説明

新規P2X7R拮抗薬およびその使用

本出願は、N−インドール−3−イル−アセトアミドおよびN−アザインドール−3−イル−アセトアミド化合物である新規P2X7R拮抗薬、これらを含む医薬組成物、およびP2X7R活性により媒介される疾患の予防または治療のためのそれらの使用に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、N−インドール−3−イル−アセトアミドおよびN−アザインドール−3−イル−アセトアミド化合物である新規P2X7R拮抗薬、これらの化合物を含む医薬組成物、およびP2X7Rにより媒介される疾患および障害の予防および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
P2X7Rは、P2Xイオノトロピックチャンネルファミリーに属するATP−依存性イオンチャンネルである。その遺伝子は、まずラット脳から単離され(Surprenant et al.(1996)272:735−738)、続いてP2Xファミリーの他のメンバーとの配列相同性に基づいてヒト単球ライブラリーから単離された(Rassendren et al.(1997)J.Biol.Chem.272:5482−5486;核酸データベースアクセス番号NM 002562,Y09561)。後になって、P2X7Rが、マスト細胞およびマクロファージ上でのATPの透過性化作用を媒介する未確認P2Z受容体に相当することが分かった(Dahlqvist and Diamant (1974) Acta Physiol.Scand.34:368−384;Steinberg and Silverstein(1987)J.Biol.Chem.262:3118−3122;Gordon(1986)Biochem.J.233:309−319)。P2X7Rは、二つの疎水性膜通過ドメイン、すなわち細胞外ループを有しており、膜貫通イオンチャンネルを形成する。P2X7Rは、他のP2Xホモマーまたはヘテロマーから著しく異なる薬理学的プロフィールを有している(North and Surprenant(2000)Annual Rev.Pharmacology Toxicology 40:563−580)。P2X7Rは、活性化を達成するために1mMを超えるATPの濃度を必要とするが、他のP2X受容体は、100μM以下のATP濃度で活性化する(Steinberg et al.(1987)J.Biol.Chem.262:8884−8888;Greenberg et al.(1988)J.Biol.Chem.263:10337−10343)。全てのP2X受容体は、ライゲーションの後に非選択的チャンネル様特性を示すが、P2X7Rにより形成されるチャンネルは、迅速に変形して、900ダルトンまでの分子の通過を許容し得る孔になることができる(Virginio et al. (1999)J.Physiol.519:335−346)。
【0003】
P2X7Rは、造血細胞、マスト細胞、リンパ球、赤血球、線維芽細胞、ランゲルハンス細胞およびマクロファージにおいて発現される(Surprenant et al.、1996、Science 272:3118−3122)。中枢神経系においては、グリア細胞、シュワン細胞、星状膠細胞および神経細胞においてP2X7Rの発現が報告されている(Ferrari et al.(1996)J.Immunol156:1531−1539;Collo et al.(1997)Neuropharmacology36:1277−1283;Anderson and Nedergaard(2006)Trends Neuroscien 29:257−262)。
【0004】
P2X7Rは、免疫機能および炎症反応の制御に含まれる。マクロファージ中でのATPによるP2X7Rの活性化は、T細胞の細胞分裂刺激(Baricordi et al. (1996)Blood 87:682−690)、サイトカインの放出(Griffiths et al.(1995)J.Immol.154:2821−2828)およびマクロファージポリカリオンの形成(Falzoni et al.(1995)J.Clin.Invest.95:1207−1216)と関係がある。P2X7Rは、炎症性細胞からの活性インターロイキン−1β(IL−1β)の放出およびプロセッシングに関与する(Perregaux and Gabel(1998)J Biol Chem 269:15195−15203;Ferrari et al.,(2006)J Immunol 176:3877−3883)。ATPによるP2X7Rの刺激は、非選択的細胞膜孔の形成を引き起こすことによりアポトーシスおよび細胞死を生じさせることもできる(Di Virgilio et al. (1998)Cell Death Differ.5:191−199)。
【0005】
ラットの脳の中大脳動脈の閉塞により誘発された虚血性障害および壊死中に、P2X7Rの上方調節が観察された(Collo et al.(1997)Neuropharmacol 36:1277−1283)。最近の研究は、小膠細胞におけるスーパーオキシドの発生におけるP2X7Rの役割を指摘しており、アルツハイマー病のための遺伝子導入マウスモデル(Parvathenani et al.(2003)J Biol Chem 278:13300−13317)および剖検脳部位からの多発性硬化症病変(Narcisse et al.(2005)Glia、49:245−258)におけるアミロイド斑の周囲において、P2X7Rの上方調節が検出された。
【0006】
P2X7Rを欠くマウスを研究すると、機械的および熱的刺激に対する炎症および神経過敏性が存在していないことが分かり、P2X7Rと炎症性および神経因性疼痛との間の関連が示された(Chessell et al.(2005)Pain 114:386−396)。P2X7Rの拮抗薬は、機能回復を著しく向上させ、動物モデルにおける脊髄損傷における細胞死を減少させた(Wang et al.(2004)Nature Med 10:B21−B27)。
【0007】
P2X7Rを調節する化合物が報告されている。例えば、ブリリアント・ブルー(Jiang et al.,Mol.Phamacol.58(2000),82−88)(非特許文献1)、イソキノリン類である1−[N,O−ビス(5−イソキノリンスルホニル)−N−メチル−L−チロシル]−4−フェニルピペラジンおよびN−[1−[N−メチル−p−(5−イソキノリンスルホニル)ベンジル]−2−(4−フェニルピペラジン)エチル]−5−イソキノリンスルホンアミド(Humphreys et al.,Mol.Pharmacol.,54(1998),22−32) (非特許文献2)、アダマンタン誘導体(WO99/29660(特許文献1)、WO99/29661、WO00/61569、WO01/42194、WO01/44170、WO01/44213、WO01/94338、WO03/041707、WO03/042190、WO03/080579、WO04/074224、WO05/014529、WO06/025783、WO06/059945)、ピペリジンおよびピペラジン化合物(WO01/44213(特許文献2)、WO01/46200、WO08/005368)、ベンズアミドおよびヘテロアリールアミド化合物(WO03/042191、WO04/058731、WO04/058270、WO04/099146、WO05/019182、WO06/003500、WO06/003513、WO06/067444)、置換チロシン誘導体(WO00/71529、WO03/047515、WO03/059353)、イミダゾール化合物(WO05/014555)、アミノテトラゾール化合物(WO05/111003)、シアノアミジン(WO06/017406)、ビシクロヘテロアリール誘導体(WO05/009968、WO06/102588、WO06/102610、WO07/028022、WO07/109154、WO07/109160、WO07/109172、WO07/109182、WO07/109192、WO07/109201)、アシルヒドラジド(WO06/110516)および他の例(WO99/29686、WO04/106305、WO05/039590、WO06/080884、WO06/086229、WO06/136004、WO07/025366、WO07/056046、WO07/056091、WO07/141267、WO07/141269、WO08/003697)が、P2X7Rの拮抗薬であり、酸化ATP(oATP)がその受容体の不可逆的阻害剤として作用する(Chen et al.,J.Biol.Chem.,268(1993),8199−8203)。
【0008】
結果として、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏性、敗血性ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症、悪性細胞の成長および転移、筋芽細胞白血病、糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、緑内障、加齢(性)黄斑変性症、ブドウ膜炎、神経因性疼痛、鬱病、双極性感情障害、不安、髄膜炎、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経因性疼痛、骨粗鬆症、火傷、虚血性心疾患、心筋梗塞、脳卒中および静脈瘤のような病態に関わる疼痛、炎症過程および変性状態の治療において、P2X7Rに作用する化合物を用いることができるという強力なエビデンスがある。
【0009】
すなわち、P2X7R活性を阻害することができ、前記疾患の治療において用いることができる新規一連の化合物を提供することが本発明の目的である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0010】
【特許文献1】国際公開第99/29660号パンフレット
【特許文献2】国際公開第01/44213号パンフレット
【非特許文献】
【0011】
【非特許文献1】Jiang et al.,Mol.Phamacol.58(2000),82−88
【非特許文献2】Humphreys et al.,Mol.Pharmacol.,54(1998),22−32
【図面の簡単な説明】
【0012】
【図1】IL−1β分泌の阻害を示す図である(p<0.01)。
【図2】炎症のモデルに対する鎮痛および抗炎症効果を示す図である(***p<0.001)。
【発明を実施するための形態】
【0013】
(発明の詳細な説明)
本発明は、一般式(I)により表される、N−インドール−3−イル−アセトアミドおよびN−アザインドール−3−イル−アセトアミド化合物である新規P2X7R拮抗薬:
【0014】
【化1】

【0015】
(式中、
はモノもしくはビシクロアルキルアルキル基またはモノもしくはビシクロアルキル基;
は、−OH、−CH−OH、C−Cアルコキシ、NH−、N(R−、NHR−、CN−、CF、ハロゲン(すなわち、Cl、F、BrまたはI)、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、5H−テトラゾリルプロピル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイルまたはエチルメチルカルバモイル(ここでRはC−Cアルキル)で置換されていてもよい直鎖または分岐C−Cアルキルから選択される;
、R、RおよびRは各々独立して、水素、ハロゲン(すなわち、Cl、F、BrまたはI)、メチル、メトキシ、シアノまたはトリフルオロメチルから選択され;
a、b、c、dおよびxは各々独立して、炭素または窒素から選択される(ここで、xは、炭素の場合、水素置換基を有さなくてはならない)。)
またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物に関する。
【0016】
式(I)で示される化合物(式中、Rは、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチル、シクロヘプチルメチル、ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イルおよびビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イルメチルから選択される基である)が好ましい。
【0017】
が、−OH、−CH−OH、C−Cアルコキシ、−NH、NHRa、−CN、−CF、ハロゲン、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノまたは5H−テトラゾリルプロピルから選択される一または二以上の置換基で置換されている化合物も好ましい。
【0018】
がC−CアルキルまたはC−Cヒドロキシアルキルである前述のような化合物も好ましい。
【0019】
さらに、R、R、RおよびRの少なくとも二つが水素であることが好ましい。価数により必要な場合、R−Rは存在してくてもよい。
【0020】
さらに、a、b、cおよびdがCである、またはa、b、cおよびdの一つがNであることが好ましい。
【0021】
新規N−インドール−3−イル−アセトアミドおよびN−アザインドール−3−イル−アセトアミド化合物の例が、実施例1〜3に開示されている。
【0022】
本発明は、さらに、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、例えば下記のものが挙げられる:
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド、
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド、
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド、
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド、
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド、
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド、
N−(4−クロロ−1−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド、
N−(4−ブロモ−1−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド、
N−(4−クロロ−1−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド、
N−(4−ブロモ−1−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド、
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド、
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド、
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド、
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド、
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド、
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド、
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド、および
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド、
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド、
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド、
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド、
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド、
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド、
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド、
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド、
N−(4−クロロ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド、
N−(4−ブロモ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド、
N−(4−クロロ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド、
N−(4−ブロモ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド、
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−クロロ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド、
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−ブロモ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド、
N−(4−クロロ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド、
N−(4−ブロモ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド、
N−(4−クロロ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド、
N−(4−ブロモ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド、
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド、
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド、
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド、
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド、
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アセトアミド、
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アセトアミド、
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド、
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド、
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド、
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド、
N−(4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド、
N−(4−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド、
N−(4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド、
N−(4−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド、
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミド、
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミド、
N−(4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド、
N−(4−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド、
N−(4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド、
N−(4−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド、
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド、
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド、
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド、
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド、
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド、および
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド。
【0023】
一または二以上の原子が、自然で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されていることを除いて式(I)で示される化合物に相当する同位体標識された化合物も本発明に含まれる。本発明の化合物に混入することができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、H、H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および35Clが挙げられる。前記同位体および/または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物またはプロドラッグの医薬的に許容される塩が、本発明の範囲に含まれる。本発明の特定の同位体標識された化合物、例えば、Hおよび14Cのような放射性同位体がその中に混入された化合物が、薬物および/または基質の組織内分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、すなわちH、および炭素−14、すなわち14Cの同位体が、その調製容易性および検出性故に、特に好ましい。さらに、デューテリウム、すなわちHのようなより重い同位体で置換することは、より高度の代謝安定性から生じる治療的利点、例えば、生体内半減期が長いことまたは必要投与量の減少をもたらし、よって、一部の環境において好ましい。
【0024】
同位体標識された本発明の式(I)で示される化合物およびそのプロドラッグは、通常、入手容易な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いて、以下の実施例に開示の手順を用いることにより調製することができる。
【0025】
医薬的に許容される塩としては、アニオンを用いて形成されるもの、例えば、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などから誘導されるもの、および、カチオンを用いて形成されるもの、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、2−エチルアミノエタノール、ヒスチジンおよびプロカインから誘導されるものが挙げられる。
【0026】
(さらなる医薬的に許容される塩)
さらなる態様において、本出願は、本発明の式(I)で示される化合物を含む医薬組成物に関する。
【0027】
本発明の医薬組成物は、さらに、同時または連続投与用の分離または単位投与形態でさらなる活性化合物を含んでよい。
【0028】
式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物において、単球および/またはマクロファージなどには限定されないが、哺乳動物の細胞による過剰または無秩序サイトカイン生成により悪化または引き起こされる任意の病状を予防または治療するための医薬の製造において用いることができる。
【0029】
本発明は、IL−1またはサイトカイン媒介症状の治療にも関する。
【0030】
ここで定義される「IL−1媒介症状」および「サイトカイン媒介症状」としては、限定はされないが、ヒトを含む哺乳動物における関節炎(例えば、乾癬性関節炎、ライター症候群、関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、痛風関節炎および急性滑膜炎)、炎症性腸疾患、クローン病、肺気腫、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸窮迫症候群、喘息、気管支慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、湿疹、接触皮膚炎、乾癬、日焼け、癌、組織の潰瘍、再狭窄、歯周病、表皮水泡症、骨粗鬆症、骨吸収疾患、人工関節インプラントのゆるみ、アテローム性動脈硬化症、大動脈瘤、鬱血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、頭部外傷、神経外傷、脊髄損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、緑内障、加齢(性)黄斑変性症、ブドウ膜炎、神経因性疼痛、片頭痛、鬱病、抹消神経障害、疼痛、脳アミロイド血管症、向知性または認知向上、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼球血管新生、角膜損傷、黄斑変性、角膜瘢痕化、強膜炎、創傷治癒異常、火傷、自己免疫疾患、ハンチントン病、糖尿病、AIDS、悪液質、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、結膜炎性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、脳マラリア、心臓および腎臓再灌流障害、血栓症、糸球体腎炎、移植片対宿主反応、同種移植拒絶反応、臓器移植の毒性、潰瘍性大腸炎または筋肉変性からなる群より選択される疾患または症状が挙げられ;前記哺乳動物に、そのような症状の治療に効果的な所定量の式(I)で示される化合物が投与される。
【0031】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるIL−1媒介症状を治療するための医薬組成物であって、そのような症状の治療において効果的な所定量の式(I)で示される化合物、および医薬的に許容されるキャリアを含んでなる医薬組成物に関する。
【0032】
本発明の化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気道過敏性、敗血性ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症、悪性細胞の成長および転移、筋芽細胞白血病、糖尿病、アルツハイマー病、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷、虚血性心疾患、脳卒中および静脈瘤の治療に有用である。
【0033】
もう一つの局面において、本発明は、さらに、治療有効量の先に定義したような式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる、骨関節炎を治療するための医薬組成物を提供する。
【0034】
本発明は、さらに、免疫抑制(例えば、関節リウマチ、過敏性腸疾患、アテローム性動脈硬化症または乾癬の治療における)を行うための医薬組成物であって、治療有効量の先に定義したような式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物を提供する。
【0035】
本発明は、治療有効量の先に定義したような式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる、閉塞性気道疾患(例えば、喘息またはCOPD)を治療するための医薬組成物も提供する。
【0036】
さらに、本発明は、P2X7受容体の異常活性により引き起こされる症状、すなわち;例えば、パーキンソン病、多発性硬化症、緑内障、加齢(性)黄斑変性症、ブドウ膜炎、神経因性疼痛を含む神経変性疾患および障害;例えば、外傷性脳損傷および脳炎のような神経炎症が媒介するまたは神経炎症をもたらす疾患および障害;例えば、躁鬱病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害、てんかんおよび発作障害のような中枢を介した神経精神疾患および障害;により影響を受けやすいまたは苦しめられる哺乳動物を治療するための医薬組成物であって、治療有効量の先に定義したような式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【0037】
特定の態様において、本発明の医薬組成物は、情動障害の治療のために用いることができる。好ましい態様において、情動障害は、鬱病、不安、双極性障害および統合失調症から選択される。
【0038】
別の態様において、本発明の医薬組成物は、神経変性疾患および障害、神経炎症により媒介されるまたは神経炎症をもたらす疾患および障害、および中枢を介する神経精神疾患および障害の治療に有用である。
【0039】
さらに、本発明の医薬組成物は、疼痛、炎症過程および変性状態の治療に特に有用である。より好ましい態様において、炎症過程は、関節リウマチ、骨粗鬆症および慢性閉塞性肺疾患から選択される。
【0040】
さらに、本発明の医薬組成物を、神経因性疼痛の治療に用いることができる。
【0041】
本発明で用いるための式(I)で示される化合物の投与量、調製および送達は、一種または二種以上の生理学的キャリアまたは賦形剤(例えばAnsel et al.,「Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems」,7th edition,Lippincott Williams & Wilkins Publishers,1999を参照)を用いて当該分野で見られる方法に従って従来法により成すことができる。すなわち、P2X7R修飾剤およびその生理学的に許容される塩および溶媒和物を、吸入、吹き込み(口または鼻を通す)、経口、口腔内、非経口または直腸投与による投与用に調製することができる。経口投与のためには、式(I)で示される化合物の医薬組成物は、例えば、結合剤(例えば、ゼラチン化されたトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、充填剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム)、潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ)、崩壊剤(例えば、ジャガイモでんぷん、でんぷんグリコール酸ナトリウム)または湿潤剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム))のような医薬的に許容される賦形剤を用いて従来法により調製される錠剤またはカプセルの形態を取ることができる。医薬組成物は生理学的に許容されるキャリアと共に、ここに記載のような患者に投与することができる。特定の態様において、「医薬的に許容される」という用語は、動物、特にヒトにおいて用いるための規制機関または他の一般的に認められた薬局方により承認されることを意味する。「キャリア」という用語は、治療薬と一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルを意味する。そのような医薬キャリアは、水、および、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等のような石油、動物、植物または合成起源の油を含む油類のような滅菌液体であり得る。医薬組成物が静脈内投与される場合、水が好ましいキャリアである。生理食塩水およびデキストロース水溶液およびグリセロール溶液も、特に注射剤用の液体キャリアとして用いることができる。適当な医薬賦形剤としては、でんぷん、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜(チョーク)、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、ナトリウムイオン、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等が挙げられる。組成物は、要すれば、微量の湿潤剤または乳化剤、またはpH緩衝剤を含むこともできる。これらの組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、徐放性製剤等の形態であり得る。組成物は、トリグリセリドのような従来の結合剤およびキャリアを用いて坐剤に製剤化することができる。経口製剤は、製薬等級のマンニトール、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウム等のような標準的キャリアを含むことができる。適切な医薬キャリアの例は、E.W.Martinの「Remington’s Pharmaceutical Sciences」に記載されている。そのような組成物は、患者に適切な投与を行うための形態を提供するための適量のキャリアと共に、治療有効量の前記化合物を、好ましくは精製状態で含む。製剤は、投与形式に適していなければならない。
【0042】
経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態であり得る、または、使用前に水または他の適当なキャリアと共に構成のために用いられる乾燥生成物として提供することができる。そのような液体製剤は、懸濁化剤(例えば、ソルビトール、シロップ、セルロース誘導体、水素化食用脂肪)、乳化剤(例えば、レシチン、アカシア)、非水性ビヒクル(例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、分画植物油)、防腐剤(例えば、メチルまたはプロピル−p−ヒドロキシカルボネート、ソルビン酸)のような医薬的に許容される添加剤を用いて従来法により調製することができる。製剤は、適切と考えられる緩衝塩、香味剤、着色剤および甘味剤を含むこともできる。経口投与用の製剤は、式(I)で示される化合物の制御放出を与えるように適切に調製することができる。
【0043】
吸入による投与のためには、本発明の式(I)で示される化合物は、適切な推進剤(例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体)を用いて、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で送達されるのが都合よい。加圧エアロゾルの場合、定量を送達するための弁を提供することにより投与単位を決めることができる。吸入器または吹込器で用いるための例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジを、式(I)で示される化合物とラクトースまたはでんぷんのような適当な粉末基剤との粉末混合物を含むように調製することができる。
【0044】
本発明の式(I)で示される化合物を、注入、例えば、ボーラス注入または持続点滴による非経口投与のために調製することができる。注入部位としては、静脈内、腹腔内または皮下が挙げられる。注入用の製剤は、単位投与形態(例えば、バイアル、複数回投与容器)中に、防腐剤を加えて、提供することができる。本発明の式(I)で示される化合物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態を取ることができ、懸濁剤、安定化剤または分散剤のような製剤化剤を含むことができる。あるいは、製剤は、使用前に適切なビヒクル(例えば、滅菌された発熱物質除去水)と共に構成するために、粉末形態とすることができる。典型的には、静脈内投与用の組成物は、滅菌等張性水性緩衝液中の溶液である。必要な場合、組成物は、可溶化剤、および、注入部位における疼痛を軽減するためのリグノカインのような局所麻酔薬も含むことができる。通常、成分は、例えば活性剤の量を表示しているアンプルまたはサシェ(sachette)のような密閉容器中の凍結乾燥粉末または非含水濃厚物のような単位投与形態において一緒に混合してまたは別々に提供される。組成物が点滴で投与される場合、滅菌製薬等級水または生理食塩水を含む点滴ボトルを用いて投薬することができる。組成物を注射により投与する場合、成分を投与前に混合し得るように注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。
【0045】
本発明の式(I)で示される化合物を、経皮投与用に調製することができる。経皮組成物は、典型的には、有効成分を、通常約0.01〜約20重量%、好ましくは約0.1〜約20重量%、好ましくは約0.1〜約10重量%、より好ましくは約0.5〜約15重量%の量で含む局所軟膏またはクリームとして調製される。軟膏として調製される場合、有効成分は、典型的には、パラフィン性または水混和性軟膏基剤と組み合わされる。あるいは、有効成分を、例えば水中油型クリーム基剤を用いてクリームとして調製することができる。そのような経皮製剤は当該分野でよく知られており、通常、有効成分または製剤の経皮透過および安定性を向上させるためにさらなる成分を含む。そのような経皮製剤および成分の全てが、本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物は、経皮デバイスにより投与することもできる。従って、経皮投与は、貯蔵器または多孔質膜型、または固体マトリクス型のパッチを用いて達成することができる。
【0046】
本発明の医薬組成物は、中性または塩型として調製することができる。医薬的に許容される塩としては、アニオンを用いて形成されるもの、例えば、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸等から誘導されるもの、およびカチオンを用いて形成されるもの、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、2−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカイン等から誘導されるもの、が挙げられる。
【0047】
本発明の式(I)で示される化合物は、所望により、前記薬剤を含む一または二以上の単位投与形態を含むことができるパックまたはディスペンサーデバイス中に提供することもできる。パックは、例えば、ブリスターパックのように金属またはプラスチック薄片を含むことができる。パックまたはディスペンサーデバイスには、投与説明書を添えることができる。
【0048】
本発明の式(I)で示される化合物は、単一活性剤として投与、または、他の薬剤と組み合わせて投与することができる。これらの薬剤としては、セレコキシブ、ロフェコキシブ、シミコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、N−(2−シクロヘキシルオキシニトロフェニル)メタンスルホンアミド、COX189、ABT963、JTE−522、GW−406381、LAS−34475、CS−706、PAC−10649、SVT−2016、GW−644784、テニダップ、アセチルサリチル酸(アスピリン)、アモキシプリン、ベノリレート、サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、ファイスラミン、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチルサリチル酸(サルサレート)、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、スリンダック、トルメチン、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、チアプロフェン酸、スプロフェン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ニメスリド、リコフェロンおよびパラセタモールのような非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS)が挙げられる。
【0049】
本発明の式(I)で示される化合物は、TNF−α阻害剤、例えば、抗−TNFモノクローナル抗体(例えば、レミケード(Remicade)、CDP−870およびD2E7)およびTNF受容体免疫グロブリン分子(例えばエンブレル(Enbrel))、低用量メトトレキセート、ルフェノミド;シクレソニド;ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金のような薬剤と組み合わせることができる。
【0050】
本発明の式(I)で示される化合物は、プロTNFα変換酵素(TACE)の阻害剤、例えば、3−アミノ−N−ヒドロキシ−α−(2−メチルプロピル)−3−[4−[(2−メチル−4−キノリニル)メトキシ]フェニル]−2−オキソ−1−ピロリジンアセトアミド、2(S),3(S)−ピペリジンジカルボキサミド、N3−ヒドロキシ−1−メチル−N−2−[4−[(2−メチル−4−キノリニル)メトキシ]フェニル]、3−チオモルフォリンカルボキサミド、4−[[4−(2−ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル]−N−ヒドロキシ−2,2−ジメチル、5−ヘキセン酸、3−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]−2−(2−メチルプロピル)−6−フェニル−2−(2−メチルプロピル)−2−(メチルスルホニル)ヒドラジド、(2R,3S,5E)−2−ピペリジンカルボキサミド、N,5−ジヒドロキシ−1−[[4−(1−ナフタレニルメトキシ)フェニル]スルホニル]−(2R,5R)−ペンタンアミド、3−(ホルミルヒドロキシアミノ)−4−メチル−2−(2−メチルプロピル)−N−[(1S,2S)−2−メチル−1−[(2−ピリジニルアミノ(カルボニル)ブチル)−(2R,3S)−2−プロペンアミド、N−ヒドロキシ−3−[3−[[(4−メトキシフェニル)スルホニル)(1−メチルエチル)アミノ]フェニル]−3−(3−ピリジニル)−(2E)−ベンズアミド、N−(2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノン−9−イル)−4−[(2−メチル−4−キノリニル)メトキシ]ベンズアミド、N−[(1−アセチル−4−ピペリジニル)(2,5−ジオキソ−4−イミダゾリジニル)メチル]−4−[(2−メチル−4−キノリニル)メトキシ]、または、2,4−イミダゾリジンジオン、5−メチル−5−[[[4−[(2−メチル−4−キノリニル)メトキシ]フェニル]スルホニル]メチル]と組み合わせて投与することもできる。TACE阻害剤の他の例が、WO99/18074、WO99/65867、米国特許第6,225,311号、WO00/00465、WO00/09485、WO98/38179、WO02/18326、WO02/096426、WO03/079986、WO03/055856、WO03/053941、WO03/040103、WO03/031431、WO03/024899、WO03/016248、WO04/096206、WO04/033632、WO04/108086、WO04/043349、WO04/032846、WO04/012663、WO04/006925およびWO07/016597に記載されている。
【0051】
本発明の式(I)で示される化合物は、コルチコステロイド、例えば、ブデソニド、コルチコステロン、コルチゾール、酢酸コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン(doca)およびアルドステロンと組み合わせて投与することもできる。
【0052】
本発明の式(I)で示される化合物は、さらに、β2−アドレナリン受容体作動薬、例えば、ホルモテロール、サルブタモール(アルブテロール)、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、メシル酸ビトルテロール、サルメテロール、バンブテロールおよびクレンブテロールと組み合わせて投与することができる。
【0053】
本発明の式(I)で示される化合物は、さらに、抗鬱薬、例えば、セルトラリン、エスシタロプラム、フルオキセチン、ブプロピオン、パロキセチン、ベンラファキシン、トラゾドン、アミトリプチリン、シタロプラム、デュロキセチン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、イミプラミンおよびリチウムと組み合わせて投与することができる。
【0054】
本発明の式(I)で示される化合物は、さらに、抗精神病薬、例えば、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、ハロペリドール、ドロペリドール、ピモジド、メルペロン、ベンペリドール、トリペリドール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、パリペリドン、ビフェプルノックスおよびアリピプラゾールと組み合わせて投与することができる。
【0055】
本発明の式(I)で示される化合物は、ロイコトリエン生合成阻害剤、5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤または5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク(FLAP)拮抗薬、例えば、ジロートン;ABT−761;フェンロイトン;テポキサリン;ニカラベン;VIA−2291;エタロシブ;ケトプロフェン、Abt−79175;Abt− 85761;N−(5−置換)チオフェン−2−アルキルスルホンアミド;TDT−070;リコフェロン;PEP−03;テノキシカム;2,6−ジ−tert−ブチルフェノールヒドラゾン;ゼネカ(Zeneca) ZD−2138のようなメトキシテトラヒドロピラン;化合物SB−210661;L−739−010のようなピリジニル−置換2−シアノナフタレン化合物;L−746−530のような2−シアノキノリン化合物;MK−591、MK−886およびBAY−x−1005のようなインドールおよびキノリン化合物と組み合わせて投与することもできる。
【0056】
本発明の式(I)で示される化合物は、ロイコトリエンLTB4、LTC4、LTD4およびLTE用の受容体拮抗薬、例えば、フェノチアジン−3−オン、例えば、L−651,392;アミジノ化合物、例えば、CGS−25019c;ベンゾキサラミン、例えば、オンテゾラスト(ontezolast);ベンゼンカルボキシミドアミド、例えば、BIIL 284/260;および化合物、例えば、ザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(MK−679)、RG−12525、Ro−245913、イラルカスト(CGP 45715A)、およびBAY−x−7195;マシルカストと組み合わせて投与することができる。
【0057】
本発明の式(I)で示される化合物は、アイソフォームPDE4Dの阻害剤を含むPDE4阻害剤と組み合わせて投与することもできる。
【0058】
本発明の式(I)で示される化合物は、抗ヒスタミン性H受容体拮抗薬、例えば、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミンと組み合わせて投与することもできる。
【0059】
本発明の式(I)で示される化合物、さらに、胃保護H受容体拮抗薬と組み合わせて投与することができる。
【0060】
本発明の式(I)で示される化合物は、さらに、α1−およびα2−アドレナリン受容体作動薬血管収縮剤交感神経様作用薬、例えば、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩およびエチルノルエピネフリン塩酸塩と組み合わせて投与することができる。
【0061】
本発明の式(I)で示される化合物は、抗コリン剤、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンおよびテレンゼピンと組み合わせて投与することができる。本発明は、さらに、本発明の化合物と、β〜β−アドレナリン受容体作動薬、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロールおよびピルブテロール;またはメチルキサンタニン、例えば、テオフィリンおよびアミノフィリン;クロモグリク酸ナトリウム;またはムスカリン性受容体(M1、M2およびM3)拮抗薬との組み合わせに関する。
【0062】
本発明の式(I)で示される化合物は、インスリン様成長因子1型(IGF−1)模倣薬と組み合わせて投与することができる。
【0063】
本発明の式(I)で示される化合物は、全身性副作用が少ない吸入グルココルチコイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾンおよびフロ酸モメタゾンと組み合わせて投与することができる。
【0064】
本発明の式(I)で示される化合物は、(a)トリプターゼ阻害剤;(b)血小板活性化因子(PAF)拮抗薬;(c)インターロイキン変換酵素(ICE)阻害剤;(d)IMPDH阻害剤;(e)VLA−4拮抗薬を含む接着分子阻害剤;(f)カテプシン;(g)MAPキナーゼ阻害剤;(h)グルコース−6−リン酸脱水素酵素阻害剤;(i)キニン−B−およびB−受容体拮抗薬;(j)抗−痛風薬、例えば、コルヒチン;(k)キサンチン酸化酵素阻害剤、例えば、アロプリノール;(l)尿酸排泄薬、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロン;(m)成長ホルモン分泌促進物質;(n)形質転換成長因子(TGFβ);(o)血小板由来成長因子(PDGF);(p)線維芽細胞成長因子、例えば、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF);(q)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF);(r)カプサイシンクリーム;(s)NKP−608CのようなタキキニンNKおよびNK受容体拮抗薬;SB−233412(タルネタント);およびD−4418;ならびに(t)UT−77およびZD−0892のようなエラスターゼ阻害剤と組み合わせて投与することができる。
【0065】
本発明の式(I)で示される化合物は、マトリクスメタロプロテアーゼ(MMP)の阻害剤、すなわち、ストロメリシン、コラゲナーゼおよびゲラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ;特に、コラゲナーゼ−1(MMP−1)、コラゲナーゼ−2(MMP−8)、コラゲナーゼ−3(MMP−13)、ストロメリシン−1(MMP−3)、ストロメリシン−2(MMP−10)およびストロメリシン−3(MMP−11)と組み合わせて投与することができる。
【0066】
本発明の式(I)で示される化合物は、抗癌剤、例えば、エンドスタチンおよびアンギオスタチン、または細胞毒性薬、例えば、アドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチナム、エトポシド、タキソール、タキソテールおよびファルネシル転移酵素阻害剤、VEGF阻害剤、COX−2阻害剤、および代謝拮抗物質、例えば、メトトレキサート抗腫瘍薬、特に、ビンブラスチンおよびビンクリスチンのようなビンカアルカロイドを含む抗有糸分裂薬と組み合わせて投与することができる。
【0067】
本発明の式(I)で示される化合物は、抗ウイルス薬、例えば、ビラセプト(Viracept)、AZT、アシクロビルおよびファムシクロビル;および、バラント(Valant)のような防腐化合物と組み合わせて投与することができる。
【0068】
本発明の式(I)で示される化合物は、心臓血管作用薬、例えば、カルシウムチャンネル遮断薬;スタチンおよびフィブラートのような脂質低下薬;ベータ遮断薬、ACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体拮抗薬および血小板凝集阻害剤と組み合わせて投与することができる。
【0069】
本発明の式(I)で示される化合物は、中枢神経系薬、例えば、抗鬱薬(例えば、セルトラリン)、抗パーキンソン薬(例えば、デプレニル、L−ドーパ、レキップ、ミラペックス;セレギンおよびラサギリンのようなMAOB阻害剤;タスマル(Tasmar)のようなcomP阻害剤;A−2阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、NMDA拮抗薬、ニコチン作動薬、ドーパミン作動薬、および神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)、および抗アルツハイマー薬、例えば、ドネペジル、タクリン、COX−2阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートと組み合わせて投与することができる。
【0070】
本発明の式(I)で示される化合物は、骨粗鬆症薬、例えば、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシレンまたはフォサマックス、および免疫抑制剤、例えば、FK−506、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセートと組み合わせて投与することができる。
【実施例】
【0071】
(実施例1)
(一般的合成手順I)
【0072】
【化2】

【0073】
(XInt01を調製するための一般的手順):
インドール誘導体X(1当量)をTEA中におよびDMAPをDCM中に含む溶液に室温で(Boc)Oを加え、得られる反応混合物を室温で攪拌した。1時間後、反応混合物を水で希釈し、DCMで3回希釈した。併せたDCM層を1N HCl溶液で洗い、NaSOで乾燥し、減圧下に濃縮してXInt01を液状物として得た。
【0074】
(XInt02を調製するための一般的手順):
XInt01をAcO中に含む攪拌下の溶液に、−78℃で、発煙HNOをAcO中に含む氷冷溶液を15分間かけて加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、さらに攪拌した。16時間後、氷水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。併せたEtOAc層をブラインで洗い、NaSOで乾燥し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO、100−200メッシュ、石油エーテル1% EtOAc)により精製して、XInt02を液状物として得た。
【0075】
(XInt03を調製するための一般的手順):
XInt02をDCM中に含む攪拌下の溶液に、0℃でTFAを加え、得られる反応混合物をゆっくりと室温まで温め、さらに攪拌した。2時間後、反応混合物を減圧下に濃縮してXInt03を得た。
【0076】
(XInt04を調製するための一般的手順):
XInt03を無水DMF中に含む攪拌下の溶液に安息香酸2−クロロエチル(Y05−OBz)およびKCOを加え、得られる反応混合物60℃に加熱した。16時間後、反応混合物を氷水で希釈し、DCMで3回希釈した。併せたDCM層をNaSOで乾燥し、減圧下に濃縮した。研和により精製してXInt04を固形物として得た。
【0077】
(XInt05を調製するための一般的手順):
XInt04をMeOH中に含む攪拌下の溶液にインジウム、(Boc)OおよびNHClを加えた。反応混合物を加熱還流した。30分後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。併せたEtOAc層をブラインで洗い、NaSOで乾燥し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO、100−200メッシュ、石油エーテル中5% EtOAc)により精製してXInt05を固形物として得た。
【0078】
(XInt06を調製するための一般的手順):
XInt05をDCM中に含む攪拌下の溶液に、0℃でTFAを加え、得られる反応混合物をゆっくりと室温まで温めた。2時間後、反応混合物を減圧下に濃縮してXInt06を得た。
【0079】
(XZInt07を調製するための一般的手順):
XInt06をTHF(3.0mL)中に含む攪拌下の溶液に0℃でTFA(296mg、2.93mmol)および酸塩化物Z(例えば、シクロヘキシル酢酸、シクロヘプチル酢酸、シクロヘキシルプロピオン酸、またはシクロヘプチルプロピオン酸)を加え、得られる反応混合物をゆっくりと室温まで温めた。30分後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。併せたEtOAc層をブラインで洗い、NaSOで乾燥し、減圧下に濃縮した。研和により精製して、XZInt07を固形物として得た。
【0080】
(XZを調製するための一般的手順):
XZInt07をMeOH中に含む攪拌下の溶液にKCOを加え、得られる反応混合物を室温で攪拌した。30分後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO、100−200メッシュ、石油エーテル中50% EtOAc)により残渣を精製して、XZを固形物として得た。
【0081】
(実施例2)
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド
【0082】
【化3】

【0083】
実施例1に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−クロロインドール、Zは塩化シクロヘプチルアセチルである)。式:C1925ClN;分子量:348.9;質量/電荷比:348.2(100.0%),350.2(34.6%),349.2(21.7%),351.2(7.2%);元素分析:C,65.41;H,7.22;Cl,10.16;N,8.03;O,9.17。
【0084】
(実施例3)
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド
【0085】
【化4】

【0086】
実施例1に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−ブロモインドール、Zは塩化シクロヘプチルアセチルである)。式:C1925BrN;分子量:393.3;質量/電荷比:392.1(100.0%),394.1(99.9%),393.1(21.7%),395,1(21.3%),396.1(2.6%);元素分析:C,58.02;H,6.41;Br,20.32;N,7.12;O,8.14。
【0087】
(実施例4)
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド
【0088】
【化5】

【0089】
実施例1に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−クロロインドール、Zは塩化シクロヘキシルアセチルである)。式:C1823ClN;分子量:334,8;質量/電荷比:334.1(100.0%),336.1,(32.5%),335.1(20.3%),337.1(6.6%),336.2(1.9%);元素分析:C,64.57;H,6.92;Cl,10.59;N,8.37;O,9.56。
【0090】
(実施例5)
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド
【0091】
【化6】

【0092】
実施例1に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−ブロモインドール、Zは塩化シクロヘキシルアセチルである)。式:C1823BrN;分子量:379.3;質量/電荷比:378.1(100.0%),380.1(99.7%),379.1(20.5%),381.1(20.2%),382.1(2.4%);元素分析:C,57.00;H,6.11;Br,21.07;N,7.39;O,8.44。
【0093】
(実施例6)
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド
【0094】
【化7】

【0095】
実施例20に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−クロロインドール、Zは塩化シクロヘプチルアセチルである)。式:C2O27ClN;分子量:362.9;質量/電荷比:362.2(100.0%),364.2(34.8%),363.2(22.8%),365.2(7.5%);元素分析:C,66.19;H,7.50;Cl,9.77;N,7.72;O,8.82。
【0096】
(実施例7)
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド
【0097】
【化8】

【0098】
実施例20に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−ブロモインドール、Zは塩化シクロヘプチルアセチルである)。式:C2027BrN;分子量:407.3;質量/電荷比:408.1(100.0%),406.1(99.8%),407.1(22.7%),409.1(22.4%),410.1(2.8%);元素分析:C,58.97;H,6.68;Br,19.62;N,6.88;O,7.86。
【0099】
(実施例8)
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド
【0100】
【化9】

【0101】
実施例1に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−クロロインドール、Zは塩化シクロヘキシルプロピオニルである)。式:C1925ClN;分子量:348.9;質量/電荷比:348.2(100.0%)、350.2(34.6%)、349.2(21.7%)、351.2(7.2%);元素分析:C,65.41;H,7.22;Cl,10.16;N,8.03;O,9.17。
【0102】
(実施例9)
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド
【0103】
【化10】

【0104】
実施例1に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−ブロモインドール、Zは塩化シクロヘキシルプロピオニルである)。式:C1925BrN;分子量:393,3;質量/電荷比:392.1(100.0%),394.1(99.9%),393.1(21.7%),395.1(21.3%),396.1(2.6%);元素分析:C,58.02;H,6.41;Br,20.32;N,7.12;O,8.14。
【0105】
(実施例10)
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド
【0106】
【化11】

【0107】
実施例1に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−クロロインドール、Zは塩化シクロヘプチルプロピオニルである)。式:C2027ClN;分子量:362,9;質量/電荷比:362.2(100.0%),364.2(34.8%),363.2(22.8%),365.2(7.5%);元素分析:C,66.19;H,7.50;Cl,9.77;N,7.72;O,8.82。
【0108】
(実施例11)
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド
【0109】
【化12】

【0110】
実施例1に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−ブロモインドール、Zは塩化シクロヘプチルプロピオニルである)。式:C2027BrN;分子量:407.3;質量/電荷比:408.1(100.0%),406.1(99.8%),407.1(22.7%),409.1(22.4%),410.1(2.8%);元素分析:C,58.97;H,6.68;Br,19.62;N,6.88;O,7.86。
【0111】
(実施例12)
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド
【0112】
【化13】

【0113】
実施例1に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、Zは塩化シクロヘキシルアセチルである)。式:C1722ClN;分子量:335.8;質量/電荷比:335.1(100.0%),337.1(34.2%),336.1(19.8%),338.1(6.4%);元素分析:C,60.80;H,6.60;Cl,10.56;N,12.51;O,9.53。
【0114】
(実施例13)
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド
【0115】
【化14】

【0116】
実施例1に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、Zは塩化シクロヘキシルアセチルである)。式:C1722BrN;分子量:380.3;質量/電荷比:379.1(100.0%),381.1(99.6%),380.1(19.8%),382.1(19.5%),383.1(2.2%);元素分析:C,53.69;H,5.83;Br,21.01;N,11.05;O,8.41。
【0117】
(実施例14)
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド
【0118】
【化15】

【0119】
実施例1に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、Zは塩化シクロヘプチルアセチルである)。式:C1824ClN;分子量:349.9;質量/電荷比 349.2(100.0%),351.2(34.5%),350.2(20.9%),352.2(6.6%);元素分析:C,61.79;H,6.91;Cl,10.13;N,12.01;O,9.15。
【0120】
(実施例15)
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド
【0121】
【化16】

【0122】
実施例1に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、Zは塩化シクロヘプチルアセチルである)。式:C1824BrN;分子量:394.3;質量/電荷比:393.1(100.0%),395.1(99.8%),394.1(20.9%),396.1(20.6%),397.1(2.4%);元素分析:C,54.83;H,6.13;Br,20.26;N,10.66;O,8.12。
【0123】
(実施例16)
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド
【0124】
【化17】

【0125】
実施例20に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、Zは塩化シクロヘプチルアセチルである)。式:C1926ClN;分子量:363.9;質量/電荷比:363.2(100.0%),365.2(34.7%),364.2(22.0%),366.2(7.3%);元素分析:C,62.71;H,7.20;Cl,9.74;N,11.55;O,8.79。
【0126】
(実施例17)
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド
【0127】
【化18】

【0128】
実施例20に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、Zは塩化シクロヘプチルアセチルである)。式:C1926BrN;分子量:408.3;質量/電荷比:409.1(100.0%),407.1(100.0%),408.1(22.0%),410.1(21.7%),411.1(2.7%);元素分析:C,55.89;H,6.42;Br,19.57;N,10.29;O,7.84。
【0129】
(実施例18)
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド
【0130】
【化19】

【0131】
実施例1に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、Zは塩化シクロヘキシルプロピオニルである)。式:C1824ClN;分子量:349.9;質量/電荷比:349.2(100.0%),351.2(34.5%),350.2(20.9%),352.2(6.6%);元素分析:C,61.79;H,6.91;Cl,10.13;N,12.01;O,9.15。
【0132】
(実施例19)
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド
【0133】
【化20】

【0134】
実施例1に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、Zは塩化シクロヘキシルプロピオニルである)。式:C1824BrN;分子量:394.3;質量/電荷比:393.1(100.0%),395.1(99.8%),394.1(20.9%),396.1(20.6%),397.1(2.4%);元素分析:C,54.83;H,6.13;Br,20.26;N,10.66;O,8.12。
【0135】
さらに好ましい実施例は、以下の化合物を含む:
(実施例20)
(一般的合成手順II)
【0136】
【化21】

【0137】
(XZInt01の調製のための一般的手順)
インドール誘導体X(6.6mmol)を無水ベンゼン(10ml)中に含む溶液に、0℃で、無水ベンゼン(10mL)中の酸塩化物Z(例えば、塩化2−シクロヘキシルアセチル、塩化2−シクロヘプチルアセチル、塩化2−シクロヘキシルプロピオニル、塩化2−シクロヘプチルプロピオニル)(13mmol)を加えた。SnCl(26.49mM)を無水ベンゼン(15mL)中に含む溶液を0℃で滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、3時間維持した。反応混合物を5%HCl水溶液(50mL)および酢酸エチル(100mL)に注ぎ込み、10分間攪拌した。有機層を分離し、水(50mL)、飽和NaHCO溶液(50mL)およびブライン(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびクロロホルムを用いてシリカゲルカラムにより精製して純XZInt01を得た。
【0138】
(XZInt02の調製のための一般的手順)
XZInt01(2.25mmol)をメタノール(10ml)中に含む攪拌下の溶液に、室温でNHOH・HCl(4.49mM)およびピリジン(6.74mM)を加えた。次に、混合物を2時間還流した。メタノールを留去し、得られた残渣を酢酸エチル(75mL)に溶解し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製してXZInt02を得た。
【0139】
(XZInt03の調製のための一般的手順)
TFA(15mL)中のXZInt02(1.8mmol)を5時間還流した。次に、混合物を濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、水(50mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製してXZInt03を得た。
【0140】
(XZの調製のための一般的手順)
XZInt03(0.33mmol)、(R)−2−プロピレンオキシドまたはヨウ化アルキル(3.3mmol)とCsCO(1.64mmol)を無水DMF(2mL)中に含む混合物を、マイクロ波中にて120℃で20分間維持した。次に、反応混合物を水中に注ぎ込み、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製してXZを得た。
【0141】
(実施例21)
(一般的合成手順III)
【0142】
【化22】

【0143】
(XZInt01を調製するための一般的手順)
アザインドール誘導体X(6.5mmol)を無水ベンゼン中に含む溶液に、0℃で、酸塩化物Z(例えば、塩化2−シクロヘキシルアセチル、塩化2−シクロヘプチルアセチル、塩化2−シクロヘキシルプロピオニル、塩化2−シクロヘプチルプロピオニル)(13mmol)を加え、10分間攪拌した。ここに、0℃でSnCl(26.2mmol)を滴下して加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、3時間攪拌した。反応混合物を2N HCl(50mL)に注ぎ込み、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を、水(50mL)、飽和NaHCO溶液(50m)およびブライン(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥してXZInt01を得た。
【0144】
(XZInt02を調製するための一般的手順)
XZInt01(2.8mmol)をメタノール(16mL)中に含む攪拌下の溶液に、室温でNHOH・HCl(5.75mmol)およびピリジン(8.6mmol)を加えた。反応混合物を2時間加熱還流し、蒸発させ、残渣を水(75mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2x50mL)。併せた有機層をブライン(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製してXZInt02を得た。
【0145】
(XZInt03を調製するための一般的手順)
TFA(15ml)中のXZInt02(1.7mmol)を5時間還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣を水(50mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2x50mL)。併せた有機層を飽和NaHCO溶液(50mL)およびブライン(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製してXZInt03を得た。
【0146】
(XZInt04を調製するための一般的手順)
XZInt03(1.2mmol)をDMF中に含む攪拌下の溶液に、室温でCsCO(3.6mmol)を加え、15分間攪拌した。安息香酸クロロエチル(1.8mmol)を加え、混合物を80℃に加熱し、16時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した(2x50mL)。併せた有機層をブライン(50mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製してXZInt04を得た。
【0147】
(XZを調製するための一般的手順)
XZInt04(0.3mmol)をメタノール(10mL)中に含む溶液に、室温でKCO(1.0mmol)を加え、1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水(10mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2x25mL)。酢酸エチル層をブライン(20mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ジエチルエーテルと研和してXZを得た。
【0148】
(実施例22)
(一般的合成手順VI)
【0149】
【化23】

【0150】
(2−(4−クロロ−3(−2−シクロヘプチルアセトアミド)−インドール−1−イル)マロン酸ジエチルの調製(工程4))
アジ化ナトリウム(4.2g、64.6mmol)を70%エタノール水溶液(150mL)中に含む溶液に、室温で塩化p−トルエンスルホニル(11.8g、65.5mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。マロン酸ジエチル(10g、62.5mm)およびトリエチルアミン(6.3g、65.5mm)を加え、反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ込み、ヘキサンで抽出した(2x50mL)。併せた有機層をブライン溶液(50mL)で1回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して2−(4−クロロ−3(−2−シクロヘプチルアセトアミド)−インドール−1−イル)−マロン酸ジエチルを黄色油状物として得た(9g、77.5%)。
【0151】
(XZInt04を調製するための一般的手順)
XZInt03(1.6mmol;実施例20を参照)をDCM(5ml)中に含む溶液に、酢酸ロジウム(0.32mmol)および2−(4−クロロ−3(−2−シクロヘプチルアセトアミド)−インドール−1−イル)−マロン酸ジエチル(4.0mmol)を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。水(50ml)を加え、酢酸エチルで抽出した(50mlx3)。併せた有機層をブライン溶液で1回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、100−200メッシュサイズシリカゲルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物XZInt04を7%酢酸エチル/クロロホルムで溶離した。
【0152】
(XZを調製するための一般的手順)
XZInt04(0.54mmol)をメタノール中に含む攪拌下の溶液に、0℃で窒素雰囲気下に水素化ホウ素ナトリウム(2.6mmol)を加え、反応混合物を室温まで温め、2時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を水(25mL)に溶解し、酢酸エチルで抽出した(2x25mL)。併せた有機層をブライン(20mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。100−200メッシュサイズシリカゲルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィー(3%メタノール/クロロホルム)により精製することによりXZを得た。
【0153】
(実施例23)
(一般的合成手順V)
【0154】
【化24】

【0155】
(XZInt04を調製するための一般的手順)
XZInt03(1.9mmol;実施例20を参照)をDMF(6ml)中に含む溶液に、室温でKCO(5.9mmol)を加え、反応混合物10分間攪拌した。R−(−)エピクロロヒドリン(5.9mmol)を窒素雰囲気下に加え、反応混合物を85℃で12時間加熱した。次に、反応混合物を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した(50mlx3)。併せた有機層をブライン溶液(25ml)で1回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、溶媒として酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルカラム(100−200メッシュサイズ)で精製してXZInt04を得た。
【0156】
(XZを調製するための一般的手順)
XZInt04(0.55mmol)をエタノール(5ml)中に含む溶液に、アンモニア水溶液またはアルキルアミン(10ml)を加え、反応混合物を1時間還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、エタノールと共蒸留し、ペンタンおよびジエチルエーテルと研和して粗生成物を固形物として得、続いて、HPLCで精製した。ジオキサン−HClで処理することにより、XZのHCl塩を得た。
【0157】
(実施例24)
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド
【0158】
【化25】

【0159】
実施例20に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−クロロインドール、Zは塩化2−シクロヘキシルアセチルである)。式:C1925ClN;分子量:348.9;質量/電荷比:348.2(100.0%)、350.2(34.6%),349.2(21.7%),351.2(7.2%);元素分析:C,65.41;H,7.22;Cl,10.16;N,8.03;O,9.17。
【0160】
(実施例25)
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド
【0161】
【化26】

【0162】
実施例20に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−ブロモインドール、Zは塩化2−シクロヘキシルアセチルである)。式:C1925BrN;分子量:393.3;質量/電荷比:392.1(100.0%),394.1(99.9%),393.1(21.7%),395.1(21.3%),396.1(2.6%);元素分析:C,58.02;H,6.41;Br,20.32;N,7.12;O,8.14。
【0163】
(実施例26)
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド
【0164】
【化27】

【0165】
実施例20に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−クロロインドール、Zは塩化ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イルアセチルである)。式:C2127ClN;分子量:374,9;質量/電荷比:374.2(100.0%),376.2(35.1%),375.2(23.8%),377.2(7.9%),378.2(1.0%);元素分析:C,67.28;H,7.26;Cl,9.46;N,7.47;O,8.54。
【0166】
(実施例27)
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド
【0167】
【化28】

【0168】
実施例20に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−ブロモインドール、Zは塩化ビシクロ[2.2,2]オクタン−1−イルアセチルである)。式:C2127BrN;分子量:419.4;質量/電荷比:420.1(100.0%),418.1(99.6%),419.1(23.7%),421.1(23.4%),422.1(3.1%);元素分析:C,60.15;H,6.49;Br,19.05;N,6.68;O,7.63。
【0169】
(実施例28)
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド
【0170】
【化29】

【0171】
実施例20に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−クロロインドール、Zは塩化2−シクロヘキシルプロピオニルである)。式:C2027ClN;分子量:362.9;質量/電荷比:362.2(100.0%)、364.2(34.8%),363.2(22.8%),365.2(7.5%);元素分析:C,66.19;H,7.50;Cl,9.77;N,7.72;O,8.82。
【0172】
(実施例29)
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド
【0173】
【化30】

【0174】
実施例20に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−ブロモインドール、Zは塩化2−シクロヘキシルプロピオニルである)。式:C2027BrN;分子量:407.3;質量/電荷比:408.1(100.0%),406.1(99.8%),407.1(22.7%),409.1(22.4%),410.1(2.8%);元素分析:C,58.97;H,6.68;Br,19.62;N,6.88;O,7.86。
【0175】
(実施例30)
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド
【0176】
【化31】

【0177】
実施例20に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−クロロインドール、Zは塩化2−シクロヘプチルプロピオニルである)。式:C2129ClN;分子量:376.9;質量/電荷比:376.2(100.0%),378.2(35.1%),377.2(23.9%),379.2(7.9%),380.2(1.0%);元素分析:C,66.92;H,7.76;Cl,9.41;N,7.43;O,8.49。
【0178】
(実施例31)
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド
【0179】
【化32】

【0180】
実施例20に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−ブロモインドール、Zは塩化2−シクロヘプチルプロピオニルである)。式:C2129BrN;分子量:421,4;質量/電荷比:422.1(100.0%),420.1(99.7%),421.1(23.8%),423.1(23.2%),424.1(3.0%);元素分析:C,59.86;H,6.94;Br,18.96;N,6.65;O,7.59。
【0181】
(実施例32)
N−(4−クロロ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド
【0182】
【化33】

【0183】
実施例22に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−クロロインドール、Zは塩化2−シクロヘキシルアセチルである)。式:C1925ClN;分子量:364.9;質量/電荷比:364.2(100.0%),366.2(34.8%),365.2(21.7%),367.2(7.0%);元素分析:C,62.54;H,6.91;Cl,9.72;N,7.68;O,13.16。
【0184】
(実施例33)
N−(4−ブロモ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド
【0185】
【化34】

【0186】
実施例22に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−ブロモインドール、Zは塩化2−シクロヘキシルアセチルである)。式:C1925BrN;分子量:409.3;質量/電荷比:410.1(100.0%),408.1(99.9%),409.1(21.7%),411.1(21.4%),412.1(2.8%);元素分析C,55.75;H,6.16;Br,19.52;N,6.84;O,11.73。
【0187】
(実施例34)
N−(4−クロロ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド
【0188】
【化35】

【0189】
実施例22に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−クロロインドール、Zは塩化2−シクロヘプチルアセチルである)。式:C2027ClN;分子量:378.9;質量/電荷比378.2(100.0%),380.2(35.1%),379.2(22.8%),381.2(7.6%),382.2(1.0%);元素分析:C,63.40;H,7.18;Cl,9.36;N,7.39;O,12.67。
【0190】
(実施例35)
N−(4−ブロモ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド
【0191】
【化36】

【0192】
実施例22に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−ブロモインドール、Zは塩化2−シクロヘプチルアセチルである)。式:C2027BrN;分子量423.3;質量/電荷比:424.1(100.0%),422.1(99.6%),423.1(22.7%),425.1(22.4%),426.1(3.0%);元素分析:C,56.74;H,6.43;Br,18.87;N,6.62;O,11.34。
【0193】
(実施例36)
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−クロロ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド
【0194】
【化37】

【0195】
実施例22に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−クロロインドール、Zは塩化ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イルアセチルである)。式:C2127ClN;分子量:390.9;質量/電荷比:390.2(100.0%),392.2(35.3%),391.2(23.9%),393.2(8.0%),394.2(1.1%);元素分析:C,64.52;H,6.96;Cl,9.07;N,7.17;O,12.28。
【0196】
(実施例37)
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−ブロモ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド
【0197】
【化38】

【0198】
実施例22に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−ブロモインドール、Zは塩化ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イルアセチルである)。式:C2127BrN;分子量:435.4;質量/電荷比:436.1(100.0%),434.1(99.4%),435.1(23.7%),437.1(23.4%),438.1(3.3%);元素分析:C,57.94;H,6.25;Br,18.35;N,6.43;O,11.03。
【0199】
(実施例38)
N−(4−クロロ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド
【0200】
【化39】

【0201】
実施例22に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−クロロインドール、Zは塩化2−シクロヘキシルプロピオニルである)。式:C2027ClN;分子量:378.9;質量/電荷比:378.2(100.0%),380.2(35.1%),379.2(22.8%),381.2(7.6%),382.2(1.0%);元素分析:C,63.40;H,7.18;Cl,9.36;N,7.39;O,12.67。
【0202】
(実施例39)
N−(4−ブロモ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド
【0203】
【化40】

【0204】
実施例22に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−ブロモインドール、Zは塩化2−シクロヘキシルプロピオニルである)。式:C2027BrN;分子量:423.3;質量/電荷比:424.1(100.0%),422.1(99.6%),423,1(22.7%),425,1(22.4%),426,1(3.0%);元素分析:C,56.74;H,6.43;Br,18.87;N,6.62;O,11.34。
【0205】
(実施例40)
N−(4−クロロ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド
【0206】
【化41】

【0207】
実施例22に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−クロロインドール、Zは塩化2−シクロヘプチルプロピオニルである)。式:C2129ClN;分子量:392.9;質量/電荷比:392.2(100.0%),394.2(35.3%),393.2(23.9%),395.2(8.0%),396.2(1.1%);元素分析:C,64.19;H,7.44;Cl,9.02;N,7.13;O,12.22。
【0208】
(実施例41)
N−(4−ブロモ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド
【0209】
【化42】

【0210】
実施例22に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−ブロモインドール、Zは塩化2−シクロヘプチルプロピオニルである)。式:C2129BrN;分子量:437.4;質量/電荷比:438.1(100.0%),436.1(99.4%),437.1(23.8%),439.1(23.4%),440.1(3.3%);元素分析:C,57.67;H,6.68;Br,18.27;N,6.40;O,10.97。
【0211】
(実施例42)
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド
【0212】
【化43】

【0213】
実施例23に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−クロロインドール、Zは塩化2−シクロヘキシルアセチルである)。式:C1926ClN;分子量:363.9;質量/電荷比:363.2(100.0%)、365.2(34.7%),364.2(22.0%),366.2(7.3%);素分析:C,62.71;H,7.20;Cl,9.74;N,11.55;O,8.79。
【0214】
(実施例43)
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド
【0215】
【化44】

【0216】
実施例23に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−ブロモインドール、Zは塩化2−シクロヘキシルアセチルである)。式:C1926BrN;分子量:408.3;質量/電荷比:409.1(100.0%),407.1(100.0%),408.1(22.0%),410.1(21.7%),411.1(2.7%);元素分析:C,55.89;H,6.42;Br,19.57;N,10.29;O,7.84。
【0217】
(実施例44)
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド
【0218】
【化45】

【0219】
実施例23に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−クロロインドール、Zは塩化2−シクロヘプチルアセチルである)。式:C2028ClN;分子量:377.9;質量/電荷比:377.2(100.0%),379.2(34.9%),378.2(23.1%),380.2(7.7%);元素分析:C,63.56;H,7.47;Cl,9.38;N,11.12;O,8.47。
【0220】
(実施例45)
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド
【0221】
【化46】

【0222】
実施例23に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−ブロモインドール、Zは塩化2−シクロヘプチルアセチルである)。式:C2O28BrN;分子量:422.4;質量/電荷比:423.1(100.0%),421.1(99.8%),422.1(23.1%),424.1(22.7%),425.1(2.9%);元素分析:C,56.87;H,6.68;Br,18.92;N,9.95;O,7.58。
【0223】
(実施例46)
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アセトアミド
【0224】
【化47】

【0225】
実施例23に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−クロロインドール、Zは塩化ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イルアセチルである)。式:C2128ClN;分子量:389,9;質量/電荷比:389.2(100.0%),391.2(35.2%),390.2(24.2%),392.2(8.0%),393.2(1.1%);元素分析:C,64.69;H,7.24;Cl,9.09;N,10.78;O,8.21。
【0226】
(実施例47)
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アセトアミド
【0227】
【化48】

【0228】
実施例23に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−ブロモインドール、Zは塩化ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イルアセチルである)。式:C2128BrN;分子量:434.4;質量/電荷比:435.1(100.0%),433.1(99.5%),434.1(24.1%),436.1(23.7%),437.1(3.1%);元素分析:C,58.07;H,6.50;Br,18.40;N,9.67;O,7.37。
【0229】
(実施例48)
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド
【0230】
【化49】

【0231】
実施例23に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−クロロインドール、Zは塩化2−シクロヘキシルプロピオニルである)。式:C2028ClN;分子量:377.9;質量/電荷比:377.2(100.0%),379.2(34.9%),378.2(23.1%),380.2(7.7%);元素分析:C,63.56;H,7.47;Cl,9.38;N,11.12;O,8.47。
【0232】
(実施例49)
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド
【0233】
【化50】

【0234】
実施例23に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−ブロモインドール、Zは塩化2−シクロヘキシルプロピオニルである)。式:C2028BrN;分子量:422.4;質量/電荷比:423.1(100.0%),421.1(99.8%),422.1(23.1%),424.1(22.7%),425.1(2.9%);元素分析:C,56.87;H,6.68;Br,18.92;N,9.95;O,7.58。
【0235】
(実施例50)
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド
【0236】
【化51】

【0237】
実施例23に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−クロロインドール、Zは塩化2−シクロヘプチルプロピオニルである)。式:C2130ClN;分子量:391.9;質量/電荷比:391.2(100.0%),393.2(35.2%),392.2(24.2%),394.2(8.1%),395.2(1.1%);元素分析:C,64.35;H,7.72;Cl,9.05;N,10.72;0,8.16。
【0238】
(実施例51)
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド
【0239】
【化52】

【0240】
実施例23に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−ブロモインドール、Zは塩化2−シクロヘプチルプロピオニルである)。式:C2130BrN;分子量:436.4;質量/電荷比:437.2(100.0%),435.2(99.5%),436.2(23.0%),438.2(22.7%),439.2(3.1%),436.1(1.1%),438.1(1.1%);元素分析:C,57.80;H,6.93;Br,18.31;N,9.63;O,7.33。
【0241】
(実施例52)
N−(4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド
【0242】
【化53】

【0243】
実施例20に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−クロロインドール、Zは塩化2−シクロヘキシルアセチルである)。式:C1721ClNO;分子量:304.8;質量/電荷比:304.1(100.0%),306.1(33.9%),305.1(19.4%),307.1(6.3%);元素分析:C,66.99;H,6.94;Cl,11.63;N,9.19;O,5.25。
【0244】
(実施例53)
N−(4−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド
【0245】
【化54】

【0246】
実施例20に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−ブロモインドール、Zは塩化2−シクロヘキシルアセチルである)。式:C1721BrNO;分子量:349.3;質量/電荷比:348.1(100.0%),350.1(99.3%),349.1(19.4%),351.1(19.0%),352.1(1.9%);元素分析:C,58.46;H,6.06;Br,22.88;N,8.02;O,4.58。
【0247】
(実施例54)
N−(4−クロロ−1−メチル−1H−インドール3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド
【0248】
【化55】

【0249】
実施例20に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−クロロインドール、Zは塩化2−シクロヘプチルアセチルである)。式:C1823ClNO;分子量:318.8;質量/電荷比:318.1(100.0%),320.1(32.0%),319.2(19.8%),321.2(6.5%),320.2(2.2%);元素分析:C,67.81;H,7.27;Cl,11.12;N,8.79;O,5.02。
【0250】
(実施例55)
N−(4−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド
【0251】
【化56】

【0252】
実施例20に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−ブロモインドール、Zは塩化2−シクロヘプチルアセチルである)。式:C1823BrNO;分子量:363.3;質量/電荷比:362.1(100.0%),364.1(99.5%),363.1(20.5%),365.1(20.1%),366.1(2.2%);元素分析:C,59.51;H,6.38;Br,21.99;N,7.71;O,4.40。
【0253】
(実施例56)
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミド
【0254】
【化57】

【0255】
実施例20に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−クロロインドール、Zは塩化ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イルアセチルである)。式:C1923ClNO;分子量:330.9;質量/電荷比:330.1(100.0%),332.1(32.0%),331.2(20.9%),333.2(6.9%),332.2(2.4%);元素分析:C,68.97;H,7.01;Cl,10.72;N,8.47;O,4.84。
【0256】
(実施例57)
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミド
【0257】
【化58】

【0258】
実施例20に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−ブロモインドール、Zは塩化ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イルアセチルである)。式:C1923BrNO;分子量:375.3;質量/電荷比:374.1(100.0%),376.1(99.7%),375.1(21.6%),377.1(21.2%),378.1(2.4%);元素分析:C,60.81;H,6.18;Br,21.29;N,7.46;O,4.26。
【0259】
(実施例58)
N−(4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド
【0260】
【化59】

【0261】
実施例20に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−クロロインドール、Zは塩化2−シクロヘキシルプロピオニルである)。式:C1823ClNO;分子量:318.8;質量/電荷比:318.1(100.0%),320.1(32.0%),319.2(19.8%),321.2(6.5%),320.2(2.2%);元素分析:C,67.81;H,7.27;Cl,11.12;N,8.79;O,5.02。
【0262】
(実施例59)
N−(4−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド
【0263】
【化60】

【0264】
実施例20に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−ブロモインドール、Zは塩化2−シクロヘキシルプロピオニルである)。式:C1823BrNO;分子量:363.3;質量/電荷比:362.1(100.0%),364.1(99.5%),363.1(20.5%),365.1(20.1%),366.1(2.2%);元素分析:C,59.51;H,6.38;Br,21.99;N,7.71;O,4.40。
【0265】
(実施例60)
N−(4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド
【0266】
【化61】

【0267】
実施例20に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−クロロインドール、Zは塩化2−シクロヘプチルプロピオニルである)。式:C1925ClNO;分子量:332.9;質量/電荷比:332.2(100.0%)、334.2(34.4%)、333.2(21.6%)、335.2(7.1%);元素分析:C、68.56;H、7.57;Cl、10.65;N、8.42;O、4.81。
【0268】
(実施例61)
N−(4−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド
【0269】
【化62】

【0270】
実施例20に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−ブロモインドール、Zは塩化2−シクロヘプチルプロピオニルである)。式:C1925BrNO;分子量:377.3;質量/電荷比:376.1(100.0%),378.1(99.7%),377.1(21.6%),379.1(21.2%),380.1(2.4%);元素分析:C,60.48;H,6.68;Br,21.18;N,7.42;O,4.24。
【0271】
(実施例62)
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド
【0272】
【化63】

【0273】
実施例23に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−クロロインドール、Zは塩化2−シクロヘキシルアセチルである)。式:C2028ClN;分子量:377.9;質量/電荷比:377.2(100.0%),379.2(34.9%),378.2(23.1%),380.2(7.7%);元素分析:C,63.56;H,7.47;Cl,9.38;N,11.12;O,8.47。
【0274】
(実施例63)
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド
【0275】
【化64】

【0276】
実施例23に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−ブロモインドール、Zは塩化2−シクロヘキシルアセチルである)。式:C2O28BrN;分子量:422.4;質量/電荷比:423.1(100.0%),421.1(99.8%),422.1(23.1%),424.1(22.7%),425.1(2.9%);元素分析:C,56.87;H,6.68;Br,18.92;N,9.95;O,7.58。
【0277】
(実施例64)
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド
【0278】
【化65】

【0279】
実施例23に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−クロロインドール、Zは塩化2−シクロヘプチルアセチルである)。式:C2130ClN;分子量:391.9;質量/電荷比:391.2(100.0%),393.2(35.2%),392.2(24.2%),394.2(8.1%),395.2(1.1%);元素分析:C,64.35;H,7.72;Cl,9.05;N,10.72;O,8.16。
【0280】
(実施例65)
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド
【0281】
【化66】

【0282】
実施例23に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−ブロモインドール、Zは塩化2−シクロヘプチルアセチルである)。式:C2130BrN;分子量:436.4;質量/電荷比:437.2(100.0%),435.2(99.5%),436.2(23.0%),438.2(22.7%),439.2(3.1%),436.1(1.1%),438.1(1.1%);元素分析:C,57.80;H,6.93;Br,18.31;N,9.63;O,7.33。
【0283】
(実施例66)
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド
【0284】
【化67】

【0285】
実施例23に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−クロロインドール、Zは塩化ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イルアセチルである)。式:C2230ClN;分子量:403.9;質量/電荷比:403.2(100.0%),405.2(35.4%),404.2(25.3%),406.2(8.4%),407.2(1.1%);元素分析:C,65.41;H,7.49;Cl,8.78;N,10.40;O,7.92。
【0286】
(実施例67)
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド
【0287】
【化68】

【0288】
実施例23に開示の手順に従って合成した(式中、Xは4−ブロモインドール、Zは塩化ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イルアセチルである)。式:C2230BrN;分子量:448.4;質量/電荷比:449.2(100.0%),447.2(99.2%),448.2(24.0%),450.2(23.7%),451.2(3.4%),448.1(1.1%),450.1(1.1%);元素分析:C,58.93;H,6.74;Br,17.82;N,9.37;O,7.14。
【0289】
(実施例68)
N−インドール−3−イル−アセトアミドおよびN−アザインドール−3−イル−アセトアミド化合物が、P2X7R活性に拮抗する
ヒトP2X7Rに対するcDNAで安定的にトランスフェクトしたHek293細胞(ECACC No.85120602)へのカルシウム流入を測定することにより、本発明の化合物によるP2X7R活性の阻害を調べる。
【0290】
Hek293細胞は、内因性P2X7Rを発現しないヒト胎芽腎細胞である(Surprenant et al.(1996)Science 272:735−738)。P2X7Rを発現するHek293細胞を、ヒトサイトメガロウィルス前初期(CMV)プロモーターの制御下にヒトP2X7R cDNA(核酸データベースアクセス番号 BC011913)のリポフェクタミントランスフェクションにより発生させ、pcDNA3.1ベクター(インヴィトロジェン)に挿入した。加熱不活性化ウシ胎仔血清(体積割合10%)、2mM L−グルタミン、100単位/mlペニシリン、0.1mg/mlストレプトマイシンおよび750μg/mlジェネティシン(Geneticin) G418(ギブコBRL/インヴィトロジェン)を補ったダルベッコ変法イーグル培地(DMEM;ギブコBRL/インヴィトロジェン)において8.5% COを用いて37℃で細胞を培養した。
【0291】
製造元(Molecular Devices Corporation、U.S.A.)の提言に従ってFluo−4−AM蛍光色素を用いてカルシウム流入の変化を測定することにより、試験化合物によるBz−ATP−刺激P2X7Rの阻害をモニターした。簡単に説明すると、P2X7Rを発現するHek293細胞を、最終濃度がウェル当たり約10000個の細胞となるように、96−ウェルプレートにおいて培養した。実験の日に、培地をウェルから完全に除去し、細胞をアッセイ緩衝液(20mM Hepes緩衝液(pH7.4)および250mM プロベネシドを含む1Xハンクス平衡塩(HBSS)溶液;ギブコBRL/インヴィトロジェン)で1回洗った。ウェル当たり100μMのFluo−4 AM蛍光色素を含むアッセイ緩衝液50μl中で、室温で細胞を1時間インキュベートした。次に、Fluo−4 AM蛍光色素を含むアッセイ緩衝液を除去し、細胞をアッセイ緩衝液(Fluo−4 AMを含まない)で1回洗い、次に、ウェル当たり、試験化合物を含むアッセイ緩衝液(Fluo−4 AMを含まない)100μlを加えた。15分間のインキュベーション後、100μMのBz−ATPを加え、FlexStation II(Molecular Devices,U.S.A.)において以下のパラメーターに従って蛍光を測定した:励起波長485nm;発光波長525nm;発光カットオフ515nm;ピペット高さ100μl;移動体積25μl;化合物濃度5倍;3等級添加速度。試験化合物を、0.001μM〜60μMの濃度で加えた。蛍光データは、遅延時間を15秒とし、記録時間を45秒間とし、2点を用いてゼロ基線を較正し、および%基線乗数を3に設定して加工した。次に、得られる曲線の面積を計算し、各試験化合物についての最大の半分の阻害濃度(IC50)を、SoftMax Proソフトウェア(Molecular Devices、U.S.A.)を用いて決めた。本発明の化合物は、1μM〜0.001μMのIC50でP2X7R活性を阻害することができる。例えば、実施例2に記載の化合物のIC50は、約0.0038μMである。
【0292】
(実施例69)
N−インドール−3−イル−アセトアミドおよびN−アザインドール−3−イル−アセトアミド化合物が、インターロイキン−1β分泌を低下させる
IL−1β分泌に対する本発明の化合物の効果を、単離ヒト単球を用いて調べる。
【0293】
簡単に説明すると、以下のようにして、バッフィーコートからフィコール・パックによりヒト血液からヒト単球を精製した。バッフィーコートは、血液を放置または遠心分離したときに沈降赤血球の表面上に堆積する白血球と血小板の灰白色層である。各バッフィーコート(ドナー当たり一つ)をPBSで希釈し、その20mlを、フィコール・パック15mlの上に加えた。グラジエントを、室温で900Gで20分間遠心分離した。白色の間相を新しい試験管に写し、PBSで3回洗い、遠心分離を3回(600,400,250G)、室温で、各々10分間行った。抹消血単核球(PBMC)の細胞ペレットを、5%加熱不活性化ヒト血清を補ったRPMI 1640中に再懸濁させた(1x10細胞/mL)。得られるPBMC懸濁液は、単球およびリンパ球を含む。単球を37℃で24時間接着させ、5%COおよび非粘着性リンパ球をPBSで洗い去った。PBMCは、5%COを用いる37℃でのインキュベーションの5日以内にマクロファージに分化した。5日目に、細胞を数え、5%ヒト血清を補ったRPMI 1640中に1x10/mlの濃度で再懸濁させ、24ウェルプレートに乗せた(5x10細胞/ウェル)。6日目に、培地を除去し、ヒト血清からのIL−1β混入を避けるために、10%加熱不活性化ウシ胎仔血清を補ったRPMI1640と取り換えた。
【0294】
実験日に、マクロファージを、1μg/mLのLPSを用いて37℃で2時間、予備刺激した。次に、100μMのBzATPを細胞に添加し、37℃で30分間インキュベートした。BzATPで刺激する5分前に、AFC−5128(濃度については図面参照)を加えた。対照サンプルは、如何なる処理もしていない細胞に相当していた。インキュベーション後、上澄みを遠心分離(250Gで5分間)により集め、IL−1βの分泌を、ヒトIL−1β/IL−1 F2 Quantikine ELISAキットを用いて製造元の指示に従って測定した。数人のドナーを、AFC−5128について別々に試験した。各ドナーを、各処理について3回試験した。450nmでの光学濃度を各データポイントについて測定し、IL−1β濃度を、標準曲線に基づいて計算した。そのIL−1β濃度をさらに計算して、pg/mL/10E+6細胞としての濃度を、その標準偏差と共に得た。
【0295】
本発明の化合物による減少したIL−1β分泌の例を図1に示す(この場合、実施例2に記載の化合物)。
【0296】
(実施例70)
(鎮痛および抗炎症効果)
この実施例は、炎症のカラギーナン誘発足浮腫モデルを用いて、本発明の化合物の鎮痛および抗炎症効果を示す。
【0297】
成体雄スプラーグドーリーラットの右後足の足底側にカラギーナン(1%懸濁液、0.1ml)を皮下注射して接種した。0.5%メチルセルロースまたはビヒクル(0.5%メチルセルロース)中の化合物の懸濁液を、カラギーナン接種の1時間後に、経口投与した。次に、その足を、外果の高さにおいて消えないインクでマークし、それにより、その足を、プレシモメーター(Plethysmometer)セル中にこのマークまで浸漬することができる。プレシモメーターは、足における小さな体積変化の測定を可能にする。化合物またはビヒクル投与の1時間後(または、カラギーナン接種の2時間後)に足底試験を行い、続いて足の体積を記録した。
【0298】
足底試験のために、各ラットを予備加熱ガラススタンドに乗せた。動物の後足の両方を放射熱源で刺激した。刺激から足を引く待ち時間を記録した。足引きの反応待ち時間の増加は鎮痛反応であると解釈される。各動物に3回の試験を行って平均足引き待ち時間を得た。試験群の平均足引き待ち時間(PWL)をビヒクル処理群と比較した。
【0299】
足浮腫試験では、各動物の足体積の増加は、右後足体積から左後足体積を引くことにより計算する(足体積の相違=右後足体積−左後足体積)。足体積の増加の阻害は、抗炎症反応であると解釈される。観察された結果を、ANOVAテューキー多重比較試験を用いて、統計的に検証した。結果を図2に示す。
【0300】
本発明の化合物(実施例2に記載の化合物)を、鎮痛反応を示唆する、熱刺激に反応する足引き待ち時間の増加について評価した。
【0301】
本発明の化合物を、抗炎症反応であると解釈される、カラギーナンにより誘発される足浮腫の阻害についても評価した。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式(I)により表される化合物:
【化1】

(式中、
はモノもしくはビシクロアルキルアルキル基またはモノもしくはビシクロアルキル基;
は、−OH、−CH−OH、C−Cアルコキシ、NH−、N(R−、NHR−、CN−、CF、ハロゲン(すなわち、Cl、F、BrまたはI)、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、5H−テトラゾリルプロピル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイルまたはエチルメチルカルバモイル(RはC−Cアルキル)で置換されていてもよい直鎖または分岐C−Cアルキルから選択される;
、R、RおよびRは各々独立して、水素、ハロゲン(すなわち、Cl、F、BrまたはI)、メチル、メトキシ、シアノまたはトリフルオロメチルから選択され;
a、b、c、dおよびxは各々独立して、炭素または窒素から選択される。)
またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項2】
が、−OH、−CH−OH、C−Cアルコキシ、−NH、NHRa、−CN、−CF、ハロゲン、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノおよび5H−テトラゾリルプロピルから選択される一または二以上の置換基により置換されている請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
が、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチル、シクロヘプチルメチル、ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イルおよびビシクロ[2.2,2]オクタン−1−イルメチルから選択される基である請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】
がC−CアルキルまたはC−Cヒドロキシアルキルである、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
、R、RおよびRの少なくとも二つが水素である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
【請求項6】
xがCHである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
【請求項7】
xがNである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
【請求項8】
a、b、cおよびdがCである、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
【請求項9】
a、b、cおよびdの一つがNである、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
【請求項10】
以下の化合物から選択される、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物:
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド,
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド,
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド,
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド,
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド,
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド,
N−(4−クロロ−1−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド,
N−(4−ブロモ−1−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド,
N−(4−クロロ−1−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド,
N−(4−ブロモ−1−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド,
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド,
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド,
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド,
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド,
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド,
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド,
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド,
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド,
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド,
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド,
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド,
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド,
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド,
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド,
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド,
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド,
N−(4−クロロ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド,
N−(4−ブロモ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド,
N−(4−クロロ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド,
N−(4−ブロモ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド,
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−クロロ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド,
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−ブロモ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド,
N−(4−クロロ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド,
N−(4−ブロモ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド,
N−(4−クロロ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド,
N−(4−ブロモ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド,
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド,
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド,
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド,
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド,
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アセトアミド,
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アセトアミド,
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド,
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド,
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−クロロ−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド,
N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド,
N−(4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド,
N−(4−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド,
N−(4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド,
N−(4−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド,
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミド,
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミド,
N−(4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド,
N−(4−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘキシルプロパンアミド,
N−(4−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド,
N−(4−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−シクロヘプチルプロパンアミド,
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド,
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘキシルアセトアミド,
N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド,
N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)−2−シクロヘプチルアセトアミド,
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−クロロ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミドおよび
2−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−N−(4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド。
【請求項11】
請求項1〜10のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項12】
さらに、同時または連続投与用の分離または単位投与形態でさらなる活性化合物を含む、請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項13】
情動障害の治療のための、請求項11または12に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記情動障害が、鬱病、不安、双極性障害および統合失調症から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項15】
神経変性疾患および障害、神経炎症が媒介するまたは神経炎症をもたらす疾患および障害、および中枢が媒介する神経精神疾患および障害の治療のための、請求項11または12に記載の医薬組成物。
【請求項16】
疼痛、炎症過程および変性状態の治療のための、請求項11または12に記載の医薬組成物。
【請求項17】
前記炎症過程が、関節リウマチ、骨粗鬆症および慢性閉塞性肺疾患から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項18】
前記変性状態が、緑内障、加齢(性)黄斑変性症、ブドウ膜炎、神経因性疼痛、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症、パーキンソン病およびアルツハイマー病から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項19】
神経因性疼痛の治療のための、請求項11または12に記載の医薬組成物。

【図1】
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【図2】
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【公表番号】特表2012−523440(P2012−523440A)
【公表日】平成24年10月4日(2012.10.4)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−505103(P2012−505103)
【出願日】平成22年3月11日(2010.3.11)
【国際出願番号】PCT/EP2010/053097
【国際公開番号】WO2010/118921
【国際公開日】平成22年10月21日(2010.10.21)
【出願人】(505386797)アフェクティス ファーマシューティカルズ アーゲー (4)
【Fターム(参考)】