新規１，６−ナフチリジン誘導体
【構成】 下記式
【化１】
（式中、Ｒ1 は水素原子，アシル基，低級アルキル基またはＲ1'ＣＨ2-を意味し、Ｒ1'はシクロ低級アルキル基, 低級アルケニル基, 低級アルキニル基, ベンジル基，アリール基または芳香族複素環基を意味し、Ｒ2 は低級アルキル基, シクロ低級アルキル基, 低級アルケニル基, 低級アルキニル基, アリール基，芳香族複素環基，ハロゲノ低級アルキル基，低級アルコキシ低級アルキル基，低級アルコキシ基, 低級アルケニルオキシ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基を意味し、Ｒ3 ，Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を意味する。）で表される化合物。
【効果】 この化合物はベンゾジアゼピン受容体に対して顕著な親和性を示し、また、マウスを用いたペンチレンテトラゾール誘発間代性痙攣に対して優れた拮抗作用を示すことからベンゾジアゼピン受容体作動薬として有用である。
【化１】
（式中、Ｒ1 は水素原子，アシル基，低級アルキル基またはＲ1'ＣＨ2-を意味し、Ｒ1'はシクロ低級アルキル基, 低級アルケニル基, 低級アルキニル基, ベンジル基，アリール基または芳香族複素環基を意味し、Ｒ2 は低級アルキル基, シクロ低級アルキル基, 低級アルケニル基, 低級アルキニル基, アリール基，芳香族複素環基，ハロゲノ低級アルキル基，低級アルコキシ低級アルキル基，低級アルコキシ基, 低級アルケニルオキシ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基を意味し、Ｒ3 ，Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を意味する。）で表される化合物。
【効果】 この化合物はベンゾジアゼピン受容体に対して顕著な親和性を示し、また、マウスを用いたペンチレンテトラゾール誘発間代性痙攣に対して優れた拮抗作用を示すことからベンゾジアゼピン受容体作動薬として有用である。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の技術分野】本発明は医薬として有用な３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン誘導体、その製造法およびその化合物の医薬としての使用に関する。
【０００２】
【発明の技術的背景】ジアゼパムに代表されるベンゾジアゼピン（ＢＺＰ）系化合物は従来から抗不安薬あるいは睡眠障害の治療薬として繁用されている。しかしながら、これらの化合物はふらつき，眠気，筋弛緩あるいは認知力，反射運動能力の低下等の副作用や、耐性，依存性形成等改善すべき問題点が多く残されている。これらの諸問題を解決する目的で、近年、脳内ＢＺＰ受容体に親和性を有する非ベンゾジアゼピン系化合物の研究が行われている。
【０００３】このような非ベンゾジアゼピン系化合物の一つに下記式で表される化合物がジャーナル オブ メジシナル ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry），３４巻２０６０頁（１９９１）に記載されている。
【０００４】
【化４】
（式中、Ｒa は水素原子, Ｒb 〜Ｒd はメチル基等およびＲe はメトキシ基等を表す。）
【０００５】しかしながら、後記式(I) で示される本発明の化合物についてはいまだ全く報告されていない。
【０００６】
【発明の概要】本発明は医薬として有用な、特に、ベンゾジアゼピン受容体に親和性を有する下記式(I) で示される３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン誘導体およびその生理的に許容される酸付加塩に関する。
【０００７】
【化５】
（式中、Ｒ1 は水素原子，アシル基，低級アルキル基またはＲ1'ＣＨ2-を意味し、Ｒ1'はシクロ低級アルキル基, 低級アルケニル基, 低級アルキニル基, ベンジル基, アリール基または芳香族複素環基を意味し、Ｒ2 は低級アルキル基, シクロ低級アルキル基，低級アルケニル基, 低級アルキニル基, アリール基, 芳香族複素環基，ハロゲノ低級アルキル基，低級アルコキシ低級アルキル基，低級アルコキシ基, 低級アルケニルオキシ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基を意味し、Ｒ3 ，Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を意味する。）
【０００８】本発明は、また、式(I) で示される化合物の製造法およびその化合物の医薬としての使用にも関する。
【０００９】
【発明の具体的説明】本発明の化合物は上記式(I) で示されるが、好ましい化合物としては式(I) においてＲ1 がＲ1'ＣＨ2-であって、Ｒ1'がアリール基または芳香族複素環基であり、Ｒ2 が低級アルキル基, シクロ低級アルキル基，低級アルケニル基, アリール基，芳香族複素環基または低級アルコキシ基であり、Ｒ3 およびＲ4 が水素原子であり、Ｘが酸素原子である化合物が挙げられる。特に好ましい化合物としてはＲ2 が炭素数２乃至３のアルキル基，シクロプロピル基またはメトキシ基が挙げられる。
【００１０】本発明化合物(I) の生理的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩，マレイン酸塩，フマル酸塩，マロン酸塩，乳酸塩，リンゴ酸塩，クエン酸塩，酒石酸塩，安息香酸塩，メタンスルホン酸塩，トシル酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
【００１１】本明細書において、「低級」とは炭素数１〜６個の直鎖状または分岐状からなると同義である。アシル基とは低級アルカノイル基，ベンゾイル基，ナフトイル基等を意味する。「アリール基」とはフェニル基, ナフチル基等を意味し、その環は置換基を有していてもよい。その環の好ましい置換基としてはハロゲン原子，低級アルキル，トリフルオロメチル，低級アルコキシ，ニトロ基が挙げられる。また、芳香族複素環基としては例えば、チエニル，フリル，ピリジニル，イソキサゾリル等ヘテロ原子を１〜２個含む５〜６員環が挙げられ、その環は置換基を有していてもよい。「ヘテロ原子」とは窒素原子，酸素原子，硫黄原子を意味する。その環の好ましい置換基としてはハロゲン原子，低級アルキル，トリフルオロメチル，低級アルコキシ基が挙げられる。
【００１２】本発明の化合物は以下の方法により製造することができる。
【００１３】（製造法１）式(I) で表される本発明の化合物においてＲ2 が低級アルキルチオ基以外の基である化合物は下記式(II)
【００１４】
【化６】
（式中、Ｒ1 ，Ｒ2'，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＸは前掲に同じ。）で表される化合物を分子内で脱水閉環させることにより製造することができる。
【００１５】本閉環反応は通常脱水剤を用いて行う。脱水剤としてトリフェニルホスフィンの如き３価のリン化合物とジアルキルアゾジカルボン酸エステルの組み合わせあるいはポリリン酸，オキシ塩化リンの如き５価のリン化合物等が挙げられ、好ましくは、３価のリン化合物とジアルキルアゾジカルボン酸エステルの組み合わせである。本反応は溶媒あるいは無溶媒中で行われるが通常反応に影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われ、溶媒としてテトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエーテル類、ベンゼン，トルエンの如き芳香族炭化水素類、ジクロロメタン，クロロホルムの如きハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上混合して用いられる。また、本反応を３価のリン化合物とジアルキルアゾジカルボン酸エステルの存在下に行う場合には塩基を用いて行うことが好ましく、塩基としてトリエチルアミン，トリブチルアミン，ジイソプロピルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，ピリジンの如き有機塩基が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常０〜１１０℃好ましくは０〜７０℃である。また、式(II)で示される化合物においてＲ1 が水素原子である化合物を用いる場合は、適当な保護基で保護した化合物を用い、本閉環反応終了後その保護基を除去してもよい。なお、上記反応において３価のリン化合物とジアルキルアゾジカルボン酸エステルの存在下の閉環反応はそれ自体新規な反応に属する。
【００１６】（製造法２）式(I) で示される本発明の化合物においてＲ2 が低級アルキルチオ基である化合物は下記反応式（化７）に示される方法で製造することができる。
【００１７】
【化７】
（反応式中、Ｒ2'' は低級アルキルを意味し、Ｍはナトリウムまたはカリウムを意味し、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＸは前掲に同じ。）
【００１８】まず、化合物（１）を、ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー（Journal of Heterocyclic chemistry ），１９巻５４１頁（１９８２）に記載の方法に準じて、塩基の存在下に二硫化炭素と反応させ化合物（２）とし、次いで、例えば、ジャーナル オブ インディアン ケミカル ソサイアティ（Journal of Indian Chemical Society），６８巻１０８頁（１９９１）に記載の方法に準じて、化合物（２）とハロゲン化低級アルキルの如きアルキル化剤と反応させることにより式(I) においてＲ2 が低級アルキルチオ基である化合物(I')を得ることができる。
【００１９】上記製造法（１），（２）により製造される本発明の式(I) の化合物はクロマトグラフィー，再結晶，再沈澱等の常法により単離・精製される。
【００２０】本発明の式(I) の化合物は、原料化合物の選定，反応・処理条件等により、遊離塩基または酸付加塩の形で得られる。酸付加塩は常法、例えば、炭酸アルカリ，水酸化アルカリのような塩基で処理することにより、遊離塩基に変えることができる。また、遊離塩基は常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。
【００２１】（原料化合物の製造法）次に、本発明化合物の原料化合物の製造法について説明する。
【００２２】前記製造法（１）に用いられる式(II)の化合物は新規物質であり、下記反応式（化８）に示される方法により製造することができる。
【００２３】
【化８】
（反応式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ1 , Ｒ2'，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＸは前掲に同じ。）
【００２４】化合物（３）から式(II)で示される化合物の合成は化合物（３）またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とＨ2ＮＮＨＣＯＲ2'（Ｒ2'は前掲に同じ。）で表わされるヒドラジドとを、通常のアミド化反応条件下に行われる。
【００２５】また、式(II)で示される化合物は化合物（３）またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とヒドラジンとを通常のアミド化反応条件下に反応させ、次いで、Ｒ2'ＣＯＯＨ（Ｒ2'は前掲に同じ。）で表わされるカルボキシル基における反応性誘導体と反応させる２段階反応で得ることもできる。
【００２６】式(II)で示される化合物に誘導される化合物（３）のうちＸが酸素原子である後記化合物（９および１０）は Arkiv foer Kemi 26 (41), 489-495 (1967)〔ケミカル アブストラクト６７巻３２６１１ｚ（１９６７）〕に記載の方法に準じて、あるいは下記反応式（化９）に示される方法により製造することができる。
【００２７】
【化９】
（反応式中、Ｙはハロゲン原子，低級アルコキシ基またはジ低級アルキルアミノ基を意味し、Ｚはシアノ基または低級アルコキシカルボニル基を意味し、Ｒは低級アルキル基を意味し、ｎは整数１〜３を意味し、Ｒ1 ，Ｒ3 およびＲ4 は前掲に同じ。）
【００２８】上記反応において出発原料として用いる化合物（４）は、例えば、ジャーナルオブ アメリカン ケミカル ソサイアティ（Journal of American Chemical Society），８５巻２０７頁（１９６３）に記載の方法に準じて製造することができる。この様にして製造した化合物（４）と化合物（５）をメタノール，エタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエーテル類、ベンゼン，トルエンの如き芳香族炭化水素類等の溶媒中通常０〜１２０℃で反応させることにより化合物（６）とし、次いで、アンモニアもしくは酢酸アンモニウムの如きアンモニウム塩または第１級低級アミンをメタノール，エタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエーテル類、アセトニトリル等の溶媒中通常０〜１００℃で反応させることにより化合物（７）を得ることができる。
【００２９】化合物（７）においてＲ3 が水素原子，Ｚがシアノ基であるときは、化合物（７）を塩基の存在下にメタノール，エタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエーテル類等の溶媒中通常０〜１００℃で処理することにより化合物（８）とし、次いで、５〜１０％塩酸あるいは５〜２０％硫酸水溶液等の酸性条件下亜硝酸ナトリウムと通常０〜２０℃で反応させることにより化合物（９）を得ることができる。
【００３０】また、化合物（７）においてＺが低級アルコキシカルボニル基であるときは、化合物（７）をメタノール，エタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエーテル類、アセトニトリル等の溶媒中通常５０〜１２０℃で加熱することにより、化合物（９）を得ることができる。
【００３１】次に、化合物（９）を酸性あるいはアルカリ性条件下通常の方法により加水分解することにより化合物（１０）を得ることができる。
【００３２】化合物（３）においてＸが硫黄原子である後記化合物（１３または１６）は下記反応式（化１０）に示される方法により製造することができる。
【００３３】
【化１０】
（反応式中、Ｒは低級アルキル基を意味し、Ｙ’はハロゲン原子を意味し、Ｒ1，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 は前掲に同じ。）
【００３４】化合物（１３）は、化合物（１１）と硫化水素ナトリウムの如き硫化水素塩を通常の方法で反応させ化合物（１２）とし、次いで、酸または塩基の存在下に加水分解することにより得ることができる。
【００３５】また、化合物（１３）およびその１位低級アルキル置換体（１６）は、例えば、ジャーナル オブ オルガニックケミストリー（Journal of Organic Chemistry) ，１９巻７１１頁（１９８２）に記載の方法に準じて得ることができる。化合物（１４）と五硫化リンをピリジン中で反応させ、化合物（１５）とし、次いで、水酸化ナトリウム水溶液で処理して化合物（１３）を、または、さらにアルキル化することにより化合物（１６）を得ることができる。
【００３６】化８に示される化合物（３）は、下記反応式（化１１）に示される方法によっても製造できる。
【００３７】
【化１１】
（反応式中、Ｒ1'' は低級アルキル基，ベンジル基，低級アルコキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を意味し、Ｒ1'''は水素原子およびアシル基以外のＲ1 と同じ基を意味し、Ｒ3 ，Ｒ4 ，ＲおよびＸは前掲に同じ。）
【００３８】化合物（３' ）の置換基Ｒ1'' と化合物（３）の置換基Ｒ1'''は化合物（１７）を介して相互に変換できる。化合物（３' ）においてＲ1'' が低級アルキル基またはベンジル基であるときは、例えば、ジャーナル オブ オルガニック ケミストリー（Journal of Organic Chemistry），４９巻２０８１頁（１９８４）に記載の方法に準じて、化合物（３’）をクロロ炭酸１−クロロエチル等で処理することにより化合物（１７）を得ることができる。
【００３９】化合物（３’）においてＲ1'' がベンジル基またはベンジルオキシカルボニル基であるときは、水，メタノール，エタノール，酢酸，ジオキサン，酢酸エチル等の溶媒中通常２５〜８０℃で、常圧または加圧下にラネーニッケル，パラジウム−炭素等の触媒の存在下に水素と反応させることにより化合物（１７）を得ることができる。
【００４０】また、Ｒ1'' が低級アルコキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であるときは、適当な溶媒中酸または塩基で処理することにより化合物（１７）を得ることができる。例えば、Ｒ1'' がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であるときは、ジクロルメタン，クロロホルム等の溶媒中通常２５〜８０℃でトリフルオロ酢酸で処理することにより化合物（１７）を得ることができる。
【００４１】次いで、化合物（１７）とＲ1'''に対応するアルキル化剤、例えば、低級アルキル，アリル, プロパギル, ベンジル，ナフタレンメチル，芳香族複素環メチル化剤とを水酸化アルカリ（例えば、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム），炭酸アルカリ（例えば、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム），重炭酸アルカリ（例えば、重炭酸ナトリウム，重炭酸カリウム）の如き無機塩、ピリジン，トリエチルアミン，トリブチルアミンの如き有機塩等の塩基の存在下アセトン，メチルエチルケトン，ジエチルケトン，ジメチルホルムアミド，ベンゼン，トルエン，アセトニトリル等の溶媒中通常２５〜１００℃で反応させることにより化合物（３）に導くことができる。これらのアルキル化剤は通常使用されるものでよく、例えば、ハロゲン化アルキルが挙げられる。
【００４２】
【効果】以下に、本発明の代表的化合物についての薬理試験方法およびその結果を示し、本発明の化合物の作用の特徴について説明する。
【００４３】
試験例１ ベンゾジアゼピン受容体結合試験
【００４４】ライフ サイエンス（Life Science），２０巻２１０１頁（１９７７）に記載の方法によりベンゾジアゼピン受容体結合試験を行った。
【００４５】７〜８週令のウイスター系ラットの脳より調整した粗シナプトゾーム膜分画を１１８ｍＭ塩化ナトリウム、４．８ｍＭ塩化カリウム、１．２８ｍＭ塩化カルシウムおよび１．２ｍＭ硫酸マグネシウムを含む１５ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁（１ｇ脳湿重量／２０ｍｌ）し、受容体膜標品とした。また、標識リガンドとしては［3Ｈ］ジアゼパムを用いた。
【００４６】各試験管に濃度既知の試験化合物、［3Ｈ］ジアゼパム（最終濃度１．５ｎＭ）、受容体膜標品および上記緩衝液を加えて反応液（総量１ｍｌ）とし、反応の開始は膜標品の添加により行った。０℃、２０分間のインキュベーションの後、受容体に結合した標識リガンドをセルハーベスター（ブランデル社製）を用いてワットマンＧＦ／Ｂグラスファイバーフィルター上に吸引濾過して反応を停止し、直ちに、氷冷５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．７）５ｍｌで３回洗浄した。次いで、フィルター上の放射能活性を液体シンチレーションカウンターにより測定し、全結合量を求めた。また、同時に測定した１μＭジアゼパム存在下における結合量を非特異的結合量とし、これを全結合量から差し引くことにより特異的結合量を求めた。さらに、試験化合物が標識リガンドの特異的結合を５０％抑制する濃度（ＩＣ５０％値）をプロビット法より算出した。結果を表１に示した。
【００４７】試験例２ ペンチレンテトラゾール誘発間代性痙攣に対する作用（抗ＰＴＺ作用）
【００４８】イー・エー・スウィンヤードの方法 (E. A. Swinyard, Anticonvulsant Drugs. Mercier, J., Ed., pp. 47-65, Pergamon Press, New York (1973)) に準拠して、ペンチレンテトラゾールにより誘発される間代性痙攣に対する試験化合物の拮抗作用を検討した。
【００４９】この試験では小発作型の抗てんかん剤およびベゾジアゼピン系薬剤の多くが陽性効果を示す。
【００５０】実験には体重２０〜２５ｇのＳｔｄ−ｄｄＹ系雄性マウス一群５匹を用いた。試験化合物の経口投与２時間後にペンチレンテトラゾール（８５mg／kg）を皮下投与した。その直後にマウスをプラスチック製ケージに入れ間代性痙攣発作の発現の有無を３０分間観察した。発作が認められない場合を拮抗作用ありと判定した。結果を表２に示した。
【００５１】
【表１】
【００５２】
【表２】
【００５３】以上の試験結果に示す通り、本発明の化合物がベンゾジアゼピン受容体に対して顕著な親和性を示し、また、マウスを用いたペンチレンテトラゾール誘発間代性痙攣に対して優れた拮抗作用を示す。したがって、本発明の化合物はベンゾジアゼピン受容体作動薬、例えば、抗不安薬、抗てんかん薬あるいは睡眠障害の治療薬として有用である。
【００５４】
【本発明化合物の医薬としての使用方法】本発明の化合物をベンゾジアゼピン受容体作動薬として使用する場合は、経口投与、非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよいが、経口投与が好ましい。投与量としては、投与方法、患者の症状・年齢、処置形式（予防又は治療）等により異なるが、通常０．０１〜１０mg／kg／日、好ましくは０．０２〜５mg／kg／日である。
【００５５】本発明の化合物は通常製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。具体的には例えば、乳糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、非イオン界面活性剤、プロピレングリコール、水等が挙げられる。
【００５６】剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、ゲル剤、注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーテイ ングしてもよい。注射剤の場合には、本発明の化合物(I) の生理的に許容される酸付加塩を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて等張化剤に溶解させてもよく、またｐＨ調節剤、緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
【００５７】これらの製剤は、本発明の化合物を０．０１％以上、好ましくは０．０５〜７０％の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分を含有してもよい。
【００５８】
【実施例】以下に参考例および実施例を挙げて、本発明の化合物について具体的に説明する。
【００５９】実施例 １６−ベンジル−３−（５−メトキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製造：
【００６０】（１）６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩３．０ｇ（９．４ミリモル）とＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール２．３ｇ（１４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０mlの溶液を７０℃，３時間加熱攪拌した。次いで、この溶液にカルバミン酸メチル１．０ｇ（１１ミリモル）を加え、同温度で２時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固し、残渣にイソプロパノールおよびトリエチルアミンを加えた。析出結晶を濾取し、メタノールから再結晶して無色固体のＮ’−メトキシカルボニル−６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボヒドラジド２．４ｇ（収率７１．６％）を得た。融点２４０〜２４２℃。
【００６１】（２）上記化合物２．０ｇ（５．６ミリモル）、トリフェニルホスフィン３．０ｇ（１１ミリモル）およびトリエチルアミン２．０ｇ（２０ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０mlの溶液に、氷冷攪拌下アゾジカルボン酸ジイソプロピル２．２ｇ（１１ミリモル）の無水ＴＨＦ１０mlの溶液を滴下した。室温で１時間攪拌した後、少量の水を加えて減圧下に濃縮乾固した。残渣にイソプロパノールを加え、析出結晶を濾取し、アセトニトリルから再結晶して無色固体０．８ｇ（収率４３％）を得た。融点１７６〜１７８℃。
【００６２】対応する原料化合物を用い、実施例１と同様にして、表３〜７に掲載の実施例２〜実施例４９の化合物を得た。
【００６３】
【表３】
【００６４】
【表４】
【００６５】
【表５】
【００６６】
【表６】
【００６７】
【表７】
【００６８】実施例 ５０６−ベンジル−３−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製造：
【００６９】（１）６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩１．５ｇ（４．７ミリモル）とＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１．１４ｇ（７ミリモル）のＤＭＦ３０mlの溶液を７０℃，３時間加熱攪拌した。次いで、この溶液にシクロプロパンカルボン酸ヒドラジド０．５１ｇ （５．２ミリモル）を加え、同温度で２時間攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣にイソプロパノールおよびトリエチルアミンを加えた。析出結晶を濾取し、メタノールから再結晶して無色固体のＮ’−シクロプロパンカルボニル−６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボヒドラジド１．２ｇ（６６．１％）を得た。融点２５６〜２５８℃。
【００７０】（２）上記化合物１．１ｇ（２．９ミリモル）、トリフェニルホスフィン１．６２ｇ（６．２ミリモル）およびトリエチルアミン１．０５ｇ（１０ミリモル）の無水ＴＨＦ７５mlの溶液に、氷冷攪拌下アゾジカルボン酸ジエチル１．０５ｇ（６ミリモル）の無水ＴＨＦ５mlの溶液を滴下した。６０℃，２時間加熱攪拌した後、少量の水を加えて濃縮乾固した。残渣を、ダイヤイオンＣＨＰ−２０Ｐ（商標）（ハイポーラスポリスチレン樹脂、三菱化成製）を用いた中圧カラムクロマトグラフィーに付し、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出・精製した後、アセトニトリルから再結晶して無色固体０．３１ｇ（収率４４．５％）を得た。融点２１２〜２１４℃。
【００７１】対応する原料化合物を用い、実施例５０と同様にして、表８〜１１に掲載の実施例５１〜実施例１０７の化合物を得た。
【００７２】
【表８】
【００７３】
【表９】
【００７４】
【表１０】
【００７５】
【表１１】
【００７６】
【表１２】
【００７７】
【表１３】
【００７８】実施例１０８６−ベンジル−３−（５−イソプロペニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製造：
【００７９】（１）６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボヒドラジド１．４９ｇ（５ミリモル）のピリジン２０mlの溶液に、氷冷攪拌下メタクリロイルクロリド０．５７ｇ（５．５ミリモル）を加えた。室温に戻し、２時間攪拌した後、減圧下に濃縮乾固した。残渣に１０％炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣にイソプロパノールを加え、析出結晶を濾取し、メタノールから再結晶して無色固体のＮ’−メタクリロイル−６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボヒドラジド１．２１ｇ（収率６６％）を得た。融点２４５〜２４８℃。
【００８０】（２）上記化合物０．９２ｇ（２．５ミリモル），トリフェニルホスフィン１．３５ｇ（５ミリモル）およびトリエチルアミン０．８７ｇ（８．６ミリモル）の無水ＴＨＦ５０mlの溶液に、氷冷攪拌下アゾジカルボン酸ジエチル０．８７ｇ（５ミリモル）の無水ＴＨＦ５mlの溶液を滴下した。６０℃，２時間加熱攪拌した後、少量の水を加え、減圧下に濃縮乾固した。残渣にイソプロパノールを加え、析出した結晶を濾取し、アセトニトリルから再結晶して無色固体０．３９ｇ（収率４４．８％）を得た。融点２２１〜２２３℃。
【００８１】対応する原料化合物を用い、実施例１０８と同様にして、表１４に掲載の実施例１０９〜実施例１１３の化合物を得た。
【００８２】
【表１４】
【００８３】実施例１１４６−ベンジル−３−（５−メチルチオ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製造：
【００８４】（１）６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボヒドラジド１．４９ｇ（５ミリモル）のエタノール２０mlの溶液に、水酸化カリウム０．２９ｇの水１mlの溶液を加え、更に、氷冷攪拌下二硫化炭素０．４６ｇ（６ミリモル）を加えた後、７時間加熱還流した。冷後、析出結晶を濾取して無色固体の２−（６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−５−チオール・カリウム塩１．８８ｇ（収率９９％）を得た。
【００８５】（２）上記カリウム塩１．１４ｇ（３ミリモル）のメタノール５００mlの溶液にヨウ化メチル０．５１ｇ（３．６ミリモル）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣にイソプロパノールを加えた。析出結晶を濾取し、エタノールから再結晶して無色固体の目的物０．５９ｇ（収率５５．５％）を得た。融点２１５〜２１７℃。
【００８６】実施例１１５６−ベンジル−３−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製造：
【００８７】水素化ナトリウム（鉱油中６０％）０．１３ｇ（３．２ミリモル）の無水ＤＭＦ１０mlの懸濁液に、氷冷下６−ベンジル−３−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン１．０ｇ（２．９ミリモル）の無水ＤＭＦ５mlの溶液を加え、３０分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル０．４５ｇ（３．２ミリモル）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液に少量のメタノールを加え、減圧下に濃縮乾固した。残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（１００：３）で溶出・精製した後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して無色固体０．６ｇ（収率５７．１％）を得た。融点１３０〜１３２℃。
【００８８】参考例 １６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル：
【００８９】（１）１−ベンジル−４−ピペリドン１９ｇ（０．１モル）とピロリジン１０．７ｇ（０．１５モル）のトルエン２００mlの溶液を、水を留去しながら５時間加熱還流した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣に無水トルエン２００mlを加えた。次いで、氷冷攪拌下にエトキシメチレンシアノ酢酸エチル１７ｇ（０．１モル）の無水トルエン５０mlの溶液をゆっくりと滴下した。室温に戻し、終夜攪拌した後、氷冷下に濃塩酸１３mlを滴下した。得られた塩酸塩を濾取し、酢酸エチル、イソプロピルエーテルの順に洗浄した。この塩酸塩をエタノール３００mlに溶かし、氷冷下アンモニアガスを吹き込み飽和させた。室温に戻し、終夜放置した後、溶液を減圧下に濃縮乾固した。残渣にイソプロパノールを加え、析出結晶を濾取、乾燥して粗結晶１０ｇを得た。
【００９０】上記粗結晶をエタノール１００mlに溶かし、氷冷攪拌下１０％水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。室温に戻し、３０分間攪拌した後、氷冷下に水１００mlを加えた。析出結晶を濾取、水洗した後、イソプロパノールから再結晶して無色固体の２−アミノ−６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル８．５ｇ（収率２７．３％）を得た。融点１４１〜１４３℃。
【００９１】（２）上記エステル１０ｇ（３２ミリモル）の１０％硫酸水溶液１００mlの溶液に、氷冷攪拌下亜硝酸ソーダ４．５ｇ（６５ミリモル）の水２０mlの水溶液をゆっくりと滴下した。滴下終了後そのまま２時間攪拌した。氷冷攪拌下２０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた結晶をイソプロパノールから再結晶して無色固体６．８ｇ（収率６８％）を得た。融点１６８〜１７０℃。
【００９２】参考例 ２６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩：
【００９３】（ａ）６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル６．８ｇ（２２ミリモル）と２０％塩酸水溶液７０mlの溶液を３時間加熱還流した。冷後、析出結晶を濾取、水洗した。メタノール−水から再結晶して無色固体の目的物７．０ｇ（収率９９．２％）を得た。融点２６０〜２６３℃。
【００９４】（ｂ）１−ベンジル−４−ピペリドン１００ｇ（０．５３モル）とピロリジン７０ml（０．７９５モル）のトルエン１．５Ｌの溶液を、水を留去しながら５時間加熱還流した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣にジオキサン１Ｌを加えた。次いで、氷冷攪拌下にエトキシメチレンマロン酸ジエチル１２６ｇ（０．５８モル）を加え、６時間加熱還流した。室温に戻し、酢酸アンモニウム８２ｇ（１．０６モル）を加え、８０℃，１時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した。得られた６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルを単離・精製することなく２０％塩酸水溶液６００mlを加え、３時間加熱還流した。冷後、析出結晶を濾取、水洗した。メタノール−水から再結晶して無色固体の目的物１０５ｇ（収率６１．９％）を得た。
【００９５】参考例３５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル・酢酸塩：
【００９６】６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル８ｇと氷酢酸３６０mlの溶液に触媒の１０％パラジウム−炭素２００mgを加え、水素雰囲気下室温で接触水素還元した。理論量の水素ガスを吸収した後、触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮乾固した。残渣にエタノールを加え、結晶を濾取した後、エタノール−水から再結晶して無色固体６．８ｇ（収率９４％）を得た。融点１２５〜１３０℃。
【００９７】参考例４６−（３−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル：
【００９８】５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル・酢酸塩２．０ｇ（７．１ミリモル）、臭化３−フルオロベンジル１．７ｇ（９ミリモル）および重炭酸ナトリウム２．０ｇ（２４ミリモル）のメチルエチルケトン１００mlの懸濁液を１６時間加熱還流した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮乾固した。残渣をダイヤイオンＣＨＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラフィーに付し、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出・精製した。エタノールから再結晶し、無色固体１．９１ｇ（収率８１．４％）を得た。融点２７６〜２８０℃。
【００９９】参考例５６−（２−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩：
【０１００】（１）二塩化フェニルホスホン酸１mlに室温下６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル１．０ｇ（３．２ミリモル）を加えた後、１５０℃，１時間攪拌した。冷後、ジイソプロピルエーテルを加え、結晶を濾取した。この結晶をクロロホルムに懸濁し、氷冷攪拌下２８％アンモニア水を少しずつ加えてアルカリ性にした。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（２００：１）で溶出・精製して６−ベンジル−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル０．７ｇ（収率６６．１％）を無色油状物として得た。
【０１０１】（２）上記エステル２０．０ｇ（６０ミリモル）の塩化メチレン２００mlの溶液に、クロロぎ酸（１−クロロエチル）１０．４ｇ（７２ミリモル）を室温で滴下し、２０時間攪拌した。次いで、反応溶液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣にメタノール２００mlを加え、４０℃，２時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣にジイソプロピルエーテルを加え結晶を濾取した。エタノールから再結晶し、無色固体の２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル・塩酸塩２１．２ｇ（収率８５．８％）を得た。融点１５３〜１５６℃。
【０１０２】（３）上記塩酸塩５．０ｇ（１８ミリモル）、トリエチルアミン４．０ｇ（４０ミリモル）のＤＭＦ５０mlの溶液に、臭化２−フルオロベンジル３．１ｇ（２１ミリモル）を加え、６０℃，１５時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した。残渣をクロロホルムに溶かし、１０％炭酸カリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（１００：１）で溶出・精製して２−クロロ−６−（２−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル４．６ｇ（収率７３．３％）を無色油状物として得た。
【０１０３】（４）上記エステル４．６ｇ（１３ミリモル）と２０％塩酸水溶液８０mlの溶液を２４時間加熱還流した。氷冷した後、析出結晶を濾取、水洗した。エタノールから再結晶して無色固体の目的物３．４ｇ（収率７７．２％）を得た。融点２７３〜２７６℃。
【０１０４】対応する原料化合物を用い、参考例５（３），（４）と同様に反応・処理し、表１５〜１７に掲載の参考例６〜５２の化合物を得た。
【０１０５】
【表１５】
【０１０６】
【表１６】
【０１０７】
【表１７】
【０１０８】参考例５３６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボヒドラジド：
【０１０９】６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル５．６ｇ（１８ミリモル）とヒドラジン・１水和物２．７ｇ（５４ミリモル）のエタノール３００mlの溶液を３時間加熱還流した。氷冷した後、析出結晶を濾取し、エタノールから再結晶して無色固体５．２ｇ（収率９６．８％）を得た。融点２１８〜２２０℃。
【０１１０】参考例５４１−メチル−１−シクロプロパンカルボヒドラジド：
【０１１１】１−メチル−１−シクロプロパンカルボン酸エチル１０ｇ（７．８ミリモル）とヒドラジン・１水和物５．１ｇ（０．１モル）の混合物を１００℃，４時間加熱攪拌した。反応溶液にトルエン５０mlを加え、水を留去しながら加熱還流した。冷後、結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して無色結晶８．９ｇ（収率９９％）を得た。融点８５〜８７℃。
【０００１】
【発明の技術分野】本発明は医薬として有用な３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン誘導体、その製造法およびその化合物の医薬としての使用に関する。
【０００２】
【発明の技術的背景】ジアゼパムに代表されるベンゾジアゼピン（ＢＺＰ）系化合物は従来から抗不安薬あるいは睡眠障害の治療薬として繁用されている。しかしながら、これらの化合物はふらつき，眠気，筋弛緩あるいは認知力，反射運動能力の低下等の副作用や、耐性，依存性形成等改善すべき問題点が多く残されている。これらの諸問題を解決する目的で、近年、脳内ＢＺＰ受容体に親和性を有する非ベンゾジアゼピン系化合物の研究が行われている。
【０００３】このような非ベンゾジアゼピン系化合物の一つに下記式で表される化合物がジャーナル オブ メジシナル ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry），３４巻２０６０頁（１９９１）に記載されている。
【０００４】
【化４】
（式中、Ｒa は水素原子, Ｒb 〜Ｒd はメチル基等およびＲe はメトキシ基等を表す。）
【０００５】しかしながら、後記式(I) で示される本発明の化合物についてはいまだ全く報告されていない。
【０００６】
【発明の概要】本発明は医薬として有用な、特に、ベンゾジアゼピン受容体に親和性を有する下記式(I) で示される３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン誘導体およびその生理的に許容される酸付加塩に関する。
【０００７】
【化５】
（式中、Ｒ1 は水素原子，アシル基，低級アルキル基またはＲ1'ＣＨ2-を意味し、Ｒ1'はシクロ低級アルキル基, 低級アルケニル基, 低級アルキニル基, ベンジル基, アリール基または芳香族複素環基を意味し、Ｒ2 は低級アルキル基, シクロ低級アルキル基，低級アルケニル基, 低級アルキニル基, アリール基, 芳香族複素環基，ハロゲノ低級アルキル基，低級アルコキシ低級アルキル基，低級アルコキシ基, 低級アルケニルオキシ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基を意味し、Ｒ3 ，Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を意味する。）
【０００８】本発明は、また、式(I) で示される化合物の製造法およびその化合物の医薬としての使用にも関する。
【０００９】
【発明の具体的説明】本発明の化合物は上記式(I) で示されるが、好ましい化合物としては式(I) においてＲ1 がＲ1'ＣＨ2-であって、Ｒ1'がアリール基または芳香族複素環基であり、Ｒ2 が低級アルキル基, シクロ低級アルキル基，低級アルケニル基, アリール基，芳香族複素環基または低級アルコキシ基であり、Ｒ3 およびＲ4 が水素原子であり、Ｘが酸素原子である化合物が挙げられる。特に好ましい化合物としてはＲ2 が炭素数２乃至３のアルキル基，シクロプロピル基またはメトキシ基が挙げられる。
【００１０】本発明化合物(I) の生理的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩，マレイン酸塩，フマル酸塩，マロン酸塩，乳酸塩，リンゴ酸塩，クエン酸塩，酒石酸塩，安息香酸塩，メタンスルホン酸塩，トシル酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
【００１１】本明細書において、「低級」とは炭素数１〜６個の直鎖状または分岐状からなると同義である。アシル基とは低級アルカノイル基，ベンゾイル基，ナフトイル基等を意味する。「アリール基」とはフェニル基, ナフチル基等を意味し、その環は置換基を有していてもよい。その環の好ましい置換基としてはハロゲン原子，低級アルキル，トリフルオロメチル，低級アルコキシ，ニトロ基が挙げられる。また、芳香族複素環基としては例えば、チエニル，フリル，ピリジニル，イソキサゾリル等ヘテロ原子を１〜２個含む５〜６員環が挙げられ、その環は置換基を有していてもよい。「ヘテロ原子」とは窒素原子，酸素原子，硫黄原子を意味する。その環の好ましい置換基としてはハロゲン原子，低級アルキル，トリフルオロメチル，低級アルコキシ基が挙げられる。
【００１２】本発明の化合物は以下の方法により製造することができる。
【００１３】（製造法１）式(I) で表される本発明の化合物においてＲ2 が低級アルキルチオ基以外の基である化合物は下記式(II)
【００１４】
【化６】
（式中、Ｒ1 ，Ｒ2'，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＸは前掲に同じ。）で表される化合物を分子内で脱水閉環させることにより製造することができる。
【００１５】本閉環反応は通常脱水剤を用いて行う。脱水剤としてトリフェニルホスフィンの如き３価のリン化合物とジアルキルアゾジカルボン酸エステルの組み合わせあるいはポリリン酸，オキシ塩化リンの如き５価のリン化合物等が挙げられ、好ましくは、３価のリン化合物とジアルキルアゾジカルボン酸エステルの組み合わせである。本反応は溶媒あるいは無溶媒中で行われるが通常反応に影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われ、溶媒としてテトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエーテル類、ベンゼン，トルエンの如き芳香族炭化水素類、ジクロロメタン，クロロホルムの如きハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上混合して用いられる。また、本反応を３価のリン化合物とジアルキルアゾジカルボン酸エステルの存在下に行う場合には塩基を用いて行うことが好ましく、塩基としてトリエチルアミン，トリブチルアミン，ジイソプロピルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，ピリジンの如き有機塩基が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常０〜１１０℃好ましくは０〜７０℃である。また、式(II)で示される化合物においてＲ1 が水素原子である化合物を用いる場合は、適当な保護基で保護した化合物を用い、本閉環反応終了後その保護基を除去してもよい。なお、上記反応において３価のリン化合物とジアルキルアゾジカルボン酸エステルの存在下の閉環反応はそれ自体新規な反応に属する。
【００１６】（製造法２）式(I) で示される本発明の化合物においてＲ2 が低級アルキルチオ基である化合物は下記反応式（化７）に示される方法で製造することができる。
【００１７】
【化７】
（反応式中、Ｒ2'' は低級アルキルを意味し、Ｍはナトリウムまたはカリウムを意味し、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＸは前掲に同じ。）
【００１８】まず、化合物（１）を、ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー（Journal of Heterocyclic chemistry ），１９巻５４１頁（１９８２）に記載の方法に準じて、塩基の存在下に二硫化炭素と反応させ化合物（２）とし、次いで、例えば、ジャーナル オブ インディアン ケミカル ソサイアティ（Journal of Indian Chemical Society），６８巻１０８頁（１９９１）に記載の方法に準じて、化合物（２）とハロゲン化低級アルキルの如きアルキル化剤と反応させることにより式(I) においてＲ2 が低級アルキルチオ基である化合物(I')を得ることができる。
【００１９】上記製造法（１），（２）により製造される本発明の式(I) の化合物はクロマトグラフィー，再結晶，再沈澱等の常法により単離・精製される。
【００２０】本発明の式(I) の化合物は、原料化合物の選定，反応・処理条件等により、遊離塩基または酸付加塩の形で得られる。酸付加塩は常法、例えば、炭酸アルカリ，水酸化アルカリのような塩基で処理することにより、遊離塩基に変えることができる。また、遊離塩基は常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。
【００２１】（原料化合物の製造法）次に、本発明化合物の原料化合物の製造法について説明する。
【００２２】前記製造法（１）に用いられる式(II)の化合物は新規物質であり、下記反応式（化８）に示される方法により製造することができる。
【００２３】
【化８】
（反応式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ1 , Ｒ2'，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＸは前掲に同じ。）
【００２４】化合物（３）から式(II)で示される化合物の合成は化合物（３）またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とＨ2ＮＮＨＣＯＲ2'（Ｒ2'は前掲に同じ。）で表わされるヒドラジドとを、通常のアミド化反応条件下に行われる。
【００２５】また、式(II)で示される化合物は化合物（３）またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とヒドラジンとを通常のアミド化反応条件下に反応させ、次いで、Ｒ2'ＣＯＯＨ（Ｒ2'は前掲に同じ。）で表わされるカルボキシル基における反応性誘導体と反応させる２段階反応で得ることもできる。
【００２６】式(II)で示される化合物に誘導される化合物（３）のうちＸが酸素原子である後記化合物（９および１０）は Arkiv foer Kemi 26 (41), 489-495 (1967)〔ケミカル アブストラクト６７巻３２６１１ｚ（１９６７）〕に記載の方法に準じて、あるいは下記反応式（化９）に示される方法により製造することができる。
【００２７】
【化９】
（反応式中、Ｙはハロゲン原子，低級アルコキシ基またはジ低級アルキルアミノ基を意味し、Ｚはシアノ基または低級アルコキシカルボニル基を意味し、Ｒは低級アルキル基を意味し、ｎは整数１〜３を意味し、Ｒ1 ，Ｒ3 およびＲ4 は前掲に同じ。）
【００２８】上記反応において出発原料として用いる化合物（４）は、例えば、ジャーナルオブ アメリカン ケミカル ソサイアティ（Journal of American Chemical Society），８５巻２０７頁（１９６３）に記載の方法に準じて製造することができる。この様にして製造した化合物（４）と化合物（５）をメタノール，エタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエーテル類、ベンゼン，トルエンの如き芳香族炭化水素類等の溶媒中通常０〜１２０℃で反応させることにより化合物（６）とし、次いで、アンモニアもしくは酢酸アンモニウムの如きアンモニウム塩または第１級低級アミンをメタノール，エタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエーテル類、アセトニトリル等の溶媒中通常０〜１００℃で反応させることにより化合物（７）を得ることができる。
【００２９】化合物（７）においてＲ3 が水素原子，Ｚがシアノ基であるときは、化合物（７）を塩基の存在下にメタノール，エタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエーテル類等の溶媒中通常０〜１００℃で処理することにより化合物（８）とし、次いで、５〜１０％塩酸あるいは５〜２０％硫酸水溶液等の酸性条件下亜硝酸ナトリウムと通常０〜２０℃で反応させることにより化合物（９）を得ることができる。
【００３０】また、化合物（７）においてＺが低級アルコキシカルボニル基であるときは、化合物（７）をメタノール，エタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエーテル類、アセトニトリル等の溶媒中通常５０〜１２０℃で加熱することにより、化合物（９）を得ることができる。
【００３１】次に、化合物（９）を酸性あるいはアルカリ性条件下通常の方法により加水分解することにより化合物（１０）を得ることができる。
【００３２】化合物（３）においてＸが硫黄原子である後記化合物（１３または１６）は下記反応式（化１０）に示される方法により製造することができる。
【００３３】
【化１０】
（反応式中、Ｒは低級アルキル基を意味し、Ｙ’はハロゲン原子を意味し、Ｒ1，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 は前掲に同じ。）
【００３４】化合物（１３）は、化合物（１１）と硫化水素ナトリウムの如き硫化水素塩を通常の方法で反応させ化合物（１２）とし、次いで、酸または塩基の存在下に加水分解することにより得ることができる。
【００３５】また、化合物（１３）およびその１位低級アルキル置換体（１６）は、例えば、ジャーナル オブ オルガニックケミストリー（Journal of Organic Chemistry) ，１９巻７１１頁（１９８２）に記載の方法に準じて得ることができる。化合物（１４）と五硫化リンをピリジン中で反応させ、化合物（１５）とし、次いで、水酸化ナトリウム水溶液で処理して化合物（１３）を、または、さらにアルキル化することにより化合物（１６）を得ることができる。
【００３６】化８に示される化合物（３）は、下記反応式（化１１）に示される方法によっても製造できる。
【００３７】
【化１１】
（反応式中、Ｒ1'' は低級アルキル基，ベンジル基，低級アルコキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を意味し、Ｒ1'''は水素原子およびアシル基以外のＲ1 と同じ基を意味し、Ｒ3 ，Ｒ4 ，ＲおよびＸは前掲に同じ。）
【００３８】化合物（３' ）の置換基Ｒ1'' と化合物（３）の置換基Ｒ1'''は化合物（１７）を介して相互に変換できる。化合物（３' ）においてＲ1'' が低級アルキル基またはベンジル基であるときは、例えば、ジャーナル オブ オルガニック ケミストリー（Journal of Organic Chemistry），４９巻２０８１頁（１９８４）に記載の方法に準じて、化合物（３’）をクロロ炭酸１−クロロエチル等で処理することにより化合物（１７）を得ることができる。
【００３９】化合物（３’）においてＲ1'' がベンジル基またはベンジルオキシカルボニル基であるときは、水，メタノール，エタノール，酢酸，ジオキサン，酢酸エチル等の溶媒中通常２５〜８０℃で、常圧または加圧下にラネーニッケル，パラジウム−炭素等の触媒の存在下に水素と反応させることにより化合物（１７）を得ることができる。
【００４０】また、Ｒ1'' が低級アルコキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であるときは、適当な溶媒中酸または塩基で処理することにより化合物（１７）を得ることができる。例えば、Ｒ1'' がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であるときは、ジクロルメタン，クロロホルム等の溶媒中通常２５〜８０℃でトリフルオロ酢酸で処理することにより化合物（１７）を得ることができる。
【００４１】次いで、化合物（１７）とＲ1'''に対応するアルキル化剤、例えば、低級アルキル，アリル, プロパギル, ベンジル，ナフタレンメチル，芳香族複素環メチル化剤とを水酸化アルカリ（例えば、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム），炭酸アルカリ（例えば、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム），重炭酸アルカリ（例えば、重炭酸ナトリウム，重炭酸カリウム）の如き無機塩、ピリジン，トリエチルアミン，トリブチルアミンの如き有機塩等の塩基の存在下アセトン，メチルエチルケトン，ジエチルケトン，ジメチルホルムアミド，ベンゼン，トルエン，アセトニトリル等の溶媒中通常２５〜１００℃で反応させることにより化合物（３）に導くことができる。これらのアルキル化剤は通常使用されるものでよく、例えば、ハロゲン化アルキルが挙げられる。
【００４２】
【効果】以下に、本発明の代表的化合物についての薬理試験方法およびその結果を示し、本発明の化合物の作用の特徴について説明する。
【００４３】
試験例１ ベンゾジアゼピン受容体結合試験
【００４４】ライフ サイエンス（Life Science），２０巻２１０１頁（１９７７）に記載の方法によりベンゾジアゼピン受容体結合試験を行った。
【００４５】７〜８週令のウイスター系ラットの脳より調整した粗シナプトゾーム膜分画を１１８ｍＭ塩化ナトリウム、４．８ｍＭ塩化カリウム、１．２８ｍＭ塩化カルシウムおよび１．２ｍＭ硫酸マグネシウムを含む１５ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁（１ｇ脳湿重量／２０ｍｌ）し、受容体膜標品とした。また、標識リガンドとしては［3Ｈ］ジアゼパムを用いた。
【００４６】各試験管に濃度既知の試験化合物、［3Ｈ］ジアゼパム（最終濃度１．５ｎＭ）、受容体膜標品および上記緩衝液を加えて反応液（総量１ｍｌ）とし、反応の開始は膜標品の添加により行った。０℃、２０分間のインキュベーションの後、受容体に結合した標識リガンドをセルハーベスター（ブランデル社製）を用いてワットマンＧＦ／Ｂグラスファイバーフィルター上に吸引濾過して反応を停止し、直ちに、氷冷５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．７）５ｍｌで３回洗浄した。次いで、フィルター上の放射能活性を液体シンチレーションカウンターにより測定し、全結合量を求めた。また、同時に測定した１μＭジアゼパム存在下における結合量を非特異的結合量とし、これを全結合量から差し引くことにより特異的結合量を求めた。さらに、試験化合物が標識リガンドの特異的結合を５０％抑制する濃度（ＩＣ５０％値）をプロビット法より算出した。結果を表１に示した。
【００４７】試験例２ ペンチレンテトラゾール誘発間代性痙攣に対する作用（抗ＰＴＺ作用）
【００４８】イー・エー・スウィンヤードの方法 (E. A. Swinyard, Anticonvulsant Drugs. Mercier, J., Ed., pp. 47-65, Pergamon Press, New York (1973)) に準拠して、ペンチレンテトラゾールにより誘発される間代性痙攣に対する試験化合物の拮抗作用を検討した。
【００４９】この試験では小発作型の抗てんかん剤およびベゾジアゼピン系薬剤の多くが陽性効果を示す。
【００５０】実験には体重２０〜２５ｇのＳｔｄ−ｄｄＹ系雄性マウス一群５匹を用いた。試験化合物の経口投与２時間後にペンチレンテトラゾール（８５mg／kg）を皮下投与した。その直後にマウスをプラスチック製ケージに入れ間代性痙攣発作の発現の有無を３０分間観察した。発作が認められない場合を拮抗作用ありと判定した。結果を表２に示した。
【００５１】
【表１】
【００５２】
【表２】
【００５３】以上の試験結果に示す通り、本発明の化合物がベンゾジアゼピン受容体に対して顕著な親和性を示し、また、マウスを用いたペンチレンテトラゾール誘発間代性痙攣に対して優れた拮抗作用を示す。したがって、本発明の化合物はベンゾジアゼピン受容体作動薬、例えば、抗不安薬、抗てんかん薬あるいは睡眠障害の治療薬として有用である。
【００５４】
【本発明化合物の医薬としての使用方法】本発明の化合物をベンゾジアゼピン受容体作動薬として使用する場合は、経口投与、非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよいが、経口投与が好ましい。投与量としては、投与方法、患者の症状・年齢、処置形式（予防又は治療）等により異なるが、通常０．０１〜１０mg／kg／日、好ましくは０．０２〜５mg／kg／日である。
【００５５】本発明の化合物は通常製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。具体的には例えば、乳糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、非イオン界面活性剤、プロピレングリコール、水等が挙げられる。
【００５６】剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、ゲル剤、注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーテイ ングしてもよい。注射剤の場合には、本発明の化合物(I) の生理的に許容される酸付加塩を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて等張化剤に溶解させてもよく、またｐＨ調節剤、緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
【００５７】これらの製剤は、本発明の化合物を０．０１％以上、好ましくは０．０５〜７０％の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分を含有してもよい。
【００５８】
【実施例】以下に参考例および実施例を挙げて、本発明の化合物について具体的に説明する。
【００５９】実施例 １６−ベンジル−３−（５−メトキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製造：
【００６０】（１）６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩３．０ｇ（９．４ミリモル）とＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール２．３ｇ（１４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０mlの溶液を７０℃，３時間加熱攪拌した。次いで、この溶液にカルバミン酸メチル１．０ｇ（１１ミリモル）を加え、同温度で２時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固し、残渣にイソプロパノールおよびトリエチルアミンを加えた。析出結晶を濾取し、メタノールから再結晶して無色固体のＮ’−メトキシカルボニル−６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボヒドラジド２．４ｇ（収率７１．６％）を得た。融点２４０〜２４２℃。
【００６１】（２）上記化合物２．０ｇ（５．６ミリモル）、トリフェニルホスフィン３．０ｇ（１１ミリモル）およびトリエチルアミン２．０ｇ（２０ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０mlの溶液に、氷冷攪拌下アゾジカルボン酸ジイソプロピル２．２ｇ（１１ミリモル）の無水ＴＨＦ１０mlの溶液を滴下した。室温で１時間攪拌した後、少量の水を加えて減圧下に濃縮乾固した。残渣にイソプロパノールを加え、析出結晶を濾取し、アセトニトリルから再結晶して無色固体０．８ｇ（収率４３％）を得た。融点１７６〜１７８℃。
【００６２】対応する原料化合物を用い、実施例１と同様にして、表３〜７に掲載の実施例２〜実施例４９の化合物を得た。
【００６３】
【表３】
【００６４】
【表４】
【００６５】
【表５】
【００６６】
【表６】
【００６７】
【表７】
【００６８】実施例 ５０６−ベンジル−３−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製造：
【００６９】（１）６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩１．５ｇ（４．７ミリモル）とＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１．１４ｇ（７ミリモル）のＤＭＦ３０mlの溶液を７０℃，３時間加熱攪拌した。次いで、この溶液にシクロプロパンカルボン酸ヒドラジド０．５１ｇ （５．２ミリモル）を加え、同温度で２時間攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣にイソプロパノールおよびトリエチルアミンを加えた。析出結晶を濾取し、メタノールから再結晶して無色固体のＮ’−シクロプロパンカルボニル−６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボヒドラジド１．２ｇ（６６．１％）を得た。融点２５６〜２５８℃。
【００７０】（２）上記化合物１．１ｇ（２．９ミリモル）、トリフェニルホスフィン１．６２ｇ（６．２ミリモル）およびトリエチルアミン１．０５ｇ（１０ミリモル）の無水ＴＨＦ７５mlの溶液に、氷冷攪拌下アゾジカルボン酸ジエチル１．０５ｇ（６ミリモル）の無水ＴＨＦ５mlの溶液を滴下した。６０℃，２時間加熱攪拌した後、少量の水を加えて濃縮乾固した。残渣を、ダイヤイオンＣＨＰ−２０Ｐ（商標）（ハイポーラスポリスチレン樹脂、三菱化成製）を用いた中圧カラムクロマトグラフィーに付し、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出・精製した後、アセトニトリルから再結晶して無色固体０．３１ｇ（収率４４．５％）を得た。融点２１２〜２１４℃。
【００７１】対応する原料化合物を用い、実施例５０と同様にして、表８〜１１に掲載の実施例５１〜実施例１０７の化合物を得た。
【００７２】
【表８】
【００７３】
【表９】
【００７４】
【表１０】
【００７５】
【表１１】
【００７６】
【表１２】
【００７７】
【表１３】
【００７８】実施例１０８６−ベンジル−３−（５−イソプロペニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製造：
【００７９】（１）６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボヒドラジド１．４９ｇ（５ミリモル）のピリジン２０mlの溶液に、氷冷攪拌下メタクリロイルクロリド０．５７ｇ（５．５ミリモル）を加えた。室温に戻し、２時間攪拌した後、減圧下に濃縮乾固した。残渣に１０％炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣にイソプロパノールを加え、析出結晶を濾取し、メタノールから再結晶して無色固体のＮ’−メタクリロイル−６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボヒドラジド１．２１ｇ（収率６６％）を得た。融点２４５〜２４８℃。
【００８０】（２）上記化合物０．９２ｇ（２．５ミリモル），トリフェニルホスフィン１．３５ｇ（５ミリモル）およびトリエチルアミン０．８７ｇ（８．６ミリモル）の無水ＴＨＦ５０mlの溶液に、氷冷攪拌下アゾジカルボン酸ジエチル０．８７ｇ（５ミリモル）の無水ＴＨＦ５mlの溶液を滴下した。６０℃，２時間加熱攪拌した後、少量の水を加え、減圧下に濃縮乾固した。残渣にイソプロパノールを加え、析出した結晶を濾取し、アセトニトリルから再結晶して無色固体０．３９ｇ（収率４４．８％）を得た。融点２２１〜２２３℃。
【００８１】対応する原料化合物を用い、実施例１０８と同様にして、表１４に掲載の実施例１０９〜実施例１１３の化合物を得た。
【００８２】
【表１４】
【００８３】実施例１１４６−ベンジル−３−（５−メチルチオ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製造：
【００８４】（１）６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボヒドラジド１．４９ｇ（５ミリモル）のエタノール２０mlの溶液に、水酸化カリウム０．２９ｇの水１mlの溶液を加え、更に、氷冷攪拌下二硫化炭素０．４６ｇ（６ミリモル）を加えた後、７時間加熱還流した。冷後、析出結晶を濾取して無色固体の２−（６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−５−チオール・カリウム塩１．８８ｇ（収率９９％）を得た。
【００８５】（２）上記カリウム塩１．１４ｇ（３ミリモル）のメタノール５００mlの溶液にヨウ化メチル０．５１ｇ（３．６ミリモル）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣にイソプロパノールを加えた。析出結晶を濾取し、エタノールから再結晶して無色固体の目的物０．５９ｇ（収率５５．５％）を得た。融点２１５〜２１７℃。
【００８６】実施例１１５６−ベンジル−３−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製造：
【００８７】水素化ナトリウム（鉱油中６０％）０．１３ｇ（３．２ミリモル）の無水ＤＭＦ１０mlの懸濁液に、氷冷下６−ベンジル−３−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン１．０ｇ（２．９ミリモル）の無水ＤＭＦ５mlの溶液を加え、３０分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル０．４５ｇ（３．２ミリモル）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液に少量のメタノールを加え、減圧下に濃縮乾固した。残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（１００：３）で溶出・精製した後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して無色固体０．６ｇ（収率５７．１％）を得た。融点１３０〜１３２℃。
【００８８】参考例 １６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル：
【００８９】（１）１−ベンジル−４−ピペリドン１９ｇ（０．１モル）とピロリジン１０．７ｇ（０．１５モル）のトルエン２００mlの溶液を、水を留去しながら５時間加熱還流した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣に無水トルエン２００mlを加えた。次いで、氷冷攪拌下にエトキシメチレンシアノ酢酸エチル１７ｇ（０．１モル）の無水トルエン５０mlの溶液をゆっくりと滴下した。室温に戻し、終夜攪拌した後、氷冷下に濃塩酸１３mlを滴下した。得られた塩酸塩を濾取し、酢酸エチル、イソプロピルエーテルの順に洗浄した。この塩酸塩をエタノール３００mlに溶かし、氷冷下アンモニアガスを吹き込み飽和させた。室温に戻し、終夜放置した後、溶液を減圧下に濃縮乾固した。残渣にイソプロパノールを加え、析出結晶を濾取、乾燥して粗結晶１０ｇを得た。
【００９０】上記粗結晶をエタノール１００mlに溶かし、氷冷攪拌下１０％水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。室温に戻し、３０分間攪拌した後、氷冷下に水１００mlを加えた。析出結晶を濾取、水洗した後、イソプロパノールから再結晶して無色固体の２−アミノ−６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル８．５ｇ（収率２７．３％）を得た。融点１４１〜１４３℃。
【００９１】（２）上記エステル１０ｇ（３２ミリモル）の１０％硫酸水溶液１００mlの溶液に、氷冷攪拌下亜硝酸ソーダ４．５ｇ（６５ミリモル）の水２０mlの水溶液をゆっくりと滴下した。滴下終了後そのまま２時間攪拌した。氷冷攪拌下２０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた結晶をイソプロパノールから再結晶して無色固体６．８ｇ（収率６８％）を得た。融点１６８〜１７０℃。
【００９２】参考例 ２６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩：
【００９３】（ａ）６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル６．８ｇ（２２ミリモル）と２０％塩酸水溶液７０mlの溶液を３時間加熱還流した。冷後、析出結晶を濾取、水洗した。メタノール−水から再結晶して無色固体の目的物７．０ｇ（収率９９．２％）を得た。融点２６０〜２６３℃。
【００９４】（ｂ）１−ベンジル−４−ピペリドン１００ｇ（０．５３モル）とピロリジン７０ml（０．７９５モル）のトルエン１．５Ｌの溶液を、水を留去しながら５時間加熱還流した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣にジオキサン１Ｌを加えた。次いで、氷冷攪拌下にエトキシメチレンマロン酸ジエチル１２６ｇ（０．５８モル）を加え、６時間加熱還流した。室温に戻し、酢酸アンモニウム８２ｇ（１．０６モル）を加え、８０℃，１時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した。得られた６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルを単離・精製することなく２０％塩酸水溶液６００mlを加え、３時間加熱還流した。冷後、析出結晶を濾取、水洗した。メタノール−水から再結晶して無色固体の目的物１０５ｇ（収率６１．９％）を得た。
【００９５】参考例３５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル・酢酸塩：
【００９６】６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル８ｇと氷酢酸３６０mlの溶液に触媒の１０％パラジウム−炭素２００mgを加え、水素雰囲気下室温で接触水素還元した。理論量の水素ガスを吸収した後、触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮乾固した。残渣にエタノールを加え、結晶を濾取した後、エタノール−水から再結晶して無色固体６．８ｇ（収率９４％）を得た。融点１２５〜１３０℃。
【００９７】参考例４６−（３−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル：
【００９８】５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル・酢酸塩２．０ｇ（７．１ミリモル）、臭化３−フルオロベンジル１．７ｇ（９ミリモル）および重炭酸ナトリウム２．０ｇ（２４ミリモル）のメチルエチルケトン１００mlの懸濁液を１６時間加熱還流した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮乾固した。残渣をダイヤイオンＣＨＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラフィーに付し、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出・精製した。エタノールから再結晶し、無色固体１．９１ｇ（収率８１．４％）を得た。融点２７６〜２８０℃。
【００９９】参考例５６−（２−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸・塩酸塩：
【０１００】（１）二塩化フェニルホスホン酸１mlに室温下６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル１．０ｇ（３．２ミリモル）を加えた後、１５０℃，１時間攪拌した。冷後、ジイソプロピルエーテルを加え、結晶を濾取した。この結晶をクロロホルムに懸濁し、氷冷攪拌下２８％アンモニア水を少しずつ加えてアルカリ性にした。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（２００：１）で溶出・精製して６−ベンジル−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル０．７ｇ（収率６６．１％）を無色油状物として得た。
【０１０１】（２）上記エステル２０．０ｇ（６０ミリモル）の塩化メチレン２００mlの溶液に、クロロぎ酸（１−クロロエチル）１０．４ｇ（７２ミリモル）を室温で滴下し、２０時間攪拌した。次いで、反応溶液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣にメタノール２００mlを加え、４０℃，２時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣にジイソプロピルエーテルを加え結晶を濾取した。エタノールから再結晶し、無色固体の２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル・塩酸塩２１．２ｇ（収率８５．８％）を得た。融点１５３〜１５６℃。
【０１０２】（３）上記塩酸塩５．０ｇ（１８ミリモル）、トリエチルアミン４．０ｇ（４０ミリモル）のＤＭＦ５０mlの溶液に、臭化２−フルオロベンジル３．１ｇ（２１ミリモル）を加え、６０℃，１５時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した。残渣をクロロホルムに溶かし、１０％炭酸カリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（１００：１）で溶出・精製して２−クロロ−６−（２−フルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル４．６ｇ（収率７３．３％）を無色油状物として得た。
【０１０３】（４）上記エステル４．６ｇ（１３ミリモル）と２０％塩酸水溶液８０mlの溶液を２４時間加熱還流した。氷冷した後、析出結晶を濾取、水洗した。エタノールから再結晶して無色固体の目的物３．４ｇ（収率７７．２％）を得た。融点２７３〜２７６℃。
【０１０４】対応する原料化合物を用い、参考例５（３），（４）と同様に反応・処理し、表１５〜１７に掲載の参考例６〜５２の化合物を得た。
【０１０５】
【表１５】
【０１０６】
【表１６】
【０１０７】
【表１７】
【０１０８】参考例５３６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボヒドラジド：
【０１０９】６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル５．６ｇ（１８ミリモル）とヒドラジン・１水和物２．７ｇ（５４ミリモル）のエタノール３００mlの溶液を３時間加熱還流した。氷冷した後、析出結晶を濾取し、エタノールから再結晶して無色固体５．２ｇ（収率９６．８％）を得た。融点２１８〜２２０℃。
【０１１０】参考例５４１−メチル−１−シクロプロパンカルボヒドラジド：
【０１１１】１−メチル−１−シクロプロパンカルボン酸エチル１０ｇ（７．８ミリモル）とヒドラジン・１水和物５．１ｇ（０．１モル）の混合物を１００℃，４時間加熱攪拌した。反応溶液にトルエン５０mlを加え、水を留去しながら加熱還流した。冷後、結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して無色結晶８．９ｇ（収率９９％）を得た。融点８５〜８７℃。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 式(I)
【化１】
（式中、Ｒ1 は水素原子，アシル基，低級アルキル基またはＲ1'ＣＨ2-を意味し、Ｒ1'はシクロ低級アルキル基, 低級アルケニル基, 低級アルキニル基, ベンジル基, アリール基または芳香族複素環基を意味し、Ｒ2 は低級アルキル基, シクロ低級アルキル基，低級アルケニル基, 低級アルキニル基, アリール基, 芳香族複素環基，ハロゲノ低級アルキル基，低級アルコキシ低級アルキル基，低級アルコキシ基, 低級アルケニルオキシ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基を意味し、Ｒ3 ，Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を意味する。）で表される３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン誘導体またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項２】Ｒ1 がＲ1'ＣＨ2-であって、Ｒ1'がアリール基または芳香族複素環基であり、Ｒ2 が低級アルキル基, シクロ低級アルキル基, 低級アルケニル基, アリール基, 芳香族複素環基または低級アルコキシ基であり、Ｒ3 およびＲ4 が水素原子であり、Ｘが酸素原子である請求項１の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項３】Ｒ2 が炭素数２乃至３のアルキル基，シクロプロピル基またはメトキシ基である請求項２の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項４】 ６−ベンジル−３−（５−メトキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンである請求項３の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項５】 ６−（２−クロロベンジル）−３−（５−メトキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンである請求項３の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項６】 ６−（４−クロロベンジル）−３−（５−メトキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンである請求項３の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項７】 ６−（２−ブロモベンジル）−３−（５−メトキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンである請求項３の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項８】 ６−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−３−（５−メトキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンである請求項３の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項９】 ６−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−３−（５−メトキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンである請求項３の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項１０】 ６−ベンジル−３−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンである請求項３の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項１１】 ６−ベンジル−３−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンである請求項３の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項１２】 ６−ベンジル−３−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンである請求項３の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項１３】式(II)
【化２】
（式中、Ｒ1 , Ｒ3 ，Ｒ4 およびＸは前掲に同じ基を意味し、Ｒ2'は低級アルキルチオ基以外の前掲のＲ2 と同じ基を意味する。）で表される化合物を分子内で脱水閉環させることを特徴とする式(III)
【化３】
（式中、Ｒ1 , Ｒ3 ，Ｒ4 , ＸおよびＲ2'は前掲と同じ基を意味する。）で表される１，６−ナフチリジン誘導体またはその塩の製造法。
【請求項１】 式(I)
【化１】
（式中、Ｒ1 は水素原子，アシル基，低級アルキル基またはＲ1'ＣＨ2-を意味し、Ｒ1'はシクロ低級アルキル基, 低級アルケニル基, 低級アルキニル基, ベンジル基, アリール基または芳香族複素環基を意味し、Ｒ2 は低級アルキル基, シクロ低級アルキル基，低級アルケニル基, 低級アルキニル基, アリール基, 芳香族複素環基，ハロゲノ低級アルキル基，低級アルコキシ低級アルキル基，低級アルコキシ基, 低級アルケニルオキシ基，フェノキシ基または低級アルキルチオ基を意味し、Ｒ3 ，Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を意味する。）で表される３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン誘導体またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項２】Ｒ1 がＲ1'ＣＨ2-であって、Ｒ1'がアリール基または芳香族複素環基であり、Ｒ2 が低級アルキル基, シクロ低級アルキル基, 低級アルケニル基, アリール基, 芳香族複素環基または低級アルコキシ基であり、Ｒ3 およびＲ4 が水素原子であり、Ｘが酸素原子である請求項１の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項３】Ｒ2 が炭素数２乃至３のアルキル基，シクロプロピル基またはメトキシ基である請求項２の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項４】 ６−ベンジル−３−（５−メトキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンである請求項３の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項５】 ６−（２−クロロベンジル）−３−（５−メトキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンである請求項３の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項６】 ６−（４−クロロベンジル）−３−（５−メトキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンである請求項３の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項７】 ６−（２−ブロモベンジル）−３−（５−メトキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンである請求項３の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項８】 ６−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−３−（５−メトキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンである請求項３の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項９】 ６−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−３−（５−メトキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンである請求項３の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項１０】 ６−ベンジル−３−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンである請求項３の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項１１】 ６−ベンジル−３−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンである請求項３の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項１２】 ６−ベンジル−３−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンである請求項３の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項１３】式(II)
【化２】
（式中、Ｒ1 , Ｒ3 ，Ｒ4 およびＸは前掲に同じ基を意味し、Ｒ2'は低級アルキルチオ基以外の前掲のＲ2 と同じ基を意味する。）で表される化合物を分子内で脱水閉環させることを特徴とする式(III)
【化３】
（式中、Ｒ1 , Ｒ3 ，Ｒ4 , ＸおよびＲ2'は前掲と同じ基を意味する。）で表される１，６−ナフチリジン誘導体またはその塩の製造法。
【公開番号】特開平６−１９２２５８
【公開日】平成６年（１９９４）７月１２日
【国際特許分類】
【出願番号】特願平５−２４０５９９
【出願日】平成５年（１９９３）８月３１日
【出願人】（０００００２９１２）大日本製薬株式会社 (332)
【公開日】平成６年（１９９４）７月１２日
【国際特許分類】
【出願日】平成５年（１９９３）８月３１日
【出願人】（０００００２９１２）大日本製薬株式会社 (332)
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