５５】
「複素環オキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が複素環オキシ基で置換された基を示す。
【００５６】
「低級アルキルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例としてメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソペンチルカルボニル基などが挙げられる。
【００５７】
「低級アルケニルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルケニル基で置換された基を示す。具体例として、ビニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル、ペンテニルカルボニル、ヘキセニルカルボニル、イソプロペニルカルボニル、２−メチル−１−プロペニルカルボニル、２−メチル−２−ブテニルカルボニル基などが挙げられる。
【００５８】
「低級アルキニルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキニル基で置換された基を示す。具体例として、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル、イソブチニルカルボニル、イソペンチニルカルボニル基などが挙げられる。
【００５９】
「低級シクロアルキルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニルまたはシクロオクチルカルボニル基などが挙げられる。
【００６０】
「アリールカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、アントリルカルボニル、フェナントリルカルボニル基などが挙げられる。
【００６１】
「複素環カルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が複素環基で置換された基を示す。
【００６２】
「低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基の一方または両方の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメルアミノ、ジエチルアミノ、エチル（メチル）アミノ基などが挙げられる。
【００６３】
「低級アルケニルアミノ基」とは、アミノ基の一方若しくは両方の水素原子が低級アルケニル基で置換された基、またはアミノ基の一方の水素原子が低級アルケニル基で、他方の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。ビニルアミノ、プロペニルアミノ、ブテニルアミノ、ペンテニルアミノ、ヘキセニルアミノ、ヘプテニルアミノ、オクテニルアミノ、イソプロペニルアミノ、２−メチル−１−プロペニルアミノ、２−メチル−２−ブテニルアミノ、ジビニルアミノ、メチル（ビニル）アミノ基などが挙げられる。
【００６４】
「低級アルキニルアミノ基」とは、アミノ基の一方若しくは両方の水素原子が低級アルキニル基で置換された基、またはアミノ基の一方の水素原子が低級アルケニル基で、他方の水素原子が低級アルキル基若しくは低級アルケニル基で置換された基を示す。具体例として、エチニルアミノ、プロピニルアミノ、ブチニルアミノ、ペンチニルアミノ、ヘキシニルアミノ、ヘプチニルアミノ、オクチニルアミノ、イソブチニルアミノ、イソペンチニルアミノ、ジエチニルアミノ、エチニル（メチル）アミノ、エチニル（ビニル）アミノ基などが挙げられる。
【００６５】
「低級シクロアルキルアミノ基」とは、アミノ基の一方若しくは両方の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基またはアミノ基の一方の水素原子が低級シクロアルキル基で、他方の水素原子が低級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプチルアミノ、シクロオクチルアミノ、ジシクロヘキシルアミノ、シクロヘキシル（メチル）アミノ、シクロヘキシル（ビニル）アミノ、シクロヘキシル（エチニル）アミノ基などが挙げられる。
【００６６】
「アリールアミノ基」とは、アミノ基の一方若しくは両方の水素原子がアリール基で置換された基を示し、アミノ基の一方の水素原子がアリール基で置換された基を示す場合、他方は水素原子またはその水素原子が低級アルキル基若しくは低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、アントリルアミノ、フェナントリルアミノ、ジフェニルアミノ、メチル（フェニル）アミノ、エチル（フェニル）アミノ、シクロヘキシル（フェニル）アミノ基などが挙げられる。
【００６７】
「複素環アミノ基」とは、アミノ基の一方若しくは両方の水素原子が複素環基で置換された基を示し、アミノ基の一方の水素原子が複素環基で置換された基を示す場合、他方は水素原子またはその水素原子が低級アルキル基、低級シクロアルキル基若しくはアリール基で置換された基を示す。
【００６８】
「アミノカルボニル基」とはホルミル基の水素原子がアミノ基で置換された基を示す。
「低級アルキルアミノカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキルアミノ基で置換された基を示す。具体例として、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル基などが挙げられる。
【００６９】
「低級アルケニルアミノカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルケニルアミノ基で置換された基を示す。具体例として、ビニルアミノカルボニル、プロペニルアミノカルボニル、ブテニルアミノカルボニル、ペンテニルアミノカルボニル、ヘキセニルアミノカルボニル、イソプロペニルアミノカルボニル、２−メチル−１−プロペニルアミノカルボニル、２−メチル−２−ブテニルアミノカルボニル、ジビニルアミノカルボニル、メチル（ビニル）アミノカルボニル基などが挙げられる。
【００７０】
「低級アルキニルアミノカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキニルアミノ基で置換された基を示す。具体例として、エチニルアミノカルボニル、プロピニルアミノカルボニル、ブチニルアミノカルボニル、ペンチニルアミノカルボニル、ヘキシニルアミノカルボニル、イソブチニルアミノカルボニル、イソペンチニルアミノカルボニル、ジエチニルアミノカルボニル、エチニル（メチル）アミノカルボニル、エチニル（ビニル）アミノカルボニル基などが挙げられる。
【００７１】
「低級シクロアルキルアミノカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級シクロアルキルアミノ基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、シクロヘプチルアミノカルボニル、シクロオクチルアミノカルボニル、ジシクロヘキシルアミノカルボニル、シクロヘキシル（メチル）アミノカルボニル、シクロヘキシル（ビニル）アミノカルボニル、シクロヘキシル（エチニル）アミノカルボニル基などが挙げられる。
【００７２】
「アリールアミノカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子がアリールアミノ基で置換された基を示す。具体例として、フェニルアミノカルボニル、ナフチルアミノカルボニル、アントリルアミノカルボニル、フェナントリルアミノカルボニル、ジフェニルアミノカルボニル、メチル（フェニル）アミノカルボニル、エチル（フェニル）アミノカルボニル、フェニル（ビニル）アミノカルボニル、エチニル（フェニル）アミノカルボニル、シクロヘキシル（フェニル）アミノカルボニル基などが挙げられる。
【００７３】
「複素環アミノカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が複素環アミノ基で置換された基を示す。
【００７４】
「有機基」とは、炭素原子を含む官能基全般を示す。具体例としてシアノ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、低級アルキニルオキシカルボニル基、低級シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキニルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、複素環カルボニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルケニルアミノ基、低級アルキニルアミノ基、低級シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、複素環アミノ基、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルケニルアミノカルボニル基、低級アルキニルアミノカルボニル基、低級シクロアルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、複素環アミノカルボニル基などが挙げられる。
【００７５】
「カルコゲン原子」とは酸素原子、硫黄原子またはセレン原子を示す。
「置換基を有してもよい低級アルキル基」、「置換基を有してもよい低級アルケニル基」、「置換基を有してもよい低級アルキニル基」、「置換基を有してもよい低級アルコキシ基」、「置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基」、「置換基を有してもよい低級アルケニルオキシカルボニル基」、「置換基を有してもよい低級アルキニルオキシカルボニル基」、「置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基」、「置換基を有してもよい低級アルケニルカルボニル基」、「置換基を有してもよい低級アルキニルカルボニル基」および／または「置換基を有してもよい低級アルキルアミノカルボニル基」とは、ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、‐ＯＲp、‐ＳＲq、-ＣＯＲr、-ＣＯＯＲs、-ＣＯＮＲtＲuおよび-ＮＲvＲwからなる群より選択される１または複数個の置換基を有してもよい「低級アルキル基」、「低級アルケニル基」、「低級アルキニル基」、「低級アルコキシ基」、「低級アルコキシカルボニル基」、「低級アルケニルオキシカルボニル基」、「低級アルキニルオキシカルボニル基」、「低級アルキルカルボニル基」、「低級アルケニルカルボニル基」、「低級アルキニルカルボニル基」および／または「低級アルキルアミノカルボニル基」を示す。
【００７６】
「置換基を有してもよい低級シクロアルキル基」、「置換基を有してもよい炭化水素環」、「置換基を有してもよい芳香族炭化水素環」、「置換基を有してもよいアリール基」、「置換基を有してもよい複素環」、「置換基を有してもよい複素環基」、「置換基を有してもよい芳香族複素環」、「置換基を有してもよい非芳香族複素環」、「置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基」、「置換基を有してもよい低級シクロアルキルカルボニル基」、「置換基を有してもよいアリールカルボニル基」、「置換基を有してもよい複素環カルボニル基」、「置換基を有してもよいアリールオキシ基」、「置換基を有してもよい複素環オキシ基」、「置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシカルボニル基」、「置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基」、「置換基を有してもよい複素環オキシカルボニル基」、「置換基を有してもよい低級シクロアルキルアミノカルボニル基」、「置換基を有してもよいアリールアミノカルボニル基」および／または「置換基を有してもよい複素環アミノカルボニル基」とは、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、‐ＯＲp、‐ＳＲq、-ＣＯＲr、-ＣＯＯＲs、-ＣＯＮＲtＲuおよび-ＮＲvＲwからなる群より選択される１または複数個の置換基を有してもよい「低級シクロアルキル基」、「炭化水素環」、「芳香族炭化水素環」、「アリール基」、「複素環」、「複素環基」、「芳香族複素環」、「非芳香族複素環」、「低級シクロアルキルオキシ基」、「低級シクロアルキルカルボニル基」、「アリールカルボニル基」、「複素環カルボニル基」、「アリールオキシ基」、「複素環オキシ基」、「低級シクロアルキルオキシカルボニル基」、「アリールオキシカルボニル基」、「複素環オキシカルボニル基」、「低級シクロアルキルアミノカルボニル基」、「アリールアミノカルボニル基」および／または「複素環アミノカルボニル基」を示す。
【００７７】
「置換基を有してもよい有機基」とは、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、‐ＯＲp、‐ＳＲq、-ＣＯＲr、-ＣＯＯＲs、-ＣＯＮＲtＲuおよび-ＮＲvＲwからなる群より選択される１または複数個の置換基を有してもよい「低級アルキル基」、「低級アルケニル基」、「低級アルキニル基」、「低級シクロアルキル基」、「炭化水素環」、「芳香族炭化水素環」、「アリール基」、「複素環」、「複素環基」、「芳香族複素環」、「低級アルコキシ基」、「低級シクロアルキルオキシ基」、「アリールオキシ基」、「複素環オキシ基」、「低級アルコキシカルボニル基」、「低級アルケニルオキシカルボニル基」、「低級アルキニルオキシカルボニル基」、「低級シクロアルキルオキシカルボニル基」、「アリールオキシカルボニル基」、「複素環オキシカルボニル基」、「低級アルキルカルボニル基」、「低級アルケニルカルボニル基」、「低級アルキニルカルボニル基」、「低級シクロアルキルカルボニル基」、「アリールカルボニル基」、「複素環カルボニル基」、「低級アルキルアミノカルボニル基」、「低級シクロアルキルアミノカルボニル基」、「アリールアミノカルボニル基」および／または「複素環アミノカルボニル基」を示す。
【００７８】
ここで、Ｒp、Ｒq、Ｒr、Ｒs、Ｒt、Ｒu、ＲvおよびＲwは同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基および複素環基からなる群より選択される基を示す。
【００７９】
本発明化合物が遊離の、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルケニルアミノ基、アルキニルアミノ基またはシクロアルキルアミノ基を置換基として有する場合、それらの置換基は保護基で保護されていてもよい。また、芳香族複素環基または非芳香族複素環が遊離の窒素原子を有する場合も、該窒素原子は保護基で保護されていてもよい。
【００８０】
本発明でいう「複数の基」は、それぞれの基が同一でも異なっていてもよく、また、好ましくは２または３の基を、より好ましくは２の基を示す。
【００８１】
また、本発明でいう「基」には、水素原子、ハロゲン原子およびオキソ配位子も含まれる。
【００８２】
本発明化合物における「塩」とは、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチルなどの四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛などとの金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミンなどの有機アミンとの塩などが挙げられる。
【００８３】
本発明化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００８４】
また、本発明化合物は水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。
さらに、本発明化合物にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００８５】
本発明化合物、その水和物または溶媒和物は結晶であってもよく、該結晶に結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態（なお、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が種々変化する場合の各段階における結晶形およびその過程全体を意味する。
【００８６】
（ａ）本発明化合物における好ましい例として、一般式（１）で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物またはその塩が挙げられる。
【００８７】
（ａ１）Ａは置換基を有してもよい芳香族炭化水素環または置換基を有してもよい芳香族複素環を示し；および／または
（ａ２）Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、カルボキシル基、置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、置換基を有してもよい複素環オキシカルボニル基、ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニル基、置換基を有してもよい複素環カルボニル基、アミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルアミノカルボニル基、置換基を有してもよいアリールアミノカルボニル基または置換基を有してもよい複素環アミノカルボニル基を示し；および／または
（ａ３）Ｒ１とＲ２は一緒になって置換基を有してもよい芳香族炭化水素環または置換基を有してもよい芳香族複素環を形成してもよく；および／または
（ａ４）Ｘ１およびＸ２は同一または異なって、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ３を示し；および／または
（ａ５）Ｒ３は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基または置換基を有してもよい複素環オキシ基を示し；および／または
（ａ６）ＹはＣＯ、ＣＳ、ＣＮＲ４、−ＣＲ５Ｒ６−、−ＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８−または−ＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０−を示し；および／または
（ａ７）Ｒ４は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基または置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；および／または
（ａ８）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；および／または
（ａ９）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれか１つはＲ３と一緒になって置換基を有してもよい非芳香族複素環を形成してもよく；および／または
（ａ１０）Ｚは酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１１を示し；および／または
（ａ１１）Ｒ１１は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基または置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；
（ａ１２）破線は単結合または二重結合を示す。
【００８８】
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ａ５）、（ａ６）、（ａ７）、（ａ８）、（ａ９）、（ａ１０）、（ａ１１）および（ａ１２）から選択される１または２以上の各組合せからなる化合物またはその塩が好ましい例として挙げられる。
【００８９】
（ｂ）本発明化合物における好ましい例として、一般式（１）で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物またはその塩が挙げられる。
【００９０】
（ｂ１）Ａが芳香族炭化水素環または含窒素芳香族複素環を示し；および／または
（ｂ２）Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、カルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基を示し；および／または
（ｂ３）Ｒ１とＲ２が一緒になって芳香族炭化水素環または含窒素芳香族複素環を形成してもよく；および／または
（ｂ４）Ｘ１およびＸ２が同一または異なって、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ３を示し；および／または
（ｂ５）Ｒ３が水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し；および／または
（ｂ６）Ｒ３が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、芳香族複素環基および非芳香族複素環基からなる群より選択される１または複数の基で置換されてもよく、さらに前記非芳香族複素環基は置換基を有してもよい低級アルキル基および置換基を有してもよいアリール基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよい；および／または
（ｂ７）ＹがＣＯ、ＣＳ、−ＣＲ５Ｒ６−、−ＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８−または−ＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０−を示し；および／または
（ｂ８）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が同一または異なって、水素原子または低級アルキル基を示し；および／または
（ｂ９）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれか１つがＲ３と一緒になって非芳香族複素環を形成してもよく；および／または
（ｂ１０）Ｚが酸素原子または硫黄原子を示し；および／または
（ｂ１１）破線が単結合または二重結合を示す。
【００９１】
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（ｂ１）、（ｂ２）、（ｂ３）、（ｂ４）、（ｂ５）、（ｂ６）、（ｂ７）、（ｂ８）、（ｂ９）、（ｂ１０）および（ｂ１１）から選択される１または２以上の各組合せからなる化合物またはその塩も好ましい例として挙げられる。
【００９２】
なお、この（ｂ）の条件と前記（ａ）の条件との組み合わせを充足する化合物またはその塩も本発明の範囲である。
【００９３】
（ｃ）本発明化合物におけるより好ましい例として、一般式（１）で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物またはその塩が挙げられる。
【００９４】
（ｃ１）Ａがベンゼン環またはピリジン環を示し；および／または
（ｃ２）Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、水素原子、カルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基を示し；および／または
（ｃ３）Ｒ１とＲ２が一緒になってベンゼン環またはピリジン環を形成してもよく；および／または
（ｃ４）Ｘ１およびＸ２が同一または異なって、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ３を示し；および／または
（ｃ５）Ｒ３が水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し；および／または
（ｃ６）Ｒ３が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基および非芳香族複素環基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、さらに前記非芳香族複素環基は低級アルキル基およびハロゲン原子で置換されてもよいアリール基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；および／または
（ｃ７）ＹがＣＯ、ＣＳまたは−ＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８−を示し；および／または
（ｃ８）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が同一または異なって、水素原子または低級アルキル基を示し；および／または
（ｃ９）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のいずれか１つがＲ３と一緒になって含窒素非芳香族複素環を形成してもよく；および／または
（ｃ１０）Ｚが酸素原子または硫黄原子を示し；および／または
（ｃ１１）破線が単結合または二重結合を示す。
【００９５】
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（ｃ１）、（ｃ２）、（ｃ３）、（ｃ４）、（ｃ５）、（ｃ６）、（ｃ７）、（ｃ８）、（ｃ９）、（ｃ１０）および（ｃ１１）から選択される１または２以上の各組み合わせからなる化合物またはその塩も好ましい例として挙げられる。
【００９６】
なお、この（ｃ）の条件と前記（ａ）および／または（ｂ）の条件との組み合わせを充足する化合物またはその塩も本発明の範囲である。
【００９７】
（ｄ）本発明化合物における特に好ましい例として、一般式（１）で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物またはその塩が挙げられる。
【００９８】
（ｄ１）Ａがベンゼン環またはピリジン環を示し；および／または
（ｄ２）Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、水素原子または低級アルコキシカルボニル基を示し；および／または
（ｄ３）Ｒ１とＲ２が一緒になってベンゼン環を形成してもよく；および／または
（ｄ４）Ｘ１が酸素原子、硫黄原子またはＮＨを示し；および／または
（ｄ５）Ｘ２がＮＲ３を示し；
（ｄ６）Ｒ３が水素原子、ヒドロキシ基または低級アルキル基を示し；および／または
（ｄ７）Ｒ３が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、低級アルケニル基および非芳香族複素環基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、さらに前記非芳香族複素環基は低級アルキル基およびハロゲン原子で置換されてもよいアリール基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；および／または
（ｄ８）ＹがＣＯまたは−ＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８−を示し；および／または
（ｄ９）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が同一または異なって、水素原子または低級アルキル基を示し；および／または
（ｄ１０）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のいずれか１つがＲ３と一緒になってピロリジン環またはピペリジン環を形成してもよく；および／または
（ｄ１１）Ｚが酸素原子を示し；および／または
（ｄ１２）破線が二重結合を示す。
【００９９】
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（ｄ１）、（ｄ２）、（ｄ３）、（ｄ４）、（ｄ５）、（ｄ６）、（ｄ７）、（ｄ８）、（ｄ９）、（ｄ１０）、（ｄ１１）および（ｄ１２）から選択される１または２以上の各組み合わせからなる化合物またはその塩も好ましい例として挙げられる。
【０１００】
なお、この（ｄ）の条件と前記（ａ）、（ｂ）および／または（ｃ）の条件との組み合わせを充足する化合物またはその塩も本発明の範囲である。
【０１０１】
（ｅ）本発明化合物における一般式（１）のより好ましい一般式として、下記の一般式（１ａ）および／または（１ｂ）が挙げられる。
【０１０２】
【化３】
【０１０３】
なお、この（ｅ）の条件と前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および／または（ｄ）の条件との組み合わせを充足する化合物またはその塩も本発明の範囲である。
【０１０４】
（ｆ）本発明化合物における特に好ましい具体例として、下記の化合物またはその塩が挙げられる。
【０１０５】
・１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−１１，１２−ジオン
・１０−ヒドロキシ−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−１１，１２−ジオン
・ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］ジアゾシン−１１，１２（５Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
・（Ｒ）−メチル ９，１０−ジオキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−７−カルボキシレート
・（Ｓ）−メチル ９，１０−ジオキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−７−カルボキシレート
・（Ｒ）−メチル ９，１０−ジオキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロブタ［ｅ］ピリド［３，２−ｇ］［１，４］チアゾシン−７−カルボキシレート
・（Ｓ）−メチル ９，１０−ジオキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロブタ［ｅ］ピリド［３，２−ｇ］［１，４］チアゾシン−７−カルボキシレート
・７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−９，１０−ジオン
・７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロブタ［ｅ］ピリド［３，２−ｇ］［１，４］チアゾシン−９，１０−ジオン
・１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・５Ｈ−ベンゾ［ｂ］シクロブタ［ｅ］ピリド［３，２−ｇ］［１，４］チアゾシン−５，６（７Ｈ）−ジオン
・７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−９，１０−ジオン
・１０−（２−ブロモエチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・１０−（３−ブロモプロピル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・８−（ペンテン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−９，１０−ジオン
・１０−（ペンテン−４−イル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・１０−（２−モルホリノエチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・１０−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・１０−（２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン ・１０−（３−モルホリノプロピル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・１０−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・１０−（３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・（２Ｒ＊，２ａＲ＊）−２−メチル−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−チア−４ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｍ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン
・（２ａＳ＊）−２ａ，３，４，５，６，７，９，１０−オクタヒドロ−８−チア−５ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｎ］［１，２，３−ｃｄ］インデン−１（２Ｈ）−オン
・（２ａＳ＊）−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−チア−４ａ−アザシクロオクタジベンゾ［ｋ，ｎ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン
・（２ａＳ＊）−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−オキサ−４ａ−アザシクロオクタジベンゾ［ｋ，ｎ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン
・１０−（ペンテン−４−イル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−１１，１２−ジオン
・８−（ペンテン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−９，１０−ジオン
・８−（ブテン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−９，１０−ジオン
・１０−（ブテン−３−イル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・８−（ブテン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−９，１０−ジオン
・１０−（ブテン−３−イル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−１１，１２−ジオン
・（２Ｓ＊，２ａＳ＊）−２−メチル−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−オキサ−４ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｍ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン
・（２ａＳ＊）−２ａ，３，４，５，６，７，９，１０−オクタヒドロ−８−オキサ−５ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｎ］［１，２，３−ｃｄ］インデン−１（２Ｈ）−オン
・（２ａＳ＊）−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−チア−４ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｍ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン
・（２ａＳ＊）−２ａ，３，４，４ａ−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｇ］ペンタレノ［１，６−ｄｅ］［１，４］チアゾシン−１（２Ｈ）−オン
・（２ａＳ＊）−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−オキサ−４ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｍ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン
・（２ａＳ＊）−２ａ，３，４，４ａ−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｇ］ペンタレノ［１，６−ｄｅ］［１，４］オキサゾシン−１（２Ｈ）−オン
本発明化合物は、以下の４つの一般的な方法Ａ、Ｂ、Ｃおよび／またはＤにより製造することができる。なお、個々の具体的な製造方法については、後述の実施例［製造例］の項で詳細に説明する。また、下記の合成経路中で使用されているＨａｌは臭素などのハロゲン原子、ｄｂａはジベンジリデンアセトンおよびｃｏｄはシクロオクタジエンを示す。
【０１０６】
本発明化合物（Ｉａ）は、Ｘ１の種類によって、一般的合成経路Ａによって合成することができる。以下に一般的合成経路Ａの具体的方法（Ａ−１〜３）を示す。
【０１０７】
（一般的合成経路Ａ）
本発明化合物（Ｉａ；Ｘ１およびＸ２＝ＯまたはＮＨ）は合成経路Ａ−１に従い製造することができる。すなわち化合物（ＩＩ；Ｘ１＝ＯまたはＮＨ）をエタノールなどの有機溶媒中、塩化スズなどの還元剤を用い、室温から１００℃で、１時間から２４時間反応させることで化合物（Ｉａ；Ｘ１＝ＯまたはＮＨ）を得ることができる。
合成経路Ａ−１
【０１０８】
【化４】
【０１０９】
化合物（ＩＩ；Ｘ１＝ＯまたはＮＨ）は合成経路Ａ−２に従い製造することができる。すなわち文献公知の有機スズ化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ；Ｘ１＝ＯまたはＮＨ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなどの遷移金属触媒存在下、室温から１００℃で１時間から２４時間反応させることで化合物（ＩＩ）を得ることができる。
合成経路Ａ−２
【０１１０】
【化５】
【０１１１】
化合物（ＩＶ；Ｘ１＝ＯまたはＮＨ）は合成経路Ａ−３に従い製造することができる。すなわち化合物（Ｖ；Ｘ１＝ＯまたはＮＨ）と化合物（ＶＩ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、室温または還流条件下で、１時間から２４時間反応させることで化合物（ＩＶ）を得ることができる。
合成経路Ａ−３
【０１１２】
【化６】
【０１１３】
（一般的合成経路Ｂ）
本発明化合物（Ｉａ）は、Ｘ１の種類によって、一般的合成経路Ｂによって合成することができる。以下に一般的合成経路Ｂの具体的方法（Ｂ−１〜４）を示す。
【０１１４】
本発明化合物（Ｉａ；Ｘ１＝Ｓ）は合成経路Ｂ−１に従い製造することができる。すなわち、化合物（ＶＩＩ）を塩化メチレンなどの有機溶媒中、トリフロ酢酸などの酸存在下、室温から１００℃で、１時間から２４時間反応させることで化合物（Ｉａ）を得ることができる。
合成経路Ｂ−１
【０１１５】
【化７】
【０１１６】
化合物（ＶＩＩ；Ｘ１＝Ｓ）は合成経路Ｂ−２に従い製造することができる。すなわち化合物（ＶＩＩＩ）とチオール（ＩＸ）を１，４−ジオキサンなどの有機溶媒中、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）などの配位子、ビスジベンジリデンアセトンパラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）２）などの遷移金属触媒とジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの有機塩基の存在下、室温から１００℃で、１時間から２４時間反応させることで化合物（ＶＩＩ；Ｘ１＝Ｓ）を得ることができる。
合成経路Ｂ−２
【０１１７】
【化８】
【０１１８】
化合物（ＶＩＩＩ）は合成経路Ｂ−３に従い製造することができる。すなわち化合物（ＩＩＩ）と化合物（Ｘ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなどの遷移金属触媒存在下、室温から１００℃で、１時間から２４時間反応させることで化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。
合成経路Ｂ−３
【０１１９】
【化９】
【０１２０】
合成経路Ｂ−２で用いた化合物（ＩＸ）は合成経路Ｂ−４に従い製造することができる。すなわち、化合物（ＸＩ）をテトラヒドロフランなどの有機溶媒中、二炭酸ｔ−ブチルなどの試薬と室温または還流条件下で、１時間から２４時間反応させることで化合物（ＩＸ）を得ることができる。
合成経路Ｂ−４
【０１２１】
【化１０】
【０１２２】
（一般的合成経路Ｃ）
本発明化合物（Ｉａ；Ｘ２＝ＮＲ３）の一部は、一般的合成経路Ａおよび／またはＢで合成した本発明化合物（Ｉａ；Ｘ２＝ＮＨ）を用いてＲ１基やＲ２基、Ｘ１基の種類によって一般的合成経路Ｃによっても合成することができる。Ｒ３基はさらに一般的な有機合成反応を用いる事により様々な変換が可能である。以下に一般的合成経路Ｃの具体的方法（Ｃ−１）を示す。
【０１２３】
本発明化合物（Ｉａ；Ｘ２＝ＮＲ３）は合成経路Ｃ−１に従い製造することができる。すなわち本発明化合物（Ｉａ；Ｘ２＝ＮＨ）を種々のアルキル化剤（Ｒ３−Ｈａｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基存在下、室温から１００℃にて、１時間から２４時間反応させることで化合物（Ｉａ；Ｘ２＝ＮＲ３）を得ることができる。
合成経路Ｃ−１
【０１２４】
【化１１】
【０１２５】
（一般的合成経路Ｄ）
本発明化合物（Ｉｂ；ｎ＝０または１、Ｒａ＝ＨまたはＣＨ３）は、一般的合成経路Ｃで合成した本発明化合物（Ｉａ；Ｒ３＝ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ｎ＝０または１）を用いてＲ１基やＲ２基、Ｒ３基の種類によって一般的合成経路Ｄによって合成することができる。以下に一般的合成経路Ｄの具体的方法（Ｄ−１）を示す。
【０１２６】
本発明化合物（Ｉｂ；ｎ＝０または１、Ｒａ＝ＨまたはＣＨ３）は合成経路Ｄ−１に従い製造することができる。すなわち、本発明化合物（Ｉａ；Ｒ３＝ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ｎ＝０または１）をｎ−ブチルエーテルなどの有機溶媒中、トリフェニルホスフィンなどの配位子、［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２などの遷移金属触媒の存在下、１００℃から２００℃で、１時間から２４時間反応させることで化合物（Ｉｂ；ｎ＝０または１、Ｒａ＝ＨまたはＣＨ３）を得ることができる。
合成経路Ｄ−１
【０１２７】
【化１２】
【０１２８】
本発明化合物の薬理作用については、後述の実施例［薬理試験］の項で詳しく説明するが、本発明者らは、環状スクアリン酸アミド誘導体のカルシウムチャネル拮抗作用を検討した。すなわち、モルモット摘出大動脈のカルシウム依存の筋収縮モデルにおいて、該化合物のカルシウムチャネル拮抗作用を検討した結果、該化合物に優れたカルシウムチャネル拮抗作用があることを見出した。
【０１２９】
よって、カルシウムチャネル拮抗作用を有する本発明化合物は、カルシウム拮抗剤が有用とされる疾患、たとえば、高血圧症、狭心症、不整脈、肥満、アルツハイマー病、脳循環障害、てんかん、緑内障、炎症性疼痛、神経因性疼痛などの疾患の予防および／または治療剤として有用である。
【０１３０】
本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤などが挙げられ、それらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。
【０１３１】
たとえば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの経口剤であれば、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウムなどの賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クエン酸カルシウムなどの崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂などのコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコールなどの安定化剤、甘味料、酸味料、香料などの矯味矯臭剤などを必要に応じて使用して調製することができる。
【０１３２】
また、注射剤、点眼剤などの非経口剤であれば、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどの等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベンなどの防腐剤などを必要に応じて使用して調製することができる。
【０１３３】
本発明化合物の投与量は、症状、年齢、剤形などにより適宜選択することができる。たとえば、経口剤であれば通常１日当たり０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる。また、点眼剤は通常０．０００１％（ｗ／ｖ）〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１％（ｗ／ｖ）〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回または数回に分けて投与することができる。
【０１３４】
以下に、本発明化合物の製造例、製剤例および薬理試験の結果を示す。なお、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１３５】
［製造例］
本発明化合物の代表的な製造例を以下に示す。
【０１３６】
＜参考例１：２−ヨード−Ｎ−（２−ニトロフェニル）アニリン（参考化合物１−１）＞
氷冷下、２−ヨードアニリン（１３３．６ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（６ｍｌ）に水素化ナトリウム（４８．８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ，ｉｎ ６０％ ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌ）を加えた。この反応液を５分間撹拌した後、さらに２−ニトロフルオロベンゼン（３２μｌ、０．３０５ｍｍｏｌ）を加えて１２０℃で２２時間加熱した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製し、標記参考化合物２−ヨード−Ｎ−（２−ニトロフェニル）アニリン（４６．１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、４４．６％）を得た。
【０１３７】
【表１】
【０１３８】
＜参考例２：３−（２−ブロモフェニル）−４−イソプロポキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（参考化合物２−１）＞
窒素雰囲気下、３−イソプロポキシ−４−（トリブチルスタニル）−３−シクロブテン−１，２−ジオン（ＣＡＳ１２９０３４−７０−４、米国特許第５，１０６，８４２号明細書、２．０１ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（９ｍｌ）に１−ブロモ−２−ヨードベンゼン（０．６２０ｍｌ、５．３８ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２５９ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（８４ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１８時間撹拌した。反応溶液にジエチルエーテル（適量）を加え、塩化アンモニウム水溶液（適量）で洗浄した後、さらに１０％フッ化カリウム水溶液（５０ｍｌ×２）で洗浄した。有機層をシリカゲル上でろ過し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮することにより標記参考化合物３−（２−ブロモフェニル）−４−イソプロポキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（１．０５ｇ、収率６３．５％）を得た。
【０１３９】
【表２】
【０１４０】
以下、３−ブロモ−２−クロロピリジン（市販化合物）、１−ヨード−２−（２−ニトロフェノキシ）ベンゼン（ＣＡＳ８６０４６５−２２−１、国際公開第２００７／１１７５６０号パンフレット）、参考化合物１−１および／またはｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ヨードフェノキシ）エチルカルバメート（ＣＡＳ１０５６０１５−７６−９、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００８，１３０，１２５７４−１２５７５）を使用し、参考化合物２−１の製造方法に準じて、参考化合物２−２、参考化合物３−１、参考化合物３−２および参考化合物３−３を得た。
【０１４１】
【表３】
【０１４２】
【表４】
【０１４３】
＜参考例３：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（２−イソプロポキシ−３，４−ジオキサシクロブテン−１−イル）フェニルチオ）エチルカルバメート（参考化合物４−１）＞
窒素雰囲気下、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３６．１ｍｇ、０．０６２４ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１７．９ｍｇ、０．０３１２ｍｍｏｌ）および３−（２−ブロモフェニル）−４−イソプロポキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（参考化合物２−１、９２．１ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２．５ｍｌ）にＮ−エチルジイソプロピルアミン（１６３μｌ、０．９３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ２−メルカプトエチルカルバメート（ＣＡＳ６７３８５−０９−５、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０，４５，３０８４−３０８８、１３８．２ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流した。室温まで放冷後、反応混合物を、セライトを用いて吸引ろ過し、パラジウムを含む不溶物を取り除いた。得られたろ液を酢酸エチルで希釈した後、水により洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、標記参考化合物ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（２−イソプロポキシ−３，４−ジオキサシクロブテン−１−イル）フェニルチオ）エチルカルバメート（９５．８ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、７８．５％）を得た。
【０１４４】
【表５】
【０１４５】
以下、参考化合物２−１、参考化合物２−２、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−システインメチルエステル（市販化合物）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−システインメチルエステル（ＣＡＳ１３３９０４−６７−３、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４，２９４０−２９４９）および／またはｔｅｒｔ−ブチル ２−メルカプトフェニルカルバメート（ＣＡＳ８７８４９８−５６−７、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，７１，８２８３−８２８６）を使用し、参考化合物４−１の製造方法に準じて、参考化合物４−２、参考化合物４−３、参考化合物４−４、参考化合物４−５、参考化合物４−６、参考化合物４−７および参考化合物４−８を得た。
【０１４６】
【表６】
【０１４７】
【表７】
【０１４８】
【表８】
【０１４９】
【表９】
【０１５０】
＜実施例１：１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−１１，１２−ジオン（化合物１−１）＞
３−イソプロポキシ−４−（２−（２−ニトロフェノキシ）フェニル）−３−シクロブテン−１，２−ジオン（参考化合物３−１、１００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）−水（０．４ｍｌ）混合溶液に塩化スズ（ＩＩ）・二水和物（３２０．４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、この反応溶液を２時間還流した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、析出した固体をセライトでろ過後、抽出を行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた固体をヘキサン／酢酸エチル（４／１）の混合溶媒（適量）でろ取し、標的化合物１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−１１，１２−ジオン（５１．９ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、６９．６％）と１０−ヒドロキシ−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−１１，１２−ジオン（３．４ｍｇ、０．０１２２ｍｍｏｌ、４．３％）を得た。
【０１５１】
【表１０】
【０１５２】
以下、参考化合物３−２を使用し、化合物１−１の製造方法に準じて、化合物１−３を得た。
【０１５３】
【表１１】
【０１５４】
＜実施例２：（Ｒ）−メチル ９，１０−ジオキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−７−カルボキシレート（化合物２−１）＞
（Ｒ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−（２−イソプロポキシ−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イル）フェニルチオ）プロピオン酸（参考化合物４−３、１２５．４ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出を行った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標的化合物（Ｒ）−メチル ９，１０−ジオキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−７−カルボキシレート（６３．９ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、７９．２％）を得た。
【０１５５】
【表１２】
【０１５６】
以下、参考化合物３−３、参考化合物４−１、参考化合物４−２、参考化合物４−４、参考化合物４−５、参考化合物４−６、参考化合物４−７および／または参考化合物４−８を使用し、化合物２−１の製造方法に準じて、化合物２−２、化合物２−３、化合物２−４、化合物２−５、化合物２−６、化合物２−８、化合物１−４および化合物１−５を得た。
【０１５７】
【表１３】
【０１５８】
【表１４】
【０１５９】
【表１５】
【０１６０】
＜実施例３：１０−（２−ブロモエチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン（化合物１−６）＞
１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン（化合物１−４、１０４．６ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．１ｍｌ）に氷浴下で水素化ナトリウム（１８．０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、ｉｎ ６０％ ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌ）を加え、この反応溶液を５分間撹拌した後、１，２−ジブロモエタン（１６１μｌ、１．８７ｍｍｏｌ）を加え８０℃で１７時間加熱した。反応溶液を酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体をヘキサン／酢酸エチル（４／１）の混合溶媒（適量）でろ取し、標的化合物１０−（２−ブロモエチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン（１２３．５ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、８５．６％）を得た。
【０１６１】
【表１６】
【０１６２】
以下、化合物１−１、化合物１−４、化合物２−５、化合物２−８および／または市販化合物を使用し、化合物１−６の製造方法に準じて、化合物１−７、化合物１−８、化合物１−９、化合物１−１０、化合物１−１１、化合物２−７、化合物２−９、化合物２−１０および化合物２−１１を得た。
【０１６３】
【表１７】
【０１６４】
【表１８】
【０１６５】
【表１９】
【０１６６】
【表２０】
【０１６７】
【表２１】
【０１６８】
＜実施例４：１０−（２−モルホリノエチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン（化合物３−１）＞
１０−（２−ブロモエチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン（化合物１−６、１１０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．７ｍｌ）にモルホリン（４９．９μｌ、０．５７０ｍｍｏｌ）を加え、この反応溶液を８０℃で１８時間加熱を行った。反応溶液を酢酸エチルで希釈した後水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製し、標的化合物１０−（２−モルホリノエチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン（３０．１ｍｇ、０．０７６７ｍｍｏｌ、２６．９％）を得た。
【０１６９】
【表２２】
【０１７０】
以下、化合物１−６、化合物１−７および／または市販化合物を用いて、化合物３−１の製造方法に準じて、化合物３−２、化合物３−３、化合物３−４、化合物３−５および化合物３−６を得た。
【０１７１】
【表２３】
【０１７２】
【表２４】
【０１７３】
【表２５】
【０１７４】
＜実施例５：（２Ｒ＊Ｓ＊，２ａＳ＊）−２−メチル−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−チア−４ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｍ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン（化合物４−１）および（２ａＳ＊）−２ａ，３，４，５，６，７，９，１０−オクタヒドロ−８−チア−５ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｎ］［１，２，３−ｃｄ］インデン−１（２Ｈ）−オン（化合物４−２）＞
窒素雰囲気下、８−（ペンテン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−９，１０−ジオン（化合物２−７、４６．９ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、［｛ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）｝２］（４．９７ｍｇ、０．０１０２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０．７ｍｇ、０．０４０８ｍｍｏｌ）に脱気を行ったｎ−ブチルエーテル（２ｍｌ）を加え，この反応溶液を封管中にて１４５℃で２４時間加熱を行った。反応溶液をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することにより標的化合物（２Ｒ＊Ｓ＊，２ａＳ＊）−２−メチル−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−チア−４ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｍ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン（４．４ｍｇ、０．０１６２ｍｍｏｌ，１０．３％）および標的化合物（２ａＳ＊）−２ａ，３，４，５，６，７，９，１０−オクタヒドロ−８−チア−５ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｎ］［１，２，３−ｃｄ］インデン−１（２Ｈ）−オン（３５．２ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、８２．８％）を得た。
【０１７５】
【表２６】
【０１７６】
得られた化合物４−１について、立体配置を確認した結果、下記表２７に示すような（２Ｒ＊，２ａＲ＊）−２−メチル−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−チア−４ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｍ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オンであることが判明した。
【０１７７】
【表２７】
【０１７８】
以下、化合物１−８、化合物１−９、化合物１−１０、化合物１−１１、化合物２−９、化合物２−１０および／または化合物２−１１を用いて、化合物４−１の製造方法に準じて、化合物４−３、化合物４−４、化合物４−５、化合物４−６、化合物４−７、化合物４−８、化合物４−９および化合物４−１０を得た。
【０１７９】
【表２８】
【０１８０】
【表２９】
【０１８１】
【表３０】
【０１８２】
【表３１】
【０１８３】
[製剤例]
本発明化合物の代表的な製剤例を以下に示す。
【０１８４】
１）錠剤（１００ｍｇ中）
本発明化合物 １ｍｇ
乳糖 ６６．４ｍｇ
トウモロコシデンプン ２０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム ６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
上記処方の錠剤に、コーティング剤（たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂などの通常のコーティング剤）２ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得る。また、本発明化合物並びに添加物の種類および量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。
【０１８５】
２）カプセル剤（１５０ｍｇ中）
本発明化合物 ５ｍｇ
乳糖 １４５ｍｇ
本発明化合物と乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。
【０１８６】
３）点眼剤（１００ｍＬ中）
本発明化合物 １００ｍｇ
塩化ナトリウム ９００ｍｇ
ポリソルベート８０ ２００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
滅菌精製水 適量
本発明化合物並びに添加物の種類および量を適宜変更することにより、所望の点眼剤を得ることができる。
【０１８７】
［薬理試験］
（カルシウム拮抗活性測定法）
Ｋｒｅｂｓ液を満たした臓器浴に３７℃で摘出したモルモット胸部大動脈らせん状片を懸垂し、５％の炭酸ガスを含んだ酸素を吹き込む。平衡に達した後、筋をＣａ２＋除去Ｋｒｅｂｓ液に懸垂する。ＣａＣｌ２添加前に３０分間被験化合物で前処理し、ＣａＣｌ２（２ｍＭ）によって引きおこされた収縮を等張性に記録した。
【０１８８】
カルシウム拮抗活性は、Ｃａ２＋により引きおこされた収縮の５０％抑制（ＩＣ５０）を示す被験化合物の濃度で表した。
【０１８９】
（試験結果および考察）
試験結果の一例として、被験化合物（化合物３−１、化合物３−２、化合物３−３、化合物３−４、化合物３−５、化合物３−６、化合物４−２、化合物４−３、化合物４−４、化合物４−６、化合物４−７、化合物４−８、化合物４−９、化合物４−１０および陽性対照化合物（ジルチアゼム）のカルシウム拮抗活性（ＩＣ５０）を表３２に示す。
【０１９０】
【表３２】
【０１９１】
表３２に示されるとおり、本発明化合物は優れたカルシウムチャネル拮抗作用を示した。よって、本発明化合物はカルシウム拮抗剤が有用とされる疾患の予防および／または治療剤として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規環状スクアリン酸アミド誘導体またはその塩、およびそれらの少なくとも１つを有効成分として含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルシウムイオンは、生体の筋収縮、神経系での電気シグナル、ホルモン分泌などの様々なプロセスを調節する重要な因子であり、カルシウムイオンの細胞内への流入は、カルシウムチャネルにより調節されている。
【０００３】
カルシウムチャネルは、様々な生理機能を調節して恒常性を維持する一方で、ヒトの多くの病態にも関与している。特にカルシウムチャネル拮抗作用を示し、カルシウムイオンの細胞内流入を抑制する薬剤は、カルシウム拮抗剤として広く知られており、たとえば、高血圧症、狭心症、不整脈、肥満、アルツハイマー病、脳循環障害、てんかん、緑内障、炎症性疼痛、神経因性疼痛などの予防および治療に有用であることが知られている。
【０００４】
また、カルシウム拮抗剤の具体例として、ジヒドロピリジン系のニフェジピン、ベンゾジアゼピン系のジルチアゼム、フェニルアルキルアミン系のベラパミル、ウリジン５’−アルキルホスフェート化合物（特開２０００−２４７８９１号公報（特許文献１））、アルキルエーテル誘導体（特開平１１−２６３７７３号公報（特許文献２））、２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール（特開昭６１−１７２８２０号公報（特許文献３））、ピペリジン誘導体（特開平１１−２２８４１２号公報（特許文献４））、アミノ芳香族ケトン（特開平１０−３２４６２８号公報（特許文献５））などが知られている。
【０００５】
一方、本発明に係る環状スクアリン酸アミド誘導体、すなわち、該環状部分に八員環を有する化合物は全く未知の化合物であり、当然、それらの化合物の医薬用途、たとえば、カルシウムチャネル拮抗作用などについても全く知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０００−２４７８９１号公報
【特許文献２】特開平１１−２６３７７３号公報
【特許文献３】特開昭６１−１７２８２０号公報
【特許文献４】特開平１１−２２８４１２号公報
【特許文献５】特開平１０−３２４６２８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
環状スクアリン酸アミド誘導体の合成研究およびそれらの化合物の薬理作用を見出すことは非常に興味深い課題であり、特にカルシウム拮抗剤が有用とされる疾患の予防および／または治療剤として有用な薬剤を見出すことは非常に興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、環状スクアリン酸アミド構造に着目して、鋭意合成研究を行い、数多くの新規化合物を創製することに成功した。
【０００９】
さらに、それらの化合物の薬理作用を種々研究した結果、それらの化合物がカルシウムチャネル拮抗作用を有し、カルシウム拮抗剤が有用とされる疾患の予防および／または治療剤、特に高血圧症、狭心症、不整脈、肥満、アルツハイマー病、脳循環障害、てんかん、緑内障、炎症性疼痛、神経因性疼痛などの予防および／または治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で表される化合物またはその塩（以下、「本発明化合物」）に関する。
【００１１】
【化１】
【００１２】
上記式中、Ａは置換基を有してもよい芳香族炭化水素環または置換基を有してもよい芳香族複素環を示し、Ｘ１およびＸ２は同一または異なって、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ３を示し、ＹはＣＯ、ＣＳ、ＣＮＲ４、−ＣＲ５Ｒ６−、−ＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８−またはＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０−を示し、Ｚはカルコゲン原子またはＮＲ１１を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基または置換基を有してもよい有機基を示し、Ｒ１とＲ２は一緒になって、置換基を有してもよい炭化水素環または置換基を有してもよい複素環を形成してもよく、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれか１つはＲ３と一緒になって置換基を有してもよい複素環を形成してもよく、破線は単結合または二重結合を示す。
【００１３】
また、本発明は、下記一般式（１）で表わされる化合物またはその塩（本発明化合物）に関する。
【００１４】
【化２】
【００１５】
上記式中、式中、Ａは置換基を有してもよい芳香族炭化水素環または置換基を有してもよい芳香族複素環を示し、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、カルボキシル基、置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、置換基を有してもよい複素環オキシカルボニル基、ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニル基、置換基を有してもよい複素環カルボニル基、アミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルアミノカルボニル基、置換基を有してもよいアリールアミノカルボニル基または置換基を有してもよい複素環アミノカルボニル基を示し、Ｒ１とＲ２は一緒になって置換基を有してもよい芳香族炭化水素環または置換基を有してもよい芳香族複素環を形成してもよく、Ｘ１およびＸ２は同一または異なって、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ３を示し、Ｒ３は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基または置換基を有してもよい複素環オキシ基を示し、ＹはＣＯ、ＣＳ、ＣＮＲ４、−ＣＲ５Ｒ６−、−ＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８−またはＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０−を示し、Ｒ４は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基または置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれか１つはＲ３と一緒になって置換基を有してもよい非芳香族複素環を形成してもよく、Ｚは酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１１を示し、Ｒ１１は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基または置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し、破線は単結合または二重結合を示す。
【００１６】
本発明化合物は、一般式（１）において、Ａが芳香族炭化水素環または含窒素芳香族複素環を示し、Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、カルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ１とＲ２が一緒になって芳香族炭化水素環または含窒素芳香族複素環を形成してもよく、Ｘ１およびＸ２が同一または異なって、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ３を示し、Ｒ３が水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し、Ｒ３が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、芳香族複素環基および非芳香族複素環基からなる群より選択される１または複数の基で置換されてもよく、さらに前記非芳香族複素環基は置換基を有してもよい低級アルキル基および置換基を有してもよいアリール基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、ＹがＣＯ、ＣＳ、−ＣＲ５Ｒ６−、−ＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８−またはＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０−を示し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が同一または異なって、水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれか１つがＲ３と一緒になって非芳香族複素環を形成してもよく、Ｚが酸素原子または硫黄原子を示し、破線が単結合または二重結合を示すことが好ましい。
【００１７】
本発明化合物はまた、一般式（１）において、Ａがベンゼン環またはピリジン環を示し、Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、水素原子、カルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ１とＲ２が一緒になってベンゼン環またはピリジン環を形成してもよく、Ｘ１およびＸ２が同一または異なって、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ３を示し、Ｒ３が水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し、Ｒ３が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基および非芳香族複素環基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、さらに前記非芳香族複素環基は低級アルキル基およびハロゲン原子で置換されてもよいアリール基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、ＹがＣＯ、ＣＳまたはＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８−を示し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が同一または異なって、水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のいずれか１つがＲ３と一緒になって含窒素非芳香族複素環を形成してもよく、Ｚが酸素原子または硫黄原子を示し、破線が単結合または二重結合を示すことが好ましい。
【００１８】
本発明化合物は、一般式（１）において、Ａがベンゼン環またはピリジン環を示し、Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、水素原子または低級アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ１とＲ２が一緒になってベンゼン環を形成してもよく、Ｘ１が酸素原子、硫黄原子またはＮＨを示し、Ｘ２がＮＲ３を示し、Ｒ３が水素原子、ヒドロキシ基または低級アルキル基を示し、Ｒ３が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、低級アルケニル基および非芳香族複素環基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、さらに前記非芳香族複素環基は低級アルキル基およびハロゲン原子で置換されてもよいアリール基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、ＹがＣＯまたはＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８−を示し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が同一または異なって、水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のいずれか１つがＲ３と一緒になってピロリジン環またはピペリジン環を形成してもよく、Ｚが酸素原子を示し、破線が二重結合を示すことが好ましい。
【００１９】
本発明は、以下から選ばれるいずれかの化合物またはその塩についても提供する。
・１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−１１，１２−ジオン
・１０−ヒドロキシ−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−１１，１２−ジオン
・ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］ジアゾシン−１１，１２（５Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
・（Ｒ）−メチル ９，１０−ジオキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−７−カルボキシレート
・（Ｓ）−メチル ９，１０−ジオキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−７−カルボキシレート
・（Ｒ）−メチル ９，１０−ジオキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロブタ［ｅ］ピリド［３，２−ｇ］［１，４］チアゾシン−７−カルボキシレート
・（Ｓ）−メチル ９，１０−ジオキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シ
クロブタ［ｅ］ピリド［３，２−ｇ］［１，４］チアゾシン−７−カルボキシレート
・７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−９
，１０−ジオン
・７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロブタ［ｅ］ピリド［３，２−ｇ］［１，４］チアゾシン−９，１０−ジオン
・１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・５Ｈ−ベンゾ［ｂ］シクロブタ［ｅ］ピリド［３，２−ｇ］［１，４］チアゾシン−５，６（７Ｈ）−ジオン
・７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−９，１０−ジオン
・１０−（２−ブロモエチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・１０−（３−ブロモプロピル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・８−（ペンテン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−９，１０−ジオン
・１０−（ペンテン−４−イル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・１０−（２−モルホリノエチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・１０−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・１０−（２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・１０−（３−モルホリノプロピル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・１０−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・１０−（３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・（２Ｒ＊，２ａＲ＊）−２−メチル−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−チア−４ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｍ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン
・（２ａＳ＊）−２ａ，３，４，５，６，７，９，１０−オクタヒドロ−８−チア−５ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｎ］［１，２，３−ｃｄ］インデン−１（２Ｈ）−オン
・（２ａＳ＊）−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−チア−４ａ−アザシクロオクタジベンゾ［ｋ，ｎ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン
・（２ａＳ＊）−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−オキサ−４ａ−アザシクロオクタジベンゾ［ｋ，ｎ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン
・１０−（ペンテン−４−イル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−１１，１２−ジオン
・８−（ペンテン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−９，１０−ジオン
・８−（ブテン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−９，１０−ジオン
・１０−（ブテン−３−イル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・８−（ブテン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−９，１０−ジオン
・１０−（ブテン−３−イル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−１１，１２−ジオン
・（２Ｓ＊，２ａＳ＊）−２−メチル−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−オキサ−４ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｍ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン
・（２ａＳ＊）−２ａ，３，４，５，６，７，９，１０−オクタヒドロ−８−オキサ−５ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｎ］［１，２，３−ｃｄ］インデン−１（２Ｈ）−オン
・（２ａＳ＊）−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−チア−４ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｍ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン
・（２ａＳ＊）−２ａ，３，４，４ａ−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｇ］ペンタレノ［１，６−ｄｅ］［１，４］チアゾシン−１（２Ｈ）−オン
・（２ａＳ＊）−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−オキサ−４ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｍ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン
・（２ａＳ＊）−２ａ，３，４，４ａ−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｇ］ペンタレノ［１，６−ｄｅ］［１，４］オキサゾシン−１（２Ｈ）−オン
本発明は、上述した本発明化合物の少なくとも１つを有効成分として含有する医薬についても提供する。
【００２０】
本発明はさらに、上述した本発明化合物の少なくとも１つを有効成分とするカルシウム拮抗剤についても提供する。
【発明の効果】
【００２１】
本発明は医薬として有用な環状スクアリン酸アミド誘導体またはその塩を提供する。本発明化合物は、優れたカルシウムチャネル拮抗作用を有し、カルシウム拮抗剤が有用とされる疾患、たとえば、高血圧症、狭心症、不整脈、肥満、アルツハイマー病、脳循環障害、てんかん、緑内障、炎症性疼痛、神経因性疼痛などの疾患の予防および／または治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本明細書中で使用される文言（原子、基、環など）の定義について以下に詳しく説明する。また、以下の文言の定義が別の文言の定義に準用される場合、各定義の好ましい範囲および特に好ましい範囲にも準用することができる。
【００２３】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。
「低級アルキル基」とは、炭素原子数１〜６個の、直鎖または分枝のアルキル基を示す。具体例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル基などが挙げられる。
【００２４】
「低級アルケニル基」とは、炭素原子数２〜６個の、直鎖または分枝のアルケニル基を示す。具体例として、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−ブテニル基などが挙げられる。
【００２５】
「低級アルキニル基」とは、炭素原子数が２〜６個の、直鎖または分枝のアルキニル基を示す。具体例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、イソブチニル、イソペンチニル基などが挙げられる。
【００２６】
「低級シクロアルキル基」とは、炭素原子数が３〜８個の、シクロアルキル基を示す。具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル基などが挙げられる。
【００２７】
「炭化水素環」とは、炭素原子数が３〜１４個の飽和または不飽和単環式炭化水素、二環式炭化水素若しくは三環式炭化水素を示す。
【００２８】
飽和単環式炭化水素の具体例として、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなどが挙げられる。
【００２９】
飽和二環式炭化水素の具体例として、オクタヒドロペンタレン、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレンなどが挙げられる。
【００３０】
飽和三環式炭化水素の具体例として、アダマンタンなどが挙げられる。
不飽和単環式炭化水素の具体例として、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼンなどが挙げられる。
【００３１】
不飽和二環式炭化水素の具体例として、インダン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ナフタレンなどが挙げられる。
【００３２】
不飽和三環式炭化水素の具体例として、アダマンテン、アントラセン、フェナントレンなどが挙げられる。
【００３３】
「芳香族炭化水素環」とは、芳香族性を有する炭化水素環を示す。具体例として、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンなどが挙げられる。
【００３４】
「アリール基」とは、炭素原子数が６〜１４個の芳香族炭化水素環から水素１原子を除いた残基を示す。具体例として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル基などが挙げられる。
【００３５】
「複素環」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１または複数個のヘテロ原子を環内に有する飽和若しくは不飽和単環式複素環（好ましくは、１若しくは２個のヘテロ原子を環内に有する、炭素原子数３〜５個の飽和若しくは不飽和単環式複素五または六員環）または２環式若しくは３環式の縮合多環式複素環（好ましくは、１若しくは２個のヘテロ原子を環内に有する、炭素原子数７〜１３個の２環式若しくは３環式の縮合多環式複素環）を示す。
【００３６】
飽和単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、ピペリジン、アゼパン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、ピラゾリジン環などが、酸素原子を環内に有するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン環などが、硫黄原子を環内に有するテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン環などが、窒素原子と酸素原子を環内に有するオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、ホモモルホリン環などが、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾリジン、イソチアゾリジン、チオモルホリン環などが挙げられる。
【００３７】
また、それらの飽和単環式複素環はベンゼン環などと縮合してジヒドロインドール、インドリン、ジヒドロイソインドール、ジヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、クロマン、イソクロマン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、チオクロマン、イソチオクロマン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロベンゾチアジン、キサンテン、４ａ−カルバゾール、ペリミジン環などの２環式または３環式縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００３８】
不飽和単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するピロリン、ジヒドロピロール、ピロール、ジヒドロピラゾール、ピラゾリン、ピラゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾリン、イミダゾール、ジヒドロトリアゾール、トリアゾール、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピリジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピリダジン、ピリダジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリミジン、ピリミジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピラジン環などが、酸素原子を環内に有するジヒドロフラン、フラン、ジヒドロピラン、ピラン環などが、硫黄原子を環内に有するジヒドロチオフェン、チオフェン、ジヒドロチオピラン、チオピラン環などが、窒素原子と酸素原子を環内に有するジヒドロオキサゾール、オキサゾリン、オキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、イソオキサゾール、ジヒドロオキサジン、オキサジン環などが、窒素原子と硫黄原子を環内に有するジヒドロチアゾール、チアゾリン、チアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イソチアゾール、ジヒドロチアジン、チアジン環などが挙げられる。
【００３９】
また、それらの不飽和単環式複素環はベンゼン環などと縮合してインドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ジヒドロキノリン、キノリン、ジヒドロイソキノリン、イソキノリン、ナフチリジン、フェナントリジン、ジヒドロシンノリン、シンノリン、ジヒドロフタラジン、フタラジン、ジヒドロキナゾリン、キナゾリン、ジヒドロキノキサリン、キノキサリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、イソクロメン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、チオクロメン、イソチオクロメン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジン、チアントレン、フェノキサンチン、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン環などの２環式または３環式縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００４０】
「複素環基」とは、複素環から水素１原子を除いた残基を示す。
「芳香族複素環」とは、芳香族性を有する複素環を示す。
【００４１】
「芳香族複素環基」とは、芳香族複素環から水素１原子を除いた残基を示す。
「非芳香族複素環」とは、芳香族性を有しない複素環を示す。
【００４２】
「非芳香族複素環基」とは、非芳香族複素環から水素１原子を除いた残基を示す。
「含窒素複素環」とは、複素環のうち、環内に１または複数個の窒素原子を含む環を示す。
【００４３】
「含窒素芳香族複素環」とは、含窒素複素環のうち、芳香族性を有する含窒素複素環を示す。
【００４４】
「含窒素非芳香族複素環」とは、含窒素複素環のうち、芳香族性を有しない含窒素複素環を示す。
【００４５】
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ基などが挙げられる。
【００４６】
「低級アルケニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルケニル基で置換された基を示す。具体例として、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、イソプロペニルオキシ、２−メチル−１−プロペニルオキシ、２−メチル−２−ブテニルオキシ基などが挙げられる。
【００４７】
「低級アルキニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキニル基で置換された基を示す。具体例として、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ、イソブチニルオキシ、イソペンチニルオキシ基などが挙げられる。
【００４８】
「低級シクロアルキルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ基などが挙げられる。
【００４９】
「アリールオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェノキシ、ナフトキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ基などが挙げられる。
【００５０】
「複素環オキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が複素環基で置換された基を示す。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、炭素原子数２〜７個の、直鎖または分枝のアルコキシカルボニル基を示す。具体例としてメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソペントキシカルボニルなどが挙げられる。
【００５１】
「低級アルケニルオキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルケニルオキシ基で置換された基を示す。具体例として、ビニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、ヘキセニルオキシカルボニル、イソプロペニルオキシカルボニル、２−メチル−１−プロペニルオキシカルボニル、２−メチル−２−ブテニルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００５２】
「低級アルキニルオキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキニルオキシ基で置換された基を示す。具体例として、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル、イソブチニルオキシカルボニル、イソペンチニルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００５３】
「低級シクロアルキルオキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級シクロアルキルオキシ基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロヘプチルオキシカルボニル、シクロオクチルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００５４】
「アリールオキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子がアリールオキシ基で置換された基を示す。具体例として、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル、アントリルオキシカルボニル、フェナントリルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００５５】
「複素環オキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が複素環オキシ基で置換された基を示す。
【００５６】
「低級アルキルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例としてメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソペンチルカルボニル基などが挙げられる。
【００５７】
「低級アルケニルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルケニル基で置換された基を示す。具体例として、ビニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル、ペンテニルカルボニル、ヘキセニルカルボニル、イソプロペニルカルボニル、２−メチル−１−プロペニルカルボニル、２−メチル−２−ブテニルカルボニル基などが挙げられる。
【００５８】
「低級アルキニルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキニル基で置換された基を示す。具体例として、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル、イソブチニルカルボニル、イソペンチニルカルボニル基などが挙げられる。
【００５９】
「低級シクロアルキルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニルまたはシクロオクチルカルボニル基などが挙げられる。
【００６０】
「アリールカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、アントリルカルボニル、フェナントリルカルボニル基などが挙げられる。
【００６１】
「複素環カルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が複素環基で置換された基を示す。
【００６２】
「低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基の一方または両方の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメルアミノ、ジエチルアミノ、エチル（メチル）アミノ基などが挙げられる。
【００６３】
「低級アルケニルアミノ基」とは、アミノ基の一方若しくは両方の水素原子が低級アルケニル基で置換された基、またはアミノ基の一方の水素原子が低級アルケニル基で、他方の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。ビニルアミノ、プロペニルアミノ、ブテニルアミノ、ペンテニルアミノ、ヘキセニルアミノ、ヘプテニルアミノ、オクテニルアミノ、イソプロペニルアミノ、２−メチル−１−プロペニルアミノ、２−メチル−２−ブテニルアミノ、ジビニルアミノ、メチル（ビニル）アミノ基などが挙げられる。
【００６４】
「低級アルキニルアミノ基」とは、アミノ基の一方若しくは両方の水素原子が低級アルキニル基で置換された基、またはアミノ基の一方の水素原子が低級アルケニル基で、他方の水素原子が低級アルキル基若しくは低級アルケニル基で置換された基を示す。具体例として、エチニルアミノ、プロピニルアミノ、ブチニルアミノ、ペンチニルアミノ、ヘキシニルアミノ、ヘプチニルアミノ、オクチニルアミノ、イソブチニルアミノ、イソペンチニルアミノ、ジエチニルアミノ、エチニル（メチル）アミノ、エチニル（ビニル）アミノ基などが挙げられる。
【００６５】
「低級シクロアルキルアミノ基」とは、アミノ基の一方若しくは両方の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基またはアミノ基の一方の水素原子が低級シクロアルキル基で、他方の水素原子が低級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプチルアミノ、シクロオクチルアミノ、ジシクロヘキシルアミノ、シクロヘキシル（メチル）アミノ、シクロヘキシル（ビニル）アミノ、シクロヘキシル（エチニル）アミノ基などが挙げられる。
【００６６】
「アリールアミノ基」とは、アミノ基の一方若しくは両方の水素原子がアリール基で置換された基を示し、アミノ基の一方の水素原子がアリール基で置換された基を示す場合、他方は水素原子またはその水素原子が低級アルキル基若しくは低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、アントリルアミノ、フェナントリルアミノ、ジフェニルアミノ、メチル（フェニル）アミノ、エチル（フェニル）アミノ、シクロヘキシル（フェニル）アミノ基などが挙げられる。
【００６７】
「複素環アミノ基」とは、アミノ基の一方若しくは両方の水素原子が複素環基で置換された基を示し、アミノ基の一方の水素原子が複素環基で置換された基を示す場合、他方は水素原子またはその水素原子が低級アルキル基、低級シクロアルキル基若しくはアリール基で置換された基を示す。
【００６８】
「アミノカルボニル基」とはホルミル基の水素原子がアミノ基で置換された基を示す。
「低級アルキルアミノカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキルアミノ基で置換された基を示す。具体例として、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル基などが挙げられる。
【００６９】
「低級アルケニルアミノカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルケニルアミノ基で置換された基を示す。具体例として、ビニルアミノカルボニル、プロペニルアミノカルボニル、ブテニルアミノカルボニル、ペンテニルアミノカルボニル、ヘキセニルアミノカルボニル、イソプロペニルアミノカルボニル、２−メチル−１−プロペニルアミノカルボニル、２−メチル−２−ブテニルアミノカルボニル、ジビニルアミノカルボニル、メチル（ビニル）アミノカルボニル基などが挙げられる。
【００７０】
「低級アルキニルアミノカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキニルアミノ基で置換された基を示す。具体例として、エチニルアミノカルボニル、プロピニルアミノカルボニル、ブチニルアミノカルボニル、ペンチニルアミノカルボニル、ヘキシニルアミノカルボニル、イソブチニルアミノカルボニル、イソペンチニルアミノカルボニル、ジエチニルアミノカルボニル、エチニル（メチル）アミノカルボニル、エチニル（ビニル）アミノカルボニル基などが挙げられる。
【００７１】
「低級シクロアルキルアミノカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級シクロアルキルアミノ基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、シクロヘプチルアミノカルボニル、シクロオクチルアミノカルボニル、ジシクロヘキシルアミノカルボニル、シクロヘキシル（メチル）アミノカルボニル、シクロヘキシル（ビニル）アミノカルボニル、シクロヘキシル（エチニル）アミノカルボニル基などが挙げられる。
【００７２】
「アリールアミノカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子がアリールアミノ基で置換された基を示す。具体例として、フェニルアミノカルボニル、ナフチルアミノカルボニル、アントリルアミノカルボニル、フェナントリルアミノカルボニル、ジフェニルアミノカルボニル、メチル（フェニル）アミノカルボニル、エチル（フェニル）アミノカルボニル、フェニル（ビニル）アミノカルボニル、エチニル（フェニル）アミノカルボニル、シクロヘキシル（フェニル）アミノカルボニル基などが挙げられる。
【００７３】
「複素環アミノカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が複素環アミノ基で置換された基を示す。
【００７４】
「有機基」とは、炭素原子を含む官能基全般を示す。具体例としてシアノ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、低級アルキニルオキシカルボニル基、低級シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキニルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、複素環カルボニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルケニルアミノ基、低級アルキニルアミノ基、低級シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、複素環アミノ基、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルケニルアミノカルボニル基、低級アルキニルアミノカルボニル基、低級シクロアルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、複素環アミノカルボニル基などが挙げられる。
【００７５】
「カルコゲン原子」とは酸素原子、硫黄原子またはセレン原子を示す。
「置換基を有してもよい低級アルキル基」、「置換基を有してもよい低級アルケニル基」、「置換基を有してもよい低級アルキニル基」、「置換基を有してもよい低級アルコキシ基」、「置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基」、「置換基を有してもよい低級アルケニルオキシカルボニル基」、「置換基を有してもよい低級アルキニルオキシカルボニル基」、「置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基」、「置換基を有してもよい低級アルケニルカルボニル基」、「置換基を有してもよい低級アルキニルカルボニル基」および／または「置換基を有してもよい低級アルキルアミノカルボニル基」とは、ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、‐ＯＲp、‐ＳＲq、-ＣＯＲr、-ＣＯＯＲs、-ＣＯＮＲtＲuおよび-ＮＲvＲwからなる群より選択される１または複数個の置換基を有してもよい「低級アルキル基」、「低級アルケニル基」、「低級アルキニル基」、「低級アルコキシ基」、「低級アルコキシカルボニル基」、「低級アルケニルオキシカルボニル基」、「低級アルキニルオキシカルボニル基」、「低級アルキルカルボニル基」、「低級アルケニルカルボニル基」、「低級アルキニルカルボニル基」および／または「低級アルキルアミノカルボニル基」を示す。
【００７６】
「置換基を有してもよい低級シクロアルキル基」、「置換基を有してもよい炭化水素環」、「置換基を有してもよい芳香族炭化水素環」、「置換基を有してもよいアリール基」、「置換基を有してもよい複素環」、「置換基を有してもよい複素環基」、「置換基を有してもよい芳香族複素環」、「置換基を有してもよい非芳香族複素環」、「置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基」、「置換基を有してもよい低級シクロアルキルカルボニル基」、「置換基を有してもよいアリールカルボニル基」、「置換基を有してもよい複素環カルボニル基」、「置換基を有してもよいアリールオキシ基」、「置換基を有してもよい複素環オキシ基」、「置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシカルボニル基」、「置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基」、「置換基を有してもよい複素環オキシカルボニル基」、「置換基を有してもよい低級シクロアルキルアミノカルボニル基」、「置換基を有してもよいアリールアミノカルボニル基」および／または「置換基を有してもよい複素環アミノカルボニル基」とは、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、‐ＯＲp、‐ＳＲq、-ＣＯＲr、-ＣＯＯＲs、-ＣＯＮＲtＲuおよび-ＮＲvＲwからなる群より選択される１または複数個の置換基を有してもよい「低級シクロアルキル基」、「炭化水素環」、「芳香族炭化水素環」、「アリール基」、「複素環」、「複素環基」、「芳香族複素環」、「非芳香族複素環」、「低級シクロアルキルオキシ基」、「低級シクロアルキルカルボニル基」、「アリールカルボニル基」、「複素環カルボニル基」、「アリールオキシ基」、「複素環オキシ基」、「低級シクロアルキルオキシカルボニル基」、「アリールオキシカルボニル基」、「複素環オキシカルボニル基」、「低級シクロアルキルアミノカルボニル基」、「アリールアミノカルボニル基」および／または「複素環アミノカルボニル基」を示す。
【００７７】
「置換基を有してもよい有機基」とは、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、‐ＯＲp、‐ＳＲq、-ＣＯＲr、-ＣＯＯＲs、-ＣＯＮＲtＲuおよび-ＮＲvＲwからなる群より選択される１または複数個の置換基を有してもよい「低級アルキル基」、「低級アルケニル基」、「低級アルキニル基」、「低級シクロアルキル基」、「炭化水素環」、「芳香族炭化水素環」、「アリール基」、「複素環」、「複素環基」、「芳香族複素環」、「低級アルコキシ基」、「低級シクロアルキルオキシ基」、「アリールオキシ基」、「複素環オキシ基」、「低級アルコキシカルボニル基」、「低級アルケニルオキシカルボニル基」、「低級アルキニルオキシカルボニル基」、「低級シクロアルキルオキシカルボニル基」、「アリールオキシカルボニル基」、「複素環オキシカルボニル基」、「低級アルキルカルボニル基」、「低級アルケニルカルボニル基」、「低級アルキニルカルボニル基」、「低級シクロアルキルカルボニル基」、「アリールカルボニル基」、「複素環カルボニル基」、「低級アルキルアミノカルボニル基」、「低級シクロアルキルアミノカルボニル基」、「アリールアミノカルボニル基」および／または「複素環アミノカルボニル基」を示す。
【００７８】
ここで、Ｒp、Ｒq、Ｒr、Ｒs、Ｒt、Ｒu、ＲvおよびＲwは同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基および複素環基からなる群より選択される基を示す。
【００７９】
本発明化合物が遊離の、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルケニルアミノ基、アルキニルアミノ基またはシクロアルキルアミノ基を置換基として有する場合、それらの置換基は保護基で保護されていてもよい。また、芳香族複素環基または非芳香族複素環が遊離の窒素原子を有する場合も、該窒素原子は保護基で保護されていてもよい。
【００８０】
本発明でいう「複数の基」は、それぞれの基が同一でも異なっていてもよく、また、好ましくは２または３の基を、より好ましくは２の基を示す。
【００８１】
また、本発明でいう「基」には、水素原子、ハロゲン原子およびオキソ配位子も含まれる。
【００８２】
本発明化合物における「塩」とは、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチルなどの四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛などとの金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミンなどの有機アミンとの塩などが挙げられる。
【００８３】
本発明化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００８４】
また、本発明化合物は水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。
さらに、本発明化合物にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００８５】
本発明化合物、その水和物または溶媒和物は結晶であってもよく、該結晶に結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態（なお、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が種々変化する場合の各段階における結晶形およびその過程全体を意味する。
【００８６】
（ａ）本発明化合物における好ましい例として、一般式（１）で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物またはその塩が挙げられる。
【００８７】
（ａ１）Ａは置換基を有してもよい芳香族炭化水素環または置換基を有してもよい芳香族複素環を示し；および／または
（ａ２）Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、カルボキシル基、置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、置換基を有してもよい複素環オキシカルボニル基、ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニル基、置換基を有してもよい複素環カルボニル基、アミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルアミノカルボニル基、置換基を有してもよいアリールアミノカルボニル基または置換基を有してもよい複素環アミノカルボニル基を示し；および／または
（ａ３）Ｒ１とＲ２は一緒になって置換基を有してもよい芳香族炭化水素環または置換基を有してもよい芳香族複素環を形成してもよく；および／または
（ａ４）Ｘ１およびＸ２は同一または異なって、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ３を示し；および／または
（ａ５）Ｒ３は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基または置換基を有してもよい複素環オキシ基を示し；および／または
（ａ６）ＹはＣＯ、ＣＳ、ＣＮＲ４、−ＣＲ５Ｒ６−、−ＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８−または−ＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０−を示し；および／または
（ａ７）Ｒ４は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基または置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；および／または
（ａ８）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；および／または
（ａ９）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれか１つはＲ３と一緒になって置換基を有してもよい非芳香族複素環を形成してもよく；および／または
（ａ１０）Ｚは酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１１を示し；および／または
（ａ１１）Ｒ１１は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基または置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；
（ａ１２）破線は単結合または二重結合を示す。
【００８８】
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ａ５）、（ａ６）、（ａ７）、（ａ８）、（ａ９）、（ａ１０）、（ａ１１）および（ａ１２）から選択される１または２以上の各組合せからなる化合物またはその塩が好ましい例として挙げられる。
【００８９】
（ｂ）本発明化合物における好ましい例として、一般式（１）で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物またはその塩が挙げられる。
【００９０】
（ｂ１）Ａが芳香族炭化水素環または含窒素芳香族複素環を示し；および／または
（ｂ２）Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、カルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基を示し；および／または
（ｂ３）Ｒ１とＲ２が一緒になって芳香族炭化水素環または含窒素芳香族複素環を形成してもよく；および／または
（ｂ４）Ｘ１およびＸ２が同一または異なって、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ３を示し；および／または
（ｂ５）Ｒ３が水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し；および／または
（ｂ６）Ｒ３が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、芳香族複素環基および非芳香族複素環基からなる群より選択される１または複数の基で置換されてもよく、さらに前記非芳香族複素環基は置換基を有してもよい低級アルキル基および置換基を有してもよいアリール基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよい；および／または
（ｂ７）ＹがＣＯ、ＣＳ、−ＣＲ５Ｒ６−、−ＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８−または−ＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０−を示し；および／または
（ｂ８）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が同一または異なって、水素原子または低級アルキル基を示し；および／または
（ｂ９）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれか１つがＲ３と一緒になって非芳香族複素環を形成してもよく；および／または
（ｂ１０）Ｚが酸素原子または硫黄原子を示し；および／または
（ｂ１１）破線が単結合または二重結合を示す。
【００９１】
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（ｂ１）、（ｂ２）、（ｂ３）、（ｂ４）、（ｂ５）、（ｂ６）、（ｂ７）、（ｂ８）、（ｂ９）、（ｂ１０）および（ｂ１１）から選択される１または２以上の各組合せからなる化合物またはその塩も好ましい例として挙げられる。
【００９２】
なお、この（ｂ）の条件と前記（ａ）の条件との組み合わせを充足する化合物またはその塩も本発明の範囲である。
【００９３】
（ｃ）本発明化合物におけるより好ましい例として、一般式（１）で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物またはその塩が挙げられる。
【００９４】
（ｃ１）Ａがベンゼン環またはピリジン環を示し；および／または
（ｃ２）Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、水素原子、カルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基を示し；および／または
（ｃ３）Ｒ１とＲ２が一緒になってベンゼン環またはピリジン環を形成してもよく；および／または
（ｃ４）Ｘ１およびＸ２が同一または異なって、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ３を示し；および／または
（ｃ５）Ｒ３が水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し；および／または
（ｃ６）Ｒ３が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基および非芳香族複素環基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、さらに前記非芳香族複素環基は低級アルキル基およびハロゲン原子で置換されてもよいアリール基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；および／または
（ｃ７）ＹがＣＯ、ＣＳまたは−ＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８−を示し；および／または
（ｃ８）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が同一または異なって、水素原子または低級アルキル基を示し；および／または
（ｃ９）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のいずれか１つがＲ３と一緒になって含窒素非芳香族複素環を形成してもよく；および／または
（ｃ１０）Ｚが酸素原子または硫黄原子を示し；および／または
（ｃ１１）破線が単結合または二重結合を示す。
【００９５】
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（ｃ１）、（ｃ２）、（ｃ３）、（ｃ４）、（ｃ５）、（ｃ６）、（ｃ７）、（ｃ８）、（ｃ９）、（ｃ１０）および（ｃ１１）から選択される１または２以上の各組み合わせからなる化合物またはその塩も好ましい例として挙げられる。
【００９６】
なお、この（ｃ）の条件と前記（ａ）および／または（ｂ）の条件との組み合わせを充足する化合物またはその塩も本発明の範囲である。
【００９７】
（ｄ）本発明化合物における特に好ましい例として、一般式（１）で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物またはその塩が挙げられる。
【００９８】
（ｄ１）Ａがベンゼン環またはピリジン環を示し；および／または
（ｄ２）Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、水素原子または低級アルコキシカルボニル基を示し；および／または
（ｄ３）Ｒ１とＲ２が一緒になってベンゼン環を形成してもよく；および／または
（ｄ４）Ｘ１が酸素原子、硫黄原子またはＮＨを示し；および／または
（ｄ５）Ｘ２がＮＲ３を示し；
（ｄ６）Ｒ３が水素原子、ヒドロキシ基または低級アルキル基を示し；および／または
（ｄ７）Ｒ３が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、低級アルケニル基および非芳香族複素環基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、さらに前記非芳香族複素環基は低級アルキル基およびハロゲン原子で置換されてもよいアリール基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；および／または
（ｄ８）ＹがＣＯまたは−ＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８−を示し；および／または
（ｄ９）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が同一または異なって、水素原子または低級アルキル基を示し；および／または
（ｄ１０）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のいずれか１つがＲ３と一緒になってピロリジン環またはピペリジン環を形成してもよく；および／または
（ｄ１１）Ｚが酸素原子を示し；および／または
（ｄ１２）破線が二重結合を示す。
【００９９】
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（ｄ１）、（ｄ２）、（ｄ３）、（ｄ４）、（ｄ５）、（ｄ６）、（ｄ７）、（ｄ８）、（ｄ９）、（ｄ１０）、（ｄ１１）および（ｄ１２）から選択される１または２以上の各組み合わせからなる化合物またはその塩も好ましい例として挙げられる。
【０１００】
なお、この（ｄ）の条件と前記（ａ）、（ｂ）および／または（ｃ）の条件との組み合わせを充足する化合物またはその塩も本発明の範囲である。
【０１０１】
（ｅ）本発明化合物における一般式（１）のより好ましい一般式として、下記の一般式（１ａ）および／または（１ｂ）が挙げられる。
【０１０２】
【化３】
【０１０３】
なお、この（ｅ）の条件と前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および／または（ｄ）の条件との組み合わせを充足する化合物またはその塩も本発明の範囲である。
【０１０４】
（ｆ）本発明化合物における特に好ましい具体例として、下記の化合物またはその塩が挙げられる。
【０１０５】
・１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−１１，１２−ジオン
・１０−ヒドロキシ−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−１１，１２−ジオン
・ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］ジアゾシン−１１，１２（５Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
・（Ｒ）−メチル ９，１０−ジオキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−７−カルボキシレート
・（Ｓ）−メチル ９，１０−ジオキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−７−カルボキシレート
・（Ｒ）−メチル ９，１０−ジオキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロブタ［ｅ］ピリド［３，２−ｇ］［１，４］チアゾシン−７−カルボキシレート
・（Ｓ）−メチル ９，１０−ジオキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロブタ［ｅ］ピリド［３，２−ｇ］［１，４］チアゾシン−７−カルボキシレート
・７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−９，１０−ジオン
・７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロブタ［ｅ］ピリド［３，２−ｇ］［１，４］チアゾシン−９，１０−ジオン
・１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・５Ｈ−ベンゾ［ｂ］シクロブタ［ｅ］ピリド［３，２−ｇ］［１，４］チアゾシン−５，６（７Ｈ）−ジオン
・７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−９，１０−ジオン
・１０−（２−ブロモエチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・１０−（３−ブロモプロピル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・８−（ペンテン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−９，１０−ジオン
・１０−（ペンテン−４−イル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・１０−（２−モルホリノエチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・１０−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・１０−（２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン ・１０−（３−モルホリノプロピル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・１０−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・１０−（３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・（２Ｒ＊，２ａＲ＊）−２−メチル−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−チア−４ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｍ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン
・（２ａＳ＊）−２ａ，３，４，５，６，７，９，１０−オクタヒドロ−８−チア−５ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｎ］［１，２，３−ｃｄ］インデン−１（２Ｈ）−オン
・（２ａＳ＊）−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−チア−４ａ−アザシクロオクタジベンゾ［ｋ，ｎ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン
・（２ａＳ＊）−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−オキサ−４ａ−アザシクロオクタジベンゾ［ｋ，ｎ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン
・１０−（ペンテン−４−イル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−１１，１２−ジオン
・８−（ペンテン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−９，１０−ジオン
・８−（ブテン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−９，１０−ジオン
・１０−（ブテン−３−イル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン
・８−（ブテン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−９，１０−ジオン
・１０−（ブテン−３−イル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−１１，１２−ジオン
・（２Ｓ＊，２ａＳ＊）−２−メチル−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−オキサ−４ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｍ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン
・（２ａＳ＊）−２ａ，３，４，５，６，７，９，１０−オクタヒドロ−８−オキサ−５ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｎ］［１，２，３−ｃｄ］インデン−１（２Ｈ）−オン
・（２ａＳ＊）−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−チア−４ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｍ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン
・（２ａＳ＊）−２ａ，３，４，４ａ−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｇ］ペンタレノ［１，６−ｄｅ］［１，４］チアゾシン−１（２Ｈ）−オン
・（２ａＳ＊）−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−オキサ−４ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｍ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン
・（２ａＳ＊）−２ａ，３，４，４ａ−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｇ］ペンタレノ［１，６−ｄｅ］［１，４］オキサゾシン−１（２Ｈ）−オン
本発明化合物は、以下の４つの一般的な方法Ａ、Ｂ、Ｃおよび／またはＤにより製造することができる。なお、個々の具体的な製造方法については、後述の実施例［製造例］の項で詳細に説明する。また、下記の合成経路中で使用されているＨａｌは臭素などのハロゲン原子、ｄｂａはジベンジリデンアセトンおよびｃｏｄはシクロオクタジエンを示す。
【０１０６】
本発明化合物（Ｉａ）は、Ｘ１の種類によって、一般的合成経路Ａによって合成することができる。以下に一般的合成経路Ａの具体的方法（Ａ−１〜３）を示す。
【０１０７】
（一般的合成経路Ａ）
本発明化合物（Ｉａ；Ｘ１およびＸ２＝ＯまたはＮＨ）は合成経路Ａ−１に従い製造することができる。すなわち化合物（ＩＩ；Ｘ１＝ＯまたはＮＨ）をエタノールなどの有機溶媒中、塩化スズなどの還元剤を用い、室温から１００℃で、１時間から２４時間反応させることで化合物（Ｉａ；Ｘ１＝ＯまたはＮＨ）を得ることができる。
合成経路Ａ−１
【０１０８】
【化４】
【０１０９】
化合物（ＩＩ；Ｘ１＝ＯまたはＮＨ）は合成経路Ａ−２に従い製造することができる。すなわち文献公知の有機スズ化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ；Ｘ１＝ＯまたはＮＨ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなどの遷移金属触媒存在下、室温から１００℃で１時間から２４時間反応させることで化合物（ＩＩ）を得ることができる。
合成経路Ａ−２
【０１１０】
【化５】
【０１１１】
化合物（ＩＶ；Ｘ１＝ＯまたはＮＨ）は合成経路Ａ−３に従い製造することができる。すなわち化合物（Ｖ；Ｘ１＝ＯまたはＮＨ）と化合物（ＶＩ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、室温または還流条件下で、１時間から２４時間反応させることで化合物（ＩＶ）を得ることができる。
合成経路Ａ−３
【０１１２】
【化６】
【０１１３】
（一般的合成経路Ｂ）
本発明化合物（Ｉａ）は、Ｘ１の種類によって、一般的合成経路Ｂによって合成することができる。以下に一般的合成経路Ｂの具体的方法（Ｂ−１〜４）を示す。
【０１１４】
本発明化合物（Ｉａ；Ｘ１＝Ｓ）は合成経路Ｂ−１に従い製造することができる。すなわち、化合物（ＶＩＩ）を塩化メチレンなどの有機溶媒中、トリフロ酢酸などの酸存在下、室温から１００℃で、１時間から２４時間反応させることで化合物（Ｉａ）を得ることができる。
合成経路Ｂ−１
【０１１５】
【化７】
【０１１６】
化合物（ＶＩＩ；Ｘ１＝Ｓ）は合成経路Ｂ−２に従い製造することができる。すなわち化合物（ＶＩＩＩ）とチオール（ＩＸ）を１，４−ジオキサンなどの有機溶媒中、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）などの配位子、ビスジベンジリデンアセトンパラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）２）などの遷移金属触媒とジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの有機塩基の存在下、室温から１００℃で、１時間から２４時間反応させることで化合物（ＶＩＩ；Ｘ１＝Ｓ）を得ることができる。
合成経路Ｂ−２
【０１１７】
【化８】
【０１１８】
化合物（ＶＩＩＩ）は合成経路Ｂ−３に従い製造することができる。すなわち化合物（ＩＩＩ）と化合物（Ｘ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなどの遷移金属触媒存在下、室温から１００℃で、１時間から２４時間反応させることで化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。
合成経路Ｂ−３
【０１１９】
【化９】
【０１２０】
合成経路Ｂ−２で用いた化合物（ＩＸ）は合成経路Ｂ−４に従い製造することができる。すなわち、化合物（ＸＩ）をテトラヒドロフランなどの有機溶媒中、二炭酸ｔ−ブチルなどの試薬と室温または還流条件下で、１時間から２４時間反応させることで化合物（ＩＸ）を得ることができる。
合成経路Ｂ−４
【０１２１】
【化１０】
【０１２２】
（一般的合成経路Ｃ）
本発明化合物（Ｉａ；Ｘ２＝ＮＲ３）の一部は、一般的合成経路Ａおよび／またはＢで合成した本発明化合物（Ｉａ；Ｘ２＝ＮＨ）を用いてＲ１基やＲ２基、Ｘ１基の種類によって一般的合成経路Ｃによっても合成することができる。Ｒ３基はさらに一般的な有機合成反応を用いる事により様々な変換が可能である。以下に一般的合成経路Ｃの具体的方法（Ｃ−１）を示す。
【０１２３】
本発明化合物（Ｉａ；Ｘ２＝ＮＲ３）は合成経路Ｃ−１に従い製造することができる。すなわち本発明化合物（Ｉａ；Ｘ２＝ＮＨ）を種々のアルキル化剤（Ｒ３−Ｈａｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基存在下、室温から１００℃にて、１時間から２４時間反応させることで化合物（Ｉａ；Ｘ２＝ＮＲ３）を得ることができる。
合成経路Ｃ−１
【０１２４】
【化１１】
【０１２５】
（一般的合成経路Ｄ）
本発明化合物（Ｉｂ；ｎ＝０または１、Ｒａ＝ＨまたはＣＨ３）は、一般的合成経路Ｃで合成した本発明化合物（Ｉａ；Ｒ３＝ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ｎ＝０または１）を用いてＲ１基やＲ２基、Ｒ３基の種類によって一般的合成経路Ｄによって合成することができる。以下に一般的合成経路Ｄの具体的方法（Ｄ−１）を示す。
【０１２６】
本発明化合物（Ｉｂ；ｎ＝０または１、Ｒａ＝ＨまたはＣＨ３）は合成経路Ｄ−１に従い製造することができる。すなわち、本発明化合物（Ｉａ；Ｒ３＝ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ｎ＝０または１）をｎ−ブチルエーテルなどの有機溶媒中、トリフェニルホスフィンなどの配位子、［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２などの遷移金属触媒の存在下、１００℃から２００℃で、１時間から２４時間反応させることで化合物（Ｉｂ；ｎ＝０または１、Ｒａ＝ＨまたはＣＨ３）を得ることができる。
合成経路Ｄ−１
【０１２７】
【化１２】
【０１２８】
本発明化合物の薬理作用については、後述の実施例［薬理試験］の項で詳しく説明するが、本発明者らは、環状スクアリン酸アミド誘導体のカルシウムチャネル拮抗作用を検討した。すなわち、モルモット摘出大動脈のカルシウム依存の筋収縮モデルにおいて、該化合物のカルシウムチャネル拮抗作用を検討した結果、該化合物に優れたカルシウムチャネル拮抗作用があることを見出した。
【０１２９】
よって、カルシウムチャネル拮抗作用を有する本発明化合物は、カルシウム拮抗剤が有用とされる疾患、たとえば、高血圧症、狭心症、不整脈、肥満、アルツハイマー病、脳循環障害、てんかん、緑内障、炎症性疼痛、神経因性疼痛などの疾患の予防および／または治療剤として有用である。
【０１３０】
本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤などが挙げられ、それらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。
【０１３１】
たとえば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの経口剤であれば、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウムなどの賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クエン酸カルシウムなどの崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂などのコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコールなどの安定化剤、甘味料、酸味料、香料などの矯味矯臭剤などを必要に応じて使用して調製することができる。
【０１３２】
また、注射剤、点眼剤などの非経口剤であれば、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどの等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベンなどの防腐剤などを必要に応じて使用して調製することができる。
【０１３３】
本発明化合物の投与量は、症状、年齢、剤形などにより適宜選択することができる。たとえば、経口剤であれば通常１日当たり０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる。また、点眼剤は通常０．０００１％（ｗ／ｖ）〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１％（ｗ／ｖ）〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回または数回に分けて投与することができる。
【０１３４】
以下に、本発明化合物の製造例、製剤例および薬理試験の結果を示す。なお、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１３５】
［製造例］
本発明化合物の代表的な製造例を以下に示す。
【０１３６】
＜参考例１：２−ヨード−Ｎ−（２−ニトロフェニル）アニリン（参考化合物１−１）＞
氷冷下、２−ヨードアニリン（１３３．６ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（６ｍｌ）に水素化ナトリウム（４８．８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ，ｉｎ ６０％ ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌ）を加えた。この反応液を５分間撹拌した後、さらに２−ニトロフルオロベンゼン（３２μｌ、０．３０５ｍｍｏｌ）を加えて１２０℃で２２時間加熱した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製し、標記参考化合物２−ヨード−Ｎ−（２−ニトロフェニル）アニリン（４６．１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、４４．６％）を得た。
【０１３７】
【表１】
【０１３８】
＜参考例２：３−（２−ブロモフェニル）−４−イソプロポキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（参考化合物２−１）＞
窒素雰囲気下、３−イソプロポキシ−４−（トリブチルスタニル）−３−シクロブテン−１，２−ジオン（ＣＡＳ１２９０３４−７０−４、米国特許第５，１０６，８４２号明細書、２．０１ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（９ｍｌ）に１−ブロモ−２−ヨードベンゼン（０．６２０ｍｌ、５．３８ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２５９ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（８４ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１８時間撹拌した。反応溶液にジエチルエーテル（適量）を加え、塩化アンモニウム水溶液（適量）で洗浄した後、さらに１０％フッ化カリウム水溶液（５０ｍｌ×２）で洗浄した。有機層をシリカゲル上でろ過し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮することにより標記参考化合物３−（２−ブロモフェニル）−４−イソプロポキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（１．０５ｇ、収率６３．５％）を得た。
【０１３９】
【表２】
【０１４０】
以下、３−ブロモ−２−クロロピリジン（市販化合物）、１−ヨード−２−（２−ニトロフェノキシ）ベンゼン（ＣＡＳ８６０４６５−２２−１、国際公開第２００７／１１７５６０号パンフレット）、参考化合物１−１および／またはｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ヨードフェノキシ）エチルカルバメート（ＣＡＳ１０５６０１５−７６−９、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００８，１３０，１２５７４−１２５７５）を使用し、参考化合物２−１の製造方法に準じて、参考化合物２−２、参考化合物３−１、参考化合物３−２および参考化合物３−３を得た。
【０１４１】
【表３】
【０１４２】
【表４】
【０１４３】
＜参考例３：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（２−イソプロポキシ−３，４−ジオキサシクロブテン−１−イル）フェニルチオ）エチルカルバメート（参考化合物４−１）＞
窒素雰囲気下、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３６．１ｍｇ、０．０６２４ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１７．９ｍｇ、０．０３１２ｍｍｏｌ）および３−（２−ブロモフェニル）−４−イソプロポキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（参考化合物２−１、９２．１ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２．５ｍｌ）にＮ−エチルジイソプロピルアミン（１６３μｌ、０．９３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ２−メルカプトエチルカルバメート（ＣＡＳ６７３８５−０９−５、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０，４５，３０８４−３０８８、１３８．２ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流した。室温まで放冷後、反応混合物を、セライトを用いて吸引ろ過し、パラジウムを含む不溶物を取り除いた。得られたろ液を酢酸エチルで希釈した後、水により洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、標記参考化合物ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（２−イソプロポキシ−３，４−ジオキサシクロブテン−１−イル）フェニルチオ）エチルカルバメート（９５．８ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、７８．５％）を得た。
【０１４４】
【表５】
【０１４５】
以下、参考化合物２−１、参考化合物２−２、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−システインメチルエステル（市販化合物）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−システインメチルエステル（ＣＡＳ１３３９０４−６７−３、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４，２９４０−２９４９）および／またはｔｅｒｔ−ブチル ２−メルカプトフェニルカルバメート（ＣＡＳ８７８４９８−５６−７、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，７１，８２８３−８２８６）を使用し、参考化合物４−１の製造方法に準じて、参考化合物４−２、参考化合物４−３、参考化合物４−４、参考化合物４−５、参考化合物４−６、参考化合物４−７および参考化合物４−８を得た。
【０１４６】
【表６】
【０１４７】
【表７】
【０１４８】
【表８】
【０１４９】
【表９】
【０１５０】
＜実施例１：１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−１１，１２−ジオン（化合物１−１）＞
３−イソプロポキシ−４−（２−（２−ニトロフェノキシ）フェニル）−３−シクロブテン−１，２−ジオン（参考化合物３−１、１００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）−水（０．４ｍｌ）混合溶液に塩化スズ（ＩＩ）・二水和物（３２０．４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、この反応溶液を２時間還流した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、析出した固体をセライトでろ過後、抽出を行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた固体をヘキサン／酢酸エチル（４／１）の混合溶媒（適量）でろ取し、標的化合物１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−１１，１２−ジオン（５１．９ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、６９．６％）と１０−ヒドロキシ−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−１１，１２−ジオン（３．４ｍｇ、０．０１２２ｍｍｏｌ、４．３％）を得た。
【０１５１】
【表１０】
【０１５２】
以下、参考化合物３−２を使用し、化合物１−１の製造方法に準じて、化合物１−３を得た。
【０１５３】
【表１１】
【０１５４】
＜実施例２：（Ｒ）−メチル ９，１０−ジオキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−７−カルボキシレート（化合物２−１）＞
（Ｒ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−（２−イソプロポキシ−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イル）フェニルチオ）プロピオン酸（参考化合物４−３、１２５．４ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出を行った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標的化合物（Ｒ）−メチル ９，１０−ジオキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−７−カルボキシレート（６３．９ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、７９．２％）を得た。
【０１５５】
【表１２】
【０１５６】
以下、参考化合物３−３、参考化合物４−１、参考化合物４−２、参考化合物４−４、参考化合物４−５、参考化合物４−６、参考化合物４−７および／または参考化合物４−８を使用し、化合物２−１の製造方法に準じて、化合物２−２、化合物２−３、化合物２−４、化合物２−５、化合物２−６、化合物２−８、化合物１−４および化合物１−５を得た。
【０１５７】
【表１３】
【０１５８】
【表１４】
【０１５９】
【表１５】
【０１６０】
＜実施例３：１０−（２−ブロモエチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン（化合物１−６）＞
１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン（化合物１−４、１０４．６ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．１ｍｌ）に氷浴下で水素化ナトリウム（１８．０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、ｉｎ ６０％ ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌ）を加え、この反応溶液を５分間撹拌した後、１，２−ジブロモエタン（１６１μｌ、１．８７ｍｍｏｌ）を加え８０℃で１７時間加熱した。反応溶液を酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体をヘキサン／酢酸エチル（４／１）の混合溶媒（適量）でろ取し、標的化合物１０−（２−ブロモエチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン（１２３．５ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、８５．６％）を得た。
【０１６１】
【表１６】
【０１６２】
以下、化合物１−１、化合物１−４、化合物２−５、化合物２−８および／または市販化合物を使用し、化合物１−６の製造方法に準じて、化合物１−７、化合物１−８、化合物１−９、化合物１−１０、化合物１−１１、化合物２−７、化合物２−９、化合物２−１０および化合物２−１１を得た。
【０１６３】
【表１７】
【０１６４】
【表１８】
【０１６５】
【表１９】
【０１６６】
【表２０】
【０１６７】
【表２１】
【０１６８】
＜実施例４：１０−（２−モルホリノエチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン（化合物３−１）＞
１０−（２−ブロモエチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン（化合物１−６、１１０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．７ｍｌ）にモルホリン（４９．９μｌ、０．５７０ｍｍｏｌ）を加え、この反応溶液を８０℃で１８時間加熱を行った。反応溶液を酢酸エチルで希釈した後水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製し、標的化合物１０−（２−モルホリノエチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン（３０．１ｍｇ、０．０７６７ｍｍｏｌ、２６．９％）を得た。
【０１６９】
【表２２】
【０１７０】
以下、化合物１−６、化合物１−７および／または市販化合物を用いて、化合物３−１の製造方法に準じて、化合物３−２、化合物３−３、化合物３−４、化合物３−５および化合物３−６を得た。
【０１７１】
【表２３】
【０１７２】
【表２４】
【０１７３】
【表２５】
【０１７４】
＜実施例５：（２Ｒ＊Ｓ＊，２ａＳ＊）−２−メチル−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−チア−４ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｍ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン（化合物４−１）および（２ａＳ＊）−２ａ，３，４，５，６，７，９，１０−オクタヒドロ−８−チア−５ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｎ］［１，２，３−ｃｄ］インデン−１（２Ｈ）−オン（化合物４−２）＞
窒素雰囲気下、８−（ペンテン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−９，１０−ジオン（化合物２−７、４６．９ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、［｛ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）｝２］（４．９７ｍｇ、０．０１０２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０．７ｍｇ、０．０４０８ｍｍｏｌ）に脱気を行ったｎ−ブチルエーテル（２ｍｌ）を加え，この反応溶液を封管中にて１４５℃で２４時間加熱を行った。反応溶液をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することにより標的化合物（２Ｒ＊Ｓ＊，２ａＳ＊）−２−メチル−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−チア−４ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｍ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン（４．４ｍｇ、０．０１６２ｍｍｏｌ，１０．３％）および標的化合物（２ａＳ＊）−２ａ，３，４，５，６，７，９，１０−オクタヒドロ−８−チア−５ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｎ］［１，２，３−ｃｄ］インデン−１（２Ｈ）−オン（３５．２ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、８２．８％）を得た。
【０１７５】
【表２６】
【０１７６】
得られた化合物４−１について、立体配置を確認した結果、下記表２７に示すような（２Ｒ＊，２ａＲ＊）−２−メチル−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−チア−４ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｍ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オンであることが判明した。
【０１７７】
【表２７】
【０１７８】
以下、化合物１−８、化合物１−９、化合物１−１０、化合物１−１１、化合物２−９、化合物２−１０および／または化合物２−１１を用いて、化合物４−１の製造方法に準じて、化合物４−３、化合物４−４、化合物４−５、化合物４−６、化合物４−７、化合物４−８、化合物４−９および化合物４−１０を得た。
【０１７９】
【表２８】
【０１８０】
【表２９】
【０１８１】
【表３０】
【０１８２】
【表３１】
【０１８３】
[製剤例]
本発明化合物の代表的な製剤例を以下に示す。
【０１８４】
１）錠剤（１００ｍｇ中）
本発明化合物 １ｍｇ
乳糖 ６６．４ｍｇ
トウモロコシデンプン ２０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム ６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
上記処方の錠剤に、コーティング剤（たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂などの通常のコーティング剤）２ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得る。また、本発明化合物並びに添加物の種類および量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。
【０１８５】
２）カプセル剤（１５０ｍｇ中）
本発明化合物 ５ｍｇ
乳糖 １４５ｍｇ
本発明化合物と乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。
【０１８６】
３）点眼剤（１００ｍＬ中）
本発明化合物 １００ｍｇ
塩化ナトリウム ９００ｍｇ
ポリソルベート８０ ２００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
滅菌精製水 適量
本発明化合物並びに添加物の種類および量を適宜変更することにより、所望の点眼剤を得ることができる。
【０１８７】
［薬理試験］
（カルシウム拮抗活性測定法）
Ｋｒｅｂｓ液を満たした臓器浴に３７℃で摘出したモルモット胸部大動脈らせん状片を懸垂し、５％の炭酸ガスを含んだ酸素を吹き込む。平衡に達した後、筋をＣａ２＋除去Ｋｒｅｂｓ液に懸垂する。ＣａＣｌ２添加前に３０分間被験化合物で前処理し、ＣａＣｌ２（２ｍＭ）によって引きおこされた収縮を等張性に記録した。
【０１８８】
カルシウム拮抗活性は、Ｃａ２＋により引きおこされた収縮の５０％抑制（ＩＣ５０）を示す被験化合物の濃度で表した。
【０１８９】
（試験結果および考察）
試験結果の一例として、被験化合物（化合物３−１、化合物３−２、化合物３−３、化合物３−４、化合物３−５、化合物３−６、化合物４−２、化合物４−３、化合物４−４、化合物４−６、化合物４−７、化合物４−８、化合物４−９、化合物４−１０および陽性対照化合物（ジルチアゼム）のカルシウム拮抗活性（ＩＣ５０）を表３２に示す。
【０１９０】
【表３２】
【０１９１】
表３２に示されるとおり、本発明化合物は優れたカルシウムチャネル拮抗作用を示した。よって、本発明化合物はカルシウム拮抗剤が有用とされる疾患の予防および／または治療剤として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物またはその塩。
【化１】
［式中、Ａは置換基を有してもよい芳香族炭化水素環または置換基を有してもよい芳香族複素環を示し；
Ｘ１およびＸ２は同一または異なって、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ３を示し；
ＹはＣＯ、ＣＳ、ＣＮＲ４、−ＣＲ５Ｒ６−、−ＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８−またはＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０−を示し；
Ｚはカルコゲン原子またはＮＲ１１を示し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基または置換基を有してもよい有機基を示し；
Ｒ１とＲ２は一緒になって、置換基を有してもよい炭化水素環または置換基を有してもよい複素環を形成してもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれか１つはＲ３と一緒になって置換基を有してもよい複素環を形成してもよく；
破線は単結合または二重結合を示す。］
【請求項２】
下記一般式（１）で表される化合物またはその塩。
【化２】
［式中、Ａは置換基を有してもよい芳香族炭化水素環または置換基を有してもよい芳香族複素環を示し；
Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、カルボキシル基、置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、置換基を有してもよい複素環オキシカルボニル基、ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニル基、置換基を有してもよい複素環カルボニル基、アミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルアミノカルボニル基、置換基を有してもよいアリールアミノカルボニル基または置換基を有してもよい複素環アミノカルボニル基を示し；
Ｒ１とＲ２は一緒になって置換基を有してもよい芳香族炭化水素環または置換基を有してもよい芳香族複素環を形成してもよく；
Ｘ１およびＸ２は同一または異なって、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ３を示し；
Ｒ３は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基または置換基を有してもよい複素環オキシ基を示し；
ＹはＣＯ、ＣＳ、ＣＮＲ４、−ＣＲ５Ｒ６−、−ＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８−またはＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０−を示し；
Ｒ４は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基または置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれか１つはＲ３と一緒になって置換基を有してもよい非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｚは酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１１を示し；
Ｒ１１は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基または置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；
破線は単結合または二重結合を示す。］
【請求項３】
一般式（１）において、
Ａが芳香族炭化水素環または含窒素芳香族複素環を示し；
Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、カルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基を示し；
Ｒ１とＲ２が一緒になって芳香族炭化水素環または含窒素芳香族複素環を形成してもよく；
Ｘ１およびＸ２が同一または異なって、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ３を示し；
Ｒ３が水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し；
Ｒ３が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、芳香族複素環基および非芳香族複素環基からなる群より選択される１または複数の基で置換されてもよく、さらに前記非芳香族複素環基は置換基を有してもよい低級アルキル基および置換基を有してもよいアリール基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
ＹがＣＯ、ＣＳ、−ＣＲ５Ｒ６−、−ＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８−またはＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０−を示し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が同一または異なって、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれか１つがＲ３と一緒になって非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｚが酸素原子または硫黄原子を示し；
破線が単結合または二重結合を示す請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
一般式（１）において、
Ａがベンゼン環またはピリジン環を示し；
Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、水素原子、カルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基を示し；
Ｒ１とＲ２が一緒になってベンゼン環またはピリジン環を形成してもよく；
Ｘ１およびＸ２が同一または異なって、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ３を示し；
Ｒ３が水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し；
Ｒ３が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基および非芳香族複素環基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、さらに前記非芳香族複素環基は低級アルキル基およびハロゲン原子で置換されてもよいアリール基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
ＹがＣＯ、ＣＳまたはＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８−を示し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が同一または異なって、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のいずれか１つがＲ３と一緒になって含窒素非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｚが酸素原子または硫黄原子を示し；
破線が単結合または二重結合を示す請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
一般式（１）において、
Ａがベンゼン環またはピリジン環を示し；
Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、水素原子または低級アルコキシカルボニル基を示し；
Ｒ１とＲ２が一緒になってベンゼン環を形成してもよく；
Ｘ１が酸素原子、硫黄原子またはＮＨを示し；
Ｘ２がＮＲ３を示し；
Ｒ３が水素原子、ヒドロキシ基または低級アルキル基を示し；
Ｒ３が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、低級アルケニル基および非芳香族複素環基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、さらに前記非芳香族複素環基は低級アルキル基およびハロゲン原子で置換されてもよいアリール基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
ＹがＣＯまたはＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８−を示し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が同一または異なって、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のいずれか１つがＲ３と一緒になってピロリジン環またはピペリジン環を形成してもよく；
Ｚが酸素原子を示し；
破線が二重結合を示す請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−１１，１２−ジオン、
１０−ヒドロキシ−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−１１，１２−ジオン、
ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］ジアゾシン−１１，１２（５Ｈ，１０Ｈ）−ジオン、
（Ｒ）−メチル ９，１０−ジオキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−７−カルボキシレート、
（Ｓ）−メチル ９，１０−ジオキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−７−カルボキシレート、
（Ｒ）−メチル ９，１０−ジオキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロブタ［ｅ］ピリド［３，２−ｇ］［１，４］チアゾシン−７−カルボキシレート、
（Ｓ）−メチル ９，１０−ジオキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シ
クロブタ［ｅ］ピリド［３，２−ｇ］［１，４］チアゾシン−７−カルボキシレート、
７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−９
，１０−ジオン、
７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロブタ［ｅ］ピリド［３，２−ｇ］［１，４］チアゾシン−９，１０−ジオン、
１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン、
５Ｈ−ベンゾ［ｂ］シクロブタ［ｅ］ピリド［３，２−ｇ］［１，４］チアゾシン−５，６（７Ｈ）−ジオン、
７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−９，１０−ジオン、
１０−（２−ブロモエチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン、
１０−（３−ブロモプロピル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン、
８−（ペンテン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−９，１０−ジオン、
１０−（ペンテン−４−イル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン、
１０−（２−モルホリノエチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン、
１０−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン、
１０−（２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン、
１０−（３−モルホリノプロピル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン、
１０−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン、
１０−（３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン、
（２Ｒ＊，２ａＲ＊）−２−メチル−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−チア−４ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｍ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン、
（２ａＳ＊）−２ａ，３，４，５，６，７，９，１０−オクタヒドロ−８−チア−５ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｎ］［１，２，３−ｃｄ］インデン−１（２Ｈ）−オン、
（２ａＳ＊）−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−チア−４ａ−アザシクロオクタジベンゾ［ｋ，ｎ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン、
（２ａＳ＊）−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−オキサ−４ａ−アザシクロオクタジベンゾ［ｋ，ｎ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン、
１０−（ペンテン−４−イル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−１１，１２−ジオン、
８−（ペンテン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−９，１０−ジオン、
８−（ブテン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−９，１０−ジオン、
１０−（ブテン−３−イル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン、
８−（ブテン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−９，１０−ジオン、
１０−（ブテン−３−イル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−１１，１２−ジオン、
（２Ｓ＊，２ａＳ＊）−２−メチル−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−オキサ−４ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｍ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン、
（２ａＳ＊）−２ａ，３，４，５，６，７，９，１０−オクタヒドロ−８−オキサ−５ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｎ］［１，２，３−ｃｄ］インデン−１（２Ｈ）−オン、
（２ａＳ＊）−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−チア−４ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｍ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン、
（２ａＳ＊）−２ａ，３，４，４ａ−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｇ］ペンタレノ［１，６−ｄｅ］［１，４］チアゾシン−１（２Ｈ）−オン、
（２ａＳ＊）−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−オキサ−４ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｍ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン、
および
（２ａＳ＊）−２ａ，３，４，４ａ−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｇ］ペンタレノ［１，６−ｄｅ］［１，４］オキサゾシン−１（２Ｈ）−オン
からなる群より選択される化合物またはその塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその塩の少なくとも１つを有効成分として含有する医薬。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその塩の少なくとも１つを有効成分とするカルシウム拮抗剤。
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物またはその塩。
【化１】
［式中、Ａは置換基を有してもよい芳香族炭化水素環または置換基を有してもよい芳香族複素環を示し；
Ｘ１およびＸ２は同一または異なって、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ３を示し；
ＹはＣＯ、ＣＳ、ＣＮＲ４、−ＣＲ５Ｒ６−、−ＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８−またはＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０−を示し；
Ｚはカルコゲン原子またはＮＲ１１を示し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基または置換基を有してもよい有機基を示し；
Ｒ１とＲ２は一緒になって、置換基を有してもよい炭化水素環または置換基を有してもよい複素環を形成してもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれか１つはＲ３と一緒になって置換基を有してもよい複素環を形成してもよく；
破線は単結合または二重結合を示す。］
【請求項２】
下記一般式（１）で表される化合物またはその塩。
【化２】
［式中、Ａは置換基を有してもよい芳香族炭化水素環または置換基を有してもよい芳香族複素環を示し；
Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、カルボキシル基、置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、置換基を有してもよい複素環オキシカルボニル基、ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニル基、置換基を有してもよい複素環カルボニル基、アミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルアミノカルボニル基、置換基を有してもよいアリールアミノカルボニル基または置換基を有してもよい複素環アミノカルボニル基を示し；
Ｒ１とＲ２は一緒になって置換基を有してもよい芳香族炭化水素環または置換基を有してもよい芳香族複素環を形成してもよく；
Ｘ１およびＸ２は同一または異なって、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ３を示し；
Ｒ３は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基または置換基を有してもよい複素環オキシ基を示し；
ＹはＣＯ、ＣＳ、ＣＮＲ４、−ＣＲ５Ｒ６−、−ＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８−またはＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０−を示し；
Ｒ４は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基または置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれか１つはＲ３と一緒になって置換基を有してもよい非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｚは酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１１を示し；
Ｒ１１は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基または置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；
破線は単結合または二重結合を示す。］
【請求項３】
一般式（１）において、
Ａが芳香族炭化水素環または含窒素芳香族複素環を示し；
Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、カルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基を示し；
Ｒ１とＲ２が一緒になって芳香族炭化水素環または含窒素芳香族複素環を形成してもよく；
Ｘ１およびＸ２が同一または異なって、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ３を示し；
Ｒ３が水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し；
Ｒ３が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、芳香族複素環基および非芳香族複素環基からなる群より選択される１または複数の基で置換されてもよく、さらに前記非芳香族複素環基は置換基を有してもよい低級アルキル基および置換基を有してもよいアリール基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
ＹがＣＯ、ＣＳ、−ＣＲ５Ｒ６−、−ＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８−またはＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０−を示し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が同一または異なって、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれか１つがＲ３と一緒になって非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｚが酸素原子または硫黄原子を示し；
破線が単結合または二重結合を示す請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
一般式（１）において、
Ａがベンゼン環またはピリジン環を示し；
Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、水素原子、カルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基を示し；
Ｒ１とＲ２が一緒になってベンゼン環またはピリジン環を形成してもよく；
Ｘ１およびＸ２が同一または異なって、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ３を示し；
Ｒ３が水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し；
Ｒ３が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基および非芳香族複素環基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、さらに前記非芳香族複素環基は低級アルキル基およびハロゲン原子で置換されてもよいアリール基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
ＹがＣＯ、ＣＳまたはＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８−を示し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が同一または異なって、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のいずれか１つがＲ３と一緒になって含窒素非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｚが酸素原子または硫黄原子を示し；
破線が単結合または二重結合を示す請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
一般式（１）において、
Ａがベンゼン環またはピリジン環を示し；
Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、水素原子または低級アルコキシカルボニル基を示し；
Ｒ１とＲ２が一緒になってベンゼン環を形成してもよく；
Ｘ１が酸素原子、硫黄原子またはＮＨを示し；
Ｘ２がＮＲ３を示し；
Ｒ３が水素原子、ヒドロキシ基または低級アルキル基を示し；
Ｒ３が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、低級アルケニル基および非芳香族複素環基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、さらに前記非芳香族複素環基は低級アルキル基およびハロゲン原子で置換されてもよいアリール基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
ＹがＣＯまたはＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８−を示し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が同一または異なって、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のいずれか１つがＲ３と一緒になってピロリジン環またはピペリジン環を形成してもよく；
Ｚが酸素原子を示し；
破線が二重結合を示す請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−１１，１２−ジオン、
１０−ヒドロキシ−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−１１，１２−ジオン、
ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］ジアゾシン−１１，１２（５Ｈ，１０Ｈ）−ジオン、
（Ｒ）−メチル ９，１０−ジオキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−７−カルボキシレート、
（Ｓ）−メチル ９，１０−ジオキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−７−カルボキシレート、
（Ｒ）−メチル ９，１０−ジオキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロブタ［ｅ］ピリド［３，２−ｇ］［１，４］チアゾシン−７−カルボキシレート、
（Ｓ）−メチル ９，１０−ジオキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シ
クロブタ［ｅ］ピリド［３，２−ｇ］［１，４］チアゾシン−７−カルボキシレート、
７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−９
，１０−ジオン、
７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロブタ［ｅ］ピリド［３，２−ｇ］［１，４］チアゾシン−９，１０−ジオン、
１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン、
５Ｈ−ベンゾ［ｂ］シクロブタ［ｅ］ピリド［３，２−ｇ］［１，４］チアゾシン−５，６（７Ｈ）−ジオン、
７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−９，１０−ジオン、
１０−（２−ブロモエチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン、
１０−（３−ブロモプロピル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン、
８−（ペンテン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−９，１０−ジオン、
１０−（ペンテン−４−イル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン、
１０−（２−モルホリノエチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン、
１０−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン、
１０−（２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン、
１０−（３−モルホリノプロピル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン、
１０−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン、
１０−（３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン、
（２Ｒ＊，２ａＲ＊）−２−メチル−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−チア−４ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｍ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン、
（２ａＳ＊）−２ａ，３，４，５，６，７，９，１０−オクタヒドロ−８−チア−５ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｎ］［１，２，３−ｃｄ］インデン−１（２Ｈ）−オン、
（２ａＳ＊）−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−チア−４ａ−アザシクロオクタジベンゾ［ｋ，ｎ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン、
（２ａＳ＊）−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−オキサ−４ａ−アザシクロオクタジベンゾ［ｋ，ｎ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン、
１０−（ペンテン−４−イル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−１１，１２−ジオン、
８−（ペンテン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−９，１０−ジオン、
８−（ブテン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−９，１０−ジオン、
１０−（ブテン−３−イル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］チアゾシン−１１，１２−ジオン、
８−（ブテン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−９，１０−ジオン、
１０−（ブテン−３−イル）−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］シクロブタ［ｅ］［１，４］オキサゾシン−１１，１２−ジオン、
（２Ｓ＊，２ａＳ＊）−２−メチル−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−オキサ−４ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｍ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン、
（２ａＳ＊）−２ａ，３，４，５，６，７，９，１０−オクタヒドロ−８−オキサ−５ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｎ］［１，２，３−ｃｄ］インデン−１（２Ｈ）−オン、
（２ａＳ＊）−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−チア−４ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｍ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン、
（２ａＳ＊）−２ａ，３，４，４ａ−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｇ］ペンタレノ［１，６−ｄｅ］［１，４］チアゾシン−１（２Ｈ）−オン、
（２ａＳ＊）−２，２ａ，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−１Ｈ−７−オキサ−４ａ−アザシクロオクタベンゾ［ｍ］［１，２，３−ｃｄ］ペンタレン−１−オン、
および
（２ａＳ＊）−２ａ，３，４，４ａ−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｇ］ペンタレノ［１，６−ｄｅ］［１，４］オキサゾシン−１（２Ｈ）−オン
からなる群より選択される化合物またはその塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその塩の少なくとも１つを有効成分として含有する医薬。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその塩の少なくとも１つを有効成分とするカルシウム拮抗剤。
【公開番号】特開２０１１−１９０２３８（Ｐ２０１１−１９０２３８Ａ）
【公開日】平成２３年９月２９日（２０１１．９．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２０５６４０（Ｐ２０１０−２０５６４０）
【出願日】平成２２年９月１４日（２０１０．９．１４）
【出願人】（０００１７７６３４）参天製薬株式会社 (177)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年９月２９日（２０１１．９．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月１４日（２０１０．９．１４）
【出願人】（０００１７７６３４）参天製薬株式会社 (177)
【Ｆターム（参考）】
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