最適化された錠剤処方物
【構成】 最適化された直接圧縮錠剤処方物は重量部で約１０〜約４５％の２−ブチル−４−クロロ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−５−ヒドロキシメチルイミダゾール、約２０〜約４０％の微結晶セルロース、約１０〜約３０％のラクトース、約０．５〜約０．９％のステアリン酸マグネシウム及び約５〜約３５％のプレゲルデンプンからなる。
【効果】 この処方物は標的細胞上のそのレセプターでアンギオテンシンIIの作用を阻害し、血圧上昇を妨げる。
【効果】 この処方物は標的細胞上のそのレセプターでアンギオテンシンIIの作用を阻害し、血圧上昇を妨げる。
【発明の詳細な説明】
【０００１】従来技術、例えば公開欧州特許出願第２５３，３１０号から知られるように、以下ＤＵＰ７５３と称される２−ブチル−４−クロロ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−５−ヒドロキシメチルイミダゾールはホルモンアンギオテンシンII（ＡII）の作用を阻害し、したがってアンギオテンシン誘導高血圧を軽減させる上で有用である。酵素レニンは血漿α2 −グロブリンのアンギオテンシノーゲンで作用してアンギオテンシンＩを産生し、しかる後これはアンギオテンシン変換酵素でＡIIに変換される。後者の物質はラット、イヌ及びヒトのような様々な哺乳動物種で高血圧を起こす原因物質として考えられた強力な昇圧物質である。ＤＵＰ７５３は標的細胞上のそのレセプターでＡIIの作用を阻害し、このためこのホルモン−レセプター相互作用で生じる血圧上昇を妨げる。ＡIIによる高血圧の哺乳動物種にＤＵＰ７５３を投与することで、血圧は低下される。ＤＵＰ７５３はうっ血性心不全の治療にも有用である。
【０００２】欧州特許出願第２５３，３１０号明細書ではＤＵＰ７５３に関する下記錠剤処方物を開示している： 成分 量（mg） ％（wt） ＤＵＰ７５３ １００ ２０．４１ コロイドＳｉＯ2 ０．２ ０．０４ ステアリン酸マグネシウム ５ １．０２ 微結晶セルロース ２７５ ５６．１２ デンプン １１ ２．２５ ラクトース ９８．８ ２０．１６
【０００３】活性成分としてＤＵＰ７５３を含有する最適化された直接圧縮錠剤処方物を提供することが本発明の目的である。もう１つの目的は本発明の活性成分を含有する最適化されたサブマルチプル（sabmultiple ）処方物を提供することである。他の目的はフィルムコーティングしうるに充分な機械的強度を有するＤＵＰ７５３錠剤処方物を提供することである。本発明のこれらの及び他の目的は以下の記載から明らかになるであろう。
【０００４】活性成分としてＤＵＰ７５３を含有する最適化された直接圧縮錠剤処方物は重量部で約２０〜約４０％の微結晶セルロース、約１０〜約３０％のラクトース、約０．５〜約０．９％のステアリン酸マグネシウム、約５〜約３５％のプレゲルデンプン及び約１０〜約４５％のＤＵＰ７５３からなる。
【０００５】新規錠剤投薬処方物を開発するに際しては、臨床、市場及び製造部門で通常競合する要求を考量する必要性がある。適正にそうするためには：１．各錠剤は重量上極めて均一であって、適量の活性成分を含有していなければならない。処方物の流動性は重要である。
２．各錠剤の活性成分は必要に応じて容易に利用しうるものでなければならず、このため錠剤は適正な薬物放出タイプ及び適切な溶解性を有さねばならない。薬物の溶解性が重要である。
３．錠剤処方物は物理的及び化学的に安定でなければならない。適正な製造方法の選択及び賦形剤の選択が重要である。
４．錠剤は製造、包装、輸送及び使用時におけるダメージに耐えうる機械的結着性を有していなければならない。
５．選択される製造方法は効率的、再現可能かつ自動化修正可能でなければならない。
６．錠剤は外観に優れかつ美観上満足できねばならない。
【０００６】本発明は活性成分としてＤＵＰ７５３を含有する最適化された直接圧縮錠剤処方物に関する。
【０００７】活性成分の性質に応じて、一部の目的は他よりも重要と思える。例えば、即時放出剤形が要求されるＤＵＰ７５３のケースにおいて、適正な溶解特定化はこの薬物に固有の高い水溶解度のために達成困難ではない。しかしながら、錠剤はその苦味を隠すためフィルムコートされる必要があるため、錠剤はこの追加の通常研磨性の加工工程に耐える上で充分な機械的強度を有さねばならない。
【０００８】通常新規薬物体が初期開発中である場合、臨床研究グループは具体的投与量範囲と共にあるタイプの薬物放出性、例えば即時、持続的又は制御的放出性を有する剤形を要求するが、用量はプログラムにおいてわずか約６〜９か月で充分に規定されるようになる。用量上昇研究ではいかなる用量が薬理学上活性でかつ生理学上実行可能であるかついて一部の初期指示を与える。臨床研究グループがフェーズＩ研究を行うに従い、提案された投与量範囲は修正されるかもしれない。これらのフェーズＩ研究と同時に、処方の開発も進行する。投与量レベルは錠剤組成に劇的な影響を与えることから、製薬者は投与量レベルにおけるいかなる修正にも応じて従うことができる処方を開発しなければならない。優れたアプローチでは下記のサブマルチプルを用いる。
【０００９】サブマルチプルとは錠剤の相対的組成を未変化のままに保ち、望ましい用量を含有した錠剤の重量のみを変えることを意味する。例えば、２０％薬物組成の場合： 用量（mg） 錠剤Ｗｔ．（mg） １０ ５０ ２０ １００ ４０ ２００ ８０ ４００このアプローチでは：１．開発作業を最少に保つ；２．組成を変化させることなく用量変化に関して柔軟性を与える；３．安定性、分析、生体相当性、生物学的利用能、処方性及び投与作業を有意に減少させる；及び４．異なる用量が異なる組成を有する状況と比較して処方開発に際し極めて少ないバルク供給を要するだけですむ。
【００１０】サブマルチプルアプローチは、用量範囲が例えば１〜４００mgのように厄介なほど広い場合を除いて有用である。しかしながら、それらが２．５〜８０mgのように扱いやすい範囲であるときは、一方が２．５（５０mg錠剤）、５（１００mg）及び１０（２００mg）の場合と他方が２０mg（１００mg錠剤）、４０（２００mg）及び８０（４００mg）の場合との２種のサブマルチプルを用いることでこのアプローチを用いることがなお可能である。このアプローチは更に作業量を有意に減少させる。
【００１１】直接圧縮は極めて経済的で、極めて小さな労働強度ですみ、しかも他の打錠法より特徴付け易いことから製造方法として選択されたが、ＤＵＰ７５３の具体的な性質は直接圧縮に適することを示している：１．ＤＵＰ７５３は許容しうる流動性を示し、静電荷のために凝集又は凝離する傾向を有しない。
２．ＤＵＰ７５３の圧縮性は錠剤中におけるその％が増加するに従い減少するが、充分な圧縮性は許容しうる薬物充填レベルで得ることができる。
３．錠剤中における薬物の％は直接圧縮混合物中の内容物均一性が問題にならないほど充分に高い。
４．バルク薬物及び賦形剤性質の均一性は直接圧縮錠剤を再現的にかつうまく製造させるために制御することができる。
【００１２】ＤＵＰ７５３の％は薬物充填側面及び用量要求に一部依存する。錠剤開発に関連した付随的な前処方作業の一部として、我々は破壊強度及び破砕性のような圧縮性及び錠剤性に関する薬物充填％の効果について評価した。我々は０％、１０％及び５０％の薬物充填率についても評価した。その結果では、薬物充填％が増加するに従い破壊強度が減少することを示した。５０％薬物充填率のときの破壊強度値は許容しえなかった。ＤＵＰ７５３は非常に苦いため、それはフィルムコーティングを要する。強い錠剤の開発がフィルムコーティングに耐えうる充分に硬い錠剤を得るために主要目的として設定された。
【００１３】開発作業が進むに従い、臨床上有効な用量は約５０〜約２００mgの範囲であることが明らかになった。
【００１４】５０％の薬物充填率が許容しえない圧縮度になることが既に判明したため、３３％の薬物充填率が選択された。３３％の薬物充填率は５０〜２００mg用量範囲にわたって優れた許容されるサイズの錠剤を与える。
５０mg＝１５０mg錠剤１００mg＝３００mg錠剤２００mg＝６００mg錠剤
【００１５】賦形剤の選択はＤＵＰ７５３％の選択、錠剤処方開発の目的及び製造方法のような様々なファクターに依存している。賦形剤が有さねばならない第一の性質はＤＵＰ７５３との適合性である。フィルムコーティングに耐えうる硬い非破砕性錠剤に関する要求は優れた圧縮性を有する他の賦形剤の選択を必要とした。微結晶セルロースはＤＵＰ７５３との優れた圧縮性を有することがわかった。加えて、微結晶セルロースは凝離を妨げうるＤＵＰ７５３の場合に近い嵩密度（０．３〜０．４g/ml）を有する。微結晶セルロースはその構造のために吸上剤としても作用し、崩壊を促進する。この具体的なケースにおいて薬物は高度に可溶性であるため崩壊／溶解は主要な関心事でないが、微結晶セルロースはフィルムコートの良好な付着及び充分に硬い非破砕性ＤＵＰ７５３錠剤の形成を促進することがわかった。例えばアビセル（Avicel) ＰＨ１０１、アビセルＰＨ１０２及びエンコセル（Emcocell）のような様々なグレードが適している。
【００１６】ステアリン酸マグネシウムはＤＵＰ７５３と適合することがわかり、それも優れた滑沢剤であるため賦形剤として選択された。その表面積及び粒形は滑沢剤としてのその機能上最も重要である。ステアリン酸マグネシウムは一般に全錠剤中で非常に少ない割合であるが、それは極めて重要であり本質的に変動的であると考えられる。ステアリン酸マグネシウムに全部又は一部代わりうる他の物質は、例えばステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム及びタルクである。
【００１７】微結晶セルロースの欠点はステアリン酸マグネシウムによる過剰滑沢に対するその感受性であると考えられる。過剰滑沢は多すぎるステアリン酸マグネシウム又は長すぎる滑沢時間のせいで起きることがある。ステアリン酸マグネシウムは滑沢工程中に粒子又は顆粒の表面を覆う。この表面ステアリン酸マグネシウムは圧縮に際して粒子又は顆粒間の結合を妨げることで錠剤の強度を劇的に減少させることができる。この過剰滑沢を防止するため、ラクトースが加えれた。ＤＵＰ７５３と適合すること以外に、ラクトースはもろい破壊性により緻密化する。ラクトース粒子は壊れて新しい本当の表面を形成するが、これは結合を促進するだけでなく、ステアリン酸マグネシウムが新しい破壊表面をカバーしないことから過剰滑沢のリスクも減少させる。ラクトースは可溶性、非感湿性であり、水性媒体で容易に侵食され、世界中で入手可能である。ラクトースの含有は粉末混合物の嵩密度も改善し、それがひいては高速においてダイ充填を改善するようになると考えられた。説明として、適切なラクトースの例は無水ラクトース、高流動性ラクトース及びスプレードライラクトースである。
【００１８】嵩密度要求を更に改善するため、プレゲルデンプンが含有された。良好な流動性を有すること以外に、それはＤＵＰ７５３と適合することが示され、高い嵩密度を有し、世界中で容易に入力でき、良好な品質コントロールを有することが知られている。前ゼラチン化（プレゲル）デンプンはデンプンスラリーを調理して乾燥させることにより得られる。プレクッキングプロセスではデンプン顆粒を膨潤させて、それらが次の加熱の必要性なしに冷液体中で濃厚化及びゼラチン化するようにそれらを予め調整する。説明として、プレゲルデンプンの具体例はＮＦ１５００（StaRx ）である。
【００１９】活性剤及び賦形剤の相対的割合は最終錠剤性質に影響を与えると考えられたため、混合タイプのデザインが当然に発展してきた。１タイプの混合デザインはスラックバリアブルデザイン（slack variable design)と称される。スラックバリアブルデザインにおいて、スラック又はフィルターバリアブルとよばれるファクターの１つは、残りのファクターの％＋フィルターバリアブルの％が固定された全体の１００％になるように変えることができる。スラックバリアブルデザインは、ファクター範囲の上限及び下限がスラックバリアブルデザインに関する要求を満足するようにＤＵＰ７５３処方を最適化させる上で用いられた。
【００２０】崩壊剤として機能するプレゲルデンプンはＤＵＰ７５３と同様の高可溶活性を有する処方にとり最も重要性の少ない寄与剤であると考えられ、したがってそれはフィラーとして選択された。
【００２１】フィラーとしてプレゲルデンプンを選択することに加えて、ＤＵＰ７５３の相対量を３３．３３％に固定することが決定された。前記のように、これはいくつかの重要な利点を有する：（１）高薬物充填率（＞３３．３３％）のために圧縮性問題が回避される；（２）サブマルチプルアプローチが提案された用量範囲５０〜２００mgで容易に実施できる；（３）１つの非常に重要なファクター活性剤％がすべての投薬処方で一定に保たれているため、結果の解析はさほど困難でなくなる。
【００２２】プレゲルデンプンをフィラーとして選択しかつ活性剤の相対量を３３．３３％に保つように決定した後、下記範囲が初期評価のために選択された： 微結晶 ステアリン酸 セルロース ラクトース マグネシウム デンプン ＤＵＰ７５３低 ２０％ １０％ ０．３％ フィラー ３３．３３％高 ３５％ ３０％ １．２％ １００％まで ３３．３３％上記範囲内の組成物が実施可能性に関して試験された場合に、２つの最悪の処方が確認された：１．２０％微結晶セルロース、３０％ラクトース、０．３％ステアリン酸マグネシウム、１６．３７％デンプン及び３３．３３％ＤＵＰ７５３；低滑沢性に起因した結合性による２．２０％微結晶セルロース、１０％ラクトース、１．２％ステアリン酸マグネシウム、３５．４７％デンプン、３３．３３％ＤＵＰ７５３；過剰滑沢に起因した乏しい圧縮性による双方の処方は実施不能とわかった。この発見はステアリン酸マグネシウム範囲の縮小を要求した。したがって、この成分の範囲が下限約０．５％〜上限約０．９％にわたる研究が行われた。
【００２３】最大の引張強度／適用力（ＴＳ／ＡＦ）比を有することがわかった処方物は３５％微結晶セルロース、１７．５％ラクトース、０．８％ステアリン酸マグネシウム、１３．３７％デンプン及び３３．３３％ＤＵＰ７５３から構成されていた。過剰滑沢の可能性を最小にするため、更に狭い範囲のステアリン酸マグネシウムを有する実験が行われた。これらの研究から、３５％微結晶セルロース、１７．０％ラクトース、０．７％ステアリン酸マグネシウム、１３．９７％デンプン及び３３．３３％ＤＵＰ７５３から構成される処方物を得た。
【００２４】下記実施例は本発明について示すが、しかしながら本発明をそれに限定するためではない。具体的な技術が直接圧縮錠剤を製造するためにそこで記載されているが、他の技術も同様に用いてよいことが理解される。
【００２５】
【実施例】実施例１本発明による直接圧縮組成物を２５０ｇバッチで下記成分から製造する。
％ グラム 微結晶セルロース （アビセルＰＨ１０２） ３５．０ ８７．５ ラクトース １７．５ ４３．７５ ステアリン酸マグネシウム ０．８ ２．０ プレゲルデンプンＮＦ１５００（StaRx) １３．３７ ３３．４２ ＤＵＰ７５３ ３３．３３ ８３．３３上記処方物を下記プロセスによる錠剤製造のために調製した。微結晶セルロース、ＤＵＰ７５３、ラクトース及びプレゲルデンプンを約１リットルサイズのＶ−ブレンダーに加え、回転速度２４rpm で５分間ミックスし、３０メッシュ（ＵＳ）スクリーンで篩分けした。ミックスされた粉末を同回転速度２４rpm で更に５分間再ミックスし、しかる後トレー紙上に広げた。ステアリン酸マグネシウムを人為的に６０メッシュ（ＵＳ）スクリーンから紙上の粉末の上におとした。次いでステアリン酸マグネシウムを静かにミックス粉末中に混ぜ、得られた混合物をＶ−ブレンダー中２４rpm で４分間ブレンドした。ブレンドされた粉末を圧縮時までポリエチレンバッグ中で貯蔵した。最終重量１００mgの錠剤を平坦で丸い０．２５インチ（０．６４cm）成形型装備のストークス（StoKes) Ｆプレスで圧縮した。錠剤は２５７．１kPa/kNのＴＳ／ＡＦ比を有し、フィルムコーティングに特に適していた。
【００２６】実施例２本発明による直接圧縮組成物を２５０ｇバッチで下記成分から製造する。
％ グラム 微結晶セルロース （アビセルＰＨ１０２） ３５．０ ８７．５ ラクトース １７．０ ４２．５ ステアリン酸マグネシウム ０．７ １．７５ プレゲルデンプンＮＦ１５００（StaRx) １３．９７ ３４．９２ ＤＵＰ７５３ ３３．３３ ８３．３３上記処方物を実施例１の操作に従い製造した。
【００２７】実施例３−１２下記表は本発明の様々な許容される処方物について更に示しているが、そこではＤＵＰ７５３が３３．３％に維持されていることを除いてすべての成分が量の面で変えられている。
【表１】
【０００１】従来技術、例えば公開欧州特許出願第２５３，３１０号から知られるように、以下ＤＵＰ７５３と称される２−ブチル−４−クロロ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−５−ヒドロキシメチルイミダゾールはホルモンアンギオテンシンII（ＡII）の作用を阻害し、したがってアンギオテンシン誘導高血圧を軽減させる上で有用である。酵素レニンは血漿α2 −グロブリンのアンギオテンシノーゲンで作用してアンギオテンシンＩを産生し、しかる後これはアンギオテンシン変換酵素でＡIIに変換される。後者の物質はラット、イヌ及びヒトのような様々な哺乳動物種で高血圧を起こす原因物質として考えられた強力な昇圧物質である。ＤＵＰ７５３は標的細胞上のそのレセプターでＡIIの作用を阻害し、このためこのホルモン−レセプター相互作用で生じる血圧上昇を妨げる。ＡIIによる高血圧の哺乳動物種にＤＵＰ７５３を投与することで、血圧は低下される。ＤＵＰ７５３はうっ血性心不全の治療にも有用である。
【０００２】欧州特許出願第２５３，３１０号明細書ではＤＵＰ７５３に関する下記錠剤処方物を開示している： 成分 量（mg） ％（wt） ＤＵＰ７５３ １００ ２０．４１ コロイドＳｉＯ2 ０．２ ０．０４ ステアリン酸マグネシウム ５ １．０２ 微結晶セルロース ２７５ ５６．１２ デンプン １１ ２．２５ ラクトース ９８．８ ２０．１６
【０００３】活性成分としてＤＵＰ７５３を含有する最適化された直接圧縮錠剤処方物を提供することが本発明の目的である。もう１つの目的は本発明の活性成分を含有する最適化されたサブマルチプル（sabmultiple ）処方物を提供することである。他の目的はフィルムコーティングしうるに充分な機械的強度を有するＤＵＰ７５３錠剤処方物を提供することである。本発明のこれらの及び他の目的は以下の記載から明らかになるであろう。
【０００４】活性成分としてＤＵＰ７５３を含有する最適化された直接圧縮錠剤処方物は重量部で約２０〜約４０％の微結晶セルロース、約１０〜約３０％のラクトース、約０．５〜約０．９％のステアリン酸マグネシウム、約５〜約３５％のプレゲルデンプン及び約１０〜約４５％のＤＵＰ７５３からなる。
【０００５】新規錠剤投薬処方物を開発するに際しては、臨床、市場及び製造部門で通常競合する要求を考量する必要性がある。適正にそうするためには：１．各錠剤は重量上極めて均一であって、適量の活性成分を含有していなければならない。処方物の流動性は重要である。
２．各錠剤の活性成分は必要に応じて容易に利用しうるものでなければならず、このため錠剤は適正な薬物放出タイプ及び適切な溶解性を有さねばならない。薬物の溶解性が重要である。
３．錠剤処方物は物理的及び化学的に安定でなければならない。適正な製造方法の選択及び賦形剤の選択が重要である。
４．錠剤は製造、包装、輸送及び使用時におけるダメージに耐えうる機械的結着性を有していなければならない。
５．選択される製造方法は効率的、再現可能かつ自動化修正可能でなければならない。
６．錠剤は外観に優れかつ美観上満足できねばならない。
【０００６】本発明は活性成分としてＤＵＰ７５３を含有する最適化された直接圧縮錠剤処方物に関する。
【０００７】活性成分の性質に応じて、一部の目的は他よりも重要と思える。例えば、即時放出剤形が要求されるＤＵＰ７５３のケースにおいて、適正な溶解特定化はこの薬物に固有の高い水溶解度のために達成困難ではない。しかしながら、錠剤はその苦味を隠すためフィルムコートされる必要があるため、錠剤はこの追加の通常研磨性の加工工程に耐える上で充分な機械的強度を有さねばならない。
【０００８】通常新規薬物体が初期開発中である場合、臨床研究グループは具体的投与量範囲と共にあるタイプの薬物放出性、例えば即時、持続的又は制御的放出性を有する剤形を要求するが、用量はプログラムにおいてわずか約６〜９か月で充分に規定されるようになる。用量上昇研究ではいかなる用量が薬理学上活性でかつ生理学上実行可能であるかついて一部の初期指示を与える。臨床研究グループがフェーズＩ研究を行うに従い、提案された投与量範囲は修正されるかもしれない。これらのフェーズＩ研究と同時に、処方の開発も進行する。投与量レベルは錠剤組成に劇的な影響を与えることから、製薬者は投与量レベルにおけるいかなる修正にも応じて従うことができる処方を開発しなければならない。優れたアプローチでは下記のサブマルチプルを用いる。
【０００９】サブマルチプルとは錠剤の相対的組成を未変化のままに保ち、望ましい用量を含有した錠剤の重量のみを変えることを意味する。例えば、２０％薬物組成の場合： 用量（mg） 錠剤Ｗｔ．（mg） １０ ５０ ２０ １００ ４０ ２００ ８０ ４００このアプローチでは：１．開発作業を最少に保つ；２．組成を変化させることなく用量変化に関して柔軟性を与える；３．安定性、分析、生体相当性、生物学的利用能、処方性及び投与作業を有意に減少させる；及び４．異なる用量が異なる組成を有する状況と比較して処方開発に際し極めて少ないバルク供給を要するだけですむ。
【００１０】サブマルチプルアプローチは、用量範囲が例えば１〜４００mgのように厄介なほど広い場合を除いて有用である。しかしながら、それらが２．５〜８０mgのように扱いやすい範囲であるときは、一方が２．５（５０mg錠剤）、５（１００mg）及び１０（２００mg）の場合と他方が２０mg（１００mg錠剤）、４０（２００mg）及び８０（４００mg）の場合との２種のサブマルチプルを用いることでこのアプローチを用いることがなお可能である。このアプローチは更に作業量を有意に減少させる。
【００１１】直接圧縮は極めて経済的で、極めて小さな労働強度ですみ、しかも他の打錠法より特徴付け易いことから製造方法として選択されたが、ＤＵＰ７５３の具体的な性質は直接圧縮に適することを示している：１．ＤＵＰ７５３は許容しうる流動性を示し、静電荷のために凝集又は凝離する傾向を有しない。
２．ＤＵＰ７５３の圧縮性は錠剤中におけるその％が増加するに従い減少するが、充分な圧縮性は許容しうる薬物充填レベルで得ることができる。
３．錠剤中における薬物の％は直接圧縮混合物中の内容物均一性が問題にならないほど充分に高い。
４．バルク薬物及び賦形剤性質の均一性は直接圧縮錠剤を再現的にかつうまく製造させるために制御することができる。
【００１２】ＤＵＰ７５３の％は薬物充填側面及び用量要求に一部依存する。錠剤開発に関連した付随的な前処方作業の一部として、我々は破壊強度及び破砕性のような圧縮性及び錠剤性に関する薬物充填％の効果について評価した。我々は０％、１０％及び５０％の薬物充填率についても評価した。その結果では、薬物充填％が増加するに従い破壊強度が減少することを示した。５０％薬物充填率のときの破壊強度値は許容しえなかった。ＤＵＰ７５３は非常に苦いため、それはフィルムコーティングを要する。強い錠剤の開発がフィルムコーティングに耐えうる充分に硬い錠剤を得るために主要目的として設定された。
【００１３】開発作業が進むに従い、臨床上有効な用量は約５０〜約２００mgの範囲であることが明らかになった。
【００１４】５０％の薬物充填率が許容しえない圧縮度になることが既に判明したため、３３％の薬物充填率が選択された。３３％の薬物充填率は５０〜２００mg用量範囲にわたって優れた許容されるサイズの錠剤を与える。
５０mg＝１５０mg錠剤１００mg＝３００mg錠剤２００mg＝６００mg錠剤
【００１５】賦形剤の選択はＤＵＰ７５３％の選択、錠剤処方開発の目的及び製造方法のような様々なファクターに依存している。賦形剤が有さねばならない第一の性質はＤＵＰ７５３との適合性である。フィルムコーティングに耐えうる硬い非破砕性錠剤に関する要求は優れた圧縮性を有する他の賦形剤の選択を必要とした。微結晶セルロースはＤＵＰ７５３との優れた圧縮性を有することがわかった。加えて、微結晶セルロースは凝離を妨げうるＤＵＰ７５３の場合に近い嵩密度（０．３〜０．４g/ml）を有する。微結晶セルロースはその構造のために吸上剤としても作用し、崩壊を促進する。この具体的なケースにおいて薬物は高度に可溶性であるため崩壊／溶解は主要な関心事でないが、微結晶セルロースはフィルムコートの良好な付着及び充分に硬い非破砕性ＤＵＰ７５３錠剤の形成を促進することがわかった。例えばアビセル（Avicel) ＰＨ１０１、アビセルＰＨ１０２及びエンコセル（Emcocell）のような様々なグレードが適している。
【００１６】ステアリン酸マグネシウムはＤＵＰ７５３と適合することがわかり、それも優れた滑沢剤であるため賦形剤として選択された。その表面積及び粒形は滑沢剤としてのその機能上最も重要である。ステアリン酸マグネシウムは一般に全錠剤中で非常に少ない割合であるが、それは極めて重要であり本質的に変動的であると考えられる。ステアリン酸マグネシウムに全部又は一部代わりうる他の物質は、例えばステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム及びタルクである。
【００１７】微結晶セルロースの欠点はステアリン酸マグネシウムによる過剰滑沢に対するその感受性であると考えられる。過剰滑沢は多すぎるステアリン酸マグネシウム又は長すぎる滑沢時間のせいで起きることがある。ステアリン酸マグネシウムは滑沢工程中に粒子又は顆粒の表面を覆う。この表面ステアリン酸マグネシウムは圧縮に際して粒子又は顆粒間の結合を妨げることで錠剤の強度を劇的に減少させることができる。この過剰滑沢を防止するため、ラクトースが加えれた。ＤＵＰ７５３と適合すること以外に、ラクトースはもろい破壊性により緻密化する。ラクトース粒子は壊れて新しい本当の表面を形成するが、これは結合を促進するだけでなく、ステアリン酸マグネシウムが新しい破壊表面をカバーしないことから過剰滑沢のリスクも減少させる。ラクトースは可溶性、非感湿性であり、水性媒体で容易に侵食され、世界中で入手可能である。ラクトースの含有は粉末混合物の嵩密度も改善し、それがひいては高速においてダイ充填を改善するようになると考えられた。説明として、適切なラクトースの例は無水ラクトース、高流動性ラクトース及びスプレードライラクトースである。
【００１８】嵩密度要求を更に改善するため、プレゲルデンプンが含有された。良好な流動性を有すること以外に、それはＤＵＰ７５３と適合することが示され、高い嵩密度を有し、世界中で容易に入力でき、良好な品質コントロールを有することが知られている。前ゼラチン化（プレゲル）デンプンはデンプンスラリーを調理して乾燥させることにより得られる。プレクッキングプロセスではデンプン顆粒を膨潤させて、それらが次の加熱の必要性なしに冷液体中で濃厚化及びゼラチン化するようにそれらを予め調整する。説明として、プレゲルデンプンの具体例はＮＦ１５００（StaRx ）である。
【００１９】活性剤及び賦形剤の相対的割合は最終錠剤性質に影響を与えると考えられたため、混合タイプのデザインが当然に発展してきた。１タイプの混合デザインはスラックバリアブルデザイン（slack variable design)と称される。スラックバリアブルデザインにおいて、スラック又はフィルターバリアブルとよばれるファクターの１つは、残りのファクターの％＋フィルターバリアブルの％が固定された全体の１００％になるように変えることができる。スラックバリアブルデザインは、ファクター範囲の上限及び下限がスラックバリアブルデザインに関する要求を満足するようにＤＵＰ７５３処方を最適化させる上で用いられた。
【００２０】崩壊剤として機能するプレゲルデンプンはＤＵＰ７５３と同様の高可溶活性を有する処方にとり最も重要性の少ない寄与剤であると考えられ、したがってそれはフィラーとして選択された。
【００２１】フィラーとしてプレゲルデンプンを選択することに加えて、ＤＵＰ７５３の相対量を３３．３３％に固定することが決定された。前記のように、これはいくつかの重要な利点を有する：（１）高薬物充填率（＞３３．３３％）のために圧縮性問題が回避される；（２）サブマルチプルアプローチが提案された用量範囲５０〜２００mgで容易に実施できる；（３）１つの非常に重要なファクター活性剤％がすべての投薬処方で一定に保たれているため、結果の解析はさほど困難でなくなる。
【００２２】プレゲルデンプンをフィラーとして選択しかつ活性剤の相対量を３３．３３％に保つように決定した後、下記範囲が初期評価のために選択された： 微結晶 ステアリン酸 セルロース ラクトース マグネシウム デンプン ＤＵＰ７５３低 ２０％ １０％ ０．３％ フィラー ３３．３３％高 ３５％ ３０％ １．２％ １００％まで ３３．３３％上記範囲内の組成物が実施可能性に関して試験された場合に、２つの最悪の処方が確認された：１．２０％微結晶セルロース、３０％ラクトース、０．３％ステアリン酸マグネシウム、１６．３７％デンプン及び３３．３３％ＤＵＰ７５３；低滑沢性に起因した結合性による２．２０％微結晶セルロース、１０％ラクトース、１．２％ステアリン酸マグネシウム、３５．４７％デンプン、３３．３３％ＤＵＰ７５３；過剰滑沢に起因した乏しい圧縮性による双方の処方は実施不能とわかった。この発見はステアリン酸マグネシウム範囲の縮小を要求した。したがって、この成分の範囲が下限約０．５％〜上限約０．９％にわたる研究が行われた。
【００２３】最大の引張強度／適用力（ＴＳ／ＡＦ）比を有することがわかった処方物は３５％微結晶セルロース、１７．５％ラクトース、０．８％ステアリン酸マグネシウム、１３．３７％デンプン及び３３．３３％ＤＵＰ７５３から構成されていた。過剰滑沢の可能性を最小にするため、更に狭い範囲のステアリン酸マグネシウムを有する実験が行われた。これらの研究から、３５％微結晶セルロース、１７．０％ラクトース、０．７％ステアリン酸マグネシウム、１３．９７％デンプン及び３３．３３％ＤＵＰ７５３から構成される処方物を得た。
【００２４】下記実施例は本発明について示すが、しかしながら本発明をそれに限定するためではない。具体的な技術が直接圧縮錠剤を製造するためにそこで記載されているが、他の技術も同様に用いてよいことが理解される。
【００２５】
【実施例】実施例１本発明による直接圧縮組成物を２５０ｇバッチで下記成分から製造する。
％ グラム 微結晶セルロース （アビセルＰＨ１０２） ３５．０ ８７．５ ラクトース １７．５ ４３．７５ ステアリン酸マグネシウム ０．８ ２．０ プレゲルデンプンＮＦ１５００（StaRx) １３．３７ ３３．４２ ＤＵＰ７５３ ３３．３３ ８３．３３上記処方物を下記プロセスによる錠剤製造のために調製した。微結晶セルロース、ＤＵＰ７５３、ラクトース及びプレゲルデンプンを約１リットルサイズのＶ−ブレンダーに加え、回転速度２４rpm で５分間ミックスし、３０メッシュ（ＵＳ）スクリーンで篩分けした。ミックスされた粉末を同回転速度２４rpm で更に５分間再ミックスし、しかる後トレー紙上に広げた。ステアリン酸マグネシウムを人為的に６０メッシュ（ＵＳ）スクリーンから紙上の粉末の上におとした。次いでステアリン酸マグネシウムを静かにミックス粉末中に混ぜ、得られた混合物をＶ−ブレンダー中２４rpm で４分間ブレンドした。ブレンドされた粉末を圧縮時までポリエチレンバッグ中で貯蔵した。最終重量１００mgの錠剤を平坦で丸い０．２５インチ（０．６４cm）成形型装備のストークス（StoKes) Ｆプレスで圧縮した。錠剤は２５７．１kPa/kNのＴＳ／ＡＦ比を有し、フィルムコーティングに特に適していた。
【００２６】実施例２本発明による直接圧縮組成物を２５０ｇバッチで下記成分から製造する。
％ グラム 微結晶セルロース （アビセルＰＨ１０２） ３５．０ ８７．５ ラクトース １７．０ ４２．５ ステアリン酸マグネシウム ０．７ １．７５ プレゲルデンプンＮＦ１５００（StaRx) １３．９７ ３４．９２ ＤＵＰ７５３ ３３．３３ ８３．３３上記処方物を実施例１の操作に従い製造した。
【００２７】実施例３−１２下記表は本発明の様々な許容される処方物について更に示しているが、そこではＤＵＰ７５３が３３．３％に維持されていることを除いてすべての成分が量の面で変えられている。
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】 重量部で約２０〜約４０％の微結晶セルロース、約１０〜約３０％のラクトース、約０．５〜約０．９％のステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム又はタルク、約５〜約３５％のプレゲルデンプン及び約１０〜約４５％の２−ブチル−４−クロロ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−５−ヒドロキシメチルイミダゾールからなる直接圧縮錠剤の形成に適した処方物。
【請求項２】 請求項１記載の処方物から形成された錠剤。
【請求項３】 ２−ブチル−４−クロロ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの量が約３３．３３％である、請求項１記載の処方物。
【請求項４】 請求項３記載の処方物から形成された錠剤。
【請求項５】 約３５％の微結晶セルロース、約１７〜約１７．５％のラクトース、約０．７〜約０．８％のステアリン酸マグネシウム、約１３．３７〜約１３．９７％のプレゲルデンプン及び約３３．３３％の２−ブチル−４−クロロ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを含有した、請求項３記載の処方物。
【請求項６】 請求項５記載の処方物から形成された錠剤。
【請求項７】 約３５％の微結晶セルロース、約１７．５％のラクトース、約０．８％のステアリン酸マグネシウム、約１３．３７％のプレゲルデンプン及び約３３．３３％の２−ブチル−４−クロロ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを含有した、請求項５記載の処方物。
【請求項８】 請求項７記載の処方物から形成された錠剤。
【請求項９】 約３５％の微結晶セルロース、約１７％のラクトース、約０．７％のステアリン酸マグネシウム、約１３．９７％のプレゲルデンプン及び約３３．３３％の２−ブチル−４−クロロ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを含有した、請求項５記載の処方物。
【請求項１０】 請求項９記載の処方物から形成された錠剤。
【請求項１】 重量部で約２０〜約４０％の微結晶セルロース、約１０〜約３０％のラクトース、約０．５〜約０．９％のステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム又はタルク、約５〜約３５％のプレゲルデンプン及び約１０〜約４５％の２−ブチル−４−クロロ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−５−ヒドロキシメチルイミダゾールからなる直接圧縮錠剤の形成に適した処方物。
【請求項２】 請求項１記載の処方物から形成された錠剤。
【請求項３】 ２−ブチル−４−クロロ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの量が約３３．３３％である、請求項１記載の処方物。
【請求項４】 請求項３記載の処方物から形成された錠剤。
【請求項５】 約３５％の微結晶セルロース、約１７〜約１７．５％のラクトース、約０．７〜約０．８％のステアリン酸マグネシウム、約１３．３７〜約１３．９７％のプレゲルデンプン及び約３３．３３％の２−ブチル−４−クロロ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを含有した、請求項３記載の処方物。
【請求項６】 請求項５記載の処方物から形成された錠剤。
【請求項７】 約３５％の微結晶セルロース、約１７．５％のラクトース、約０．８％のステアリン酸マグネシウム、約１３．３７％のプレゲルデンプン及び約３３．３３％の２−ブチル−４−クロロ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを含有した、請求項５記載の処方物。
【請求項８】 請求項７記載の処方物から形成された錠剤。
【請求項９】 約３５％の微結晶セルロース、約１７％のラクトース、約０．７％のステアリン酸マグネシウム、約１３．９７％のプレゲルデンプン及び約３３．３３％の２−ブチル−４−クロロ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを含有した、請求項５記載の処方物。
【請求項１０】 請求項９記載の処方物から形成された錠剤。
【公開番号】特開平６−１５７３０９
【公開日】平成６年（１９９４）６月３日
【国際特許分類】
【出願番号】特願平４−１０８２５５
【出願日】平成４年（１９９２）４月２８日
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【公開日】平成６年（１９９４）６月３日
【国際特許分類】
【出願日】平成４年（１９９２）４月２８日
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
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