新規環状ペプチド化合物
本願の発明は、Ｃ型肝炎ウイルスレプリコンのＲＮＡ複製に対する阻害活性に基づく、抗Ｃ型肝炎ウイルス活性を有する新規環状ペプチド化合物またはその新規な環状ペプチド化合物の塩、この新規環状ペプチド化合物またはその新規環状ペプチド化合物の塩を調製するための方法、この新規環状ペプチド化合物またはその新規環状ペプチド化合物の塩を含む医薬組成物、ならびにヒトまたは動物におけるＣ型肝炎の予防的および／または治療的処置のための方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（以後ＨＣＶと表記）レプリコンのＲＮＡ複製に対する阻害活性を有する、新規環状ペプチド化合物またはその塩に関する。具体的には、本発明は新規ペプチド化合物またはその塩、その調製のための方法、新規環状ペプチド化合物またはその塩を含む医薬組成物、ならびにヒトまたは動物におけるＣ型肝炎の予防的および／または治療的処置のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＣＶキャリアの推定数は、全世界で約１億７千万人（約３％）であり、日本では約１５０万人である。治療の第一の選択肢として利用可能なインターフェロン（以後ＩＦＮと表記）およびリバビリン（ビラゾール）を用いる併用療法でさえ、その有効性は全種類のＨＣＶに対して約４０％である。さらに、特に日本で数多く認められるＩＦＮ耐性ウイルス（遺伝子型１ｂ）に対する有効性は１５〜２０％にすぎない。その一方で、併用療法では副作用が頻繁にみられる。したがって、現在利用できる治療法を用いてウイルスを完全に駆除することは困難である。慢性肝炎を完全に治癒できない場合、肝炎は確実に肝硬変性肝炎（３０％）または肝細胞癌（２５％）に進行する。欧州および米国では、Ｃ型肝炎は肝臓移植の主要な適応症となっている。しかし、移植肝ではＨＣＶが頻繁に再発する。これらの理由により、有効性および安全性が改善され、抗ウイルス作用がより高く、さらにＣ型肝炎を阻害する能力のある新薬に対する社会のニーズは非常に高い。
【０００３】
ＨＣＶのＲＮＡ複製に対して阻害活性を有する新規環状ペプチド化合物またはその塩は、本明細書の優先日以降に公開された特許文献１に開示されている。
【０００４】
ＨＣＶは、正鎖ＲＮＡを遺伝子として持つウイルスであり、遺伝子の塩基配列分析によりフラビウイルス科に分類される。「フィールズ ウイルス学第４版」（Ｄ．Ｋｎｉｎｅ他、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ ２００１，１１２７〜１１６１）によると、ＨＣＶの存在は１９７０年代に予測されたものの、ＨＣＶの発見は非常に困難であった。ＨＣＶは、長年にわたり非Ａ非Ｂ型肝炎ウイルスと呼ばれていた。１９８９年、Ｃｈｏｏ Ｑ−Ｌら（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４４，３５９−３６２（１９８９））により、感染した実験動物の血清からこのウイルスの遺伝子の一部がクローニングされ、さらにそのｃＤＮＡ配列が同定および確認されたことにより、本ウイルスは「ＨＣＶ」と命名された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開番号第ＷＯ２００７／０４９８０３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
シクロスポリンＡは臓器移植の際の免疫抑制剤として用いられる。Ｍ．Ｔｈａｌｉら（Ｎａｔｕｒｅ ３７２，３６３−３６５（１９９４））は、シクロスポリンＡは、シクロスポリンＡと、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）のタンパク質を形成するウイルス粒子との相互作用を阻害することによる抗ＨＩＶ活性を有すると報告した。さらにＫ．Ｉｎｏｕｅら（第６回国際Ｃ型肝炎および関連ウイルスシンポジウム、２０００年６月３〜６日、米国メリーランド州ベテスダ）は、シクロスポリンＡは抗ＨＣＶ活性を有すると報告した。しかし、現在まで他のグループよりこの所見を裏付ける報告は提示されていない。
【０００７】
Ｍ．Ｂｅｒｅｎｇｕｅｒら（Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ ３２，６７３−６８４（２０００））は、免疫抑制剤として働くシクロスポリンＡの臨床使用によってＨＣＶが臓器移植患者で増殖すると報告した。
【０００８】
したがって、上記の理由により、例えばシクロスポリンＡなどと比較して活性、血中移行性、選択性および副作用が改善された抗Ｃ型肝炎剤が求められてきた。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の目的の環状ペプチド化合物は新規化合物であり、以下の一般式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
Ｒ1およびＲ2が独立して水素、低級アルキル、−Ｏ−（低級アルキル）、−ＮＨ−（低級アルキル）、−Ｓ−（低級アルキル），アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ3は（１）−ＯＨまたは−ＳＯ2Ｐｈ；
（２）１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい複素環基；
（３）−ＮＲ8Ｒ9であり、
ここで、Ｒ8およびＲ9が、独立して水素、それぞれ１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキル、複素環基またはアシルであるか；
またはその替わりに、Ｒ8およびＲ9が、それらが結合する窒素原子と共に、１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよいＮ含有複素環基を表す；
（４）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ10Ｒ11であり、
ここで、Ｒ10およびＲ11が、独立して水素、それぞれ１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、アリールまたは複素環基であるか；
またはその替わりに、Ｒ10およびＲ11が、それらが結合する窒素原子と共に、１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよいＮ含有複素環基を表す；
（５）Ｒ12が、それぞれ１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキルまたはアリールである−Ｏ−Ｒ12；または
（６）Ｒ13が、それぞれ１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキル、アシルまたは複素環基である−Ｓ−Ｒ13であり；
Ｒ4が水素または低級アルキルであり；
Ｒ5が低級アルキルであり；
Ｒ6が水素、それぞれ１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキルまたは低級アルケニルであり；
Ｒ7が水素または低級アルキルであり；
さらに、----- が単結合または二重結合を示す；
またはその塩で表すことができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
目的化合物（Ｉ）の好ましい実施形態は以下の通りである。
【００１１】
１）
式中
Ｒ4が水素またはメチルであり；
Ｒ5がメチルまたはエチルであり；さらに
Ｒ7が水素、メチルまたはエチルである一般式（Ｉ）の化合物；
またはその塩。
【００１２】
２）
式中
Ｒ4が水素であり；さらに
Ｒ7が水素である１）の化合物；
またはその塩。
【００１３】
３）
式中
Ｒ1がメチルであり；さらに
Ｒ2が水素である１）〜２）の化合物；
またはその塩。
【００１４】
４）
式中、----- 部分が二重結合である１）〜３）の化合物；
またはその塩。
【００１５】
５）
式中
Ｒ6が水素またはそれぞれ１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキルである１）〜４）の化合物；
またはその塩。
【００１６】
目的化合物（Ｉ）のより好ましい実施形態は以下の通りである。
【００１７】
ａ）
式中、
Ｒ1がメチルであり；
Ｒ2が水素であり；
Ｒ4が水素であり；
Ｒ5がメチルまたはエチルであり；
Ｒ7が水素であり；さらに
----- 部分が二重結合である一般式（Ｉ）の化合物；
またはその塩。
【００１８】
ｂ）
式中
Ｒ6が−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＭｅ、−ＣＨ2ＯＥｔ、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｍｅまたは−ＣＨ2Ｐｈであるａ）の化合物；
またはその塩。
【００１９】
ｃ）
（式中
Ｒ3が（１）１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい複素環基；
（２）Ｒ8およびＲ9が独立して水素、またはそれぞれ１つまたはそれ以上の置換基を有してもよい低級アルキルまたはアシルであるか；
またはその替わりに、Ｒ8およびＲ9が、それらが結合する窒素原子と共に、１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよいＮ含有複素環基を表す−ＮＲ8Ｒ9；
（３）Ｒ10およびＲ11が独立に水素、またはそれぞれ１つまたはそれ以上の置換基を有してもよい低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、アリールまたは複素環基であるか；
またはその替わりに、Ｒ10およびＲ11が、それらが結合する窒素原子と共に、１つまたはそれ以上の置換基を有しても良いＮ含有複素環基を表す−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ10Ｒ11であるｂ）の化合物；
またはその塩。
【００２０】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は以下の反応計画の方法１〜６に例示するような方法によって調製することができる。
【００２１】
また、本発明の出発化合物またはその塩は、例えば以下の反応計画の方法Ａ〜Ｈに例示するような方法によって調製することができる。
【００２２】
（方法１）
【化２】
【００２３】
（方法２）
【化３】
【００２４】
（方法３）
【化４】
【００２５】
（方法４）
【化５】
【００２６】
（方法５）
【化６】
【００２７】
（方法６）
【化７】
【００２８】
（方法７）
【化８】
【００２９】
（方法Ａ）
【化９】
【００３０】
（方法Ｂ）
【化１０】
【００３１】
（方法Ｃ）
【化１１】
【００３２】
（方法Ｄ）
【化１２】
【００３３】
（方法Ｅ）
【化１３】
【００３４】
（方法Ｆ）
【化１４】
【００３５】
（方法Ｇ）
【化１５】
【００３６】
（方法Ｈ）
【化１６−１】
【化１６−２】
【化１６−３】
（式中
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ13は上記に定義するとおりであり、また
Ｌは脱離基であり；
Ｒ6aは水素以外の上記に定義するＲ6であり；
Ｒ7aは水素以外の上記に定義するＲ7であり；
Ｐ1はヒドロキシ保護基であり；さらに
Ｐ2はアミノ保護基である。）
【００３７】
目的化合物および出発化合物の調製方法を以下に記載する。
【００３８】
（方法１）
化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩を化合物（ＩＩＩ）またはその塩と反応させることにより調製することができる。
【００３９】
通常、反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒などの一般的な溶媒またはその混合物中で行われる。
【００４０】
通常、この反応（特に化合物（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）が塩の形態であるとき）は無機または有機塩基の存在下で実施される。適切な無機塩基はアルカリ金属［例：ナトリウムまたはカリウム］、アルカリ金属水酸化物［例：水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム］、アルカリ金属炭酸水素塩［例：炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム］、アルカリ金属炭酸塩［例：炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム］、アルカリ土類金属炭酸塩［例：炭酸カルシウムまたは炭酸マグネシウム］、アルカリ金属水素化物［例：水素化ナトリウムまたは水素化カリウム］などであってもよい。適切な有機塩基はトリ（低級）アルキルアミン［例：トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン］、臭化アルキルマグネシウム［例：臭化メチルマグネシウムまたは臭化エチルマグネシウム］、アルキルリチウム［例：メチルリチウムまたはブチルリチウム］、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどであってもよい。
【００４１】
反応温度は重要ではなく、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
【００４２】
（方法２）
化合物（Ｉｃ）またはその塩は、化合物（Ｉｂ）またはその塩を還元に付すことによって調製することができる。
【００４３】
適切な還元方法は接触水素化である。
【００４４】
接触水素化に用いられる適切な触媒は、白金触媒（例：白金板、白金海綿、白金黒、白金コロイド、酸化白金、白金線など）、パラジウム触媒（例：パラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム担持炭素、水酸化パラジウム担持炭素、パラジウムコロイド、パラジウム担持硫酸バリウム、パラジウム担持炭酸バリウムなど）のような一般的なものである。
【００４５】
通常、水素化は水、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒などの一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。
【００４６】
反応温度は重要ではなく、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
【００４７】
（方法３）
化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）またはその塩を化合物（Ｖ）またはその塩との還元的アミノ化反応に付すことにより調製することができる。
【００４８】
通常、この反応はトリアセトシキ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で行われる。
【００４９】
通常、この反応は水、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒など、一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。
【００５０】
反応温度は重要ではなく、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
【００５１】
（方法４）
化合物（Ｉｅ）またはその塩は、化合物（ＶＩ）またはその塩を化合物（ＶＩＩ）またはその塩と反応させることにより調製することができる。
【００５２】
Ｌは脱離基である。脱離基の例はハロゲン、１つまたはそれ以上のハロゲンで置換されてもよいアルカンスルホニル、アリールスルホニルなどを含む。
【００５３】
通常、この反応は水、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒などの、一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。
【００５４】
反応温度は重要ではなく、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
（方法５）
【００５５】
化合物（Ｉｆ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩を還元に付すことによって調製することができる。
【００５６】
通常、この反応は水、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒などの、一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。
【００５７】
反応温度は重要ではなく、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
【００５８】
（方法６）
化合物（Ｉｇ）は、化合物（ＩＸ）を脱保護に付すことによって調製することができる。
【００５９】
この反応は、加水分解、還元などの一般的な方法に従って実施することができる。
【００６０】
通常、この反応は水、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒などの、一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。
【００６１】
反応温度は重要ではなく、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
【００６２】
（方法７）
この環化は、化合物（Ｘ）またはその塩のアミド化によって実施される。
【００６３】
この反応は、好ましくは縮合剤（カルボジイミド（例：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドなど）、ジフェニルホスフィン酸アジド、ジフェニルホスホン酸クロリドなどを含む）の存在下で実施される。
【００６４】
通常、この反応はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドなどの存在下で実施される。
【００６５】
また、反応はアルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの有機または無機塩基の存在下で実施してもよい。
【００６６】
通常、反応は水、アセトン、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒などの、一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。反応温度は制限されず、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
【００６７】
（方法Ａ）
目的化合物（ＩＩ）またはその塩は、化合物（Ｉｈ）またはその塩を化合物（ＸＩ）またはその塩と反応させることにより調製することができる。
【００６８】
通常、反応は水、アルコール（例：メタノール、エタノールなど）、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒などの、一般的な溶媒中で実施される。これらの一般的な溶媒は水と混合して用いてもよい。
【００６９】
また、反応はアルカリ金属炭酸塩（例：炭酸カリウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルエチルアミン（例：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの無機または有機塩基の存在下で実施しても良い。
【００７０】
反応温度は重要ではなく、また反応は通常冷却下から加熱下で実施される。
【００７１】
（方法Ｂ）
化合物（ＩＶ）またはその塩は、化合物（Ｉｉ）またはその塩を酸化に付すことによって調製することができる。
【００７２】
通常、この反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒などの、一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。
【００７３】
反応温度は重要ではなく、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
【００７４】
（方法Ｃ）
化合物（ＶＩ）またはその塩は、化合物（Ｉｉ）またはその塩を脱離基導入反応に付すことによって調製することができる。
【００７５】
通常、この反応は水、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒などの、一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。
【００７６】
反応温度は重要ではなく、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
【００７７】
（方法Ｄ）
化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＶＩ）またはその塩と化合物（ＸＩＩ）またはその塩の反応により調製することができる。
【００７８】
通常、この反応は水、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒などの、一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。
【００７９】
反応温度は重要ではなく、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
【００８０】
（方法Ｅ）
化合物（ＩＸａ）またはその塩は、化合物（Ｉｊ）またはその塩をヒドロキシル基保護反応に付すことによって調製することができる。
【００８１】
通常、この反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒などの、一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。
【００８２】
反応温度は重要ではなく、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
【００８３】
（方法Ｆ）
化合物（ＩＸｂ）またはその塩は、化合物（ＩＸａ）またはその塩をアルキル化に付すことによって調製することができる。
【００８４】
通常、この反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒などの、一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。この方法で用いられる塩基は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド、リチウムアミド、２，２，４，４，−テトラメチルピペリジンリチウム塩、ｎ−ブチルリチウム、リチウムＮ−メチルアニリドなどである。
【００８５】
反応温度は重要ではなく、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
【００８６】
（方法Ｇ）
化合物（ＩＸｃ）またはその塩は、化合物（ＩＸｄ）またはその塩をアルキル化に付すことによって調製することができる。
【００８７】
通常、この反応は水、リン酸緩衝液、アセトン、クロロホルム、アセトニトリル、ニトロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ｓｅｃ−ブタノール、アミルアルコール、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、または反応に有害に作用しない、好ましくは強い極性を有するその他の有機溶媒などの、一般的な溶媒中で実施される。溶媒のうち、親水溶媒は水と混合して用いてもよい。
【００８８】
反応は、好ましくは、例えばアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水素化物（例：水素化ナトリウムなど）のような無機塩基、トリアルキルアミンのような有機塩基などの塩基の存在下で実施される。
【００８９】
反応温度は重要ではなく、また反応は通常周囲温度、加温下または加熱下で実施される。
【００９０】
本反応は、好ましくはハロゲン化アルカリ金属（例：ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなど）、チオシアン酸アルカリ金属（例：チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウムなど）、アゾジカルボン酸ジ（低級）アルキル（例：アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなど）などの存在下で実施する。
【００９１】
（方法Ｈ）
化合物（Ｘ）またはその塩は、化合物（Ｉｋ）またはその塩を以下の方法に付すことによって調製することができる。
【００９２】
ａ）転位
この反応は化合物（Ｉｋ）の転位である。
【００９３】
通常、反応は酸（トリフルオロ酢酸、硫酸、メタンスルホン酸など）の存在下で実施される。
【００９４】
通常、反応は水、アセトン、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒などの、一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。
【００９５】
反応温度は制限されず、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
【００９６】
本発明のこの反応は、基質のため、穏やかな酸（ｐ−トルエンスルホン酸）および穏やかな温度（周囲温度〜加温）などの穏やかな条件下で実施し、選択的に転位反応に付される化合物を得ることができる。
【００９７】
ｂ）アミノ保護
この反応は、転位反応により消失するアミノ部分の保護である。
【００９８】
通常、反応は水、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒などの、一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。
【００９９】
反応温度は制限されず、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
【０１００】
ｃ）加水分解
加水分解は、好ましくは塩基（アルカリ金属（例：ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（例：マグネシウム、カルシウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩または重炭酸塩、トリアルキルアミン（例：トリメチルアミンなど）、ヒドラジン、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの無機塩基および有機塩基を含む）、または酸（有機酸（例：ギ酸、酢酸、プロパン酸、トリフルオロ酢酸など）、無機酸（臭化水素酸、硫酸、塩酸など）およびルイス酸（例：三臭化ホウ素、塩化アルミニウム、三塩化チタンなど）を含む）の存在下で実施される。
【０１０１】
通常、反応は水、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒などの、一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。
【０１０２】
液状の塩基または酸も溶媒として用いることができる。
【０１０３】
反応温度は制限されず、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
【０１０４】
ｄ）（ＸＶ）との反応
この反応は化合物（ＸＩＶ）またはその塩の化合物（ＸＶ）またはその塩によるアミド化であり、この反応は前述の方法７の方法で実施することができるため、使用する試薬および反応条件（例：溶媒、反応温度など）は方法７のそれを参照することができる。
【０１０５】
ｅ）ヒドロキシル基の保護
通常、この反応は水、アセトニトリル、アセトン、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒など、一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。
【０１０６】
反応温度は制限されず、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
【０１０７】
ｆ）エドマン分解法
通常、この反応は水、アセトニトリル、アセトン、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒など、一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。
【０１０８】
反応温度は制限されず、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
【０１０９】
またこの反応は２回実施される。
【０１１０】
この反応は、文献、例えばＭ．Ｋ．Ｅｂｅｒｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９，７２４９−７２５８（１９９４）に記載された同様の方法で実施することができる。
【０１１１】
ｇ）（ＸＩＸ）との反応
この反応は、化合物（ＸＩＸ）またはその塩の化合物の（ＸＶＩＩ）またはその塩によるアミド化であるので、この反応は前述のｄ）と同様の方法で実施することができるため、使用する試薬および反応条件（例：溶媒、反応温度など）はｄ）のそれを参照することができる。
【０１１２】
ｈ）脱保護
この反応は、加水分解、還元などの一般的な方法に従って実施することができる。
【０１１３】
より具体的には、目的化合物は、本明細書の実施例に記載の方法または同様の方法によって調製することができる。
【０１１４】
上述の方法１〜６およびＡ〜Ｈで得られた化合物は、粉砕、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、再沈殿および脱イオン樹脂カラムクロマトグラフィーなどの一般的な方法で精製することができる。
【０１１５】
目的化合物（Ｉ）の適切な塩は、医薬として許容できると共に無毒性の一般的な塩であり、また例えば無機塩基を伴う塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩など）、有機塩基を伴う塩（例えばトリエチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ’Ｎ’−ジベンジルエチレンアミン塩などの有機アミン塩など）、無機酸添加塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、有機カルボン酸またはスルホン酸添加塩（ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、塩基性または酸性アミノ酸（アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）の塩などの塩基を伴う塩または酸添加塩であってもよい。
【０１１６】
本明細書の上記および下記の記載中、本発明の範囲に含まれる種々の定義の適切な実施例および例示を、以下に詳細に説明する。
【０１１７】
用語「低級」は、特に示されない限り、１から６個の原子、好ましくは１から４個の原子を有する基を意図する。
【０１１８】
「低級アルキル」および「低級アルキル」部分の適切な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどの、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルを含んでも良い。
【０１１９】
「シクロ（低級）アルキル」の適切な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの３から６個の炭素原子を有する環状アルキルを含んでも良い。
【０１２０】
「低級アルケニル」の適切な例は、ビニル、１−または２−プロペニル、イソプロペニル、１−または２−または３−ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ペンテニル、ｔｅｒｔ−ペンテニル、ネオペンテニル、ヘキセニル、イソヘキセニルなどの、２から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルケニルを含んでも良い。
【０１２１】
「シクロ（低級）アルケニル」の適切な例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどの３から６個の炭素原子を有するシクロアルケニルを含んでも良い。
【０１２２】
「アリール」および「アリール」部分の適切な例は、低級アルキルで置換されてもよいフェニル（例：フェニル、メシチル、トシルなど）、ナフチル、アントリル、テトラヒドロナフチル、インデニル、テトラヒドロインデニルなどを含んでもよい。
【０１２３】
「ハロゲン」の適切な例は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【０１２４】
本明細書で用いるような「複素環基」は、ヘテロアリールおよびへテロシクロアルキル基の両者を意味し、また言い換えれば、「複素環基」の適切な例は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子などのヘテロ原子を少なくとも１個含む飽和または不飽和である単環または多環基であってもよく：
例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例：４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（例：１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）、アゼピニルなどの１から４個の窒素原子を含む不飽和３から８員（より好ましくは５または６員）複素単環基；
例えばアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、２，５−メタノピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニルなどの１から４個の窒素原子を含む飽和３から８員（より好ましくは５または６員）複素単環基；
例えばインドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロインドリル、ジヒドロインダゾリル、ジヒドロイミダゾピラジニルなどの１から４個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基；
例えばオキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル（例：１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）などの１または２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和３から８員（より好ましくは５または６員）複素単環基；
例えばモルホリニル、シドノニルなどの１または２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む飽和３から８員（より好ましくは５または６員）複素単環基；
例えばベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ジヒドロピリドオキサジニルなどの１または２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基；
例えばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例：１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）、ジヒドロチアジニルなどの１または２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和３から８員（より好ましくは５または６員）複素単環基；
例えばチアゾリジニルなどの１または２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含む飽和３から８員（より好ましくは５または６員）複素単環基；
例えばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニルなどの１または２個の硫黄原子を含む不飽和３から８員（より好ましくは５または６員）複素単環基；
例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアジアゾリル、ジヒドロチアジアゾロピリジニルなどの１または２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基；
例えばフリルなどの１個の酸素原子を含む不飽和３から８員（より好ましくは５または６員）複素単環基；
例えばオキシラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルなどの１から２個の酸素原子を含む飽和３から８員（より好ましくは５または６員）複素単環基；
例えばジヒドロオキサチイニルなどの１個の酸素原子および１または２個の硫黄原子を含む不飽和３から８員（より好ましくは５または６員）複素単環基；
例えばベンゾチエニル、ベンゾジチイニルなどの１または２個の硫黄原子を含む不飽和縮合複素環基；
例えばベンゾオキサチイニルなどの１個の酸素原子および１から２個の硫黄原子を含む不飽和縮合複素環基；
例えばテトラヒドロピリドピロリジニルなどの１から３個の窒素原子を含む飽和縮合複素単環基；
などを含んでも良い。
【０１２５】
適切な「ヘテロアリール」は、複素環基が芳香環系を有する上述のようなものに向けられてもよい。
【０１２６】
適切な「Ｎ含有複素環基」は、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリルなどのように、該複素環基が少なくとも１つの窒素原子をその環を構成する原子に含む、上述のようなものに向けられてもよい。
【０１２７】
「適切な置換基」の適切な例は、ヒドロキシ、低級アルキル、−（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）2−（低級アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、シクロ（低級）アルキル、−Ｏ−（低級アルキル）、ハロゲン、アミノ、アリール、複素環基、アリール（低級）アルキル、アシルなどを含んでもよく、またさらにそれぞれ１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい。
【０１２８】
「アシル」の適切な例は、低級アルカノイル、低級アルケノイル、シクロ（低級）アルケニルカルボニル、アロイル、複素環カルボニル、複素環（低級）アルカノイル、複素環（低級）アルケノイル、低級アルキルスルフィニル、低級アルケニルスルフィニル、アリールスルフィニル、複素環スルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルケニルスルホニル、アリールスルホニル、複素環スルホニル、カルボキシ、保護カルボキシなどを含んでも良い。
【０１２９】
前述の「低級アルカノイル」の適切な例はホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、ヘキサノイルなどであってもよい。
【０１３０】
適切な前述の「低級アルケノイル」はアクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シナモイルなどであってもよい。
【０１３１】
適切な前述の「アロイル」はベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどであってもよい。
【０１３２】
前述の「保護カルボキシ」の適切な例は；
ｉ）適切なエステル化カルボキシが−Ｏ−（低級アルキル）−カルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど）、アリール−Ｏ−（低級アルキル）−カルボニル（例：ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、２−フェニルプロポキシカルボニル、４−フェニルブトキシカルボニル、４−フェニルペンチルオキシカルボニル、１，３−ジフェニルヘキシルオキシカルボニルなど）などを含んでも良いエステル化カルボキシ；
ｉｉ）適切なアミド化カルボキシがカルバモイル、Ｎ−（低級）アルキルカルバモイル（例：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイルなど）、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイル［例：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）カルバモイル、Ｎ−ペンチル−Ｎ−ヘキシルカルバモイルなど］、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−アル（低級）アルキルカルバモイル（例：Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルカルバモイルなど）などを含んでもよいアミド化カルボキシであってもよい。
【０１３３】
前述の複素環カルボニル、複素環（低級）アルカノイル、複素環（低級）アルケノイル、複素環スルフィニルおよび複素環スルホニル中の「複素環」部分は、モルホリニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ニコチノイル、イソニコチニノイル、フロイル、テノイルなどの上記のような複素環基で置換されたカルボニル基を含んでもよい。
【０１３４】
Ｖ．Ｌｏｈｍａｎｎら（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５，１１０−１１３（１９９９））は、サブゲノムＨＣＶ ＲＮＡ分子を導入したヒト肝細胞癌細胞株（Ｈｕｈ−７）を調製し、サブゲノムＨＣＶ ＲＮＡが細胞において高率で複製されることを確認したと報告した。これらの細胞株でのサブゲノムＨＣＶ ＲＮＡの複製メカニズムは、ＨＣＶ感染肝細胞でのＨＣＶ ＲＮＡゲノム全長の複製と非常に類似していると考えられる。したがって、本発明によるＲＮＡ複製の阻害を目的とした化合物（Ｉ）の活性を評価する方法は、サブゲノムＨＣＶ ＲＮＡが導入されたＨｕｈ−７細胞を用いた細胞アッセイ法に基づいた。
【０１３５】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩の有用性を示すために、本明細書の代表的な化合物の薬理試験の例を以下に示す。
【０１３６】
試験例
ＨＣＶレプリコンレポーターアッセイ
被験化合物のＨＣＶレプリコンの複製に対する阻害活性を、Ｙｏｋｏｔａら（ＥＭＢＯ Ｊ ４：６０２−６０８（２００３））によって報告された、レプリコンシステムによりコードされるレポーター遺伝子産物であるルシフェラーゼの活性を定量して評価した。酵素の測定は、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼ定量システム（Ｐｒｏｍｅｇａ）の技術マニュアルにしたがって実施した。レプリコンアッセイは、Ｌｏｈｍａｎｎら（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５：１１０（１９９９））が報告した変法により実施した。詳細を以下に記載する。
【０１３７】
１）細胞への薬物の添加
５％ウシ胎児血清含有Ｄ−ＭＥＭ培地中の６×１０3個のＨＣＶレプリコン細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社）の各ウェルに播種した。細胞を５％ＣＯ2中、３７℃で１６時間培養した後、被験化合物を添加した。
【０１３８】
２）ルシフェラーゼ測定法
さらに２日間培養し、培地を取り除き、Ｇｌｏリシス緩衝液２５μＬを各ウェルに加え、５分間インキュベートした。溶解を引き起こした後Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（商標）アッセイ試薬２５μＬを各ウェルに加えた。５分間インキュベートした後、メーカーの取扱い説明書に従い、ルミノメーターＭｉｔｈｒａｓ ＬＢ９４０（ＢＥＲＴＨＯＬＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社）で発光を測定した。
【０１３９】
試験結果
各濃度の化合物で処理したレプリコン細胞のルシフェラーゼ活性を用いて、酵素活性レベルが対照（無薬物群、ＤＭＳＯのみを含む）に対して５０％を示す化合物濃度を表す、各化合物のＥＣ50値を算出した。
【表１】
【０１４０】
上記の試験例の結果より、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩が抗Ｃ型肝炎ウイルス活性を有することが認識される。
【０１４１】
本発明の化合物の一部は、（ウシ胎児血清の代わりに）ヒト血清中でもＨＣＶレプリコン複製阻害活性を示した。
【０１４２】
さらに、本発明の化合物の一部は好ましい薬物動態プロフィールを示した。
【０１４３】
有効成分として化合物（Ｉ）またはその塩を含有する本発明の抗ＨＣＶ薬は、例えば固形、半固形または液状の医薬製剤の形態で、経口；舌下；口腔；鼻腔；呼吸器；非経口（皮内、臓器内、皮下、真皮内、筋肉内、関節内、中心静脈、肝静脈、末梢静脈、リンパ、心血管、動脈、眼の周囲または眼の周囲での静脈内点滴を含む眼）；眼球、眼球構造または眼球層への静脈内点滴；耳道を含む耳、心室乳頭筋、外および内耳道、鼓膜、鼓室、蝸牛らせん神経節、迷路などを含む内耳を含む耳；腸；直腸；膣；尿管；および膀胱投与に適した有機または無機担体または賦形剤と混合して用いることができる。子宮内および周産期適応疾患については、母親の血管、または子宮、子宮頸部および膣を含む母親の臓器の空隙；胎芽、胎児、新生児および複合組織；および羊膜、臍帯、臍動脈および静脈；胎盤などで投与が実施されるので、非経口投与が好ましい。これらの経路の使用は、各患者の状態に応じて変更する。
【０１４４】
化合物（Ｉ）またはその塩は治療薬として別個に投与することもできれば、処方薬の一部として用いることを所望されることもある。本発明による「抗ＨＣＶ剤」は、例えば固形、半固形または液状形態の医薬製剤の形態で、少なくとも１つまたはいくつかの適切な有機または無機担体または賦形剤、または他の薬理学的治療薬と混合して用いることができる。有効成分は、例えば、顆粒、錠剤、ペレット、トローチ、カプセルまたは坐剤；クリーム；軟膏：エアロゾル；吸入用の粉末などの固形形態；注射用の溶液、乳剤または懸濁剤；経口摂取；点眼などの液状形態；および使用に適した他のあらゆる形態で、通常の薬理学的に許容できる無毒性の担体と配合することができる。またもし必要であれば、上記の製剤に安定化剤、増粘剤、湿潤剤、硬化剤および着色料のような補助剤；着香料または緩衝剤；また一般的に用いられる他のあらゆる添加物を含めてもよい。
【０１４５】
化合物（Ｉ）または医薬として許容できるその塩は、疾患の過程または状態において所望の抗Ｃ型肝炎効果を示すのに十分な量で、医薬組成物に含まれる。
【０１４６】
ＩＦＮおよび／またはリバビリンと化合物（Ｉ）またはその塩の組合せは、Ｃ型肝炎に対して有効である。
【０１４７】
組成物をヒトに適用するためには、静脈内、筋肉内、肺、経口投与、点眼投与または吸入によって適用することが好ましい。治療的に有効な用量の化合物（Ｉ）量は、治療される各患者の年齢および状態によって異なりまたこれに依存するが、一般的に、静脈内投与の場合、化合物（Ｉ）の１日用量０．００１〜４００ｍｇ／ヒト体重、筋肉内投与の場合、化合物（Ｉ）の１日用量０．１〜２０ｍｇ／ヒト体重、経口投与の場合、化合物（Ｉ）の１日用量０．５〜５０ｍｇ／ヒト体重が、Ｃ型肝炎の治療または予防を目的として投与される。しかし、これらの用量は治療上の結果を得るためにその限界を上回ることを要することもある。
【０１４８】
本発明の１回用量単位のための組成物に含有されるリポペプチド化合物（Ｉ）または医薬として許容できるその塩の量は０．１から４００ｍｇであり、より好ましくは１から２００ｍｇ、さらにより好ましくは５から１００ｍｇ、具体的には５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５および１００ｍｇである。
【０１４９】
本発明は、包装材料、および前記包装材料に収容される、上記に識別される化合物（Ｉ）を含む製品を含むこともできる。ここで、前記化合物（Ｉ）はＣ型肝炎の予防または治療に対して治療的に有効であり、また前記包装材料は、前記化合物（Ｉ）はＣ型肝炎の予防または治療に用いることができるか、またはこれに用いるべきであることを示すラベルまたは資料を含む。
【０１５０】
また本発明は、上記に識別される化合物（Ｉ）を含有する医薬組成物、およびこれと関係する文書を含む市販用包装物を含むこともある。ここで、該文書は、化合物（Ｉ）はＣ型肝炎の予防または治療のために用いることができるか、またはそうするべきであると明記する。
【０１５１】
化合物（Ｉ）またはその塩は、不斉炭素原子および二重結合による光学異性体および幾何異性体などの立体異性体を１つまたはそれ以上含んでもよいこと、およびこのような異性体およびその混合物は本発明の範囲内に含まれることに留意すべきである。
【０１５２】
化合物（Ｉ）またはその塩は、溶媒和化合物（例：水和物、エタノール付加物など）を含んでもよい。
【０１５３】
化合物（Ｉ）またはその塩は、結晶型も非結晶型も含むことができる。
【０１５４】
化合物（Ｉ）またはその塩はプロドラッグ型を含むことができる。
【０１５５】
本明細書に引用した特許明細書および出版物は、参照文献として本明細書に組み入れられる。
【０１５６】
以下の製造例および実施例は、本発明の例示を目的として提示される。しかし、本発明はこれらの製造例および実施例に限定されない。
【０１５７】
以下の実施例１〜２６５で使用される出発化合物および得られる目的化合物は、以下に述べる方法で得られる。
【０１５８】
本明細書の上記および下記の製造例、実施例および式（表を含む）で用いられる略語、記号および用語は以下の意味を有する。
ＣＨ2Ｃｌ2 塩化メチレン
ＣＨＣｌ3 クロロホルム
Ｂｏｃ2Ｏ 二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅｔ2Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＩ ヨウ化エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｘ 実施例番号
Ｈ2Ｏ 水
ＨＣｌ 塩酸
ＨＯＡｔ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＫＨ2ＰＯ4 リン酸水素カリウム
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｇＳＯ4 無水硫酸マグネシウム
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ3 重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＰＰｈ3 トリフェニルホスフィン
Ｐｄ／Ｃ パラジウム担持炭素
Ｐｒｅｐ 製造例番号
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＷＳＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ａｃ アセチル
Ｂｎ ベンジル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
nＢｕ ｎ−ブチル
iＢｕ イソブチル
tＢｕ ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃｙ． シクロ
Ｅｔ エチル
Ｆｍｏｃ ９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル
Ｈｅｘ ヘキシル
Ｈｅｘｅ ヘキセニル
Ｉｍｉ イミダゾリル
Ｍｅ メチル
Ｍｏｒ モルホリニル
Ｐｅｎｔｅ ペンテニル
Ｐｈ フェニル
Ｐｉｐ ピペリジル
Ｐｉｐａ ピペラジニル
iＰｒ イソプロピル
nＰｒ プロピル
Ｐｙ ピリジル
Ｐｙｒ ピラゾリル
ａｑ． 水性
ｓａｔ． 飽和
Ｐｒｅｐ． 製造例番号
ＭＳ 質量分析データ
【０１５９】
（製造例１）
化合物（Ａ）またはその塩は、国際公開番号第ＷＯ２００６／０５４８０１号に記載の方法（化合物（Ａ）またはその塩は、レンツィア（Ｌｅｎｔｚｅａ）属に属する微生物（寄託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−１００７９）の酵素産生株の発酵による得ることのできる酵素により）に従って、化合物（Ｂ）またはその塩より生成することができ、また化合物（Ｂ）またはその塩は、例えば日本国公開特許明細書平５−２７１２６７に記載の方法に従い、菌類（Ｓｔａｃｈｙｂｏｔｒｙｓ ｃｈａｒｔａｒｕｍ Ｎｏ．１９３９２、寄託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−３３６４）の発酵により生成することができる。いずれの微生物も産業技術総合研究所（ＡＩＳＴ）特許生物寄託センター（ＩＰＯＤ）（〒３０５−８５６６茨城県つくば市東１丁目１−１つくば中央第６）に寄託されている。
【０１６０】
【化１７】
（製造例２）
化合物（Ａ）（５００ ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（２５ ｍＬ）溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（９８ ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（８９ μＬ）を加えた。混合物を一晩攪拌した後、さらにクロロギ酸４−ニトロフェニル（９８ ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（８９ μＬ）を、１時間間隔で３回に分けて加えた。出発化合物が消費された後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ ａｑ．およびＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：４の後ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１）、副次目的化合物（Ｐｒｅｐ ２−Ｂ）３０ ｍｇおよび主要目的化合物（Ｐｒｅｐ ２−Ａ）４３８ ｍｇを得た。
副次化合物
ＭＳ：１５６４．５１
主要化合物
ＭＳ：１３９９．２５
【０１６１】
（製造例３）
（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン（８１０ ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（８ ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ2Ｏ（８６５ ｍｇ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）、（２Ｒ，６Ｒ）−４−ベンジル−２，６−ジメチル−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３０ ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．１０−２．６０（４Ｈ，ｍ），３．３０−４．１０（４Ｈ，ｍ），７．１０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ：３０５．４
【０１６２】
（製造例４）
製造例３の目的化合物（９３０ ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿重量；１８０ ｍｇ）で２時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣のＣＨ2Ｃｌ2（１０ ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ ｍＬ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．２ ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．９４ ｇ）を順々に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で反応を停止し、ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８：１〜０：１００）、（２Ｒ，６Ｒ）−２，４，６−トリメチル−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６０ ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．１０−２．６０（７Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ：２２９．３
【０１６３】
（製造例５）
製造例４の目的化合物（４４０ ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（５ ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩化水素ＥｔＯＡｃ溶液（５ ｍＬ）を１滴ずつ加え、混合物を室温で一晩攪拌した。生成した粉末を捕集し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗い、減圧下で乾燥して（３Ｒ，５Ｒ）−１，３，５−トリメチルピペラジン二塩酸塩（３７５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．００−１．７０（６Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．８０−４．２０（６Ｈ，ｍ），９．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（フリー）：１２９．４
【０１６４】
（製造例６）
２，６−ｃｉｓ−ジメチルピペラジン（３ ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ ｍＬ）溶液に、氷冷下でＴＥＡ（３．７ ｍＬ）およびＢｏｃ2Ｏ（５．７３ ｇ）を加え、混合物をこの温度で２時間攪拌した。その後Ｈ2Ｏで処理し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ2Ｃｌ2：アセトン＝１：１〜２：３）、ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．４７ ｇ）を得た。
ＮＭＲ：１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．２０−４．３０（６Ｈ，ｍ）．
【０１６５】
（製造例７）
製造例６の目的化合物（５．４３ ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（５５ ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（３．０９ ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６．１１ ｇ）を順々に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。その後ＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液で処理し、ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１９：１〜４：１）、ｃｉｓ−４−ベンジル−３，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．３０ ｇ）を得た。
ＮＭＲ：１．０８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．３０−３．００（４Ｈ，ｍ），３．７０−４．１０（４Ｈ，ｍ），７．１０−７．６０（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ：３０５．４
【０１６６】
（製造例８）
製造例７の目的化合物（７．２５ ｇ）のＥｔＯＡｃ（２５ ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩化水素ＥｔＯＡｃ溶液（２５ ｍＬ）を１滴ずつ加え、混合物を室温で一晩攪拌した。濃縮し、ＭｅＯＨと共沸させ、アセトンで粉末化した。生成した粉末を捕集し、アセトンで洗い、減圧下で乾燥してｃｉｓ−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン二塩酸塩（４．４８ ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．２０−４．８０（１４Ｈ，ｍ），７．３０−７．８０（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（フリー）：２０５．３
【０１６７】
（製造例９）
製造例８の目的化合物（１．８９ ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合溶媒溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．７５ ｍＬ）、３５％ホルムアルデヒド水溶液（０．６ ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．３４ ｇ）を順々に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液で塩基性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で４回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９７．５：２．５）、ｃｉｓ−１−ベンジル−２，４，６−トリメチル−ピペラジン（０．９８ ｇ）を得た。
ＮＭＲ：１．０４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．８０−２．９０（９Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．５０（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ：２１９．４
【０１６８】
（製造例１０）
製造例９の目的化合物（９４０ ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿重量）で２時間水素化した。混合物を濾過および濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、４Ｎ塩化水素ＥｔＯＡｃ溶液（４ ｍＬ）で処理し、濃縮してｃｉｓ−１，３，５−トリメチルピペラジン二塩酸塩（８７０ ｍｇ）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．８０−４．４０（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（フリー）：１２９．４
【０１６９】
（製造例１１）
４−ニトロピラゾール（２．０ ｇ）のＤＭＦ溶液に、氷冷下でＮａＨ（６０％油中分散）を加えた。同じ温度で１０分間攪拌した後、２−ブロモエチルメチルエーテル（２．００ ｍＬ）およびＮａＩ（２．９２ ｇ）を加えた。次に、混合物を室温で３時間攪拌し、リン酸緩衝液（ｐＨ＝７）で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＨ2Ｏおよび塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．１５ ｇ）を得た。
ＮＭＲ：３．３６（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．
【０１７０】
（製造例１２）
４−［２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］モルホリンは、製造例１１と同様の方法に従って調製した。
ＮＭＲ：２．４０−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．６０−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ）．
【０１７１】
（製造例１３）
製造例１１の目的化合物（２．１４ ｇ）のＭｅＯＨおよびＴＨＦ溶液を、３気圧水素雰囲気下で、２０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿重量；１．１ ｇ）を用いて５０℃で１．５時間水素化した。混合物を濾過した。濾液にＢｏｃ2Ｏ（２．８７ ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９７ ｇ）を得た。
ＮＭＲ：１．５０（９Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．１０−６．４０（１Ｈ，ｂｒ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
【０１７２】
（製造例１４）
｛１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、製造例１３と同様の方法に従って調製した。
ＮＭＲ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．４０−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６５−３．７５（４Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
【０１７３】
（製造例１５）
製造例１３の目的化合物（１．３３ ｇ）のＤＭＦ溶液に、氷冷下でＮａＨ（６０％油中分散；２２３ ｍｇ）を加えた。同じ温度で１０分間攪拌した後、ＭｅＩ（０．４５ ｍＬ）を１滴ずつ加えた。次に、混合物を室温で３時間攪拌し、リン酸緩衝液（ｐＨ＝７）で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＨ2Ｏおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９８ ｇ）を得た。
ＮＭＲ：１．５２（９Ｈ，ｓ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．７．５０−８．００（１Ｈ，ｂｒ）．
【０１７４】
（製造例１６）
メチル｛１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、製造例１５と同様の方法に従って調製した。
ＮＭＲ：１．５２（９Ｈ，ｓ），２．４５−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．７５（４Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．９５（１Ｈ，ｂｒ）．
【０１７５】
（製造例１７）
製造例１５の目的化合物（１．１８ ｇ）のＭｅＯＨ溶液に、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液を１滴ずつ加え、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を濃縮させ、残渣をＥｔ2Ｏで粉末化した。固形物を捕集し、Ｅｔ2Ｏで洗い、減圧下で乾燥して１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン二塩酸塩を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．８３（３Ｈ，ｓ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．８０−６．３０（３Ｈ，ｂｒ），７．６９（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ）．
【０１７６】
（製造例１８）
Ｎ−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン三塩酸塩は、製造例１７と同様の方法に従って調製した。
ＮＭＲ：２．８４（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．５０（８Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），１１．０−１２．０（４Ｈ，ｂｒ）．
【０１７７】
（製造例１９）
エチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、製造例１５と同様の方法に従って調製した。
ＮＭＲ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ）．７．３７−７．９０（１Ｈ，ｂｒ）．
【０１７８】
（製造例２０）
Ｎ−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン二塩酸塩は、製造例１７と同様の方法に従って調製した。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．３０−９．００（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１７９】
（製造例２１）
化合物（Ａ）（３．０ ｇ）およびＤＩＰＥＡ（３ ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．６ ｇ）を加え、混合物を室温で２日間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗い、塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ2Ｃｌ2：アセトン＝１：１）、目的化合物３．２８ ｇを得た。
ＭＳ：１３４８．８８
【０１８０】
（製造例２２）
製造例２１の目的化合物（３．２７ ｇ）のピリジン（３１ ｍＬ）溶液に、無水酢酸（２２．９ ｍＬ）およびＤＭＡＰ（１４８ ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で２回洗い、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（４０ ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（１５ ｍＬ）で処理した。混合物は、４時間攪拌した後に水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ2Ｃｌ2：アセトン＝１：１）、目的化合物２．９１ ｇを得た。
ＭＳ：１３１８．６２
【０１８１】
（製造例２３）
製造例２２の目的化合物（７２０ ｍｇ）および酢酸ロジウム二量体（２４１ ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１４ ｍＬ）溶液に、ジアゾ酢酸エチル（２８７ μＬ）を１滴ずつ加えた。さらに、酢酸ロジウム二量体（１２０ ｍｇ）およびジアゾ酢酸エチル（１４５ μＬ）を、２時間間隔で２回に分けて加えた。出発化合物が消費された後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ2Ｃｌ2：アセトン＝１：１）、目的化合物６１０ ｍｇを得た。
ＭＳ：１４０４．５４
【０１８２】
（製造例２４）
製造例２３の目的化合物（７６ ｍｇ）のＭｅＯＨ（８ ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ ａｑ．溶液（４ ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で２時間攪拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１）、目的化合物３９ ｍｇを得た。
ＭＳ：１２９２．７３
【０１８３】
（製造例２５）
製造例２４の目的化合物（２３０ ｍｇ）およびＴＥＡ（５０ μＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にクロロギ酸イソブチル（３５ μＬ）を加え、混合物を室温で０．５時間攪拌した。混合物を濾過した後、水素化ホウ素ナトリウム（２０ ｍｇ）を濾液に少量ずつ加えた。混合物は、１時間攪拌した後に１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をＯＤＳ精製に付し、目的化合物８５ ｍｇを得た。
ＭＳ：１２７８．５３
【０１８４】
（製造例２６）
目的化合物は、製造例２と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４４３．１５
【０１８５】
（製造例２７）
製造例２５の目的化合物（８２ ｍｇ）のピリジン（３ ｍＬ）溶液に４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（６０ ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回およびＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で２回洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して目的の粗生成物８３ｍｇを得、それ以上生成せずに次の段階で使用した。
ＭＳ：１４３２．０７
【０１８６】
（製造例２８）
化合物（Ａ）（１．０ ｇ）、塩化Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラブチルアンモニウム（４５ｍｇ）および２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ フリーラジカル（ＴＥＭＰＯ；２５ ｍｇ）の、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ ｍＬ）とＮａＨＣＯ3（０．５Ｍ）および炭酸カリウム（０．０５Ｍ）の混合水溶液（１０ ｍＬ）の二相溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１６２ ｍｇ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、塩化Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラブチルアンモニウム（１８ ｍｇ）、ＴＥＭＰＯ（２５ ｍｇ）およびＮ−クロロスクシンイミド（１６０ ｍｇ）を、２時間間隔で２回に分けて加えた。出発化合物が消費された後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ2Ｃｌ2：アセトン＝４：１〜２：３）、目的化合物８６ ｍｇを得た。
ＭＳ：１２３２．３１
【０１８７】
（製造例２９）
目的化合物は、実施例４３と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１２４７．２５
【０１８８】
（製造例３０）
化合物（Ａ）（１．２３ ｇ）のピリジン（８ ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（７６０ ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃおよび氷水で希釈した。溶液を６Ｎ ＨＣｌで処理し、有機相を分離した。ＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機相を水および塩水で洗った。溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（アセトン：ｎ−ヘキサン＝１：９〜１：１）、目的化合物１．０９ ｇを得た。
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ2Ｏ）+：１４０５．５０．
【０１８９】
（製造例３１）
製造例３０の目的化合物（２．９３ ｇ）のＤＭＦ（３０ ｍＬ）溶液を、イミダゾール（７１８ ｍｇ）および２．０Ｍ ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドトルエン溶液（４．２２ ｍＬ）により、室温で４時間処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびヘキサンの１／１混合溶媒で希釈し、水および塩水で洗った。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（アセトン：ｎ−ヘキサン＝１：９〜３：７）、副次目的化合物（Ｐｒｅｐ ３１−Ｂ）９９６ｍｇおよび主要目的化合物（Ｐｒｅｐ ３１−Ａ）１．８７ ｍｇを得た。
副次化合物
ＭＳ：１３６６．５５．
主要化合物
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ2Ｏ）+：１５１９．６０
【０１９０】
（製造例３２）
製造例３１の副次目的化合物（１００ ｍｇ）のＤＭＦ（１．４ ｍＬ）溶液を、チオフェノール（１１ μＬ）および炭酸カリウム（２０ ｍｇ）により室温で１２時間処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（アセトン：ｎ−ヘキサン＝１：９〜３：７）、目的化合物９３．８ ｍｇを得た。
ＭＳ：１４４０．６３
【０１９１】
（製造例３３）
製造例３２の目的化合物（１４４ ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（２ ｍＬ）を、ｍ−クロロ過安息香酸（５２ ｍｇ）により０℃で１時間処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｓａｔ．硫酸ナトリウム溶液、ＮａＨＣＯ3、水および塩水で洗った。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（アセトン：ｎ−ヘキサン＝１：９〜４：６）、目的化合物６４．１ ｍｇを得た。
ＭＳ：１４７２．４８．
【０１９２】
（製造例３４）
実施例４９の目的化合物（４６８ ｍｇ）のＥｔＯＨ（９ ｍＬ）混合物を、２．６Ｍナトリウムエトキシド／ＥｔＯＨ（２９ μＬ）により室温で３０分間処理した。酢酸（３０ μＬ）で処理した後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（アセトン：ｎ−ヘキサン＝１：９〜４５：５５）、目的化合物３５４ ｍｇを得た。
ＭＳ：１２５０．２２．
【０１９３】
（製造例３５）
製造例３１の主要目的化合物（２２５ ｍｇ）のＤＭＦ（４．５ ｍＬ）混合物を、２，４−ジフルオロフェノール（４３ μＬ）およびＮａＨ（１２ ｍｇ）により室温で１２時間処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗った。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（アセトン：ｎ−ヘキサン＝１：９〜４０：６０）、目的化合物１２９ ｍｇを得た。
ＭＳ：１４６０．６６
【０１９４】
（製造例３６）
製造例３０の目的化合物（２．７７８ ｇ）のＤＭＦ（２０ ｍＬ）混合物を、テトラブチルアンモニウムアジド（１．７１ ｇ）により６０℃で１時間処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（アセトン：ｎ−ヘキサン＝１：９〜１：１）、目的化合物２．２４９ ｇを得た。
ＭＳ：１２５９．４７
【０１９５】
（製造例３７）
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ ｍＬ）中の製造例３６の目的化合物（２．０８ ｇ）および２，６−ルチジン（８９３ μＬ）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．１７ ｍＬ）を０℃で加えた。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよびヘキサンで希釈し、水および塩水で洗った。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（アセトン：ヘキサン＝１：９〜３：７）、目的化合物１．３９ ｇを得た。
ＭＳ：１３７３．６４
【０１９６】
（製造例３８）
製造例３７の目的化合物（１２０ ｍｇ）のトルエン（１．２ ｍＬ）混合物を、ベンズアルデヒド（１８ μＬ）およびＰＰｈ3（３４ ｍｇ）により１００℃で１．５時間処理した。反応混合物を、０℃の水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ）のＥｔＯＨ（１．２ ｍＬ）溶液に注ぎ入れた。室温で３０分間攪拌した後、混合物を酢酸（１００ μＬ）で処理し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2（０．２％ＴＥＡ）＝２：９８〜１０：９０）、目的化合物５７ｍｇを得た。
ＭＳ：１４３７．７４
【０１９７】
（製造例３９）
製造例３６の目的化合物（１．２６ ｇ）のトルエン（５ ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）混合物を、ＰＰｈ3（３９０ ｍｇ）により９０℃で２時間処理した。混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2（０．２％ＴＥＡ）＝２：９８〜１０：９０）、目的化合物１．０３ ｇを得た。
ＭＳ：１２３３．８５
【０１９８】
（製造例４０）
製造例３６の目的化合物（０．９３ ｇ）のＭｅＯＨ（１０ ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿重量；０．７８ ｇ）により２時間水素化した。混合物を濾過した。溶媒を濃縮させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2（０．２％ＴＥＡ）＝２：９８〜８：９２）、目的化合物を得た。
ＭＳ：１２３５．８６．
【０１９９】
（製造例４１）
製造例３０の目的化合物（８００ ｍｇ）のアセトン（４０ ｍＬ）溶液に、ＮａＩ（４３２ ｍｇ）を加え、混合物を６０℃で６時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応を水で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を５％ＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で２回洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して目的の粗生成物７５０ ｍｇを得、これ以上精製せずに次の段階で使用した。
ＭＳ：１３４４．４６
【０２００】
（製造例４２）
４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１０ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）溶液に、３−チエニルボロン酸（３５３ ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０６ ｍｇ）および２Ｍ炭酸セシウムａｑ．溶液（２．７ ｍＬ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で２時間還流した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。生成した残渣をシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０）で精製し、４−（３−チエニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ ｍｇ）を無色の油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．４２（９Ｈ，ｓ），２．４３（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．１７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．０Ｈｚ）．
【０２０１】
（製造例４３）
４−（３−チエニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１．７ ｍＬ）および水（０．０８５ ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩化水素ＥｔＯＡｃ溶液（１．７ ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、４−（３−チエニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１２０ ｍｇ）を暗灰色の粉末として得た。得られた粗生成物は、これ以上生成せずに次の反応に用いた。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：２．６６（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．２７（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．７１（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．２０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．４Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．８Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
【０２０２】
（製造例４４）
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２ ｇ）のＴＨＦ（１５ ｍＬ）溶液に、１．５９Ｍ ｎ−ブチルリチウム ｎ−ヘキサン溶液（１８．４ ｍＬ）を氷浴冷却下で徐々に加え、混合物を室温で３時間攪拌した。この反応混合物に、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．８ ｇ）のＴＨＦ（１５ ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９５：５〜９０：１０）、４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０２ ｇ）を、淡黄色の粉末として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．４０（９Ｈ，ｓ），１．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），１．８８−１．９８（２Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．６３−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）．
【０２０３】
（製造例４５）
４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ ｍｇ）のＤＭＦ（３ ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％鉱油中分散；７７ ｍｇ）およびＭｅＩ（１２０ μＬ）を氷浴冷却下で加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０〜ＥｔＯＡｃのみ）、４−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８２ ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＮＭＲ：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．１１（４Ｈ，ｂｒ−ｄ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．２２−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．７９−３．８９（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
【０２０４】
（製造例４６）
４−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８２ ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（０．７ ｍＬ）および水（０．０９ ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩化水素ＥｔＯＡｃ溶液（０．７ ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、４−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン二塩酸塩（１２２ ｍｇ）を無色の粉末として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．３９−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．９８−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
【０２０５】
（製造例４７）
４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（８ ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．４４ ｍＬ）およびＴＥＡ（１．６ ｍＬ）を氷浴冷却下で加え、混合物を室温で４時間攪拌した。ＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９５：５〜９０：１０）、４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９８ ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．３６−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．９８−４．０４（２Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）．
【０２０６】
（製造例４８）
４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９８ ｍｇ）のＭｅＯＨ（４．０ ｍＬ）溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（湿重量；４０ ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（１気圧）で混合物を室温で７時間攪拌した。セライトでＰｄ／Ｃを除去した後、濾液を減圧下濃縮した。生成した残渣をシリカゲルカラムで精製し（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０〜ＥｔＯＡｃのみ）、４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３２ ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．４１（９Ｈ，ｓ），１．５３（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，２．８Ｈｚ），２．８６−２．９７（３Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
【０２０７】
（製造例４９）
４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３２ ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１．３ ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩化水素ＥｔＯＡｃ（１．３ ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン二塩酸塩（１０８ ｍｇ）を無色の粉末として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：２．０７−２．１１（４Ｈ，ｍ），２．９６−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．５２−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．３１（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），９．５８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），１４．８２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
【０２０８】
（製造例５０）
アゼチジン−３−カルボン酸（２．０ ｇ）をＴＨＦ（２０ ｍＬ）および水（１０ ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。氷浴冷却下で、１Ｎ ＮａＯＨにより混合物のｐＨ値を９に調節した。 混合物にＢｏｃ2Ｏを加え、ｐＨ＝９に保ちながら全体を１．５時間攪拌した。０．５Ｎ ＨＣｌで全体を酸性化してＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を水および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で濃縮して１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（２．７ ｇ）を得た。
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｎａ）+：２２４．２
【０２０９】
（製造例５１）
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（２．０ ｇ）のＴＨＦ（３０ ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下でボランジメチルスルフィド錯体（４．０ ｍＬ；ボランとして１０．０Ｍ）を加え、混合物を室温で８時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌ（１０ ｍＬ）を氷浴冷却下で混合物に１滴ずつ加え、減圧下でＴＨＦを除去した。残渣全体をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で濃縮して３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ ｇ）を得た。
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｎａ）+：２１０．４
【０２１０】
（製造例５２）
３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２３５ｍｇ；６０％油中懸濁液）を窒素雰囲気下で加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物にＭｅＩ（６６５ μＬ）を加え、全体を２時間攪拌した。混合物に水を加え、全体をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で濃縮し、得られた残渣をｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４ ｇ）を得た。
ＭＳ：２０２．０８
【０２１１】
（製造例５３）
３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、氷浴冷却下で４Ｎ塩化水素／ＥｔＯＡｃ（１３ ｍＬ）に溶解し、全体を室温で２時間攪拌した。減圧下で濃縮して３−（メトキシメチル）アゼチジン塩酸塩（５５９ ｍｇ）を得た。
ＭＳ：１０２．２
【０２１２】
（製造例５４）
ＴＨＦ（２４ ｍＬ）中の（２Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（１．２ ｇ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．７ ｇ）の混合物を攪拌してＴＥＡ（３．３ ｍＬ）を加え、全体を一晩攪拌した。混合物に水を加え、全体をクエン酸で酸性化した。全体をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を水、ＮａＨＣＯ3、水、塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で濃縮して［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７ｇ）を得た。
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｎａ）+：１９８．２
【０２１３】
（製造例５５）
［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（４１ ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルナフタレン−１，８−ジアミン（３．６３ ｇ）およびテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（２．５１ ｇ）を加え、全体を室温で３時間攪拌した。混合物に水を加え、全体をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を水および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で濃縮して［（２Ｒ）−２−メトキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７３ ｇ）を得た。
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｎａ）+：２１２．４
【０２１４】
（製造例５６）
［（２Ｒ）−２−メトキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７２ ｇ）のＤＭＦ（４１ ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（８６２ ｍｇ；６０％油中懸濁液）を窒素雰囲気下で加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物にＭｅＩ（１．７９ ｍＬ）を加え、全体を同じ温度で３時間攪拌した。水を加え、全体をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を水および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で濃縮し、得られた油状残渣をシリカゲルカラムによりＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：５で溶離して精製し、［（２Ｒ）−２−メトキシプロピル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９４ ｇ）を得た。
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｎａ）+：２２６．３
【０２１５】
（製造例５７）
［（２Ｒ）−２−メトキシプロピル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９３ｇ）および４Ｎ塩化水素ＥｔＯＡｃ溶液（４．７５ ｍＬ）の混合物を、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して（２Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩（１．３５ ｇ）を得た。
ＭＳ：１０４．３
【０２１６】
（製造例５８）
［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、製造例５４と同様の方法に従って調製した。
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｎａ）＋：１９８．２
【０２１７】
（製造例５９）
［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、製造例５５と同様の方法に従って調製した。
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｎａ）+：２１２．４
【０２１８】
（製造例６０）
［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、製造例５６と同様の方法に従って調製した。
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｎａ）+：２２６．３
【０２１９】
（製造例６１）
（２Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩は、製造例５７と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１０４．３
【０２２０】
（製造例６２）
ジイソプロピルアミン（８８ ｍＬ）のＴＨＦ（６５０ ｍＬ）溶液を攪拌し、窒素雰囲気下でｎ−ブチルリチウム（２３８ ｍＬ；２．６４Ｍヘキサン溶液）を−６０℃で加え、−１０℃まで加温しながら３０分間攪拌した。混合物を再度−６０℃まで冷却し、ＴＨＦ（１００ ｍＬ）中の４−ベンジルモルホリン−３−オンを混合物に加えた。全体を同じ温度で３０分間攪拌した。−６０℃、窒素雰囲気下で攪拌したクロロ炭酸エチル（６０ｍＬ）のＴＨＦ（５０ ｍＬ）溶液に、上記の混合物を同じ温度で加え、全体を−４０℃で３０分間攪拌した。混合物をｐＨ７の緩衝液で停止し、全体をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で濃縮し、得られた油状残渣をシリカゲルカラムによりＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：４〜１：３で溶離して精製し、４−ベンジル−３−オキソモルホリン−２，２−ジカルボン酸ジエチル（２５．０ ｇ）を得た。
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｎａ）+：３５８．１
【０２２１】
（製造例６３）
水素化リチウムアルミニウム（８．４９ ｇ）のＴＨＦ（５００ ｍＬ）懸濁液を攪拌し、氷浴冷却下で４−ベンジル−３−オキソモルホリン−２，２−ジカルボン酸ジエチル（２５ｇ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。次に、全体を６５℃（内部温度）まで加温し、混合物を２時間攪拌した。全体を氷浴で冷却し、水（８．５ ｍＬ）を混合物に１滴ずつ加えた。全体を１５分間攪拌した。混合物に４Ｎ ＮａＯＨ（８．５ ｍＬ）を加え、全体を１５分間攪拌した。次に、水（２５．５ ｍＬ）を再度混合物に加え、全体を室温で１時間攪拌した。白色の沈殿物を濾過して取り除き、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルに溶解し、粉末化すると白色の固形物が得られ、これを捕集して（４−ベンジルモルホリン−２，２−ジイル）ジメタノール（１０．３ ｇ）を得た。
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｎａ）+：２６０．２
【０２２２】
（製造例６４）
攪拌した（４−ベンジルモルホリン−２，２−ジイル）ジメタノール（１０．３ｇ）のＤＭＦ（１０３ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下でＮａＨ（３．８２ｇ；６０％油中懸濁液）を加えた。混合物を室温に戻し、２０分間攪拌した。全体を再度氷浴冷却下で１０℃に冷却し、ＭｅＩ（６．０９ｍＬ）を混合物に１滴ずつ加えた。混合物を４５分間攪拌し、ｐＨ７の緩衝液で停止した。全体をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ ｍＬ）で洗った。ａｑ．ＮａＨＣＯ3で水層を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで全体を抽出した。抽出物を水および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で濃縮し、得られた油状残渣（１０．１ ｇ）をｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１→４：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４−ベンジル−２，２−ビス（メトキシメチル）モルホリン（６．８８ ｇ）を得た。
ＭＳ：２６６．４
【０２２３】
（製造例６５）
４−ベンジル−２，２−ビス（メトキシメチル）モルホリン（６ ｇ）および濃ＨＣｌ（２．４１ ｍＬ）のＭｅＯＨ（６０ ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム担持炭素（１．２ ｇ）を加え、水素下（２．０気圧）で全体を２時間室温で攪拌した。触媒を濾過して取り除き、濾液を減圧下で濃縮して２，２−ビス（メトキシメチル）モルホリン塩酸塩（３．６ｇ）を得た。得られたＨＣｌ塩をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｎ−ＮａＯＨで洗った。有機相を減圧下で濃縮して遊離体を得、これを次の反応に用いた。
ＭＳ：１７６．２
【０２２４】
（製造例６６）
４−（２−ヒドロキシエチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ ｍｇ）のＤＭＦ（５ ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％油中懸濁液１８５ ｍＬ）およびＭｅＩ（６００ μＬ）を氷浴冷却下で加え、混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、４−（２−メトキシエチル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６０ ｍｇ）を白色の粉末として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｎａ）＋：３１０．３．
【０２２５】
（製造例６７）
４−（２−メトキシエチル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（７ ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＨＣｌ（７ ｍＬ）を氷浴冷却下で加え、混合物を周囲温度で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、４−（２−メトキシエチル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン塩酸塩（２６０ ｍｇ）を白色の粉末として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
ＮＭＲ：１．５０−１．７４（４Ｈ，ｍ），２．４９（４Ｈ，５ｔｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），２．９０−３．０７（３Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｓ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ：１８８．４．
【０２２６】
（製造例６８）
４−メトキシ−４−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、製造例６６と同様の方法に従って調製した。
ＮＭＲ：１．３２_１．４２（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．４７_１．６４（２Ｈ，ｍ），１．６９_１．７７（２Ｈ，ｍ），２．９８_３．１１（２Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．６８_３．８５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｎａ）+：３１０．３．
【０２２７】
（製造例６９）
４−メトキシ−４−（３−メトキシプロピル）ピペリジン塩酸塩は、製造例６７と同様の方法に従って調製した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．３７_１．５１（２Ｈ，ｍ），１．５３_１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７８_１．８９（２Ｈ，ｍ），２．７８_２．９３（２Ｈ，ｍ），２．９８_３．１１（２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．９０（２Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
ＭＳ：１８８．４．
【０２２８】
（製造例７０）
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（２．５７ ｇ）のＴＨＦ（２６ ｍＬ）溶液に、０．５Ｍカリウムビス（トリメチルシリル）アミド トルエン溶液（２４．０ ｍＬ）を−７０℃以下で加えた。１５分後、クロロメチルメチルエーテル（１．２ ｍＬ）を加え、０℃で２時間攪拌した。水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して４−（メトキシメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（２．０５ ｇ）を油状物質として得た。
ＮＭＲ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．０４_２．１３（２Ｈ，ｍ），２．８８_３．０３（２Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．７９_３．９１（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｎａ）+：３２４．２．
【０２２９】
（製造例７１）
４−（メトキシメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（２．０５ ｇ）のトルエン（２１ ｍＬ）溶液に、０．９９Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液（１６．５ ｍＬ）を０℃以下で加えた。室温で２時間攪拌した。水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムで精製して４−（ヒドロキシメチル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９５ ｇ）を油状物質として得た。
ＮＭＲ：１．２６_１．５７（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．２０_２．９０（１Ｈ，ｂｒ），３．２７_３．３６（２Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４０_３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｎａ）+：２８２．３．
【０２３０】
（製造例７２）
４，４−ビス（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、製造例６６と同様の方法に従って調製した。
ＮＭＲ：１．４２_１．４９（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），３．２６（４Ｈ，ｓ），３．３３（６Ｈ，ｓ），３．３５_３．４１（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｎａ）+：２９６．４．
【０２３１】
（製造例７３）
４，４−ビス（メトキシメチル）ピペリジン塩酸塩は、製造例６７と同様の方法に従って調製した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．５９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．９５_３．０６（４Ｈ，ｍ），３．２２（４Ｈ，ｓ），３．２６（６Ｈ，ｓ），８．８７（２Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
ＭＳ：１７４．４．
【０２３２】
（製造例７４）
［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０５ ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（２１ ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルナフタレン−１，８−ジアミン（４．１２ ｇ）およびモレキュラーシーブ３Ａ（２．８９ ｇ）を加えた。これに、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（２．８４ ｇ）を、氷冷下で少量ずつ加えた。さらに室温で一晩攪拌した。これにｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ3を加え、不溶性物質を濾過して取り除き、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を１０％硫酸水素カリウムで２回、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ3および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。［（２Ｒ）−２，３−ジメトキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを含有する粗残渣は、これ以上精製せずに次の段階に用いた。
ＮＭＲ：１．４５（９Ｈ，ｓ），３．１５_３．４８（６Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），４．７０_５．００（１Ｈ，ｂｒ）．
【０２３３】
（製造例７５）
［（２Ｒ）−２，３−ジメトキシプロピル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、製造例６６と同様の方法に従って調製した。
ＮＭＲ：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．２２_３．６１（５Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ）．
【０２３４】
（製造例７６）
（２Ｒ）−２，３−ジメトキシ−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩は、製造例６７と同様の方法に従って調製した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：２．５２（３Ｈ，ｓ），２．８７_３．０８（２Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．４Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．６Ｈｚ），３．６８_３．７４（１Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），９．１９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
ＭＳ：１３４．４．
【０２３５】
（製造例７７）
［（２Ｓ）−２，３−ジメトキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、製造例７４と同様の方法に従って調製した。
ＮＭＲ：１．４５（９Ｈ，ｓ），３．１５_３．４８（６Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），４．７０_５．００（１Ｈ，ｂｒ）．
【０２３６】
（製造例７８）
［（２Ｓ）−２，３−ジメトキシプロピル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、製造例６６と同様の方法に従って調製した。
ＮＭＲ：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．２２_３．６１（５Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ）．
【０２３７】
（製造例７９）
（２Ｓ）−２，３−ジメトキシ−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩は、製造例６７と同様の方法に従って調製した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：２．５２（３Ｈ，ｓ），２．８７_３．０８（２Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．４Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．６Ｈｚ），３．６８_３．７４（１Ｈ，ｍ），８．７０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），９．２０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
ＭＳ：１３４．４．
【０２３８】
（製造例８０）
化合物（Ａ）（１２．４ ｇ）のＴＨＦ（６０ ｍＬ）溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（１０．５ ｇ）を加え、混合物を５５℃で２２時間攪拌した。氷浴冷却下で混合物に１Ｎ ＮａＯＨを加えて中和し、さらにＢｏｃ2Ｏ（１０．８ ｇ）を加えた。氷浴冷却下で、１Ｎ ＮａＯＨにより混合物のｐＨ値を８に調節した。混合物を周囲温度で５時間攪拌した。生成した混合物を減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製して（アセトン：ｎ−ヘキサン＝５０：５０）、目的化合物（７．７ ｇ）を非晶質粉末として得た。
ＭＳ：１３３４．５９．
【０２３９】
（製造例８１）
製造例８０の目的化合物（７．７ ｇ）のＭｅＯＨ（１１０ ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下で１Ｎ ＮａＯＨ（５７ ｍＬ）を加えた。周囲温度で４時間攪拌した後、溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝６．８とし、減圧下濃縮してＭｅＯＨを取り除き、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮して目的化合物（６．４ ｇ）を非晶質粉末として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
ＭＳ：１３５２．７４．
【０２４０】
（製造例８２）
製造例８１の目的化合物（６．４ ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１２０ ｍＬ）溶液に、Ｌ−トレオニンメチルエステル塩酸塩（１．５ ｇ）、ＨＯＡｔ（１．５ ｇ）およびＷＳＣ（１．７ ｍＬ）を氷浴冷却下で加え、混合物を周囲温度で７時間攪拌した。生成した混合物を５％クエン酸および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製して（アセトン：ＣＨ2Ｃｌ2＝５０：５０）、目的化合物（６．５ｇ）を非晶質粉末として得た。
ＭＳ：１４６７．６３．
【０２４１】
（製造例８３）
製造例８２の目的化合物（６．５ ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１２０ ｍＬ）溶液に、コリジン（６ｍＬ）および塩化アセチル（１．６ ｍＬ）を氷浴冷却下で加え、混合物を周囲温度で３．５時間攪拌した。生成した混合物を０．５Ｎ ＨＣｌおよび塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製してＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝４：９６）、目的化合物（５．６ ｇ）を非晶質粉末として得た。
ＭＳ：１５０９．７１．
【０２４２】
（製造例８４）
製造例８３の目的化合物（５．５ ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（６０ ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１４ ｍＬ）を氷浴冷却下で加え、混合物を氷浴冷却下で２．５時間攪拌した。生成した混合物を、氷浴冷却下で炭酸カリウム水溶液により中和し、減圧下濃縮した。残渣にＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液を加えてｐＨ＝８に調節し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、目的化合物（５．６ ｇ）を固形物として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
ＭＳ：１４０９．６４．
【０２４３】
（製造例８５）
製造例８４の目的化合物（５．５ ｇ）のＥｔＯＡｃ（７０ ｍＬ）溶液に、イソチオシアナトベンゼン（９４０ μｇ）およびＤＩＰＥＡ（２．０ ｍＬ）を周囲温度で加えた。同じ温度で３時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミン（１．２４ ｍＬ）を溶液に加えた。溶液を０．５時間攪拌した。０．５Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮して目的化合物（５．５ ｇ）を固形物として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
ＭＳ：１５４４．９５．
【０２４４】
（製造例８６）
製造例８５の目的化合物（２．８ ｇ）をＭｅＣＮ（３０ ｍＬ）に溶解し、氷浴冷却下で１Ｎ ＨＣｌ（１８ ｍＬ）を加えた。３０℃で２時間攪拌した後、溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（１９ ｍＬ）で中和し、減圧下濃縮してＭｅＣＮを取り除き、ＥｔＯＡｃ（１５０ ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝１０：９０）、目的化合物（２．１ ｇ）を非晶質粉末として得た。
ＭＳ：１３０８．４２．
【０２４５】
（製造例８７）
目的化合物は、製造例８５と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４４３．６２．
【０２４６】
（製造例８８）
目的化合物は、製造例８６と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１２３７．５８．
【０２４７】
（製造例８９）
製造例８８の目的化合物（６７０ ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ ｍＬ）溶液に、（２Ｒ）−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸（２６５ ｍｇ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２２１ ｍｇ）およびＷＳＣ（１９４ μＬ）を氷浴冷却下で加え、混合物を５℃で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製して（アセトン：ヘキサン＝４５：５５）、目的化合物（５７４ ｍｇ）を非晶質粉末として得た。
ＭＳ：１５４４．５７．
【０２４８】
（製造例９０）
製造例８９の目的化合物（５７４ ｍｇ）のジオキサン（６ ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化リチウム（１．５ ｍＬ）を周囲温度で加え、混合物を２時間攪拌した。反応混合物に５％クエン酸水溶液を加えてｐＨ＝５に調節し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、目的化合物（２００ ｍｇ）を固形物として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
ＭＳ：１２６６．６０．
【０２４９】
（製造例９１）
製造例９０の目的化合物（１７８ ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１４１ ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２３ ｍｇ）およびＷＳＣ（２７ μＬ）を氷浴冷却下で加え、混合物を周囲温度で１５時間攪拌した。反応混合物を０．５Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製して（アセトン：ＣＨ2Ｃｌ2＝５０：５０）、目的化合物（１０２ ｍｇ）を非晶質粉末として得た。
ＭＳ：１２４８．５９．
保持時間：５．４分
（ＨＰＬＣ、カラム：資生堂ＵＧ１２０ Ｃ１８，１００ｍｍ×内径４．６ｍｍ、溶離液：６０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ、流量：１．０ｍＬ／分）
【０２５０】
（製造例９２）
製造例９１の目的化合物（１０２ ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下でクロロギ酸４−ニトロフェニル（１３１ ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（７２ μＬ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよびＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製して（アセトン：ＣＨ2Ｃｌ2＝５０：５０）、目的化合物（９７ｍｇ）を非晶質粉末として得た。
ＭＳ：１４１３．３４．
【０２５１】
（製造例９３）
目的化合物は、製造例２８と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１２４６．９９
【０２５２】
（製造例９４）
目的化合物は、製造例２８と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１２７７．０１
【０２５３】
（製造例９５）
それ以上精製せず次の段階に用いた目的化合物は、製造例１１９と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４９０．４８
【０２５４】
（製造例９６）
目的化合物は、製造例１２１と同様の方法に従って調製した。
【０２５５】
この化合物の３位の立体配置は、以下（製造法１５４）に記載する代替合成方法によって合成され、その３位の立体配置が（Ｒ）であると確認された、標準試料のＨＰＬＣスペクトルと比較のうえ、（Ｒ）と判定した。
ＮＭＲ：０．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８４−０．９２（９Ｈ，ｍ），０．９２−１．０８（８Ｈ，ｍ），１．１２（６Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２０−１．４８（１０Ｈ，ｍ），１．４８−１．６５（３Ｈ，ｍ），１．６６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．６７−２．４０（２３Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．９１（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．３５−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７０−４．９０（２Ｈ，ｍ），４．９０−５．０２（２Ｈ，ｍ），５．０２−５．１２（３Ｈ，ｍ），５．１２−５．５８（３Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）．
ＭＳ：１２６２．３０
保持時間：５．９分
（純度９４％；ＨＰＬＣ、カラム：資生堂ＵＧ１２０ Ｃ１８，１００ｍｍ×内径４．６ｍｍ、溶離液：６０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ、流量：１．０ｍＬ／分）
【０２５６】
（製造例９７）
目的化合物は、製造例２と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４２７．３７
【０２５７】
（製造例９８）
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．９６ ｍＬ）のＴＨＦ（１５ ｍＬ）溶液に、１．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム ヘキサン溶液（４．６ ｍＬ）を、−２０℃で１滴ずつ加え、混合物を同じ温度で５分間攪拌した。−７８℃まで冷却後、出発化合物（１．０ ｇ）のＴＨＦ（１０ ｍＬ）溶液を１滴ずつ１０分間にわたって混合物に加え、全体を１５分間攪拌した。生成した黄色の溶液にヨウ化アリル（０．６３ ｍＬ）を同じ温度で少量ずつ加え、混合物を徐々に５℃に加温した。５℃で５分間攪拌した後、反応を水で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン／アセトン＝７／３）、目的の中間体０．５２ｇを出発物質との混合物として得た。この粗生成物をＭｅＯＨ（１５ ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ ａｑ．水溶液（７ ｍＬ）で処理した。室温で２時間攪拌した後、混合物を水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン＝１／１）、目的化合物１１６ ｍｇを得た。
ＭＳ：１２７４．３２
保持時間：６．２分
（純度９５％；ＨＰＬＣ、カラム：資生堂ＵＧ１２０ Ｃ１８，１００ｍｍ×内径４．６ｍｍ、溶離液：６０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ、流量：１．０ｍＬ／分）
【０２５８】
（製造例９９）
目的化合物は、製造例２と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４３９．９１
【０２５９】
（製造例１００）
目的化合物は、製造例８９と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４９８．９
【０２６０】
（製造例１０１）
目的化合物は、製造例９０と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１３４２．７
【０２６１】
（製造例１０２）
目的化合物は、製造例９１と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１３２４．７
【０２６２】
（製造例１０３）
目的化合物は、製造例９２と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４８９．８
【０２６３】
（製造例１０４）
目的化合物は、製造例８９と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４６６．９
【０２６４】
（製造例１０５）
目的化合物は、製造例９０と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１３１０．７
【０２６５】
（製造例１０６）
目的化合物は、製造例９１と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１２９２．７
【０２６６】
（製造例１０７）
目的化合物は、製造例９２と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４５７．８
【０２６７】
（製造例１０８）
製造例１１９の目的化合物（５００ ｍｇ）のピリジン（１０ ｍＬ）溶液に無水酢酸（１５８ μＬ）を１滴ずつ加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で２回洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン／アセトン＝７／３）、目的化合物１１６ ｍｇを得た。
ＭＳ：１５３５．０１
【０２６８】
（製造例１０９）
目的化合物は、製造例１２１と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１３０６．７９
【０２６９】
（製造例１１０）
目的化合物は、製造例２と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４７１．８４
【０２７０】
（製造例１１１）
目的化合物は、製造例１１９と同様の方法に従って調製した（パラホルムアルデヒドの代わりにヨードエタンを用いた）。
ＭＳ：１５１９．７０
【０２７１】
（製造例１１２）
目的化合物は、製造例１２１と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１２９１．７４
【０２７２】
（製造例１１３）
目的化合物は、製造例２と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４５６．６４
【０２７３】
（製造例１１４）
目的化合物は、製造例３０と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４０１．４６
【０２７４】
（製造例１１５）
目的化合物は、製造例３６と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１２７２．４５
【０２７５】
（製造例１１６）
製造例１１５の目的化合物のＴＨＦ（１５ ｍＬ）溶液に、水（０．２ ｍＬ）およびＰＰｈ3（３２６ ｍｇ）を加え、混合物を７０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮してトルエンと共沸させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン＝１０／０〜４／１）、目的化合物４６１ｍｇを得た。
ＭＳ：１２４７．８４
【０２７６】
（製造例１１７）
製造例１１６の目的化合物（４６ ｍｇ）のＥｔＯＨ（１０ ｍＬ）溶液にアセトアルデヒド（０．１ ｍｇ）を加え、混合物を室温で０．５時間攪拌した。減圧下で１／１０体積に濃縮した後、混合物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）で希釈した。水素化ホウ素ナトリウム（１０ ｍｇ）を混合物に少量ずつ加え、全体を室温で０．５時間攪拌した。ＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で反応を停止し、ＣＨ2Ｃｌ2で６回抽出した。抽出物を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して目的化合物３３ ｍｇを得、これ以上精製せずに次の段階で使用した。
ＭＳ：１２７５．８３
【０２７７】
（製造例１１８）
化合物（Ａ）（１０．０ ｇ）および１Ｈ−イミダゾール（５．５ ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（９．８ ｇ）を室温で加えた。室温で２１時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水の混合物に注ぎ入れた。有機相を塩水および水で連続して洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をヘキサンとアセトンの混合物（１００：０→５０：５０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含んだ溶離分画を捕集し、減圧下濃縮して目的化合物（１１．５ ｇ）を無色の非晶質として得た。
【０２７８】
（製造例１１９）
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（４．８ ｍＬ）のＴＨＦ（１００ ｍＬ）溶液に、１．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム ヘキサン溶液（４．６ ｍＬ）を−２０℃で１滴ずつ加え、混合物を同じ温度で５分間攪拌した。−７８℃まで冷却後、製造例１１８の目的化合物（５．０ ｇ）のＴＨＦ溶液（２０ ｍＬ）を１０分間にわたって混合物に１滴ずつ加え、全体を１５分間攪拌した。生成した黄色の溶液にパラホルムアルデヒド（６１６ ｍｇ）を同じ温度で少量ずつ加え、混合物を室温まで徐々に加温した。室温で１．５時間攪拌した後、水で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン／アセトン＝７／３）、目的化合物２．２０ ｇを対応するビスヒドロキシメチル化化合物との混合物として得、これ以上精製することなく次の段階に用いた。
ＭＳ：１４９２．３９
保持時間：６．８分
（純度：６０％；ＨＰＬＣ、カラム：ＹＭＣ−Ｃ８ ＡＳ２０２、１５０ｍｍ×内径４．６ｍｍ、溶離液：１００％ＭｅＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分）
【０２７９】
（製造例１２０）
製造例１１９の目的化合物（１０１．７ ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（２．０３ Ｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルナフタレン−１，８−ジアミン（８７．６ ｇ）およびモレキュラーシーブ３Ａ（５５ ｇ）を加えた。これにテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（５０．４ ｇ）を、氷冷下で少量ずつ加えた。さらに室温で５時間攪拌した。不溶性物質を濾過して取り除いた後、濾液にＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液を加え、ＣＨ2Ｃｌ2を濃縮して留去した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を５％クエン酸 ａｑ．溶液（２回）、ＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムで精製して（ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン＝ＣＨ2Ｃｌ2のみ〜７０：３０）、目的化合物（５１．８ ｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ：１５０７．００
【０２８０】
（製造例１２１）
製造例１２０の目的化合物（５．９ ｇ）のＭｅＯＨ（５９ ｍＬ）溶液に１Ｎ ＨＣｌ（２９．５ ｍＬ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。減圧下でメタノールを除去した後、残渣をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して（ＣＨ2Ｃｌ2：アセトン＝ＣＨ2Ｃｌ2のみ〜５０：５０）、目的化合物（３．５ ｇ）を白色粉末として得た。
【０２８１】
この化合物の３位の立体配置は、以下（製造法１５８）に記載する代替合成方法によって合成され、３位の立体配置が（Ｒ）であると確認された、標準試料のＨＰＬＣスペクトルと比較のうえ、（Ｒ）と判定した。
ＮＭＲ：０．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），０．８１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．９７−１．０３（９Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｓ），１．３０−１．３６（５Ｈ，ｍ），１．５２−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．６６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．７０−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．２２（６Ｈ，ｍ），２．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．６３（２Ｈ，ｓ），２．９１（３Ｈ，ｓ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．３７（６Ｈ，ｓ），３．４４−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．８Ｈｚ），３．５９−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），４．１７−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，９．０Ｈｚ），４．７０（ｔＨ，６．９），４．７５−４．８９（２Ｈ，ｍ），４．９１−５．０３（３Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．１Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１１．８Ｈｚ），５．２７−５．５６（４Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）．
ＭＳ：１２７８．６３
保持時間：５．０分
（ＨＰＬＣカラム：資生堂ＵＧ１２０ Ｃ１８，１００ｍｍ×内径４．６ｍｍ、溶離液：６０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ、流量：１．０ｍＬ／分）
【０２８２】
（製造例１２２）
攪拌した製造例１１９の目的化合物（１３．５ ｇ）のＭｅＣＮ（２７０ ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（９．９４ ｇ）およびクロロチオ炭酸Ｏ−（４−フルオロフェニル）（７．７６ｇ）を加え、混合物を４時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、水、ＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で濃縮し、得られた残渣をアセトン／ＣＨ2Ｃｌ2＝０／１００→５０／５０で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（６．０４ ｇ）を得た。ＭＳ：１６４７．１６
【０２８３】
（製造例１２３）
目的化合物は、製造例９２と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４１３．３４．
【０２８４】
（製造例１２４）
目的化合物は、製造例９２と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４４３．８７．
【０２８５】
（製造例１２５）
化合物（Ａ）（２０ ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２００ ｍＬ）溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（７．７ ｇ）を加え、混合物を５０℃で１４時間攪拌した。氷浴冷却下で混合物に１Ｎ ＮａＯＨを加えて中和し、さらに二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．８ ｇ）を加えた。氷浴冷却下で、１Ｎ ＮａＯＨにより混合物のｐＨ値を８に調節した。混合物を周囲温度で２．５時間攪拌した。生成した混合物を減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を炭酸ナトリウムｓａｔ．ａｑ．溶液、０．１Ｎ ＨＣｌおよび塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、目的化合物（１２．２ ｇ）を褐色泡状物質として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
ＭＳ：１３３４．７
【０２８６】
（製造例１２６）
製造例１２５の目的化合物（５．１ ｇ）のＭｅＯＨ（５０ ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ（５０ ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（１．２４ ｇ）を加え、混合物を１４時間攪拌した。混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して褐色の泡状物質を得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：アセトン＝６０：４０）で精製し、目的化合物（５．２３ ｇ）を得た。
ＭＳ：１３６６．７
【０２８７】
（製造例１２７）
製造例１２６の目的化合物（６．３ ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（６４ ｍＬ）溶液に、２，４，６−トリメチルピリジン（１．２４ ｇ）および塩化アセチル（０．５ ｍＬ）を加え、混合物を１４時間攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１０％クエン酸水溶液および塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、目的化合物（６．２８ ｇ）を得た。
ＭＳ：１４０８．７０
【０２８８】
（製造例１２８）
製造例１２７の目的化合物（６．２８ ｇ）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（６３ ｍＬ）中の１０％トリフルオロ酢酸に氷浴冷却下で溶解させた。同じ温度で２時間攪拌した後、反応溶液に１Ｍ ＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液を加えてｐＨ８とした。反応混合物をＣＨＣｌ3で抽出し、有機層をＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮して目的化合物（５．６５ ｇ）を得た。
ＭＳ：１３０８．６９
【０２８９】
（製造例１２９）
製造例１２８の目的化合物（３ ｇ）のＭｅＣＮ（４５ ｍＬ）溶液にイソチオシアナトベンゼン（０．４１ ｍＬ）を周囲温度で加え、ＤＩＰＥＡ（０．１２ ｍＬ）により混合物のｐＨ値を７．５に高めた。反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌した。生成した溶液にＮ，Ｎ−ジメチルプロパンジアミン（０．１９ ｍＬ）を加えて５分間攪拌した後、１Ｎ ＨＣｌ（４５ｍＬ）を加え、混合物を３０℃で２時間攪拌した。生成した混合物を炭酸ナトリウム溶液で中和し（Ｈ2Ｏ １００ ｍＬ中３．８ ｇ）、減圧下濃縮した。残留溶液のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で８に調節し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液および塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、目的化合物（１．８２ ｇ）を得た。
ＭＳ：１２０７．５８
【０２９０】
（製造例１３０）
製造例１２９の目的化合物（１．５８ ｇ）のＭｅＣＮ（２３ ｍＬ）溶液にイソチオシアナトベンゼン（０．２３ ｍＬ）を周囲温度で加え、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ ｍＬ）により混合物のｐＨ値を７．５に高めた。反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌した。生成した溶液にＮ，Ｎ−ジメチルプロパンジアミン（０．３３ ｍＬ）を加えて５分間攪拌した後、１Ｎ ＨＣｌ（２３ ｍＬ）を加え、混合物を３０℃で２時間攪拌した。生成した混合物を炭酸ナトリウム溶液で中和し（Ｈ2Ｏ １００ ｍＬ中３．８ ｇ）、減圧下濃縮した。残留溶液のｐＨ値をＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液で８に調節し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液および塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、目的化合物（１．１ ｇ）を淡黄色泡状物質として得た。
ＭＳ：１１３６．５
【０２９１】
（製造例１３１）
製造例１３０の目的化合物（３９０ ｍｇ）の溶液に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン（１４９ ｍｇ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（２６２ ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（３５８ μＬ）を表浴冷却下で加えた。混合物を周囲温度で１３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を１０％クエン酸水溶液、ＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液および塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を氷浴冷却下で１０％トリフルオロ酢酸ＣＨ2Ｃｌ2溶液（５．７ ｍＬ）に溶解した。同じ温度で２時間攪拌した後、反応溶液に１Ｍ ＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液を加えてｐＨ８とした。反応混合物をＣＨＣｌ3（５０ ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮して目的化合物（０．３８ ｇ）を得た。
ＭＳ：１２３５．６
【０２９２】
（製造例１３２）
製造例１３１の目的化合物（１０６ ｍｇ）の溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２３ ｍｇ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トレオニル−Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン（３７．６ ｍｇ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（６５ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（２７６ μＬ）を氷浴冷却下で加えた。混合物を周囲温度で１３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を１０％クエン酸水溶液、ＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液および塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９０：１０）で精製して、目的化合物（０．１３ ｇ）を得た。
ＭＳ：１４３６．８６
【０２９３】
（製造例１３３）
製造例１３２の目的化合物（１３０ ｍｇ）に、氷浴冷却下でＣＨ2Ｃｌ2（２．６ ｍＬ）中の１０％トリフルオロ酢酸に溶解させた。同じ温度で２時間攪拌した後、反応溶液に１Ｍ ＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液を加えてｐＨ８とした。反応混合物をＣＨＣｌ3（５０ ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。生成した残渣をＴＨＦ（１．５ ｍＬ）に入れ、１Ｎ ＮａＯＨ（０．０１５ ｍＬ）を周囲温度で加え、混合物を２時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加えてｐＨ＝４に調節し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉末化して目的化合物（０．１ ｇ）を得た。
ＭＳ：１２８０．７
【０２９４】
（製造例１３４）
製造例１３３の目的化合物（１００ ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（８０ ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２１ ｍｇ）およびＷＳＣ（３０ ｍｇ）を氷浴冷却下で加え、混合物を５℃で１３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、１０％クエン酸水溶液、ＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液および塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製して目的化合物（４６ ｍｇ）を得た。
ＭＳ：１２６２．６６
【０２９５】
（製造例１３５）
製造例１３４の目的化合物（４６ ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ ｍＬ）溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１４ ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（９ μＬ）を加えた。後、混合物を１時間攪拌した。出発化合物が消費された後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌ ａｑ．およびＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／４の後ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９／１）、目的化合物（５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ：１４２７．２
【０２９６】
（製造例１３６）
それ以上精製せずに次の段階に用いた目的化合物は、製造例９２、その後続いて実施例７４と同様の方法に従って調製した。
【０２９７】
（製造例１３７）
目的化合物は、製造例８１と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４７８．５１．
【０２９８】
（製造例１３８）
目的化合物は、製造例８２と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１５９３．６５．
【０２９９】
（製造例１３９）
目的化合物は製造例８４、その後続いて製造例８５と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１６２９．０９．
【０３００】
（製造例１４０）
目的化合物は製造例８６、その後続いて製造例８５と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１５２８．１３．
【０３０１】
（製造例１４１）
目的化合物は、製造例８６と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１３２２．０４
【０３０２】
（製造例１４２）
目的化合物は、製造例８９と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１６２８．８８．
【０３０３】
（製造例１４３）
それ以上精製せずに次の段階に用いた目的化合物は、製造例９０と同様の方法に従って調製した（水酸化リチウムの代わりにＮａＯＨを用いた）。
【０３０４】
（製造例１４４）
目的化合物は、製造例８９と同様の方法に従って調製した。
ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋２Ｈ+）／２：８２２．１０
【０３０５】
（製造例１４５）
目的化合物は、製造例９０と同様の方法に従って調製した（水酸化リチウムの代わりにＮａＯＨを用いた）。
ＭＳ：１４０７．０２．
【０３０６】
（製造例１４６）
製造例１１８の目的化合物（５．０ ｇ）およびＭｅＩ（４２６ μＬ）のＤＭＦ（１００ ｍＬ）溶液に、氷冷下でＮａＨ（２７３ ｍＬ）を加えた。氷冷下で３時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水の混合物に注ぎ入れた。有機相を塩水および水で連続して洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をヘキサンおよびＥｔＯＡｃの混合物で溶離する（１００：０→５０：５０）シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含んだ溶離分画を捕集し、減圧下濃縮して目的化合物（４．２３ ｇ）を無色の非晶質として得た。
ＭＳ：１４７７．０９
【０３０７】
（製造例１４７）
目的化合物は、製造例１１９と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１５０７．１０
【０３０８】
（製造例１４８）
目的化合物は、製造例１２０と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１５３８．２７
【０３０９】
（製造例１４９）
目的化合物は、製造例１２１と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１２９２．９９
【０３１０】
（製造例１５０）
目的化合物は、製造例９２と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４５７．９９
【０３１１】
（製造例１５１）
目的化合物は、製造例８９と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４３７．０７
【０３１２】
（製造例１５２）
目的化合物は、製造例１５７と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１３３６．７８
【０３１３】
（製造例１５３）
目的化合物は、製造例９０と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１２８０．８２
【０３１４】
（製造例１５４）
目的化合物は、製造例９１と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１２６２．２７
保持時間：５．９分
（ＨＰＬＣ、カラム：資生堂ＵＧ１２０ Ｃ１８，１００ｍｍ×内径４．６ｍｍ、溶離液：６０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ、流量：１．０ｍＬ／分）
【０３１５】
（製造例１５５）
目的化合物は、製造例８９と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４５２．９０
【０３１６】
（製造例１５６）
製造例１５５の目的化合物（４６ ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１．６ ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．４ ｍＬ）を０℃で加え、混合物を同じ温度で３時間攪拌した。混合物を水で希釈しＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液でｐＨ＝９とし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥および濃縮して目的化合物（３１ ｍｇ）を得た。
ＭＳ：１３５２．８２
【０３１７】
（製造例１５７）
目的化合物は、製造例９０と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１２９６．２９
【０３１８】
（製造例１５８）
目的化合物は、製造例９１と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１２７８．２９
保持時間：５．０分
（ＨＰＬＣ、カラム：資生堂ＵＧ１２０ Ｃ１８，１００ｍｍ×内径４．６ｍｍ、溶離液：６０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ、流量：１．０ｍＬ／分）
【実施例】
【０３１９】
実施例１
製造例２の主要目的化合物（５０ ｍｇ）のＤＭＦ（１ ｍＬ）溶液にモルホリン（１６ μＬ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＯＤＳ精製に付し、目的化合物３５ｍｇを得た。
【０３２０】
実施例１２
製造例２の主要目的化合物（５０ ｍｇ）のＤＭＦ（２ ｍＬ）溶液にＮ−エチルメチルアミン（１５ μＬ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で２回洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）、目的化合物４６ ｍｇを得た。
【０３２１】
実施例１８
製造例２の主要目的化合物（５０ ｍｇ）のＤＭＦ（０．４ ｍＬ）溶液に５，６，７，８−テトラヒドロイミザゾ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩（２１ ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３１ μＬ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＯＤＳ精製に付し、目的化合物３３ ｍｇを得た。
【０３２２】
実施例２１
実施例４０の目的化合物（その構造は表３に示す）（３７９ ｍｇ）のＥｔＯＡｃ溶液に、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液を１滴ずつ加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。ＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で混合物を塩基性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥および濃縮した。残渣をＯＤＳ精製に付し、目的化合物９２ ｍｇを得た。
【０３２３】
実施例２２
実施例４１の目的化合物（７３ ｍｇ）のＤＭＦ（３ ｍＬ）溶液に、（ジメチルアミノ）酢酸（２０ ｍｇ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（３１ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３０ μＬ）を順々に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏで３回洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９５／５）、目的化合物５７ ｍｇを得た。
【０３２４】
実施例３４
実施例１３の目的化合物（その構造は表１に示す）（１８４ ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ ｍＬ）の混合溶媒溶液に３５％ホルムアルデヒド水溶液（９０μＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５ ｍｇ）を順々に加え、混合物を室温で２．５時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で塩基性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９０：１０）、目的化合物１８０ ｍｇを得た。
【０３２５】
実施例４３
製造例２８の目的化合物（３８ ｍｇ）およびモルホリン（１０ μＬ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０ ｍｇ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。ＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で反応を停止し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥および濃縮した。残渣をＯＤＳ精製に付し、目的化合物２０ ｍｇを得た。
【０３２６】
実施例４４
製造例３２の目的化合物（９０ ｍｇ）のＥｔＯＨ溶液（１．８ ｍＬ）を、１Ｎ ＨＣｌ（６００ μｇ）により室温で１２時間処理した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（アセトン：ｎ−ヘキサン＝１：９〜１：１）、目的化合物５５．８ ｍｇを得た。
【０３２７】
実施例４５
製造例３５の目的化合物（１２５ ｍｇ）のＥｔＯＨ溶液（２．１ ｍＬ）を、６Ｎ ＨＣｌ（７００ μｇ）により室温で１２時間処理した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（アセトン：ｎ−ヘキサン＝１：９〜１：１）、目的化合物１０７ ｍｇを得た。
【０３２８】
実施例４６
製造例３８の目的化合物（５７ ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液（２．１ ｍＬ）を、６Ｎ ＨＣｌ（０．７ ｍＬ）により室温で３０分間処理した。反応混合物を、０℃の水素化ホウ素ナトリウム（１８ ｍｇ）のＥｔＯＨ（１．２ ｍＬ）溶液に注ぎ入れた。混合物にＴＥＡ（２００μＬ）を加え、溶液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2（０．２％ＴＥＡ）＝０：１００〜１：９）、目的化合物４６ ｍｇを得た。
【０３２９】
実施例４７
製造例３３の目的化合物（６４ ｍｇ）のＥｔＯＨ溶液（１．８ ｍＬ）を、１Ｎ ＨＣｌ（６００ μｇ）により室温で１２時間処理した。ＴＥＡ（１００ μＬ）で処理した後、混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：水＝４０：６０〜２５：７５）で精製し、目的化合物４４．５ ｍｇを得た。
【０３３０】
実施例４８
製造例３０の目的化合物（６９．４ ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１．０ ｍＬ）を、ナトリウム１，２，３−チアジアゾール−５−チオレート（２７ ｍｇ）により室温で１２時間処理した。酢酸（１０ μＬ）で処理した後、混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣａｐｃｅｌｌＰａｋ ＵＧ；ＭｅＣＮ／水＝２／８〜７／３）で精製し、目的化合物５３．７ ｍｇを得た。
【０３３１】
実施例４９
ＤＭＦ（１０ ｍＬ）中の製造例３０の目的化合物（６９４ ｍｇ）の混合物を、チオ安息香酸（２０７ ｍｇ）および炭酸カリウム（２０７ ｍｇ）により室温で１２時間処理した。酢酸（７０ μＬ）で処理した後、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（アセトン：ｎ−ヘキサン＝１：９〜４５：５５）、目的化合物６０７ ｍｇを得た。
【０３３２】
実施例５０
実施例４９の目的化合物（６８ ｍｇ）のＥｔＯＨ溶液（１．３ ｍＬ）を、２．６ＭナトリウムエトキシドＥｔＯＨ溶液（２９ μＬ）により、室温で３０分間処理した。溶液に臭化ベンジル（１８ μＬ）を加えた。１時間攪拌した後、混合物を酢酸（１０ μＬ）で処理した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（アセトン：ｎ−ヘキサン＝１：９〜４５：５５）、目的化合物５９．８ｍｇを得た。
【０３３３】
実施例５１
ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ ｍＬ）中の製造例３４の目的化合物（６４ ｍｇ）の混合物に、１．０Ｍジメチルアミノピリジン／ＣＨ2Ｃｌ2（１００ μＬ）および１．０Ｍクロロギ酸４−ニトロフェニルＣＨ2Ｃｌ2溶液（１００ μＬ）を０℃で加えた。０℃で３０分間攪拌した後、混合物をモルホリン（４４ μＬ）により室温で３０分間処理した。混合物に酢酸（３０ μＬ）を加え、溶液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣａｐｃｅｌｌＰａｋ ＵＧ；ＭｅＣＮ／水＝２／８〜７／３）で精製し、目的化合物３６．３ ｍｇを得た。
【０３３４】
実施例５４
製造例３９の目的化合物（３７ ｍｇ）、４−メトキシ安息香酸（２３ ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４ ｍｇ）のＮ−メチルピロリジノン（０．６ ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１ μＬ）およびエチルＷＳＣ塩酸塩（２９ ｍｇ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2（０．２％ＴＥＡ）＝２：９８〜８：９２）、目的化合物３６ ｍｇを得た。
【０３３５】
実施例６４
製造例２２の目的化合物（２００ ｍｇ）のＭｅＣＮ（５ ｍＬ）溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍヘキサン溶液；０．２ ｍＬ）および４２％テトラフルオロホウ酸水溶液（２２ μＬ）を０℃で順々に加えた。さらに、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍヘキサン溶液；０．２ ｍＬ）および４２％テトラフルオロホウ酸水溶液（２２ μＬ）を、同じ温度で６回、２０分間隔で加えた。６時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水で３回洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨに懸濁し、１Ｎ ＮａＯＨ ａｑ．溶液（５ ｍＬ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥および濃縮した。残渣をＯＤＳ精製に付し、目的化合物２２ ｍｇを得た。
【０３３６】
実施例６６
製造例２７の目的化合物（４２ ｍｇ）のＤＭＦ（３ ｍＬ）溶液にモルホリン（１３μＬ）を加え、混合物を６０℃で６時間攪拌した。反応を水で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水で２回洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ2Ｃｌ2：アセトン＝２：３〜０：１００）、目的化合物２３ ｍｇを得た。
【０３３７】
実施例６７
製造例４１の目的化合物（５０ ｍｇ）のＤＭＳＯ（２ ｍＬ）溶液に製造例６５の目的化合物（２３ ｍｇ）を加え、混合物を４０℃で１２時間攪拌した。反応を水で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水で２回洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐａｃｋ ｐｒｏ Ｃ８；ＭｅＣＮ：水＝７５：２５）で精製し、目的化合物４０ ｍｇを得た。
【０３３８】
実施例７４
製造例９２の目的化合物（２０ ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ ｍＬ）溶液に（２−メトキシエチル）メチルアミン（５ μＬ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。炭酸カリウム水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して（ＣＨ2Ｃｌ2：アセトン＝７５：２５〜６０：４０）、目的化合物（１８ ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０３３９】
実施例８０
実施例７８の目的化合物（３２ ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（２ ｍｇ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥および濃縮して目的化合物（２７ ｍｇ）を得た。
【０３４０】
実施例８２
製造例１２４の目的化合物（３０ ｍｇ）のＤＭＦ（１ ｍＬ）溶液にモルホリン（２０ μＬ）を加え、混合物を室温で０．５時間攪拌した。混合物をＯＤＳカラムクロマトグラフィー精製に付し、目的化合物１８ ｍｇを得た。
【０３４１】
実施例９８
製造例９２の目的化合物（４２ ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ ｍＬ）溶液に（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン塩酸塩（９０ ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１６０ μＬ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。炭酸カリウム水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ2Ｃｌ2：アセトン＝７５：２５〜６０：４０）、目的化合物（７ ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０３４２】
実施例１０２
実施例７６の目的化合物（１５ ｍｇ）のＭｅＯＨ（１ ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿重量；５ ｍｇ）を用いて室温で５時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮させて目的化合物（１０ ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０３４３】
実施例２０４
１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−２−（トリメチルシリル）トリシラン（７５５ ｍｇ）のトルエン（２０ ｍＬ）溶液を１２０℃まで加熱し、製造例１２２の目的化合物（１．０ ｇ）およびα，α’−アゾビスイソブチロニトリル（９９．７ ｍｇ）のトルエン（１０ ｍＬ）溶液を攪拌しながら１滴ずつ加えた。全体を同じ温度で１時間攪拌し、室温まで冷却した。減圧下で溶媒を除去した。次に、残渣をＭｅＯＨ（１０ ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（４．２５ ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。全体をＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で塩基性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３回）。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアセトン：ＣＨ2Ｃｌ2＝０：１００〜５０：５０で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物（３６０ ｍｇ）を得た。
【０３４４】
この化合物の３位の立体配置は、上記（製造法９１）の代替合成方法によって合成され、３位の立体配置が（Ｒ）であると確認された標準試料のＨＰＬＣスペクトルと比較の上、（Ｒ）であると判定した。
【０３４５】
実施例２０５
実施例２０４の目的化合物（１５０ ｍｇ）の溶液に、少量ずつのＣＨ2Ｃｌ2（１０ ｍＬ）中のモレキュラーシーブ、３Å（粉末、０．３ ｇ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルナフタレン−１，８−ジアミン（１０３ ｍｇ）、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（３５ ｍｇ）を０℃で加え、混合物を同じ温度で１．５時間攪拌した。ＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌ ａｑ．溶液で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をＯＤＳ精製に付し、主要目的化合物（Ｅｘ ２０５−Ａ）３２ ｍｇおよび副次目的化合物（Ｅｘ ２０５−Ｂ）７ ｍｇを得た。
【０３４６】
実施例２０７
製造例１１７の目的化合物（４６ ｍｇ）のＴＨＦ（５ ｍＬ）およびＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液（１ ｍＬ）混合溶媒溶液にクロロ炭酸イソブチル（１５ μＬ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥および濃縮した。残渣をＯＤＳ精製に付し、目的化合物１８ ｍｇを得た。
【０３４７】
実施例２１０
製造例１１７の目的化合物（５０ ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液に、ＤＩＰＥＡ（１００ μＬ）および塩化ジメチルカルバミン酸（５０ μＬ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥および濃縮した。残渣をＯＤＳ精製に付し、目的化合物１８ ｍｇを得た。
【０３４８】
実施例２３３
製造例１３５の目的化合物（５０ ｍｇ）のＤＭＦ（１ ｍＬ）溶液にモルホリン（３０ μＬ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。炭酸カリウム水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ2Ｃｌ2：アセトン＝７５：２５〜６０：４０）、目的化合物（１３ ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０３４９】
実施例２３８
実施例２１の目的化合物（その構造は表２に示す）（１１１ ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液を、２０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿重量；２０ ｍｇ）を用いて室温で１．５時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９７：３〜９０：１０）、目的化合物１０８ ｍｇを得た。
【０３５０】
実施例２５９
実施例２２７の目的化合物（３８ ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿重量；２０ ｍｇ）を用いて室温で１．５時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して目的化合物３５ ｍｇを得た。
【０３５１】
構造、データ［物性データ；ＭＳ：特に示さない場合ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）+，ＮＭＲ：1Ｈ−ＮＭＲデータのピークδ値（ｐｐｍ）（特に示さない場合、クロロホルム−ｄを溶媒として、（ＣＨ3）4Ｓｉを内部標準に用いた）］および実施例化合物の合成法［製造方法（番号は製造方法の対応する実施例番号を示す）］を以下の表に示す。製造例２、２１〜４１および８０〜１５８の化合物の構造も以下の表に示す。
【０３５２】
【表２−１】
【０３５３】
【表２−２】
【０３５４】
【表３−１】
【０３５５】
【表３−２】
【０３５６】
【表４−１】
【０３５７】
【表４−２】
【０３５８】
【表４−３】
【０３５９】
【表４−４】
【０３６０】
【表４−５】
【０３６１】
【表４−６】
【０３６２】
【表５−１】
【０３６３】
【表５−２】
【０３６４】
【表６】
【０３６５】
【表７】
【０３６６】
【表８】
【０３６７】
【表９】
【０３６８】
【表１０】
【０３６９】
【表１１−１】
【０３７０】
【表１１−２】
【０３７１】
【表１１−３】
【０３７２】
【表１１−４】
【０３７３】
【表１１−５】
【０３７４】
【表１１−６】
【０３７５】
【表１１−７】
【０３７６】
【表１１−８】
【０３７７】
【表１１−９】
【０３７８】
【表１１−１０】
【０３７９】
【表１１−１１】
【０３８０】
【表１１−１２】
【０３８１】
【表１１−１３】
【０３８２】
【表１１−１４】
【０３８３】
【表１１−１５】
【０３８４】
【表１１−１６】
【０３８５】
【表１１−１７】
【０３８６】
【表１１−１８】
【０３８７】
【表１１−１９】
【０３８８】
【表１１−２０】
【０３８９】
【表１１−２１】
【０３９０】
【表１１−２２】
【０３９１】
【表１１−２３】
【０３９２】
【表１１−２４】
【０３９３】
【表１１−２５】
【０３９４】
【表１１−２６】
【０３９５】
【表１１−２７】
【０３９６】
【表１１−２８】
【０３９７】
【表１１−２９】
【０３９８】
【表１１−３０】
【０３９９】
【表１１−３１】
【０４００】
【表１１−３２】
【０４０１】
【表１１−３３】
【０４０２】
【表１１−３４】
【０４０３】
【表１１−３５】
【０４０４】
【表１１−３６】
【０４０５】
【表１１−３７】
【０４０６】
【表１１−３８】
【０４０７】
【表１１−３９】
【０４０８】
【表１１−４０】
【０４０９】
【表１１−４１】
【０４１０】
【表１１−４２】
【０４１１】
【表１１−４３】
【０４１２】
【表１１−４４】
【０４１３】
【表１１−４５】
【０４１４】
【表１１−４６】
【０４１５】
【表１２】
【０４１６】
【表１３】
【０４１７】
【表１４】
【０４１８】
【表１５】
【０４１９】
【表１６】
【０４２０】
【表１７】
【０４２１】
【表１８−１】
【０４２２】
【表１８−２】
【０４２３】
【表１８−３】
【０４２４】
【表１９−１】
【０４２５】
【表１９−２】
【０４２６】
【表１９−３】
【０４２７】
【表１９−４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（以後ＨＣＶと表記）レプリコンのＲＮＡ複製に対する阻害活性を有する、新規環状ペプチド化合物またはその塩に関する。具体的には、本発明は新規ペプチド化合物またはその塩、その調製のための方法、新規環状ペプチド化合物またはその塩を含む医薬組成物、ならびにヒトまたは動物におけるＣ型肝炎の予防的および／または治療的処置のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＣＶキャリアの推定数は、全世界で約１億７千万人（約３％）であり、日本では約１５０万人である。治療の第一の選択肢として利用可能なインターフェロン（以後ＩＦＮと表記）およびリバビリン（ビラゾール）を用いる併用療法でさえ、その有効性は全種類のＨＣＶに対して約４０％である。さらに、特に日本で数多く認められるＩＦＮ耐性ウイルス（遺伝子型１ｂ）に対する有効性は１５〜２０％にすぎない。その一方で、併用療法では副作用が頻繁にみられる。したがって、現在利用できる治療法を用いてウイルスを完全に駆除することは困難である。慢性肝炎を完全に治癒できない場合、肝炎は確実に肝硬変性肝炎（３０％）または肝細胞癌（２５％）に進行する。欧州および米国では、Ｃ型肝炎は肝臓移植の主要な適応症となっている。しかし、移植肝ではＨＣＶが頻繁に再発する。これらの理由により、有効性および安全性が改善され、抗ウイルス作用がより高く、さらにＣ型肝炎を阻害する能力のある新薬に対する社会のニーズは非常に高い。
【０００３】
ＨＣＶのＲＮＡ複製に対して阻害活性を有する新規環状ペプチド化合物またはその塩は、本明細書の優先日以降に公開された特許文献１に開示されている。
【０００４】
ＨＣＶは、正鎖ＲＮＡを遺伝子として持つウイルスであり、遺伝子の塩基配列分析によりフラビウイルス科に分類される。「フィールズ ウイルス学第４版」（Ｄ．Ｋｎｉｎｅ他、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ ２００１，１１２７〜１１６１）によると、ＨＣＶの存在は１９７０年代に予測されたものの、ＨＣＶの発見は非常に困難であった。ＨＣＶは、長年にわたり非Ａ非Ｂ型肝炎ウイルスと呼ばれていた。１９８９年、Ｃｈｏｏ Ｑ−Ｌら（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４４，３５９−３６２（１９８９））により、感染した実験動物の血清からこのウイルスの遺伝子の一部がクローニングされ、さらにそのｃＤＮＡ配列が同定および確認されたことにより、本ウイルスは「ＨＣＶ」と命名された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開番号第ＷＯ２００７／０４９８０３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
シクロスポリンＡは臓器移植の際の免疫抑制剤として用いられる。Ｍ．Ｔｈａｌｉら（Ｎａｔｕｒｅ ３７２，３６３−３６５（１９９４））は、シクロスポリンＡは、シクロスポリンＡと、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）のタンパク質を形成するウイルス粒子との相互作用を阻害することによる抗ＨＩＶ活性を有すると報告した。さらにＫ．Ｉｎｏｕｅら（第６回国際Ｃ型肝炎および関連ウイルスシンポジウム、２０００年６月３〜６日、米国メリーランド州ベテスダ）は、シクロスポリンＡは抗ＨＣＶ活性を有すると報告した。しかし、現在まで他のグループよりこの所見を裏付ける報告は提示されていない。
【０００７】
Ｍ．Ｂｅｒｅｎｇｕｅｒら（Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ ３２，６７３−６８４（２０００））は、免疫抑制剤として働くシクロスポリンＡの臨床使用によってＨＣＶが臓器移植患者で増殖すると報告した。
【０００８】
したがって、上記の理由により、例えばシクロスポリンＡなどと比較して活性、血中移行性、選択性および副作用が改善された抗Ｃ型肝炎剤が求められてきた。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の目的の環状ペプチド化合物は新規化合物であり、以下の一般式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
Ｒ1およびＲ2が独立して水素、低級アルキル、−Ｏ−（低級アルキル）、−ＮＨ−（低級アルキル）、−Ｓ−（低級アルキル），アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ3は（１）−ＯＨまたは−ＳＯ2Ｐｈ；
（２）１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい複素環基；
（３）−ＮＲ8Ｒ9であり、
ここで、Ｒ8およびＲ9が、独立して水素、それぞれ１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキル、複素環基またはアシルであるか；
またはその替わりに、Ｒ8およびＲ9が、それらが結合する窒素原子と共に、１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよいＮ含有複素環基を表す；
（４）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ10Ｒ11であり、
ここで、Ｒ10およびＲ11が、独立して水素、それぞれ１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、アリールまたは複素環基であるか；
またはその替わりに、Ｒ10およびＲ11が、それらが結合する窒素原子と共に、１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよいＮ含有複素環基を表す；
（５）Ｒ12が、それぞれ１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキルまたはアリールである−Ｏ−Ｒ12；または
（６）Ｒ13が、それぞれ１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキル、アシルまたは複素環基である−Ｓ−Ｒ13であり；
Ｒ4が水素または低級アルキルであり；
Ｒ5が低級アルキルであり；
Ｒ6が水素、それぞれ１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキルまたは低級アルケニルであり；
Ｒ7が水素または低級アルキルであり；
さらに、----- が単結合または二重結合を示す；
またはその塩で表すことができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
目的化合物（Ｉ）の好ましい実施形態は以下の通りである。
【００１１】
１）
式中
Ｒ4が水素またはメチルであり；
Ｒ5がメチルまたはエチルであり；さらに
Ｒ7が水素、メチルまたはエチルである一般式（Ｉ）の化合物；
またはその塩。
【００１２】
２）
式中
Ｒ4が水素であり；さらに
Ｒ7が水素である１）の化合物；
またはその塩。
【００１３】
３）
式中
Ｒ1がメチルであり；さらに
Ｒ2が水素である１）〜２）の化合物；
またはその塩。
【００１４】
４）
式中、----- 部分が二重結合である１）〜３）の化合物；
またはその塩。
【００１５】
５）
式中
Ｒ6が水素またはそれぞれ１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキルである１）〜４）の化合物；
またはその塩。
【００１６】
目的化合物（Ｉ）のより好ましい実施形態は以下の通りである。
【００１７】
ａ）
式中、
Ｒ1がメチルであり；
Ｒ2が水素であり；
Ｒ4が水素であり；
Ｒ5がメチルまたはエチルであり；
Ｒ7が水素であり；さらに
----- 部分が二重結合である一般式（Ｉ）の化合物；
またはその塩。
【００１８】
ｂ）
式中
Ｒ6が−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＭｅ、−ＣＨ2ＯＥｔ、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｍｅまたは−ＣＨ2Ｐｈであるａ）の化合物；
またはその塩。
【００１９】
ｃ）
（式中
Ｒ3が（１）１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい複素環基；
（２）Ｒ8およびＲ9が独立して水素、またはそれぞれ１つまたはそれ以上の置換基を有してもよい低級アルキルまたはアシルであるか；
またはその替わりに、Ｒ8およびＲ9が、それらが結合する窒素原子と共に、１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよいＮ含有複素環基を表す−ＮＲ8Ｒ9；
（３）Ｒ10およびＲ11が独立に水素、またはそれぞれ１つまたはそれ以上の置換基を有してもよい低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、アリールまたは複素環基であるか；
またはその替わりに、Ｒ10およびＲ11が、それらが結合する窒素原子と共に、１つまたはそれ以上の置換基を有しても良いＮ含有複素環基を表す−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ10Ｒ11であるｂ）の化合物；
またはその塩。
【００２０】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は以下の反応計画の方法１〜６に例示するような方法によって調製することができる。
【００２１】
また、本発明の出発化合物またはその塩は、例えば以下の反応計画の方法Ａ〜Ｈに例示するような方法によって調製することができる。
【００２２】
（方法１）
【化２】
【００２３】
（方法２）
【化３】
【００２４】
（方法３）
【化４】
【００２５】
（方法４）
【化５】
【００２６】
（方法５）
【化６】
【００２７】
（方法６）
【化７】
【００２８】
（方法７）
【化８】
【００２９】
（方法Ａ）
【化９】
【００３０】
（方法Ｂ）
【化１０】
【００３１】
（方法Ｃ）
【化１１】
【００３２】
（方法Ｄ）
【化１２】
【００３３】
（方法Ｅ）
【化１３】
【００３４】
（方法Ｆ）
【化１４】
【００３５】
（方法Ｇ）
【化１５】
【００３６】
（方法Ｈ）
【化１６−１】
【化１６−２】
【化１６−３】
（式中
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ13は上記に定義するとおりであり、また
Ｌは脱離基であり；
Ｒ6aは水素以外の上記に定義するＲ6であり；
Ｒ7aは水素以外の上記に定義するＲ7であり；
Ｐ1はヒドロキシ保護基であり；さらに
Ｐ2はアミノ保護基である。）
【００３７】
目的化合物および出発化合物の調製方法を以下に記載する。
【００３８】
（方法１）
化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩を化合物（ＩＩＩ）またはその塩と反応させることにより調製することができる。
【００３９】
通常、反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒などの一般的な溶媒またはその混合物中で行われる。
【００４０】
通常、この反応（特に化合物（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）が塩の形態であるとき）は無機または有機塩基の存在下で実施される。適切な無機塩基はアルカリ金属［例：ナトリウムまたはカリウム］、アルカリ金属水酸化物［例：水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム］、アルカリ金属炭酸水素塩［例：炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム］、アルカリ金属炭酸塩［例：炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム］、アルカリ土類金属炭酸塩［例：炭酸カルシウムまたは炭酸マグネシウム］、アルカリ金属水素化物［例：水素化ナトリウムまたは水素化カリウム］などであってもよい。適切な有機塩基はトリ（低級）アルキルアミン［例：トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン］、臭化アルキルマグネシウム［例：臭化メチルマグネシウムまたは臭化エチルマグネシウム］、アルキルリチウム［例：メチルリチウムまたはブチルリチウム］、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどであってもよい。
【００４１】
反応温度は重要ではなく、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
【００４２】
（方法２）
化合物（Ｉｃ）またはその塩は、化合物（Ｉｂ）またはその塩を還元に付すことによって調製することができる。
【００４３】
適切な還元方法は接触水素化である。
【００４４】
接触水素化に用いられる適切な触媒は、白金触媒（例：白金板、白金海綿、白金黒、白金コロイド、酸化白金、白金線など）、パラジウム触媒（例：パラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム担持炭素、水酸化パラジウム担持炭素、パラジウムコロイド、パラジウム担持硫酸バリウム、パラジウム担持炭酸バリウムなど）のような一般的なものである。
【００４５】
通常、水素化は水、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒などの一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。
【００４６】
反応温度は重要ではなく、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
【００４７】
（方法３）
化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）またはその塩を化合物（Ｖ）またはその塩との還元的アミノ化反応に付すことにより調製することができる。
【００４８】
通常、この反応はトリアセトシキ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で行われる。
【００４９】
通常、この反応は水、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒など、一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。
【００５０】
反応温度は重要ではなく、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
【００５１】
（方法４）
化合物（Ｉｅ）またはその塩は、化合物（ＶＩ）またはその塩を化合物（ＶＩＩ）またはその塩と反応させることにより調製することができる。
【００５２】
Ｌは脱離基である。脱離基の例はハロゲン、１つまたはそれ以上のハロゲンで置換されてもよいアルカンスルホニル、アリールスルホニルなどを含む。
【００５３】
通常、この反応は水、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒などの、一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。
【００５４】
反応温度は重要ではなく、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
（方法５）
【００５５】
化合物（Ｉｆ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩を還元に付すことによって調製することができる。
【００５６】
通常、この反応は水、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒などの、一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。
【００５７】
反応温度は重要ではなく、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
【００５８】
（方法６）
化合物（Ｉｇ）は、化合物（ＩＸ）を脱保護に付すことによって調製することができる。
【００５９】
この反応は、加水分解、還元などの一般的な方法に従って実施することができる。
【００６０】
通常、この反応は水、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒などの、一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。
【００６１】
反応温度は重要ではなく、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
【００６２】
（方法７）
この環化は、化合物（Ｘ）またはその塩のアミド化によって実施される。
【００６３】
この反応は、好ましくは縮合剤（カルボジイミド（例：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドなど）、ジフェニルホスフィン酸アジド、ジフェニルホスホン酸クロリドなどを含む）の存在下で実施される。
【００６４】
通常、この反応はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドなどの存在下で実施される。
【００６５】
また、反応はアルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの有機または無機塩基の存在下で実施してもよい。
【００６６】
通常、反応は水、アセトン、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒などの、一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。反応温度は制限されず、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
【００６７】
（方法Ａ）
目的化合物（ＩＩ）またはその塩は、化合物（Ｉｈ）またはその塩を化合物（ＸＩ）またはその塩と反応させることにより調製することができる。
【００６８】
通常、反応は水、アルコール（例：メタノール、エタノールなど）、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒などの、一般的な溶媒中で実施される。これらの一般的な溶媒は水と混合して用いてもよい。
【００６９】
また、反応はアルカリ金属炭酸塩（例：炭酸カリウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルエチルアミン（例：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの無機または有機塩基の存在下で実施しても良い。
【００７０】
反応温度は重要ではなく、また反応は通常冷却下から加熱下で実施される。
【００７１】
（方法Ｂ）
化合物（ＩＶ）またはその塩は、化合物（Ｉｉ）またはその塩を酸化に付すことによって調製することができる。
【００７２】
通常、この反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒などの、一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。
【００７３】
反応温度は重要ではなく、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
【００７４】
（方法Ｃ）
化合物（ＶＩ）またはその塩は、化合物（Ｉｉ）またはその塩を脱離基導入反応に付すことによって調製することができる。
【００７５】
通常、この反応は水、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒などの、一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。
【００７６】
反応温度は重要ではなく、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
【００７７】
（方法Ｄ）
化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＶＩ）またはその塩と化合物（ＸＩＩ）またはその塩の反応により調製することができる。
【００７８】
通常、この反応は水、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒などの、一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。
【００７９】
反応温度は重要ではなく、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
【００８０】
（方法Ｅ）
化合物（ＩＸａ）またはその塩は、化合物（Ｉｊ）またはその塩をヒドロキシル基保護反応に付すことによって調製することができる。
【００８１】
通常、この反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒などの、一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。
【００８２】
反応温度は重要ではなく、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
【００８３】
（方法Ｆ）
化合物（ＩＸｂ）またはその塩は、化合物（ＩＸａ）またはその塩をアルキル化に付すことによって調製することができる。
【００８４】
通常、この反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒などの、一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。この方法で用いられる塩基は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド、リチウムアミド、２，２，４，４，−テトラメチルピペリジンリチウム塩、ｎ−ブチルリチウム、リチウムＮ−メチルアニリドなどである。
【００８５】
反応温度は重要ではなく、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
【００８６】
（方法Ｇ）
化合物（ＩＸｃ）またはその塩は、化合物（ＩＸｄ）またはその塩をアルキル化に付すことによって調製することができる。
【００８７】
通常、この反応は水、リン酸緩衝液、アセトン、クロロホルム、アセトニトリル、ニトロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ｓｅｃ−ブタノール、アミルアルコール、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、または反応に有害に作用しない、好ましくは強い極性を有するその他の有機溶媒などの、一般的な溶媒中で実施される。溶媒のうち、親水溶媒は水と混合して用いてもよい。
【００８８】
反応は、好ましくは、例えばアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水素化物（例：水素化ナトリウムなど）のような無機塩基、トリアルキルアミンのような有機塩基などの塩基の存在下で実施される。
【００８９】
反応温度は重要ではなく、また反応は通常周囲温度、加温下または加熱下で実施される。
【００９０】
本反応は、好ましくはハロゲン化アルカリ金属（例：ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなど）、チオシアン酸アルカリ金属（例：チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウムなど）、アゾジカルボン酸ジ（低級）アルキル（例：アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなど）などの存在下で実施する。
【００９１】
（方法Ｈ）
化合物（Ｘ）またはその塩は、化合物（Ｉｋ）またはその塩を以下の方法に付すことによって調製することができる。
【００９２】
ａ）転位
この反応は化合物（Ｉｋ）の転位である。
【００９３】
通常、反応は酸（トリフルオロ酢酸、硫酸、メタンスルホン酸など）の存在下で実施される。
【００９４】
通常、反応は水、アセトン、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒などの、一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。
【００９５】
反応温度は制限されず、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
【００９６】
本発明のこの反応は、基質のため、穏やかな酸（ｐ−トルエンスルホン酸）および穏やかな温度（周囲温度〜加温）などの穏やかな条件下で実施し、選択的に転位反応に付される化合物を得ることができる。
【００９７】
ｂ）アミノ保護
この反応は、転位反応により消失するアミノ部分の保護である。
【００９８】
通常、反応は水、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒などの、一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。
【００９９】
反応温度は制限されず、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
【０１００】
ｃ）加水分解
加水分解は、好ましくは塩基（アルカリ金属（例：ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（例：マグネシウム、カルシウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩または重炭酸塩、トリアルキルアミン（例：トリメチルアミンなど）、ヒドラジン、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの無機塩基および有機塩基を含む）、または酸（有機酸（例：ギ酸、酢酸、プロパン酸、トリフルオロ酢酸など）、無機酸（臭化水素酸、硫酸、塩酸など）およびルイス酸（例：三臭化ホウ素、塩化アルミニウム、三塩化チタンなど）を含む）の存在下で実施される。
【０１０１】
通常、反応は水、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒などの、一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。
【０１０２】
液状の塩基または酸も溶媒として用いることができる。
【０１０３】
反応温度は制限されず、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
【０１０４】
ｄ）（ＸＶ）との反応
この反応は化合物（ＸＩＶ）またはその塩の化合物（ＸＶ）またはその塩によるアミド化であり、この反応は前述の方法７の方法で実施することができるため、使用する試薬および反応条件（例：溶媒、反応温度など）は方法７のそれを参照することができる。
【０１０５】
ｅ）ヒドロキシル基の保護
通常、この反応は水、アセトニトリル、アセトン、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒など、一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。
【０１０６】
反応温度は制限されず、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
【０１０７】
ｆ）エドマン分解法
通常、この反応は水、アセトニトリル、アセトン、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒など、一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。
【０１０８】
反応温度は制限されず、また反応は通常冷却下から加温下で実施される。
【０１０９】
またこの反応は２回実施される。
【０１１０】
この反応は、文献、例えばＭ．Ｋ．Ｅｂｅｒｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９，７２４９−７２５８（１９９４）に記載された同様の方法で実施することができる。
【０１１１】
ｇ）（ＸＩＸ）との反応
この反応は、化合物（ＸＩＸ）またはその塩の化合物の（ＸＶＩＩ）またはその塩によるアミド化であるので、この反応は前述のｄ）と同様の方法で実施することができるため、使用する試薬および反応条件（例：溶媒、反応温度など）はｄ）のそれを参照することができる。
【０１１２】
ｈ）脱保護
この反応は、加水分解、還元などの一般的な方法に従って実施することができる。
【０１１３】
より具体的には、目的化合物は、本明細書の実施例に記載の方法または同様の方法によって調製することができる。
【０１１４】
上述の方法１〜６およびＡ〜Ｈで得られた化合物は、粉砕、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、再沈殿および脱イオン樹脂カラムクロマトグラフィーなどの一般的な方法で精製することができる。
【０１１５】
目的化合物（Ｉ）の適切な塩は、医薬として許容できると共に無毒性の一般的な塩であり、また例えば無機塩基を伴う塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩など）、有機塩基を伴う塩（例えばトリエチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ’Ｎ’−ジベンジルエチレンアミン塩などの有機アミン塩など）、無機酸添加塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、有機カルボン酸またはスルホン酸添加塩（ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、塩基性または酸性アミノ酸（アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）の塩などの塩基を伴う塩または酸添加塩であってもよい。
【０１１６】
本明細書の上記および下記の記載中、本発明の範囲に含まれる種々の定義の適切な実施例および例示を、以下に詳細に説明する。
【０１１７】
用語「低級」は、特に示されない限り、１から６個の原子、好ましくは１から４個の原子を有する基を意図する。
【０１１８】
「低級アルキル」および「低級アルキル」部分の適切な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどの、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルを含んでも良い。
【０１１９】
「シクロ（低級）アルキル」の適切な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの３から６個の炭素原子を有する環状アルキルを含んでも良い。
【０１２０】
「低級アルケニル」の適切な例は、ビニル、１−または２−プロペニル、イソプロペニル、１−または２−または３−ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ペンテニル、ｔｅｒｔ−ペンテニル、ネオペンテニル、ヘキセニル、イソヘキセニルなどの、２から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルケニルを含んでも良い。
【０１２１】
「シクロ（低級）アルケニル」の適切な例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどの３から６個の炭素原子を有するシクロアルケニルを含んでも良い。
【０１２２】
「アリール」および「アリール」部分の適切な例は、低級アルキルで置換されてもよいフェニル（例：フェニル、メシチル、トシルなど）、ナフチル、アントリル、テトラヒドロナフチル、インデニル、テトラヒドロインデニルなどを含んでもよい。
【０１２３】
「ハロゲン」の適切な例は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【０１２４】
本明細書で用いるような「複素環基」は、ヘテロアリールおよびへテロシクロアルキル基の両者を意味し、また言い換えれば、「複素環基」の適切な例は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子などのヘテロ原子を少なくとも１個含む飽和または不飽和である単環または多環基であってもよく：
例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例：４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（例：１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）、アゼピニルなどの１から４個の窒素原子を含む不飽和３から８員（より好ましくは５または６員）複素単環基；
例えばアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、２，５−メタノピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニルなどの１から４個の窒素原子を含む飽和３から８員（より好ましくは５または６員）複素単環基；
例えばインドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロインドリル、ジヒドロインダゾリル、ジヒドロイミダゾピラジニルなどの１から４個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基；
例えばオキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル（例：１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）などの１または２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和３から８員（より好ましくは５または６員）複素単環基；
例えばモルホリニル、シドノニルなどの１または２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む飽和３から８員（より好ましくは５または６員）複素単環基；
例えばベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ジヒドロピリドオキサジニルなどの１または２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基；
例えばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例：１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）、ジヒドロチアジニルなどの１または２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和３から８員（より好ましくは５または６員）複素単環基；
例えばチアゾリジニルなどの１または２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含む飽和３から８員（より好ましくは５または６員）複素単環基；
例えばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニルなどの１または２個の硫黄原子を含む不飽和３から８員（より好ましくは５または６員）複素単環基；
例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアジアゾリル、ジヒドロチアジアゾロピリジニルなどの１または２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基；
例えばフリルなどの１個の酸素原子を含む不飽和３から８員（より好ましくは５または６員）複素単環基；
例えばオキシラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルなどの１から２個の酸素原子を含む飽和３から８員（より好ましくは５または６員）複素単環基；
例えばジヒドロオキサチイニルなどの１個の酸素原子および１または２個の硫黄原子を含む不飽和３から８員（より好ましくは５または６員）複素単環基；
例えばベンゾチエニル、ベンゾジチイニルなどの１または２個の硫黄原子を含む不飽和縮合複素環基；
例えばベンゾオキサチイニルなどの１個の酸素原子および１から２個の硫黄原子を含む不飽和縮合複素環基；
例えばテトラヒドロピリドピロリジニルなどの１から３個の窒素原子を含む飽和縮合複素単環基；
などを含んでも良い。
【０１２５】
適切な「ヘテロアリール」は、複素環基が芳香環系を有する上述のようなものに向けられてもよい。
【０１２６】
適切な「Ｎ含有複素環基」は、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリルなどのように、該複素環基が少なくとも１つの窒素原子をその環を構成する原子に含む、上述のようなものに向けられてもよい。
【０１２７】
「適切な置換基」の適切な例は、ヒドロキシ、低級アルキル、−（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）2−（低級アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、シクロ（低級）アルキル、−Ｏ−（低級アルキル）、ハロゲン、アミノ、アリール、複素環基、アリール（低級）アルキル、アシルなどを含んでもよく、またさらにそれぞれ１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい。
【０１２８】
「アシル」の適切な例は、低級アルカノイル、低級アルケノイル、シクロ（低級）アルケニルカルボニル、アロイル、複素環カルボニル、複素環（低級）アルカノイル、複素環（低級）アルケノイル、低級アルキルスルフィニル、低級アルケニルスルフィニル、アリールスルフィニル、複素環スルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルケニルスルホニル、アリールスルホニル、複素環スルホニル、カルボキシ、保護カルボキシなどを含んでも良い。
【０１２９】
前述の「低級アルカノイル」の適切な例はホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、ヘキサノイルなどであってもよい。
【０１３０】
適切な前述の「低級アルケノイル」はアクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シナモイルなどであってもよい。
【０１３１】
適切な前述の「アロイル」はベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどであってもよい。
【０１３２】
前述の「保護カルボキシ」の適切な例は；
ｉ）適切なエステル化カルボキシが−Ｏ−（低級アルキル）−カルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど）、アリール−Ｏ−（低級アルキル）−カルボニル（例：ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、２−フェニルプロポキシカルボニル、４−フェニルブトキシカルボニル、４−フェニルペンチルオキシカルボニル、１，３−ジフェニルヘキシルオキシカルボニルなど）などを含んでも良いエステル化カルボキシ；
ｉｉ）適切なアミド化カルボキシがカルバモイル、Ｎ−（低級）アルキルカルバモイル（例：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイルなど）、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイル［例：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）カルバモイル、Ｎ−ペンチル−Ｎ−ヘキシルカルバモイルなど］、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−アル（低級）アルキルカルバモイル（例：Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルカルバモイルなど）などを含んでもよいアミド化カルボキシであってもよい。
【０１３３】
前述の複素環カルボニル、複素環（低級）アルカノイル、複素環（低級）アルケノイル、複素環スルフィニルおよび複素環スルホニル中の「複素環」部分は、モルホリニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ニコチノイル、イソニコチニノイル、フロイル、テノイルなどの上記のような複素環基で置換されたカルボニル基を含んでもよい。
【０１３４】
Ｖ．Ｌｏｈｍａｎｎら（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５，１１０−１１３（１９９９））は、サブゲノムＨＣＶ ＲＮＡ分子を導入したヒト肝細胞癌細胞株（Ｈｕｈ−７）を調製し、サブゲノムＨＣＶ ＲＮＡが細胞において高率で複製されることを確認したと報告した。これらの細胞株でのサブゲノムＨＣＶ ＲＮＡの複製メカニズムは、ＨＣＶ感染肝細胞でのＨＣＶ ＲＮＡゲノム全長の複製と非常に類似していると考えられる。したがって、本発明によるＲＮＡ複製の阻害を目的とした化合物（Ｉ）の活性を評価する方法は、サブゲノムＨＣＶ ＲＮＡが導入されたＨｕｈ−７細胞を用いた細胞アッセイ法に基づいた。
【０１３５】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩の有用性を示すために、本明細書の代表的な化合物の薬理試験の例を以下に示す。
【０１３６】
試験例
ＨＣＶレプリコンレポーターアッセイ
被験化合物のＨＣＶレプリコンの複製に対する阻害活性を、Ｙｏｋｏｔａら（ＥＭＢＯ Ｊ ４：６０２−６０８（２００３））によって報告された、レプリコンシステムによりコードされるレポーター遺伝子産物であるルシフェラーゼの活性を定量して評価した。酵素の測定は、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼ定量システム（Ｐｒｏｍｅｇａ）の技術マニュアルにしたがって実施した。レプリコンアッセイは、Ｌｏｈｍａｎｎら（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５：１１０（１９９９））が報告した変法により実施した。詳細を以下に記載する。
【０１３７】
１）細胞への薬物の添加
５％ウシ胎児血清含有Ｄ−ＭＥＭ培地中の６×１０3個のＨＣＶレプリコン細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社）の各ウェルに播種した。細胞を５％ＣＯ2中、３７℃で１６時間培養した後、被験化合物を添加した。
【０１３８】
２）ルシフェラーゼ測定法
さらに２日間培養し、培地を取り除き、Ｇｌｏリシス緩衝液２５μＬを各ウェルに加え、５分間インキュベートした。溶解を引き起こした後Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（商標）アッセイ試薬２５μＬを各ウェルに加えた。５分間インキュベートした後、メーカーの取扱い説明書に従い、ルミノメーターＭｉｔｈｒａｓ ＬＢ９４０（ＢＥＲＴＨＯＬＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社）で発光を測定した。
【０１３９】
試験結果
各濃度の化合物で処理したレプリコン細胞のルシフェラーゼ活性を用いて、酵素活性レベルが対照（無薬物群、ＤＭＳＯのみを含む）に対して５０％を示す化合物濃度を表す、各化合物のＥＣ50値を算出した。
【表１】
【０１４０】
上記の試験例の結果より、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩が抗Ｃ型肝炎ウイルス活性を有することが認識される。
【０１４１】
本発明の化合物の一部は、（ウシ胎児血清の代わりに）ヒト血清中でもＨＣＶレプリコン複製阻害活性を示した。
【０１４２】
さらに、本発明の化合物の一部は好ましい薬物動態プロフィールを示した。
【０１４３】
有効成分として化合物（Ｉ）またはその塩を含有する本発明の抗ＨＣＶ薬は、例えば固形、半固形または液状の医薬製剤の形態で、経口；舌下；口腔；鼻腔；呼吸器；非経口（皮内、臓器内、皮下、真皮内、筋肉内、関節内、中心静脈、肝静脈、末梢静脈、リンパ、心血管、動脈、眼の周囲または眼の周囲での静脈内点滴を含む眼）；眼球、眼球構造または眼球層への静脈内点滴；耳道を含む耳、心室乳頭筋、外および内耳道、鼓膜、鼓室、蝸牛らせん神経節、迷路などを含む内耳を含む耳；腸；直腸；膣；尿管；および膀胱投与に適した有機または無機担体または賦形剤と混合して用いることができる。子宮内および周産期適応疾患については、母親の血管、または子宮、子宮頸部および膣を含む母親の臓器の空隙；胎芽、胎児、新生児および複合組織；および羊膜、臍帯、臍動脈および静脈；胎盤などで投与が実施されるので、非経口投与が好ましい。これらの経路の使用は、各患者の状態に応じて変更する。
【０１４４】
化合物（Ｉ）またはその塩は治療薬として別個に投与することもできれば、処方薬の一部として用いることを所望されることもある。本発明による「抗ＨＣＶ剤」は、例えば固形、半固形または液状形態の医薬製剤の形態で、少なくとも１つまたはいくつかの適切な有機または無機担体または賦形剤、または他の薬理学的治療薬と混合して用いることができる。有効成分は、例えば、顆粒、錠剤、ペレット、トローチ、カプセルまたは坐剤；クリーム；軟膏：エアロゾル；吸入用の粉末などの固形形態；注射用の溶液、乳剤または懸濁剤；経口摂取；点眼などの液状形態；および使用に適した他のあらゆる形態で、通常の薬理学的に許容できる無毒性の担体と配合することができる。またもし必要であれば、上記の製剤に安定化剤、増粘剤、湿潤剤、硬化剤および着色料のような補助剤；着香料または緩衝剤；また一般的に用いられる他のあらゆる添加物を含めてもよい。
【０１４５】
化合物（Ｉ）または医薬として許容できるその塩は、疾患の過程または状態において所望の抗Ｃ型肝炎効果を示すのに十分な量で、医薬組成物に含まれる。
【０１４６】
ＩＦＮおよび／またはリバビリンと化合物（Ｉ）またはその塩の組合せは、Ｃ型肝炎に対して有効である。
【０１４７】
組成物をヒトに適用するためには、静脈内、筋肉内、肺、経口投与、点眼投与または吸入によって適用することが好ましい。治療的に有効な用量の化合物（Ｉ）量は、治療される各患者の年齢および状態によって異なりまたこれに依存するが、一般的に、静脈内投与の場合、化合物（Ｉ）の１日用量０．００１〜４００ｍｇ／ヒト体重、筋肉内投与の場合、化合物（Ｉ）の１日用量０．１〜２０ｍｇ／ヒト体重、経口投与の場合、化合物（Ｉ）の１日用量０．５〜５０ｍｇ／ヒト体重が、Ｃ型肝炎の治療または予防を目的として投与される。しかし、これらの用量は治療上の結果を得るためにその限界を上回ることを要することもある。
【０１４８】
本発明の１回用量単位のための組成物に含有されるリポペプチド化合物（Ｉ）または医薬として許容できるその塩の量は０．１から４００ｍｇであり、より好ましくは１から２００ｍｇ、さらにより好ましくは５から１００ｍｇ、具体的には５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５および１００ｍｇである。
【０１４９】
本発明は、包装材料、および前記包装材料に収容される、上記に識別される化合物（Ｉ）を含む製品を含むこともできる。ここで、前記化合物（Ｉ）はＣ型肝炎の予防または治療に対して治療的に有効であり、また前記包装材料は、前記化合物（Ｉ）はＣ型肝炎の予防または治療に用いることができるか、またはこれに用いるべきであることを示すラベルまたは資料を含む。
【０１５０】
また本発明は、上記に識別される化合物（Ｉ）を含有する医薬組成物、およびこれと関係する文書を含む市販用包装物を含むこともある。ここで、該文書は、化合物（Ｉ）はＣ型肝炎の予防または治療のために用いることができるか、またはそうするべきであると明記する。
【０１５１】
化合物（Ｉ）またはその塩は、不斉炭素原子および二重結合による光学異性体および幾何異性体などの立体異性体を１つまたはそれ以上含んでもよいこと、およびこのような異性体およびその混合物は本発明の範囲内に含まれることに留意すべきである。
【０１５２】
化合物（Ｉ）またはその塩は、溶媒和化合物（例：水和物、エタノール付加物など）を含んでもよい。
【０１５３】
化合物（Ｉ）またはその塩は、結晶型も非結晶型も含むことができる。
【０１５４】
化合物（Ｉ）またはその塩はプロドラッグ型を含むことができる。
【０１５５】
本明細書に引用した特許明細書および出版物は、参照文献として本明細書に組み入れられる。
【０１５６】
以下の製造例および実施例は、本発明の例示を目的として提示される。しかし、本発明はこれらの製造例および実施例に限定されない。
【０１５７】
以下の実施例１〜２６５で使用される出発化合物および得られる目的化合物は、以下に述べる方法で得られる。
【０１５８】
本明細書の上記および下記の製造例、実施例および式（表を含む）で用いられる略語、記号および用語は以下の意味を有する。
ＣＨ2Ｃｌ2 塩化メチレン
ＣＨＣｌ3 クロロホルム
Ｂｏｃ2Ｏ 二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅｔ2Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＩ ヨウ化エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｘ 実施例番号
Ｈ2Ｏ 水
ＨＣｌ 塩酸
ＨＯＡｔ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＫＨ2ＰＯ4 リン酸水素カリウム
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｇＳＯ4 無水硫酸マグネシウム
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ3 重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＰＰｈ3 トリフェニルホスフィン
Ｐｄ／Ｃ パラジウム担持炭素
Ｐｒｅｐ 製造例番号
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＷＳＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ａｃ アセチル
Ｂｎ ベンジル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
nＢｕ ｎ−ブチル
iＢｕ イソブチル
tＢｕ ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃｙ． シクロ
Ｅｔ エチル
Ｆｍｏｃ ９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル
Ｈｅｘ ヘキシル
Ｈｅｘｅ ヘキセニル
Ｉｍｉ イミダゾリル
Ｍｅ メチル
Ｍｏｒ モルホリニル
Ｐｅｎｔｅ ペンテニル
Ｐｈ フェニル
Ｐｉｐ ピペリジル
Ｐｉｐａ ピペラジニル
iＰｒ イソプロピル
nＰｒ プロピル
Ｐｙ ピリジル
Ｐｙｒ ピラゾリル
ａｑ． 水性
ｓａｔ． 飽和
Ｐｒｅｐ． 製造例番号
ＭＳ 質量分析データ
【０１５９】
（製造例１）
化合物（Ａ）またはその塩は、国際公開番号第ＷＯ２００６／０５４８０１号に記載の方法（化合物（Ａ）またはその塩は、レンツィア（Ｌｅｎｔｚｅａ）属に属する微生物（寄託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−１００７９）の酵素産生株の発酵による得ることのできる酵素により）に従って、化合物（Ｂ）またはその塩より生成することができ、また化合物（Ｂ）またはその塩は、例えば日本国公開特許明細書平５−２７１２６７に記載の方法に従い、菌類（Ｓｔａｃｈｙｂｏｔｒｙｓ ｃｈａｒｔａｒｕｍ Ｎｏ．１９３９２、寄託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−３３６４）の発酵により生成することができる。いずれの微生物も産業技術総合研究所（ＡＩＳＴ）特許生物寄託センター（ＩＰＯＤ）（〒３０５−８５６６茨城県つくば市東１丁目１−１つくば中央第６）に寄託されている。
【０１６０】
【化１７】
（製造例２）
化合物（Ａ）（５００ ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（２５ ｍＬ）溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（９８ ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（８９ μＬ）を加えた。混合物を一晩攪拌した後、さらにクロロギ酸４−ニトロフェニル（９８ ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（８９ μＬ）を、１時間間隔で３回に分けて加えた。出発化合物が消費された後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ ａｑ．およびＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：４の後ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１）、副次目的化合物（Ｐｒｅｐ ２−Ｂ）３０ ｍｇおよび主要目的化合物（Ｐｒｅｐ ２−Ａ）４３８ ｍｇを得た。
副次化合物
ＭＳ：１５６４．５１
主要化合物
ＭＳ：１３９９．２５
【０１６１】
（製造例３）
（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン（８１０ ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（８ ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ2Ｏ（８６５ ｍｇ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）、（２Ｒ，６Ｒ）−４−ベンジル−２，６−ジメチル−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３０ ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．１０−２．６０（４Ｈ，ｍ），３．３０−４．１０（４Ｈ，ｍ），７．１０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ：３０５．４
【０１６２】
（製造例４）
製造例３の目的化合物（９３０ ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿重量；１８０ ｍｇ）で２時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣のＣＨ2Ｃｌ2（１０ ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ ｍＬ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．２ ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．９４ ｇ）を順々に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で反応を停止し、ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８：１〜０：１００）、（２Ｒ，６Ｒ）−２，４，６−トリメチル−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６０ ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．１０−２．６０（７Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ：２２９．３
【０１６３】
（製造例５）
製造例４の目的化合物（４４０ ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（５ ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩化水素ＥｔＯＡｃ溶液（５ ｍＬ）を１滴ずつ加え、混合物を室温で一晩攪拌した。生成した粉末を捕集し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗い、減圧下で乾燥して（３Ｒ，５Ｒ）−１，３，５−トリメチルピペラジン二塩酸塩（３７５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．００−１．７０（６Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．８０−４．２０（６Ｈ，ｍ），９．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（フリー）：１２９．４
【０１６４】
（製造例６）
２，６−ｃｉｓ−ジメチルピペラジン（３ ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ ｍＬ）溶液に、氷冷下でＴＥＡ（３．７ ｍＬ）およびＢｏｃ2Ｏ（５．７３ ｇ）を加え、混合物をこの温度で２時間攪拌した。その後Ｈ2Ｏで処理し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ2Ｃｌ2：アセトン＝１：１〜２：３）、ｃｉｓ−３，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．４７ ｇ）を得た。
ＮＭＲ：１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．２０−４．３０（６Ｈ，ｍ）．
【０１６５】
（製造例７）
製造例６の目的化合物（５．４３ ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（５５ ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（３．０９ ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６．１１ ｇ）を順々に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。その後ＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液で処理し、ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１９：１〜４：１）、ｃｉｓ−４−ベンジル−３，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．３０ ｇ）を得た。
ＮＭＲ：１．０８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．３０−３．００（４Ｈ，ｍ），３．７０−４．１０（４Ｈ，ｍ），７．１０−７．６０（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ：３０５．４
【０１６６】
（製造例８）
製造例７の目的化合物（７．２５ ｇ）のＥｔＯＡｃ（２５ ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩化水素ＥｔＯＡｃ溶液（２５ ｍＬ）を１滴ずつ加え、混合物を室温で一晩攪拌した。濃縮し、ＭｅＯＨと共沸させ、アセトンで粉末化した。生成した粉末を捕集し、アセトンで洗い、減圧下で乾燥してｃｉｓ−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン二塩酸塩（４．４８ ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．２０−４．８０（１４Ｈ，ｍ），７．３０−７．８０（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（フリー）：２０５．３
【０１６７】
（製造例９）
製造例８の目的化合物（１．８９ ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合溶媒溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．７５ ｍＬ）、３５％ホルムアルデヒド水溶液（０．６ ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．３４ ｇ）を順々に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液で塩基性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で４回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９７．５：２．５）、ｃｉｓ−１−ベンジル−２，４，６−トリメチル−ピペラジン（０．９８ ｇ）を得た。
ＮＭＲ：１．０４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．８０−２．９０（９Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．５０（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ：２１９．４
【０１６８】
（製造例１０）
製造例９の目的化合物（９４０ ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿重量）で２時間水素化した。混合物を濾過および濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、４Ｎ塩化水素ＥｔＯＡｃ溶液（４ ｍＬ）で処理し、濃縮してｃｉｓ−１，３，５−トリメチルピペラジン二塩酸塩（８７０ ｍｇ）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．８０−４．４０（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（フリー）：１２９．４
【０１６９】
（製造例１１）
４−ニトロピラゾール（２．０ ｇ）のＤＭＦ溶液に、氷冷下でＮａＨ（６０％油中分散）を加えた。同じ温度で１０分間攪拌した後、２−ブロモエチルメチルエーテル（２．００ ｍＬ）およびＮａＩ（２．９２ ｇ）を加えた。次に、混合物を室温で３時間攪拌し、リン酸緩衝液（ｐＨ＝７）で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＨ2Ｏおよび塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．１５ ｇ）を得た。
ＮＭＲ：３．３６（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．
【０１７０】
（製造例１２）
４−［２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］モルホリンは、製造例１１と同様の方法に従って調製した。
ＮＭＲ：２．４０−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．６０−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ）．
【０１７１】
（製造例１３）
製造例１１の目的化合物（２．１４ ｇ）のＭｅＯＨおよびＴＨＦ溶液を、３気圧水素雰囲気下で、２０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿重量；１．１ ｇ）を用いて５０℃で１．５時間水素化した。混合物を濾過した。濾液にＢｏｃ2Ｏ（２．８７ ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９７ ｇ）を得た。
ＮＭＲ：１．５０（９Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．１０−６．４０（１Ｈ，ｂｒ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
【０１７２】
（製造例１４）
｛１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、製造例１３と同様の方法に従って調製した。
ＮＭＲ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．４０−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６５−３．７５（４Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
【０１７３】
（製造例１５）
製造例１３の目的化合物（１．３３ ｇ）のＤＭＦ溶液に、氷冷下でＮａＨ（６０％油中分散；２２３ ｍｇ）を加えた。同じ温度で１０分間攪拌した後、ＭｅＩ（０．４５ ｍＬ）を１滴ずつ加えた。次に、混合物を室温で３時間攪拌し、リン酸緩衝液（ｐＨ＝７）で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＨ2Ｏおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９８ ｇ）を得た。
ＮＭＲ：１．５２（９Ｈ，ｓ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．７．５０−８．００（１Ｈ，ｂｒ）．
【０１７４】
（製造例１６）
メチル｛１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、製造例１５と同様の方法に従って調製した。
ＮＭＲ：１．５２（９Ｈ，ｓ），２．４５−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．７５（４Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．９５（１Ｈ，ｂｒ）．
【０１７５】
（製造例１７）
製造例１５の目的化合物（１．１８ ｇ）のＭｅＯＨ溶液に、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液を１滴ずつ加え、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を濃縮させ、残渣をＥｔ2Ｏで粉末化した。固形物を捕集し、Ｅｔ2Ｏで洗い、減圧下で乾燥して１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン二塩酸塩を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．８３（３Ｈ，ｓ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．８０−６．３０（３Ｈ，ｂｒ），７．６９（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ）．
【０１７６】
（製造例１８）
Ｎ−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン三塩酸塩は、製造例１７と同様の方法に従って調製した。
ＮＭＲ：２．８４（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．５０（８Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），１１．０−１２．０（４Ｈ，ｂｒ）．
【０１７７】
（製造例１９）
エチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、製造例１５と同様の方法に従って調製した。
ＮＭＲ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ）．７．３７−７．９０（１Ｈ，ｂｒ）．
【０１７８】
（製造例２０）
Ｎ−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン二塩酸塩は、製造例１７と同様の方法に従って調製した。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．３０−９．００（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１７９】
（製造例２１）
化合物（Ａ）（３．０ ｇ）およびＤＩＰＥＡ（３ ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．６ ｇ）を加え、混合物を室温で２日間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗い、塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ2Ｃｌ2：アセトン＝１：１）、目的化合物３．２８ ｇを得た。
ＭＳ：１３４８．８８
【０１８０】
（製造例２２）
製造例２１の目的化合物（３．２７ ｇ）のピリジン（３１ ｍＬ）溶液に、無水酢酸（２２．９ ｍＬ）およびＤＭＡＰ（１４８ ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で２回洗い、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（４０ ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（１５ ｍＬ）で処理した。混合物は、４時間攪拌した後に水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ2Ｃｌ2：アセトン＝１：１）、目的化合物２．９１ ｇを得た。
ＭＳ：１３１８．６２
【０１８１】
（製造例２３）
製造例２２の目的化合物（７２０ ｍｇ）および酢酸ロジウム二量体（２４１ ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１４ ｍＬ）溶液に、ジアゾ酢酸エチル（２８７ μＬ）を１滴ずつ加えた。さらに、酢酸ロジウム二量体（１２０ ｍｇ）およびジアゾ酢酸エチル（１４５ μＬ）を、２時間間隔で２回に分けて加えた。出発化合物が消費された後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ2Ｃｌ2：アセトン＝１：１）、目的化合物６１０ ｍｇを得た。
ＭＳ：１４０４．５４
【０１８２】
（製造例２４）
製造例２３の目的化合物（７６ ｍｇ）のＭｅＯＨ（８ ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ ａｑ．溶液（４ ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で２時間攪拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１）、目的化合物３９ ｍｇを得た。
ＭＳ：１２９２．７３
【０１８３】
（製造例２５）
製造例２４の目的化合物（２３０ ｍｇ）およびＴＥＡ（５０ μＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にクロロギ酸イソブチル（３５ μＬ）を加え、混合物を室温で０．５時間攪拌した。混合物を濾過した後、水素化ホウ素ナトリウム（２０ ｍｇ）を濾液に少量ずつ加えた。混合物は、１時間攪拌した後に１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をＯＤＳ精製に付し、目的化合物８５ ｍｇを得た。
ＭＳ：１２７８．５３
【０１８４】
（製造例２６）
目的化合物は、製造例２と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４４３．１５
【０１８５】
（製造例２７）
製造例２５の目的化合物（８２ ｍｇ）のピリジン（３ ｍＬ）溶液に４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（６０ ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回およびＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で２回洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して目的の粗生成物８３ｍｇを得、それ以上生成せずに次の段階で使用した。
ＭＳ：１４３２．０７
【０１８６】
（製造例２８）
化合物（Ａ）（１．０ ｇ）、塩化Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラブチルアンモニウム（４５ｍｇ）および２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ フリーラジカル（ＴＥＭＰＯ；２５ ｍｇ）の、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ ｍＬ）とＮａＨＣＯ3（０．５Ｍ）および炭酸カリウム（０．０５Ｍ）の混合水溶液（１０ ｍＬ）の二相溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１６２ ｍｇ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、塩化Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラブチルアンモニウム（１８ ｍｇ）、ＴＥＭＰＯ（２５ ｍｇ）およびＮ−クロロスクシンイミド（１６０ ｍｇ）を、２時間間隔で２回に分けて加えた。出発化合物が消費された後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ2Ｃｌ2：アセトン＝４：１〜２：３）、目的化合物８６ ｍｇを得た。
ＭＳ：１２３２．３１
【０１８７】
（製造例２９）
目的化合物は、実施例４３と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１２４７．２５
【０１８８】
（製造例３０）
化合物（Ａ）（１．２３ ｇ）のピリジン（８ ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（７６０ ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃおよび氷水で希釈した。溶液を６Ｎ ＨＣｌで処理し、有機相を分離した。ＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機相を水および塩水で洗った。溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（アセトン：ｎ−ヘキサン＝１：９〜１：１）、目的化合物１．０９ ｇを得た。
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ2Ｏ）+：１４０５．５０．
【０１８９】
（製造例３１）
製造例３０の目的化合物（２．９３ ｇ）のＤＭＦ（３０ ｍＬ）溶液を、イミダゾール（７１８ ｍｇ）および２．０Ｍ ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドトルエン溶液（４．２２ ｍＬ）により、室温で４時間処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびヘキサンの１／１混合溶媒で希釈し、水および塩水で洗った。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（アセトン：ｎ−ヘキサン＝１：９〜３：７）、副次目的化合物（Ｐｒｅｐ ３１−Ｂ）９９６ｍｇおよび主要目的化合物（Ｐｒｅｐ ３１−Ａ）１．８７ ｍｇを得た。
副次化合物
ＭＳ：１３６６．５５．
主要化合物
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ2Ｏ）+：１５１９．６０
【０１９０】
（製造例３２）
製造例３１の副次目的化合物（１００ ｍｇ）のＤＭＦ（１．４ ｍＬ）溶液を、チオフェノール（１１ μＬ）および炭酸カリウム（２０ ｍｇ）により室温で１２時間処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（アセトン：ｎ−ヘキサン＝１：９〜３：７）、目的化合物９３．８ ｍｇを得た。
ＭＳ：１４４０．６３
【０１９１】
（製造例３３）
製造例３２の目的化合物（１４４ ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（２ ｍＬ）を、ｍ−クロロ過安息香酸（５２ ｍｇ）により０℃で１時間処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｓａｔ．硫酸ナトリウム溶液、ＮａＨＣＯ3、水および塩水で洗った。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（アセトン：ｎ−ヘキサン＝１：９〜４：６）、目的化合物６４．１ ｍｇを得た。
ＭＳ：１４７２．４８．
【０１９２】
（製造例３４）
実施例４９の目的化合物（４６８ ｍｇ）のＥｔＯＨ（９ ｍＬ）混合物を、２．６Ｍナトリウムエトキシド／ＥｔＯＨ（２９ μＬ）により室温で３０分間処理した。酢酸（３０ μＬ）で処理した後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（アセトン：ｎ−ヘキサン＝１：９〜４５：５５）、目的化合物３５４ ｍｇを得た。
ＭＳ：１２５０．２２．
【０１９３】
（製造例３５）
製造例３１の主要目的化合物（２２５ ｍｇ）のＤＭＦ（４．５ ｍＬ）混合物を、２，４−ジフルオロフェノール（４３ μＬ）およびＮａＨ（１２ ｍｇ）により室温で１２時間処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗った。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（アセトン：ｎ−ヘキサン＝１：９〜４０：６０）、目的化合物１２９ ｍｇを得た。
ＭＳ：１４６０．６６
【０１９４】
（製造例３６）
製造例３０の目的化合物（２．７７８ ｇ）のＤＭＦ（２０ ｍＬ）混合物を、テトラブチルアンモニウムアジド（１．７１ ｇ）により６０℃で１時間処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（アセトン：ｎ−ヘキサン＝１：９〜１：１）、目的化合物２．２４９ ｇを得た。
ＭＳ：１２５９．４７
【０１９５】
（製造例３７）
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ ｍＬ）中の製造例３６の目的化合物（２．０８ ｇ）および２，６−ルチジン（８９３ μＬ）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．１７ ｍＬ）を０℃で加えた。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよびヘキサンで希釈し、水および塩水で洗った。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（アセトン：ヘキサン＝１：９〜３：７）、目的化合物１．３９ ｇを得た。
ＭＳ：１３７３．６４
【０１９６】
（製造例３８）
製造例３７の目的化合物（１２０ ｍｇ）のトルエン（１．２ ｍＬ）混合物を、ベンズアルデヒド（１８ μＬ）およびＰＰｈ3（３４ ｍｇ）により１００℃で１．５時間処理した。反応混合物を、０℃の水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ）のＥｔＯＨ（１．２ ｍＬ）溶液に注ぎ入れた。室温で３０分間攪拌した後、混合物を酢酸（１００ μＬ）で処理し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2（０．２％ＴＥＡ）＝２：９８〜１０：９０）、目的化合物５７ｍｇを得た。
ＭＳ：１４３７．７４
【０１９７】
（製造例３９）
製造例３６の目的化合物（１．２６ ｇ）のトルエン（５ ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）混合物を、ＰＰｈ3（３９０ ｍｇ）により９０℃で２時間処理した。混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2（０．２％ＴＥＡ）＝２：９８〜１０：９０）、目的化合物１．０３ ｇを得た。
ＭＳ：１２３３．８５
【０１９８】
（製造例４０）
製造例３６の目的化合物（０．９３ ｇ）のＭｅＯＨ（１０ ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿重量；０．７８ ｇ）により２時間水素化した。混合物を濾過した。溶媒を濃縮させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2（０．２％ＴＥＡ）＝２：９８〜８：９２）、目的化合物を得た。
ＭＳ：１２３５．８６．
【０１９９】
（製造例４１）
製造例３０の目的化合物（８００ ｍｇ）のアセトン（４０ ｍＬ）溶液に、ＮａＩ（４３２ ｍｇ）を加え、混合物を６０℃で６時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応を水で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を５％ＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で２回洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して目的の粗生成物７５０ ｍｇを得、これ以上精製せずに次の段階で使用した。
ＭＳ：１３４４．４６
【０２００】
（製造例４２）
４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１０ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）溶液に、３−チエニルボロン酸（３５３ ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０６ ｍｇ）および２Ｍ炭酸セシウムａｑ．溶液（２．７ ｍＬ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で２時間還流した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。生成した残渣をシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０）で精製し、４−（３−チエニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ ｍｇ）を無色の油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．４２（９Ｈ，ｓ），２．４３（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．１７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．０Ｈｚ）．
【０２０１】
（製造例４３）
４−（３−チエニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１．７ ｍＬ）および水（０．０８５ ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩化水素ＥｔＯＡｃ溶液（１．７ ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、４−（３−チエニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１２０ ｍｇ）を暗灰色の粉末として得た。得られた粗生成物は、これ以上生成せずに次の反応に用いた。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：２．６６（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．２７（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．７１（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．２０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．４Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．８Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
【０２０２】
（製造例４４）
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２ ｇ）のＴＨＦ（１５ ｍＬ）溶液に、１．５９Ｍ ｎ−ブチルリチウム ｎ−ヘキサン溶液（１８．４ ｍＬ）を氷浴冷却下で徐々に加え、混合物を室温で３時間攪拌した。この反応混合物に、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．８ ｇ）のＴＨＦ（１５ ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９５：５〜９０：１０）、４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０２ ｇ）を、淡黄色の粉末として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．４０（９Ｈ，ｓ），１．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），１．８８−１．９８（２Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．６３−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）．
【０２０３】
（製造例４５）
４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ ｍｇ）のＤＭＦ（３ ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％鉱油中分散；７７ ｍｇ）およびＭｅＩ（１２０ μＬ）を氷浴冷却下で加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０〜ＥｔＯＡｃのみ）、４−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８２ ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＮＭＲ：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．１１（４Ｈ，ｂｒ−ｄ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．２２−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．７９−３．８９（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
【０２０４】
（製造例４６）
４−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８２ ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（０．７ ｍＬ）および水（０．０９ ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩化水素ＥｔＯＡｃ溶液（０．７ ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、４−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン二塩酸塩（１２２ ｍｇ）を無色の粉末として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．３９−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．９８−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
【０２０５】
（製造例４７）
４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（８ ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．４４ ｍＬ）およびＴＥＡ（１．６ ｍＬ）を氷浴冷却下で加え、混合物を室温で４時間攪拌した。ＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９５：５〜９０：１０）、４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９８ ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．３６−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．９８−４．０４（２Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）．
【０２０６】
（製造例４８）
４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９８ ｍｇ）のＭｅＯＨ（４．０ ｍＬ）溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（湿重量；４０ ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（１気圧）で混合物を室温で７時間攪拌した。セライトでＰｄ／Ｃを除去した後、濾液を減圧下濃縮した。生成した残渣をシリカゲルカラムで精製し（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０〜ＥｔＯＡｃのみ）、４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３２ ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．４１（９Ｈ，ｓ），１．５３（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，２．８Ｈｚ），２．８６−２．９７（３Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
【０２０７】
（製造例４９）
４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３２ ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１．３ ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩化水素ＥｔＯＡｃ（１．３ ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン二塩酸塩（１０８ ｍｇ）を無色の粉末として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：２．０７−２．１１（４Ｈ，ｍ），２．９６−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．５２−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．３１（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），９．５８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），１４．８２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
【０２０８】
（製造例５０）
アゼチジン−３−カルボン酸（２．０ ｇ）をＴＨＦ（２０ ｍＬ）および水（１０ ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。氷浴冷却下で、１Ｎ ＮａＯＨにより混合物のｐＨ値を９に調節した。 混合物にＢｏｃ2Ｏを加え、ｐＨ＝９に保ちながら全体を１．５時間攪拌した。０．５Ｎ ＨＣｌで全体を酸性化してＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を水および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で濃縮して１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（２．７ ｇ）を得た。
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｎａ）+：２２４．２
【０２０９】
（製造例５１）
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（２．０ ｇ）のＴＨＦ（３０ ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下でボランジメチルスルフィド錯体（４．０ ｍＬ；ボランとして１０．０Ｍ）を加え、混合物を室温で８時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌ（１０ ｍＬ）を氷浴冷却下で混合物に１滴ずつ加え、減圧下でＴＨＦを除去した。残渣全体をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で濃縮して３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ ｇ）を得た。
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｎａ）+：２１０．４
【０２１０】
（製造例５２）
３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２３５ｍｇ；６０％油中懸濁液）を窒素雰囲気下で加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物にＭｅＩ（６６５ μＬ）を加え、全体を２時間攪拌した。混合物に水を加え、全体をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で濃縮し、得られた残渣をｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４ ｇ）を得た。
ＭＳ：２０２．０８
【０２１１】
（製造例５３）
３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、氷浴冷却下で４Ｎ塩化水素／ＥｔＯＡｃ（１３ ｍＬ）に溶解し、全体を室温で２時間攪拌した。減圧下で濃縮して３−（メトキシメチル）アゼチジン塩酸塩（５５９ ｍｇ）を得た。
ＭＳ：１０２．２
【０２１２】
（製造例５４）
ＴＨＦ（２４ ｍＬ）中の（２Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（１．２ ｇ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．７ ｇ）の混合物を攪拌してＴＥＡ（３．３ ｍＬ）を加え、全体を一晩攪拌した。混合物に水を加え、全体をクエン酸で酸性化した。全体をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を水、ＮａＨＣＯ3、水、塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で濃縮して［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７ｇ）を得た。
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｎａ）+：１９８．２
【０２１３】
（製造例５５）
［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（４１ ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルナフタレン−１，８−ジアミン（３．６３ ｇ）およびテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（２．５１ ｇ）を加え、全体を室温で３時間攪拌した。混合物に水を加え、全体をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を水および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で濃縮して［（２Ｒ）−２−メトキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７３ ｇ）を得た。
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｎａ）+：２１２．４
【０２１４】
（製造例５６）
［（２Ｒ）−２−メトキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７２ ｇ）のＤＭＦ（４１ ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（８６２ ｍｇ；６０％油中懸濁液）を窒素雰囲気下で加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物にＭｅＩ（１．７９ ｍＬ）を加え、全体を同じ温度で３時間攪拌した。水を加え、全体をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を水および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で濃縮し、得られた油状残渣をシリカゲルカラムによりＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：５で溶離して精製し、［（２Ｒ）−２−メトキシプロピル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９４ ｇ）を得た。
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｎａ）+：２２６．３
【０２１５】
（製造例５７）
［（２Ｒ）−２−メトキシプロピル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９３ｇ）および４Ｎ塩化水素ＥｔＯＡｃ溶液（４．７５ ｍＬ）の混合物を、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して（２Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩（１．３５ ｇ）を得た。
ＭＳ：１０４．３
【０２１６】
（製造例５８）
［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、製造例５４と同様の方法に従って調製した。
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｎａ）＋：１９８．２
【０２１７】
（製造例５９）
［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、製造例５５と同様の方法に従って調製した。
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｎａ）+：２１２．４
【０２１８】
（製造例６０）
［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、製造例５６と同様の方法に従って調製した。
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｎａ）+：２２６．３
【０２１９】
（製造例６１）
（２Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩は、製造例５７と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１０４．３
【０２２０】
（製造例６２）
ジイソプロピルアミン（８８ ｍＬ）のＴＨＦ（６５０ ｍＬ）溶液を攪拌し、窒素雰囲気下でｎ−ブチルリチウム（２３８ ｍＬ；２．６４Ｍヘキサン溶液）を−６０℃で加え、−１０℃まで加温しながら３０分間攪拌した。混合物を再度−６０℃まで冷却し、ＴＨＦ（１００ ｍＬ）中の４−ベンジルモルホリン−３−オンを混合物に加えた。全体を同じ温度で３０分間攪拌した。−６０℃、窒素雰囲気下で攪拌したクロロ炭酸エチル（６０ｍＬ）のＴＨＦ（５０ ｍＬ）溶液に、上記の混合物を同じ温度で加え、全体を−４０℃で３０分間攪拌した。混合物をｐＨ７の緩衝液で停止し、全体をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で濃縮し、得られた油状残渣をシリカゲルカラムによりＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：４〜１：３で溶離して精製し、４−ベンジル−３−オキソモルホリン−２，２−ジカルボン酸ジエチル（２５．０ ｇ）を得た。
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｎａ）+：３５８．１
【０２２１】
（製造例６３）
水素化リチウムアルミニウム（８．４９ ｇ）のＴＨＦ（５００ ｍＬ）懸濁液を攪拌し、氷浴冷却下で４−ベンジル−３−オキソモルホリン−２，２−ジカルボン酸ジエチル（２５ｇ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。次に、全体を６５℃（内部温度）まで加温し、混合物を２時間攪拌した。全体を氷浴で冷却し、水（８．５ ｍＬ）を混合物に１滴ずつ加えた。全体を１５分間攪拌した。混合物に４Ｎ ＮａＯＨ（８．５ ｍＬ）を加え、全体を１５分間攪拌した。次に、水（２５．５ ｍＬ）を再度混合物に加え、全体を室温で１時間攪拌した。白色の沈殿物を濾過して取り除き、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルに溶解し、粉末化すると白色の固形物が得られ、これを捕集して（４−ベンジルモルホリン−２，２−ジイル）ジメタノール（１０．３ ｇ）を得た。
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｎａ）+：２６０．２
【０２２２】
（製造例６４）
攪拌した（４−ベンジルモルホリン−２，２−ジイル）ジメタノール（１０．３ｇ）のＤＭＦ（１０３ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下でＮａＨ（３．８２ｇ；６０％油中懸濁液）を加えた。混合物を室温に戻し、２０分間攪拌した。全体を再度氷浴冷却下で１０℃に冷却し、ＭｅＩ（６．０９ｍＬ）を混合物に１滴ずつ加えた。混合物を４５分間攪拌し、ｐＨ７の緩衝液で停止した。全体をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ ｍＬ）で洗った。ａｑ．ＮａＨＣＯ3で水層を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで全体を抽出した。抽出物を水および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で濃縮し、得られた油状残渣（１０．１ ｇ）をｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１→４：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４−ベンジル−２，２−ビス（メトキシメチル）モルホリン（６．８８ ｇ）を得た。
ＭＳ：２６６．４
【０２２３】
（製造例６５）
４−ベンジル−２，２−ビス（メトキシメチル）モルホリン（６ ｇ）および濃ＨＣｌ（２．４１ ｍＬ）のＭｅＯＨ（６０ ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム担持炭素（１．２ ｇ）を加え、水素下（２．０気圧）で全体を２時間室温で攪拌した。触媒を濾過して取り除き、濾液を減圧下で濃縮して２，２−ビス（メトキシメチル）モルホリン塩酸塩（３．６ｇ）を得た。得られたＨＣｌ塩をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｎ−ＮａＯＨで洗った。有機相を減圧下で濃縮して遊離体を得、これを次の反応に用いた。
ＭＳ：１７６．２
【０２２４】
（製造例６６）
４−（２−ヒドロキシエチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ ｍｇ）のＤＭＦ（５ ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％油中懸濁液１８５ ｍＬ）およびＭｅＩ（６００ μＬ）を氷浴冷却下で加え、混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、４−（２−メトキシエチル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６０ ｍｇ）を白色の粉末として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｎａ）＋：３１０．３．
【０２２５】
（製造例６７）
４−（２−メトキシエチル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（７ ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＨＣｌ（７ ｍＬ）を氷浴冷却下で加え、混合物を周囲温度で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、４−（２−メトキシエチル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン塩酸塩（２６０ ｍｇ）を白色の粉末として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
ＮＭＲ：１．５０−１．７４（４Ｈ，ｍ），２．４９（４Ｈ，５ｔｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），２．９０−３．０７（３Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｓ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ：１８８．４．
【０２２６】
（製造例６８）
４−メトキシ−４−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、製造例６６と同様の方法に従って調製した。
ＮＭＲ：１．３２_１．４２（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．４７_１．６４（２Ｈ，ｍ），１．６９_１．７７（２Ｈ，ｍ），２．９８_３．１１（２Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．６８_３．８５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｎａ）+：３１０．３．
【０２２７】
（製造例６９）
４−メトキシ−４−（３−メトキシプロピル）ピペリジン塩酸塩は、製造例６７と同様の方法に従って調製した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．３７_１．５１（２Ｈ，ｍ），１．５３_１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７８_１．８９（２Ｈ，ｍ），２．７８_２．９３（２Ｈ，ｍ），２．９８_３．１１（２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．９０（２Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
ＭＳ：１８８．４．
【０２２８】
（製造例７０）
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（２．５７ ｇ）のＴＨＦ（２６ ｍＬ）溶液に、０．５Ｍカリウムビス（トリメチルシリル）アミド トルエン溶液（２４．０ ｍＬ）を−７０℃以下で加えた。１５分後、クロロメチルメチルエーテル（１．２ ｍＬ）を加え、０℃で２時間攪拌した。水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して４−（メトキシメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（２．０５ ｇ）を油状物質として得た。
ＮＭＲ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．０４_２．１３（２Ｈ，ｍ），２．８８_３．０３（２Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．７９_３．９１（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｎａ）+：３２４．２．
【０２２９】
（製造例７１）
４−（メトキシメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（２．０５ ｇ）のトルエン（２１ ｍＬ）溶液に、０．９９Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液（１６．５ ｍＬ）を０℃以下で加えた。室温で２時間攪拌した。水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムで精製して４−（ヒドロキシメチル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９５ ｇ）を油状物質として得た。
ＮＭＲ：１．２６_１．５７（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．２０_２．９０（１Ｈ，ｂｒ），３．２７_３．３６（２Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４０_３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｎａ）+：２８２．３．
【０２３０】
（製造例７２）
４，４−ビス（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、製造例６６と同様の方法に従って調製した。
ＮＭＲ：１．４２_１．４９（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），３．２６（４Ｈ，ｓ），３．３３（６Ｈ，ｓ），３．３５_３．４１（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ（Ｍ＋Ｎａ）+：２９６．４．
【０２３１】
（製造例７３）
４，４−ビス（メトキシメチル）ピペリジン塩酸塩は、製造例６７と同様の方法に従って調製した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：１．５９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．９５_３．０６（４Ｈ，ｍ），３．２２（４Ｈ，ｓ），３．２６（６Ｈ，ｓ），８．８７（２Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
ＭＳ：１７４．４．
【０２３２】
（製造例７４）
［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０５ ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（２１ ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルナフタレン−１，８−ジアミン（４．１２ ｇ）およびモレキュラーシーブ３Ａ（２．８９ ｇ）を加えた。これに、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（２．８４ ｇ）を、氷冷下で少量ずつ加えた。さらに室温で一晩攪拌した。これにｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ3を加え、不溶性物質を濾過して取り除き、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を１０％硫酸水素カリウムで２回、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ3および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。［（２Ｒ）−２，３−ジメトキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを含有する粗残渣は、これ以上精製せずに次の段階に用いた。
ＮＭＲ：１．４５（９Ｈ，ｓ），３．１５_３．４８（６Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），４．７０_５．００（１Ｈ，ｂｒ）．
【０２３３】
（製造例７５）
［（２Ｒ）−２，３−ジメトキシプロピル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、製造例６６と同様の方法に従って調製した。
ＮＭＲ：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．２２_３．６１（５Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ）．
【０２３４】
（製造例７６）
（２Ｒ）−２，３−ジメトキシ−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩は、製造例６７と同様の方法に従って調製した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：２．５２（３Ｈ，ｓ），２．８７_３．０８（２Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．４Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．６Ｈｚ），３．６８_３．７４（１Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），９．１９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
ＭＳ：１３４．４．
【０２３５】
（製造例７７）
［（２Ｓ）−２，３−ジメトキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、製造例７４と同様の方法に従って調製した。
ＮＭＲ：１．４５（９Ｈ，ｓ），３．１５_３．４８（６Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），４．７０_５．００（１Ｈ，ｂｒ）．
【０２３６】
（製造例７８）
［（２Ｓ）−２，３−ジメトキシプロピル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、製造例６６と同様の方法に従って調製した。
ＮＭＲ：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．２２_３．６１（５Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ）．
【０２３７】
（製造例７９）
（２Ｓ）−２，３−ジメトキシ−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩は、製造例６７と同様の方法に従って調製した。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）：２．５２（３Ｈ，ｓ），２．８７_３．０８（２Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．４Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．６Ｈｚ），３．６８_３．７４（１Ｈ，ｍ），８．７０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），９．２０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
ＭＳ：１３４．４．
【０２３８】
（製造例８０）
化合物（Ａ）（１２．４ ｇ）のＴＨＦ（６０ ｍＬ）溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（１０．５ ｇ）を加え、混合物を５５℃で２２時間攪拌した。氷浴冷却下で混合物に１Ｎ ＮａＯＨを加えて中和し、さらにＢｏｃ2Ｏ（１０．８ ｇ）を加えた。氷浴冷却下で、１Ｎ ＮａＯＨにより混合物のｐＨ値を８に調節した。混合物を周囲温度で５時間攪拌した。生成した混合物を減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製して（アセトン：ｎ−ヘキサン＝５０：５０）、目的化合物（７．７ ｇ）を非晶質粉末として得た。
ＭＳ：１３３４．５９．
【０２３９】
（製造例８１）
製造例８０の目的化合物（７．７ ｇ）のＭｅＯＨ（１１０ ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下で１Ｎ ＮａＯＨ（５７ ｍＬ）を加えた。周囲温度で４時間攪拌した後、溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝６．８とし、減圧下濃縮してＭｅＯＨを取り除き、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮して目的化合物（６．４ ｇ）を非晶質粉末として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
ＭＳ：１３５２．７４．
【０２４０】
（製造例８２）
製造例８１の目的化合物（６．４ ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１２０ ｍＬ）溶液に、Ｌ−トレオニンメチルエステル塩酸塩（１．５ ｇ）、ＨＯＡｔ（１．５ ｇ）およびＷＳＣ（１．７ ｍＬ）を氷浴冷却下で加え、混合物を周囲温度で７時間攪拌した。生成した混合物を５％クエン酸および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製して（アセトン：ＣＨ2Ｃｌ2＝５０：５０）、目的化合物（６．５ｇ）を非晶質粉末として得た。
ＭＳ：１４６７．６３．
【０２４１】
（製造例８３）
製造例８２の目的化合物（６．５ ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１２０ ｍＬ）溶液に、コリジン（６ｍＬ）および塩化アセチル（１．６ ｍＬ）を氷浴冷却下で加え、混合物を周囲温度で３．５時間攪拌した。生成した混合物を０．５Ｎ ＨＣｌおよび塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製してＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝４：９６）、目的化合物（５．６ ｇ）を非晶質粉末として得た。
ＭＳ：１５０９．７１．
【０２４２】
（製造例８４）
製造例８３の目的化合物（５．５ ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（６０ ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１４ ｍＬ）を氷浴冷却下で加え、混合物を氷浴冷却下で２．５時間攪拌した。生成した混合物を、氷浴冷却下で炭酸カリウム水溶液により中和し、減圧下濃縮した。残渣にＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液を加えてｐＨ＝８に調節し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、目的化合物（５．６ ｇ）を固形物として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
ＭＳ：１４０９．６４．
【０２４３】
（製造例８５）
製造例８４の目的化合物（５．５ ｇ）のＥｔＯＡｃ（７０ ｍＬ）溶液に、イソチオシアナトベンゼン（９４０ μｇ）およびＤＩＰＥＡ（２．０ ｍＬ）を周囲温度で加えた。同じ温度で３時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミン（１．２４ ｍＬ）を溶液に加えた。溶液を０．５時間攪拌した。０．５Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮して目的化合物（５．５ ｇ）を固形物として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
ＭＳ：１５４４．９５．
【０２４４】
（製造例８６）
製造例８５の目的化合物（２．８ ｇ）をＭｅＣＮ（３０ ｍＬ）に溶解し、氷浴冷却下で１Ｎ ＨＣｌ（１８ ｍＬ）を加えた。３０℃で２時間攪拌した後、溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（１９ ｍＬ）で中和し、減圧下濃縮してＭｅＣＮを取り除き、ＥｔＯＡｃ（１５０ ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝１０：９０）、目的化合物（２．１ ｇ）を非晶質粉末として得た。
ＭＳ：１３０８．４２．
【０２４５】
（製造例８７）
目的化合物は、製造例８５と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４４３．６２．
【０２４６】
（製造例８８）
目的化合物は、製造例８６と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１２３７．５８．
【０２４７】
（製造例８９）
製造例８８の目的化合物（６７０ ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ ｍＬ）溶液に、（２Ｒ）−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸（２６５ ｍｇ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２２１ ｍｇ）およびＷＳＣ（１９４ μＬ）を氷浴冷却下で加え、混合物を５℃で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製して（アセトン：ヘキサン＝４５：５５）、目的化合物（５７４ ｍｇ）を非晶質粉末として得た。
ＭＳ：１５４４．５７．
【０２４８】
（製造例９０）
製造例８９の目的化合物（５７４ ｍｇ）のジオキサン（６ ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化リチウム（１．５ ｍＬ）を周囲温度で加え、混合物を２時間攪拌した。反応混合物に５％クエン酸水溶液を加えてｐＨ＝５に調節し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、目的化合物（２００ ｍｇ）を固形物として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
ＭＳ：１２６６．６０．
【０２４９】
（製造例９１）
製造例９０の目的化合物（１７８ ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１４１ ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２３ ｍｇ）およびＷＳＣ（２７ μＬ）を氷浴冷却下で加え、混合物を周囲温度で１５時間攪拌した。反応混合物を０．５Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製して（アセトン：ＣＨ2Ｃｌ2＝５０：５０）、目的化合物（１０２ ｍｇ）を非晶質粉末として得た。
ＭＳ：１２４８．５９．
保持時間：５．４分
（ＨＰＬＣ、カラム：資生堂ＵＧ１２０ Ｃ１８，１００ｍｍ×内径４．６ｍｍ、溶離液：６０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ、流量：１．０ｍＬ／分）
【０２５０】
（製造例９２）
製造例９１の目的化合物（１０２ ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下でクロロギ酸４−ニトロフェニル（１３１ ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（７２ μＬ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよびＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製して（アセトン：ＣＨ2Ｃｌ2＝５０：５０）、目的化合物（９７ｍｇ）を非晶質粉末として得た。
ＭＳ：１４１３．３４．
【０２５１】
（製造例９３）
目的化合物は、製造例２８と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１２４６．９９
【０２５２】
（製造例９４）
目的化合物は、製造例２８と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１２７７．０１
【０２５３】
（製造例９５）
それ以上精製せず次の段階に用いた目的化合物は、製造例１１９と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４９０．４８
【０２５４】
（製造例９６）
目的化合物は、製造例１２１と同様の方法に従って調製した。
【０２５５】
この化合物の３位の立体配置は、以下（製造法１５４）に記載する代替合成方法によって合成され、その３位の立体配置が（Ｒ）であると確認された、標準試料のＨＰＬＣスペクトルと比較のうえ、（Ｒ）と判定した。
ＮＭＲ：０．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８４−０．９２（９Ｈ，ｍ），０．９２−１．０８（８Ｈ，ｍ），１．１２（６Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２０−１．４８（１０Ｈ，ｍ），１．４８−１．６５（３Ｈ，ｍ），１．６６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．６７−２．４０（２３Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．９１（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．３５−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７０−４．９０（２Ｈ，ｍ），４．９０−５．０２（２Ｈ，ｍ），５．０２−５．１２（３Ｈ，ｍ），５．１２−５．５８（３Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）．
ＭＳ：１２６２．３０
保持時間：５．９分
（純度９４％；ＨＰＬＣ、カラム：資生堂ＵＧ１２０ Ｃ１８，１００ｍｍ×内径４．６ｍｍ、溶離液：６０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ、流量：１．０ｍＬ／分）
【０２５６】
（製造例９７）
目的化合物は、製造例２と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４２７．３７
【０２５７】
（製造例９８）
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．９６ ｍＬ）のＴＨＦ（１５ ｍＬ）溶液に、１．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム ヘキサン溶液（４．６ ｍＬ）を、−２０℃で１滴ずつ加え、混合物を同じ温度で５分間攪拌した。−７８℃まで冷却後、出発化合物（１．０ ｇ）のＴＨＦ（１０ ｍＬ）溶液を１滴ずつ１０分間にわたって混合物に加え、全体を１５分間攪拌した。生成した黄色の溶液にヨウ化アリル（０．６３ ｍＬ）を同じ温度で少量ずつ加え、混合物を徐々に５℃に加温した。５℃で５分間攪拌した後、反応を水で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン／アセトン＝７／３）、目的の中間体０．５２ｇを出発物質との混合物として得た。この粗生成物をＭｅＯＨ（１５ ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ ａｑ．水溶液（７ ｍＬ）で処理した。室温で２時間攪拌した後、混合物を水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン＝１／１）、目的化合物１１６ ｍｇを得た。
ＭＳ：１２７４．３２
保持時間：６．２分
（純度９５％；ＨＰＬＣ、カラム：資生堂ＵＧ１２０ Ｃ１８，１００ｍｍ×内径４．６ｍｍ、溶離液：６０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ、流量：１．０ｍＬ／分）
【０２５８】
（製造例９９）
目的化合物は、製造例２と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４３９．９１
【０２５９】
（製造例１００）
目的化合物は、製造例８９と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４９８．９
【０２６０】
（製造例１０１）
目的化合物は、製造例９０と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１３４２．７
【０２６１】
（製造例１０２）
目的化合物は、製造例９１と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１３２４．７
【０２６２】
（製造例１０３）
目的化合物は、製造例９２と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４８９．８
【０２６３】
（製造例１０４）
目的化合物は、製造例８９と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４６６．９
【０２６４】
（製造例１０５）
目的化合物は、製造例９０と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１３１０．７
【０２６５】
（製造例１０６）
目的化合物は、製造例９１と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１２９２．７
【０２６６】
（製造例１０７）
目的化合物は、製造例９２と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４５７．８
【０２６７】
（製造例１０８）
製造例１１９の目的化合物（５００ ｍｇ）のピリジン（１０ ｍＬ）溶液に無水酢酸（１５８ μＬ）を１滴ずつ加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で２回洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン／アセトン＝７／３）、目的化合物１１６ ｍｇを得た。
ＭＳ：１５３５．０１
【０２６８】
（製造例１０９）
目的化合物は、製造例１２１と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１３０６．７９
【０２６９】
（製造例１１０）
目的化合物は、製造例２と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４７１．８４
【０２７０】
（製造例１１１）
目的化合物は、製造例１１９と同様の方法に従って調製した（パラホルムアルデヒドの代わりにヨードエタンを用いた）。
ＭＳ：１５１９．７０
【０２７１】
（製造例１１２）
目的化合物は、製造例１２１と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１２９１．７４
【０２７２】
（製造例１１３）
目的化合物は、製造例２と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４５６．６４
【０２７３】
（製造例１１４）
目的化合物は、製造例３０と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４０１．４６
【０２７４】
（製造例１１５）
目的化合物は、製造例３６と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１２７２．４５
【０２７５】
（製造例１１６）
製造例１１５の目的化合物のＴＨＦ（１５ ｍＬ）溶液に、水（０．２ ｍＬ）およびＰＰｈ3（３２６ ｍｇ）を加え、混合物を７０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮してトルエンと共沸させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン＝１０／０〜４／１）、目的化合物４６１ｍｇを得た。
ＭＳ：１２４７．８４
【０２７６】
（製造例１１７）
製造例１１６の目的化合物（４６ ｍｇ）のＥｔＯＨ（１０ ｍＬ）溶液にアセトアルデヒド（０．１ ｍｇ）を加え、混合物を室温で０．５時間攪拌した。減圧下で１／１０体積に濃縮した後、混合物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）で希釈した。水素化ホウ素ナトリウム（１０ ｍｇ）を混合物に少量ずつ加え、全体を室温で０．５時間攪拌した。ＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で反応を停止し、ＣＨ2Ｃｌ2で６回抽出した。抽出物を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して目的化合物３３ ｍｇを得、これ以上精製せずに次の段階で使用した。
ＭＳ：１２７５．８３
【０２７７】
（製造例１１８）
化合物（Ａ）（１０．０ ｇ）および１Ｈ−イミダゾール（５．５ ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（９．８ ｇ）を室温で加えた。室温で２１時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水の混合物に注ぎ入れた。有機相を塩水および水で連続して洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をヘキサンとアセトンの混合物（１００：０→５０：５０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含んだ溶離分画を捕集し、減圧下濃縮して目的化合物（１１．５ ｇ）を無色の非晶質として得た。
【０２７８】
（製造例１１９）
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（４．８ ｍＬ）のＴＨＦ（１００ ｍＬ）溶液に、１．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム ヘキサン溶液（４．６ ｍＬ）を−２０℃で１滴ずつ加え、混合物を同じ温度で５分間攪拌した。−７８℃まで冷却後、製造例１１８の目的化合物（５．０ ｇ）のＴＨＦ溶液（２０ ｍＬ）を１０分間にわたって混合物に１滴ずつ加え、全体を１５分間攪拌した。生成した黄色の溶液にパラホルムアルデヒド（６１６ ｍｇ）を同じ温度で少量ずつ加え、混合物を室温まで徐々に加温した。室温で１．５時間攪拌した後、水で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン／アセトン＝７／３）、目的化合物２．２０ ｇを対応するビスヒドロキシメチル化化合物との混合物として得、これ以上精製することなく次の段階に用いた。
ＭＳ：１４９２．３９
保持時間：６．８分
（純度：６０％；ＨＰＬＣ、カラム：ＹＭＣ−Ｃ８ ＡＳ２０２、１５０ｍｍ×内径４．６ｍｍ、溶離液：１００％ＭｅＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分）
【０２７９】
（製造例１２０）
製造例１１９の目的化合物（１０１．７ ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（２．０３ Ｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルナフタレン−１，８−ジアミン（８７．６ ｇ）およびモレキュラーシーブ３Ａ（５５ ｇ）を加えた。これにテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（５０．４ ｇ）を、氷冷下で少量ずつ加えた。さらに室温で５時間攪拌した。不溶性物質を濾過して取り除いた後、濾液にＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液を加え、ＣＨ2Ｃｌ2を濃縮して留去した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を５％クエン酸 ａｑ．溶液（２回）、ＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムで精製して（ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン＝ＣＨ2Ｃｌ2のみ〜７０：３０）、目的化合物（５１．８ ｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ：１５０７．００
【０２８０】
（製造例１２１）
製造例１２０の目的化合物（５．９ ｇ）のＭｅＯＨ（５９ ｍＬ）溶液に１Ｎ ＨＣｌ（２９．５ ｍＬ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。減圧下でメタノールを除去した後、残渣をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して（ＣＨ2Ｃｌ2：アセトン＝ＣＨ2Ｃｌ2のみ〜５０：５０）、目的化合物（３．５ ｇ）を白色粉末として得た。
【０２８１】
この化合物の３位の立体配置は、以下（製造法１５８）に記載する代替合成方法によって合成され、３位の立体配置が（Ｒ）であると確認された、標準試料のＨＰＬＣスペクトルと比較のうえ、（Ｒ）と判定した。
ＮＭＲ：０．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），０．８１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．９７−１．０３（９Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｓ），１．３０−１．３６（５Ｈ，ｍ），１．５２−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．６６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．７０−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．２２（６Ｈ，ｍ），２．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．６３（２Ｈ，ｓ），２．９１（３Ｈ，ｓ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．３７（６Ｈ，ｓ），３．４４−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．８Ｈｚ），３．５９−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），４．１７−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，９．０Ｈｚ），４．７０（ｔＨ，６．９），４．７５−４．８９（２Ｈ，ｍ），４．９１−５．０３（３Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．１Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１１．８Ｈｚ），５．２７−５．５６（４Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）．
ＭＳ：１２７８．６３
保持時間：５．０分
（ＨＰＬＣカラム：資生堂ＵＧ１２０ Ｃ１８，１００ｍｍ×内径４．６ｍｍ、溶離液：６０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ、流量：１．０ｍＬ／分）
【０２８２】
（製造例１２２）
攪拌した製造例１１９の目的化合物（１３．５ ｇ）のＭｅＣＮ（２７０ ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（９．９４ ｇ）およびクロロチオ炭酸Ｏ−（４−フルオロフェニル）（７．７６ｇ）を加え、混合物を４時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、水、ＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で濃縮し、得られた残渣をアセトン／ＣＨ2Ｃｌ2＝０／１００→５０／５０で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（６．０４ ｇ）を得た。ＭＳ：１６４７．１６
【０２８３】
（製造例１２３）
目的化合物は、製造例９２と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４１３．３４．
【０２８４】
（製造例１２４）
目的化合物は、製造例９２と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４４３．８７．
【０２８５】
（製造例１２５）
化合物（Ａ）（２０ ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２００ ｍＬ）溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（７．７ ｇ）を加え、混合物を５０℃で１４時間攪拌した。氷浴冷却下で混合物に１Ｎ ＮａＯＨを加えて中和し、さらに二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．８ ｇ）を加えた。氷浴冷却下で、１Ｎ ＮａＯＨにより混合物のｐＨ値を８に調節した。混合物を周囲温度で２．５時間攪拌した。生成した混合物を減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を炭酸ナトリウムｓａｔ．ａｑ．溶液、０．１Ｎ ＨＣｌおよび塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、目的化合物（１２．２ ｇ）を褐色泡状物質として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
ＭＳ：１３３４．７
【０２８６】
（製造例１２６）
製造例１２５の目的化合物（５．１ ｇ）のＭｅＯＨ（５０ ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ（５０ ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（１．２４ ｇ）を加え、混合物を１４時間攪拌した。混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して褐色の泡状物質を得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：アセトン＝６０：４０）で精製し、目的化合物（５．２３ ｇ）を得た。
ＭＳ：１３６６．７
【０２８７】
（製造例１２７）
製造例１２６の目的化合物（６．３ ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（６４ ｍＬ）溶液に、２，４，６−トリメチルピリジン（１．２４ ｇ）および塩化アセチル（０．５ ｍＬ）を加え、混合物を１４時間攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１０％クエン酸水溶液および塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、目的化合物（６．２８ ｇ）を得た。
ＭＳ：１４０８．７０
【０２８８】
（製造例１２８）
製造例１２７の目的化合物（６．２８ ｇ）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（６３ ｍＬ）中の１０％トリフルオロ酢酸に氷浴冷却下で溶解させた。同じ温度で２時間攪拌した後、反応溶液に１Ｍ ＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液を加えてｐＨ８とした。反応混合物をＣＨＣｌ3で抽出し、有機層をＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮して目的化合物（５．６５ ｇ）を得た。
ＭＳ：１３０８．６９
【０２８９】
（製造例１２９）
製造例１２８の目的化合物（３ ｇ）のＭｅＣＮ（４５ ｍＬ）溶液にイソチオシアナトベンゼン（０．４１ ｍＬ）を周囲温度で加え、ＤＩＰＥＡ（０．１２ ｍＬ）により混合物のｐＨ値を７．５に高めた。反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌した。生成した溶液にＮ，Ｎ−ジメチルプロパンジアミン（０．１９ ｍＬ）を加えて５分間攪拌した後、１Ｎ ＨＣｌ（４５ｍＬ）を加え、混合物を３０℃で２時間攪拌した。生成した混合物を炭酸ナトリウム溶液で中和し（Ｈ2Ｏ １００ ｍＬ中３．８ ｇ）、減圧下濃縮した。残留溶液のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で８に調節し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液および塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、目的化合物（１．８２ ｇ）を得た。
ＭＳ：１２０７．５８
【０２９０】
（製造例１３０）
製造例１２９の目的化合物（１．５８ ｇ）のＭｅＣＮ（２３ ｍＬ）溶液にイソチオシアナトベンゼン（０．２３ ｍＬ）を周囲温度で加え、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ ｍＬ）により混合物のｐＨ値を７．５に高めた。反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌した。生成した溶液にＮ，Ｎ−ジメチルプロパンジアミン（０．３３ ｍＬ）を加えて５分間攪拌した後、１Ｎ ＨＣｌ（２３ ｍＬ）を加え、混合物を３０℃で２時間攪拌した。生成した混合物を炭酸ナトリウム溶液で中和し（Ｈ2Ｏ １００ ｍＬ中３．８ ｇ）、減圧下濃縮した。残留溶液のｐＨ値をＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液で８に調節し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液および塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、目的化合物（１．１ ｇ）を淡黄色泡状物質として得た。
ＭＳ：１１３６．５
【０２９１】
（製造例１３１）
製造例１３０の目的化合物（３９０ ｍｇ）の溶液に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン（１４９ ｍｇ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（２６２ ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（３５８ μＬ）を表浴冷却下で加えた。混合物を周囲温度で１３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を１０％クエン酸水溶液、ＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液および塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を氷浴冷却下で１０％トリフルオロ酢酸ＣＨ2Ｃｌ2溶液（５．７ ｍＬ）に溶解した。同じ温度で２時間攪拌した後、反応溶液に１Ｍ ＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液を加えてｐＨ８とした。反応混合物をＣＨＣｌ3（５０ ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮して目的化合物（０．３８ ｇ）を得た。
ＭＳ：１２３５．６
【０２９２】
（製造例１３２）
製造例１３１の目的化合物（１０６ ｍｇ）の溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２３ ｍｇ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トレオニル−Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン（３７．６ ｍｇ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（６５ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（２７６ μＬ）を氷浴冷却下で加えた。混合物を周囲温度で１３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を１０％クエン酸水溶液、ＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液および塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９０：１０）で精製して、目的化合物（０．１３ ｇ）を得た。
ＭＳ：１４３６．８６
【０２９３】
（製造例１３３）
製造例１３２の目的化合物（１３０ ｍｇ）に、氷浴冷却下でＣＨ2Ｃｌ2（２．６ ｍＬ）中の１０％トリフルオロ酢酸に溶解させた。同じ温度で２時間攪拌した後、反応溶液に１Ｍ ＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液を加えてｐＨ８とした。反応混合物をＣＨＣｌ3（５０ ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。生成した残渣をＴＨＦ（１．５ ｍＬ）に入れ、１Ｎ ＮａＯＨ（０．０１５ ｍＬ）を周囲温度で加え、混合物を２時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加えてｐＨ＝４に調節し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉末化して目的化合物（０．１ ｇ）を得た。
ＭＳ：１２８０．７
【０２９４】
（製造例１３４）
製造例１３３の目的化合物（１００ ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（８０ ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２１ ｍｇ）およびＷＳＣ（３０ ｍｇ）を氷浴冷却下で加え、混合物を５℃で１３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、１０％クエン酸水溶液、ＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液および塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製して目的化合物（４６ ｍｇ）を得た。
ＭＳ：１２６２．６６
【０２９５】
（製造例１３５）
製造例１３４の目的化合物（４６ ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ ｍＬ）溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１４ ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（９ μＬ）を加えた。後、混合物を１時間攪拌した。出発化合物が消費された後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌ ａｑ．およびＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／４の後ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９／１）、目的化合物（５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ：１４２７．２
【０２９６】
（製造例１３６）
それ以上精製せずに次の段階に用いた目的化合物は、製造例９２、その後続いて実施例７４と同様の方法に従って調製した。
【０２９７】
（製造例１３７）
目的化合物は、製造例８１と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４７８．５１．
【０２９８】
（製造例１３８）
目的化合物は、製造例８２と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１５９３．６５．
【０２９９】
（製造例１３９）
目的化合物は製造例８４、その後続いて製造例８５と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１６２９．０９．
【０３００】
（製造例１４０）
目的化合物は製造例８６、その後続いて製造例８５と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１５２８．１３．
【０３０１】
（製造例１４１）
目的化合物は、製造例８６と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１３２２．０４
【０３０２】
（製造例１４２）
目的化合物は、製造例８９と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１６２８．８８．
【０３０３】
（製造例１４３）
それ以上精製せずに次の段階に用いた目的化合物は、製造例９０と同様の方法に従って調製した（水酸化リチウムの代わりにＮａＯＨを用いた）。
【０３０４】
（製造例１４４）
目的化合物は、製造例８９と同様の方法に従って調製した。
ＥＳＩ ＭＳ（Ｍ＋２Ｈ+）／２：８２２．１０
【０３０５】
（製造例１４５）
目的化合物は、製造例９０と同様の方法に従って調製した（水酸化リチウムの代わりにＮａＯＨを用いた）。
ＭＳ：１４０７．０２．
【０３０６】
（製造例１４６）
製造例１１８の目的化合物（５．０ ｇ）およびＭｅＩ（４２６ μＬ）のＤＭＦ（１００ ｍＬ）溶液に、氷冷下でＮａＨ（２７３ ｍＬ）を加えた。氷冷下で３時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水の混合物に注ぎ入れた。有機相を塩水および水で連続して洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をヘキサンおよびＥｔＯＡｃの混合物で溶離する（１００：０→５０：５０）シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含んだ溶離分画を捕集し、減圧下濃縮して目的化合物（４．２３ ｇ）を無色の非晶質として得た。
ＭＳ：１４７７．０９
【０３０７】
（製造例１４７）
目的化合物は、製造例１１９と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１５０７．１０
【０３０８】
（製造例１４８）
目的化合物は、製造例１２０と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１５３８．２７
【０３０９】
（製造例１４９）
目的化合物は、製造例１２１と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１２９２．９９
【０３１０】
（製造例１５０）
目的化合物は、製造例９２と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４５７．９９
【０３１１】
（製造例１５１）
目的化合物は、製造例８９と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４３７．０７
【０３１２】
（製造例１５２）
目的化合物は、製造例１５７と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１３３６．７８
【０３１３】
（製造例１５３）
目的化合物は、製造例９０と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１２８０．８２
【０３１４】
（製造例１５４）
目的化合物は、製造例９１と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１２６２．２７
保持時間：５．９分
（ＨＰＬＣ、カラム：資生堂ＵＧ１２０ Ｃ１８，１００ｍｍ×内径４．６ｍｍ、溶離液：６０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ、流量：１．０ｍＬ／分）
【０３１５】
（製造例１５５）
目的化合物は、製造例８９と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１４５２．９０
【０３１６】
（製造例１５６）
製造例１５５の目的化合物（４６ ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１．６ ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．４ ｍＬ）を０℃で加え、混合物を同じ温度で３時間攪拌した。混合物を水で希釈しＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液でｐＨ＝９とし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥および濃縮して目的化合物（３１ ｍｇ）を得た。
ＭＳ：１３５２．８２
【０３１７】
（製造例１５７）
目的化合物は、製造例９０と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１２９６．２９
【０３１８】
（製造例１５８）
目的化合物は、製造例９１と同様の方法に従って調製した。
ＭＳ：１２７８．２９
保持時間：５．０分
（ＨＰＬＣ、カラム：資生堂ＵＧ１２０ Ｃ１８，１００ｍｍ×内径４．６ｍｍ、溶離液：６０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ、流量：１．０ｍＬ／分）
【実施例】
【０３１９】
実施例１
製造例２の主要目的化合物（５０ ｍｇ）のＤＭＦ（１ ｍＬ）溶液にモルホリン（１６ μＬ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＯＤＳ精製に付し、目的化合物３５ｍｇを得た。
【０３２０】
実施例１２
製造例２の主要目的化合物（５０ ｍｇ）のＤＭＦ（２ ｍＬ）溶液にＮ−エチルメチルアミン（１５ μＬ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で２回洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９０／１０）、目的化合物４６ ｍｇを得た。
【０３２１】
実施例１８
製造例２の主要目的化合物（５０ ｍｇ）のＤＭＦ（０．４ ｍＬ）溶液に５，６，７，８−テトラヒドロイミザゾ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩（２１ ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３１ μＬ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＯＤＳ精製に付し、目的化合物３３ ｍｇを得た。
【０３２２】
実施例２１
実施例４０の目的化合物（その構造は表３に示す）（３７９ ｍｇ）のＥｔＯＡｃ溶液に、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液を１滴ずつ加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。ＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で混合物を塩基性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥および濃縮した。残渣をＯＤＳ精製に付し、目的化合物９２ ｍｇを得た。
【０３２３】
実施例２２
実施例４１の目的化合物（７３ ｍｇ）のＤＭＦ（３ ｍＬ）溶液に、（ジメチルアミノ）酢酸（２０ ｍｇ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（３１ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３０ μＬ）を順々に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏで３回洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９５／５）、目的化合物５７ ｍｇを得た。
【０３２４】
実施例３４
実施例１３の目的化合物（その構造は表１に示す）（１８４ ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ ｍＬ）の混合溶媒溶液に３５％ホルムアルデヒド水溶液（９０μＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５ ｍｇ）を順々に加え、混合物を室温で２．５時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で塩基性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９０：１０）、目的化合物１８０ ｍｇを得た。
【０３２５】
実施例４３
製造例２８の目的化合物（３８ ｍｇ）およびモルホリン（１０ μＬ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０ ｍｇ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。ＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で反応を停止し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥および濃縮した。残渣をＯＤＳ精製に付し、目的化合物２０ ｍｇを得た。
【０３２６】
実施例４４
製造例３２の目的化合物（９０ ｍｇ）のＥｔＯＨ溶液（１．８ ｍＬ）を、１Ｎ ＨＣｌ（６００ μｇ）により室温で１２時間処理した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（アセトン：ｎ−ヘキサン＝１：９〜１：１）、目的化合物５５．８ ｍｇを得た。
【０３２７】
実施例４５
製造例３５の目的化合物（１２５ ｍｇ）のＥｔＯＨ溶液（２．１ ｍＬ）を、６Ｎ ＨＣｌ（７００ μｇ）により室温で１２時間処理した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（アセトン：ｎ−ヘキサン＝１：９〜１：１）、目的化合物１０７ ｍｇを得た。
【０３２８】
実施例４６
製造例３８の目的化合物（５７ ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液（２．１ ｍＬ）を、６Ｎ ＨＣｌ（０．７ ｍＬ）により室温で３０分間処理した。反応混合物を、０℃の水素化ホウ素ナトリウム（１８ ｍｇ）のＥｔＯＨ（１．２ ｍＬ）溶液に注ぎ入れた。混合物にＴＥＡ（２００μＬ）を加え、溶液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2（０．２％ＴＥＡ）＝０：１００〜１：９）、目的化合物４６ ｍｇを得た。
【０３２９】
実施例４７
製造例３３の目的化合物（６４ ｍｇ）のＥｔＯＨ溶液（１．８ ｍＬ）を、１Ｎ ＨＣｌ（６００ μｇ）により室温で１２時間処理した。ＴＥＡ（１００ μＬ）で処理した後、混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：水＝４０：６０〜２５：７５）で精製し、目的化合物４４．５ ｍｇを得た。
【０３３０】
実施例４８
製造例３０の目的化合物（６９．４ ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１．０ ｍＬ）を、ナトリウム１，２，３−チアジアゾール−５−チオレート（２７ ｍｇ）により室温で１２時間処理した。酢酸（１０ μＬ）で処理した後、混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣａｐｃｅｌｌＰａｋ ＵＧ；ＭｅＣＮ／水＝２／８〜７／３）で精製し、目的化合物５３．７ ｍｇを得た。
【０３３１】
実施例４９
ＤＭＦ（１０ ｍＬ）中の製造例３０の目的化合物（６９４ ｍｇ）の混合物を、チオ安息香酸（２０７ ｍｇ）および炭酸カリウム（２０７ ｍｇ）により室温で１２時間処理した。酢酸（７０ μＬ）で処理した後、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（アセトン：ｎ−ヘキサン＝１：９〜４５：５５）、目的化合物６０７ ｍｇを得た。
【０３３２】
実施例５０
実施例４９の目的化合物（６８ ｍｇ）のＥｔＯＨ溶液（１．３ ｍＬ）を、２．６ＭナトリウムエトキシドＥｔＯＨ溶液（２９ μＬ）により、室温で３０分間処理した。溶液に臭化ベンジル（１８ μＬ）を加えた。１時間攪拌した後、混合物を酢酸（１０ μＬ）で処理した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（アセトン：ｎ−ヘキサン＝１：９〜４５：５５）、目的化合物５９．８ｍｇを得た。
【０３３３】
実施例５１
ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ ｍＬ）中の製造例３４の目的化合物（６４ ｍｇ）の混合物に、１．０Ｍジメチルアミノピリジン／ＣＨ2Ｃｌ2（１００ μＬ）および１．０Ｍクロロギ酸４−ニトロフェニルＣＨ2Ｃｌ2溶液（１００ μＬ）を０℃で加えた。０℃で３０分間攪拌した後、混合物をモルホリン（４４ μＬ）により室温で３０分間処理した。混合物に酢酸（３０ μＬ）を加え、溶液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣａｐｃｅｌｌＰａｋ ＵＧ；ＭｅＣＮ／水＝２／８〜７／３）で精製し、目的化合物３６．３ ｍｇを得た。
【０３３４】
実施例５４
製造例３９の目的化合物（３７ ｍｇ）、４−メトキシ安息香酸（２３ ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４ ｍｇ）のＮ−メチルピロリジノン（０．６ ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１ μＬ）およびエチルＷＳＣ塩酸塩（２９ ｍｇ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2（０．２％ＴＥＡ）＝２：９８〜８：９２）、目的化合物３６ ｍｇを得た。
【０３３５】
実施例６４
製造例２２の目的化合物（２００ ｍｇ）のＭｅＣＮ（５ ｍＬ）溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍヘキサン溶液；０．２ ｍＬ）および４２％テトラフルオロホウ酸水溶液（２２ μＬ）を０℃で順々に加えた。さらに、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍヘキサン溶液；０．２ ｍＬ）および４２％テトラフルオロホウ酸水溶液（２２ μＬ）を、同じ温度で６回、２０分間隔で加えた。６時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水で３回洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨに懸濁し、１Ｎ ＮａＯＨ ａｑ．溶液（５ ｍＬ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥および濃縮した。残渣をＯＤＳ精製に付し、目的化合物２２ ｍｇを得た。
【０３３６】
実施例６６
製造例２７の目的化合物（４２ ｍｇ）のＤＭＦ（３ ｍＬ）溶液にモルホリン（１３μＬ）を加え、混合物を６０℃で６時間攪拌した。反応を水で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水で２回洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ2Ｃｌ2：アセトン＝２：３〜０：１００）、目的化合物２３ ｍｇを得た。
【０３３７】
実施例６７
製造例４１の目的化合物（５０ ｍｇ）のＤＭＳＯ（２ ｍＬ）溶液に製造例６５の目的化合物（２３ ｍｇ）を加え、混合物を４０℃で１２時間攪拌した。反応を水で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水で２回洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐａｃｋ ｐｒｏ Ｃ８；ＭｅＣＮ：水＝７５：２５）で精製し、目的化合物４０ ｍｇを得た。
【０３３８】
実施例７４
製造例９２の目的化合物（２０ ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ ｍＬ）溶液に（２−メトキシエチル）メチルアミン（５ μＬ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。炭酸カリウム水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して（ＣＨ2Ｃｌ2：アセトン＝７５：２５〜６０：４０）、目的化合物（１８ ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０３３９】
実施例８０
実施例７８の目的化合物（３２ ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（２ ｍｇ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥および濃縮して目的化合物（２７ ｍｇ）を得た。
【０３４０】
実施例８２
製造例１２４の目的化合物（３０ ｍｇ）のＤＭＦ（１ ｍＬ）溶液にモルホリン（２０ μＬ）を加え、混合物を室温で０．５時間攪拌した。混合物をＯＤＳカラムクロマトグラフィー精製に付し、目的化合物１８ ｍｇを得た。
【０３４１】
実施例９８
製造例９２の目的化合物（４２ ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ ｍＬ）溶液に（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン塩酸塩（９０ ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１６０ μＬ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。炭酸カリウム水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ2Ｃｌ2：アセトン＝７５：２５〜６０：４０）、目的化合物（７ ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０３４２】
実施例１０２
実施例７６の目的化合物（１５ ｍｇ）のＭｅＯＨ（１ ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿重量；５ ｍｇ）を用いて室温で５時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮させて目的化合物（１０ ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０３４３】
実施例２０４
１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−２−（トリメチルシリル）トリシラン（７５５ ｍｇ）のトルエン（２０ ｍＬ）溶液を１２０℃まで加熱し、製造例１２２の目的化合物（１．０ ｇ）およびα，α’−アゾビスイソブチロニトリル（９９．７ ｍｇ）のトルエン（１０ ｍＬ）溶液を攪拌しながら１滴ずつ加えた。全体を同じ温度で１時間攪拌し、室温まで冷却した。減圧下で溶媒を除去した。次に、残渣をＭｅＯＨ（１０ ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（４．２５ ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。全体をＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で塩基性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３回）。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアセトン：ＣＨ2Ｃｌ2＝０：１００〜５０：５０で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物（３６０ ｍｇ）を得た。
【０３４４】
この化合物の３位の立体配置は、上記（製造法９１）の代替合成方法によって合成され、３位の立体配置が（Ｒ）であると確認された標準試料のＨＰＬＣスペクトルと比較の上、（Ｒ）であると判定した。
【０３４５】
実施例２０５
実施例２０４の目的化合物（１５０ ｍｇ）の溶液に、少量ずつのＣＨ2Ｃｌ2（１０ ｍＬ）中のモレキュラーシーブ、３Å（粉末、０．３ ｇ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルナフタレン−１，８−ジアミン（１０３ ｍｇ）、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（３５ ｍｇ）を０℃で加え、混合物を同じ温度で１．５時間攪拌した。ＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌ ａｑ．溶液で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をＯＤＳ精製に付し、主要目的化合物（Ｅｘ ２０５−Ａ）３２ ｍｇおよび副次目的化合物（Ｅｘ ２０５−Ｂ）７ ｍｇを得た。
【０３４６】
実施例２０７
製造例１１７の目的化合物（４６ ｍｇ）のＴＨＦ（５ ｍＬ）およびＮａＨＣＯ3 ｓａｔ．ａｑ．溶液（１ ｍＬ）混合溶媒溶液にクロロ炭酸イソブチル（１５ μＬ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥および濃縮した。残渣をＯＤＳ精製に付し、目的化合物１８ ｍｇを得た。
【０３４７】
実施例２１０
製造例１１７の目的化合物（５０ ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液に、ＤＩＰＥＡ（１００ μＬ）および塩化ジメチルカルバミン酸（５０ μＬ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥および濃縮した。残渣をＯＤＳ精製に付し、目的化合物１８ ｍｇを得た。
【０３４８】
実施例２３３
製造例１３５の目的化合物（５０ ｍｇ）のＤＭＦ（１ ｍＬ）溶液にモルホリン（３０ μＬ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。炭酸カリウム水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ3 ａｑ．溶液で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＣＨ2Ｃｌ2：アセトン＝７５：２５〜６０：４０）、目的化合物（１３ ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０３４９】
実施例２３８
実施例２１の目的化合物（その構造は表２に示す）（１１１ ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液を、２０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿重量；２０ ｍｇ）を用いて室温で１．５時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９７：３〜９０：１０）、目的化合物１０８ ｍｇを得た。
【０３５０】
実施例２５９
実施例２２７の目的化合物（３８ ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿重量；２０ ｍｇ）を用いて室温で１．５時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して目的化合物３５ ｍｇを得た。
【０３５１】
構造、データ［物性データ；ＭＳ：特に示さない場合ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）+，ＮＭＲ：1Ｈ−ＮＭＲデータのピークδ値（ｐｐｍ）（特に示さない場合、クロロホルム−ｄを溶媒として、（ＣＨ3）4Ｓｉを内部標準に用いた）］および実施例化合物の合成法［製造方法（番号は製造方法の対応する実施例番号を示す）］を以下の表に示す。製造例２、２１〜４１および８０〜１５８の化合物の構造も以下の表に示す。
【０３５２】
【表２−１】
【０３５３】
【表２−２】
【０３５４】
【表３−１】
【０３５５】
【表３−２】
【０３５６】
【表４−１】
【０３５７】
【表４−２】
【０３５８】
【表４−３】
【０３５９】
【表４−４】
【０３６０】
【表４−５】
【０３６１】
【表４−６】
【０３６２】
【表５−１】
【０３６３】
【表５−２】
【０３６４】
【表６】
【０３６５】
【表７】
【０３６６】
【表８】
【０３６７】
【表９】
【０３６８】
【表１０】
【０３６９】
【表１１−１】
【０３７０】
【表１１−２】
【０３７１】
【表１１−３】
【０３７２】
【表１１−４】
【０３７３】
【表１１−５】
【０３７４】
【表１１−６】
【０３７５】
【表１１−７】
【０３７６】
【表１１−８】
【０３７７】
【表１１−９】
【０３７８】
【表１１−１０】
【０３７９】
【表１１−１１】
【０３８０】
【表１１−１２】
【０３８１】
【表１１−１３】
【０３８２】
【表１１−１４】
【０３８３】
【表１１−１５】
【０３８４】
【表１１−１６】
【０３８５】
【表１１−１７】
【０３８６】
【表１１−１８】
【０３８７】
【表１１−１９】
【０３８８】
【表１１−２０】
【０３８９】
【表１１−２１】
【０３９０】
【表１１−２２】
【０３９１】
【表１１−２３】
【０３９２】
【表１１−２４】
【０３９３】
【表１１−２５】
【０３９４】
【表１１−２６】
【０３９５】
【表１１−２７】
【０３９６】
【表１１−２８】
【０３９７】
【表１１−２９】
【０３９８】
【表１１−３０】
【０３９９】
【表１１−３１】
【０４００】
【表１１−３２】
【０４０１】
【表１１−３３】
【０４０２】
【表１１−３４】
【０４０３】
【表１１−３５】
【０４０４】
【表１１−３６】
【０４０５】
【表１１−３７】
【０４０６】
【表１１−３８】
【０４０７】
【表１１−３９】
【０４０８】
【表１１−４０】
【０４０９】
【表１１−４１】
【０４１０】
【表１１−４２】
【０４１１】
【表１１−４３】
【０４１２】
【表１１−４４】
【０４１３】
【表１１−４５】
【０４１４】
【表１１−４６】
【０４１５】
【表１２】
【０４１６】
【表１３】
【０４１７】
【表１４】
【０４１８】
【表１５】
【０４１９】
【表１６】
【０４２０】
【表１７】
【０４２１】
【表１８−１】
【０４２２】
【表１８−２】
【０４２３】
【表１８−３】
【０４２４】
【表１９−１】
【０４２５】
【表１９−２】
【０４２６】
【表１９−３】
【０４２７】
【表１９−４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）の環状ペプチド化合物：
【化１８】
（式中
Ｒ1およびＲ2が独立して水素、低級アルキル、−Ｏ−（低級アルキル）、−ＮＨ−（低級アルキル）、−Ｓ−（低級アルキル），アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ3が（１）−ＯＨまたは−ＳＯ2Ｐｈ；
（２）１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい複素環基；
（３）−ＮＲ8Ｒ9であり、
ここでＲ8およびＲ9は、独立して水素、それぞれ１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキル、複素環基またはアシルであるか；
またはその替わりにＲ8およびＲ9が、それらが結合する窒素原子と共に、１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよいＮ含有複素環基を表す；
（４）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ10Ｒ11であり、
ここでＲ10およびＲ11は、独立して水素、それぞれ１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、アリールまたは複素環基であるか；
またはその替わりにＲ10およびＲ11が、その結合する窒素原子と共に、１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよいＮ含有複素環基を表す；
（５）Ｒ12が、それぞれ１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキルまたはアリールである−Ｏ−Ｒ12；または
（６）Ｒ13が、それぞれ１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキル、アシルまたは複素環基である−Ｓ−Ｒ13であり；
Ｒ4が水素または低級アルキルであり；
Ｒ5が低級アルキルであり；
Ｒ6が水素、それぞれ１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキルまたは低級アルケニルであり；
Ｒ7が水素または低級アルキルであり；
さらに、----- が単結合または二重結合を示し；
Ｒ3が−ＯＨであるならば、Ｒ6はそれぞれ１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキルまたは低級アルケニルである）、
またはその塩。
【請求項２】
Ｒ4が水素またはメチルであり；
Ｒ5がメチルまたはエチルであり；さらに
Ｒ7が水素、メチルまたはエチルである請求項１に記載の化合物；
またはその塩。
【請求項３】
Ｒ4が水素であり；さらに
Ｒ7が水素である請求項２に記載の化合物；
またはその塩。
【請求項４】
Ｒ1がメチルであり；
Ｒ2が水素である請求項３に記載の化合物；
またはその塩。
【請求項５】
----- 部分が二重結合である請求項４に記載の化合物；
またはその塩。
【請求項６】
Ｒ6が水素または１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキルである請求項５に記載の化合物；
またはその塩。
【請求項７】
有効成分として、請求項１に記載の化合物または医薬として許容できるその塩を医薬として許容できる担体または賦形剤と混合して含む、医薬組成物。
【請求項８】
医薬品の製造を目的とした請求項１に記載の化合物または医薬として許容できるその塩の使用。
【請求項９】
医薬品としての使用を目的とした請求項１に記載の化合物または医薬として許容できるその塩の使用。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物または医薬として許容できるその塩をヒトまたは動物に対して投与することを含む、Ｃ型肝炎の予防的および／または治療的処置のための方法。
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）の環状ペプチド化合物：
【化１８】
（式中
Ｒ1およびＲ2が独立して水素、低級アルキル、−Ｏ−（低級アルキル）、−ＮＨ−（低級アルキル）、−Ｓ−（低級アルキル），アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ3が（１）−ＯＨまたは−ＳＯ2Ｐｈ；
（２）１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい複素環基；
（３）−ＮＲ8Ｒ9であり、
ここでＲ8およびＲ9は、独立して水素、それぞれ１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキル、複素環基またはアシルであるか；
またはその替わりにＲ8およびＲ9が、それらが結合する窒素原子と共に、１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよいＮ含有複素環基を表す；
（４）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ10Ｒ11であり、
ここでＲ10およびＲ11は、独立して水素、それぞれ１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、アリールまたは複素環基であるか；
またはその替わりにＲ10およびＲ11が、その結合する窒素原子と共に、１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよいＮ含有複素環基を表す；
（５）Ｒ12が、それぞれ１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキルまたはアリールである−Ｏ−Ｒ12；または
（６）Ｒ13が、それぞれ１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキル、アシルまたは複素環基である−Ｓ−Ｒ13であり；
Ｒ4が水素または低級アルキルであり；
Ｒ5が低級アルキルであり；
Ｒ6が水素、それぞれ１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキルまたは低級アルケニルであり；
Ｒ7が水素または低級アルキルであり；
さらに、----- が単結合または二重結合を示し；
Ｒ3が−ＯＨであるならば、Ｒ6はそれぞれ１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキルまたは低級アルケニルである）、
またはその塩。
【請求項２】
Ｒ4が水素またはメチルであり；
Ｒ5がメチルまたはエチルであり；さらに
Ｒ7が水素、メチルまたはエチルである請求項１に記載の化合物；
またはその塩。
【請求項３】
Ｒ4が水素であり；さらに
Ｒ7が水素である請求項２に記載の化合物；
またはその塩。
【請求項４】
Ｒ1がメチルであり；
Ｒ2が水素である請求項３に記載の化合物；
またはその塩。
【請求項５】
----- 部分が二重結合である請求項４に記載の化合物；
またはその塩。
【請求項６】
Ｒ6が水素または１つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキルである請求項５に記載の化合物；
またはその塩。
【請求項７】
有効成分として、請求項１に記載の化合物または医薬として許容できるその塩を医薬として許容できる担体または賦形剤と混合して含む、医薬組成物。
【請求項８】
医薬品の製造を目的とした請求項１に記載の化合物または医薬として許容できるその塩の使用。
【請求項９】
医薬品としての使用を目的とした請求項１に記載の化合物または医薬として許容できるその塩の使用。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物または医薬として許容できるその塩をヒトまたは動物に対して投与することを含む、Ｃ型肝炎の予防的および／または治療的処置のための方法。
【公表番号】特表２０１０−５２６０２４（Ｐ２０１０−５２６０２４Ａ）
【公表日】平成２２年７月２９日（２０１０．７．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４６１５４（Ｐ２００９−５４６１５４）
【出願日】平成２０年４月２５日（２００８．４．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００８／０５８４５６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１３９９８６
【国際公開日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【出願人】（０００００６６７７）アステラス製薬株式会社 (274)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月２９日（２０１０．７．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年４月２５日（２００８．４．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００８／０５８４５６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１３９９８６
【国際公開日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【出願人】（０００００６６７７）アステラス製薬株式会社 (274)
【Ｆターム（参考）】
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