説明

新規2’−C−メチル及び4’−C−メチルヌクレオシド誘導体

新規式2’−C−メチルヌクレオシド5’−モノホスファート及び4’−C−メチルヌクレオシド5’−モノホスファート誘導体、立体異性体並びに医薬として許容されるこれらの塩又はプロドラッグ、これらの調製、並びにC型肝炎ウイルス感染の治療のためのそれらの使用が記載されている。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(IX)の化合物:
【化1】

又は医薬として許容されるその塩
(式中、Vは、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され;
W及びW’は、−R、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から独立に選択され;
Zは、ハロゲン、−CN、−COR、−CONR、−CO、−SO、−SONR、−OR、−SR、−R、−NR、−OCOR、−OCO、−SCOR、−SCO、−NHCOR、−NHCO、−(CH−OR及び−(CH−SRからなる群から選択され;又は、
V及びZは互いに、追加の3から5個の原子を介して接続されて、1個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたOに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており;又は、
Z及びWは互いに、追加の3から5個の原子を介して接続されて、1つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し;又は、
W及びW’は互いに、追加の2から5個の原子を介して接続されて、0から2個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し;
は、R及び水素からなる群から選択され;
は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びアラルキルからなる群から選択され;
は、R及び水素からなる群から選択され;
は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びアラルキルからなる群から選択され;
は、水素及び低級アシルからなる群から選択され;
12は、水素及び低級アシルからなる群から選択され;並びに、
pは、整数2又は3である。)。
【請求項2】
式(X)の化合物:
【化2】

又は医薬として許容されるその塩
(式中、Vは、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され;
W及びW’は、独立に、−H、メチル及びVからなる群から選択され、又はW及びW’は、各々メチルであり、但し、WがVである場合にはW’はHであり;
Zは、−H、−OMe、−OEt、フェニル、C−Cアルキル、−NR、−SR、−(CH−OR、−(CH−SR及び−OCORからなる群から選択され;又は、
V及びZは互いに、追加の3から5個の原子を介して接続されて、1個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたOに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており;又は、
Z及びWは互いに、追加の3から5個の原子を介して接続されて、1つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し;又は、
W及びW’は互いに、追加の2から5個の原子を介して接続されて、環状基を形成し;
は、C−Cアルキルであり;
は、C−Cアルキル、単環式アリール及び単環式アラルキルからなる群から選択され;
が、C−Cアシルであり;並びに
及びRは、独立に、水素、C−C22アシル、C−C22アルコキシカルボニル、場合によって置換されたアリールカルボニル、場合によって置換されたアリールオキシカルボニル、場合によって置換されたヘテロアリールカルボニル、場合によって置換されたヘテロアリールオキシカルボニル及びそのカルボニル基を介して接続されて、エステルを形成する天然に存在するLアミノ酸からなる群から選択され;又は
3’炭素におけるR及びRは、両者で、環状カルボナートを形成する。)。
【請求項3】
Vが、フェニル、ハロゲン、C−Cアルキル、CF、−OR、−OR12、−COR、−CO、−NR、−NR12、−CONR、−SR、−SO、−SONR及び−CNからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びにハロゲン、C−Cアルキル、−CF、−OR、−OR12、−COR、−CO、−NR、−NR12、−CONR、−SR、−SO、−SONR及び−CNからなる群から独立に選択される1から2個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、N、O及びSからなる群から独立に選択された1から2個の複素原子を有し、但し、
a)2個の複素原子が存在し、及び一方がOである場合には、他方はO又はSであることはできず、及び
b)2個の複素原子が存在し、及び一方がSである場合には、他方はO又はSであることはできず;又は、
V及びZは互いに、追加の3から5個の原子を介して接続されて、1個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたOに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており;並びに
が、C−Cアルキルである、
請求項1の化合物。
【請求項4】
Vが、フェニル、−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル、−CF、−COCH、−OMe、−NMe、−OEt、−COt−ブチル、−CONH、−SMe、−SOMe、−SONH及び−CNからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びに−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル、−CF、−COCH、−OMe、−NMe、−OEt、−COt−ブチル、−CONH、−SMe、−SOMe、−SONH及び−CNからなる群から独立に選択される1から2個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、N、O及びSからなる群から独立に選択された1から2個の複素原子を有し、但し、
a)2個の複素原子が存在し、及び一方がOである場合には、他方はO又はSであることはできず、及び
b)2個の複素原子が存在し、及び一方がSである場合には、他方はO又はSであることはできず;又は、
V及びZは互いに、追加の4個の原子を介して接続されて、リンに結合されたOに、β及びγの位置において、フェニル若しくは置換されたフェニルに縮合されている6員環を形成する、
請求項3の化合物。
【請求項5】
Vが、フェニル;−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル及び−CFからなる群から独立に選択される1から2個の置換基で置換されたフェニル;ピリジル;−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル及び−CFからなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されたピリジル;フラニル;−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル及び−CFからなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されたフラニル;チエニル;並びに−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル及び−CFからなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されたチエニルからなる群から選択される、請求項4の化合物。
【請求項6】
Vが、フェニル、3−クロロフェニル、3−ブロモフェニル、2−ブロモフェニル、3,5−ジクロロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−ブロモ−4−フルオロフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル及び4−ピリジルからなる群から選択される、請求項5の化合物。
【請求項7】
Vが、3−クロロフェニル、3−ブロモフェニル、2−ブロモフェニル、3,5−ジクロロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−ピリジル及び4−ピリジルからなる群から選択される、請求項6の化合物。
【請求項8】
Zが、−H、−OMe、−OEt、フェニル、C−Cアルキル、−NR、−SR、−(CH−OR、−(CH−SR及び−OCORからなる群から選択され;
14は、C−Cアルキルであり;
が、C−Cアルキル、単環式アリール及び単環式アラルキルからなる群から選択され;並びに
が、C−Cアシルである、
請求項1の化合物。
【請求項9】
Zが、−H、−OMe、−OEt及びフェニルからなる群から選択される、請求項8の化合物。
【請求項10】
W及びW’が、独立に、−H、C−Cアルキル及びフェニルからなる群から選択され;又は
W及びW’が互いに、追加の2から5個の原子を介して接続されて、環状基を形成する、
請求項1の化合物。
【請求項11】
W及びW’が、独立に、−H、メチル及びVからなる群から選択され、又はW及びW’が、各々メチルであり、但し、WがVである場合にはW’はHである、請求項1の化合物。
【請求項12】
Vが、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され;
W及びW’が、独立に、−H、メチル及びVからなる群から選択され、又はW及びW’が、各々メチルであり、但し、WがVである場合にはW’はHであり;
Zが、−H、−OMe、−OEt、フェニル、C−Cアルキル、−NR、−SR、−(CH−OR、−(CH−SR及び−OCORからなる群から選択され;又は、
V及びZが互いに、追加の3から5個の原子を介して接続されて、1個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたOに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており;又は、
Z及びWが互いに、追加の3から5個の原子を介して接続されて、1つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し;又は、
W及びW’が互いに、追加の2から5個の原子を介して接続されて、環状基を形成し;並びに
が、C−Cアルキルであり;
が、C−Cアルキル、単環式アリール及び単環式アラルキルからなる群から選択され;並びに
が、C−Cアシルである、
請求項1の化合物。
【請求項13】
Vが、フェニル、ハロゲン、C−Cアルキル、−CF、−OR、−OR12、−COR、−CO、−NR、−NR12、−CONR、−SR、−SO、−SONR及び−CNからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びにハロゲン、C−Cアルキル、CF、−OR、−OR12、−COR、−CO、−NR、−NR12、−CONR、−SR、−SO、−SONR及び−CNからなる群から独立に選択される1から2個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、N、O及びSからなる群から独立に選択された1から2個の複素原子を有し、但し、
a)2個の複素原子が存在し、及び一方がOである場合には、他方はO又はSであることはできず、及び
b)2個の複素原子が存在し、及び一方がSである場合には、他方はO若しくはSであることはできず;又は
V及びZが互いに、追加の3から5個の原子を介して接続されて、1個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたOに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており;並びに
が、C−Cアルキルである、
請求項12の化合物。
【請求項14】
Vが、フェニル、−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル、−CF、−COCH、−OMe、−NMe、−OEt、−COt−ブチル、−CONH、−SMe、−SOMe、−SONH及び−CNからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びに−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル、−CF、−COCH、−OMe、−NMe、−OEt、−COt−ブチル、−CONH、−SMe、−SOMe、−SONH及び−CNからなる群から独立に選択される1から2個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、N、O及びSからなる群から独立に選択された1から2個の複素原子を有し、但し、
a)2個の複素原子が存在し、及び一方がOである場合には、他方はO若しくはSであることはできず、及び
b)2個の複素原子が存在し、及び一方がSである場合には、他方はO若しくはSであることはできず;又は、
V及びZは互いに、追加の4個の原子を介して接続されて、リンに結合されたOに、β及びγの位置において、フェニル若しくは置換されたフェニルに縮合されている6員環を形成する、
請求項13の化合物。
【請求項15】
Vが、フェニル;−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル及び−CFからなる群から独立に選択される1から2個の置換基で置換されたフェニル;ピリジル;−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル及び−CFからなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されたピリジル;フラニル;−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル及び−CFからなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されたフラニル;チエニル;並びに−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル及び−CFからなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されたチエニルからなる群から選択される、
請求項14の化合物。
【請求項16】
Vが、フェニル、3−クロロフェニル、3−ブロモフェニル、2−ブロモフェニル、3,5−ジクロロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−ブロモ−4−フルオロフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル及び4−ピリジルからなる群から選択され;並びに
Zが、−H、OMe、OEt及びフェニルからなる群から選択され;並びに
W及びW’が、独立に、−H及びフェニルからなる群から選択され、又はW及びW’が、各々メチルである、
請求項1の化合物。
【請求項17】
Z、W及びW’が各々−Hである、請求項1の化合物。
【請求項18】
V及びWが同一であり、並びに、各々が、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1の化合物。
【請求項19】
Vが、3−クロロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル及び4−ピリジルからなる群から選択され;並びに
Z、W及びW’が各々−Hである、請求項1の化合物。
【請求項20】
化合物が、
【化3】

である、請求項19の化合物。
【請求項21】
化合物が、
【化4】

である、請求項19の化合物。
【請求項22】
化合物が、式(XI)の化合物:
【化5】

(式中、V及びリボース糖部分の5’オキシメチレン基は、互いに対してシスである。)
である、請求項1の化合物。
【請求項23】
化合物が、式(XII)の化合物:
【化6】

(式中、V及びリボース糖部分の5’オキシメチレン基は、互いに対してシスである。)
である、請求項2の化合物。
【請求項24】
Vが、フェニル、−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル、−CF、−COCH、−OMe、−NMe、−OEt、−COt−ブチル、−CONH、−SMe、−SOMe、−SONH及び−CNからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びに−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル、−CF、−COCH、−OMe、−NMe、−OEt、−COt−ブチル、−CONH、−SMe、−SOMe、−SONH及び−CNからなる群から独立に選択される1から2個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項23の化合物。
【請求項25】
Vが、フェニル、3−クロロフェニル、3−ブロモフェニル、2−ブロモフェニル、3,5−ジクロロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−ブロモ−4−フルオロフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル及び4−ピリジルからなる群から選択される、請求項24の化合物。
【請求項26】
化合物が、Vに結合された炭素においてR立体化学を有し、及びリン中心においてS立体化学を有する、請求項25の化合物。
【請求項27】
化合物が、Vに結合された炭素においてS立体化学を有し、及びリン中心においてR立体化学を有する、請求項25の化合物。
【請求項28】
Vが、3−クロロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル及び4−ピリジルからなる群から選択され;並びに
3’炭素におけるR及びRが、両者で、環状カルボナートを形成する、
請求項23の化合物。
【請求項29】
化合物が、
【化7】

である、請求項28の化合物。
【請求項30】
化合物が、
【化8】

である、請求項28の化合物。
【請求項31】
Vが、フェニル、ハロゲン、C−Cアルキル、−CF、−OR、−OR12、−COR、−CO、−NR、−NR12、−CONR、−SR、−SO、−SONR及び−CNからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びにハロゲン、C−Cアルキル、−CF、−OR、−OR12、−COR、−CO、−NR、−NR12、−CONR、−SR、−SO、−SONR及び−CNからなる群から独立に選択される1から2個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、N、O及びSからなる群から独立に選択された1から2個の複素原子を有し、但し、
a)2個の複素原子が存在し、及び一方がOである場合には、他方はO又はSであることはできず、及び
b)2個の複素原子が存在し、及び一方がSである場合には、他方はO又はSであることはできず;及び
が、C−Cアルキルである、
請求項23の化合物。
【請求項32】
Vが、フェニル、−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル、−CF、−COCH、−OMe、−NMe、−OEt、−COt−ブチル、−CONH、−SMe、−SOMe、−SONH及び−CNからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びに−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル、−CF、−COCH、−OMe、−NMe、−OEt、−COt−ブチル、−CONH、−SMe、−SOMe、−SONH及び−CNからなる群から独立に選択される1から2個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、N、O及びSからなる群から独立に選択された1から2個の複素原子を有し、但し、
a)2個の複素原子が存在し、及び一方がOである場合には、他方はO若しくはSであることはできず、及び
b)2個の複素原子が存在し、及び一方がSである場合には、他方はO若しくはSであることはできず;又は、
V及びZは互いに、追加の4個の原子を介して接続されて、リンに結合されたOに、β及びγの位置において、フェニル若しくは置換されたフェニルに縮合されている6員環を形成する、
請求項31の化合物。
【請求項33】
Vが、フェニル;−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル及び−CFからなる群から独立に選択される1から2個の置換基で置換されたフェニル;ピリジル;−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル及び−CFからなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されたピリジル;フラニル;−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル及び−CFからなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されたフラニル;チエニル;並びに−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル及び−CFからなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されたチエニルからなる群から選択される、請求項32の化合物。
【請求項34】
Vが、フェニル、3−クロロフェニル、3−ブロモフェニル、2−ブロモフェニル、3,5−ジクロロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−ブロモ−4−フルオロフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル及び4−ピリジルからなる群から選択される、請求項33の化合物。
【請求項35】
Vが、3−クロロフェニル、3−ブロモフェニル、2−ブロモフェニル、3,5−ジクロロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−ピリジル及び4−ピリジルからなる群から選択される、請求項34の化合物。
【請求項36】
化合物が、Vに結合された炭素においてR立体化学を有し、及びリン中心においてS立体化学を有する、請求項23の化合物。
【請求項37】
化合物が、Vに結合された炭素においてS立体化学を有し、及びリン中心においてR立体化学を有する、請求項23の化合物。
【請求項38】
請求項1の化合物の医薬的有効量と、及び医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項39】
請求項2の化合物の医薬的有効量と、及び医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項40】
請求項1の化合物の治療的有効量をヒト患者に投与することを含む、前記ヒト患者におけるウイルス複製を阻害する方法。
【請求項41】
請求項2の化合物の治療的有効量をヒト患者に投与することを含む、前記ヒト患者におけるウイルス複製を阻害する方法。
【請求項42】
前記ウイルス複製がRNA依存性RNAウイルス複製である、請求項40の方法。
【請求項43】
前記ウイルス複製がHCV複製である、請求項40の方法。
【請求項44】
請求項1の化合物の治療的有効量をヒト患者に投与することを含む、前記ヒト患者におけるウイルス感染を治療する方法。
【請求項45】
請求項2の化合物の治療的有効量をヒト患者に投与することを含む、前記ヒト患者におけるウイルス感染を治療する方法。
【請求項46】
前記ウイルス感染がRNA依存性RNAウイルス感染である、請求項44の方法。
【請求項47】
前記ウイルス感染がHCV感染である、請求項44の方法。
【請求項48】
前記式Iの化合物が、HCVに対して活性な第二の因子の治療的有効量と組み合わせて使用される、請求項47の方法。
【請求項49】
前記HCVに対して活性な第二の因子が、リバビリン;レボビリン;ビラミジン;チモシンα−1;インターフェロン−β;NS3セリンプロテアーゼの阻害剤;イノシンモノホスファート脱水素酵素の阻害剤;単独の、又はリバビリン若しくはレボビリンと組み合わせた、インターフェロン−α又はPEG化されたインターフェロン−αである、請求項48の方法。
【請求項50】
前記HCVに対して活性な第二の因子が、単独の、又はリバビリン若しくはレボビリンと組み合わせた、インターフェロン−α又はPEG化されたインターフェロン−αである、請求項49の方法。
【請求項51】
式(XIII)の化合物:
【化9】

又は医薬として許容されるその塩
(式中、Vは、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され;
W及びW’は、−R、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から独立に選択され;
Zは、ハロゲン、−CN、−COR、−CONR、−CO、−SO、−SONR、−OR、−SR、−R、−NR、−OCOR、−OCO、−SCOR、−SCO、−NHCOR、−NHCO、−(CH−OR及び−(CH−SRからなる群から選択され;又は、
V及びZは互いに、追加の3から5個の原子を介して接続されて、1個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたOに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており;又は、
Z及びWは互いに、追加の3から5個の原子を介して接続されて、1つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し;又は、
W及びW’は互いに、追加の2から5個の複素原子を介して接続されて、0から2個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し;
は、R及び水素からなる群から選択され;
は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びアラルキルからなる群から選択され;
は、R及び水素からなる群から選択され;
は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びアラルキルからなる群から選択され;
は、水素及び低級アシルからなる群から選択され;
12は、水素及び低級アシルからなる群から選択され;並びに
pは、整数2又は3である。)。
【請求項52】
式(XIV)の化合物:
【化10】

又は医薬として許容されるその塩
(式中、Vは、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され;
W及びW’は、独立に、−H、メチル及びVからなる群から選択され、又はW及びW’は、各々メチルであり、但し、WがVである場合にはW’はHであり;
Zは、−H、−OMe、−OEt、フェニル、C−Cアルキル、−NR、−SR、−(CH−OR、−(CH−SR及び−OCORからなる群から選択され;又は、
V及びZは互いに、追加の3から5個の原子を介して接続されて、1個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたOに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており;又は、
Z及びWは互いに、追加の3から5個の原子を介して接続されて、1つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し;又は、
W及びW’は互いに、追加の2から5個の原子を介して接続されて、環状基を形成し;
が、C−Cアルキルであり;
は、C−Cアルキル、単環式アリール及び単環式アラルキルからなる群から選択され;
が、C−Cアシルであり;並びに
及びRは、独立に、水素、C−C22アシル、C−C22アルコキシカルボニル、場合によって置換されたアリールカルボニル、場合によって置換されたアリールオキシカルボニル、場合によって置換されたヘテロアリールカルボニル、場合によって置換されたヘテロアリールオキシカルボニル及びそのカルボニル基を介して接続されて、エステルを形成する天然に存在するLアミノ酸からなる群から選択され;又は、
3’酸素のR及び2’酸素のRは、両者で、環状カルボナートを形成する。)。
【請求項53】
Vが、フェニル、ハロゲン、C−Cアルキル、−CF、−OR、−OR12、−COR、−CO、−NR、−NR12、−CONR、−SR、−SO、−SONR及び−CNからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びにハロゲン、C−Cアルキル、−CF、−OR、−OR12、−COR、−CO、−NR、−NR12、−CONR、−SR、−SO、−SONR及び−CNからなる群から独立に選択される1から2個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、N、O及びSからなる群から独立に選択された1から2個の複素原子を有し、但し、
a)2個の複素原子が存在し、及び一方がOである場合には、他方はO又はSであることはできず、及び
b)2個の複素原子が存在し、及び一方がSである場合には、他方はO又はSであることはできず;又は、
V及びZは互いに、追加の3から5個の原子を介して接続されて、1個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたOに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており;並びに
が、C−Cアルキルである、
請求項51の化合物。
【請求項54】
Vが、フェニル、−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル、−CF、−COCH、−OMe、−NMe、−OEt、−COt−ブチル、−CONH、−SMe、−SOMe、−SONH及び−CNからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びに−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル、−CF、−COCH、−OMe、−NMe、−OEt、−COt−ブチル、−CONH、−SMe、−SOMe、−SONH及び−CNからなる群から独立に選択される1から2個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、N、O及びSからなる群から独立に選択された1から2個の複素原子を有し、但し、
a)2個の複素原子が存在し、及び一方がOである場合には、他方はO若しくはSであることはできず、及び
b)2個の複素原子が存在し、及び一方がSである場合には、他方はO若しくはSであることはできず;又は、
V及びZは互いに、追加の4個の原子を介して接続されて、リンに結合されたOに、β及びγの位置において、フェニル又は置換されたフェニルに縮合されている6員環を形成する、
請求項53の化合物。
【請求項55】
Vが、フェニル;−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル及び−CFからなる群から独立に選択される1から2個の置換基で置換されたフェニル;ピリジル;−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル及び−CFからなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されたピリジル;フラニル;−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル及び−CFからなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されたフラニル;チエニル;並びに−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル及び−CFからなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されたチエニルからなる群から選択される、請求項54の化合物。
【請求項56】
Vが、フェニル、3−クロロフェニル、3−ブロモフェニル、2−ブロモフェニル、3,5−ジクロロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−ブロモ−4−フルオロフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル及び4−ピリジルからなる群から選択される、請求項55の化合物。
【請求項57】
Vが、3−クロロフェニル、3−ブロモフェニル、2−ブロモフェニル、3,5−ジクロロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−ピリジル及び4−ピリジルからなる群から選択される、請求項56の化合物。
【請求項58】
Zが、−H、−OMe、−OEt、フェニル、C−Cアルキル、−NR、−SR、−(CH−OR、−(CH−SR及び−OCORからなる群から選択され;
が、C−Cアルキルであり;
が、C−Cアルキル、単環式アリール及び単環式アラルキルからなる群から選択され;並びに
が、C−Cアシルである、
請求項51の化合物。
【請求項59】
Zが、−H、−OMe、−OEt及びフェニルからなる群から選択される、請求項58の化合物。
【請求項60】
W及びW’が、独立に、−H、C−Cアルキル及びフェニルからなる群から選択され;又は、
W及びW’が互いに、追加の2から5個の原子を介して接続されて、環状基を形成する、
請求項51の化合物。
【請求項61】
W及びW’が、独立に、−H、メチル及びVからなる群から選択され、又はW及びW’が、各々メチルであり、但し、WがVである場合にはW’はHである、請求項51の化合物。
【請求項62】
Vが、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され;
W及びW’が、独立に、−H、メチル及びVからなる群から選択され、又はW及びW’が、各々メチルであり、但し、WがVである場合にはW’はHであり;
Zが、−H、−OMe、−OEt、フェニル、C−Cアルキル、−NR、−SR、−(CH−OR、−(CH−SR及び−OCORからなる群から選択され;又は、
V及びZが互いに、追加の3から5個の原子を介して接続されて、1個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたOに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており;又は、
Z及びWが互いに、追加の3から5個の原子を介して接続されて、1つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し;又は、
W及びW’が互いに、追加の2から5個の原子を介して接続されて、環状基を形成し;並びに
が、C−Cアルキルであり;
が、C−Cアルキル、単環式アリール及び単環式アラルキルからなる群から選択され;並びに
が、C−Cアシルである、
請求項51の化合物。
【請求項63】
Vが、フェニル、ハロゲン、C−Cアルキル、−CF、−OR、−OR12、−COR、−CO、−NR、−NR12、−CONR、−SR、−SO、−SONR及び−CNからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びにハロゲン、C−Cアルキル、−CF、−OR、−OR12、−COR、−CO、−NR、−NR12、−CONR、−SR、−SO、−SONR及び−CNからなる群から独立に選択される1から2個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、N、O及びSからなる群から独立に選択された1から2個の複素原子を有し、但し、
a)2個の複素原子が存在し、及び一方がOである場合には、他方はO若しくはSであることはできず、及び
b)2個の複素原子が存在し、及び一方がSである場合には、他方はO若しくはSであることはできず;又は、
V及びZは互いに、追加の3から5個の原子を介して接続されて、1個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたOに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており;並びに
が、C−Cアルキルである、
請求項62の化合物。
【請求項64】
Vが、フェニル、Cl、−Br、−F、C−Cアルキル、−CF、−COCH、−OMe、−NMe、−OEt、−COt−ブチル、−CONH、−SMe、−SOMe、−SONH及び−CNからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びにCl、−Br、−F、C−Cアルキル、−CF、−COCH、−OMe、−NMe、−OEt、−COt−ブチル、−CONH、−SMe、−SOMe、−SONH及び−CNからなる群から独立に選択される1から2個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、N、O及びSからなる群から独立に選択された1から2個の複素原子を有し、但し、
a)2個の複素原子が存在し、及び一方がOである場合には、他方はO若しくはSであることはできず、及び
b)2個の複素原子が存在し、及び一方がSである場合には、他方はO若しくはSであることはできず;又は、
V及びZは互いに、追加の4個の原子を介して接続されて、リンに結合されたOに、β及びγの位置において、フェニル又は置換されたフェニルに縮合されている6員環を形成する、
請求項63の化合物。
【請求項65】
Vが、フェニル;−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル及び−CFからなる群から独立に選択される1から2個の置換基を有する置換されたフェニル;ピリジル;−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル及び−CFからなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されたピリジル;フラニル;−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル及び−CFからなる群から独立に選択される1個の置換基を有する置換されたフラニル;チエニル;並びに−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル及び−CFからなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されたチエニルからなる群から選択される、請求項64の化合物。
【請求項66】
Vが、フェニル、3−クロロフェニル、3−ブロモフェニル、2−ブロモフェニル、3,5−ジクロロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−ブロモ−4−フルオロフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル及び4−ピリジルからなる群から選択され;並びに
Zが、−H、OMe、OEt及びフェニルからなる群から選択され;並びに
W及びW’が、独立に、−H及びフェニルからなる群から選択され、又はW及びW’が、各々メチルである、
請求項51の化合物。
【請求項67】
Z、W及びW’が各々−Hである、請求項51の化合物。
【請求項68】
V及びWが同一であり、並びに、各々が、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項51の化合物。
【請求項69】
Vが、3−クロロフェニル及び4−ピリジルからなる群から選択され;並びに
Z、W及びW’が各々−Hである、
請求項51の化合物。
【請求項70】
化合物が、
【化11】

である、請求項69の化合物。
【請求項71】
化合物が、
【化12】

である、請求項69の化合物。
【請求項72】
化合物が、式(XV)の化合物:
【化13】

(式中、V及びリボース糖部分の5’オキシメチレン基は、互いに対してシスである。)
である、請求項51の化合物。
【請求項73】
化合物が、式(XVI)の化合物:
【化14】

(式中、V及びリボース糖部分の5’オキシメチレン基は、互いに対してシスである。)
である、請求項52の化合物。
【請求項74】
Vが、フェニル、−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル、−CF、−COCH、−OMe、−NMe、−OEt、−COt−ブチル、−CONH、−SMe、−SOMe、−SONH及び−CNからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びに−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル、−CF、−COCH、−OMe、−NMe、−OEt、−COt−ブチル、−CONH、−SMe、−SOMe、−SONH及び−CNからなる群から独立に選択される1から2個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項73の化合物。
【請求項75】
Vが、フェニル、3−クロロフェニル、3−ブロモフェニル、2−ブロモフェニル、3,5−ジクロロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−ブロモ−4−フルオロフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル及び4−ピリジルからなる群から選択される、請求項74の化合物。
【請求項76】
化合物が、Vに結合された炭素においてR立体化学を有し、及びリン中心においてS立体化学を有する、請求項75の化合物。
【請求項77】
化合物が、Vに結合された炭素においてS立体化学を有し、及びリン中心においてR立体化学を有する、請求項75の化合物。
【請求項78】
Vが、3−クロロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル及び4−ピリジルからなる群から選択され;並びに
3’炭素のR及びRが、両者で、環状カルボナートを形成する、
請求項73の化合物。
【請求項79】
化合物が、
【化15】

である、請求項78の化合物。
【請求項80】
化合物が、
【化16】

である、請求項78の化合物。
【請求項81】
Vが、フェニル、ハロゲン、C−Cアルキル、−CF、−OR、−OR12、−COR、−CO、−NR、−NR12、−CONR、−SR、−SO、−SONR及び−CNからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びにハロゲン、C−Cアルキル、−CF、−OR、−OR12、−COR、−CO、−NR、−NR12、−CONR、−SR、−SO、−SONR及び−CNからなる群から独立に選択される1から2個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、N、O及びSからなる群から独立に選択された1から2個の複素原子を有し、但し、
a)2個の複素原子が存在し、及び一方がOである場合には、他方はO若しくはSであることはできず、及び
b)2個の複素原子が存在し、及び一方がSである場合には、他方はO又はSであることはできず;及び
が、C−Cアルキルである、
請求項73の化合物。
【請求項82】
Vが、フェニル、−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル、−CF、−COCH、−OMe、−NMe、−OEt、−COt−ブチル、−CONH、−SMe、−SOMe、−SONH及び−CNからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びに−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル、−CF、−COCH、−OMe、−NMe、−OEt、−COt−ブチル、−CONH、−SMe、−SOMe、−SONH及び−CNからなる群から独立に選択される1から2個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、並びに、前記単環式ヘテロアリール及び置換された単環式ヘテロアリールは、N、O及びSからなる群から独立に選択された1から2個の複素原子を有し、但し、
a)2個の複素原子が存在し、及び一方がOである場合には、他方はO若しくはSであることはできず、及び
b)2個の複素原子が存在し、及び一方がSである場合には、他方はO若しくはSであることはできず;又は、
V及びZは互いに、追加の4個の原子を介して接続されて、リンに結合されたOに、β及びγの位置において、フェニル若しくは置換されたフェニルに縮合されている6員環を形成する、
請求項81の化合物。
【請求項83】
Vが、フェニル;−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル及び−CFからなる群から独立に選択される1から2個の置換基で置換されたフェニル;ピリジル;−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル及び−CFからなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されたピリジル;フラニル;−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル及び−CFからなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されたフラニル;チエニル;並びに−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル及び−CFからなる群から独立に選択される1個の置換基で置換されたチエニルからなる群から選択される、請求項82の化合物。
【請求項84】
Vが、フェニル、3−クロロフェニル、3−ブロモフェニル、2−ブロモフェニル、3,5−ジクロロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−ブロモ−4−フルオロフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル及び4−ピリジルからなる群から選択される、請求項83の化合物。
【請求項85】
Vが、3−クロロフェニル、3−ブロモフェニル、2−ブロモフェニル、3,5−ジクロロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−ピリジル及び4−ピリジルからなる群から選択される、請求項84の化合物。
【請求項86】
化合物が、Vに結合された炭素においてR立体化学を有し、及びリン中心においてS立体化学を有する、請求項73の化合物。
【請求項87】
化合物が、Vに結合された炭素においてS立体化学を有し、及びリン中心においてR立体化学を有する、請求項73の化合物。
【請求項88】
請求項51の化合物の医薬的有効量と、及び医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項89】
請求項52の化合物の医薬的有効量と、及び医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項90】
請求項51の化合物の治療的有効量をヒト患者に投与することを含む、前記ヒト患者におけるウイルス複製を阻害する方法。
【請求項91】
請求項52の化合物の治療的有効量をヒト患者に投与することを含む、前記ヒト患者におけるウイルス複製を阻害する方法。
【請求項92】
前記ウイルス複製がRNA依存性RNAウイルス複製である、請求項91の方法。
【請求項93】
前記ウイルス複製がHCV複製である、請求項91の方法。
【請求項94】
請求項51の化合物の治療的有効量をヒト患者に投与することを含む、前記ヒト患者におけるウイルス感染を治療する方法。
【請求項95】
請求項52の化合物の治療的有効量をヒト患者に投与することを含む、前記ヒト患者におけるウイルス感染を治療する方法。
【請求項96】
前記ウイルス感染がRNA依存性RNAウイルス感染である、請求項95の方法。
【請求項97】
前記ウイルス感染がHCV感染である、請求項95の方法。
【請求項98】
前記式(VIII)の化合物が、HCVに対して活性な第二の因子の治療的有効量と組み合わせて使用される、請求項97の方法。
【請求項99】
前記HCVに対して活性な第二の因子が、リバビリン;レボビリン;ビラミジン;チモシンα−1;インターフェロン−β;NS3セリンプロテアーゼの阻害剤;イノシンモノホスファート脱水素酵素の阻害剤;単独の、又はリバビリン若しくはレボビリンと組み合わせた、インターフェロン−α又はPEG化されたインターフェロン−αである、請求項98の方法。
【請求項100】
前記HCVに対して活性な第二の因子が、単独の、又はリバビリン若しくはレボビリンと組み合わせた、インターフェロン−α又はPEG化されたインターフェロン−αである、請求項99の方法。
【請求項101】
構造式(XVII)の化合物:
【化17】

又は医薬として許容されるその塩
(式中、Rがメチルであり、及びRが水素であるか、又はRが水素であり、及びRがメチルであるかの何れかであり;
Vは、場合によって置換された単環式アリール及び場合によって置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択され;
W及びW’は、独立に、−H、メチル及びVからなる群から選択され、又はW及びW’は、各々メチルであり、但し、WがVである場合にはW’はHであり;
Zは、−H、−OMe、−OEt、フェニル、C−Cアルキル、−NR、−SR、−(CH−OR、−(CH−SR及び−OCORからなる群から選択され;又は
V及びZが互いに、追加の3から5個の原子を介して接続されて、1個の複素原子を場合によって含有する環状基を形成し、該環状基は、リンに結合されたOに、β及びγの位置において、アリール基に縮合されており;又は
Z及びWは互いに、追加の3から5個の原子を介して接続されて、1つの複素原子を場合によって含有する環状基を形成し;又は、
W及びW’は互いに、追加の2から5個の原子を介して接続されて、環状基を形成し;
は、C−Cアルキルであり;
は、C−Cアルキル、単環式アリール及び単環式アラルキルからなる群から選択され;
は、C−Cアシルであり;並びに
及びRは、独立に、水素、C−C22アシル、C−C22アルコキシカルボニル、場合によって置換されたアリールカルボニル、場合によって置換されたアリールオキシカルボニル、場合によって置換されたヘテロアリールカルボニル、場合によって置換されたヘテロアリールオキシカルボニル及びそのカルボニル基を介して接続されて、エステルを形成する天然に存在するLアミノ酸からなる群から選択され;又は
3’酸素のR及び2’酸素のRは、両者で、環状カルボナートを形成する。)。
【請求項102】
がメチルであり、及びRが水素である、請求項101の化合物。
【請求項103】
が水素であり、及びRがメチルである、請求項101の化合物。
【請求項104】
及びRが水素である、請求項102の化合物。
【請求項105】
Z、W及びW’が各々水素である、請求項104の化合物。
【請求項106】
Vが、フェニル、−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル、−CF、−COCH、−OMe、−NMe、−OEt、−COt−ブチル、−CONH、−SMe、−SOMe、−SONH及び−CNからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール並びに−Cl、−Br、−F、C−Cアルキル、−CF、−COCH、−OMe、−NMe、−OEt、−COt−ブチル、−CONH、−SMe、−SOMe、−SONH及び−CNからなる群から独立に選択される1から2個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項22の化合物。
【請求項107】
Vが、フェニル、3−クロロフェニル、3−ブロモフェニル、2−ブロモフェニル、3,5−ジクロロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−ブロモ−4−フルオロフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル及び4−ピリジルからなる群から選択される、請求項106の化合物。
【請求項108】
Vが3,5−ジフルオロフェニルである、請求項107の化合物。
【請求項109】
化合物が、Vに結合された炭素においてR立体化学構造を有し、及びリン中心においてS立体化学構造を有する、請求項107の化合物。
【請求項110】
化合物が、Vに結合された炭素においてS立体化学構造を有し、及びリン中心においてR立体化学構造を有する、請求項107の化合物。
【請求項111】
化合物が、
【化18】

又は医薬として許容されるその塩である、請求項19の化合物。
【請求項112】
【化19】

*で印が付された不斉炭素原子において(R)−立体化学構造を有し、及び不斉リン中心において(S)−立体化学構造を有する、請求項111の化合物。
【請求項113】
【化20】

*で印が付された不斉炭素原子において(S)−立体化学構造を有し、及び不斉リン中心において(R)−立体化学構造を有する、構造式XVIIIの請求項14の化合物。
【請求項114】
請求項101の化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項115】
請求項101の化合物の治療的有効量をヒト患者に投与することを含む、前記ヒト患者におけるC型肝炎ウイルス(HCV)感染を治療する方法。
【請求項116】
前記請求項101の化合物が、HCV感染に対して活性な第二の因子の治療的有効量と組み合わせて使用される、請求項115の方法。
【請求項117】
HCVウイルス感染の治療を必要としているヒト患者におけるHCVウイルス感染の治療において使用するための医薬の製造における、請求項101の化合物の使用。
【請求項118】
化合物が、
【化21】

である、請求項28の化合物。
【請求項119】
化合物が、
【化22】

である、請求項78の化合物。

【公表番号】特表2009−504677(P2009−504677A)
【公表日】平成21年2月5日(2009.2.5)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−526283(P2008−526283)
【出願日】平成18年8月14日(2006.8.14)
【国際出願番号】PCT/US2006/031614
【国際公開番号】WO2007/022073
【国際公開日】平成19年2月22日(2007.2.22)
【出願人】(508041116)メルク・エンド・カムパニー・インコーポレーテツド (1)
【出願人】(399124174)メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド (19)
【氏名又は名称原語表記】METABASIS THERAPEUTICS, INC.
【Fターム(参考)】