最適な凝集および断片化プロフィールを有する抗体製剤
本発明は、目的の抗原に免疫特異的に結合し、被験体への非経口投与に適した抗体製剤の生成および精製を最適化する方法を提供し、この製剤は長期保存において抗体成分の分解および凝集の低下により安定性の増加を示す。このような方法は、このような製剤の、より厳格さの低いまたはより容易に利用可能な輸送/保存条件、ならびに治療的、予防的および診断的使用におけるより低頻度の投薬またはより少ない用量を含めた、最適化されていない方法によって生成される製剤を超える複数の利点を提供する製剤を提供する。本発明はさらに、本発明の製剤を利用する方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
RSV抗原に免疫特異的に結合しかつパリビツマブではない、完全長IgG1抗体を含む抗体製剤であって、(i)製造後の所定の期間内に、前記製剤の全タンパク質画分のうちの所定の割合（％）以下が抗体I型および抗体II型断片であり、前記所定の期間が少なくとも約1週間であり、前記所定の割合（％）が約0.5%であるか、あるいは、(ii)製造後1カ月以内かつ38〜42℃の温度および6.0のpH下で、UV検出を備えたサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって決定された前記製剤の全タンパク質画分のうちの5%未満が抗体凝集体を含むことを特徴とする、前記抗体製剤。
【請求項２】
製造後の所定の期間内に、前記製剤の全タンパク質画分のうちの所定の割合（％）以下が抗体I型および抗体II型断片であり、前記所定の期間が少なくとも約1週間であり、前記所定の割合（％）が約0.5%である、請求項1に記載の製剤。
【請求項３】
前記RSV抗原がFタンパク質エピトープである、請求項1または2に記載の製剤。
【請求項４】
前記RSV抗原が前記Fタンパク質エピトープNSELLSLINDMPITNDQKKLMSNN(配列番号337)を含む、請求項1または2に記載の製剤。
【請求項５】
前記RSV抗原が前記Fタンパク質エピトープNSELLSLINDMPITNDQKKLMSNN(配列番号337)からなる、請求項1または2に記載の製剤。
【請求項６】
前記抗体が抗体A4B4L1FR-S28Rと前記RSV抗原との結合を競合的に阻害する、請求項1から5のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
前記抗体が前記抗体A4B4L1FR-S28Rの少なくとも1つの可変重鎖(VH)CDR、前記抗体A4B4L1FR-S28Rの少なくとも2つの可変重鎖(VH)CDRまたは前記抗体A4B4L1FR-S28Rの少なくとも3つの可変重鎖(VH)CDRを含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
前記抗体が前記抗体A4B4L1FR-S28Rの少なくとも1つの可変軽鎖(VL)CDR、前記抗体A4B4L1FR-S28Rの少なくとも2つの可変軽鎖(VL)CDRまたは前記抗体A4B4L1FR-S28Rの少なくとも3つの可変軽鎖(VL)CDRを含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
前記抗体が前記抗体A4B4L1FR-S28RのVHドメイン(配列番号48)を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
前記抗体が前記抗体A4B4L1FR-S28RのVLドメイン(配列番号11)を含む、請求項1から6および8のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１】
A4B4L1FR-S28Rの可変重鎖(VH)ドメイン(配列番号48)を有する重鎖およびA4B4L1FR-S28Rの可変軽鎖(VL)ドメイン(配列番号11)を有する軽鎖を含む完全長IgG1抗体を少なくとも100mg/ml含み、製造後1カ月以内かつ38〜42℃およびpH6.0下で、前記製剤の前記全タンパク質画分のうちの0.5%以下が抗体I型断片である、抗体製剤。
【請求項１２】
A4B4L1FR-S28Rの可変重鎖(VH)ドメイン(配列番号48)を有する重鎖およびA4B4L1FR-S28Rの可変軽鎖(VL)ドメイン(配列番号11)を有する軽鎖を含む完全長IgG1抗体を少なくとも100mg/ml含み、製造後1カ月以内かつ38〜42℃およびpH6.0下で、前記製剤の前記全タンパク質画分のうちの0.5%以下が抗体II型断片である抗体製剤。
【請求項１３】
それぞれの前記抗体I型断片が重鎖C末端部分を含み、脱グリコシル化、還元およびアルキル化された前記保存した抗体の試料の液体クロマトグラフィー質量分析(LC-MS)分析によって決定された前記重鎖C末端部分の分子量が約25.6kD、約25.7kD、約25.8kD、約26.0kD、または約26.1kDである、請求項1から12のいずれか一項に記載の抗体製剤。
【請求項１４】
それぞれの前記抗体II型断片が重鎖N末端部分を含み、脱グリコシル化、還元およびアルキル化された前記保存した抗体の試料のLC-MS分析によって決定された前記重鎖N末端部分の分子量が約24.4kD、約24.6kD、約24.7kD、約24.9kD、または約25.1kDである、請求項1から12のいずれか一項に記載の抗体製剤。
【請求項１５】
製造後1カ月以内かつ38〜42℃の温度および6.0のpH下で、UV検出を備えたサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって決定された前記製剤の全タンパク質画分のうちの5%未満が抗体凝集体を含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１６】
製造後1カ月以内かつ38〜42℃の温度および6.0のpH下で、前記製剤の脱気した試料の濁度値が約6.5NTU未満である、請求項1から15のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１７】
製造後1カ月以内かつ38〜42℃の温度および6.0のpH下で、前記製剤が、直径2〜4μmが約3.4E+5未満の粒子/ml、直径4〜10μmが約4.0E+4未満の粒子/ml、直径10〜20μmが約4.2E+3未満の粒子/ml、直径20〜30μmが約5.0E+2未満の粒子/ml、直径30〜40μmが約7.5E+1未満の粒子/ml、および直径40〜60μmが約9.4未満の粒子/mlである、かつ、マルチサイザーによって決定された粒子プロフィールを含む、請求項1から16のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１８】
製造後1カ月以内かつ38〜42℃の温度および6.0のpH下で、前記抗体I型断片が前記重鎖の1つまたは複数のC末端部分を含み、重鎖C末端部分が前記抗体のアミノ酸残基223〜449;前記抗体のアミノ酸残基224〜449、前記抗体のアミノ酸残基225〜449、前記抗体のアミノ酸残基226〜449、前記抗体のアミノ酸残基227〜449、前記抗体のアミノ酸残基228〜449および前記抗体のアミノ酸残基229〜449を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１９】
それぞれの前記抗体II型断片が重鎖N末端部分を含み、重鎖N末端部分が前記抗体のアミノ酸残基1〜222、前記抗体のアミノ酸残基1〜223、前記抗体のアミノ酸残基1〜224、前記抗体のアミノ酸残基1〜225、前記抗体のアミノ酸残基1〜226、前記抗体のアミノ酸残基1〜227または前記抗体のアミノ酸残基1〜228を含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２０】
前記製剤がヒスチジンをさらに含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２１】
ヒスチジンの濃度が約1mM〜約100mMまたは約10mM〜約50mMである、請求項20に記載の製剤。
【請求項２２】
前記ヒスチジンの濃度が約20mM〜約30mMであり、前記製剤がグリシンを2mM未満の濃度でさらに含み、界面活性剤、無機塩または他の賦形剤を実質的に含まない、請求項20に記載の製剤。
【請求項２３】
ヒスチジンの濃度が約25mMであり、グリシンの濃度が約1.6mMである、請求項22に記載の製剤。
【請求項２４】
前記製剤が界面活性剤および無機塩を実質的に含まない、請求項20に記載の製剤。
【請求項２５】
前記製剤が他の賦形剤を実質的に含まない、請求項20に記載の製剤。
【請求項２６】
前記製剤が界面活性剤以外の賦形剤をさらに含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２７】
前記賦形剤がグリシンである、請求項26に記載の製剤。
【請求項２８】
グリシンの濃度が150mM未満、100mM未満、50mM未満、3mM未満または2mM未満である、請求項27に記載の製剤。
【請求項２９】
前記製剤のpHが約6.0である、請求項36に記載の製剤。
【請求項３０】
前記賦形剤が糖類である、請求項26に記載の製剤。
【請求項３１】
前記糖類がスクロースである、請求項30に記載の製剤。
【請求項３２】
前記スクロースの濃度が約1%〜約20%である、請求項31に記載の製剤。
【請求項３３】
前記賦形剤がマンニトール以外のポリオールである、請求項26に記載の製剤。
【請求項３４】
前記ポリオールがポリソルベートである、請求項33に記載の製剤。
【請求項３５】
前記ポリオールが約0.001%〜約1%の濃度のTweenである、請求項33に記載の製剤。
【請求項３６】
前記製剤のpHが約5.5〜約7.0である、請求項1から35のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３７】
前記製剤のpHが約5.5〜約6.5である、請求項36に記載の製剤。
【請求項３８】
前記抗体の濃度が少なくとも5mg/ml、少なくとも10mg/ml、少なくとも20mg/ml、少なくとも50mg/ml、少なくとも100mg/ml、少なくとも110mg/ml、少なくとも150mg/mlまたは少なくとも160mg/mlである、請求項1から40のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３９】
前記抗体製剤が、(a)前記抗体をコードしているmRNAの転写を指令することができる組換えベクターによる、ネズミ骨髄腫細胞系の形質転換;(b)形質転換細胞の維持;(c)形質転換細胞の培養物からの馴化培地の回収;(d)陽イオン/陰イオン交換クロマトグラフィー;(e)ナノ濾過;および(f)ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーを含むプロセスによって製造および精製した抗体を含む、請求項1から38のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４０】
前記抗体が、前記抗体A4B4L1FR-S28Rの少なくとも1つのCDR、前記抗体A4B4L1FR-S28Rの少なくとも2つのCDR、前記抗体A4B4L1FR-S28Rの少なくとも3つのCDR、前記抗体A4B4L1FR-S28Rの少なくとも4つのCDR、前記抗体A4B4L1FR-S28Rの少なくとも5つのCDRまたは前記抗体A4B4L1FR-S28Rの少なくとも6つのCDRを含む、請求項1に記載の製剤。
【請求項４１】
前記製剤が水性担体中にある、請求項1から40のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４２】
前記水性担体が蒸留水である、請求項41に記載の製剤。
【請求項４３】
前記製剤が無菌である、請求項1から42のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４４】
前記製剤が均質である、請求項1から43のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４５】
前記製剤を、乾燥ステップを有さない方法によって製造する、請求項1から44のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４６】
前記製剤を、凍結乾燥ステップを有さない方法によって製造する、請求項1から45のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４７】
ヒトへの非経口投与に適しており、適切な容器中に存在する、請求項1から46のいずれか一項に記載の製剤を含む医薬単位剤型。
【請求項４８】
前記製剤が皮下、静脈内または筋肉内投与に適している、請求項47に記載の医薬単位剤型。
【請求項４９】
ヒトへのエアロゾル投与に適しており、適切な容器中に存在する、請求項1から46のいずれか一項に記載の医薬単位剤型。
【請求項５０】
請求項1から46のいずれか一項に記載の製剤を含む密封容器。
【請求項５１】
請求項1から46のいずれか一項に記載の製剤を予防上または治療上有効な量で投与することを含む、被験体においてRSV感染症に関連する1つまたは複数の症状を予防、治療、または改善させる方法。
【請求項５２】
前記製剤を非経口投与、筋肉内投与、静脈内投与、皮下投与または鼻腔内投与する、請求項51に記載の方法。
【請求項５３】
抗体断片化について抗体製剤を最適化する方法であって、第1のプロトコルに従って製造した第1の抗体製剤と第2のプロトコルに従って製造した第2の抗体製剤との断片化レベルを分析用超遠心(AUC)によって比較することを含み、第1および第2の抗体製剤は、A4B4L1FR-S28Rの可変重鎖(VH)ドメイン(配列番号48)を有する重鎖およびA4B4L1FR-S28Rの可変軽鎖(VL)ドメイン(配列番号11)を含む前記軽鎖を含む完全長IgG1抗体を少なくとも100mg/ml含み、前記第1および第2の抗体製剤は38〜42℃、pH6.0で1カ月間保存し、前記第1の抗体製剤中の断片化レベルと比較して前記第2の抗体製剤中の断片化レベルが低下している場合に、抗体製剤は断片化レベルについて最適化されている、前記方法。
【請求項５４】
抗体断片化について抗体製剤を最適化する方法であって、脱グリコシル化、還元およびアルキル化された前記保存した抗体の試料の液体クロマトグラフィー質量分析(LC-MS)分析によって決定する抗体I型および抗体II型断片の存在量について、第1のプロトコルに従って製造した第1の抗体製剤と第2のプロトコルに従って製造した第2の抗体製剤とを比較することを含み、第1および第2の抗体製剤は、A4B4L1FR-S28Rの可変重鎖(VH)ドメイン(配列番号48)を有する重鎖およびA4B4L1FR-S28Rの可変軽鎖(VL)ドメイン(配列番号11)を含む前記軽鎖を含む完全長IgG1抗体を少なくとも100mg/ml含み、前記第1および第2の抗体製剤は38〜42℃、pH6.0で1カ月間保存し、前記第1の抗体製剤中の抗体I型および抗体II型断片のレベルと比較して前記第2の製剤中の抗体I型および抗体II型断片のレベルが低下している場合に、抗体製剤は抗体断片化について最適化されている、前記方法。
【請求項５５】
前記抗体I型断片は1つまたは複数の重鎖C末端部分を含み、重鎖C末端部分の分子量は約25.6kD、約25.7kD、約25.8kD、約26.0kD、または約26.1kDであり、前記抗体II型断片は前記重鎖の1つまたは複数のN末端部分を含み、重鎖N末端部分の分子量は約24.4kD、約24.6kD、約24.7kD、約24.9kD、または約25.1kDであり、前記部分の分子量は、脱グリコシル化、還元およびアルキル化された前記抗体製剤の試料の液体クロマトグラフィー質量分析(LC-MS)分析によって決定する、請求項54に記載の方法。
【請求項５６】
前記第2のプロトコルが追加のクロマトグラフィー精製ステップを含む、請求項53から55のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記クロマトグラフィー精製ステップでヒドロキシアパタイトカラムを利用する、請求項56に記載の方法。
【請求項５８】
前記第1のプロトコルが追加のクロマトグラフィー精製ステップを含む、請求項53から55のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記クロマトグラフィー精製ステップでrProtein A親和性カラムを利用する、請求項58に記載の方法。
【請求項６０】
前記第2の抗体製剤が、(a)前記抗体をコードしているmRNAの転写を指令することができる組換えベクターによる、ネズミ骨髄腫細胞系の形質転換;(b)形質転換細胞の維持;(c)形質転換細胞の培養物からの馴化培地の回収;(c)陽イオン/陰イオン交換クロマトグラフィー;(e)ナノ濾過;および(f)ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーを含むプロセスによって製造および精製した抗体を含む、請求項53から55のいずれかに記載の方法。
【請求項６１】
前記第2のプロトコルが、前記第1のプロトコルの1つまたは複数のステップの温度の変更を含む、請求項53から55のいずれかに記載の方法。
【請求項６２】
RSV抗原に免疫特異的に結合する、かつ、Fab断片を含む抗体であって、前記Fab断片のTmは少なくとも約87℃であり、前記抗体がパリビツマブ、AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、Ale9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8c7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(モタビツマブ(motavizumab))、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5、およびA17h4のいずれでもない、前記抗体。
【請求項６３】
前記FabがパリビツマブのFabとは異なる、請求項62に記載の抗体。
【請求項６４】
前記抗体がパリビツマブのVHドメインとは異なるVHドメインを含む、請求項62に記載の抗体。
【請求項６５】
前記抗体がパリビツマブのVLドメインとは異なるVLドメインを含む、請求項62に記載の抗体。
【請求項６６】
前記Fab断片のTmが少なくとも約90℃または少なくとも約93℃である、請求項62に記載の抗体。
【請求項６７】
前記抗体のpIが約8.5〜9.5または約9.0〜9.5である、請求項62に記載の抗体。
【請求項６８】
前記RSV抗原がFタンパク質エピトープである、請求項62に記載の抗体。
【請求項６９】
前記RSV抗原が前記Fタンパク質エピトープNSELLSLINDMPITNDQKKLMSNN(配列番号337)を含む、請求項62に記載の抗体。
【請求項７０】
前記抗体が抗体A4B4L1FR-S28Rと前記RSV抗原との結合を競合的に阻害する、請求項62に記載の抗体。
【請求項７１】
前記抗体が前記抗体A4B4L1FR-S28RのVHドメイン(配列番号48)を含む、請求項62に記載の抗体。
【請求項７２】
前記抗体が前記抗体A4B4L1FR-S28RのVLドメイン(配列番号11)を含む、請求項62に記載の抗体。
【請求項７３】
前記Fabが抗体A4B4L1FR-S28RのFabである、請求項62に記載の抗体。
【請求項７４】
RSV抗原に免疫特異的に結合するかつ完全長IgG1抗体を含み、1〜26℃の範囲の任意の温度で約10.00cP未満の粘度を有する抗体製剤。
【請求項７５】
RSV抗原に免疫特異的に結合するかつ完全長IgG1抗体を含み、38〜42℃の範囲の任意の温度で15%未満/日の凝集率を有する抗体製剤。
【請求項７６】
1〜26℃の範囲の任意の温度で10.00cP未満の粘度を有する、請求項62から73のいずれか一項に記載の抗体を含む抗体製剤。
【請求項７７】
38〜42℃の範囲の任意の温度で15%未満/日の凝集率を有する、請求項62から73のいずれか一項に記載の抗体を含む抗体製剤。
【請求項７８】
請求項62から73のいずれか一項に記載の抗体を含む抗体製剤または請求項74から77に記載の抗体製剤を、予防上または治療上有効な量で投与することを含む、被験体においてRSV感染症に関連する1つまたは複数の症状を予防、治療、または改善させる方法。
【請求項７９】
RSV感染症が上気道感染症である、請求項51または78に記載の方法。
【請求項８０】
前記製剤を非経口投与、筋肉内投与、静脈内投与、皮下投与または鼻腔内投与する、請求項78に記載の方法。
【請求項８１】
前記1つまたは複数の症状が中耳炎、喘息、および喘鳴のうちの1つまたは複数である、請求項51または78に記載の方法。
【請求項１】
RSV抗原に免疫特異的に結合しかつパリビツマブではない、完全長IgG1抗体を含む抗体製剤であって、(i)製造後の所定の期間内に、前記製剤の全タンパク質画分のうちの所定の割合（％）以下が抗体I型および抗体II型断片であり、前記所定の期間が少なくとも約1週間であり、前記所定の割合（％）が約0.5%であるか、あるいは、(ii)製造後1カ月以内かつ38〜42℃の温度および6.0のpH下で、UV検出を備えたサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって決定された前記製剤の全タンパク質画分のうちの5%未満が抗体凝集体を含むことを特徴とする、前記抗体製剤。
【請求項２】
製造後の所定の期間内に、前記製剤の全タンパク質画分のうちの所定の割合（％）以下が抗体I型および抗体II型断片であり、前記所定の期間が少なくとも約1週間であり、前記所定の割合（％）が約0.5%である、請求項1に記載の製剤。
【請求項３】
前記RSV抗原がFタンパク質エピトープである、請求項1または2に記載の製剤。
【請求項４】
前記RSV抗原が前記Fタンパク質エピトープNSELLSLINDMPITNDQKKLMSNN(配列番号337)を含む、請求項1または2に記載の製剤。
【請求項５】
前記RSV抗原が前記Fタンパク質エピトープNSELLSLINDMPITNDQKKLMSNN(配列番号337)からなる、請求項1または2に記載の製剤。
【請求項６】
前記抗体が抗体A4B4L1FR-S28Rと前記RSV抗原との結合を競合的に阻害する、請求項1から5のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
前記抗体が前記抗体A4B4L1FR-S28Rの少なくとも1つの可変重鎖(VH)CDR、前記抗体A4B4L1FR-S28Rの少なくとも2つの可変重鎖(VH)CDRまたは前記抗体A4B4L1FR-S28Rの少なくとも3つの可変重鎖(VH)CDRを含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
前記抗体が前記抗体A4B4L1FR-S28Rの少なくとも1つの可変軽鎖(VL)CDR、前記抗体A4B4L1FR-S28Rの少なくとも2つの可変軽鎖(VL)CDRまたは前記抗体A4B4L1FR-S28Rの少なくとも3つの可変軽鎖(VL)CDRを含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
前記抗体が前記抗体A4B4L1FR-S28RのVHドメイン(配列番号48)を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
前記抗体が前記抗体A4B4L1FR-S28RのVLドメイン(配列番号11)を含む、請求項1から6および8のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１】
A4B4L1FR-S28Rの可変重鎖(VH)ドメイン(配列番号48)を有する重鎖およびA4B4L1FR-S28Rの可変軽鎖(VL)ドメイン(配列番号11)を有する軽鎖を含む完全長IgG1抗体を少なくとも100mg/ml含み、製造後1カ月以内かつ38〜42℃およびpH6.0下で、前記製剤の前記全タンパク質画分のうちの0.5%以下が抗体I型断片である、抗体製剤。
【請求項１２】
A4B4L1FR-S28Rの可変重鎖(VH)ドメイン(配列番号48)を有する重鎖およびA4B4L1FR-S28Rの可変軽鎖(VL)ドメイン(配列番号11)を有する軽鎖を含む完全長IgG1抗体を少なくとも100mg/ml含み、製造後1カ月以内かつ38〜42℃およびpH6.0下で、前記製剤の前記全タンパク質画分のうちの0.5%以下が抗体II型断片である抗体製剤。
【請求項１３】
それぞれの前記抗体I型断片が重鎖C末端部分を含み、脱グリコシル化、還元およびアルキル化された前記保存した抗体の試料の液体クロマトグラフィー質量分析(LC-MS)分析によって決定された前記重鎖C末端部分の分子量が約25.6kD、約25.7kD、約25.8kD、約26.0kD、または約26.1kDである、請求項1から12のいずれか一項に記載の抗体製剤。
【請求項１４】
それぞれの前記抗体II型断片が重鎖N末端部分を含み、脱グリコシル化、還元およびアルキル化された前記保存した抗体の試料のLC-MS分析によって決定された前記重鎖N末端部分の分子量が約24.4kD、約24.6kD、約24.7kD、約24.9kD、または約25.1kDである、請求項1から12のいずれか一項に記載の抗体製剤。
【請求項１５】
製造後1カ月以内かつ38〜42℃の温度および6.0のpH下で、UV検出を備えたサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって決定された前記製剤の全タンパク質画分のうちの5%未満が抗体凝集体を含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１６】
製造後1カ月以内かつ38〜42℃の温度および6.0のpH下で、前記製剤の脱気した試料の濁度値が約6.5NTU未満である、請求項1から15のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１７】
製造後1カ月以内かつ38〜42℃の温度および6.0のpH下で、前記製剤が、直径2〜4μmが約3.4E+5未満の粒子/ml、直径4〜10μmが約4.0E+4未満の粒子/ml、直径10〜20μmが約4.2E+3未満の粒子/ml、直径20〜30μmが約5.0E+2未満の粒子/ml、直径30〜40μmが約7.5E+1未満の粒子/ml、および直径40〜60μmが約9.4未満の粒子/mlである、かつ、マルチサイザーによって決定された粒子プロフィールを含む、請求項1から16のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１８】
製造後1カ月以内かつ38〜42℃の温度および6.0のpH下で、前記抗体I型断片が前記重鎖の1つまたは複数のC末端部分を含み、重鎖C末端部分が前記抗体のアミノ酸残基223〜449;前記抗体のアミノ酸残基224〜449、前記抗体のアミノ酸残基225〜449、前記抗体のアミノ酸残基226〜449、前記抗体のアミノ酸残基227〜449、前記抗体のアミノ酸残基228〜449および前記抗体のアミノ酸残基229〜449を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１９】
それぞれの前記抗体II型断片が重鎖N末端部分を含み、重鎖N末端部分が前記抗体のアミノ酸残基1〜222、前記抗体のアミノ酸残基1〜223、前記抗体のアミノ酸残基1〜224、前記抗体のアミノ酸残基1〜225、前記抗体のアミノ酸残基1〜226、前記抗体のアミノ酸残基1〜227または前記抗体のアミノ酸残基1〜228を含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２０】
前記製剤がヒスチジンをさらに含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２１】
ヒスチジンの濃度が約1mM〜約100mMまたは約10mM〜約50mMである、請求項20に記載の製剤。
【請求項２２】
前記ヒスチジンの濃度が約20mM〜約30mMであり、前記製剤がグリシンを2mM未満の濃度でさらに含み、界面活性剤、無機塩または他の賦形剤を実質的に含まない、請求項20に記載の製剤。
【請求項２３】
ヒスチジンの濃度が約25mMであり、グリシンの濃度が約1.6mMである、請求項22に記載の製剤。
【請求項２４】
前記製剤が界面活性剤および無機塩を実質的に含まない、請求項20に記載の製剤。
【請求項２５】
前記製剤が他の賦形剤を実質的に含まない、請求項20に記載の製剤。
【請求項２６】
前記製剤が界面活性剤以外の賦形剤をさらに含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２７】
前記賦形剤がグリシンである、請求項26に記載の製剤。
【請求項２８】
グリシンの濃度が150mM未満、100mM未満、50mM未満、3mM未満または2mM未満である、請求項27に記載の製剤。
【請求項２９】
前記製剤のpHが約6.0である、請求項36に記載の製剤。
【請求項３０】
前記賦形剤が糖類である、請求項26に記載の製剤。
【請求項３１】
前記糖類がスクロースである、請求項30に記載の製剤。
【請求項３２】
前記スクロースの濃度が約1%〜約20%である、請求項31に記載の製剤。
【請求項３３】
前記賦形剤がマンニトール以外のポリオールである、請求項26に記載の製剤。
【請求項３４】
前記ポリオールがポリソルベートである、請求項33に記載の製剤。
【請求項３５】
前記ポリオールが約0.001%〜約1%の濃度のTweenである、請求項33に記載の製剤。
【請求項３６】
前記製剤のpHが約5.5〜約7.0である、請求項1から35のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３７】
前記製剤のpHが約5.5〜約6.5である、請求項36に記載の製剤。
【請求項３８】
前記抗体の濃度が少なくとも5mg/ml、少なくとも10mg/ml、少なくとも20mg/ml、少なくとも50mg/ml、少なくとも100mg/ml、少なくとも110mg/ml、少なくとも150mg/mlまたは少なくとも160mg/mlである、請求項1から40のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３９】
前記抗体製剤が、(a)前記抗体をコードしているmRNAの転写を指令することができる組換えベクターによる、ネズミ骨髄腫細胞系の形質転換;(b)形質転換細胞の維持;(c)形質転換細胞の培養物からの馴化培地の回収;(d)陽イオン/陰イオン交換クロマトグラフィー;(e)ナノ濾過;および(f)ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーを含むプロセスによって製造および精製した抗体を含む、請求項1から38のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４０】
前記抗体が、前記抗体A4B4L1FR-S28Rの少なくとも1つのCDR、前記抗体A4B4L1FR-S28Rの少なくとも2つのCDR、前記抗体A4B4L1FR-S28Rの少なくとも3つのCDR、前記抗体A4B4L1FR-S28Rの少なくとも4つのCDR、前記抗体A4B4L1FR-S28Rの少なくとも5つのCDRまたは前記抗体A4B4L1FR-S28Rの少なくとも6つのCDRを含む、請求項1に記載の製剤。
【請求項４１】
前記製剤が水性担体中にある、請求項1から40のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４２】
前記水性担体が蒸留水である、請求項41に記載の製剤。
【請求項４３】
前記製剤が無菌である、請求項1から42のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４４】
前記製剤が均質である、請求項1から43のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４５】
前記製剤を、乾燥ステップを有さない方法によって製造する、請求項1から44のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４６】
前記製剤を、凍結乾燥ステップを有さない方法によって製造する、請求項1から45のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４７】
ヒトへの非経口投与に適しており、適切な容器中に存在する、請求項1から46のいずれか一項に記載の製剤を含む医薬単位剤型。
【請求項４８】
前記製剤が皮下、静脈内または筋肉内投与に適している、請求項47に記載の医薬単位剤型。
【請求項４９】
ヒトへのエアロゾル投与に適しており、適切な容器中に存在する、請求項1から46のいずれか一項に記載の医薬単位剤型。
【請求項５０】
請求項1から46のいずれか一項に記載の製剤を含む密封容器。
【請求項５１】
請求項1から46のいずれか一項に記載の製剤を予防上または治療上有効な量で投与することを含む、被験体においてRSV感染症に関連する1つまたは複数の症状を予防、治療、または改善させる方法。
【請求項５２】
前記製剤を非経口投与、筋肉内投与、静脈内投与、皮下投与または鼻腔内投与する、請求項51に記載の方法。
【請求項５３】
抗体断片化について抗体製剤を最適化する方法であって、第1のプロトコルに従って製造した第1の抗体製剤と第2のプロトコルに従って製造した第2の抗体製剤との断片化レベルを分析用超遠心(AUC)によって比較することを含み、第1および第2の抗体製剤は、A4B4L1FR-S28Rの可変重鎖(VH)ドメイン(配列番号48)を有する重鎖およびA4B4L1FR-S28Rの可変軽鎖(VL)ドメイン(配列番号11)を含む前記軽鎖を含む完全長IgG1抗体を少なくとも100mg/ml含み、前記第1および第2の抗体製剤は38〜42℃、pH6.0で1カ月間保存し、前記第1の抗体製剤中の断片化レベルと比較して前記第2の抗体製剤中の断片化レベルが低下している場合に、抗体製剤は断片化レベルについて最適化されている、前記方法。
【請求項５４】
抗体断片化について抗体製剤を最適化する方法であって、脱グリコシル化、還元およびアルキル化された前記保存した抗体の試料の液体クロマトグラフィー質量分析(LC-MS)分析によって決定する抗体I型および抗体II型断片の存在量について、第1のプロトコルに従って製造した第1の抗体製剤と第2のプロトコルに従って製造した第2の抗体製剤とを比較することを含み、第1および第2の抗体製剤は、A4B4L1FR-S28Rの可変重鎖(VH)ドメイン(配列番号48)を有する重鎖およびA4B4L1FR-S28Rの可変軽鎖(VL)ドメイン(配列番号11)を含む前記軽鎖を含む完全長IgG1抗体を少なくとも100mg/ml含み、前記第1および第2の抗体製剤は38〜42℃、pH6.0で1カ月間保存し、前記第1の抗体製剤中の抗体I型および抗体II型断片のレベルと比較して前記第2の製剤中の抗体I型および抗体II型断片のレベルが低下している場合に、抗体製剤は抗体断片化について最適化されている、前記方法。
【請求項５５】
前記抗体I型断片は1つまたは複数の重鎖C末端部分を含み、重鎖C末端部分の分子量は約25.6kD、約25.7kD、約25.8kD、約26.0kD、または約26.1kDであり、前記抗体II型断片は前記重鎖の1つまたは複数のN末端部分を含み、重鎖N末端部分の分子量は約24.4kD、約24.6kD、約24.7kD、約24.9kD、または約25.1kDであり、前記部分の分子量は、脱グリコシル化、還元およびアルキル化された前記抗体製剤の試料の液体クロマトグラフィー質量分析(LC-MS)分析によって決定する、請求項54に記載の方法。
【請求項５６】
前記第2のプロトコルが追加のクロマトグラフィー精製ステップを含む、請求項53から55のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記クロマトグラフィー精製ステップでヒドロキシアパタイトカラムを利用する、請求項56に記載の方法。
【請求項５８】
前記第1のプロトコルが追加のクロマトグラフィー精製ステップを含む、請求項53から55のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記クロマトグラフィー精製ステップでrProtein A親和性カラムを利用する、請求項58に記載の方法。
【請求項６０】
前記第2の抗体製剤が、(a)前記抗体をコードしているmRNAの転写を指令することができる組換えベクターによる、ネズミ骨髄腫細胞系の形質転換;(b)形質転換細胞の維持;(c)形質転換細胞の培養物からの馴化培地の回収;(c)陽イオン/陰イオン交換クロマトグラフィー;(e)ナノ濾過;および(f)ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーを含むプロセスによって製造および精製した抗体を含む、請求項53から55のいずれかに記載の方法。
【請求項６１】
前記第2のプロトコルが、前記第1のプロトコルの1つまたは複数のステップの温度の変更を含む、請求項53から55のいずれかに記載の方法。
【請求項６２】
RSV抗原に免疫特異的に結合する、かつ、Fab断片を含む抗体であって、前記Fab断片のTmは少なくとも約87℃であり、前記抗体がパリビツマブ、AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、Ale9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8c7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(モタビツマブ(motavizumab))、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5、およびA17h4のいずれでもない、前記抗体。
【請求項６３】
前記FabがパリビツマブのFabとは異なる、請求項62に記載の抗体。
【請求項６４】
前記抗体がパリビツマブのVHドメインとは異なるVHドメインを含む、請求項62に記載の抗体。
【請求項６５】
前記抗体がパリビツマブのVLドメインとは異なるVLドメインを含む、請求項62に記載の抗体。
【請求項６６】
前記Fab断片のTmが少なくとも約90℃または少なくとも約93℃である、請求項62に記載の抗体。
【請求項６７】
前記抗体のpIが約8.5〜9.5または約9.0〜9.5である、請求項62に記載の抗体。
【請求項６８】
前記RSV抗原がFタンパク質エピトープである、請求項62に記載の抗体。
【請求項６９】
前記RSV抗原が前記Fタンパク質エピトープNSELLSLINDMPITNDQKKLMSNN(配列番号337)を含む、請求項62に記載の抗体。
【請求項７０】
前記抗体が抗体A4B4L1FR-S28Rと前記RSV抗原との結合を競合的に阻害する、請求項62に記載の抗体。
【請求項７１】
前記抗体が前記抗体A4B4L1FR-S28RのVHドメイン(配列番号48)を含む、請求項62に記載の抗体。
【請求項７２】
前記抗体が前記抗体A4B4L1FR-S28RのVLドメイン(配列番号11)を含む、請求項62に記載の抗体。
【請求項７３】
前記Fabが抗体A4B4L1FR-S28RのFabである、請求項62に記載の抗体。
【請求項７４】
RSV抗原に免疫特異的に結合するかつ完全長IgG1抗体を含み、1〜26℃の範囲の任意の温度で約10.00cP未満の粘度を有する抗体製剤。
【請求項７５】
RSV抗原に免疫特異的に結合するかつ完全長IgG1抗体を含み、38〜42℃の範囲の任意の温度で15%未満/日の凝集率を有する抗体製剤。
【請求項７６】
1〜26℃の範囲の任意の温度で10.00cP未満の粘度を有する、請求項62から73のいずれか一項に記載の抗体を含む抗体製剤。
【請求項７７】
38〜42℃の範囲の任意の温度で15%未満/日の凝集率を有する、請求項62から73のいずれか一項に記載の抗体を含む抗体製剤。
【請求項７８】
請求項62から73のいずれか一項に記載の抗体を含む抗体製剤または請求項74から77に記載の抗体製剤を、予防上または治療上有効な量で投与することを含む、被験体においてRSV感染症に関連する1つまたは複数の症状を予防、治療、または改善させる方法。
【請求項７９】
RSV感染症が上気道感染症である、請求項51または78に記載の方法。
【請求項８０】
前記製剤を非経口投与、筋肉内投与、静脈内投与、皮下投与または鼻腔内投与する、請求項78に記載の方法。
【請求項８１】
前記1つまたは複数の症状が中耳炎、喘息、および喘鳴のうちの1つまたは複数である、請求項51または78に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【公表番号】特表２００８−５４６８０５（Ｐ２００８−５４６８０５Ａ）
【公表日】平成２０年１２月２５日（２００８．１２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１８４８１（Ｐ２００８−５１８４８１）
【出願日】平成１８年６月２３日（２００６．６．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２４７１７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００２５４３
【国際公開日】平成１９年１月４日（２００７．１．４）
【出願人】（５０４３３３９７２）メディミューン，エルエルシー (108)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月２５日（２００８．１２．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月２３日（２００６．６．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２４７１７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００２５４３
【国際公開日】平成１９年１月４日（２００７．１．４）
【出願人】（５０４３３３９７２）メディミューン，エルエルシー (108)
【Ｆターム（参考）】
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