新規３，４−ジ置換１，２，３，６−テトラヒドロピリジン誘導体
【課題】新規な３,４-ジ置換１,２,３,６-テトラヒドロピリジン誘導体および関連化合物の提供および医薬組成物の製造における活性成分としての上記誘導体および関連化合物の使用を提供する。
【解決手段】本発明は、新規な３,４-ジ置換１,２,３,６-テトラヒドロピリジン誘導体および関連化合物ならびに医薬組成物の製造における活性成分としての上記誘導体および関連化合物の使用により達成される。本発明は、また、上記誘導体および関連化合物の製造方法、上記誘導体またはその関連化合物の一種または一種以上を含む医薬組成物、特にレニン阻害剤としてのそれらの使用によっても達成される。
【解決手段】本発明は、新規な３,４-ジ置換１,２,３,６-テトラヒドロピリジン誘導体および関連化合物ならびに医薬組成物の製造における活性成分としての上記誘導体および関連化合物の使用により達成される。本発明は、また、上記誘導体および関連化合物の製造方法、上記誘導体またはその関連化合物の一種または一種以上を含む医薬組成物、特にレニン阻害剤としてのそれらの使用によっても達成される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉの新規化合物に関する。本発明はまた、該化合物類の調製法、式Ｉの化合物の１種または２種以上を含有する医薬組成物およびとりわけ心臓血管障害および腎不全におけるレニン阻害剤としてのそれらの使用を含む関連様相に関する。さらに、これらの化合物は、他のアスパルチルプロテアーゼ類の阻害剤であるとみなすことができ、それゆえ、マラリア治療用のプラスメプシン阻害剤として、また真菌感染症治療のためのカンジダ・アルビカンス分泌アスパルチルプロテアーゼの阻害剤として有用であろう。
【０００２】
レニン・アンギオテンシン系（ＲＡＳ）において、生理活性物質であるアンギオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）が、２段階機構によって生成される。特異性の高い酵素であるレニンがアンギオテンシノーゲンを切断して、アンギオテンシンＩ（ＡｎｇＩ）にする。これがさらに、それほど特異的ではないアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によって処理されて、ＡｎｇＩＩになる。ＡｎｇＩＩは、ＡＴ１およびＡＴ２と呼ばれる少なくとも２つの受容体サブタイプに作用することが知られている。ＡＴ１は、ＡｎｇＩＩの既知の機能のほとんどを伝達するようであるが、ＡＴ２の役割はいまだ不明である。
【０００３】
ＲＡＳの調節は、心臓血管疾患の治療における大きい進歩を意味している。ＡＣＥ阻害剤およびＡＴ１遮断剤は、高血圧の治療のためにすでに受入れられている（例えば、非特許文献１および２参照。）。さらに、ＡＣＥ阻害剤は、腎保護のために（非特許文献３、４参照）、うっ血性心不全の予防に（例えば、非特許文献５および６参照。）および心筋梗塞の予防に（例えば、非特許文献７参照。）使用されている。
【非特許文献１】Ｗ・Ｈ・ベルケンハーゲル(Berkenhager)、Ｊ・Ｌ・リード(Reid)（編）：高血圧(Hypertension)、アムステルダム、エルセヴィア・サイエンス・パブリッシング・カンパニー(Elsevier Science Publishing Co)、１９９６、４８９−５１９のＢ・ウェーバー(Waeber)ら、「レニン・アンギオテンシン系：実験的およびヒトの高血圧における役割」
【非特許文献２】Ｍ・Ａ・ウェーバー(Weber)、アメリカン・ジャーナル・オブ・ハイパーテンション(Am. J. Hypertens.)、１９９２、５、２４７Ｓ
【非特許文献３】Ｍ・Ｅ・ローゼンベルク(Rosenberg)ら、キドニー・インタナショナル(Kidney International)、１９９４、４５、４０３
【非特許文献４】Ｊ・Ａ・ブライヤー(Breyer)ら、キドニー・インタナショナル、１９９４、４５、Ｓ１５６
【非特許文献５】Ｄ・Ｅ・ヴォーン(Vaughan)ら、カーディオヴァスキュラー・リサーチ(Cardiovasc. Res.)、１９９４、２８、１５９
【非特許文献６】Ｆ・フォウアド-タラジ(Fouad-Tarazi)ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・メディシン(Am. J. Med.)、１９８８、８４（補遺３Ａ）、８３
【非特許文献７】Ｍ・Ａ・ファイファー(Pfeffer)ら、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン(N. Eengl. J. Med.)、１９９２、３２７、６６９
【０００４】
レニン阻害剤開発の理論的根拠は、レニンの特異性である（例えば、非特許文献８参照。）。レニンに対して既知の唯一の基質が、アンギオテンシノーゲンであり、これはレニンによって（生理的条件下で）作用を受けうるだけである。これに対し、ＡＣＥは、ＡｎｇＩ以外にブラジキニンをも切断でき、セリンプロテアーゼであるキマーゼによって代替されうる（例えば、非特許文献９参照。）。かくして、患者でのＡＣＥ阻害はブラジキニン蓄積に至らしめ、これが咳（５−２０％）ならびに致命的となる可能性のある血管神経性浮腫（０．１−０．２％）の原因となる（例えば、非特許文献１０参照。）。キマーゼはＡＣＥ阻害剤によって阻害されない。それゆえ、ＡＣＥ阻害剤処置患者において、ＡｎｇＩＩの生成がなお可能である。他方、ＡＴ１受容体の（例えばロサルタンによる）遮断は、ＡＴ１受容体の遮断によってその濃度が劇的に上昇したＡｎｇＩＩに他のＡＴ−受容体サブタイプを過剰暴露させることになる。このことは、ＡＴ１受容体拮抗物質の安全性および効果のプロフィールに関して深刻な問題を提起するかもしれない。要するに、レニン阻害剤は、安全性に関してＡＣＥ阻害剤およびＡＴ１遮断剤と異なると期待されるだけでなく、より重要なことであるが、それらのＲＡＳ遮断効果についても異なると期待される。
【非特許文献８】Ｈ・Ｄ・クライネルト(Kleinert)、カーディオヴァスキュラー・ドラッグズ(Cardiovasc. Drugs)、１９９５、９、６４５
【非特許文献９】Ａ・フサイン(Husain)、ジャーナル・オブ・ハイパテンション（J. Hypertens.）、１９９３、１１、１１５５
【非特許文献１０】Ｚ・Ｈ・イズレイリ(Israili)ら、アナルズ・オブ・インターナル・メディシン(Annals of Internal Medicine)、１９９２，１１７，２３４
【０００５】
レニン阻害剤は、それらのペプチド擬似性のために経口活性が不十分であるので（例えば、非特許文献１１参照。）、それらを用いたきわめて限られた臨床経験（例えば、非特許文献１２および１３参照。）が得られているだけである。数種の化合物の臨床開発が、この問題ならびに製品の高価格のゆえに中止されている。４つのキラル中心をもつ１種の化合物のみが、臨床試験に入っている（例えば、非特許文献１４および１５参照。）。このように、大規模に調製でき、代謝に対して安定で、経口で生体利用率がよく、可溶性が十分なレニン阻害剤は、見つかっておらず、探索されている。最近、高いガラス器内活性を示す最初の非ペプチドレニン阻害剤類が記載されている（例えば、非特許文献１６、特許文献１および非特許文献１７参照。）。しかしながら、これらの化合物の開発状況は不明である。
【非特許文献１１】Ｈ・Ｄ・クライネルト(Kleinert)、カーディオヴァスキュラー・ドラッグズ、１９９５，９，６４５
【非特許文献１２】Ｍ・アジジ(Azizi)ら、ジャーナル・オブ・ハイパテンション、１９９４，１２，４１９
【非特許文献１３】Ｊ・Ｍ・ニューテル(Neutel)ら、アメリカン・ハート(Am. Heart )、１９９１，１２２，１０９４
【非特許文献１４】Ｊ．ラフエル(Rahuel)ら、ケミストリー・アンド・バイオロジー(Chem. Biol.)、２０００、７、４９３
【非特許文献１５】Ｎ・Ｅ・ミーリー(Mealy)、ドラッグズ・オブ・ザ・フューチャー(Drugs of the Future)、２００１、２６、１１３９
【非特許文献１６】Ｃ・エフナー(Oefner)ら、ケミストリー・アンド・バイオロジー（Chem. Biol.)、１９９９、６，１２７
【特許文献１】国際公開第９７／０９３１１
【非特許文献１７】Ｈ・Ｐ・メルキ(Marki)ら、イル・ファルマコ(Il Farmaco)、２００１、５６，２１
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、非ペプチド性で、低分子量のレニン阻害剤の予期しない同定・確認に関するものである。組織のレニン・キマーゼ系が活性化されて、腎、心臓および血管のリモデリング、アテローム性動脈硬化、あるいは再狭窄などの病的に変化した局所機能に至らしめる可能性のある血圧調節の範囲を超えた適応症において活性な持続性の経口活性レニン阻害剤を記述する。
【０００７】
特に、本発明は、一般式Ｉの新規な化合物に関する。
【化２】
式中、
ＸおよびＷは、窒素原子またはＣＨ-基を独立して表し;
Ｖは、-(ＣＨ２)ｒ-;-Ａ-(ＣＨ２)ｓ-;-ＣＨ２-Ａ-(ＣＨ２)ｔ-;-(ＣＨ２)ｓ-Ａ-;-(ＣＨ２)２-Ａ-(ＣＨ２)ｕ-;-Ａ-(ＣＨ２)ｖ-Ｂ-;-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-;-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-;-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-;-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-; -ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-;-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-ＣＨ２-;-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-;-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-;-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-を表す;
ＡおよびＢは、-Ｏ-; -Ｓ-; -ＳＯ-; -ＳＯ２-を独立して表す;
Ｕは、アリール;ヘテロアリールを表す;
Ｔは、-ＣＯＮＲ１-;-(ＣＨ２)ｐＯＣＯ-;-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＣＯ-;-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＳＯ２-;-ＣＯＯ-；-(ＣＨ２)ｐＯＣＯＮＲ１-; -(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１')ＣＯＮＲ１-を表す;
Ｑは、低級アルキレン; 低級アルケニレンを表す;
Ｍは、水素;シクロアルキル;アリール;ヘテロシクリル;ヘテロアリール；アリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ２; ヘテロアリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ２; アリール-Ｏ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)ｗＲ２; ヘテロアリール-(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)ｗＲ２; アリール-ＯＣＨ２ＣＨ(Ｒ５)ＣＨ２Ｒ２; ヘテロアリール-ＯＣＨ２ＣＨ(Ｒ５)ＣＨ２Ｒ２を表す;
Ｒ１およびＲ１'は、水素;低級アルキル;低級アルケニル; 低級アルキニル; シクロアルキル;アリール;シクロアルキル-低級アルキルを独立に表す;
Ｒ２ は、-ＯＨ、低級アルコキシ、-ＯＣＯＲ３、-ＣＯＯＲ３、-ＮＲ３Ｒ３’、-ＯＣＯＮＲ３Ｒ３'、-ＮＣＯＮＲ３Ｒ３'、シアノ、-ＣＯＮＲ３Ｒ３'、ＳＯ３Ｈ、-ＳＯＮＲ３Ｒ３'、-ＣＯ-モルホリン-４-イル、-ＣＯ-((４-低級アルキル)ピペラジン-１-イル)、-ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２、-ＮＲ４Ｒ４'を表す、但し、炭素原子がｓｐ３-混成軌道の場合、この炭素原子は多くても１個のヘテロ原子に結合していることを条件とする;
Ｒ３ およびＲ３' は、水素; 低級アルキル; 低級アルケニル; シクロアルキル; シクロアルキル-低級アルキルを独立に表す;
Ｒ４ およびＲ４' は、水素; 低級アルキル; シクロアルキル; シクロアルキル-低級アルキル; ヒドロキシ-低級アルキル; -ＣＯＯＲ２; -ＣＯＮＨ２を独立に表す;
Ｒ５ は、-ＯＨ、 -ＯＲ２; -ＯＣＯＲ２; -ＯＣＯＯＲ２を表し; またはＲ５ および Ｒ２ は、これらの基が結合している炭素原子と共に、２位がＲ３ および Ｒ３’で置換された１,３-ヂオキソラン環を形成するか;または Ｒ５ および Ｒ２ は、これらの基が結合している炭素原子と共に、１,３-ジオキソラン-２-オン環を形成する;
ｐは、整数１、２、３または４であり;
ｒは、整数３、４、５、または６であり;
ｓは、整数２、３、４、または５であり;
ｔは、整数１、２、３、または４であり;
ｕは、整数１、２、または３であり;
ｖは、整数２、３、または４であり;
ｗは、整数１または２である;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびメソ形。
【０００８】
一般式Ｉの定義において、もし他のところで述べられていないなら、用語の低級アルキルは、単独でまたは他の基と組み合わせて、１乃至７個、好ましくは１乃至４個の炭素原子をもつ飽和の直鎖および分岐鎖の基を意味し、これらはハロゲンによって任意に置換されていてもよい。低級アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、イソ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルである。メチル、エチルおよびイソプロピル基が好ましい。
【０００９】
用語の低級アルコキシは、Ｒ-Ｏ基で示され、Ｒは低級アルキルである。低級アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ-プロポキシ、イソ-ブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシおよびｔｅｒｔ-ブトキシである。
【００１０】
用語の低級アルケニルは、単独であるいは他の基と共に、オレフィン結合を含み、２乃至７個、好ましくは２乃至４個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖基を意味し、これらはハロゲンで任意に置換されていてもよい。低級アルケニルの例は、ビニル、プロペニルまたはブテニルである。
【００１１】
用語の低級アルキニルは、単独でまたは他の基と共に、三重結合を含み、２乃至７個、好ましくは２乃至４個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖基を意味し、これらはハロゲンで任意に置換されていてもよい。低級アルキニルの例は、エチニル、プロピニルまたはブチニルである。
【００１２】
用語の低級アルキレンは、単独でまたは他の基と共に、１乃至７個、好ましくは１乃至４個の炭素原子の直鎖および分岐鎖の２価の基を意味し、これらはハロゲンで任意に置換されていてもよい。低級アルキレンの例はエチレン、プロピレンまたはブチレンである。
【００１３】
用語の低級アルケニレンは、単独でまたは他の基と共に、オレフィン結合を有し、２乃至７個、好ましくは２乃至４個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖の２価の基を意味し、ハロゲンで置換されていてもよい。低級アルケニレンの例はビニレン、プロペニレンおよびブテニレンである。
【００１４】
用語の低級アルキレンジオキシは、低級アルキレンの両末端が酸素原子で置換されたものを意味する。低級アルキレンジオキシ基の例は、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシが好ましい。
【００１５】
用語の低級アルキレンオキシは、低級アルキレンの１末端が酸素原子で置換されているものを意味する。低級アルキレンオキシ基の例はエチレンオキシおよびプロピレンオキシが好ましい。
【００１６】
用語のハロゲンは、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素または沃素を意味し、好ましくはフッ素、塩素および臭素である。
【００１７】
用語のシクロアルキルは、単独でまたは組み合わせて、３乃至７個の炭素原子をもつ飽和環式炭素環系を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルであり、これらは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルケニレン、低級アルコキシ、低級アルキレンオキシ、低級アルキレンジオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＮＲ１Ｒ１'、-ＮＲ１Ｃ(Ｏ)Ｒ１'、-ＮＲ１Ｓ(Ｏ２)Ｒ１'、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１Ｒ１'、低級アルキルカルボニル、-ＣＯＯＲ１、-ＳＲ１、-ＳＯＲ１、-ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’により任意にモノ-、ジ-またはトリ置換されていてもよい。シクロプロピル基が好ましい基である。
【００１８】
用語のアリールは、単独であるいは組み合わせて、フェニル、ナフチルまたはインダニル基、好ましくはフェニル基を言い、これらは、独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール環とで５員または６員環を形成する低級アルケニレンまたは低級アルキレン、低級アルコキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルキレンオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-低級アルキル、ハロゲン、シアノ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＲ１Ｒ１’、-ＮＲ１Ｒ１’-低級アルキル、-ＮＲ１Ｃ(Ｏ)Ｒ１’、-ＮＲ１Ｓ(Ｏ)２Ｒ１、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ１Ｒ１’、-ＮＯ２、低級アルキルカルボニル、-ＣＯＯＲ１、-ＳＲ１、-Ｓ(Ｏ)Ｒ１、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１、-ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’、ベンジルオキシによって任意にモノ-、ジ-、トリ-、テトラ-またはペンタ-置換されていてもよい。
【００１９】
用語のアリールオキシはＡｒ-Ｏ-基を言い、ここで、Ａｒはアリールである。アリールオキシ基の例はフェノキシである。
【００２０】
用語のヘテロシクリルは、単独でまたは組み合わせて、１個または２個の窒素、酸素または硫黄原子を含み、これらは同一または異なってもよい、飽和または不飽和（ただし、芳香族でない）の５、６または７員環を意味し、これらの環は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびハロゲンで任意に置換されてもよい。窒素原子は、もし存在するなら、-ＣＯＯＲ２基で置換されていてもよい。このような環系の例は、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１,４-ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピロリル、イミダゾリジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルである。
【００２１】
用語のヘテロアリールは、単独でまたは組み合わせて、１個乃至４個の窒素原子を含む６員の芳香族環；１個乃至３個の窒素原子を含むベンゼン縮合６員芳香族環；１個の酸素、１個の窒素または１個の硫黄原子を含む５員芳香族環；１個の酸素、１個の窒素または１個の硫黄原子を含むベンゼン縮合５員芳香族環；１個の酸素および１個の窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体；硫黄および窒素または酸素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体；２個の窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体；３個の窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体、またはテトラアゾリル環を意味する。このような環系の例は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアジニル、チアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、クマリニル、ベンゾチオフェニル、キナゾリニル、キノキサリニルである。これらの環は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキレンジオキシ、低級アルキレンオキシ、ヒドロキシ-低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＲ１Ｒ１'、-ＮＲ１Ｒ１'-低級アルキル、-Ｎ(Ｒ１)ＣＯＲ１、-Ｎ(Ｒ１)ＳＯ２Ｒ１、-ＣＯＮＲ１Ｒ１'、-ＮＯ２、低級アルキルカルボニル、-ＣＯＯＲ１、-ＳＲ１、-Ｓ(Ｏ)Ｒ１、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１、-ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１'、別のアリール、別のヘテロアリール、または別のヘテロシクリル等で適当に置換されていてもよい。
【００２２】
用語のヘテロアリールオキシはＨｅｔ-Ｏ基を言い、ここで、Ｈｅｔはヘテロアリールである。
【００２３】
シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールなる表現に関して略述した置換基は、一般式Ｉの定義および請求項１乃至６における定義では、簡素化、明確性の理由で省略されているが、しかし、一般式Ｉの定義や請求項１乃至６における定義は、そこに含まれているものと解すべきである。
【００２４】
用語の医薬品として許容し得る塩は、塩酸または臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸等で、生きている生体に対して非毒性である無機酸または有機酸との塩、または一般式Ｉの化合物が事実上酸性である場合、アルカリまたはアルカリ土類塩基などの無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等との塩のどちらかの塩を包含する。
【００２５】
本発明の化合物は、また酸素（水酸基縮合）、硫黄（スルフィドリル縮合）および/または窒素などの１個またはそれ以上の部位を介してニトロソ化された一般式Ｉのニトロソ化合物を含む。本発明のニトロソ化された化合物は当該技術に熟練した者に知られている通常の方法で製造できる。例えば、化合物をニトロソ化する既知の方法は米国特許第５,３８０,７５８および５,７０３,０７３；国際公開第９７／２７７４９；国際公開第９８／１９６７２；国際公開第９８／２１１９３；国際公開第９９／００３６１およびＯａｅら、Ｏｒｇ. Ｐｒｅｐ. Ｐｒｏｃ. Ｉｎｔ., １５(３):１６５-１９８ (１９８３)に記載されている。これらの文献の各開示はその全部がここに文献によって組み込まれる。
【００２６】
一般式Ｉの化合物は１個または１個以上の不斉炭素原子を含有することができ、また、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびメソ形ならびにこれらの医薬品として許容し得る塩の形で製造してもよい。本発明はこれらの形態のすべてを包含する。混合物はそれ自体既知の方法、すなわち、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣまたは結晶化により分離することができる。
【００２７】
一般式Ｉの好ましい化合物のグループは、Ｘ、Ｗ、Ｖ、およびＵが上記一般式Ｉで定義したものと同義一であり、Ｔが、-ＣＯＮＲ１-であり;Ｑがメチレンであり;Ｍがアリール; ヘテロアリール; アリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ２; ヘテロアリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ２である化合物である。
【００２８】
一般式Ｉのさらに好ましい化合物の別のグループは、Ｘ、Ｗ、Ｔ、ＱおよびＭが一般式Ｉで定義されたものと同じであり、Ｖが次の基：-ＣＨ２ＣＨ２Ｏ-; -ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ-; -ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ-の一つであり;Ｕが上記一般式Ｉで定義したものと同義である化合物である。
【００２９】
一般式Ｉのもっと好ましい化合物の別のグループは、Ｖ、Ｕ、Ｔ、ＱおよびＭが一般式Ｉで定義されたものと同じであり、ＸおよびＷが-ＣＨ-を表す化合物である。
【００３０】
一般式Ｉのもっと好ましい化合物の別のグループは、Ｘ、Ｗ、Ｖ、Ｑ、ＴおよびＭが一般式Ｉで定義したものと同じであり、Ｕがモノ、ジ、またはトリ置換フェニルまたはヘテロアリールである化合物である。好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３から独立に選ばれる。
【００３１】
一般式Ｉの特に好ましい化合物は、下記のグループから選ばれる化合物である：
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(２-フルオロベンジル)アミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸(２-クロロベンジル)エチルアミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸(２-クロロベンジル)シクロプロピルアミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(２-フルオロ-５-メトキシベンジル)アミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(３-メトキシベンジル)アミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(２-メトキシベンジル)アミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(５-フルオロ-２-メトキシベンジル)アミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸(２-クロロ-６-フルオロベンジル)シクロプロピルアミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸(２-ブロモベンジル)シクロプロピルアミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(２,３-ジメチルベンジル)アミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]-フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチルベンジル)シクロプロピルアミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸(２-クロロ-５-トリフルオロメチルベンジル)シクロプロピルアミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸(２-クロロ-３,６-ジフルオロベンジル)シクロプロピルアミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(３-メチルベンジル)アミド.
【００３２】
一般式Ｉの化合物および医薬品として許容可能な同化合物の塩は、例えば医薬組成物の形で治療として用いることができる。これらの医薬組成物は、一般式Ｉの化合物を少なくとも１種および通常の担体物質および補助剤を含み、特に、心臓血管疾患および腎疾患を含むレニン・アンギオテンシン系（ＲＡＳ）の調節不全に関連する疾患の治療または予防に使用することができる。このような疾患の例としては、高血圧、うっ血性心不全、肺心不全、冠状動脈性心臓病、心不全、腎臓機能障害、腎または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全がある。これらの医薬組成物は、また、バルーンまたはステントによる血管形成後の再狭窄の予防、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障の治療にも用いることができる。さらに、これらは、糖尿病性合併症、血管手術または心臓手術後の合併症、臓器移植後の免疫抑制剤による治療の合併症、サイクロスポリン治療の合併症、およびＲＡＳに関連していることが現在知られている他の疾患の治療および予防にも用いることができる。
【００３３】
別の具体例においては、本発明は、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、心不全、腎臓機能障害、腎または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病性合併症、血管手術または心臓手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫抑制剤による治療の合併症を含むＲＡＳに関連する疾患、およびＲＡＳに関連している他の疾患の治療および／または予防のための方法に関し、該方法は一般式Ｉに従う化合物をヒトまたは動物に投与することからなる。
【００３４】
本発明は、さらに、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、心不全、腎臓機能障害、腎または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病性合併症、血管手術または心臓手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫抑制剤による治療の合併症を含むＲＡＳに関連する疾患、およびＲＡＳに関連していることが現在知られている他の疾患の治療および／または予防のために上記に定義した一般式Ｉの化合物の使用に関する。
【００３５】
加えて、本発明は、高血圧、冠疾患、心不全、腎臓機能障害、腎臓または心筋虚血、 および腎不全などのＲＡＳに関連する疾患の治療および／または予防のための医薬の製造のために上記に定義した化合物の使用に関する。
【００３６】
一般式Ｉの化合物は、また、上記した疾患の治療のために、一種または一種以上の薬理学的に活性な化合物、例えば、他のレニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、血管拡張薬、カルシウム拮抗薬、カリウム賦活剤、利尿剤、交感神経遮断薬、β-アドレナリン拮抗薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、α-アドレナリン拮抗薬と組み合わせて使用することもできる。
【００３７】
上記の一般式Ｉによって包含される活性成分をもたらすあらゆる形のプロドラッグは本発明に含まれる。
【００３８】
一般式Ｉの化合物は、以下に説明する方法、実施例中に記載する方法もしくは類似の方法により製造することができる。
【００３９】
前駆体の製造:
前駆体は、主要な中間体および／または成分として製造された化合物で併発化学反応におけるさらなる転換に適したものである。
理想的な出発物質は、市場で入手可能な任意の４-オキソ-ピペリジン-３-カルボン酸エステル誘導体類、例えば１-ベンジル-４-オキソ-ピペリジン-３-カルボン酸メチルエステル、場合によっては塩として、である。実用的な目的のため、別のエステル誘導体Ａ（但し、Ｒａは任意に、低級アルキル、低級アルケニル、またはベンジル基である。）にエステル交換し(例えば、Seebach D.ら、 Synthesis, １９８２, １３８に基づく)、その後、Ｎ-保護基(ＰＧ:略号はすべて実施例項の冒頭に概述されている)をタイプＢの誘導体に変える必要があるかもしれない(スキーム １)。
【００４０】
【化３】
ビニールトリフラートＣを形成し、その後、Ｐｄ(０)錯体の触媒作用でカップリングしてタイプＤのテトラヒドロピリジン誘導体にする。なお、Ｒｂ は一般式Ｉで定義したと同義の任意のＵ-Ｖ基、またはこのような基の化学前駆体を任意に表す(スキーム ２)。
【化４】
もし、例えばＲｂがシラニルエーテルを有する末端結合基の場合、タイプＤの化合物を脱保護してタイプＥの化合物にしてから、さらにミツノブ反応を用いてフェノールまたは芳香族アルコールにカップリングさせてタイプＦの誘導体にする。なお、ＶおよびＵは上記一般式Ｉで定義した意味を有する(スキ−ム ３)。エステルＦは、さらに、塩基性条件下で開裂させて前駆体Ｇを生成し、一方、二重結合は部分的または完全に４,５-位に移動するであろう。
【化５】
その他の化学的方法として国際公開第０３/０９３２６７および国際公開第０４/００２９５７に類似する方法を用いてもよい。 これらの方法は一般式Ｉに含まれるその他の化合物の製造を可能とする。
最終化合物の製造
タイプＧの化合物をアミンにカップリングさせて対応アミン（なお、Ｖ、ＵおよびＭは上記一般式で定義した意味を有する）を得ることができる。Ｎ-保護基(ＰＧ)を脱離させて最終化合物にする（なお、Ｖ、 Ｕ、 Ｑ およびＭ は上記一般式で定義した意味を有する）（スキーム４）。もし、前駆体Ｇが、その３,４-位が二重結合をもつ対応する構造異性体に混ざっている場合には、今では両者をフラッシュクロマトグラフィーで分離するか、溶離液としてある種のアンモニア性物質を用いて、あるいはＨＰＬＣによって分離することが可能である。
【化６】
【００４１】
式Iの化合物および医薬品として許容可能な同化合物の酸付加塩を、例えば経腸投与、非経口投与、あるいは局所投与の医薬品の形で、薬剤として用いることができる。例えば、これらは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬カプセルおよび軟カプセル剤、液剤、乳剤もしくは懸濁剤等の形で経口的に、坐薬等の形で直腸から、注射液や輸液の形で非経口的に、あるいは軟膏、クリームまたはオイル等の形で局所的に投与（塗布）できる。
【００４２】
医薬品の製造は、説明している式Iの化合物および医薬品として許容可能な同化合物の酸付加塩を、任意で他の治療的に有用な物質と組合わせて、当該技術に熟練した者によく知られている方法で、適切で、無毒性で、不活性な治療的に適合性のある固形または液体のキャリアーとともに、もし必要な場合は、通常の製薬補助剤を加えて、製剤形態にして、達成できる。
【００４３】
適しているキャリアー物質としては、無機的なキャリアー物質だけではなく、有機的なキャリアー物質もある。したがって、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬カプセルのキャリアー物質として、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を用いることができる。軟カプセルに適したキャリアー物質には、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形ポリオールおよび液体ポリオールがある（ただし、軟カプセルでは、活性成分の性質によってはキャリアーが不要の場合がある）。液剤およびシロップの製造に適したキャリアー物質には、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖などがある。注射剤に適したキャリアー物質には、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油がある。坐薬に適したキャリアー物質には、例えば、天然油および硬化油、ワックス、脂肪および半固形または液体ポリオールがある。局所用製剤に適したキャリアー物質は、グリセリド、半合成グリセリドおよび合成グリセリド、硬化油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
【００４４】
製薬補助剤として考慮対象となるのは、通常の安定剤、保存料、湿潤剤および乳化剤、コンシステンシー改善剤、フレーバー改善剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤、マスキング剤および酸化防止剤である。
【００４５】
式Ｉの化合物の用量は、コントロールの対象となる疾患、患者の年齢および個人的な条件、投与方法に応じて幅の広い範囲内で変化し、もちろん、個々の具体的な事例の個別要件に合わせることになる。成人患者の場合は、約１ｍｇから約１０００ｍｇ、特に約５０ｍｇから約５００ｍｇの１日投与量が検討対象となる。子供の場合、投薬は体重や年齢に適合されるべきである。
【００４６】
医薬品は、式Ｉの化合物を、通常は約１〜５００ｍｇ含む、好ましくは５〜２００ｍｇ含む。
【００４７】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明する働きをする。ただし、これらは、いかなる方法によっても、その範囲を制限することを意図するものではない。
【実施例】
【００４８】
全般注記
次の化合物が、一般式Ｉで包含される化合物の合成に対して、記述された方法に従って製造された。化合物はすべて、１Ｈ-ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ)により、場合によっては１３Ｃ-ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ）（バリアン オックスフォ−ド、３００ ＭＨｚ；化学シフトをＴＭＳに対するｐｐｍで示す）により、そして高速液体クロマトグラフィー質量分析法(ＬＣ-ＭＳ)により：Ａ：２分<ｔＲ<１０分；（ウォーターズ マイクロマス；Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９０ ＨＴを持つＥＳＩプローブを装備したＺＭＤプラットフォーム；カラム：２×３０ ｍｍ、グロムシルＯＤＳ４、３μＭ、１２０Ａ；グラディエント：０-１００％アセトニトリル水溶液、６分、０.０５％ギ酸、流速：０.４５ ｍＬ／分；ｔＲ単位は分）、Ｂ：０.１分<ｔＲ<２分；（ＨＰ１１０ ＤＡＤとＨＰ１１０バイナリーポンプを持つＥＳＩプローブを装備したフィニガンＡＱＡ；カラム：ディベロシルＲP-ＡＱUEOUS、５ μＭ、４.６ ｍｍ × ５０ ｍｍ；グラディエント：５-９５％メタノール水溶液、（０.０４％ ＴＦＡ）、１分、９５％メタノール水溶液、（０.０４％ ＴＦＡ）、０.４分、４．５ ｍＬ／分）、それからＴＬＣ（メルク社製ＴＬＣプレート、シリカゲル６０ Ｆ２５４）により特徴付けられた。高速液体クロマトグラフィー質量分析法及びＴＬＣの分析データのみが、ここでは示されている。
【００４９】
略記
ＡＣＥ アンギオテンシン変換酵素
Ａｎｇ アンギオテンシン
ａｑ. 水性の、水を含む
Ｂｎ ベンジル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＢｕＬｉ ｎ-ブチルリチウム
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ.ＨＣｌエチル-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩
ＥＩＡ 酵素免疫測定法
ｅｑ. 当量
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＦＣ フラッシュ・クロマトグラフィー
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ メタノール
ｏｒｇ. 有機的な、有機の
ＰＢＳ リン酸緩衝食塩水
ＰＧ 保護基
Ｐｈ フェニル
ＲＡＳ レニン・アンジオテンシン系
ＲＰ１８ Ｃ１８炭化水素を充填した逆相カラム
ｒｔ 室温
ｓｏｌ. 溶液、水溶液、水剤
ＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル
Ｔｆ トリフルオロメチルスルホニル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
【００５０】
前駆体の製造
４-オキソピペリジン-１,３-ジカルボン酸 １-ｔｅｒｔ-ブチル エステル ３-メチル エステル (Ｂ)
１-ベンジル-４-オキソピペリジン-３-カルボン酸メチルエステル塩酸塩 (５.００ ｇ、 １７.６ ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン (２.４５ ｍＬ、 １７.６ ｍｍｏｌ)およびＢｏｃ２Ｏ (４.２０ ｇ、 ２０.０ ｍｍｏｌ)をＥｔＯＨ (３０ ｍＬ)中に含む縣濁液をＮ２でパージした。Ｐｄ/Ｃ (１０％、 ６００ ｍｇ)を加え、この縣濁液をＨ２でパージした。 反応混合物をＨ２雰囲気下で２４時間撹拌し、ついでセライトで濾過した。濾液を減圧条件下で蒸発させた。残留物をＦＣ(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン １:４ → ２:３)で精製して表題化合物を得た(４.０２ ｇ、 ８９％)。Ｒｆ = ０.６０ (ＥｔＯＡｃ/ヘプタン １:１)。 ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = １.０９ ｍｉｎ、 ＥＳ＋= ２０２.０３。
【００５１】
４-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１,３-ジカルボン酸１-ｔｅｒｔ-ブチル エステル ３-メチル エステル (Ｃ)
化合物 Ｂ (４.００ ｇ、 １５.６ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ (１００ ｍＬ)中に溶解した０℃の溶液にＮａＨ (油中縣濁液、 ５５-６５％、 １.２０ ｇ、 約３１ ｍｍｏｌ)を添加した。この縣濁液を３０分間０℃で撹拌し、Ｔｆ２ＮＰｈ (８.２７ ｇ、 ２３.１ ｍｍｏｌ)を添加した。氷浴を取り除き、反応混合物を３日間室温で撹拌した. 氷を加え、溶媒を減圧条件下で除去した。 残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％のＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。 有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧条件下で除去した。 残留物をＦＣ (ＥｔＯＡｃ/ヘプタン １:４) で精製して表題化合物を得た(５.１９ ｇ、 ８６％)。 ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = １.１７、 ＥＳ＋= ３７４.９６。
【００５２】
４-{４-[３-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]フェニル}-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１,３-ジカルボン酸１-ｔｅｒｔ-ブチル エステル ３-メチル エステル (Ｄ)
[３-(４-ブロモフェニル)プロポキシ]-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシラン(Kiesewetter D. O., Tetrahedron Asymmetry, １９９３, ４, ２１８３; ６.１９ ｇ, １９.７ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(１００ ｍＬ)中に溶解した-７８℃の溶液にｎ-ＢｕＬｉ ( ヘキサン中１.５Ｍ、 １４.０ ｍＬ、 ２１.０ ｍｍｏｌ)を添加した。 この溶液を-７８℃で３０分間撹拌してからＺｎＣｌ２ (ＴＨＦ中に１Ｍ、 ２２.３ ｍＬ、 ２２.３ ｍｍｏｌ)を添加した。得れた溶液を放置して室温にまで温め、化合物Ｃ (５.１０ ｇ、 １３.１ ｍｍｏｌ)とＰｄ(ＰＰｈ３)４ (３００ ｍｇ、 ０.２６ ｍｍｏｌ)を添加した。室温で２０分後に、反応混合液に氷を加えた。溶媒を減圧条件下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。この混合液を１ＭのＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧条件下で除去した。残留物をＦＣ (ＥｔＯＡｃ/ヘプタン １:９)で精製して表題化合物を得た(５.７７ ｇ、 ９０％)。ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ７.２７ ｍｉｎ、 ＥＳ＋= ５１２.５４。
【００５３】
４-[４-(３-ヒドロキシプロピル)フェニル]-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１,３-ジカルボン酸 １-ｔｅｒｔ-ブチル エステル ３-メチル エステル (Ｅ)
ＴＢＡＦ(１.９０ ｇ、 ６.００ ｍｍｏｌ)を、化合物Ｄ(１.９５ ｇ、 ４.００ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(４０ ｍＬ)中に溶解した溶液に添加した。反応混合物を６時間室温で撹拌しＥｔＯＡｃで稀釈した。得られた混合物を水と塩水で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、 濾過してから溶媒を減圧条件下で除去した。残留物をＦＣ(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン ２:３)で精製して表題化合物を得た(１.２７ ｇ、 ８４％)。ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = １.０６、 ＥＳ＋= ３７６.１８。
【００５４】
４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１,３-ジカルボン酸１-ｔｅｒｔ-ブチル エステル ３-メチル エステル (Ｆ)
化合物Ｅ(４.７ ｇ、 １２.５ ｍｍｏｌ)、２,３,６-トリフルオロフェノール(３.７ ｇ、 ２５.０ ｍｍｏｌ)、アゾジカルボン酸ジピペリジン(６.３２ ｇ、 ３４.２ ｍｍｏｌ)、トリ-ｎ-ブチルホスフィン(８５％、 ９.３ ｍＬ、 ３７.６ ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ( ０.０３５ ｍＬ、 ０.２０ ｍｍｏＬ)をトルエン(２０ ｍＬ)中に溶解した溶液を１ 時間室温で撹拌し、ついで、２時間６０℃で撹拌した。 反応混合物を放置し室温にまで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈してから水で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧条件下で除去した。残留物をＦＣ (ＥｔＯＡｃ/ヘプタン １:４ → ３:７)で精製して表題化合物を得た(５.２３ ｇ、 ８３％)。
【００５５】
４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２-ジヒドロ-５Ｈ-ピリジン-１,３-ジカルボン酸１-ｔｅｒｔ-ブチル エステル (Ｇ)
化合物Ｆ(５.２３ ｇ、 １０.３ ｍｍｏｌ)をＥｔＯＨ (９０ ｍＬ)中に溶解した溶液に１ＭのＮａＯＨ(９０ ｍＬ)水溶液を加えた。得られた混合物を３５分間８０℃で撹拌し、それから放置して室温にまで冷却した。１ＭのＨＣｌ水溶液(１３ ｍＬ)を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過してから溶媒を減圧条件下で除去した。残留物をＦＣ (ＥｔＯＡｃ/ヘプタン ２:３)で精製して表題化合物を得た(４.５５ ｇ、 ８９％)。
【００５６】
最終化合物の製造
アミドカップリングの一般的方法Ａ
所望のカルボン酸(１.００ ｅｑ)、所望のアミン (２.００ ｅｑ)、 ＥＤＣ.ＨＣｌ (１.１０ ｅｑ.)、ＨＯＢt (触媒量)、ＤＭＡＰ(触媒量)およびＤＩＰＥＡ (２.００ ｅｑ.)をＣＨ２Ｃｌ２ (２０ ｍＬ/ｇ 酸)中に溶解する溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を珪藻土(diatomac earth）(Isolute Sorbent Technology, Johnson, C. R.ら, Tetrahedron, １９９８, ５４, ４０９７)で洗浄し、有機抽出物を減圧条件下で蒸発させた。 残留物をさらに精製せずに用いた。
【００５７】
Ｂｏｃ-保護基を除去するための一般的方法 Ｂ
出発物質をＣＨ２Ｃｌ２ (１０ ｍＬ／ｇ出発物質)中に溶解させた溶液を０℃にまで冷却した。４Ｍの ＨＣｌを含むジオキサン(ＣＨ２Ｃｌ２と同じ容量)を添加し、反応混合物を９０分間室温のままに維持した。溶媒を減圧条件下で除去した。残留物をＨＰＬＣで精製し所望の化合物を得た。
【００５８】
還元的アミノ化の一般的方法 Ｃ
アルデヒド (液体)をＭｅＯＨ (０.５ ｍＬ/ｍｍｏｌ)中に溶解した溶液にアミン (１.２ ｅｑ.)を添加した。この溶液を２時間撹拌した。水素化ほう素ナトリウム (１.２ ｅｑ.)を０℃で部分状に添加し、撹拌を室温で４時間続けた。１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加え、ＭｅＯＨを蒸発させた。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濾過した。溶媒を減圧条件下で除去した。分離したアミンを、純度により、さらに精製せずに、またはフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン: ２/８)で精製して用いた。
【００５９】
第二アミン類の製造
シクロプロピル(２-フルオロベンジル)アミン
２-フルオロベンズアルデヒドおよびシクロプロピルアミンから一般的方法Ｃに従って合成した。
(２-クロロベンジル)シクロプロピルアミン
２-クロロベンズアルデヒドおよびシクロプロピルアミンから一般的方法Ｃに従って合成した。
(２-クロロベンジル)エチルアミン
Ｙ.イシハラら; Chem. Pharm. Bull., １９９１, ３９, ３２２５参照。
シクロプロピル-(２-フルオロ-５-メトキシベンジル)アミン
２-フルオロ-５-メトキシベンズアルデヒドおよびシクロプロピルアミンから一般的方法Ｃに従って合成した。
シクロプロピル-(３-メトキシベンジル)アミン
３-メトキシベンズアルデヒド およびシクロプロピルアミンから一般的方法Ｃに従って合成した。
シクロプロピル-(２-メトキシベンジル)アミン
２-メトキシベンズアルデヒドおよびシクロプロピルアミンから一般的方法Ｃに従って合成した。
シクロプロピル-(５-フルオロ-２-メトキシベンジル)アミン
５-フルオロ-２-メトキシベンズアルデヒドおよびシクロプロピルアミンから一般的方法Ｃに従って合成した。
(２-クロロ-６-フルオロベンジル)シクロプロピルアミン
２-クロロ-６-フルオロベンズアルデヒドおよびシクロプロピルアミンから一般的方法Ｃに従って合成した。
(２-ブロモベンジル)シクロプロピルアミン
２-ブロモベンズアルデヒドおよびシクロプロピルアミンから一般的方法Ｃに従って合成した。
シクロプロピル-(２,３-ジメチルベンジル)アミン
２,３-ジメチルベンズアルデヒドおよびシクロプロピルアミンから一般的方法Ｃに従って合成した。
(３,５-ビストリフルオロメチルベンジル)シクロプロピルアミン
３,５-ビストリフルオロメチルベンズアルデヒドおよびシクロプロピルアミンから一般的方法Ｃに従って合成した。
(２-クロロ-３,６-ジフルオロベンジル)シクロプロピルアミン
２-クロロ-３,６-ジフルオロベンズアルデヒドおよびシクロプロピルアミンから一般的方法Ｃに従って合成した。
シクロプロピル-(３-メチルベンジル)アミン
３-メチルベンズアルデヒドおよびシクロプロピルアミンから一般的方法Ｃに従って合成した。
【００６０】
実施例:
実施例 １
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(２-フルオロベンジル)アミド
シクロプロピル-(２-フルオロベンジル)アミンを用い一般的方法ＡおよびＢに従って製造した。 ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.９３; ＥＳ＋: ５３９.２１。
【００６１】
実施例 ２
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(２-クロロベンジル)エチルアミド
(２-クロロベンジル)エチルアミンを用い、一般的方法ＡおよびＢに従って製造した。 ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.９４; ＥＳ＋: ５４３.１７。
【００６２】
実施例 ３
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(２-クロロベンジル)シクロプロピルアミド
(２-クロロベンジル)シクロプロピルアミンを用い、一般的方法ＡおよびＢに従って製造した。 ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.９４; ＥＳ+: ５５５.１９。
【００６３】
実施例 ４
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(２-フルオロ-５-メトキシベンジル)アミド ギ酸塩
シクロプロピル (２-フルオロ-５-メトキシベンジル)アミンを用い、一般的方法ＡおよびＢに従って製造した。 ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.９４; ＥＳ+: ５６９.１４。
【００６４】
実施例 ５
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(３-メトキシベンジル)アミド ギ酸塩
シクロプロピル (３-メトキシベンジル)アミンを用い、一般的方法ＡおよびＢに従って製造した。 ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.９３; ＥＳ+: ５５１.１８。
【００６５】
実施例 ６
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(２-メトキシベンジル)アミド ギ酸塩
シクロプロピル (２-メトキシベンジル)アミンを用い、一般的方法ＡおよびＢに従って製造した。 ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.９４; ＥＳ+: ５５１.１８。
【００６６】
実施例 ７
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(５-フルオロ-２-メトキシベンジル)アミド ギ酸塩
シクロプロピル (５-フルオロ-２-メトキシベンジル)アミンを用い、一般的方法ＡおよびＢに従って製造した。 ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.９５; ＥＳ+: ５６９.１５。
【００６７】
実施例 ８
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(２-クロロ-６-フルオロベンジル)シクロプロピルアミド ギ酸塩
(２-クロロ-６-フルオロベンジル)シクロプロピルアミンを用い、一般的方法ＡおよびＢに従って製造した。 ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.９５; ＥＳ+: ５７３.１０。
【００６８】
実施例 ９
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(２-ブロモベンジル)シクロプロピルアミド ギ酸塩
(２-ブロモベンジル)シクロプロピルアミンを用い、一般的方法ＡおよびＢに従って製造した 。 ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.９６; ＥＳ+: ５９９.０４。
【００６９】
実施例 １０
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(２,３-ジメチルベンジル)アミド ギ酸塩
シクロプロピル-(２,３-ジメチルベンジル)アミンを用い、一般的方法ＡおよびＢに従って製造した。 ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.９７; ＥＳ+: ５４９.１７。
【００７０】
実施例 １１
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]-フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(３,５-ビストリフルオロメチルベンジル)シクロプロピルアミド ギ酸塩
(３,５-ビストリフルオロメチルベンジル)シクロプロピルアミンを用い、一般的方法ＡおよびＢに従って製造した。 ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = １.００; ＥＳ+: ６５７.１３。
【００７１】
実施例 １２
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(２-クロロ-３,６-ジフルオロベンジル)シクロプロピルアミド-ギ酸塩
(２-クロロ-３,６-ジフルオロベンジル)シクロプロピルアミンを用い、一般的方法ＡおよびＢに従って製造した。 ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.９６; ＥＳ+: ５９１.１２。
【００７２】
実施例 １３
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(３-メチルベンジル)アミド ギ酸塩
シクロプロピル-(３-メチルベンジル)アミンを用い、一般的方法ＡおよびＢに従って製造した。 ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.９５; ＥＳ+: ５３５.１９。
【００７３】
一般式Ｉの化合物およびそれらの塩の活性を決定するために次の試験法を実施した。
本発明の化合物によるヒト組換えレニンの阻害
ガラス器内酵素アッセイを、３８４ウエルのポリプロピレン製プレート（ヌンク社）を用いて実施した。アッセイ用緩衝液は、１ｍＭのＥＤＴＡと０．１％のＢＳＡを含有する１０ｍＭのＰＢＳ（ギブコＢＲＬ社）からなっていた。培養物は、各ウエル当り５０μＬの酵素含有混合物および２．５μＬのレニン阻害剤のＤＭＳＯ溶液からなっていた。酵素含有混合物を４℃で予備混合した。それは次の成分からなる：
・ヒト組換えレニン（０．１６ｎｇ／ｍＬ）
・合成ヒトアンギオテンシン（１−１４）（０．５μＭ）
・ヒドロキシキノリン硫酸塩（１ｍＭ）。
次に、それらの混合物を３７℃で３時間インキュベートした。
酵素活性およびその阻害率を求めるために、３８４ウエルのプレート（ヌンク）での酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）によって、蓄積ＡｎｇＩを検出した。５μＬの培養物または標準を、事前にＡｎｇＩとウシ血清アルブミンとの共有結合複合体（ＡｎｇＩ−ＢＳＡ）でコーティングした免疫プレートに移した。０．０１％のトゥイーン（Ｔｗｅen）２０を含有する上記アッセイ緩衝液中のＡｎｇＩ抗体溶液７５μＬを加え、４℃で一夜一次インキュベーションを行った。プレートを０．０１％トゥイーン２０含有ＰＢＳで３回洗い、次に、抗ウサギペルオキシダーゼ結合抗体（ＷＡ９３４、アマーシャム社）とともに室温で２時間インキュベートした。プレートを３回洗浄後、ペルオキシダーゼ基質ＡＢＴＳ（２，２’−アジノ-ジ（３−エチルベンズチアゾリンスルホネート）を加え、プレートを室温で６０分間インキュベートした。０．１Ｍクエン酸（ｐＨ４．３）で反応を停止させたのち、マイクロプレートリーダーを用い、４０５ｎｍでプレートを評価した。各濃度点について阻害百分率を計算し、酵素活性を５０％阻害するレニン阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。試験したすべての化合物のＩＣ５０値は、１μＭ未満である。選択された化合物は、非常に良好な生物学的利用能を示し、代謝学的に既知の化合物に比べてより高い安定性を有していた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉの新規化合物に関する。本発明はまた、該化合物類の調製法、式Ｉの化合物の１種または２種以上を含有する医薬組成物およびとりわけ心臓血管障害および腎不全におけるレニン阻害剤としてのそれらの使用を含む関連様相に関する。さらに、これらの化合物は、他のアスパルチルプロテアーゼ類の阻害剤であるとみなすことができ、それゆえ、マラリア治療用のプラスメプシン阻害剤として、また真菌感染症治療のためのカンジダ・アルビカンス分泌アスパルチルプロテアーゼの阻害剤として有用であろう。
【０００２】
レニン・アンギオテンシン系（ＲＡＳ）において、生理活性物質であるアンギオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）が、２段階機構によって生成される。特異性の高い酵素であるレニンがアンギオテンシノーゲンを切断して、アンギオテンシンＩ（ＡｎｇＩ）にする。これがさらに、それほど特異的ではないアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によって処理されて、ＡｎｇＩＩになる。ＡｎｇＩＩは、ＡＴ１およびＡＴ２と呼ばれる少なくとも２つの受容体サブタイプに作用することが知られている。ＡＴ１は、ＡｎｇＩＩの既知の機能のほとんどを伝達するようであるが、ＡＴ２の役割はいまだ不明である。
【０００３】
ＲＡＳの調節は、心臓血管疾患の治療における大きい進歩を意味している。ＡＣＥ阻害剤およびＡＴ１遮断剤は、高血圧の治療のためにすでに受入れられている（例えば、非特許文献１および２参照。）。さらに、ＡＣＥ阻害剤は、腎保護のために（非特許文献３、４参照）、うっ血性心不全の予防に（例えば、非特許文献５および６参照。）および心筋梗塞の予防に（例えば、非特許文献７参照。）使用されている。
【非特許文献１】Ｗ・Ｈ・ベルケンハーゲル(Berkenhager)、Ｊ・Ｌ・リード(Reid)（編）：高血圧(Hypertension)、アムステルダム、エルセヴィア・サイエンス・パブリッシング・カンパニー(Elsevier Science Publishing Co)、１９９６、４８９−５１９のＢ・ウェーバー(Waeber)ら、「レニン・アンギオテンシン系：実験的およびヒトの高血圧における役割」
【非特許文献２】Ｍ・Ａ・ウェーバー(Weber)、アメリカン・ジャーナル・オブ・ハイパーテンション(Am. J. Hypertens.)、１９９２、５、２４７Ｓ
【非特許文献３】Ｍ・Ｅ・ローゼンベルク(Rosenberg)ら、キドニー・インタナショナル(Kidney International)、１９９４、４５、４０３
【非特許文献４】Ｊ・Ａ・ブライヤー(Breyer)ら、キドニー・インタナショナル、１９９４、４５、Ｓ１５６
【非特許文献５】Ｄ・Ｅ・ヴォーン(Vaughan)ら、カーディオヴァスキュラー・リサーチ(Cardiovasc. Res.)、１９９４、２８、１５９
【非特許文献６】Ｆ・フォウアド-タラジ(Fouad-Tarazi)ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・メディシン(Am. J. Med.)、１９８８、８４（補遺３Ａ）、８３
【非特許文献７】Ｍ・Ａ・ファイファー(Pfeffer)ら、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン(N. Eengl. J. Med.)、１９９２、３２７、６６９
【０００４】
レニン阻害剤開発の理論的根拠は、レニンの特異性である（例えば、非特許文献８参照。）。レニンに対して既知の唯一の基質が、アンギオテンシノーゲンであり、これはレニンによって（生理的条件下で）作用を受けうるだけである。これに対し、ＡＣＥは、ＡｎｇＩ以外にブラジキニンをも切断でき、セリンプロテアーゼであるキマーゼによって代替されうる（例えば、非特許文献９参照。）。かくして、患者でのＡＣＥ阻害はブラジキニン蓄積に至らしめ、これが咳（５−２０％）ならびに致命的となる可能性のある血管神経性浮腫（０．１−０．２％）の原因となる（例えば、非特許文献１０参照。）。キマーゼはＡＣＥ阻害剤によって阻害されない。それゆえ、ＡＣＥ阻害剤処置患者において、ＡｎｇＩＩの生成がなお可能である。他方、ＡＴ１受容体の（例えばロサルタンによる）遮断は、ＡＴ１受容体の遮断によってその濃度が劇的に上昇したＡｎｇＩＩに他のＡＴ−受容体サブタイプを過剰暴露させることになる。このことは、ＡＴ１受容体拮抗物質の安全性および効果のプロフィールに関して深刻な問題を提起するかもしれない。要するに、レニン阻害剤は、安全性に関してＡＣＥ阻害剤およびＡＴ１遮断剤と異なると期待されるだけでなく、より重要なことであるが、それらのＲＡＳ遮断効果についても異なると期待される。
【非特許文献８】Ｈ・Ｄ・クライネルト(Kleinert)、カーディオヴァスキュラー・ドラッグズ(Cardiovasc. Drugs)、１９９５、９、６４５
【非特許文献９】Ａ・フサイン(Husain)、ジャーナル・オブ・ハイパテンション（J. Hypertens.）、１９９３、１１、１１５５
【非特許文献１０】Ｚ・Ｈ・イズレイリ(Israili)ら、アナルズ・オブ・インターナル・メディシン(Annals of Internal Medicine)、１９９２，１１７，２３４
【０００５】
レニン阻害剤は、それらのペプチド擬似性のために経口活性が不十分であるので（例えば、非特許文献１１参照。）、それらを用いたきわめて限られた臨床経験（例えば、非特許文献１２および１３参照。）が得られているだけである。数種の化合物の臨床開発が、この問題ならびに製品の高価格のゆえに中止されている。４つのキラル中心をもつ１種の化合物のみが、臨床試験に入っている（例えば、非特許文献１４および１５参照。）。このように、大規模に調製でき、代謝に対して安定で、経口で生体利用率がよく、可溶性が十分なレニン阻害剤は、見つかっておらず、探索されている。最近、高いガラス器内活性を示す最初の非ペプチドレニン阻害剤類が記載されている（例えば、非特許文献１６、特許文献１および非特許文献１７参照。）。しかしながら、これらの化合物の開発状況は不明である。
【非特許文献１１】Ｈ・Ｄ・クライネルト(Kleinert)、カーディオヴァスキュラー・ドラッグズ、１９９５，９，６４５
【非特許文献１２】Ｍ・アジジ(Azizi)ら、ジャーナル・オブ・ハイパテンション、１９９４，１２，４１９
【非特許文献１３】Ｊ・Ｍ・ニューテル(Neutel)ら、アメリカン・ハート(Am. Heart )、１９９１，１２２，１０９４
【非特許文献１４】Ｊ．ラフエル(Rahuel)ら、ケミストリー・アンド・バイオロジー(Chem. Biol.)、２０００、７、４９３
【非特許文献１５】Ｎ・Ｅ・ミーリー(Mealy)、ドラッグズ・オブ・ザ・フューチャー(Drugs of the Future)、２００１、２６、１１３９
【非特許文献１６】Ｃ・エフナー(Oefner)ら、ケミストリー・アンド・バイオロジー（Chem. Biol.)、１９９９、６，１２７
【特許文献１】国際公開第９７／０９３１１
【非特許文献１７】Ｈ・Ｐ・メルキ(Marki)ら、イル・ファルマコ(Il Farmaco)、２００１、５６，２１
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、非ペプチド性で、低分子量のレニン阻害剤の予期しない同定・確認に関するものである。組織のレニン・キマーゼ系が活性化されて、腎、心臓および血管のリモデリング、アテローム性動脈硬化、あるいは再狭窄などの病的に変化した局所機能に至らしめる可能性のある血圧調節の範囲を超えた適応症において活性な持続性の経口活性レニン阻害剤を記述する。
【０００７】
特に、本発明は、一般式Ｉの新規な化合物に関する。
【化２】
式中、
ＸおよびＷは、窒素原子またはＣＨ-基を独立して表し;
Ｖは、-(ＣＨ２)ｒ-;-Ａ-(ＣＨ２)ｓ-;-ＣＨ２-Ａ-(ＣＨ２)ｔ-;-(ＣＨ２)ｓ-Ａ-;-(ＣＨ２)２-Ａ-(ＣＨ２)ｕ-;-Ａ-(ＣＨ２)ｖ-Ｂ-;-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-;-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-;-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-;-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-; -ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-;-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-ＣＨ２-;-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-;-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-;-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-を表す;
ＡおよびＢは、-Ｏ-; -Ｓ-; -ＳＯ-; -ＳＯ２-を独立して表す;
Ｕは、アリール;ヘテロアリールを表す;
Ｔは、-ＣＯＮＲ１-;-(ＣＨ２)ｐＯＣＯ-;-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＣＯ-;-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＳＯ２-;-ＣＯＯ-；-(ＣＨ２)ｐＯＣＯＮＲ１-; -(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１')ＣＯＮＲ１-を表す;
Ｑは、低級アルキレン; 低級アルケニレンを表す;
Ｍは、水素;シクロアルキル;アリール;ヘテロシクリル;ヘテロアリール；アリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ２; ヘテロアリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ２; アリール-Ｏ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)ｗＲ２; ヘテロアリール-(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)ｗＲ２; アリール-ＯＣＨ２ＣＨ(Ｒ５)ＣＨ２Ｒ２; ヘテロアリール-ＯＣＨ２ＣＨ(Ｒ５)ＣＨ２Ｒ２を表す;
Ｒ１およびＲ１'は、水素;低級アルキル;低級アルケニル; 低級アルキニル; シクロアルキル;アリール;シクロアルキル-低級アルキルを独立に表す;
Ｒ２ は、-ＯＨ、低級アルコキシ、-ＯＣＯＲ３、-ＣＯＯＲ３、-ＮＲ３Ｒ３’、-ＯＣＯＮＲ３Ｒ３'、-ＮＣＯＮＲ３Ｒ３'、シアノ、-ＣＯＮＲ３Ｒ３'、ＳＯ３Ｈ、-ＳＯＮＲ３Ｒ３'、-ＣＯ-モルホリン-４-イル、-ＣＯ-((４-低級アルキル)ピペラジン-１-イル)、-ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２、-ＮＲ４Ｒ４'を表す、但し、炭素原子がｓｐ３-混成軌道の場合、この炭素原子は多くても１個のヘテロ原子に結合していることを条件とする;
Ｒ３ およびＲ３' は、水素; 低級アルキル; 低級アルケニル; シクロアルキル; シクロアルキル-低級アルキルを独立に表す;
Ｒ４ およびＲ４' は、水素; 低級アルキル; シクロアルキル; シクロアルキル-低級アルキル; ヒドロキシ-低級アルキル; -ＣＯＯＲ２; -ＣＯＮＨ２を独立に表す;
Ｒ５ は、-ＯＨ、 -ＯＲ２; -ＯＣＯＲ２; -ＯＣＯＯＲ２を表し; またはＲ５ および Ｒ２ は、これらの基が結合している炭素原子と共に、２位がＲ３ および Ｒ３’で置換された１,３-ヂオキソラン環を形成するか;または Ｒ５ および Ｒ２ は、これらの基が結合している炭素原子と共に、１,３-ジオキソラン-２-オン環を形成する;
ｐは、整数１、２、３または４であり;
ｒは、整数３、４、５、または６であり;
ｓは、整数２、３、４、または５であり;
ｔは、整数１、２、３、または４であり;
ｕは、整数１、２、または３であり;
ｖは、整数２、３、または４であり;
ｗは、整数１または２である;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびメソ形。
【０００８】
一般式Ｉの定義において、もし他のところで述べられていないなら、用語の低級アルキルは、単独でまたは他の基と組み合わせて、１乃至７個、好ましくは１乃至４個の炭素原子をもつ飽和の直鎖および分岐鎖の基を意味し、これらはハロゲンによって任意に置換されていてもよい。低級アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、イソ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルである。メチル、エチルおよびイソプロピル基が好ましい。
【０００９】
用語の低級アルコキシは、Ｒ-Ｏ基で示され、Ｒは低級アルキルである。低級アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ-プロポキシ、イソ-ブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシおよびｔｅｒｔ-ブトキシである。
【００１０】
用語の低級アルケニルは、単独であるいは他の基と共に、オレフィン結合を含み、２乃至７個、好ましくは２乃至４個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖基を意味し、これらはハロゲンで任意に置換されていてもよい。低級アルケニルの例は、ビニル、プロペニルまたはブテニルである。
【００１１】
用語の低級アルキニルは、単独でまたは他の基と共に、三重結合を含み、２乃至７個、好ましくは２乃至４個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖基を意味し、これらはハロゲンで任意に置換されていてもよい。低級アルキニルの例は、エチニル、プロピニルまたはブチニルである。
【００１２】
用語の低級アルキレンは、単独でまたは他の基と共に、１乃至７個、好ましくは１乃至４個の炭素原子の直鎖および分岐鎖の２価の基を意味し、これらはハロゲンで任意に置換されていてもよい。低級アルキレンの例はエチレン、プロピレンまたはブチレンである。
【００１３】
用語の低級アルケニレンは、単独でまたは他の基と共に、オレフィン結合を有し、２乃至７個、好ましくは２乃至４個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖の２価の基を意味し、ハロゲンで置換されていてもよい。低級アルケニレンの例はビニレン、プロペニレンおよびブテニレンである。
【００１４】
用語の低級アルキレンジオキシは、低級アルキレンの両末端が酸素原子で置換されたものを意味する。低級アルキレンジオキシ基の例は、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシが好ましい。
【００１５】
用語の低級アルキレンオキシは、低級アルキレンの１末端が酸素原子で置換されているものを意味する。低級アルキレンオキシ基の例はエチレンオキシおよびプロピレンオキシが好ましい。
【００１６】
用語のハロゲンは、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素または沃素を意味し、好ましくはフッ素、塩素および臭素である。
【００１７】
用語のシクロアルキルは、単独でまたは組み合わせて、３乃至７個の炭素原子をもつ飽和環式炭素環系を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルであり、これらは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルケニレン、低級アルコキシ、低級アルキレンオキシ、低級アルキレンジオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＮＲ１Ｒ１'、-ＮＲ１Ｃ(Ｏ)Ｒ１'、-ＮＲ１Ｓ(Ｏ２)Ｒ１'、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１Ｒ１'、低級アルキルカルボニル、-ＣＯＯＲ１、-ＳＲ１、-ＳＯＲ１、-ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’により任意にモノ-、ジ-またはトリ置換されていてもよい。シクロプロピル基が好ましい基である。
【００１８】
用語のアリールは、単独であるいは組み合わせて、フェニル、ナフチルまたはインダニル基、好ましくはフェニル基を言い、これらは、独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール環とで５員または６員環を形成する低級アルケニレンまたは低級アルキレン、低級アルコキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルキレンオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-低級アルキル、ハロゲン、シアノ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＲ１Ｒ１’、-ＮＲ１Ｒ１’-低級アルキル、-ＮＲ１Ｃ(Ｏ)Ｒ１’、-ＮＲ１Ｓ(Ｏ)２Ｒ１、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ１Ｒ１’、-ＮＯ２、低級アルキルカルボニル、-ＣＯＯＲ１、-ＳＲ１、-Ｓ(Ｏ)Ｒ１、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１、-ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’、ベンジルオキシによって任意にモノ-、ジ-、トリ-、テトラ-またはペンタ-置換されていてもよい。
【００１９】
用語のアリールオキシはＡｒ-Ｏ-基を言い、ここで、Ａｒはアリールである。アリールオキシ基の例はフェノキシである。
【００２０】
用語のヘテロシクリルは、単独でまたは組み合わせて、１個または２個の窒素、酸素または硫黄原子を含み、これらは同一または異なってもよい、飽和または不飽和（ただし、芳香族でない）の５、６または７員環を意味し、これらの環は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびハロゲンで任意に置換されてもよい。窒素原子は、もし存在するなら、-ＣＯＯＲ２基で置換されていてもよい。このような環系の例は、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１,４-ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピロリル、イミダゾリジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルである。
【００２１】
用語のヘテロアリールは、単独でまたは組み合わせて、１個乃至４個の窒素原子を含む６員の芳香族環；１個乃至３個の窒素原子を含むベンゼン縮合６員芳香族環；１個の酸素、１個の窒素または１個の硫黄原子を含む５員芳香族環；１個の酸素、１個の窒素または１個の硫黄原子を含むベンゼン縮合５員芳香族環；１個の酸素および１個の窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体；硫黄および窒素または酸素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体；２個の窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体；３個の窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体、またはテトラアゾリル環を意味する。このような環系の例は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアジニル、チアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、クマリニル、ベンゾチオフェニル、キナゾリニル、キノキサリニルである。これらの環は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキレンジオキシ、低級アルキレンオキシ、ヒドロキシ-低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＲ１Ｒ１'、-ＮＲ１Ｒ１'-低級アルキル、-Ｎ(Ｒ１)ＣＯＲ１、-Ｎ(Ｒ１)ＳＯ２Ｒ１、-ＣＯＮＲ１Ｒ１'、-ＮＯ２、低級アルキルカルボニル、-ＣＯＯＲ１、-ＳＲ１、-Ｓ(Ｏ)Ｒ１、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１、-ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１'、別のアリール、別のヘテロアリール、または別のヘテロシクリル等で適当に置換されていてもよい。
【００２２】
用語のヘテロアリールオキシはＨｅｔ-Ｏ基を言い、ここで、Ｈｅｔはヘテロアリールである。
【００２３】
シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールなる表現に関して略述した置換基は、一般式Ｉの定義および請求項１乃至６における定義では、簡素化、明確性の理由で省略されているが、しかし、一般式Ｉの定義や請求項１乃至６における定義は、そこに含まれているものと解すべきである。
【００２４】
用語の医薬品として許容し得る塩は、塩酸または臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸等で、生きている生体に対して非毒性である無機酸または有機酸との塩、または一般式Ｉの化合物が事実上酸性である場合、アルカリまたはアルカリ土類塩基などの無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等との塩のどちらかの塩を包含する。
【００２５】
本発明の化合物は、また酸素（水酸基縮合）、硫黄（スルフィドリル縮合）および/または窒素などの１個またはそれ以上の部位を介してニトロソ化された一般式Ｉのニトロソ化合物を含む。本発明のニトロソ化された化合物は当該技術に熟練した者に知られている通常の方法で製造できる。例えば、化合物をニトロソ化する既知の方法は米国特許第５,３８０,７５８および５,７０３,０７３；国際公開第９７／２７７４９；国際公開第９８／１９６７２；国際公開第９８／２１１９３；国際公開第９９／００３６１およびＯａｅら、Ｏｒｇ. Ｐｒｅｐ. Ｐｒｏｃ. Ｉｎｔ., １５(３):１６５-１９８ (１９８３)に記載されている。これらの文献の各開示はその全部がここに文献によって組み込まれる。
【００２６】
一般式Ｉの化合物は１個または１個以上の不斉炭素原子を含有することができ、また、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびメソ形ならびにこれらの医薬品として許容し得る塩の形で製造してもよい。本発明はこれらの形態のすべてを包含する。混合物はそれ自体既知の方法、すなわち、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣまたは結晶化により分離することができる。
【００２７】
一般式Ｉの好ましい化合物のグループは、Ｘ、Ｗ、Ｖ、およびＵが上記一般式Ｉで定義したものと同義一であり、Ｔが、-ＣＯＮＲ１-であり;Ｑがメチレンであり;Ｍがアリール; ヘテロアリール; アリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ２; ヘテロアリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ２である化合物である。
【００２８】
一般式Ｉのさらに好ましい化合物の別のグループは、Ｘ、Ｗ、Ｔ、ＱおよびＭが一般式Ｉで定義されたものと同じであり、Ｖが次の基：-ＣＨ２ＣＨ２Ｏ-; -ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ-; -ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ-の一つであり;Ｕが上記一般式Ｉで定義したものと同義である化合物である。
【００２９】
一般式Ｉのもっと好ましい化合物の別のグループは、Ｖ、Ｕ、Ｔ、ＱおよびＭが一般式Ｉで定義されたものと同じであり、ＸおよびＷが-ＣＨ-を表す化合物である。
【００３０】
一般式Ｉのもっと好ましい化合物の別のグループは、Ｘ、Ｗ、Ｖ、Ｑ、ＴおよびＭが一般式Ｉで定義したものと同じであり、Ｕがモノ、ジ、またはトリ置換フェニルまたはヘテロアリールである化合物である。好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３から独立に選ばれる。
【００３１】
一般式Ｉの特に好ましい化合物は、下記のグループから選ばれる化合物である：
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(２-フルオロベンジル)アミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸(２-クロロベンジル)エチルアミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸(２-クロロベンジル)シクロプロピルアミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(２-フルオロ-５-メトキシベンジル)アミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(３-メトキシベンジル)アミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(２-メトキシベンジル)アミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(５-フルオロ-２-メトキシベンジル)アミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸(２-クロロ-６-フルオロベンジル)シクロプロピルアミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸(２-ブロモベンジル)シクロプロピルアミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(２,３-ジメチルベンジル)アミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]-フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチルベンジル)シクロプロピルアミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸(２-クロロ-５-トリフルオロメチルベンジル)シクロプロピルアミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸(２-クロロ-３,６-ジフルオロベンジル)シクロプロピルアミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(３-メチルベンジル)アミド.
【００３２】
一般式Ｉの化合物および医薬品として許容可能な同化合物の塩は、例えば医薬組成物の形で治療として用いることができる。これらの医薬組成物は、一般式Ｉの化合物を少なくとも１種および通常の担体物質および補助剤を含み、特に、心臓血管疾患および腎疾患を含むレニン・アンギオテンシン系（ＲＡＳ）の調節不全に関連する疾患の治療または予防に使用することができる。このような疾患の例としては、高血圧、うっ血性心不全、肺心不全、冠状動脈性心臓病、心不全、腎臓機能障害、腎または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全がある。これらの医薬組成物は、また、バルーンまたはステントによる血管形成後の再狭窄の予防、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障の治療にも用いることができる。さらに、これらは、糖尿病性合併症、血管手術または心臓手術後の合併症、臓器移植後の免疫抑制剤による治療の合併症、サイクロスポリン治療の合併症、およびＲＡＳに関連していることが現在知られている他の疾患の治療および予防にも用いることができる。
【００３３】
別の具体例においては、本発明は、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、心不全、腎臓機能障害、腎または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病性合併症、血管手術または心臓手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫抑制剤による治療の合併症を含むＲＡＳに関連する疾患、およびＲＡＳに関連している他の疾患の治療および／または予防のための方法に関し、該方法は一般式Ｉに従う化合物をヒトまたは動物に投与することからなる。
【００３４】
本発明は、さらに、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、心不全、腎臓機能障害、腎または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病性合併症、血管手術または心臓手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫抑制剤による治療の合併症を含むＲＡＳに関連する疾患、およびＲＡＳに関連していることが現在知られている他の疾患の治療および／または予防のために上記に定義した一般式Ｉの化合物の使用に関する。
【００３５】
加えて、本発明は、高血圧、冠疾患、心不全、腎臓機能障害、腎臓または心筋虚血、 および腎不全などのＲＡＳに関連する疾患の治療および／または予防のための医薬の製造のために上記に定義した化合物の使用に関する。
【００３６】
一般式Ｉの化合物は、また、上記した疾患の治療のために、一種または一種以上の薬理学的に活性な化合物、例えば、他のレニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、血管拡張薬、カルシウム拮抗薬、カリウム賦活剤、利尿剤、交感神経遮断薬、β-アドレナリン拮抗薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、α-アドレナリン拮抗薬と組み合わせて使用することもできる。
【００３７】
上記の一般式Ｉによって包含される活性成分をもたらすあらゆる形のプロドラッグは本発明に含まれる。
【００３８】
一般式Ｉの化合物は、以下に説明する方法、実施例中に記載する方法もしくは類似の方法により製造することができる。
【００３９】
前駆体の製造:
前駆体は、主要な中間体および／または成分として製造された化合物で併発化学反応におけるさらなる転換に適したものである。
理想的な出発物質は、市場で入手可能な任意の４-オキソ-ピペリジン-３-カルボン酸エステル誘導体類、例えば１-ベンジル-４-オキソ-ピペリジン-３-カルボン酸メチルエステル、場合によっては塩として、である。実用的な目的のため、別のエステル誘導体Ａ（但し、Ｒａは任意に、低級アルキル、低級アルケニル、またはベンジル基である。）にエステル交換し(例えば、Seebach D.ら、 Synthesis, １９８２, １３８に基づく)、その後、Ｎ-保護基(ＰＧ:略号はすべて実施例項の冒頭に概述されている)をタイプＢの誘導体に変える必要があるかもしれない(スキーム １)。
【００４０】
【化３】
ビニールトリフラートＣを形成し、その後、Ｐｄ(０)錯体の触媒作用でカップリングしてタイプＤのテトラヒドロピリジン誘導体にする。なお、Ｒｂ は一般式Ｉで定義したと同義の任意のＵ-Ｖ基、またはこのような基の化学前駆体を任意に表す(スキーム ２)。
【化４】
もし、例えばＲｂがシラニルエーテルを有する末端結合基の場合、タイプＤの化合物を脱保護してタイプＥの化合物にしてから、さらにミツノブ反応を用いてフェノールまたは芳香族アルコールにカップリングさせてタイプＦの誘導体にする。なお、ＶおよびＵは上記一般式Ｉで定義した意味を有する(スキ−ム ３)。エステルＦは、さらに、塩基性条件下で開裂させて前駆体Ｇを生成し、一方、二重結合は部分的または完全に４,５-位に移動するであろう。
【化５】
その他の化学的方法として国際公開第０３/０９３２６７および国際公開第０４/００２９５７に類似する方法を用いてもよい。 これらの方法は一般式Ｉに含まれるその他の化合物の製造を可能とする。
最終化合物の製造
タイプＧの化合物をアミンにカップリングさせて対応アミン（なお、Ｖ、ＵおよびＭは上記一般式で定義した意味を有する）を得ることができる。Ｎ-保護基(ＰＧ)を脱離させて最終化合物にする（なお、Ｖ、 Ｕ、 Ｑ およびＭ は上記一般式で定義した意味を有する）（スキーム４）。もし、前駆体Ｇが、その３,４-位が二重結合をもつ対応する構造異性体に混ざっている場合には、今では両者をフラッシュクロマトグラフィーで分離するか、溶離液としてある種のアンモニア性物質を用いて、あるいはＨＰＬＣによって分離することが可能である。
【化６】
【００４１】
式Iの化合物および医薬品として許容可能な同化合物の酸付加塩を、例えば経腸投与、非経口投与、あるいは局所投与の医薬品の形で、薬剤として用いることができる。例えば、これらは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬カプセルおよび軟カプセル剤、液剤、乳剤もしくは懸濁剤等の形で経口的に、坐薬等の形で直腸から、注射液や輸液の形で非経口的に、あるいは軟膏、クリームまたはオイル等の形で局所的に投与（塗布）できる。
【００４２】
医薬品の製造は、説明している式Iの化合物および医薬品として許容可能な同化合物の酸付加塩を、任意で他の治療的に有用な物質と組合わせて、当該技術に熟練した者によく知られている方法で、適切で、無毒性で、不活性な治療的に適合性のある固形または液体のキャリアーとともに、もし必要な場合は、通常の製薬補助剤を加えて、製剤形態にして、達成できる。
【００４３】
適しているキャリアー物質としては、無機的なキャリアー物質だけではなく、有機的なキャリアー物質もある。したがって、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬カプセルのキャリアー物質として、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を用いることができる。軟カプセルに適したキャリアー物質には、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形ポリオールおよび液体ポリオールがある（ただし、軟カプセルでは、活性成分の性質によってはキャリアーが不要の場合がある）。液剤およびシロップの製造に適したキャリアー物質には、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖などがある。注射剤に適したキャリアー物質には、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油がある。坐薬に適したキャリアー物質には、例えば、天然油および硬化油、ワックス、脂肪および半固形または液体ポリオールがある。局所用製剤に適したキャリアー物質は、グリセリド、半合成グリセリドおよび合成グリセリド、硬化油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
【００４４】
製薬補助剤として考慮対象となるのは、通常の安定剤、保存料、湿潤剤および乳化剤、コンシステンシー改善剤、フレーバー改善剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤、マスキング剤および酸化防止剤である。
【００４５】
式Ｉの化合物の用量は、コントロールの対象となる疾患、患者の年齢および個人的な条件、投与方法に応じて幅の広い範囲内で変化し、もちろん、個々の具体的な事例の個別要件に合わせることになる。成人患者の場合は、約１ｍｇから約１０００ｍｇ、特に約５０ｍｇから約５００ｍｇの１日投与量が検討対象となる。子供の場合、投薬は体重や年齢に適合されるべきである。
【００４６】
医薬品は、式Ｉの化合物を、通常は約１〜５００ｍｇ含む、好ましくは５〜２００ｍｇ含む。
【００４７】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明する働きをする。ただし、これらは、いかなる方法によっても、その範囲を制限することを意図するものではない。
【実施例】
【００４８】
全般注記
次の化合物が、一般式Ｉで包含される化合物の合成に対して、記述された方法に従って製造された。化合物はすべて、１Ｈ-ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ)により、場合によっては１３Ｃ-ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ）（バリアン オックスフォ−ド、３００ ＭＨｚ；化学シフトをＴＭＳに対するｐｐｍで示す）により、そして高速液体クロマトグラフィー質量分析法(ＬＣ-ＭＳ)により：Ａ：２分<ｔＲ<１０分；（ウォーターズ マイクロマス；Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９０ ＨＴを持つＥＳＩプローブを装備したＺＭＤプラットフォーム；カラム：２×３０ ｍｍ、グロムシルＯＤＳ４、３μＭ、１２０Ａ；グラディエント：０-１００％アセトニトリル水溶液、６分、０.０５％ギ酸、流速：０.４５ ｍＬ／分；ｔＲ単位は分）、Ｂ：０.１分<ｔＲ<２分；（ＨＰ１１０ ＤＡＤとＨＰ１１０バイナリーポンプを持つＥＳＩプローブを装備したフィニガンＡＱＡ；カラム：ディベロシルＲP-ＡＱUEOUS、５ μＭ、４.６ ｍｍ × ５０ ｍｍ；グラディエント：５-９５％メタノール水溶液、（０.０４％ ＴＦＡ）、１分、９５％メタノール水溶液、（０.０４％ ＴＦＡ）、０.４分、４．５ ｍＬ／分）、それからＴＬＣ（メルク社製ＴＬＣプレート、シリカゲル６０ Ｆ２５４）により特徴付けられた。高速液体クロマトグラフィー質量分析法及びＴＬＣの分析データのみが、ここでは示されている。
【００４９】
略記
ＡＣＥ アンギオテンシン変換酵素
Ａｎｇ アンギオテンシン
ａｑ. 水性の、水を含む
Ｂｎ ベンジル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＢｕＬｉ ｎ-ブチルリチウム
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ.ＨＣｌエチル-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩
ＥＩＡ 酵素免疫測定法
ｅｑ. 当量
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＦＣ フラッシュ・クロマトグラフィー
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ メタノール
ｏｒｇ. 有機的な、有機の
ＰＢＳ リン酸緩衝食塩水
ＰＧ 保護基
Ｐｈ フェニル
ＲＡＳ レニン・アンジオテンシン系
ＲＰ１８ Ｃ１８炭化水素を充填した逆相カラム
ｒｔ 室温
ｓｏｌ. 溶液、水溶液、水剤
ＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル
Ｔｆ トリフルオロメチルスルホニル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
【００５０】
前駆体の製造
４-オキソピペリジン-１,３-ジカルボン酸 １-ｔｅｒｔ-ブチル エステル ３-メチル エステル (Ｂ)
１-ベンジル-４-オキソピペリジン-３-カルボン酸メチルエステル塩酸塩 (５.００ ｇ、 １７.６ ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン (２.４５ ｍＬ、 １７.６ ｍｍｏｌ)およびＢｏｃ２Ｏ (４.２０ ｇ、 ２０.０ ｍｍｏｌ)をＥｔＯＨ (３０ ｍＬ)中に含む縣濁液をＮ２でパージした。Ｐｄ/Ｃ (１０％、 ６００ ｍｇ)を加え、この縣濁液をＨ２でパージした。 反応混合物をＨ２雰囲気下で２４時間撹拌し、ついでセライトで濾過した。濾液を減圧条件下で蒸発させた。残留物をＦＣ(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン １:４ → ２:３)で精製して表題化合物を得た(４.０２ ｇ、 ８９％)。Ｒｆ = ０.６０ (ＥｔＯＡｃ/ヘプタン １:１)。 ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = １.０９ ｍｉｎ、 ＥＳ＋= ２０２.０３。
【００５１】
４-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１,３-ジカルボン酸１-ｔｅｒｔ-ブチル エステル ３-メチル エステル (Ｃ)
化合物 Ｂ (４.００ ｇ、 １５.６ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ (１００ ｍＬ)中に溶解した０℃の溶液にＮａＨ (油中縣濁液、 ５５-６５％、 １.２０ ｇ、 約３１ ｍｍｏｌ)を添加した。この縣濁液を３０分間０℃で撹拌し、Ｔｆ２ＮＰｈ (８.２７ ｇ、 ２３.１ ｍｍｏｌ)を添加した。氷浴を取り除き、反応混合物を３日間室温で撹拌した. 氷を加え、溶媒を減圧条件下で除去した。 残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％のＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。 有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧条件下で除去した。 残留物をＦＣ (ＥｔＯＡｃ/ヘプタン １:４) で精製して表題化合物を得た(５.１９ ｇ、 ８６％)。 ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = １.１７、 ＥＳ＋= ３７４.９６。
【００５２】
４-{４-[３-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]フェニル}-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１,３-ジカルボン酸１-ｔｅｒｔ-ブチル エステル ３-メチル エステル (Ｄ)
[３-(４-ブロモフェニル)プロポキシ]-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシラン(Kiesewetter D. O., Tetrahedron Asymmetry, １９９３, ４, ２１８３; ６.１９ ｇ, １９.７ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(１００ ｍＬ)中に溶解した-７８℃の溶液にｎ-ＢｕＬｉ ( ヘキサン中１.５Ｍ、 １４.０ ｍＬ、 ２１.０ ｍｍｏｌ)を添加した。 この溶液を-７８℃で３０分間撹拌してからＺｎＣｌ２ (ＴＨＦ中に１Ｍ、 ２２.３ ｍＬ、 ２２.３ ｍｍｏｌ)を添加した。得れた溶液を放置して室温にまで温め、化合物Ｃ (５.１０ ｇ、 １３.１ ｍｍｏｌ)とＰｄ(ＰＰｈ３)４ (３００ ｍｇ、 ０.２６ ｍｍｏｌ)を添加した。室温で２０分後に、反応混合液に氷を加えた。溶媒を減圧条件下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。この混合液を１ＭのＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧条件下で除去した。残留物をＦＣ (ＥｔＯＡｃ/ヘプタン １:９)で精製して表題化合物を得た(５.７７ ｇ、 ９０％)。ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ７.２７ ｍｉｎ、 ＥＳ＋= ５１２.５４。
【００５３】
４-[４-(３-ヒドロキシプロピル)フェニル]-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１,３-ジカルボン酸 １-ｔｅｒｔ-ブチル エステル ３-メチル エステル (Ｅ)
ＴＢＡＦ(１.９０ ｇ、 ６.００ ｍｍｏｌ)を、化合物Ｄ(１.９５ ｇ、 ４.００ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(４０ ｍＬ)中に溶解した溶液に添加した。反応混合物を６時間室温で撹拌しＥｔＯＡｃで稀釈した。得られた混合物を水と塩水で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、 濾過してから溶媒を減圧条件下で除去した。残留物をＦＣ(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン ２:３)で精製して表題化合物を得た(１.２７ ｇ、 ８４％)。ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = １.０６、 ＥＳ＋= ３７６.１８。
【００５４】
４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１,３-ジカルボン酸１-ｔｅｒｔ-ブチル エステル ３-メチル エステル (Ｆ)
化合物Ｅ(４.７ ｇ、 １２.５ ｍｍｏｌ)、２,３,６-トリフルオロフェノール(３.７ ｇ、 ２５.０ ｍｍｏｌ)、アゾジカルボン酸ジピペリジン(６.３２ ｇ、 ３４.２ ｍｍｏｌ)、トリ-ｎ-ブチルホスフィン(８５％、 ９.３ ｍＬ、 ３７.６ ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ( ０.０３５ ｍＬ、 ０.２０ ｍｍｏＬ)をトルエン(２０ ｍＬ)中に溶解した溶液を１ 時間室温で撹拌し、ついで、２時間６０℃で撹拌した。 反応混合物を放置し室温にまで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈してから水で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧条件下で除去した。残留物をＦＣ (ＥｔＯＡｃ/ヘプタン １:４ → ３:７)で精製して表題化合物を得た(５.２３ ｇ、 ８３％)。
【００５５】
４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２-ジヒドロ-５Ｈ-ピリジン-１,３-ジカルボン酸１-ｔｅｒｔ-ブチル エステル (Ｇ)
化合物Ｆ(５.２３ ｇ、 １０.３ ｍｍｏｌ)をＥｔＯＨ (９０ ｍＬ)中に溶解した溶液に１ＭのＮａＯＨ(９０ ｍＬ)水溶液を加えた。得られた混合物を３５分間８０℃で撹拌し、それから放置して室温にまで冷却した。１ＭのＨＣｌ水溶液(１３ ｍＬ)を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過してから溶媒を減圧条件下で除去した。残留物をＦＣ (ＥｔＯＡｃ/ヘプタン ２:３)で精製して表題化合物を得た(４.５５ ｇ、 ８９％)。
【００５６】
最終化合物の製造
アミドカップリングの一般的方法Ａ
所望のカルボン酸(１.００ ｅｑ)、所望のアミン (２.００ ｅｑ)、 ＥＤＣ.ＨＣｌ (１.１０ ｅｑ.)、ＨＯＢt (触媒量)、ＤＭＡＰ(触媒量)およびＤＩＰＥＡ (２.００ ｅｑ.)をＣＨ２Ｃｌ２ (２０ ｍＬ/ｇ 酸)中に溶解する溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を珪藻土(diatomac earth）(Isolute Sorbent Technology, Johnson, C. R.ら, Tetrahedron, １９９８, ５４, ４０９７)で洗浄し、有機抽出物を減圧条件下で蒸発させた。 残留物をさらに精製せずに用いた。
【００５７】
Ｂｏｃ-保護基を除去するための一般的方法 Ｂ
出発物質をＣＨ２Ｃｌ２ (１０ ｍＬ／ｇ出発物質)中に溶解させた溶液を０℃にまで冷却した。４Ｍの ＨＣｌを含むジオキサン(ＣＨ２Ｃｌ２と同じ容量)を添加し、反応混合物を９０分間室温のままに維持した。溶媒を減圧条件下で除去した。残留物をＨＰＬＣで精製し所望の化合物を得た。
【００５８】
還元的アミノ化の一般的方法 Ｃ
アルデヒド (液体)をＭｅＯＨ (０.５ ｍＬ/ｍｍｏｌ)中に溶解した溶液にアミン (１.２ ｅｑ.)を添加した。この溶液を２時間撹拌した。水素化ほう素ナトリウム (１.２ ｅｑ.)を０℃で部分状に添加し、撹拌を室温で４時間続けた。１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加え、ＭｅＯＨを蒸発させた。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濾過した。溶媒を減圧条件下で除去した。分離したアミンを、純度により、さらに精製せずに、またはフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン: ２/８)で精製して用いた。
【００５９】
第二アミン類の製造
シクロプロピル(２-フルオロベンジル)アミン
２-フルオロベンズアルデヒドおよびシクロプロピルアミンから一般的方法Ｃに従って合成した。
(２-クロロベンジル)シクロプロピルアミン
２-クロロベンズアルデヒドおよびシクロプロピルアミンから一般的方法Ｃに従って合成した。
(２-クロロベンジル)エチルアミン
Ｙ.イシハラら; Chem. Pharm. Bull., １９９１, ３９, ３２２５参照。
シクロプロピル-(２-フルオロ-５-メトキシベンジル)アミン
２-フルオロ-５-メトキシベンズアルデヒドおよびシクロプロピルアミンから一般的方法Ｃに従って合成した。
シクロプロピル-(３-メトキシベンジル)アミン
３-メトキシベンズアルデヒド およびシクロプロピルアミンから一般的方法Ｃに従って合成した。
シクロプロピル-(２-メトキシベンジル)アミン
２-メトキシベンズアルデヒドおよびシクロプロピルアミンから一般的方法Ｃに従って合成した。
シクロプロピル-(５-フルオロ-２-メトキシベンジル)アミン
５-フルオロ-２-メトキシベンズアルデヒドおよびシクロプロピルアミンから一般的方法Ｃに従って合成した。
(２-クロロ-６-フルオロベンジル)シクロプロピルアミン
２-クロロ-６-フルオロベンズアルデヒドおよびシクロプロピルアミンから一般的方法Ｃに従って合成した。
(２-ブロモベンジル)シクロプロピルアミン
２-ブロモベンズアルデヒドおよびシクロプロピルアミンから一般的方法Ｃに従って合成した。
シクロプロピル-(２,３-ジメチルベンジル)アミン
２,３-ジメチルベンズアルデヒドおよびシクロプロピルアミンから一般的方法Ｃに従って合成した。
(３,５-ビストリフルオロメチルベンジル)シクロプロピルアミン
３,５-ビストリフルオロメチルベンズアルデヒドおよびシクロプロピルアミンから一般的方法Ｃに従って合成した。
(２-クロロ-３,６-ジフルオロベンジル)シクロプロピルアミン
２-クロロ-３,６-ジフルオロベンズアルデヒドおよびシクロプロピルアミンから一般的方法Ｃに従って合成した。
シクロプロピル-(３-メチルベンジル)アミン
３-メチルベンズアルデヒドおよびシクロプロピルアミンから一般的方法Ｃに従って合成した。
【００６０】
実施例:
実施例 １
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(２-フルオロベンジル)アミド
シクロプロピル-(２-フルオロベンジル)アミンを用い一般的方法ＡおよびＢに従って製造した。 ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.９３; ＥＳ＋: ５３９.２１。
【００６１】
実施例 ２
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(２-クロロベンジル)エチルアミド
(２-クロロベンジル)エチルアミンを用い、一般的方法ＡおよびＢに従って製造した。 ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.９４; ＥＳ＋: ５４３.１７。
【００６２】
実施例 ３
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(２-クロロベンジル)シクロプロピルアミド
(２-クロロベンジル)シクロプロピルアミンを用い、一般的方法ＡおよびＢに従って製造した。 ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.９４; ＥＳ+: ５５５.１９。
【００６３】
実施例 ４
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(２-フルオロ-５-メトキシベンジル)アミド ギ酸塩
シクロプロピル (２-フルオロ-５-メトキシベンジル)アミンを用い、一般的方法ＡおよびＢに従って製造した。 ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.９４; ＥＳ+: ５６９.１４。
【００６４】
実施例 ５
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(３-メトキシベンジル)アミド ギ酸塩
シクロプロピル (３-メトキシベンジル)アミンを用い、一般的方法ＡおよびＢに従って製造した。 ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.９３; ＥＳ+: ５５１.１８。
【００６５】
実施例 ６
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(２-メトキシベンジル)アミド ギ酸塩
シクロプロピル (２-メトキシベンジル)アミンを用い、一般的方法ＡおよびＢに従って製造した。 ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.９４; ＥＳ+: ５５１.１８。
【００６６】
実施例 ７
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(５-フルオロ-２-メトキシベンジル)アミド ギ酸塩
シクロプロピル (５-フルオロ-２-メトキシベンジル)アミンを用い、一般的方法ＡおよびＢに従って製造した。 ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.９５; ＥＳ+: ５６９.１５。
【００６７】
実施例 ８
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(２-クロロ-６-フルオロベンジル)シクロプロピルアミド ギ酸塩
(２-クロロ-６-フルオロベンジル)シクロプロピルアミンを用い、一般的方法ＡおよびＢに従って製造した。 ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.９５; ＥＳ+: ５７３.１０。
【００６８】
実施例 ９
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(２-ブロモベンジル)シクロプロピルアミド ギ酸塩
(２-ブロモベンジル)シクロプロピルアミンを用い、一般的方法ＡおよびＢに従って製造した 。 ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.９６; ＥＳ+: ５９９.０４。
【００６９】
実施例 １０
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(２,３-ジメチルベンジル)アミド ギ酸塩
シクロプロピル-(２,３-ジメチルベンジル)アミンを用い、一般的方法ＡおよびＢに従って製造した。 ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.９７; ＥＳ+: ５４９.１７。
【００７０】
実施例 １１
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]-フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(３,５-ビストリフルオロメチルベンジル)シクロプロピルアミド ギ酸塩
(３,５-ビストリフルオロメチルベンジル)シクロプロピルアミンを用い、一般的方法ＡおよびＢに従って製造した。 ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = １.００; ＥＳ+: ６５７.１３。
【００７１】
実施例 １２
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(２-クロロ-３,６-ジフルオロベンジル)シクロプロピルアミド-ギ酸塩
(２-クロロ-３,６-ジフルオロベンジル)シクロプロピルアミンを用い、一般的方法ＡおよびＢに従って製造した。 ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.９６; ＥＳ+: ５９１.１２。
【００７２】
実施例 １３
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(３-メチルベンジル)アミド ギ酸塩
シクロプロピル-(３-メチルベンジル)アミンを用い、一般的方法ＡおよびＢに従って製造した。 ＬＣ-ＭＳ: Ｒｔ = ０.９５; ＥＳ+: ５３５.１９。
【００７３】
一般式Ｉの化合物およびそれらの塩の活性を決定するために次の試験法を実施した。
本発明の化合物によるヒト組換えレニンの阻害
ガラス器内酵素アッセイを、３８４ウエルのポリプロピレン製プレート（ヌンク社）を用いて実施した。アッセイ用緩衝液は、１ｍＭのＥＤＴＡと０．１％のＢＳＡを含有する１０ｍＭのＰＢＳ（ギブコＢＲＬ社）からなっていた。培養物は、各ウエル当り５０μＬの酵素含有混合物および２．５μＬのレニン阻害剤のＤＭＳＯ溶液からなっていた。酵素含有混合物を４℃で予備混合した。それは次の成分からなる：
・ヒト組換えレニン（０．１６ｎｇ／ｍＬ）
・合成ヒトアンギオテンシン（１−１４）（０．５μＭ）
・ヒドロキシキノリン硫酸塩（１ｍＭ）。
次に、それらの混合物を３７℃で３時間インキュベートした。
酵素活性およびその阻害率を求めるために、３８４ウエルのプレート（ヌンク）での酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）によって、蓄積ＡｎｇＩを検出した。５μＬの培養物または標準を、事前にＡｎｇＩとウシ血清アルブミンとの共有結合複合体（ＡｎｇＩ−ＢＳＡ）でコーティングした免疫プレートに移した。０．０１％のトゥイーン（Ｔｗｅen）２０を含有する上記アッセイ緩衝液中のＡｎｇＩ抗体溶液７５μＬを加え、４℃で一夜一次インキュベーションを行った。プレートを０．０１％トゥイーン２０含有ＰＢＳで３回洗い、次に、抗ウサギペルオキシダーゼ結合抗体（ＷＡ９３４、アマーシャム社）とともに室温で２時間インキュベートした。プレートを３回洗浄後、ペルオキシダーゼ基質ＡＢＴＳ（２，２’−アジノ-ジ（３−エチルベンズチアゾリンスルホネート）を加え、プレートを室温で６０分間インキュベートした。０．１Ｍクエン酸（ｐＨ４．３）で反応を停止させたのち、マイクロプレートリーダーを用い、４０５ｎｍでプレートを評価した。各濃度点について阻害百分率を計算し、酵素活性を５０％阻害するレニン阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。試験したすべての化合物のＩＣ５０値は、１μＭ未満である。選択された化合物は、非常に良好な生物学的利用能を示し、代謝学的に既知の化合物に比べてより高い安定性を有していた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物
【化１】
式中、
ＸおよびＷは、窒素原子またはＣＨ-基を独立して表し;
Ｖは、-(ＣＨ２)ｒ-;-Ａ-(ＣＨ２)ｓ-;-ＣＨ２-Ａ-(ＣＨ２)ｔ-;-(ＣＨ２)ｓ-Ａ-;-(ＣＨ２)２-Ａ-(ＣＨ２)ｕ-;-Ａ-(ＣＨ２)ｖ-Ｂ-;-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-;-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-;-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-;-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-; -ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-;-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-ＣＨ２-;-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-;-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-;-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-を表す;
ＡおよびＢは、-Ｏ-; -Ｓ-; -ＳＯ-; -ＳＯ２-を独立して表す;
Ｕは、アリール;ヘテロアリールを表す;
Ｔは、-ＣＯＮＲ１-;-(ＣＨ２)ｐＯＣＯ-;-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＣＯ-;-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＳＯ２-;-ＣＯＯ-；-(ＣＨ２)ｐＯＣＯＮＲ１-; -(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１')ＣＯＮＲ１-を表す;
Ｑは、低級アルキレン; 低級アルケニレンを表す;
Ｍは、水素;シクロアルキル;アリール;ヘテロシクリル;ヘテロアリール；アリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ２; ヘテロアリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ２; アリール-Ｏ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)ｗＲ２; ヘテロアリール-(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)ｗＲ２; アリール-ＯＣＨ２ＣＨ(Ｒ５)ＣＨ２Ｒ２; ヘテロアリール- ＯＣＨ２ＣＨ(Ｒ５)ＣＨ２Ｒ２を表す;
Ｒ１ およびＲ１' は、水素;低級アルキル;低級アルケニル; 低級アルキニル; シクロアルキル; アリール; シクロアルキル- 低級アルキルを独立に表す;
Ｒ２ は、-ＯＨ, 低級アルコキシ, -ＯＣＯＲ３, -ＣＯＯＲ３, -ＮＲ３Ｒ３’, -ＯＣＯＮＲ３Ｒ３', -ＮＣＯＮＲ３Ｒ３', シアノ, -ＣＯＮＲ３Ｒ３', ＳＯ３Ｈ, -ＳＯＮＲ３Ｒ３', -ＣＯ-モルホリン-４-イル, -ＣＯ-((４-低級アルキル)ピペラジン-１-イル), -ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２, -ＮＲ４Ｒ４'を表す, 但し、炭素原子が ｓｐ３-混成軌道の場合、この炭素原子は多くても１個のヘテロ原子に結合していることを条件とする;
Ｒ３ およびＲ３' は、水素; 低級アルキル; 低級アルケニル; シクロアルキル; シクロアルキル-低級アルキルを独立に表す;
Ｒ４ およびＲ４' は、水素; 低級アルキル; シクロアルキル; シクロアルキル- 低級アルキル; ヒドロキシ- 低級アルキル; -ＣＯＯＲ２; -ＣＯＮＨ２を独立に表す;
Ｒ５ は、-ＯＨ, -ＯＲ２; -ＯＣＯＲ２; -ＯＣＯＯＲ２を表し; またはＲ５ および Ｒ２ は、これらの基が結合している炭素原子と共に、２位がＲ３ および Ｒ３’で置換された１,３-ヂオキソラン環を形成するか;または Ｒ５ および Ｒ２ は、これらの基が結合している炭素原子と共に、１,３-ジオキソラン-２-オン環を形成する;
ｐは、整数１、２、３または４であり;
ｒは、整数３、４、５、または６であり;
ｓは、整数２、３、４、または５であり;
ｔは、整数１、２、３、または４であり;
ｕは、整数１、２、または３であり;
ｖは、整数２、３、または４であり;
ｗは、整数１または２である;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびメソ形。
【請求項２】
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、但し、式中のＸ、Ｗ、Ｖ、およびＵは、一般式Ｉで定義したものと同義であり、
Ｔ は、-ＣＯＮＲ１-を表し;
Ｑ は、メチレンを表し;
Ｍ は、アリール; ヘテロアリール; アリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ２; ヘテロアリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ２を表す;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびメソ形。
【請求項３】
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、但し、式中のＸ、Ｗ、Ｔ、Ｑ、およびＭは一般式Ｉに定義したものと同義であり、
Ｖ は、-ＣＨ２ＣＨ２Ｏ-; -ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ-; -ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ-を表し;
Ｕ は、一般式Ｉで定義したものと同義である;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびメソ形。
【請求項４】
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、但し、式中のＶ、Ｕ、Ｔ、ＱおよびＭは、上記一般式Ｉで定義したものと同義であり、
ＸおよびＷは -ＣＨ-を表す;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびメソ形。
【請求項５】
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、但し、式中のＸ、Ｗ、Ｖ、Ｑ、ＴおよびＭは上記一般式Ｉで定義したものと同義であり、
Ｕは、置換基がハロゲン, 低級アルキル, 低級アルコキシ, ＣＦ３であるモノ-, ジ-, またはトリ置換フェニルまたはヘテロアリールを独立に表す;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびメソ形。
【請求項６】
下記化合物から選ばれる請求項１乃至５のいずれか一つに記載の化合物：
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(２-フルオロベンジル)アミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸(２-クロロベンジル)エチルアミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸(２-クロロベンジル)シクロプロピルアミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(２-フルオロ-５-メトキシベンジル)アミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(３-メトキシベンジル)アミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(２-メトキシベンジル)アミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(５-フルオロ-２-メトキシベンジル)アミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸(２-クロロ-６-フルオロベンジル)シクロプロピルアミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸(２-ブロモベンジル)シクロプロピルアミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(２,３-ジメチルベンジル)アミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]-フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチルベンジル)シクロプロピルアミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸(２-クロロ-５-トリフルオロメチルベンジル)シクロプロピルアミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸(２-クロロ-３,６-ジフルオロベンジル)シクロプロピルアミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(３-メチルベンジル)アミド.
【請求項７】
心臓血管症および腎臓症、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、心不全、 腎臓機能障害、腎または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫反応抑制剤使用による合併症を含むレニン-アンギオテンシン系(ＲＡＳ)の調節不全に関連する疾患、およびＲＡＳに関連する既知のその他の疾患の治療または予防のための請求項１乃至６のいずれか一つの少なくとも一つの化合物および通常の担体物質および補助剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、心不全、腎臓機能障害、腎または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫反応抑制剤使用による合併症を含むＲＡＳに関連する疾患、およびＲＡＳに関連するその他の疾患の治療または予防のための方法であり、該方法は請求項１乃至６のいずれか一つに記載の化合物をヒトまたは動物に投与することからなる。
【請求項９】
高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、心不全、腎臓機能障害、腎臓または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫反応抑制剤使用による合併症を含むＲＡＳに関連する疾患およびＲＡＳに関連する既知のその他の疾患の治療または予防のために請求項１乃至６のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項７乃至９のいずれか一つに記載した疾患の治療のために、ＡＣＥ阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、血管拡張薬、カルシウム拮抗薬、カリウム活性化剤、利尿薬、交感神経遮断薬、β-アドレナリン拮抗薬、 α-アドレナリン拮抗薬、および中性エンドペプチダーゼ抑制剤を含むその他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせた請求項１乃至６のいずれか一つに記載の一種または一種以上の化合物の使用。
【請求項１】
一般式Ｉの化合物
【化１】
式中、
ＸおよびＷは、窒素原子またはＣＨ-基を独立して表し;
Ｖは、-(ＣＨ２)ｒ-;-Ａ-(ＣＨ２)ｓ-;-ＣＨ２-Ａ-(ＣＨ２)ｔ-;-(ＣＨ２)ｓ-Ａ-;-(ＣＨ２)２-Ａ-(ＣＨ２)ｕ-;-Ａ-(ＣＨ２)ｖ-Ｂ-;-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-;-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-;-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-;-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-; -ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-;-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-ＣＨ２-;-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-;-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-;-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-を表す;
ＡおよびＢは、-Ｏ-; -Ｓ-; -ＳＯ-; -ＳＯ２-を独立して表す;
Ｕは、アリール;ヘテロアリールを表す;
Ｔは、-ＣＯＮＲ１-;-(ＣＨ２)ｐＯＣＯ-;-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＣＯ-;-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＳＯ２-;-ＣＯＯ-；-(ＣＨ２)ｐＯＣＯＮＲ１-; -(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１')ＣＯＮＲ１-を表す;
Ｑは、低級アルキレン; 低級アルケニレンを表す;
Ｍは、水素;シクロアルキル;アリール;ヘテロシクリル;ヘテロアリール；アリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ２; ヘテロアリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ２; アリール-Ｏ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)ｗＲ２; ヘテロアリール-(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)ｗＲ２; アリール-ＯＣＨ２ＣＨ(Ｒ５)ＣＨ２Ｒ２; ヘテロアリール- ＯＣＨ２ＣＨ(Ｒ５)ＣＨ２Ｒ２を表す;
Ｒ１ およびＲ１' は、水素;低級アルキル;低級アルケニル; 低級アルキニル; シクロアルキル; アリール; シクロアルキル- 低級アルキルを独立に表す;
Ｒ２ は、-ＯＨ, 低級アルコキシ, -ＯＣＯＲ３, -ＣＯＯＲ３, -ＮＲ３Ｒ３’, -ＯＣＯＮＲ３Ｒ３', -ＮＣＯＮＲ３Ｒ３', シアノ, -ＣＯＮＲ３Ｒ３', ＳＯ３Ｈ, -ＳＯＮＲ３Ｒ３', -ＣＯ-モルホリン-４-イル, -ＣＯ-((４-低級アルキル)ピペラジン-１-イル), -ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２, -ＮＲ４Ｒ４'を表す, 但し、炭素原子が ｓｐ３-混成軌道の場合、この炭素原子は多くても１個のヘテロ原子に結合していることを条件とする;
Ｒ３ およびＲ３' は、水素; 低級アルキル; 低級アルケニル; シクロアルキル; シクロアルキル-低級アルキルを独立に表す;
Ｒ４ およびＲ４' は、水素; 低級アルキル; シクロアルキル; シクロアルキル- 低級アルキル; ヒドロキシ- 低級アルキル; -ＣＯＯＲ２; -ＣＯＮＨ２を独立に表す;
Ｒ５ は、-ＯＨ, -ＯＲ２; -ＯＣＯＲ２; -ＯＣＯＯＲ２を表し; またはＲ５ および Ｒ２ は、これらの基が結合している炭素原子と共に、２位がＲ３ および Ｒ３’で置換された１,３-ヂオキソラン環を形成するか;または Ｒ５ および Ｒ２ は、これらの基が結合している炭素原子と共に、１,３-ジオキソラン-２-オン環を形成する;
ｐは、整数１、２、３または４であり;
ｒは、整数３、４、５、または６であり;
ｓは、整数２、３、４、または５であり;
ｔは、整数１、２、３、または４であり;
ｕは、整数１、２、または３であり;
ｖは、整数２、３、または４であり;
ｗは、整数１または２である;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびメソ形。
【請求項２】
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、但し、式中のＸ、Ｗ、Ｖ、およびＵは、一般式Ｉで定義したものと同義であり、
Ｔ は、-ＣＯＮＲ１-を表し;
Ｑ は、メチレンを表し;
Ｍ は、アリール; ヘテロアリール; アリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ２; ヘテロアリール-Ｏ(ＣＨ２)ｖＲ２を表す;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびメソ形。
【請求項３】
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、但し、式中のＸ、Ｗ、Ｔ、Ｑ、およびＭは一般式Ｉに定義したものと同義であり、
Ｖ は、-ＣＨ２ＣＨ２Ｏ-; -ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ-; -ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ-を表し;
Ｕ は、一般式Ｉで定義したものと同義である;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびメソ形。
【請求項４】
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、但し、式中のＶ、Ｕ、Ｔ、ＱおよびＭは、上記一般式Ｉで定義したものと同義であり、
ＸおよびＷは -ＣＨ-を表す;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびメソ形。
【請求項５】
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、但し、式中のＸ、Ｗ、Ｖ、Ｑ、ＴおよびＭは上記一般式Ｉで定義したものと同義であり、
Ｕは、置換基がハロゲン, 低級アルキル, 低級アルコキシ, ＣＦ３であるモノ-, ジ-, またはトリ置換フェニルまたはヘテロアリールを独立に表す;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびメソ形。
【請求項６】
下記化合物から選ばれる請求項１乃至５のいずれか一つに記載の化合物：
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(２-フルオロベンジル)アミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸(２-クロロベンジル)エチルアミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸(２-クロロベンジル)シクロプロピルアミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(２-フルオロ-５-メトキシベンジル)アミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(３-メトキシベンジル)アミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(２-メトキシベンジル)アミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(５-フルオロ-２-メトキシベンジル)アミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸(２-クロロ-６-フルオロベンジル)シクロプロピルアミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸(２-ブロモベンジル)シクロプロピルアミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(２,３-ジメチルベンジル)アミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]-フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチルベンジル)シクロプロピルアミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸(２-クロロ-５-トリフルオロメチルベンジル)シクロプロピルアミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸(２-クロロ-３,６-ジフルオロベンジル)シクロプロピルアミド;
(ｒａｃ.)-４-{４-[３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-３-カルボン酸シクロプロピル-(３-メチルベンジル)アミド.
【請求項７】
心臓血管症および腎臓症、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、心不全、 腎臓機能障害、腎または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫反応抑制剤使用による合併症を含むレニン-アンギオテンシン系(ＲＡＳ)の調節不全に関連する疾患、およびＲＡＳに関連する既知のその他の疾患の治療または予防のための請求項１乃至６のいずれか一つの少なくとも一つの化合物および通常の担体物質および補助剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、心不全、腎臓機能障害、腎または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫反応抑制剤使用による合併症を含むＲＡＳに関連する疾患、およびＲＡＳに関連するその他の疾患の治療または予防のための方法であり、該方法は請求項１乃至６のいずれか一つに記載の化合物をヒトまたは動物に投与することからなる。
【請求項９】
高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、心不全、腎臓機能障害、腎臓または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫反応抑制剤使用による合併症を含むＲＡＳに関連する疾患およびＲＡＳに関連する既知のその他の疾患の治療または予防のために請求項１乃至６のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項７乃至９のいずれか一つに記載した疾患の治療のために、ＡＣＥ阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、血管拡張薬、カルシウム拮抗薬、カリウム活性化剤、利尿薬、交感神経遮断薬、β-アドレナリン拮抗薬、 α-アドレナリン拮抗薬、および中性エンドペプチダーゼ抑制剤を含むその他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせた請求項１乃至６のいずれか一つに記載の一種または一種以上の化合物の使用。
【公表番号】特表２００７−５２３８４５（Ｐ２００７−５２３８４５Ａ）
【公表日】平成１９年８月２３日（２００７．８．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０５２５９（Ｐ２００６−５０５２５９）
【出願日】平成１６年４月２６日（２００４．４．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００４３７０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９６７６９
【国際公開日】平成１６年１１月１１日（２００４．１１．１１）
【出願人】（５００２２６７８６）アクテリオン ファマシューティカルズ リミテッド (151)
【氏名又は名称原語表記】Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ
【住所又は居所原語表記】Ｇｅｗｅｒｂｅｓｔｒａｓｓ １６，ＣＨ−４１２３ Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年８月２３日（２００７．８．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年４月２６日（２００４．４．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００４３７０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９６７６９
【国際公開日】平成１６年１１月１１日（２００４．１１．１１）
【出願人】（５００２２６７８６）アクテリオン ファマシューティカルズ リミテッド (151)
【氏名又は名称原語表記】Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ
【住所又は居所原語表記】Ｇｅｗｅｒｂｅｓｔｒａｓｓ １６，ＣＨ−４１２３ Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
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