説明

新規(複素環/縮合ピペリジン)−(ピペラジニル)−1−アルカノンまたは(複素環/縮合ピロリジン)−(ピペラジニル)−1−アルカノン誘導体およびp75阻害剤としてのこれらの使用

本発明は一般式(I)の(複素環/縮合ピペリジン)−(ピペラジニル)−1−アルカノンまたは(複素環/縮合ピロリジン)−(ピペラジニル)−1−アルカノン誘導体に関し、式中、A、W、nおよびR2は請求項1において定義される通りである。本発明は、さらに、該誘導体の調製方法および該誘導体の治療的使用に関する。


【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明の主題は(複素環融合ピペリジン)−(ピペラジニル)−1−アルカノン誘導体および(複素環融合ピロリジン)−(ピペラジニル)−1−アルカノン誘導体、これらの調製並びにこれらの治療上の使用である。
【0002】
本発明による化合物はp75NTRニューロトロフィン受容体に対する親和性を有する。
【背景技術】
【0003】
ニューロトロフィンは、その生物学的効果が特には細胞生存および分化であるタンパク質の一群に属する。
【0004】
すべてのニューロトロフィンの受容体であるp75NTR受容体は腫瘍壊死因子(TNF)受容体群の膜貫通糖タンパク質である(W.J.Friedman and L.A.Greene,Exp.Cell.Res.,1999,253,131−142)。p75NTR受容体は幾つかの細胞型において発現し、幾つかの生物学的機能が該受容体に帰因するものとされている:第1に、受容体チロシンキナーゼ(trk)に対するニューロトロフィンの親和性の調節;第2に、trkの不在下において、アポトーシスによる細胞死の信号の誘導。さらに、ニューロトロフィン前駆体、プロニューロトロフィンはp75NTRに高い親和性で結合することができ、ニューロンおよび特定の細胞株におけるp75NTR依存性アポトーシスの強力な誘導因子であると考えられる。
【0005】
中枢神経系のレベルでは、アポトーシスが幾つかの病理学的状態、例えば、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病およびプリオン病に関与することを多くの研究が示す。p75NTRは様々なタイプの神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症(ALS)において過剰発現することも公知である(Longo F.M.et al.,Curr.Alzheimer Res.2007;4:503−506、Lowry K.S.et al.,Amyotroph.Lateral.Scler.Other.Motor.Neuron.Disord.2001;2:127−34)。
【0006】
p75NTRが虚血後アポトーシス性ニューロン死を生じる機構において主要な役割を果たし得ることを結果は示唆する(P.P.Roux et al.,J.Neurosci.,1999,19,6887−6896)。
【0007】
p75NTRが感染性プリオンタンパク質(infectious prion protein)(感染性海綿状脳症)またはベータ−アミロイドタンパク質(アルツハイマー病)によって誘導されるニューロン死において重要な役割を果たすとする仮説を結果(V.Della−Bianca et al.,J.Biol.Chem.,2001,276:38929−33)、(S.Rabizadeh et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1994,91,10703−10706)が支持する。
【0008】
p75NTR受容体はNogo受容体にも関係し、軸索成長に関するこれらのミエリンタンパク質の阻害効果の信号伝達に関与する。
【0009】
結果として、p75NTR受容体は神経可塑性の調節およびニューロン・グリア相互作用において主要な役割を果たし、従って、神経再生を促進するための選り抜きの治療標的を代表する。
【0010】
神経系および神経変性疾患を超えて、p75NTRが心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化および心筋虚血において役割を果たし得ることが示唆されている(M.L.Bochaton−Pialat et al.,Am.J.Pathol.,1995,146,1−6;H.Perlman,Circulation,1997,95,981−987)。最近の研究はp75NTRおよびニューロトロフィンの発現の増加並びにアテローム性動脈硬化病変における広範なアポトーシスを示す。
【0011】
幾つかの研究はp75NTRが炎症媒介因子であることも示唆する(Rihl M.et al.,Ann.Rheum.Dis.2005;64(11):1542−9;Raychaudhuri S.P.et al.,Prog.Brain.Res.2004;146:433−7、Tokuoka S.et al.,Br.J.Pharmacol.2001,134:1580−1586)。
【0012】
p75NTRは炎症疼痛において重要な役割を果たすものとしても説明される。具体的には、神経損傷は、神経障害性疼痛の誘導に関わる、p75NTRの発現および軸索輸送を選択的に増加させるものと思われる。さらに、p75NTR特異的抗体またはイン・ビボでその受容体の活性を遮断することが可能であるオリゴデオキシヌクレオチドアンチセンスの使用は、ラットにおいてL5脊髄神経の後に誘導される神経障害性疼痛(寒熱痛覚過敏および機械的アロジニア)を逆転させることが可能であるものと思われる(Obata K.et al.,J.Neurosci.2006;26:11974−11986)。抗p75NTR中和抗体は、マウスにおいて、およびその上、マウスにおける座骨神経挫滅のモデルにおいて、足底弓へのアジュバントの導入によって誘導される炎症疼痛を相当低減させる(Watanabe T.et al.,J.Neurosci.Res.2008;86:3566−357;Fukui Y.et al.J OrthopRes.2010;28(3):279−83)。
【0013】
p75NTRの発現は、膵臓外分泌腺および内分泌腺のアポトーシス過程との関わりで、慢性膵炎においても記述される(Zhu Z.et al.,Dig.Dis.Sci.2003;48(4):717−25)。
【0014】
他の報告も肝線維症の発症におけるp75NTRの重要性を記述している(Kendall T.J.et al.,Hepatology.2009;49(3):901−10)。
【0015】
p75は腫瘍生物学(tumour biology)においても本質的な役割を果たす。
【0016】
多くの化合物がtrkA/NGF/p75NTR系と相互作用し、またはNGF型(神経成長因子)の活性を有することが公知である。従って、特許出願WO00/59893は、NGF型の活性を有し、および/またはPC12細胞に対するNGFの活性を高める置換ピリミジン誘導体を記載する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0017】
【特許文献1】国際公開第00/59893号
【非特許文献】
【0018】
【非特許文献1】W.J.Friedman and L.A.Greene,Exp.Cell.Res.,1999,253,131−142
【非特許文献2】Longo F.M.et al.,Curr.Alzheimer Res.2007;4:503−506
【非特許文献3】Lowry K.S.et al.,Amyotroph.Lateral.Scler.Other.Motor.Neuron.Disord.2001;2:127−34
【非特許文献4】P.P.Roux et al.,J.Neurosci.,1999,19,6887−6896
【非特許文献5】V.Della−Bianca et al.,J.Biol.Chem.,2001,276:38929−33
【非特許文献6】S.Rabizadeh et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1994,91,10703−10706
【非特許文献7】M.L.Bochaton−Pialat et al.,Am.J.Pathol.,1995,146,1−6
【非特許文献8】H.Perlman,Circulation,1997,95,981−987
【非特許文献9】Rihl M.et al.,Ann.Rheum.Dis.2005;64(11):1542−9
【非特許文献10】Raychaudhuri S.P.et al.,Prog.Brain.Res.2004;146:433−7
【非特許文献11】Tokuoka S.et al.,Br.J.Pharmacol.2001,134:1580−1586
【非特許文献12】Obata K.et al.,J.Neurosci.2006;26:11974−11986
【非特許文献13】Watanabe T.et al.,J.Neurosci.Res.2008;86:3566−357
【非特許文献14】Fukui Y.et al.J OrthopRes.2010;28(3):279−83
【非特許文献15】Zhu Z.et al.,Dig.Dis.Sci.2003;48(4):717−25
【非特許文献16】Kendall T.J.et al.,Hepatology.2009;49(3):901−10
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0019】
本発明の主題は下記式(I)に相当する化合物であり:
【0020】
【化1】

式中:
Aは下記基を表し:
【0021】
【化2】

nは1または2を表し;
mは0または1を表し;
Yは炭素、窒素、イオウもしくは酸素原子または単結合もしくは二重結合を表し;
X、XおよびXは炭素、窒素、イオウまたは酸素原子を表し、X、XおよびXのうちの少なくとも1つは炭素原子以外であることは理解され;
利用可能な位置のいずれか1つに位置するRおよびR1は、水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコキシ基、ペルフルオロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ、またはCOOH、COOアルキル、CONR5R6もしくはNHCOR5基を独立に表し;
またはR1は以下から選択される基を表し:
【0022】
【化3】

Rの定義は変わらないままであり;
利用可能な位置のいずれか1つに位置するR3およびR4は、水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコキシ基、ペルフルオロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ、またはCOOH、COOアルキル、CONR5R6もしくはNHCOR5基を独立に表し;
−W−は以下から選択される窒素含有複素環であり:
【0023】
【化4】

1−2は1または2を表し;
1−3は1、2または3を表し;
R2は下記式の基を表し:
【0024】
【化5】

利用可能な位置のいずれか1つに位置するR7およびR8は、水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ、またはCOOH、COOアルキル、COOシクロアルキル、SOアルキル、SOアルキル、CONH、CONR5R6もしくはNHCOR5基を独立に表し;
またはR7およびR8の一方は以下から選択される複素環を表し:
【0025】
【化6】

Zは酸素またはイオウ原子を表し;
R5およびR6は水素またはC1−C6アルキル基を表す。
【0026】
式(I)の化合物は1個以上の非対称炭素原子を含み得る。従って、これら化合物は鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体並びに、その上、ラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の一部を形成する。
【0027】
式(I)の化合物は塩基の形態または酸との付加塩の形態で存在し得る。このような付加塩は本発明の一部を形成する。
【0028】
これらの塩は医薬的に許容される酸で調製することができるが、例えば式(I)の化合物の精製または単離に、有用である他の酸の塩も本発明の一部を形成する。
【発明を実施するための形態】
【0029】
本発明の脈絡において:
「ハロゲン原子」という用語は:フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味しようとするものである;
「アルキル基」という用語は:直鎖、分岐鎖または環状の飽和脂肪族基を意味しようとするものである。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し得るC1−C4アルキル基を挙げることができる;
「フルオロアルキル基」という用語は:1個以上の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基を意味しようとするものである;
「ペルフルオロアルキル基」という用語は:すべての水素がフッ素原子で置換されているアルキル基、例えば、トリフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチルを意味しようとするものである;
「アルコキシ基」という用語は:アルキル基が上で定義される通りである−O−アルキル基を意味しようとするものである;
「ペルフルオロアルコキシ基」という用語は:すべての水素原子がフッ素原子で置換されているアルコキシ基、例えば、トリフルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシを意味しようとするものである;
「シクロアルキル基」という用語は:環状アルキル基を意味しようとするものである。例として、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の基を挙げることができる。
【0030】
本発明の主題である式(I)の化合物のうち、化合物の別の群は:
nが1を表し;並びに/または
mが0もしくは1を表し;並びに/または
Yが窒素原子または単結合もしくは二重結合を表し;並びに/または
X、XおよびXが、炭素、窒素もしくはイオウ原子を表し、X、XおよびXの少なくとも1つは炭素原子以外であることは理解され;並びに/または
利用可能な位置のいずれか1つに位置するRおよびR1が、水素原子、ハロゲン原子もしくは(C1−C4)アルキル基を独立に表し;
さもなければ
R1が基:
【0031】
【化7】

を表し、Rが水素原子であり;並びに/または
利用可能な位置のいずれか1つに位置するR3およびR4が、水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルコキシ基もしくはペルフルオロアルキル基を表し;並びに/または
−W−が:
【0032】
【化8】

さもなければ
【0033】
【化9】

を表し、並びに/または
R2が:
【0034】
【化10】

を表し、並びに/または
利用可能な位置のいずれか1つに位置するR7およびR8が、水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、トリフルオロメチル基、またはCOOH、COOアルキル、SOアルキルもしくはSOアルキル基を独立に表し;
さもなければ
R7およびR8の一方が以下から選択される複素環を表し:
【0035】
【化11】

並びに/または;
R5およびR6が水素原子もしくはメチル基を表す;
塩基の形態または酸との付加塩の形態にある、式(I)の化合物からなる。
【0036】
本発明の主題である式(I)の化合物のうち、以下の化合物を特に挙げることができる:
塩基の形態または酸との付加塩の形態にある;
化合物No.1:1−(6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.2:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.3:1−(2−クロロ−7,8−ジヒドロ−5H−[1,6]ナフチリジン−6−イル)−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.4:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.5:6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.6:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.7:6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸;
化合物No.8:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.9:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.10:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.11:4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.12:1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)−2−[4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物No.13:1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−[4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物No.14:4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.15:2−[(2S,6R)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.16:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−ピリミジン−5−イル−ピペラジン−1−イル)−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.17:2−[(2S,6R)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.18:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.19:6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.20:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.21:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.22:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−ピリミジン−5−イル−ピペラジン−1−イル)−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.23:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.24:6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4.3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸;
化合物No.25:6−{2−オキソ−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.26:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(1−フェニル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.27:1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−(4−ピリジン−3−イル[1,4]ジアゼパン−1−イル)エタノン;
化合物No.28:1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−(8−ピリジン−3−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エタノン;
化合物No.29:1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.30:1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)−2−(4−ピリジン−3−イル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)エタノン;
化合物No.31:1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−(8−ピリミジン−5−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エタノン;
化合物No.32:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−メチル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.33:6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]チアゾル−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.34:4−{2−[2−(4−メトキシフェニル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソエチル}−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.35:4−{2−[2−(4−フルオロフェニル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソエチル}−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.36:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.37:6−(3−{2−[2−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.38:6−(3−{2−[2−(4−フルオロフェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.39:6−(3−{2−オキソ−2−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.40:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.41:4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.42:4−[2−オキソ−2−(2−チオフェン−3−イル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.43:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[2−(4−メトキシフェニル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.44:6−{3−[2−オキソ−2−(2−チオフェン−3−イル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸;
化合物No.45:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾル−5−イル]エタノン;
化合物No.46:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[1−(4−メトキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.47:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.48:6−{3−[2−オキソ−2−(1−フェニル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.49:6−{3−[2−オキソ−2−(1−フェニル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸;
化合物No.50:1−(1−tert−ブチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.51:1−[1−(4−フルオロフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.52:6−{(2R,5S)−2,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチノニトリル;
化合物No.53:6−{(2R,5S)−2,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.54:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−4,7−ジヒドロ−5H−フルオロ[2,3−c]ピリジン−6−イル)エタノン;
化合物No.55:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−1,4,5,7−テトラヒドロピロロ[2,3−c]ピリジン−6−イル)エタノン;
化合物No.56:6−{8−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.57:6−{8−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.58:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.59:6−{(2R,5S)−2,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチノニトリル;
化合物No.60:2−{8−[5−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)ピリジン−2−イル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.61:6−{8−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}ニコチン酸;
化合物No.62:6−{8−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}ニコチン酸;
化合物No.63:6−{(2R,5S)−2,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.64:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.65:4−{2−オキソ−2−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エチル}−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.66:4−{2−オキソ−2−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エチル}−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.67:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)エタノン;
化合物No.68:3−(6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ピリジン−3−イル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾル−5−オン;
化合物No.69:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.70:3−(6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ピリジン−3−イル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾル−5−オン;
化合物No.71:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.72:2−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ピリミジン−5−カルボン酸;
化合物No.73:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.74:1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)−2−{8−[5−(1H−テトラゾル−5−イル)ピリジン−2−イル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}エタノン;
化合物No.75:2−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ピリミジン−5−カルボン酸;
化合物No.76:6−(3−{2−[2−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチノニトリル;
化合物No.77:6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチノニトリル;
化合物No.78:4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.79:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸エチルエステル;
化合物No.80:1−[2−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.81:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[2−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.82:4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.83:4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.84:4−[2−オキソ−2−(2−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.85:2−{8−[5−(2−メチル−2H−テトラゾル−5−イル)ピリジン−2−イル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.86:2−{(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−[5−(1−メチル−1H−テトラゾル−5−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.87:2−{(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−[5−(2−メチル−2H−テトラゾル−5−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.88:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.89:2−{(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−[5−(5−メチル[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.90:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−[1,3,4]オキサジアゾル−2−イルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.91:2−{(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−[5−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.92:6−{(3S,5R)−4−[2−(1−tert−ブチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.93:6−{(3S,5R)−4−[2−(1−tert−ブチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.94:6−{3−[2−(1−tert−ブチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソエチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸;
化合物No.95:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2,1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.96:4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.97:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−4,7−ジヒドロ−5H−フルオロ[2,3−c]ピリジン−6−イル)エタノン;
化合物No.98:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸イソプロピルエステル;
化合物No.99:1−(2−メチル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.100:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−メチル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.101:1−(2−フェニル−4,7−ジヒドロ−5H−フルオロ[2,3−c]ピリジン−6−イル)−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.102:6−(3−{2−[2−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチン酸;
化合物No.103:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.104:2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.105:6−{(3S,5R)−4−[2−(2−tert−ブチル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.106:2−(8−ピリジン−3−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.107:2−[5−(6−トリフルオロメチルピリダジン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.108:2−(6’−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ[1,2’]ビピラジニル−4−イル)−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.109:1−(2−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.110:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.111:2−((3S,5R)−3,5−ジメチル−2,3,5,6−テトラヒドロ[1,2’]ビピラジニル−4−イル)−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.112:2−[(2S,6R)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.113:2−[4−(7−クロロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.114:2−[4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.115:1−(2−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.116:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.117:1−(2−ピリジン−2−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.118:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−ピリジン−2−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.119:4−[2−オキソ−2−(2−ピリジン−2−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン:
化合物No.120:4−{2−[2−(4−フルオロフェニル)−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソエチル}−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.121:2−(8−ピリジン−3−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2−ピリジン−2−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.122:1−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.123:1−[2−(4−フルオロフェニル)−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル]−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.124:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−[2−(4−フルオロフェニル)−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.125:4−{2−オキソ−2−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エチル}−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.126:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.127:1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−[5−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]エタノン;
化合物No.128:6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸シクロブチルエステル;
化合物No.129:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−キノリン−2−イルピペラジン−1−イル)−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.130:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸エチルエステル;
化合物No.131:2−[(2S,6R)−4−(5−メタンスルホニルピリジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.132:2−[(2S,6R)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−[2−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.133:1−[2−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−2−[5−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]エタノン;
化合物No.134:1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)−2−{4−[5−(2H−ピラゾル−3−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}エタノン;
化合物No.135:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−チアゾル−2−イルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.136:1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−チアゾル−2−イルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.137:2−[8−(5−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.138:1−(2−エチル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.139:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.140:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−ピリジン−2−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.141:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−ピリジン−3−イルピペラジン−1−イル)−1−(2−ピリジン−4−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.142:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−ピリジン−3−イルピペラジン−1−イル)−1−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.143:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−ピリジン−3−イルピペラジン−1−イル)−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.144:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−ピリジン−2−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.145:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−ピリジン−3−イルピペラジン−1−イル}−1−(2−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.146:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−ピリダジン−3−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.147:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−エチル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.148:4−[2−(2−エチル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソエチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.149:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.150:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸。
【0037】
続く文章において、「保護基Pg」という用語は、まず、反応性官能基、例えば、ヒドロキシルまたはアミンを合成の間保護し、次に、合成の最後に無傷の反応性官能基を再生することを可能にする基を意味しようとするものである。保護基の例並びに、その上、保護および脱保護の方法はProtective Groups in Organic Synthesis,Green et al.,2nd Edition(John Wiley & Sons,Inc.,New Yorkに示される。
【0038】
本発明によると、一般式(I)の化合物は以下の方法によって調製される。
【0039】
【化12】

より具体的には、R、R1、X、X1、X2、Y、W、R2、mおよびnが上で定義される通りである一般式(I)の化合物の調製方法は、式(II)の化合物:
【0040】
【化13】

(式中、R、R1、X、X1、X2、Y、mおよびnは一般式(I)におけるように定義され、Halはハロゲン原子、例えば、塩素を表す。)
と、一般式(III)の化合物:
H−W−R2
(III)
(式中、WおよびR2は一般式(I)におけるように定義される。)
との、当業者に公知の方法による、例えば、塩基の存在下、WO03/104225に記述されるような溶媒中での、反応を含む。従って、塩基として、有機塩基、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DPEA)もしくはN−メチルモルホリンまたはアルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩、例えば、炭酸カリウム、炭素ナトリウムもしくは重炭酸ナトリウムおよびアルカリ金属ヨウ化物、例えば、ヨウ化カリウムもしくはヨウ化ナトリウムの不在下もしくは存在下を挙げることができる。この反応は、溶媒、例えば、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチルピロリジノン、トルエンまたはプロパン−2−オール中、周囲温度および溶媒の還流温度の間の温度で行う。「周囲温度」は5および25℃の間の温度を意味しようとするものである。例として、この反応は、重炭酸ナトリウムおよびヨウ化ナトリウムの存在下、DMFのような溶媒中で行うことができる。これらの反応はマイクロ波反応器内で行うこともできる。
【0041】
このようにして得られる一般式(I)の化合物において、R、R1、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、当業者が通常用いる処理によって、例えば、カルボン酸基を得るためのエステル基の加水分解またはテトラゾール基を得るためのシアノ基の加水分解によって修飾することができる。
【0042】
一般には、一般式(I)の化合物の酸付加塩は、適切な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸またはシュウ酸の添加によって得ることができる。
【0043】
場合により塩の形態にある式(III)の化合物は、式(VIII):
Pg−W−R2
(VIII)
(式中、WおよびR2は式(I)において定義される通りであり、PgはWの窒素原子の保護基を表す。)
の対応化合物から調製することができる。好ましくは、Pgはベンジル基であり、脱保護は当業者に周知の通常の方法に従って、例えば、Pd/Cでの触媒水素化によって、またはクロロホルメートでの処理とこれに続く酸性媒体中での加水分解によって行う。
【0044】
式(VIII)の化合物は、式(VI):
Pg−W−H
(VI)
および(VII):
Hal−R2
(VII)
(式中、Pg、WおよびR2は上述のように定義され、Halはハロゲン原子、好ましくは、塩素を表す。)
の化合物から調製することができる。この反応は、一般には、式(II)および(III)の化合物から式(I)の化合物を調製するための反応と同じ条件下で行う。
【0045】
この代わりに、式(VIII)の化合物は、ブッフバルト・カップリング法により、パラジウム触媒および適切に選択されたホスフィンの存在下、不活性溶媒、例えば、トルエンまたはキシレンを溶媒として用いて、周囲温度および110℃の間の温度で調製することができる。
【0046】
このようにして得られる式(VIII)の化合物において、R7およびR8は当業者が通常用いる処理によって、例えば、シアノ基からのオキサジアゾール基の合成、さもなければ下記スキームに記載されるスズキ・カップリングによって修飾することができる。
【0047】
【化14】

上記スキーム2において、Lは脱離基、例えば、ヨード、ブロモまたはトリフルオロメタンスルホネートを表し;R7は一般式(I)において説明される複素環を表し、R8は一般式(I)において定義される通りであり、Bはホウ素原子を表す。
【0048】
このような反応の例が実験の項に記載される。
【0049】
場合により塩の形態にある式(III)の化合物は、Wがオキソピペラジンを表すとき、商業的に入手可能であるか、または文献に記載され、さもなければ式(VII)の対応化合物から、記載されるか、または当業者に公知である方法に従って調製することができる。
【0050】
このような調製の例が実験の項に記載される。
【0051】
式(II)の化合物は、場合により酸付加塩の形態にある、式(IV)の対応化合物:
【0052】
【化15】

(式中、R、R1、X、X1、X2、Yおよびmは一般式(I)におけるように定義される。)
および式(V)の化合物:
【0053】
【化16】

(式中、Halおよびnは式(II)において定義される通りであり、Hal’は、Halと同一であっても異なっていてもよい、ハロゲン原子を表す。)
の反応によって得ることができる。好ましくは、Hal’は塩素原子を表す。
【0054】
この反応は、一般には、塩基、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンまたはN−メチルモルホリンの存在下、溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはこれらの溶媒の混合液中、0℃および周囲温度の間の温度で行う。式(V)の化合物は一般には商業的に入手可能である。
【0055】
場合により、本発明による方法は、得られた所望の生成物を単離することからなる次工程を含む。
【0056】
式(IV)、(V)、(VI)および(VII)の生成物並びに反応物は、これらの調製方法が記述されないとき、商業的に入手可能であるか、または文献に記載され、さもなければ記載されるか、または当業者に公知である方法に従って調製することができる。
【0057】
この代わりに、式(I)の化合物は以下のスキーム3に従って調製することもできる:
【0058】
【化17】

より具体的には、R、R1、X、X1、X2、Y、W、R2、mおよびnが上で定義される通りであり、Qがエステルを形成することができる残基、例えば、メチル、エチルまたはベンジルを表す一般式(I)の化合物の調製方法は、式(X1V)の化合物:
【0059】
【化18】

(式中、R2、Wおよびnは一般式(I)におけるように定義される。)
および一般式(IV)の化合物
【0060】
【化19】

(式中、R、R1、X、X1、X2、Yおよびmは一般式(I)におけるように定義される。)
を当業者に公知の方法に従って、例えば、溶媒、例えばジクロロメタン、DMFまたはTHF中、塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン(DPEA)および縮合剤、例えば、BOP、DBUまたはDCCの存在下で反応させることを含む。この反応は周囲温度および溶媒の還流温度の間の温度で行う。「周囲温度」という用語は5および25℃の間の温度を意味しようとするものである。例として、この反応は重炭酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウムの存在下、DMFのような溶媒中で行うことができる。これらの反応はマイクロ波反応器内で行うこともできる。
【0061】
このようにして得られる一般式(I)の化合物においては、R、R1、R3、R4、R5、R6、R7およびR8を当業者が通常用いる処理によって、例えば、カルボン酸基が得られるようにエステル基の加水分解により、またはテトラゾール基が得られるようにシアノ基の加水分解により、修飾することができる。
【0062】
一般には、一般式(I)の化合物の酸付加塩は、適切な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸またはシュウ酸を添加することによって得ることができる。
【0063】
式(XIV)の化合物は、式(X1II)の化合物
【0064】
【化20】

(式中、R2、Wおよびnは一般式(I)におけるように定義され、Qはエステルを形成することができる残基、例えばメチル、エチルまたはベンジルを表す。)
から、当業者に公知の方法による、例えば、酸性または塩基性水性媒体中での処理による、さもなければ極性溶媒、例えば、アルコールまたはTHF中、水素流の下での還元による、エステル結合の加水分解によって得ることができる。
【0065】
式(XIII)の化合物は、場合により酸付加塩の形態にある式(III)の化合物
H−W−R2
(III)
(式中、R2およびWは一般式(I)におけるように定義される。)
および式(XII)の化合物:
【0066】
【化21】

(式中、Qはエステルを形成することができる残基、例えば、メチル、エチルまたはベンジルを表す。)
から得ることができる。Halはハロゲン原子、好ましくは、塩素原子を表し、nは一般式(I)において定義される通りである。
【0067】
この反応は、一般には、塩基、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンまたはN−メチルモルホリンの存在下、溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはこれらの溶媒の混合液中、0℃および周囲温度の間の温度で行う。式(XII)の化合物は、一般には、商業的に入手可能である。
【0068】
場合により塩の形態にある式(III)の化合物は、式(VIII)の対応化合物:
Pg−W−R2
(VIII)
(式中、WおよびR2は式(I)において定義される通りであり、PgはWの窒素原子の保護基を表す。)
から調製することができる。好ましくは、Pgはベンジル基であり、脱保護は当業者に公知の通常の方法に従って、例えば、Pd/Cでの触媒水素化によって、またはクロロホルメートでの処理とこれに続く酸性媒体中での加水分解によって行う。
【0069】
式(VIII)の化合物は式(VI):
Pg−W−H
(VI)
および(VII):
Hal−R2
(VII)
(式中、Pg、WおよびR2は上で定義される通りであり、Halはハロゲン原子、好ましくは塩素を表す。)
から調製することができる。この反応は、一般には、式(IV)および(XIV)の化合物から式(I)の化合物を調製するための反応におけるものと同じ条件下で行う。
【0070】
この代わりに、式(VIII)の化合物は、ブッフバルト・カップリング法により、パラジウム触媒および適切に選択されたホスフィンの存在下、不活性溶媒、例えば、トルエンまたはキシレンを溶媒として用いて、周囲温度および110℃の間の温度で調製することができる。
【0071】
このようにして得られる一般式(VIII)の化合物においては、R7およびR8を、当業者が通常用いる処理、例えば、シアノ基からのオキサジアゾール基の合成、さもなければ上で既に明示されるスキーム2において既述されたスズキカップリングによって修飾することができる。
【0072】
Wがオキソピペラジンを表す、場合により塩の形態にある、式(III)の化合物は、商業的に入手可能であるか、または文献に記述され、さもなければ式(VII)の対応化合物から、記述されるか、または当業者に公知である方法に従って調製することができる。
【0073】
このような調製の例が実験の項に記述される。
【0074】
場合により、本発明による方法は得られた所望の生成物を単離することからなる次工程を含む。
【0075】
式(IV)、(VI)および(VII)の生成物並びに反応物は、これらの調製方法が説明されないとき、商業的に入手可能であるか、または文献に記述され、さもなければ記述されるか、または当業者に公知である方法に従って調製することができる。
【0076】
このような調製の例が実験の項に記述される。
【0077】
この態様の別のものによると、本発明の主題は、塩基の形態または酸との付加塩の形態にある式(II)の化合物でもある。
【0078】
【化22】

(式中、R1、R、X、X1、X2、Y、m、nおよびHalは上述のように定義される。)
これらの化合物は式(I)の化合物の合成中間体として有用である。
【0079】
以下の例は本発明による特定の化合物の調製を説明する。これらの例は限定するものではなく、単に本発明を説明するものである。例示される化合物の番号は、本発明による同じ化合物の化学構造および物理特定を説明する、下記表に示されたものに戻って参照する。
【0080】
物理化学的測定は以下の方法で行った:
融点はBuchi B540機器で測定した。
【0081】
プロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルは以下の条件下で記録した:
a)Avance IIIコンソールを備えるBruker機器を用いて500MHzで;
b)Avance Iコンソールを備えるBruker機器を用いて400MHzで。
【0082】
化学シフトはTMS周波数に対するppmで報告する。
【0083】
スペクトルは以下の温度条件下で記録した:
温度A:40℃
温度B:30℃
信号の特徴付けに用いられる略語は以下のものである:s=シングレット、bs=ブロードシングレット、m=マルチプレット、bm=ブロードマルチプレット、d=ダブレット、bd=ブロードダブレット、t=トリプレット、q=カルテット。
=水によるブロードピークの妨害のため積分不可。
**=NMR溶媒によるピークの妨害のため積分不可。
2Xs=2つの部分的に重なり合ったシングレット。
2Xbs=2つの部分的に重なり合ったブロードシングレット。
2Xm=2つの部分的に重なり合ったマルチプレット。
【0084】
HPLCは、イオントラップ質量分析検出器およびダイオードアレイ検出器を備える、ThermoElectron LCQ Deca XP Maxシステムによって行った。
【0085】
質量分析連結液体クロマトグラフィー(liquid chromatography coupled to mass spectrometryl)(LC/UV/MS)による分析の条件は以下のものである:
クロマトグラフィー系A
溶離液A=HO+0.01%TFA
溶離液B=CHCN
10分で98%のAから95%のBへの勾配、次いで95%のBで5分間の溶出
流速0.5ml/分;温度40℃
CHCN:HO=9:1の混合液中に0.1mg/mlの溶液2μlの注入
クロマトグラフィー系B
溶離液A=HO+0.05%TFA
溶離液B=CHCN+0.035%TFA
12分で98%のAから95%のBへの勾配、次いで95%のBで3分間の溶出
流速0.7ml/分;温度40℃
CHCN:HO=9:1の混合液中に0.1mg/mlの溶液2μlの注入
クロマトグラフィー系C
溶離液A=5mM酢酸アンモニウムバッファ、pH6.5
溶離液B=CHCN
10分で98%のAから95%のBへの勾配、次いで95%のBで5分間の溶出。
【0086】
流速0.5ml/分;温度40℃
CHCN:HO=9:1の混合液中に0.1mg/mlの溶液2μlの注入。
【0087】
生成物はUVにより220nmで検出する。
【0088】
用いられるカラムは、粒子径が2および5μmの間、好ましくは、3.5μmのC18カラムである。
【0089】
質量分析部について:
イオン化モード:正イオンエレクトロスプレー(ESI+)
100から1200umaの走査
薄層クロマトグラフィーはMerck Silica gel 60 TLCプレートで行った。フラッシュカラムクロマトグラフィー用のシリカゲルはBiotageまたはSupelcoが販売する。
【0090】
用いられるすべての溶媒は「試薬級」または「HPLC級」純度のものである。
【0091】
調製1
(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン
0.8gの2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(式(VII)の化合物)、0.5gのシス−2,6−ジメチルアミノピペラジン(式(VI)の化合物)、0.67gの炭酸カリウムおよび0.3gのNaIを8mlのDMFに投入する。CEMディスカバーマイクロ波開始装置内、160℃で30分間反応を行う。次に、生じる生成物を塩化ナトリウムの飽和水溶液中に注ぎ入れ、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をNaSOで脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。標題の生成物に相当する1.1gの油性物質が得られる。
【0092】
調製2
2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
1.44gの2−クロロ−5−フルオロピリミジン(式(VII)の化合物)、2.2gの1−ベンジル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(式(VI)の化合物)、1.7gの炭酸カリウムおよび0.73gのNaIを27mlのN−メチルピロリドンに投入する。この混合物を110℃で5時間加熱する。次に、生じる生成物を塩化ナトリウムの飽和水溶液中に注ぎ入れ、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をNaSOで脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。3.2gの油性物質が単離され、これを、溶出を95シクロヘキサン/5酢酸エチルで行う、Biotage(登録商標)カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。1.4gの白色固体が単離され、これを35mlの1,2−ジクロロエタンに溶解する。0.72mlの1−クロロエチルクロロホルメートを0℃で添加し、この混合物を窒素流の下、0℃で10分間、次いで85℃で3時間撹拌したままにする。溶媒を留去し、35mlのメタノールを添加する。還流温度で30分間加熱を行う。溶媒を留去し、残滓をイソプロパノールで処理する。白色固体が得られ、これを濾過することで900mgの標題生成物が単離される。Mp236−239℃。
【0093】
調製3
(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−(6−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン
2.2gの2−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジン(式(VII)の化合物)、1.1gのシス−2,6−ジメチルピペラジン(式(VI)の化合物)、0.22gの酢酸パラジウム、0.28gのナトリウムt−ブトキシドおよび1.3gのトリ−t−ブチルホスフィンを16mlのo−キシレンに投入する。120℃で6時間加熱を行う。生じる生成物をセライトを通して濾過し、溶媒を留去する。標題の生成物に相当する1.8gの油性物質が単離される。
【0094】
調製4
3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルニコチン酸メチルエステル塩酸塩
0.42gのメチル6−クロロニコチネート(式(VII)の化合物)、0.5gの1−ベンジル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(式(VI)の化合物)、0.4gの炭酸カリウムおよび0.17gのNaIを7mlのN−メチルピロリドンに投入する。110℃で7時間加熱を行う。次に、生じる生成物を塩化ナトリウムの飽和水溶液中に注ぎ入れ、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をNaSOで脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。1.1gの油性物質が得られ、これを、溶出を8シクロヘキサン/2酢酸エチルで行う、Biotage(登録商標)カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。520mgの軽油が単離される。前工程で得られた生成物を40℃、大気圧下で2時間、20mlのエタノールおよび2mlのイソプロパノール.HCl中、0.22gの10%Pd/Cの存在下で水素化する。濾過を行い、蒸発を真空下で行い、440mgの標題生成物を白色固体の形態で単離する。
【0095】
調製5
6−(2−オキソピペラジン−1−イル)ニコチン酸メチルエステル塩酸塩
工程a)6−(2−ベンジルアミノエチルアミノ)ニコチン酸メチルエステル:
4.6gのメチル6−クロロニコチネートおよび40.5mlのN−ベンジルエチレンジアミンを丸底フラスコ内、135℃で6時間加熱する。生じる生成物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出を行う。生じる生成物を乾燥させ、真空下で蒸発させる;このようにして得られる粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【0096】
工程b)6−(4−ベンジル−2−オキソピペラジン−1−イル)ニコチン酸メチルエステル:
工程a)の生成物、2.2gをHClの2N溶液35mlに可溶化する。5gの三量体グリオキサール二水和物を添加し、この混合物を周囲温度で120時間撹拌したままにする。酢酸エチルで抽出を行う。生じる生成物を乾燥させ、真空下で蒸発させる;このようにして得られる粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【0097】
工程c)(6−(2−オキソピペラジン−1−イル)ニコチン酸メチルエステル塩酸塩):
1.4gの単離された生成物を150mlのエタノールに可溶化した後、HClで飽和させたイソプロパノールの溶液4mlのおよび0.6gの10%Pd/Cを添加する。この混合物を、水素流の下、40℃の温度で4時間反応させたままにする。濾過を行い、真空下での蒸発を行って、0.52gの標題化合物が得られる。
【0098】
調製6
2−クロロ−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エタノン
工程a)(2−ブロモ−4−ピペリドン):
10gの1−Boc−4−ピペリドンを280mlのジクロロメタンに溶解する。8gの臭素を徐々に添加し、この混合物を周囲温度で2時間撹拌したままにする。真空下で蒸発を行い、固体を得る。白色固体が得られるようにこれをイソプロピルエーテルで処理し、固体を濾過する。
【0099】
工程b)(2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン):
工程a)の生成物4.5gを34mlのDMFおよび2.6gのチオベンゾアルデヒドと共に丸底フラスコに投入する。60℃の温度で6時間、加熱を行う。塩基性pHが得られるまでアンモニア水溶液を添加し、真空下で蒸発を行う。
【0100】
酢酸エチル、次いでメタノールで溶出するBiotage(登録商標)カラムによるフラッシュクロマトグラフィーによりカラムで精製を行う。4gの褐色固体が単離され、これをイソプロパノールで結晶化する。濾過を行い、2.8gのベージュ色の固体が得られる。
【0101】
工程c)(2−クロロ−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エタノン):
磁気撹拌器を備える丸底フラスコ内で、この生成物2.8gを50mlのジクロロメタンに懸濁させる。2.8mlのトリエチルアミンを添加し、この混合物を0℃にする。0℃で、1.5mlの塩化クロロアセチル、即ち、Hal=Hal’=Clおよびn=1である一般式(V)の化合物を滴下により流す。この混合物を1時間半反応させたままとし、水に注ぎ入れる。ジクロロメタンで抽出を行う。有機相をNaSOで脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。4.1gの暗色油性脂肪が単離され、これを摩砕した後、冷所に放置する。生じる生成物を沈殿によって分離し、真空下で上清を蒸発させる。1.1mgの標題生成物が軽油の形態で単離される。
【0102】
調製7−Iおよび7−II
2−クロロ−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン(7−I)および2−クロロ−1−(1−フェニル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン(7−II)
工程a)(3−[1−ジメチルアミノメト−(Z)−イリデン]−4−オキソピペリジン−1−カルボン)酸tert−ブチルエステル:
10gの1−Boc−4−ピペリドンおよび7.2gのN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセテートを丸底フラスコ内で還流させる。このようにして得られる粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによってカラム精製し、2.4gの油性物質を単離する。
【0103】
工程b)2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(b−I)および1−フェニル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(b−II)):
工程a)の生成物(2.4g)を27mlのメタノールに溶解する。1.24gのフェニルヒドラジンを添加し、この混合物を3時間還流する。真空下で蒸発を行い、溶出を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液で行う、Biotage(登録商標)カラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによってカラム精製を行う。1.8gの油性物質が単離される。
【0104】
工程c)(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−塩酸塩(c−I)および1−フェニル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−塩酸塩(c−II))
工程b)の生成物の混合物(b−Iおよびb−II、2.4g)を0℃で60mlのトリフルオロ酢酸に徐々に溶解する。次に、この混合物を周囲温度で2時間撹拌したままにする。トリフルオロ酢酸を蒸発させて37%塩酸を添加し、生じる混合物を真空下で蒸発乾固する。イソプロパノールで結晶化を行う。1gのベージュ色固体が得られる。
【0105】
工程d)2−クロロ−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン(7−I)および2−クロロ−1−(1−フェニル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン(7−II)
磁気撹拌器を備える丸底フラスコ内で、工程c)の生成物の混合物(c−Iおよびc−II、1g)を26mlのジクロロメタンに懸濁させる。1.23mlのトリエチルアミンを添加し、この混合物を0℃にする。0℃で、0.5mlの塩化クロロアセチル、即ち、Hal=Hal’=Clおよびn=1である一般式(V)の化合物を滴下により流す。この混合物を1時間半反応させたままとし、水に注ぎ入れる。ジクロロメタンで抽出を行う。有機相をNaSOで脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。残滓を、溶出を9シクロヘキサン/1酢酸エチルで行う、Biotage(登録商標)カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。0.15gの標題生成物7−I(より極性の生成物)が軽油の形態で単離され、および0.15gの標題生成物7−II(極性の少ない生成物)が軽油の形態で単離される。
【0106】
調製8
2−クロロ−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン
調製7に記述される手順を行うが、フェニルヒドラジンの代わりに(2,2,2−トリフルオロエチル)ヒドラジンを用いることにより、標題化合物が軽油の形態で得られる。
【0107】
調製9
2−クロロ−1−(2−ピリジン−2−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン
工程a)4−(ピリジン−2−イルヒドラゾノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル:
以下のものを磁気撹拌器を備える丸底フラスコに投入する:5gのN−Boc−ピペリドン、2.45gのピリジン−2−イルヒドラジン、100mlのメタノールおよびHClで飽和したメタノールの溶液95ml。この混合物を窒素流の下、還流温度で2時間反応させたままにする。溶媒を真空下で蒸発させ、生じる生成物をジクロロメタンで溶解し、NaHCOの飽和水溶液で洗浄を行う。有機相をNaSOで脱水して溶媒を蒸発させ、4.0gの標題生成物を赤色油の形態で単離する。
【0108】
工程b)2−ピリジン−2−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル:
33mlのDMFを丸底フラスコに投入し、3.7mlのPOClを0℃で徐々に添加する。この混合物を0℃で30分間撹拌したままにした後、33mlのピリジン、4.0gの工程a)の生成物および5mlのDMFを添加する。次に、この混合物を80℃の温度で4時間撹拌したままにする。270mlの水を添加し、酢酸エチルで抽出を行う。有機相をNaSOで脱水し、溶媒を蒸発させる。4.0gの標題生成物が黒色油の形態で単離され、これを、溶出を8ヘキサン/2酢酸エチルで行う、Biotage(登録商標)カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。0.78gの生成物が黄色固体の形態で単離される。
【0109】
工程c)2−ピリジン−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン塩酸塩:
0.78gの工程b)の生成物を、0℃、丸底フラスコ内で、21mlのトリフルオロ酢酸で溶解する。次に、この溶液を周囲温度で2時間撹拌したままにする。
【0110】
トリフルオロ酢酸を真空下で蒸発させ、37%塩酸を添加し、生じる生成物を真空下で蒸発乾固する。イソプロパノールで結晶化を行う。0.6gのベージュ色固体が得られる。
【0111】
工程d)2−クロロ−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン
0.3gの工程c)の生成物を、磁気撹拌器を備える丸底フラスコ内で、4mlのジクロロメタンに懸濁させる。0.36mlのトリエチルアミンを添加し、この混合物を0℃にする。0℃で、0.12mlの塩化クロロアセチル、即ち、Hal=Hal’=Clおよびn=1である一般式(V)の化合物を滴下により流す。この混合物を1時間半反応させたままにし、水に注ぎ入れる。ジクロロメタンで抽出を行う。有機相をNaSOで脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。この残滓を、溶出を9シクロヘキサン/1酢酸エチルで行う、Biotage(登録商標)カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。0.19gの標題生成物が軽油の形態で単離される。
【0112】
調製10
2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン塩酸塩:
実施例9において工程c)までに記述される手順を実施するが、ピリド−2−イルヒドラジンの代わりに(2,2,2−トリフルオロエチル)ヒドラジンを用いることにより、標題の化合物が淡黄色固体の形態で得られる。
【0113】
調製11
6−((3R,5S)−4−カルボキシメチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチン酸エチルエステル
工程a)6−((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチン酸エチルエステル:
調製3に記述される手順を行うが、2−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりにニコチン酸エチルエステルを用いることにより、標題化合物が軽油の形態で得られる。
【0114】
工程b)6−((3R,5S)−4−ベンジルオキシカルボニルメチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチン酸エチルエステル
以下のものを磁気撹拌器を備える丸底フラスコに投入する:3.6gの前工程の生成物、132mlのTHF、2.6mlのベンジルブロモアセテートおよび4.4mlのトリエチルアミン。この混合物を、窒素流の下、周囲温度で一晩反応させたままにする。溶媒を蒸発させ、溶出を7ヘキサン/3酢酸エチルで行う、Biotage(登録商標)カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行う。2.9gの標題生成物が透明油の形態で単離される。
【0115】
工程c)6−((3R,5S)−4−カルボキシメチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチン酸エチルエステル
2.9gの前工程の生成物を290mlのエタノールに可溶化した後、1.74gの10%Pd/Cを添加する。この混合物を、水素流の下、40℃の温度で4時間反応させたままにする。生じる生成物を濾過して真空下で蒸発を行い、2.2gの標題化合物を白色固体の形態で得る。
【0116】
調製12
[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]酢酸
工程a)[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]酢酸エチルエステル
調製11の工程b)に記述される手順を行うが、調製11の工程a)の化合物の代わりに調製3の化合物を用い、およびブロモ酢酸ベンジルエステルの代わりにブロモ酢酸エチルエステルを用いることにより、標題の化合物が固体の形態で得られる。
【0117】
工程b)[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]酢酸:
2.5gの前工程の生成物を22mlのエタノールに可溶化した後、5mlの40%NaOH水溶液を添加する。この混合物を70℃の温度で3時間反応させたままにする。HClの1N溶液を用いてpHを6に調整する。酢酸エチルで抽出を行う。有機相をNaSOで脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。1.6gの標題生成物が白色固体の形態で単離される。
【0118】
調製13
6−((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチン酸メチルエステル
調製1に記述される手順を行うが、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに6−クロロニコチン酸メチルエステルを用いることにより、標題化合物が油の形態で得られる。
【0119】
調製14
2−クロロ−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン
1gの2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン塩酸塩を、磁気撹拌器を備える丸底フラスコ内で、12mlのジクロロメタンに懸濁させる。0.95mlのトリエチルアミンを添加し、この混合物を0℃にする。0℃で、0.33mlの塩化クロロアセチル、即ち、Hal=Hal’=Clおよびn=1である一般式(V)の化合物を滴下により流す。この混合物を1時間半反応させたままにし、水に注ぎ入れる。ジクロロメタンで抽出を行う。有機相をNaSOで脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。この残滓を、溶出を9シクロヘキサン/1酢酸エチルで行う、Biotage(登録商標)カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。1.08gの標題化合物が黄色固体の形態で得られる。
【0120】
調製15
8−ピリジン−3−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
工程a)3−ベンジル−8−ピリジン−3−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン:
調製3に記述される手順を行うが、2−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりに3−ブロモピリジンを用い、およびシス−2,6−ジメチルピペラジンの代わりに1−ベンジル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタンを用いることにより、標題化合物が油の形態で得られる。
【0121】
工程b)8−ピリジン−3−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン
1.1gの単離された生成物を70mlのエタノールに可溶化した後、HClで飽和したイソプロパノールの溶液4mlおよび0.6gの10%Pd/Cを添加する。この混合物を、水素流の下、40℃の温度で4時間反応させたままにする。生じる生成物を濾過して真空下で蒸発を行い、0.84gの標題化合物を得る。
【0122】
調製16
(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−(5−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イルピリジン−2−イル)ピペラジン
工程a)6−((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル
調製1に記述される手順を行うが、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−クロロ−5−シアノピリジンを用いることにより、標題の化合物が油の形態で得られる。
【0123】
工程b)(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−(5−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イルピリジン−2−イル)ピペラジン
以下のものを磁気撹拌器を備える丸底フラスコに投入する:1gの前工程の生成物、15mlのエタノール、塩酸ヒドロキシルアミンの水溶液(2当量)および水7.2ml中に0.98gのNaSOの溶液。この混合物を、窒素流の下、90℃の温度で4時間反応させたままにする。形成される沈殿を濾別し、0.5gの得られる粗製生成物(1.7g)を真空下で蒸発させる。これを丸底フラスコに投入し、そこに20mlの無水酢酸を0℃で添加する。
【0124】
この混合物を、窒素流の下、還流温度で2.5時間反応させたままにする。生じる生成物を真空下で蒸発させ、残滓を酢酸エチルおよびKCOの飽和水溶液に溶解する。有機相をNaSOで脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。
【0125】
生じる粗製生成物0.27gを8mlの6N HClに溶解する。この溶液を、窒素流の下、還流温度で2時間反応させたままにする。水酸化ナトリウムでpHを9に調整し、酢酸エチルで抽出を行う。有機相をNaSOで脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。この残滓を、溶出を8酢酸エチル/2メタノールで行う、Biotage(登録商標)カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。0.1gの標題生成物が、固化する傾向を有する、油の形態で得られる。
【0126】
調製17
1−[5−(2H−ピラゾル−3−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン
工程a)4−(5−ヨードピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
調製1に記述される手順を行うが、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−フルオロ−5−ヨードピリジンを用い、およびシス−2,6−ジメチルピペラジンの代わりにN−Boc−ピペラジンを用いることにより、標題の化合物が油の形態で得られる。
【0127】
工程b)4−[5−(2H−ピラゾル−3−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
0.2gの工程a)の化合物、0.069gの1H−ピラゾール−5−ボロン酸、0.03gのパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)、0.087gの重炭酸ナトリウム、15mlのDIMEおよび2mlの水を投入する。この混合物を7時間還流させる。生じる生成物をセライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させる。0.23gの粗製生成物が単離される。この残滓を、溶出を7ヘキサン/3酢酸エチルで行う、Biotage(登録商標)カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。0.11gの標題化合物が淡黄色固体の形態で単離される。
【0128】
工程c)1−[5−(2H−ピラゾル−3−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジントリフルオロアセテート
工程b)の化合物(0.11g)を、0℃で、3.5mlのトリフルオロ酢酸に徐々に溶解する。次に、生じる生成物を周囲温度で2時間撹拌したままにする。トリフルオロ酢酸を真空下で蒸発させ、0.065gの標題化合物を白色固体の形態で得る。
【0129】
調製18
(3S,5R)−3,5−ジメチル−1−(5−チアゾル−2−イルピリジン−2−イル)ピペラジン
工程a)(3S,5R)−3,5−ジメチル−1−(5−ヨード−2−イルピリジン−2−イル)ピペラジン
調製1に記述される手順を行うが、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−フルオロ−5−ヨードピリジンを用いることにより、標題の化合物が油の形態で得られる。
【0130】
調製b)(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−ヨード−2−イルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
以下のものを、窒素流の下、0℃で投入する:0.35gの工程a)の化合物、0.26gの(Boc)O、0.46mlのトリエチルアミンおよび5mlのDMF。この混合物を140℃で4時間加熱する。溶媒を蒸発させる。0.49gの粗製生成物が単離される。この残滓を、溶出を酢酸エチルで行う、Biotage(登録商標)カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。0.43gの標題化合物が淡黄色油の形態で単離される。
【0131】
工程c)(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
0.43gの工程b)の化合物、0.29gのビス(ピナコール)二ホウ素、0.026gのパラジウムCl(dppf)・CHCl、0.31gの酢酸カリウムおよび10mlのDMSOを窒素流の下で丸底フラスコに投入する。この混合物を85℃で2時間加熱する。これをNaClの飽和水溶液に注ぎ入れ、この混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をNaSOで脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。0.32gの油性物質が単離され、これを、溶出を9シクロヘキサン/1酢酸エチルで行う、Biotage(登録商標)カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。0.28gの黄色がかった固体が単離される。
【0132】
工程d)(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−チアゾル−2−イルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
0.28gの工程c)の化合物、0.092gの2−ブロモチアゾール、0.032gのパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(PdP(Ph)、0.094gの重炭酸ナトリウム、20mlのDMEおよび3mlの水を窒素流の下で丸底フラスコに投入する。この混合物を7時間還流させる。これをNaClの飽和水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出を行う。有機相をNaSOで脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。0.36gの油性物質が単離され、これを、溶出を9シクロヘキサン9/1酢酸エチルで行う、Biotage(登録商標)カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。0.2gの黄色がかった油が単離される。
【0133】
工程e)(3S,5R)−3,5−ジメチル−1−(5−チアゾル−2−イルピリジン−2−イル)ピペラジントリフルオロアセテート
工程d)の化合物(0.2g)を0℃で5mlのトリフルオロ酢酸に徐々に溶解する。次に、生じる生成物を周囲温度で2時間撹拌したままにする。トリフルオロ酢酸を真空下で蒸発させ、0.15gの標題化合物をベージュ色固体の形態で得る。
【実施例】
【0134】
[実施例1]
化合物No.9:
2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン
調製6において得られる化合物(式(II)の化合物)0.25g、調製1において得られる化合物(式(III)の化合物)0.22g、0.13gの炭酸カリウムおよび0.06gのNaIを4mlのDMF中で反応させる。反応はCEMディスカバーマイクロ波開始装置によって160℃で30分間行う。生じる生成物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出を行う。有機相をNaSOで脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。500mgの油性物質が単離される。溶出を8シクロヘキサン/2酢酸エチル混合液で行う、Biotage(登録商標)カラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによってカラム精製を行う。400mgの淡黄色固体が単離され、これをエチルエーテルで結晶化する。濾過を行い、0.25gの標題生成物を白色固体の形態で得る。
【0135】
Mp:(169−170)℃
NMR(装置b):δ(ppm,dmso−d6):1.04(m,6H);2.65−2.76(m,2H);2.82+2.94(2xm,2H);3.15(m,2H)、3.64−3.91(m,4H);4.11−4.25(m,2H);4.73+4.89(2xs,2H);6.94(d,1H,J=9Hz);7.44−7.54(m,3H);7.76(dd,1H,J=9 and 2Hz);7.89(m,2H);8.38(bs,1H)。
【0136】
[実施例2]
化合物No.18:
2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン
実施例1に記述される手順を行うが、調製1の化合物の代わりに調製3の化合物を用いることにより、標題の化合物が白色固体の形態で得られる。
【0137】
Mp:(168−169)℃
NMR:(装置a).δ(ppm,dmso−d6):1.06(m,6H);2.57−2.65(m,2H);2.76−3.05(m,2H);3.25(m,);3.65−3.92(m,6H);4.75+4.90(2xbs,2H);7.40(dd,J=8.9 and 2.4Hz,1H);7.45−7.53(m,3H);7.60(d,J=8.8Hz,1H);7.86−7.92(m,2H);8.39(d,J=2.7Hz,1H)。
【0138】
[実施例3]
化合物No.19:
6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸メチルエステル
調製7−Iにおいて得られる化合物(式(II)の化合物)0.45g、調製4において得られる化合物(式(III)の化合物)0.45g、0.6mlのジイソプロピルエチルアミンおよび44mlのDMFを一緒に反応させる。この混合物を100℃で2時間加熱する。生じる生成物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出を行う。有機相をNaSOで脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。700gの固形物質が単離される。7ヘキサン/3酢酸エチル混合液で溶出するカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、カラム精製を行う。0.5gの標題生成物が単離される。これをジエチルエーテルで処理して濾過を行い、0.45gの白色固体を得る。
【0139】
Mp:(204−205)℃
NMR:(装置b).δ(ppm,dmso−d6):1.73(m,2H);1.81−2.03(m,2H);2.29−2.43(m,2H);2.58−2.65(m,1H);2.66−2.76(m,2H);2.89(m,1H);3.17(s,1H);3.22(s,);3.94(m,4H);3.86(m,1H);4.53−4.70(m,3H);4.77(bs,1H);6.77(m,1H);7.27(m,1H);7.44−7.52(m,2H);7.73−7.79(m,2H);7.92(m,1H);8.28+8.33(2xs,1H);8.63(m,1H)。
【0140】
[実施例4]
化合物No.26:
2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(1−フェニル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン
実施例3に記述される手順を行うが、調製7−Iの化合物の代わりに調製7−IIの化合物を用い、および調製4の化合物の代わりに調製2の化合物を用いることにより、標題の化合物が白色固体の形態で得られる。
【0141】
Mp:(148−150)℃
NMR:(装置b).δ(ppm,dmso−d6):1.74(m,2H);1.79−1.99(m,2H);2.31−2.45(m,2H);2.61−2.75(m,2H);2.84(m,1H);2.98(m,1H);3.18+3.22(2xs,2H);3.74+3.83(2xm,2H);4.47−4.65(m,3H);4.71(s,1H);7.33−7.42(m,1H)、7.45−7.66(m,5H);8.44(m,1H)。
【0142】
[実施例5]
化合物No.24:
6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸
実施例3の化合物0.4gを8mlの20%NaOH水溶液および8mlのメタノールに溶解する。この混合物を3時間還流する。メタノールを蒸発させ、生じる生成物をエチルエーテルで洗浄する。1N HCl溶液でpHを6に調整し、酢酸エチルで抽出を行う。乾燥を行い、有機相を蒸発させ、200mgの油性物質を得る。後者をジエチルエーテルで処理して濾過を行い、標題の生成物に相当する白色固体0.45gを得る。
【0143】
Mp:(202−206)℃
NMR:(装置a).δ(ppm,dmso−d6):1.73(m,2H);1.83−2.01(m,2H);2.28−2.44(m,2H);2.57−2.64(m,1H);2.66−2.77(m,2H);2.89(m,1H);3.16(s,);3.79+3.87(2xm,2H);4.53−4.69(m,3H);4.77(s,1H);6.74(m,1H);7.27(m,1H);7.44−7.51(m,2H);7.73−7.79(m,2H);7.90(m,1H);8.28+8.32(2xs,1H);8.62(m,1H);11.92−12.54(bs,1H)。
【0144】
[実施例6]
化合物No.11:
4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン
実施例3に記述される手順を行うが、調製7−Iの化合物の代わりに調製6の化合物を用い、および調製4の化合物の代わりに調製5の化合物を用いることにより、標題の化合物が白色固体の形態で得られる。
【0145】
Mp:(165−166)℃
NMR:(装置a).δ(ppm,dmso−d6):2.80−3.03(m,4H);3.40−3.59(m,4H);3.72−4.05(m,7H);4.79+4.88(2xs,2H);7.39−7.55(m,3H);7.74−7.94(m,2H);8.05−8.35(m,2H);8.82(s,0.4H);8.95(s,0.6H)。
【0146】
[実施例7]
化合物No.23:
6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸メチルエステル塩酸塩
実施例1に記述される手順を行うが、調製6の化合物の代わりに調製7−Iの化合物を用い、および調製1の化合物の代わりに調製13の化合物を用いることにより、標題の化合物(遊離塩基)が得られる。これをイソプロパノールに溶解した後、イソプロパノール中の塩酸の溶液を添加する。標題の化合物が白色固体の形態で得られる。
【0147】
Mp:210−212
NMR(装置a、温度A).δ(ppm,dmso−d6):1.25+1.32(2Xm,6H)、2.75−3.00(m,2H)、3.10−3.63(m,)、3.66−4.01(m,6H)、4.32−4.81(m,6H)、7.07(m,1H)、7.29(m,1H)、7.49(m,2H)、7.78(m,2H)、8.06(m,1H)、8.27−8.40(m,1H)、8.71(m,1H)、9.19(bs,0.5H)、9.44(bs,0.5H)。
【0148】
[実施例8]
化合物No.21:
6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸塩酸塩
実施例5に記述される手順を行うが、実施例3の化合物の代わりに実施例7の化合物を用いることにより、標題の化合物(遊離塩基)が得られる。これをイソプロパノールに溶解した後、イソプロパノール中の塩酸の溶液を添加する。標題の化合物が白色固体の形態で得られる。
【0149】
Mp:209−211
NMR:(温度B).δ(ppm,dmso−d6):1.24(d,J=6.5Hz,2.7H)、1.32(d,J=6.5Hz,3.3H)、2.80(m,0.8H)、2.94(m,1.2H)、3.14−3.30(m,1H)、3.44(m,1H)、3.49−4.26(m,)、4.35−4.80(m,6H)、7.01−7.11(m,1H)、7.29(m,1H)、7.49(m,2H)、7.73−7.84(m,2H)、8.05(m,1H)、8.33(m,0.8H)、8.39(m,0.2H)、8.66−8.72(m,1H)、9.28+9.44(2Xbs,1H)、12.1−13.4(bs,1H)。
【0150】
[実施例9]
化合物No.106:
2−(8−ピリジン−3−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン
実施例3に記述される手順を行うが、調製7−Iの化合物の代わりに調製14の化合物を用い、および調製4の化合物の代わりに調製15の化合物を用いることにより、標題の化合物が白色固体の形態で得られる。
【0151】
Mp:(150−151)℃
NMR:(温度B).δ(ppm,dmso−d6):1.69(m,2H)、1.83−1.97(m,2H)、2.34−2.66(m,**)、2.75(m,1H)、2.93(m,1H)、3.11(s,1H)、3.17(s,1H)、3.80(m,1H)、3.88(m,1H)、4.26(m,1H)、4.33(m,1H)、4.59(s,1H)、4.81(s,1H)、7.11−7.23(m,2H)、7.86(m,1H)、8.04(m,1H)、8.18(m,1H)、8.34(m,1H)、8.53(s,0.5H)、8.57(s,0.5H)、8.86(m,1H)。
【0152】
[実施例10]
化合物No.89:
2−{(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−[5−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン
実施例1に記述される手順を行うが、調製1の化合物の代わりに調製16の化合物を用い、および調製6の化合物の代わりに調製7−Iの化合物を用いることにより、標題の化合物が白色固体の形態で得られる。
【0153】
Mp:(163−164)℃
NMR:(温度B).δ(ppm,dmso−d6):1.05(m,6H)、2.63(s,3H)、2.65−2.75(m,2.7H)、2.84(m,1.3H)、3.17(m,2H)、3.67−3.84(m,4H)、4.20(m,2H)、4.56+4.68(2Xs,2H)、6.96(d,J=9.0Hz,1H)、7.27(m,1H)、7.47(m,2H)、7.76(m,2H)、7.99(dd,J=9.0 and 2.3Hz,1H)、8.29(s,1H)、8.67(d,J=2.3Hz,1H)。
【0154】
[実施例11]
化合物No.45:
2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾル−5−イル]エタノンシュウ酸塩
実施例3に記述される手順を行うが、調製7−Iの化合物の代わりに調製8の化合物を用い、および調製4の化合物の代わりに調製2の化合物を用いることにより、標題の化合物(遊離塩基)が得られる。これをアセトンに溶解した後、アセトン中のシュウ酸の溶液を添加する。標題の生成物が白色固体の形態で得られる。
【0155】
Mp:(160−162)℃
NMR:(温度A).δ(ppm,dmso−d6):1.61−1.78(m,2H)、1.81−1.98(m,2H)、2.34−2.49(m,2H)、2.59−2.90(m,4H)、3.23+3.32(2Xs,2H)、3.78(m,2H)、4.40−4.67(m,4H)、5.02(m,2H)、7.44+7.46(2Xs、1H)、8.44(m,2H)。
【0156】
[実施例12]
化合物No.130:
6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸エチルエステル
1.88gの2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン塩酸塩を、磁気撹拌器を備える丸底フラスコ内で、123mlのジクロロメタンに懸濁させる。調製11の化合物2.5g、4.4mlのトリエチルアミンおよび3.5gのBOPを添加する。この混合物を20−25℃の温度で1時間反応させる。次に、生じる生成物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出を行う。有機相をNaSOで脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。6.07gの油性物質が単離される。該物質を、溶出を酢酸エチルで行う、自動Biotage(登録商標)カラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによってカラム精製する。1.8gの白色固体が単離される。
【0157】
NMR:(装置b、温度B).δ(ppm,dmso−d6):1.04(m,6H)、1.29(m,3H)、2.70(m,2H)、2.83+2.94(2Xm,2H)、3.16(m,2H)、3.63−3.85(m,4H)、4.13−4.33(m,4H)、4.48−4.77(m,2H)、6.87(m,1H)、7.27(m,1H)、7.47(m,2H)、7.76(m,2H)、7.92(m,1H)、8.29(bs,1H)、8.63(bs,1H)。
【0158】
[実施例13]
化合物No.126:
2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノンシュウ酸塩
実施例12に記述される手順を行うが、調製11の化合物の代わりに調製12の化合物を用い、および2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン塩酸塩の代わりに調製10の化合物を用いることにより、標題の化合物(遊離塩基)が得られる。これをアセトンに溶解した後、アセトン中のシュウ酸の溶液を添加する。標題の生成物が白色固体の形態で得られる。
【0159】
NMR:(装置b、温度B).δ(ppm,dmso−d6):1.11(m,6H)、2.57−3.07(m,4H)、3.10−4.73(m,)、5.04(m,2H)、7.02(m,1H)、7.65(m,1H)、7.82(m,1H)、8.42(m,1H)。
【0160】
[実施例14]
化合物No.134
1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)−2−{4−[5−(2H−ピラゾル−3−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}エタノン
実施例3に記述される手順を行うが、調製4の化合物の代わりに調製17の化合物を用い、および調製7−Iの化合物の代わりに調製6の化合物を用いることにより、標題の化合物が白色固体の形態で得られる。
【0161】
Mp:(231−237)℃
NMR:(装置a、温度B).δ(ppm,dmso−d6):2.34−2.69(m,)、2.85+3.00(2xm,2H)、3.16−3.68(m,**)、3.89(m,2H)、4.67−5.05(m,2H)、6.62(m,1H)、6.89(m,1H)、7.49(m,3H)、7.74(m,1H)、7.83−8.01(m,3H)、8.56(m,1H)、12.68−13.26(m,1H)。
【0162】
[実施例15]
化合物No.135
2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−チアゾル−2−イルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン
実施例1に記述される手順を行うが、調製6の化合物の代わりに調製7−Iの化合物を用い、および調製1の化合物の代わりに調製18の化合物を用いることにより、標題の化合物が遊離塩基の形態で得られる。
【0163】
Mp(173−174)℃
NMR:(装置a、温度B).δ(ppm,dmso−d6):1.05(m,6H)、2.67(m,3H)、2.84(m,1H)、3.17(m,2H)、3.63−3.87(m,4H)、4.18(m,2H)、4.50−4.74(m,2H)、6.93(d,J=9.0Hz,1H)、7.27(m,1H)、7.47(m,2H)、7.64(d,J=3.3Hz,1H)、7.76(m,2H)、7.83(d,J=3.3Hz,1H)、8.00(dd,J=9.0および2.4Hz,1H)、8.29(s,1H)、8.66(d,J=2.4Hz,1H)。
【0164】
下記表は、記載される方法の適用および/または適合により、適切な反応物および出発生成物によって得られる例を記載する:
【0165】
【化23】

【0166】
【表1】















【0167】
本発明による化合物を生化学的研究に処した。
【0168】
細胞培養:
SH−SY−5Y株(ヒト神経芽細胞腫)を、コラーゲン(Becton Dickinson、フランス)でコートした培養フラスコ内で、FCS(5%)(仔ウシ血清)(Boehringer Mannheim、ドイツ)、ピルビン酸ナトリウム(1mM)およびグルタミン(4mM)を含有するDMEM培養培地(ダルベッコ改変イーグル培地)(Gibco BRL、フランス)において従来通りに培養する。
【0169】
SK−N−BE親株(ヒト神経芽細胞腫)および、ヒトp75NTR受容体の全体を安定に発現する、Bep75クローン(SK−N−BE Bep75)をFCS(5%)、ピルビン酸ナトリウム(1mM)およびグルタミン(4mM)を含有するRPMI培養培地において従来通りに培養する。SK−N−BE Bep75細胞には、ハイグロマイシン(200μl/培地20ml)を選択剤として添加する。
【0170】
そのリガンドとは無関係の、p75NTR受容体の二量体化の研究
【0171】
SK−N−BE Bep75株の細胞懸濁液に対してp75NTR受容体二量体化研究を行う。細胞(2.5×10細胞/ウェル)をウェル(96−ウェルプレート)に24時間入れた後、本発明による化合物の存在下または不在下、37℃で1時間予備インキュベートする。次に、上清を添加するが、この上清は、トランスフェクションの48時間後にアルカリホスファターゼに結合したp75NTR受容体の可溶形態(受容体の細胞外部分)を発現し、これを10nMの最終濃度で分泌する、腎臓起源のHEK293ヒト細胞の培養物から誘導される。SK−N−BE Bep75細胞上に存在する受容体への可溶性p75NTR受容体の特異的結合の定量化は、細胞を上清の存在下、37℃で1時間インキュベートした後にアルカリホスファターゼ酵素活性を測定することによって決定する。濾過および24−ウェルプレートへのフィルターの移動の後、CDP−Star化学発光基質(即時使用型、Roche)を添加することによってアルカリホスファターゼ活性を決定する。本発明による化合物の、p75NTR受容体の二量体化の50%を阻害する濃度(CI50)は低く、10−6から10−11Mまでの範囲である。
【0172】
例えば、化合物No.9、11、19および24は、それぞれ、0.73nM、1.9nM、14nMおよび1.55nMのIC50を示した。
【0173】
アポトーシスの測定
細胞(ヒト神経芽細胞腫SH−SY−5Y株およびSK−N−BE Bep75株)を、35mm径ペトリ皿(Biocoat collagen I、(10細胞/ウェル))内で、5%のFCSを含有する適切な培養培地中に24時間入れる。次に、培養培地を取り除いて細胞をPBS(ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水)ですすいだ後、5%のFCSを含有する新鮮な培地またはNGF(10ng/mlの濃度)もしくはベータ−アミロイドペプチド(Aβ1−40)(10μMの濃度)を含有する培地のいずれかを添加するが、これは本発明による化合物の存在下または不在下でである。SH−SY−5Y株の場合にはこの処理の48時間後、SK−N−BE Bep75株の場合には24時間後に、DNA断片会合細胞質ヒストンの定量化(細胞死検出ELISA、Boehringer Mannheim、ドイツ)によってアポトーシスの程度を測定する。アポトーシスの程度はオリゴヌクレオゾームの量/10細胞と表す。各々の値は3つの独立の実験にわたって分布する9つの実験点の平均に相当する。
【0174】
式(I)の化合物は10−6から10−11Mの範囲をとるIC50値でNGF誘導アポトーシスに対する阻害活性を示す。
【0175】
例えば、化合物No.9および11は、それぞれ、0.72nMおよび4.46nMのIC50を示した。
【0176】
このように、p75NTR受容体への本発明による化合物の結合は、一方では、生化学的レベルで、ニューロトロフィンによって誘導される受容体の二量体化の阻害を生じ、または、他方、リガンドとは無関係に、細胞レベルで、p75NTR受容体が媒介するアポトーシス促進効果の阻害を生じる。
【0177】
従って、本発明の主題の1つによると、式(I)の化合物は、そのリガンドとは無関係に、p75NTR受容体の二量体化を阻害する非常に有利な活性を示す。
【0178】
従って、本発明による化合物は、医薬、特には、p75NTR受容体が関与するあらゆる病理学的状態、より具体的には、以下に示されるものの予防または治療において用いるための医薬の調製に用いることができる。
【0179】
本発明による化合物は、p75NTR受容体が関与するあらゆる病理学的状態、より具体的には、以下に示されるものの予防または治療に用いることもできる。
【0180】
従って、その態様の別のものによると、本発明の主題は、式(I)の化合物または医薬的に許容される酸との後者の付加塩を含む医薬である。
【0181】
従って、本発明による化合物は、ヒトまたは動物において、様々なp75NTR依存状態、例えば、中枢および末梢神経変性疾患、例えば、老年性認知症、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ダウン症候群、プリオン病、記憶喪失、統合失調症、うつ、双極性障害;筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症;心血管状態、例えば、虚血後心臓障害、心筋症、心筋梗塞、心不全、心虚血、脳梗塞;(糖尿病、外傷性または医原性起源の)末梢神経障害;視神経および網膜への損傷(網膜色素変性、緑内障);網膜虚血;黄斑変性;脊髄外傷および頭蓋外傷;アテローム性動脈硬化;狭窄;瘢痕形成障害;脱毛症の治療または予防において用いることができる。
【0182】
本発明による化合物は、膵炎および肝線維症の治療において用いることもできる。
【0183】
本発明による化合物は、癌、例えば、肺癌、甲状腺癌、膵癌、前立腺癌、小腸および結腸の癌もしくは乳癌の治療、または腫瘍、転移および白血病の治療において用いることもできる。
【0184】
本発明による化合物は、呼吸器障害、例えば、肺炎症、アレルギー、喘息および慢性閉塞性肺疾患の治療において用いることもできる。
【0185】
本発明による化合物は、(皮膚、皮下組織および関連器官における)皮膚痛、体性痛、(循環、呼吸器、胃腸または尿生殖器系における)内臓痛および神経学的疼痛の治療において用いることもできる。
【0186】
本発明による化合物は、慢性神経障害性および炎症性疼痛の治療において、並びに自己免疫疾患、例えば、関節リウマチの治療において用いることができる。
【0187】
本発明による化合物は、強直性脊椎関節炎、乾癬性関節炎または尋常性乾癬のような疾患の治療において用いることもできる。
【0188】
本発明による化合物は、骨折の治療または骨疾患、例えば、骨粗鬆症の治療において用いることもできる。
【0189】
その態様の別のものによると、本発明は、本発明による化合物を活性成分として含有する医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効用量の、少なくとも1種類の本発明による化合物、または該化合物の医薬的に許容される塩、および、その上、少なくとも1種類の医薬的に許容される賦形剤を含む。
【0190】
該賦形剤は、医薬形態および所望の投与方法に従い、当業者に公知である慣例的な賦形剤から選択される。
【0191】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻内、経皮または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、上記式(I)の活性成分またはこれらの塩は、単位投与形態で、通常の医薬賦形剤との混合物として、上記障害または疾患の予防または治療のために動物およびヒトに投与することができる。
【0192】
適切な単位投与形態には、経口投与形態、例えば、錠剤、ハードまたはソフトゲルカプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液、舌下、頬、気管内、眼内、耳介内および鼻内投与形態、吸入による投与のための形態、局所投与形態、非経口投与形態、例えば、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸投与形態並びにインプラントが含まれる。局所塗布には、本発明による化合物をクリーム、ゲル、軟膏またはローションにおいて用いることができる。
【0193】
例として、錠剤形態にある本発明による化合物の単位投与形態は以下の成分を含むことができる:
本発明による化合物 50.0mg
マンニトール 223.75mg
ナトリウムクロスカルメロース 6.0mg
トウモロコシデンプン 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
1日あたりに投与される活性成分の用量は、1回以上の摂取として、0.01から100mg/kg、好ましくは、0.02から50mg/kgに到達し得る。一般には、本発明の化合物の1日用量は治療効果を生じ得る化合物の最少有効用量である。
【0194】
より多いか、またはより少ない投薬量が適切である特定の場合が存在し得る;このような投薬量は本発明の脈絡から逸脱するものではない。慣例的な実務によると、各々の患者に適する投薬量は、投与の方法並びに該患者の体重および応答に従って医師が決定する。
【0195】
その態様の別のものによると、本発明は、上に示される病理学的状態の治療方法であって、有効用量の本発明による化合物またはこれらの医薬的に許容される塩を患者に投与することを含む方法にも関する。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
塩基の形態または酸との付加塩の形態にある、式(I)に相当する化合物:
(式中:
Aは下記基を表し:
【化1】

nは1または2を表し;
mは0または1を表し;
Yは炭素、窒素、イオウもしくは酸素原子または単結合もしくは二重結合を表し;
X、XおよびXは炭素、窒素、イオウまたは酸素原子を表し、X、XおよびXのうちの少なくとも1つは炭素原子以外であることは理解され;
利用可能な位置のいずれか1つに位置するRおよびR1は、水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコキシ基、ペルフルオロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ、またはCOOH、COOアルキル、CONR5R6もしくはNHCOR5基を独立に表し;
またはR1は以下から選択される基を表し:
【化2】

Rの定義は変わらないままであり;
利用可能な位置のいずれか1つに位置するR3およびR4は、水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコキシ基、ペルフルオロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ、またはCOOH、COOアルキル、CONR5R6もしくはNHCOR5基を独立に表し;
−W−は以下から選択される窒素含有複素環であり:
【化3】

1−2は1または2を表し;
1−3は1、2または3を表し;
R2は下記式の基を表し:
【化4】

利用可能な位置のいずれか1つに位置するR7およびR8は、水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ、またはCOOH、COOアルキル、COOシクロアルキル、SOアルキル、SOアルキル、CONH、CONR5R6もしくはNHCOR5基を独立に表し;
またはR7およびR8の一方は以下から選択される複素環を表し:
【化5】

Zは酸素またはイオウ原子を表し;
R5およびR6は水素またはC1−C6アルキル基を表す。)。
【請求項2】
塩基の形態または酸との付加塩の形態にある、請求項1に記載の化合物であって:
Wが以下から選択される式の基であり:
【化6】

R5およびR6が水素またはメチル基を表す;
ような化合物。
【請求項3】
塩基の形態または酸との付加塩の形態にある、請求項1または2に記載の化合物であって、nが1を表すような化合物。
【請求項4】
塩基の形態または酸との付加塩の形態にある、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物であって:
R2が以下を表し:
【化7】

利用可能な位置のいずれかに位置するR7およびR8が、水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、トリフルオロメチル基、COOH基もしくはCOOアルキル基を独立に表し;
またはR7およびR8の一方が以下から選択される複素環を表す:
【化8】

ような化合物。
【請求項5】
塩基の形態または酸との付加塩の形態にある、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物であって、Yが窒素原子または単結合もしくは二重結合を表すような化合物。
【請求項6】
塩基の形態または酸との付加塩の形態にある、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物であって、X、XおよびXが炭素、窒素またはイオウ原子を表し、X、XおよびXの少なくとも1つが炭素原子以外であることは理解されるような化合物。
【請求項7】
塩基の形態または酸との付加塩の形態にある、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物であって:
利用可能な位置のいずれか1つに位置するRおよびR1が、水素原子、ハロゲン原子または(C1−C4)アルキル基を独立に表し;
さもなければ
R1が基:
【化9】

を表し、およびRが水素原子であり;
利用可能な位置のいずれか1つに位置するR3およびR4が、水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルコキシ基またはペルフルオロアルキル基を表す;
ような化合物。
【請求項8】
以下から選択される、塩基の形態または酸との付加塩の形態にある、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物:
化合物No.1:1−(6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.2:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.3:1−(2−クロロ−7,8−ジヒドロ−5H−[1,6]ナフチリジン−6−イル)−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.4:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.5:6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.6:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.7:6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸;
化合物No.8:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.9:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.10:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.11:4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.12:1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)−2−[4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物No.13:1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−[4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物No.14:4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.15:2−[(2S,6R)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.16:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−ピリミジン−5−イル−ピペラジン−1−イル)−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.17:2−[(2S,6R)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.18:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.19:6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.20:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.21:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.22:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−ピリミジン−5−イル−ピペラジン−1−イル)−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.23:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.24:6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4.3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸;
化合物No.25:6−{2−オキソ−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.26:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(1−フェニル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.27:1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−(4−ピリジン−3−イル[1,4]ジアゼパン−1−イル)エタノン;
化合物No.28:1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−(8−ピリジン−3−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エタノン;
化合物No.29:1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.30:1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)−2−(4−ピリジン−3−イル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)エタノン;
化合物No.31:1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−(8−ピリミジン−5−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エタノン;
化合物No.32:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−メチル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.33:6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]チアゾル−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.34:4−{2−[2−(4−メトキシフェニル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソエチル}−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.35:4−{2−[2−(4−フルオロフェニル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソエチル}−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.36:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.37:6−(3−{2−[2−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.38:6−(3−{2−[2−(4−フルオロフェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.39:6−(3−{2−オキソ−2−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.40:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.41:4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.42:4−[2−オキソ−2−(2−チオフェン−3−イル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.43:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[2−(4−メトキシフェニル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.44:6−{3−[2−オキソ−2−(2−チオフェン−3−イル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸;
化合物No.45:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾル−5−イル]エタノン;
化合物No.46:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[1−(4−メトキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.47:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.48:6−{3−[2−オキソ−2−(1−フェニル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.49:6−{3−[2−オキソ−2−(1−フェニル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸;
化合物No.50:1−(1−tert−ブチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.51:1−[1−(4−フルオロフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.52:6−{(2R,5S)−2,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチノニトリル;
化合物No.53:6−{(2R,5S)−2,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.54:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−4,7−ジヒドロ−5H−フルオロ[2,3−c]ピリジン−6−イル)エタノン;
化合物No.55:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−1,4,5,7−テトラヒドロピロロ[2,3−c]ピリジン−6−イル)エタノン;
化合物No.56:6−{8−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.57:6−{8−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.58:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.59:6−{(2R,5S)−2,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチノニトリル;
化合物No.60:2−{8−[5−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)ピリジン−2−イル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.61:6−{8−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}ニコチン酸;
化合物No.62:6−{8−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}ニコチン酸;
化合物No.63:6−{(2R,5S)−2,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.64:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.65:4−{2−オキソ−2−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エチル}−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.66:4−{2−オキソ−2−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エチル}−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.67:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)エタノン;
化合物No.68:3−(6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ピリジン−3−イル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾル−5−オン;
化合物No.69:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.70:3−(6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ピリジン−3−イル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾル−5−オン;
化合物No.71:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.72:2−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ピリミジン−5−カルボン酸;
化合物No.73:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.74:1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)−2−{8−[5−(1H−テトラゾル−5−イル)ピリジン−2−イル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}エタノン;
化合物No.75:2−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ピリミジン−5−カルボン酸;
化合物No.76:6−(3−{2−[2−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチノニトリル;
化合物No.77:6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチノニトリル;
化合物No.78:4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.79:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸エチルエステル;
化合物No.80:1−[2−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.81:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[2−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.82:4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.83:4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.84:4−[2−オキソ−2−(2−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.85:2−{8−[5−(2−メチル−2H−テトラゾル−5−イル)ピリジン−2−イル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.86:2−{(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−[5−(1−メチル−1H−テトラゾル−5−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.87:2−{(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−[5−(2−メチル−2H−テトラゾル−5−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.88:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.89:2−{(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−[5−(5−メチル[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.90:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−[1,3,4]オキサジアゾル−2−イルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.91:2−{(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−[5−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.92:6−{(3S,5R)−4−[2−(1−tert−ブチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.93:6−{(3S,5R)−4−[2−(1−tert−ブチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.94:6−{3−[2−(1−tert−ブチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソエチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸;
化合物No.95:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2,1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.96:4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.97:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−4,7−ジヒドロ−5H−フルオロ[2,3−c]ピリジン−6−イル)エタノン;
化合物No.98:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸イソプロピルエステル;
化合物No.99:1−(2−メチル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.100:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−メチル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.101:1−(2−フェニル−4,7−ジヒドロ−5H−フルオロ[2,3−c]ピリジン−6−イル)−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.102:6−(3−{2−[2−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチン酸;
化合物No.103:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.104:2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.105:6−{(3S,5R)−4−[2−(2−tert−ブチル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.106:2−(8−ピリジン−3−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.107:2−[5−(6−トリフルオロメチルピリダジン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.108:2−(6’−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ[1,2’]ビピラジニル−4−イル)−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.109:1−(2−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.110:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.111:2−((3S,5R)−3,5−ジメチル−2,3,5,6−テトラヒドロ[1,2’]ビピラジニル−4−イル)−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.112:2−[(2S,6R)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.113:2−[4−(7−クロロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.114:2−[4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.115:1−(2−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.116:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.117:1−(2−ピリジン−2−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.118:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−ピリジン−2−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.119:4−[2−オキソ−2−(2−ピリジン−2−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン:
化合物No.120:4−{2−[2−(4−フルオロフェニル)−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソエチル}−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.121:2−(8−ピリジン−3−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2−ピリジン−2−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.122:1−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.123:1−[2−(4−フルオロフェニル)−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル]−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.124:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−[2−(4−フルオロフェニル)−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.125:4−{2−オキソ−2−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エチル}−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.126:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.127:1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−[5−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]エタノン;
化合物No.128:6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸シクロブチルエステル;
化合物No.129:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−キノリン−2−イルピペラジン−1−イル)−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.130:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸エチルエステル;
化合物No.131:2−[(2S,6R)−4−(5−メタンスルホニルピリジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.132:2−[(2S,6R)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−[2−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.133:1−[2−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−2−[5−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]エタノン;
化合物No.134:1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)−2−{4−[5−(2H−ピラゾル−3−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}エタノン;
化合物No.135:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−チアゾル−2−イルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.136:1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−チアゾル−2−イルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.137:2−[8−(5−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.138:1−(2−エチル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.139:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.140:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−ピリジン−2−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.141:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−ピリジン−3−イルピペラジン−1−イル)−1−(2−ピリジン−4−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.142:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−ピリジン−3−イルピペラジン−1−イル)−1−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.143:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−ピリジン−3−イルピペラジン−1−イル)−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.144:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−ピリジン−2−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.145:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−ピリジン−3−イルピペラジン−1−イル}−1−(2−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.146:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−ピリダジン−3−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.147:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−エチル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.148:4−[2−(2−エチル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソエチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.149:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.150:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸。
【請求項9】
請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の調製方法であって、式(II)の化合物:
【化10】

(式中、Y、X、X1、X2、R1、R、nおよびmは請求項1から8のいずれか一項に従って定義され、Halはハロゲン原子を表す。)
を一般式(III)の化合物:
H−W−R2
(III)
(式中、WおよびR2は請求項1から8のいずれか一項において定義される通りである。)
と反応させることを特徴とする方法。
【請求項10】
塩基の形態または酸との付加塩の形態にある、式(II)の化合物:
【化11】

(式中、Y、X、X1、X2、R1、R、nおよびmは請求項1から8のいずれか一項に従って定義され、Halはハロゲン原子を表す。)。
【請求項11】
請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される酸との付加塩を含むことを特徴とする医薬。
【請求項12】
請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または医薬的に許容される塩および、その上、少なくとも1種類の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項13】
医薬としての請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
中枢および末梢神経変性疾患、老年性認知症、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ダウン症候群、プリオン病、記憶喪失、統合失調症、うつ、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、心血管状態、虚血後心臓障害、心筋症、心筋梗塞、心不全、心虚血、脳梗塞、末梢神経障害、視神経および網膜への損傷、網膜色素変性、緑内障、網膜虚血、黄斑変性、脊髄外傷、頭蓋外傷、アテローム性動脈硬化、狭窄、瘢痕形成障害、脱毛症、膵炎、肝線維症、癌、腫瘍、転移、白血病、呼吸器障害、肺炎症、アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚、体性、内臓および神経学的疼痛、慢性神経障害性および炎症性疼痛、自己免疫疾患、関節リウマチ、強直性脊椎関節炎、乾癬性関節炎、尋常性乾癬、骨折、骨疾患および骨粗鬆症の予防または治療において用いる医薬を調製するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項15】
そのリガンドとは無関係にp75NTR受容体の二量体化を阻害する能力を有する、請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
中枢および末梢神経変性疾患、老年性認知症、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ダウン症候群、プリオン病、記憶喪失、統合失調症、うつ、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、心血管状態、虚血後心臓障害、心筋症、心筋梗塞、心不全、心虚血、脳梗塞、末梢神経障害、視神経および網膜への損傷、網膜色素変性、緑内障、網膜虚血、黄斑変性、脊髄外傷、頭蓋外傷、アテローム性動脈硬化、狭窄、瘢痕形成障害、脱毛症、膵炎、肝線維症、癌、腫瘍、転移、白血病、呼吸器障害、肺炎症、アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚、体性、内臓および神経学的疼痛、慢性神経障害性および炎症性疼痛、自己免疫疾患、関節リウマチ、強直性脊椎関節炎、乾癬性関節炎、尋常性乾癬、骨折、骨疾患および骨粗鬆症の治療および予防において有用である医薬の調製への、請求項1から8の一項に記載の化合物の使用。

【公表番号】特表2013−513649(P2013−513649A)
【公表日】平成25年4月22日(2013.4.22)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−543873(P2012−543873)
【出願日】平成22年12月13日(2010.12.13)
【国際出願番号】PCT/FR2010/052685
【国際公開番号】WO2011/080444
【国際公開日】平成23年7月7日(2011.7.7)
【出願人】(504456798)サノフイ (433)
【Fターム(参考)】