月経困難症の治療用トリアゾール化合物
一般式(Ｉ)の化合物、[式中、
Ｒ1は、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-(ＣＨ2)c-[Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル]-、-(ＣＨ2)c-Ｗ、又は-(ＣＨ2)c-Ｚ-(ＣＨ2)d-Ｗを表し；ここで、Ｗは、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルキルオキシ、-ＣＯ2[Ｃ1-Ｃ6アルキル]、-ＣＯＮＲ4Ｒ5、場合により置換されるフェニル基、ＮＲ4Ｒ5、ｈｅｔ2又はｈｅｔ3を表し；Ｚは、Ｏ又はＳ(Ｏ)gを表し；ｇは０、１、又は２を表し；Ｒ2は、５若しくは６員環のアリール又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選ばれる１以上のヘテロ原子を含みうる５若しくは６員環の複素環基に場合により融合するフェニル基を表し、ここで該フェニル基及び場合により融合される基は、以下に定義される表から独立して選ばれる１以上の基で場合により置換され；環Ａは、少なくとも１のＮを含む４-、５-、又は６員環の飽和複素環基を表し；環Ｂは、フェニル基又はｈｅｔ1を表し、ここで各基は、場合により置換され；Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＯＲ3、-(ＣＨ2)e-Ｒ3、又は-(ＣＨ2)f-Ｏ-(ＣＨ2)e-Ｒ3を独立して表し：ここで、各Ｒ3は、Ｈ、場合によりＹに置換されるＣ1-Ｃ6アルキル、-(ＣＨ2)g-[Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル]、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルを独立して表し；各Ｒ4及びＲ5は、独立してＨ、Ｃ1-Ｃ6アルキル(場合によりＣ1-Ｃ6アルキルオキシで置換される)、(ＣＨ2)gＣＯ2-[Ｃ1-Ｃ6アルキル]、-ＳＯ2Ｍｅ、-(ＣＨ2)g-[Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル]、ＳＯ2Ｍｅ、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルを表し；又はＲ4とＲ5は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、３〜８個の原子の複素環基を表し；Ｙは、独立してフェニル基、ＮＲ4Ｒ5又はｈｅｔ4を表し、ここで該フェニル基は、場合により置換され；ｈｅｔ1は、少なくとも１のＮを含む(が、１以上のＯ又はＳ原子も含みうる)４-、５-、又は６員環の飽和又は不飽和複素環基を表し；ｈｅｔ2及びｈｅｔ4は、少なくとも１のＮを含む(が、１以上のＯ又はＳ原子も含みうる)４-、５-、６-、又は７員環の飽和又は不飽和複素環基を表し；ｈｅｔ3は、少なくとも１のＯを含む(が、１以上のＮ又はＳ原子も含みうる)４-、５-、６-、又は７員環の飽和又は不飽和複素環基を表し；各場合において、Ｒ6は、Ｈ、場合によりＹに置換されるＣ1-Ｃ6アルキル、-(ＣＨ2)g-[Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル]、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルを独立して表し；ａ及びｂは、独立して０又は１を表し；ｃ、ｄ、ｅ、及びｇは、独立して０、１、２、３、又は４を表し；ｆは、独立して１、２、３、又は４を表す；
但し：(ｉ) ａ＋ｂは０ではなく；そして(ｉｉ) Ｒ1が-(ＣＨ2)C-Ｚ-(ＣＨ2)d-Ｗを表し、かつＷがＮＲ4Ｒ5又はＮ結合複素環基を表す場合、ｄは０又は１であってはならない；そして(iii) Ｒ2が式-(ＣＨ2)eＯＲ3、-(ＣＨ2)e-ＣＯ2Ｒ3、又は-(ＣＨ2)eＯＣＯＲ3の基により置換されるフェニル基を表すか；又はｈｅｔ1及び／又はｈｅｔ2が式-(ＣＨ2)eＯＲ3、-(ＣＨ2)e-ＣＯ2Ｒ3、又は-(ＣＨ2)eＯＣＯＲ3により置換される場合；或いはＲ7が、-ＯＲ3又は-(ＣＨ2)f-Ｏ-(ＣＨ2)e-Ｒ3を表し、かつｅが０である場合；或いはＷが、-ＯＲ3又は-ＣＯ2Ｒ3で置換されるフェニル基を表し；かつＲ3がＹで置換されるアルキル基を表し、かつＹがＮＲ4Ｒ5又はＮ結合ｈｅｔ3を表す場合；Ｒ3は、Ｙで置換されるＣ2-Ｃ6アルキルを表さなければならない]で表される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和化合物は、月経困難症の治療において有用である。
Ｒ1は、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-(ＣＨ2)c-[Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル]-、-(ＣＨ2)c-Ｗ、又は-(ＣＨ2)c-Ｚ-(ＣＨ2)d-Ｗを表し；ここで、Ｗは、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルキルオキシ、-ＣＯ2[Ｃ1-Ｃ6アルキル]、-ＣＯＮＲ4Ｒ5、場合により置換されるフェニル基、ＮＲ4Ｒ5、ｈｅｔ2又はｈｅｔ3を表し；Ｚは、Ｏ又はＳ(Ｏ)gを表し；ｇは０、１、又は２を表し；Ｒ2は、５若しくは６員環のアリール又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選ばれる１以上のヘテロ原子を含みうる５若しくは６員環の複素環基に場合により融合するフェニル基を表し、ここで該フェニル基及び場合により融合される基は、以下に定義される表から独立して選ばれる１以上の基で場合により置換され；環Ａは、少なくとも１のＮを含む４-、５-、又は６員環の飽和複素環基を表し；環Ｂは、フェニル基又はｈｅｔ1を表し、ここで各基は、場合により置換され；Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＯＲ3、-(ＣＨ2)e-Ｒ3、又は-(ＣＨ2)f-Ｏ-(ＣＨ2)e-Ｒ3を独立して表し：ここで、各Ｒ3は、Ｈ、場合によりＹに置換されるＣ1-Ｃ6アルキル、-(ＣＨ2)g-[Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル]、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルを独立して表し；各Ｒ4及びＲ5は、独立してＨ、Ｃ1-Ｃ6アルキル(場合によりＣ1-Ｃ6アルキルオキシで置換される)、(ＣＨ2)gＣＯ2-[Ｃ1-Ｃ6アルキル]、-ＳＯ2Ｍｅ、-(ＣＨ2)g-[Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル]、ＳＯ2Ｍｅ、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルを表し；又はＲ4とＲ5は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、３〜８個の原子の複素環基を表し；Ｙは、独立してフェニル基、ＮＲ4Ｒ5又はｈｅｔ4を表し、ここで該フェニル基は、場合により置換され；ｈｅｔ1は、少なくとも１のＮを含む(が、１以上のＯ又はＳ原子も含みうる)４-、５-、又は６員環の飽和又は不飽和複素環基を表し；ｈｅｔ2及びｈｅｔ4は、少なくとも１のＮを含む(が、１以上のＯ又はＳ原子も含みうる)４-、５-、６-、又は７員環の飽和又は不飽和複素環基を表し；ｈｅｔ3は、少なくとも１のＯを含む(が、１以上のＮ又はＳ原子も含みうる)４-、５-、６-、又は７員環の飽和又は不飽和複素環基を表し；各場合において、Ｒ6は、Ｈ、場合によりＹに置換されるＣ1-Ｃ6アルキル、-(ＣＨ2)g-[Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル]、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルを独立して表し；ａ及びｂは、独立して０又は１を表し；ｃ、ｄ、ｅ、及びｇは、独立して０、１、２、３、又は４を表し；ｆは、独立して１、２、３、又は４を表す；
但し：(ｉ) ａ＋ｂは０ではなく；そして(ｉｉ) Ｒ1が-(ＣＨ2)C-Ｚ-(ＣＨ2)d-Ｗを表し、かつＷがＮＲ4Ｒ5又はＮ結合複素環基を表す場合、ｄは０又は１であってはならない；そして(iii) Ｒ2が式-(ＣＨ2)eＯＲ3、-(ＣＨ2)e-ＣＯ2Ｒ3、又は-(ＣＨ2)eＯＣＯＲ3の基により置換されるフェニル基を表すか；又はｈｅｔ1及び／又はｈｅｔ2が式-(ＣＨ2)eＯＲ3、-(ＣＨ2)e-ＣＯ2Ｒ3、又は-(ＣＨ2)eＯＣＯＲ3により置換される場合；或いはＲ7が、-ＯＲ3又は-(ＣＨ2)f-Ｏ-(ＣＨ2)e-Ｒ3を表し、かつｅが０である場合；或いはＷが、-ＯＲ3又は-ＣＯ2Ｒ3で置換されるフェニル基を表し；かつＲ3がＹで置換されるアルキル基を表し、かつＹがＮＲ4Ｒ5又はＮ結合ｈｅｔ3を表す場合；Ｒ3は、Ｙで置換されるＣ2-Ｃ6アルキルを表さなければならない]で表される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和化合物は、月経困難症の治療において有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療に有用な新規の化合物、そうした化合物の製造方法、そうした化合物の製造に使用される中間体、そうした化合物を含む組成物、及びそうした化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
WO01/87855は、グリシン・トランスポーター活性の阻害剤としてのトリアゾール誘導体を開示する。WO01/58880及びJP2000-63363は、アルギニン・ヴァソプレシンＶ1A受容体アンタゴニストとして有用であるトリアゾール誘導体を開示する。Kakefuda et al., Bioorg. Med. Chem. 10 (2002) 1905-1912及びKakefuda et al., J. Med. Chem., 2002, 45, 2589-2598は、ヒトＶ1A受容体の選択的アンタゴニストとしての４,５-ジフェニル-１,２,４-トリアゾール誘導体の有用性を議論し、そして４,５-ジフェニル-１,２,４-トリアゾール構造が、Ｖ1A親和性に不可欠な役割を果たすことを論じた。
【０００３】
本発明の化合物は、有用な医薬性質を有することが見つかってきた。これらの化合物は、侵襲、アルツハイマー病、拒食症、不安障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、心不全、循環器病、白内障、中枢神経系病、脳血管虚血、肝硬変、認知性障害、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症、浮腫、嘔吐、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科病、例えば月経困難症及び排卵痛、心疾患、高血圧症、低ナトリウム血症、子宮内胎児発育遅延虚血、虚血性心疾患、肺腫瘍、排尿障害、動揺病、新生物、腎毒性、インシュリン非依存性糖尿病、肥満、妄想/強迫性障害、高眼圧症、早漏、早期分娩、肺疾患、白蝋病、腎疾患、腎不全、男性及び女性機能障害、睡眠障害、脊椎損傷、血栓症、尿路感染、尿路結石症を治療するために使用されうる。特に、これらの化合物は、ヴァソプレシン拮抗作用を示し、そして月経困難症の治療に使用されうる。
【０００４】
月経疾患の分野において、いまだ満たされていない高いニーズが存在し、そして月経中の女性の９０％がある程度の影響を受けていることが見積もられる。４２％の女性は、生理痛のため仕事又は他の活動を休み、結果として米国において一年あたり６億時間の労働時間が失われると見積もられる{Coco, A.S. (1999). Primary dysmenorrhoea. [Review] [30 refs]. American Family Physician, 60,489-96.}。
【０００５】
下腹部の生理痛は、子宮筋の過収縮及び子宮の血流量が減ることにより引き起こされる。これらの病態生理的変化は、背中及び足にまで広がる腹痛をもたらす。これにより、女性は吐き気を催し、頭痛を持ち、そして不眠症にかかる。この状態は、月経困難症と呼ばれ、そして原発性月経困難症又は続発性月経困難症のどちらかに分類される。
【０００６】
病気を引き起こす異変が同定されない場合に、原発性月経困難症と診断される。原発性月経困難症は、女性人口の５０％に発症する{Coco, A.S. (1999). Primary dysmenorrhoea. [Review] [30 refs]. American Family Physician, 60,489-96. ; Schroeder, B. & Sanfilippo, J. S. (1999). Dysmenorrhoea and pelvic pain in adolescents. [Review] [78 refs]. Pediatric Clinics of North America, 46,555-71}。目立った婦人病、例えば子宮内膜症、骨盤内炎症性疾患(ＰＩＤ)、子宮筋腫、又は癌が存在する場合、続発性月経困難症と診断される。続発性月経困難症は、月経困難症を患う女性の約２５％のみにおいて診断される。月経困難症は、婦人科外来部門への紹介を受けた人の約１２％を占める月経過多と併せて起こりうる。
【０００７】
現在、原発性月経困難を患う女性は、非ステロイド性抗炎症薬剤(ＮＳＡＩＤ'ｓ)又は経口避妊用ピルで治療される。続発性月経困難症の場合、目立った婦人病を治すために外科手術も行われることもある。
【０００８】
月経困難症を患う女性は、健康女性の月経周期の同じ時期に観測されるヴァソプレシンレベルよりも高い周期性ヴァソプレシン・レベルを有する。子宮ヴァソプレシン受容体において、ヴァソプレシンの医薬作用を阻害することにより、月経困難症は抑制されうる。
【発明の開示】
【０００９】
本発明に従って、以下の式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
Ｒ1は、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-(ＣＨ2)c-[Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル]-、-(ＣＨ2)c-Ｗ、又は-(ＣＨ2)c-Ｚ-(ＣＨ2)d-Ｗを表し；
ここで、Ｗは、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルキルオキシ、-ＣＯ2[Ｃ1-Ｃ6アルキル]、-ＣＯＮＲ4Ｒ5、フェニル基、ＮＲ4Ｒ5、ｈｅｔ2又はｈｅｔ3を表し、ここで該フェニル基は、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｒ3、ＯＲ3、ＣＯ2Ｒ3、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、及びＮＲ3ＳＯ2Ｍｅから独立して選ばれる１以上の基で場合により置換され；
Ｚは、Ｏ又はＳ(Ｏ)gを表し；
ｇは０、１、又は２を表し；
【００１０】
Ｒ2は、５若しくは６員環のアリール又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選ばれる１以上のヘテロ原子を含みうる５若しくは６員環の複素環基に場合により融合するフェニル基を表し、ここで該フェニル基及び場合により融合される基は、以下に定義される表から独立して選ばれる１以上の基で場合により置換され；
環Ａは、少なくとも１のＮを含む４-、５-、又は６員環の飽和複素環基を表し；
環Ｂは、フェニル基又はｈｅｔ1を表し、ここで各基は、以下に定義される表から独立して選ばれる１以上の基で場合により置換され；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＯＲ3、-(ＣＨ2)e-Ｒ3、又は-(ＣＨ2)f-Ｏ-(ＣＨ2)e-Ｒ3を独立して表し：
ここで、各Ｒ3は、Ｈ、場合によりＹに置換されるＣ1-Ｃ6アルキル、-(ＣＨ2)g-[Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル]、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルを独立して表し；
各Ｒ4及びＲ5は、独立してＨ、Ｃ1-Ｃ6アルキル(場合によりＣ1-Ｃ6アルキルオキシで置換される)、(ＣＨ2)gＣＯ2-[Ｃ1-Ｃ6アルキル]、-ＳＯ2Ｍｅ、-(ＣＨ2)g-[Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル]、ＳＯ2Ｍｅ、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルを表し；又はＲ4及びＲ5は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、３〜８個の原子の複素環基を表し；
Ｙは、独立してフェニル基、ＮＲ4Ｒ5又はｈｅｔ4を表し、ここで該フェニル基は、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｒ4、ＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2Ｍｅ、及び-ＮＲ4Ｒ5から独立して選ばれる１以上の基で場合により置換され；
【００１１】
ｈｅｔ1は、少なくとも１のＮを含む(が、１以上のＯ又はＳ原子も含みうる)４-、５-、又は６員環の飽和又は不飽和複素環基を表し；
ｈｅｔ2は、少なくとも１のＮを含む(が、１以上のＯ又はＳ原子も含みうる)４-、５-、６-、又は７員環の飽和又は不飽和複素環基であって、場合により以下に定義される表から独立して選ばれる１以上の基で置換される複素環基を表し；
ｈｅｔ3は、少なくとも１のＯを含む(が、１以上のＮ又はＳ原子も含みうる)４-、５-、６-、又は７員環の飽和又は不飽和複素環基であって、場合により、以下に定義される表から独立して選ばれる１以上の基で置換される複素環基を表し；
ｈｅｔ4は、少なくとも１のＮを含む(が、１以上のＯ又はＳ原子も含みうる)４-、５-、６-、又は７員環の飽和又は不飽和複素環基であって、場合により、以下に定義される表から独立して選ばれる１以上の基で置換される複素環基を表し；
Ｒ2、環Ｂ、ｈｅｔ1、ｈｅｔ2、ｈｅｔ3、及びｈｅｔ4についての置換基は、以下の表：ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｒ3、-(ＣＨ2)e-ＳＯ2Ｍｅ、-(ＣＨ2)e-ＯＲ3、-(ＣＨ2)e-ＣＯ2Ｒ3、-(ＣＨ2)e-ＣＯＮＲ4Ｒ5、-(ＣＨ2)e-ＣＮ、-(ＣＨ2)e-ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、-(ＣＨ2)e-ＮＲ3ＳＯ2Ｍｅ、-(ＣＨ2)e-ＣＯＲ3、-(ＣＨ2)e-ＯＣＯＲ3、-(ＣＨ2)e-ＮＨＣＯＲ3、-(ＣＨ2)e-ＮＲ3ＣＯＲ6、及び-(ＣＨ2)eＮＲ4Ｒ5
から独立して選ばれ；
【００１２】
各場合において、Ｒ6は、Ｈ、場合によりＹに置換されるＣ1-Ｃ6アルキル、-(ＣＨ2)g-[Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル]、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルを独立して表し；
ａ及びｂは、独立して０又は１を表し；
ｃ、ｄ、ｅ、及びｇは、独立して０、１、２、３、又は４を表し；
ｆは、独立して１、２、３、又は４を表す；
但し：(ｉ) ａ＋ｂは０ではなく；そして
(ｉｉ) Ｒ1が-(ＣＨ2)C-Ｚ-(ＣＨ2)d-Ｗを表し、かつＷがＮＲ4Ｒ5又はＮ結合複素環基を表す場合、ｄは０又は１であってはならない；そして
(iii) Ｒ2が式-(ＣＨ2)eＯＲ3、-(ＣＨ2)e-ＣＯ2Ｒ3、又は-(ＣＨ2)eＯＣＯＲ3の基により置換されるフェニル基を表すか；又はｈｅｔ1及び／又はｈｅｔ2が式-(ＣＨ2)eＯＲ3、-(ＣＨ2)e-ＣＯ2Ｒ3、又は-(ＣＨ2)eＯＣＯＲ3により置換される場合；或いは
Ｒ7が、-ＯＲ3又は-(ＣＨ2)f-Ｏ-(ＣＨ2)e-Ｒ3を表し、かつｅが０である場合；或いは
Ｗが、-ＯＲ3又は-ＣＯ2Ｒ3で置換されるフェニル基を表し；かつＲ3がＹで置換されるアルキル基を表し、かつＹがＮＲ4Ｒ5又はＮ結合ｈｅｔ3を表す場合；
Ｒ3は、Ｙで置換されるＣ2-Ｃ6アルキルを表さなければならない。
但し書(ｉ)は、従来技術から本発明の化合物を区別する。但し書(ｉｉ)及び(iii)は、化学的に不安定な化合物を排除する。
【００１３】
メチレン結合のみによって別のヘテロ原子から離されるアミン成分は、加水分解性の媒体に晒された際、不安定になるということは、当業者により理解される。
【００１４】
上の定義において、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。炭素原子の必要数を含むアルキル、アルキルオキシ、アルカノイル、アルキレン、アルケニル、及びアルケニレン基は、指示されたものを除き、直鎖又は分枝鎖でありうる。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｉ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、及びｔ-ブチルを含む。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、ｉ-プロポキシ、ｎ-ブトキシ、ｉ-ブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、及びｔ-ブトキシを含む。アルキレンの例は、メチレン、１,１-エチレン、１,２-エチレン、１,３-プロピレン、及び１,２-プロピレンを含む。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを含む。シクロアルキレンの例は、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、及びシクロヘプチレンを含む。
【００１５】
「複素環」の定義に含まれる好ましい複素環は、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、キナゾリニル、フタラジニル、ベンズオキサゾリル、及びキノキサリニル、それらの部分的に又は完全に飽和される化合物、並びにアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、及びモルフォリニルである。
【００１６】
化合物の好ましい基は、以下のとおりである：
(ｉ) Ｒ1は、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル又はＣ1-Ｃ4アルキル、及びより好ましくは、メチル、ｉ-プロピル、又はｎ-ブチルであり：
(ii) Ｒ1は、-(ＣＨ2)C-Ｗ又は-(ＣＨ2)c-Ｚ-(ＣＨ2)d-Ｗであり；
(iii) Ｒ2は、ハロゲン又は-(ＣＨ2)e-ＯＲ3から選ばれる１以上の基で場合により置換されるフェニル基であり；
(iv) 環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、又はピロリジニルから選ばれ、そしてより好ましくはピペリジニル又はピペラジニルであり；
(ｖ) 環Ｂは、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｒ3、-(ＣＨ2)e-ＯＲ3、及びＣＮから選ばれる１以上の基で置換されるフェニル基であり；
(vi) 環Ｂは、非置換のフェニル基であり；
(vii) 環Ｂはｈｅｔ1であり；
(viii) Ｒ7は、Ｃ1-Ｃ4アルキル、より好ましくはＣ1-Ｃ4直鎖アルキルであり、そして最も好ましくは、メチル又はエチルであり；
(ix) Ｒ7はＣＨ2ＯＨであり；
(ｘ) Ｗは、ハロ置換されたフェニル基であり；
(xi) Ｗは、ＮＲ4Ｒ5であり、好ましくはＮＨＭｅ、ＮＭｅ2、ＮＥｔ2、Ｎ(ｉＰｒ)2、又はＮ(ｎＰｒ)2から選ばれ；
(xii) Ｗは、Ｃ1-Ｃ6アルキルであり、好ましくはメチル又はエチルであり；
(xiii) Ｗは、ＣＯ2[Ｃ1-Ｃ6アルキル]であり、好ましくはＣＯ2tＢｕであり；
(xiv) Ｗは、ｈｅｔ2又はｈｅｔ3であり；
(xv) Ｗは、ＯＭｅであり；
(xvi) Ｗは、ＣＯＮＲ4Ｒ5であり；
(xvii) Ｗは、ハロゲン、好ましくはクロロ又はフルオロであり；
(xviii) Ｚは、Ｏであり；
(xix) Ｒ3及びＲ6は、独立してＣ1-4アルキルであり、より好ましくは、非置換Ｃ1-4アルキルであり、さらに好ましくは、メチル又はｔｅｒｔ-ブチルであり；
(xx) Ｒ3及びＲ6は、独立してＨ又はベンジルであり；
(xxi) Ｒ4及びＲ5は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ-プロピル又はｉ-プロピルから独立して選ばれ；
(xxii)Ｒ4及びＲ5は、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペリジニル、２-オキサ-５-アザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、ピペラジニル、アゼチジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、モルフォリニル、及びピロリジニルから好ましくは選ばれる複素環を形成し；
(xxiii) Ｒ4及びＲ5は、ＳＯ2Ｍｅ又はベンジルから独立して選ばれ；
(xxiv) Ｒ4及びＲ5は、独立してＣＨ2ＣＯ2-[Ｃ1-Ｃ6アルキル]であり、好ましくはＣＨ2ＣＯ2tＢｕであり；
(xxiv) Ｒ4及びＲ5は独立して、Ｃ1-Ｃ6アルキルオキシにより置換されるＣ1-Ｃ6アルキルであり、好ましくは、メトキシにより置換されるＣ2-Ｃ3アルキルであり；
(xxv) ｈｅｔ1は、場合により置換されるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルフォリニル、２-オキサ-５-アザ-ビシクロ[２.２.１.]ヘプタニル、又はピロリジニルから選ばれ；そしてより好ましくは、場合によりＲ3のいずれかにより置換されるピリジニル、ピラジニル、又はピリミジニルから選ばれ；
(xxvi) ｈｅｔ2は、置換又は非置換ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ-メチル・ピペラジニル、アゼチジニル、モルフォリニル、２-オキサ-５-アザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、又はピロリジニルから選ばれ、そしてより好ましくは、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ-メチルピペラジニル、アゼチジニル、モルフォリニル、２-オキサ-５-アザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、又はピロリジニルから選ばれる。さらにより好ましくは、ｈｅｔ2はピリジニルであり；
(xxvii) ｈｅｔ3は、置換又は非置換テトラヒドロ-フラニル又はテトラヒドロ-ピラニルから選ばれ；
(xxviii) Ｒ2、環Ｂ、ｈｅｔ1、ｈｅｔ2、ｈｅｔ3、及びｈｅｔ4についての置換基は独立して、ＣＦ3、Ｒ3、-(ＣＨ2)e-ＯＲ3、-(ＣＨ2)e-ＣＯ2Ｒ3、-(ＣＨ2)3-ＣＮ、-(ＣＨ2)e-ＳＯ2Ｍｅ、-(ＣＨ2)e-ＣＯＲ3であり；
(xxix) Ｚは、Ｏ又はＳであり；
(xxx) ａは、１であり；
(xxxi) ｂは、０であり；
(xxxii) ｃは、０、１、又は２から選ばれ、そしてより好ましくはｃは、０又は１から選ばれ；
(xxxiii) eは、０、１、又は２から選ばれ、そしてより好ましくは０又は１から選ばれ、さらに好ましくはeは０であり；
(xxxiv) ｄは、０、１、２、又は３から選ばれ、そしてより好ましくはｄは、０〜２から選ばれ；
(xxxv) ｆは、１又は２から選ばれ、好ましくはｆは１であり；
(xxvi) ｇは、０である。
【００１７】
本発明に従った好ましい化合物は：
(Ｓ)-４-[５-ブチル-４-(１-フェニル-エチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
２-[４-(４-ベンジル-５-イソブチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
(Ｓ)-４-[５-メチル-４-(１-フェニル-エチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-ブチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
２-[４-(４-ベンジル-５-イソプロピル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
２-[４-(４-ベンジル-５-シクロプロピル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
(Ｓ)-２-{４-[５-メチル-４-(１-フェニル-プロピル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
２-[４-(４-ベンジル-５-プロピル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
２-{４-[４-ベンジル-５-(２-クロロ-フェノキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-ピペリジン-１-イル}-ピリミジン；
２-[４-(４-ベンジル-５-ブチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
(Ｓ)-２-{４-[５-メチル-４-(１-フェニル-エチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
２-{４-[４-ベンジル-５-(４-フルオロ-フェノキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-ピペリジン-１-イル}-ピリミジン；
２-{４-[５-メチル-４-(３-メチル-ベンジル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
(Ｓ)-２-{４-[５-メチル-４-(１-フェニル-エチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-ピペリジン-１-イル}-ピリミジン；
２-{４-[４-(３-フルオロ-ベンジル)-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-イル]-ピリミジン；
４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-ベンジルオキシメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
(Ｒ)-２-[３-メチル-５-(１-ピリミジン-２-イル-ピペリジン-４-イル)-[１,２,４]トリアゾール-４-イル]-２-フェニル-エタノール；
２-[４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-４-メチル-ピリミジン；
２-[４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-１-フェニル-ピペリジン；
２-[４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-イル]-ピラジン；
４-(４-ベンジル-５-ピペリジン-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
(Ｓ)-４-[４-(１-フェニル-エチル)-５-ピペリジン-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
【００１８】
４-[４-ベンジル-５-(４-メトキシ-ピペリジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
(Ｓ)-４-[５-(４-メトキシ-ピペリジン-１-イルメチル)-４-(１-フェニル-エチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-ピペラジン-１-カルボン酸ベンジル・エステル；
４-[４-ベンジル-５-(２-モルフォリン-４-イル-エトキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-{(３Ｒ)-３-メトキシ-ピロリジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-{(３Ｓ)-３-メトキシ-ピロリジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
１-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-ピロリジン-３-オール
４-(４-ベンジル-５-ピロリジン-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-(２-オキサ-５-アザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-５-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-(４-メトキシ-ピペリジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-(３-メトキシ-ベンジル)-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[５-メチル-４-(３-メチル-ベンジル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-(３-クロロ-ベンジル)-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
Ｎ-ベンジル-２-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-アセトアミド；
２-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメトキシ]-エチルアミン；
[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-エチル-アミン；
【００１９】
[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-(２-メトキシ-エチル)-アミン；
[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-(３-メトキシ-プロピル)-アミン；
１-{４-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-ピペラジン-１-イル}-エタノン；
４-[４-ベンジル-５-(４-メタンスルホニル-ピペラジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２]ビピリジニル；
Ｎ-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-メタンスルホンアミド；
[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-(２-メトキシ-エチル)-メチル-アミン；
[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-(３-メトキシ-プロピル)-メチル-アミン；
４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ- [１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３’-メチル-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３'-トリフルオロメチル-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-３'-カルボニトリル；
４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-３'-カルボン酸アミド；
(Ｓ)-４-[４-(１-フェニル-エチル)-５-(４-ピリジン-２-イル-ピペラジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-モルフォリン・トリヒドロクロリド；
(Ｓ)-４-[４-(１-フェニル-エチル)-５-(４-ピリミジン-２-イル-ピペラジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-モルフォリン・トリヒドロクロリド；
１-[４-ベンジル-５-(１-ピリミジン-２-イル-ピペリジン-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-ピペリジン-３-オール；
(Ｒ)-２-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル；
(Ｒ)-４-[４-ベンジル-５-(テトラヒドロ-フラン-３-イルオキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
(Ｓ)-４-[４-ベンジル-５-(テトラヒドロ-フラン-３-イルオキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
【００２０】
{[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-酢酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル；
４-[４-ベンジル-５-(テトラヒドロ-ピラン-４-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-(テトラヒドロ-フラン-２-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-エトキシメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-(２-メトキシ-エトキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメトキシ]-酢酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル；
Ｎ-ベンジル-２-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメトキシ]-アセトアミド；
４-(４-ベンジル-５-メチルスルファニルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-ピラゾール-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-[１,２,３]トリアゾール-２-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-[１,２,３]トリアゾール-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-(ピリジン-４-イルオキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル
である。
【００２１】
特に関心があるのは、以下の化合物：
４-[４-ベンジル-５-ブチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-ベンジルオキシメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-ピペリジン-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
(Ｓ)-４-[４-(１-フェニル-エチル)-５-ピペリジン-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-(４-メトキシ-ピペリジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
である。
【００２２】
式(Ｉ)の化合物の医薬として許容される塩は、それらの酸添加塩及び塩基添加塩を含む。
【００２３】
適切な酸添加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成され、そして酸添加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、リン酸、リン酸水素、酢酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、スクシン酸、アチャレート(accharate)、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、パルモエート(palmoate)、及びパモ酸の塩である。
【００２４】
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成され、そして塩基塩の例は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、及びジエタノールアミンの塩である。
適切な塩についての総説は、Berge et al, J. PHarm. Sci., 66, 1-19, 1977を参照のこと。
【００２５】
式(I)の化合物又はそれらの塩の医薬として許容される溶媒和化合物は、それらの水和物を含む。
また、式(I)の化合物の多型も本発明の範囲内に含まれる。
【００２６】
式(I)の化合物は、１以上の不斉炭素原子を含むことがあり、そしてそれゆえ２以上の立体異性の形態で存在しうる。本発明はまた、式(I)の化合物の個々の立体異性体を含み、そして、適切である場合それらの個々の互変異異性体をその混合体と伴に含む。
【００２７】
ジアステレオ異性体又はシス及びトランス異性体の分離は、慣用の技術により、例えば、式(Ｉ)の化合物、或いはその適切な塩又は誘導体の立体異性体の混合体を分別再結晶、クロマトグラフィー、又はＨＰＬＣすることにより達成されうる。式(Ｉ)の化合物の個々のエナンチオマーはまた、対応する光学的に純粋な中間体から作られうるか、或いは適切なキラル支持体を使用し、対応するラセミ体をＨＰＬＣにかけるか又は対応するラセミ体を適切な光学活性酸又は塩基と反応させることにより形成されるジアステレオ異性体塩を分別再結晶化する分離により、調製されうる。
【００２８】
本発明はまた、式(Ｉ)の化合物の適した同位体変種の全て、又はその医薬として許容される塩を含む。式(Ｉ)の化合物の同位体変種、又はその医薬として許容される塩は、少なくとも１の原子が、同じ原子数を有するが、天然に通常見つかる原子量とは異なる原子量を有する原子で置換された化合物として定義される。式(Ｉ)の化合物及びその医薬として許容される塩中に取り込まれうる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、17Ｏ、18Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌをそれぞれ含む。式(Ｉ)の化合物及びそれらの医薬として許容される塩の特定の同位体変種、例えば、3Ｈ又は14Ｃなどの放射性同位体が取り込まれる式(Ｉ)の化合物は、薬剤及び／又は基質組織分配試験において有用である。トリチウム(つまり3Ｈ)化された及び炭素１４(つまり、14Ｃ)標識された同位体は、その調製及び検出性の容易さのため、特に好ましい。さらに、重水素(つまり2Ｈ)などの同位体で置換することにより、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏの半減時間の増加などの優れた代謝安定性、又は所要投与量の低下から得られる特定の治療上の有効性を与えられる。それゆえ、幾つかの状況において該置換は行われうる。本発明に従った、式(Ｉ)の化合物及びそれらの医薬として許容される塩の同位体変種は、適切な試薬の適切な同位体変種を使用する一般的に慣用される方法により、例えば本明細書の後部の実施例及び製法において記載される例示的方法又は製法により製造されうる。
【００２９】
本発明に従って、式(Ｉ)の化合物の製造方法が提供され、該方法は以下の：
(ａ) 式(ＩＩ)の化合物を、式(ＩＩＩ)の化合物と反応し；
【化２】
[式中、環Ａ及び環Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、ａ、及びｂは、本明細書の前部に定義された通りである]
(ｂ) 以下の式(ＶＩ)：
【化３】
[式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、ａ、及びｂは、本明細書の前部に定義された通りである]
で表される化合物を、以下の式(ＶＩＩ)：
【化４】
[式中、環Ｂは、上に定義される通りであり、そしてＸは、ハロゲンなどの脱離基を表す]
で表される化合物と反応するステップ
を含む。
【００３０】
本明細書中に他に記載されない限り、
ＷＳＣＤＩは、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド・ヒドロクロリドを意味し；
ＤＣＣは、Ｎ,Ｎ'-ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し；
ＨＯＡＴは、１-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾールを意味し；
ＨＯＢＴは、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味し；
ＰｙＢＯＰ(商標)は、ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し；
ＰｙＢｒＯＰ(商標)は、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロ・ホスフェートを意味し；
ムカイヤマ試薬は、２-クロロ-１-メチルピリジニウム・ヨージドを意味し；
ＫＨＭＤＳは、カリウム・ビス(トリメチルシリル)アミドを意味し；
ユーイング塩基(Ｈｕｎｉｇ'ｓｂａｓｅ)は、Ｎ-エチルジイソプロピルアミンを意味し；
Ｅｔ3Ｎは、トリエチルアミンを意味し；
ＮＭＭは、Ｎ-メチルモルフォリンを意味し；
ＨＭＤＳは、ヘキサメチルジシラザン(hexamethyldisilazane)；
ＢＩＮＡＰは、２,２'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチルを意味し；
Ｄｂａは、ジベンジリデンアセトンを意味し；
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルを意味し；
ＣＢｚは、ベンジルオキシカルボニルを意味し；
ｐ-ＴＳＡは、ｐ-トルエンスルホン酸を意味し；
ＴＢＡＦは、テトラ-ブチル・アンモニウム・フルオリドを意味し；
ＭｅＯＨは、メタノールを意味し、ＥｔＯＨは、エタノールを意味し、そしてＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味し；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味し、ＤＭＳＯは、ジメチル・スルホキシドを意味し、ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味し、ＤＭＦは、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを意味し、そしてＮＭＰは、Ｎ-メチル-２-ピロリジノンを意味し；
ＡｃＯＨは、酢酸を意味し、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味する。
【００３１】
以下のスキームは、式(Ｉ)の化合物の製法を図示する。
【化５】
[式中、環Ａ及びＢ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、ａ、及びｂは、本明細書の前部に定義されたとおりである]
【００３２】
化合物(ＩＩＩ)としての使用に適したアミンは、市販されているか、又は文献において知られている。
【００３３】
ステップ(ａ)：ベンジルアミン(ＩＩＩ)をオキサジアゾール(ＩＩ)と反応させて、式(Ｉ)の化合物を与えた。場合により高沸点溶媒、例えばキシレンを使用し、適切な酸触媒、例えばｐ-ＴＳＡ、又はルイス酸触媒、例えば、塩化マグネシウムと伴に開始物質を例えば１００〜１５０℃の温度にまで上げて、１〜４８時間熱することにより反応を行った。
好ましい条件は、０.４ｅｑ.の塩化マグネシウムを伴う２ｅｑ.のアミン(ＩＩＩ)で１４０℃で１〜１８時間であるか、又はキシレン中に１.２ｅｑ.アミン(ＩＩＩ)、触媒：Ｐ-ＴＳＡで４８時間であった。
【００３４】
環Ｂが、Ｎ原子を介してＡに結合する場合、以下のとおりであった：
【化６】
Ｐｒｏｔは、窒素の適切な保護基を表す。窒素保護基の標準的な方法論、例えば教科書(例えば、T.W. Green and P. Wultz著の"Protecting Groups in Organic Synthesis")に書いてある方法論が使用される。
Ｘは、ハロゲンなどの脱離基である。
化合物(ＶＩＩ)としての使用に適した化合物は、市販されているか、又は文献において周知である。
【００３５】
ステップ(ｂ)：化合物(Ｖ)の脱保護は、T.W. Green 及び P.Wutz著の"Protecting Groups in Organic Synthesis"に記載される標準方法論を使用して行われる。ＰｒｏｔがＢｏｃである場合、好ましい方法は、１,４-ジオキサンなどの適した溶媒中の塩化水素での室温１〜１６時間の処理であり、又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸溶液での１〜２時間の処理である。
ＰｒｏｔがＣＢｚである場合、好ましい方法は、エタノールなどの溶媒中の適切なパラジウム触媒を使用する加水分解である。
Ｐｒｏｔが、アリル・カルバメートである場合、好ましい条件は、テトラヒドロフラン中の１,４-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタンなどの適切なホスフィン添加剤を伴うＰｄ2(Ｄｂａ)3などの適切なパラジウム触媒とチオ安息香酸で２０分間の処理である。
【００３６】
ステップ(ｃ)：化合物(ＶＩ)のアリール化は、不活性気中で１〜２４時間高温でトルエン中の適切な塩基(ｔ-ＢｕＯＮａ)、触媒量の適切な添加剤、例えば２,２’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチル、及び適切なパラジウム触媒を使用するパラジウムが触媒するクロス-カップリング反応により行われて、化合物(Ｉ)を与えた。或いは、適切な溶媒、例えばＤＭＦ、ＮＭＰ、又は１,４-ジオキサン中で、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、又はユーイング塩基などの塩基を伴い高温(５０〜１４０℃)で１〜４８時間熱することによりアミン(ＶＩ)を化合物(ＶＩＩ)と反応させることによって化合物(Ｉ)を製造した。
好ましい条件は、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド中の１〜２.５ｅｑ.のハロゲン化物(ＶＩＩ)、１〜２ｅｑ.の炭酸カリウムで、５０℃で４〜１８時間の処理であるか、又は、１,４-ジオキサン又はＮＭＰ中の１〜２.５ｅｑ.のハロゲン化物(ＶＩＩ)、２〜３ｅｑ.のユーイング塩基で、還流下で１８〜４８時間の処理であるか、或いはトルエン中の１ｅｑ.ハロゲン化物(ＶＩＩ)、３.５ｅｑ.ＮａＯｔ-Ｂｕ、０.０８ｅｑＢＩＮＡＰ、０.４ｅｑ.ＰＤ(ｄｂａ)2で、７０℃８時間の処理であった。
【００３７】
化合物(ＩＩ)及び(ＩＶ)としての使用に適した化合物は、文献において周知であるか、又はスキーム３.１及び３.２中に示されるように製造される。
【化７】
環Ａ及び環ＢがＮ原子を介して結合する場合は、以下のとおりである：
【化８】
化合物(ＶＩＩＩ)/(ＶＩＩＩ’)及び(ＩＸ)は、市販されているか、又は対応するエステルの加水分解などの方法論において周知である(製法１を参照のこと)。
【００３８】
ステップ(ｄ)：カルボン酸(ＶＩＩＩ/ＶＩＩＩ’)とヒドラジド(ＩＸ)との反応は、標準方法により行われる。
カップリングは、以下の：
(ｉ) 適切な溶媒中の過剰量の酸受容体を伴う、酸(ＶＩＩＩ/ＶＩＩＩ’)のアシル・クロリド誘導体＋ヒドラジド(ＩＸ)、又は
(ｉｉ) 場合により触媒の存在下で、適切な溶媒中の過剰量の酸受容体を伴う、慣用のカップリング試薬を伴う酸(ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩ’)＋ヒドラジド(ＩＸ)、
のいずれかを使用することにより行われうる。
【００３９】
典型的に、条件は以下のとおりである：
(ｉ) ＤＣＭ又はＴＨＦ中で、場合によりＥｔ3Ｎ、ユーイング塩基、又はＮＭＭなどの過剰量の３級アミンを伴う、酸(ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩ’)の酸クロリド(ｉｎ ｓｉｔｕで製造される)、過剰量のヒドラジドで、加熱することなく１〜２４時間、或いは
(ｉｉ) ＴＨＦ、ＤＣＭ、又はＥｔＯＡｃ中の過剰量のＮＭＭ、Ｅｔ3Ｎ、ユーイング塩基を伴う、酸(ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩ’)、ＷＳＣＤＩ／ＤＣＣ、及びＨＯＢＴ／ＨＯＡＴ、過剰量のヒドラジド(ＩＸ)、室温で４〜４８時間；又はＴＨＦ、ＤＣＭ、又はＥｔＯＡｃ中で、過剰量のＮＭＭ、Ｅｔ3Ｎ、ユーイング塩基を伴う、ＰＹＢＯＰ(商標)／ＰｙＢｒＯＰ(商標)／ムカイヤマ試薬、過剰量のヒドラジド(ＩＸ)で、室温で４〜２４時間の処理。
【００４０】
好ましい条件は、ＤＣＭ中で、酸(ＶＩＩＩ/ＶＩＩＩ’)の酸クロリド(ｉｎ ｓｉｔｕで製造される)、２ｅｑ.のヒドラジドで、室温で１６時間であるか、或いはジクロロメタン中で、カルボン酸(ＶＩＩＩ/ＶＩＩＩ’)、１ｅｑ.ＨＯＢＴ、１ｅｑ.ＷＳＣＤＩ、１．２ｅｑ.ヒドラジド(ＩＸ)で、室温で１８時間である。
【００４１】
ステップ(ｅ)：化合物(Ｘ／Ｘ’)の環化は、適切な脱水条件下で、高温で１８時間未満行われうる。
典型的に、例えばポリリン酸又はオキシ塩化リンなどの脱水試薬を、５０〜１２０℃の温度で、５分〜１２時間使用し、場合により該反応は、不活性気中で行われうる。或いは、オキサジアゾール(ＩＩ／ＩＩ')は、Rigo et al., Synth. Commun. 16(13), 1665, 1986の方法に従って調製されうる。
好ましい条件は、オキシ塩化リンで１００℃２時間であるか、又はクロロベンゼン中の１.８ｅｑ.のＨＭＤＳ、触媒イミダゾール、触媒ＴＢＡＦで１５０℃１８時間であった。
【００４２】
化合物(Ｘ／Ｘ’)への別の経路は、スキーム４.１及び４.２において以下に示される：
【化９】
[式中、Ｘは、ＯＨ又はＣｌである。]
【００４３】
上の(Ｘ／Ｘ’)の製法に記載される条件を使用して、カルボン酸(ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩ’)と保護ヒドラジン(ここでｐｒｏｔ*は典型的にＢｏｃである)は結合して、化合物(ＸＩＩＩ／ＸＩＩＩ’)を与える。そして次にｐｒｏｔ*をステップｂにおいて記載される標準方法論を使用して取り除き、 (ＸＩＩ／ＸＩＩ’)を与える。
次に、ステップｄで前部で記載された条件下で、ヒドラジド(ＸＩＩ／ＸＩＩ’)をカルボン酸又はその誘導体(Ｒ1Ｃ(Ｏ)Ｘ、[式中、ＸはＯＨ又はＣｌである])とカップリングすることにより、化合物(Ｘ／Ｘ’)を取得する。
【００４４】
化合物(ＸＩＩ／ＸＩＩ’)への別の経路を、以下のスキーム５.１及び５.２において示す。
【化１０】
ステップ(ｆ)：エステル(ＸＩＶ／ＸＩＶ’)は、適切な溶媒、例えばメタノール中で、高温でヒドラジンと反応して、ヒドラジン(ＸＩＩ／ＸＩＩ’)を提供する。
好ましい条件：メタノール中の３ｅｑ.ヒドラジンで還流下１８時間。
【００４５】
式(Ｉ／Ｖ’)の化合物は、スキーム６.１及び６.２において記載される経路に従って製造されうる。
【００４６】
【化１１】
[式中、ＸはＯＨ又はＣｌであり、
ＬＧは、脱離基であり、典型的にはハロ、及び好ましくはクロロ又はブロモである。]
【００４７】
【化１２】
[式中、ＸはＯＨ又はＣｌであり、
ＬＧは、脱離基であり、典型的にはハロ、及び好ましくはクロロ又はブロモである。]
【００４８】
化合物(ＸＩＩＩ)及び(ＸＶＩ)としての使用に適した化合物は、市販されるか又は文献において周知である。
【００４９】
ステップ(ｄ)：化合物(ＸＩＩＩ)とヒドラジド(ＸＩＩ／ＸＩＩ’)のカップリングは、上で概述された標準方法論を使用して行われうる。
【００５０】
ステップ(ｅ)：オキサジアゾール(ＸＶ／ＸＶ’)を与えるための化合物(ＸＩＶ／ＸＩＶ’)の脱水及び環化は、上で概述された方法論により達成される。
【００５１】
ステップ(ｇ)：プロトン受容体としての過剰量の塩基、例えばトリエチルアミン、ユーイング塩基、又は炭酸カリウムなどの存在下で、化合物(ＸＶ／ＸＶ’)を、アミン(ＸＶＩ)と反応させて、化合物(ＸＶＩＩ／ＩＶ’)を与えた。トルエン又はＤＭＦなどの適切な高沸点溶媒中で、５０〜１００℃の温度で１〜２４時間の反応であった。
或いは、パラジウムが触媒するクロス-カップリング反応は、トルエン中の適切な塩基(ｔ-ＢｕＯＮａ)、触媒量の適切な添加剤、例えばトリｎ-ブチル・リン、及び適切なパラジウム触媒を使用して、不活性気中、還流下で１２〜２４時間行われうる。
好ましい条件は：ＤＭＦ中の１ｅｑ.のアミン、２ｅｑの炭酸カリウムで６０℃３時間である。
【００５２】
ステップ(ａ)：化合物(Ｉ／Ｖ’)を与えるための化合物(ＸＶＩＩ／ＩＶ’)のアミン化は、上で概述された方法論を使用して行われる。
適切な場合、ステップ(ａ)とステップ(ｇ)の順番を逆にしてもよいということを、当業者は理解するだろう。
化合物(Ｖ’)は、スキーム２に示される反応に従って、式(Ｉ)の化合物に変換されうる。
式(Ｉ／Ｉ’)の化合物の合成の間、反応性のある官能基を保護し、そして脱保護することが必要であることは、当業者にとって明らかであるだろう。保護、脱保護は、慣用の技術によって達成される。例えばT W Green とP G M Wuts, John Wiley and Sons Inc, による「Protective Groups in Organic Synthesis」に記載される。
【００５３】
本発明に従って、以下の式(II)：
【化１３】
[式中、Ｒ1、環Ａ及び環Ｂ、並びにｂは、上で定義されるとおりである]
で表される新規の中間体がさらに提供される。
【００５４】
本発明の化合物は、動物において医薬活性を有するので、有用である。特に、本発明の化合物は、Ｖ1a受容体アンタゴニストであり、そして多数の病気、例えば、侵襲、アルツハイマー病、拒食症、不安障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、心不全、循環器病、白内障、中枢神経系病、脳血管虚血、肝硬変、認知性障害、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症、浮腫、嘔吐、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科病、心疾患、高血圧症、低ナトリウム血症、子宮内胎児発育遅延虚血、虚血性心疾患、肺腫瘍、排尿障害、排卵痛、動揺病、新生物、腎毒性、インシュリン非依存性糖尿病、肥満、妄想/強迫性障害、高眼圧症、早漏、早期分娩、肺疾患、白蝋病、腎疾患、腎不全、男性及び女性機能障害、睡眠障害、脊椎損傷、血栓症、尿路感染、尿路結石症の治療に有用である。特に、月経困難症に利益がある。
【００５５】
こうして、本発明の別の態様に従って、月経困難症を患う患者に、本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、月経困難症の治療方法が提供される。侵襲、アルツハイマー病、拒食症、不安障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、心不全、循環器病、白内障、中枢神経系病、脳血管虚血、肝硬変、認知性障害、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症、浮腫、嘔吐、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科病、心疾患、高血圧症、低ナトリウム血症、子宮内胎児発育遅延虚血、虚血性心疾患、肺腫瘍、排尿障害、排卵痛、動揺病、新生物、腎毒性、インシュリン非依存性糖尿病、肥満、妄想/強迫性障害、高眼圧症、早漏、早期分娩、肺疾患、白蝋病、腎疾患、腎不全、男性及び女性機能障害、睡眠障害、脊椎損傷、血栓症、尿路感染、尿路結石症、特に月経困難症の治療用医薬としての本発明の化合物の使用、並びに治療用医薬の製造における本発明の化合物の使用が提供される。
【００５６】
本発明の化合物は、簡便な経路のいずれか、例えば、経口、非経口(例えば、静脈内、経皮)、又は経直腸により投与されうる。一日の必要とされる投与量は、使用される化合物、治療される病気、及びその病気の重篤度によって当然変化するだろう。しかしながら、通常、約０.０１〜約１５ｍｇ／ｋｇ(体重)、好ましくは約０.１〜約５ｍｇ／ｋｇの一日あたりの総量が、一日あたり１〜３回かけて投与されることが適切である。経口投与は、特に利益がある。
【００５７】
本発明の化合物は、一般的に医薬製剤の形態で投与されるだろう。こうして、本発明の別の態様に従って、式(Ｉ)の化合物を、医薬として許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体との混合体中含む医薬製剤が提供される。医薬製剤は、好ましくは単位投与形態である。そうした形態は、経口、非経口、又は経直腸投与のための固体投与形態、例えば錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、及び坐薬、並びに液体投与形態、例えば滅菌非経口溶液又は懸濁液、適切に香味が付いたシロップ、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、及びピーナッツ油などの食用油の香味付き乳濁液、及びエリクシル剤、及び同様の医薬用溶媒を含む。
【００５８】
固体製剤は、活性成分を、医薬用担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、ガム、及び別の希釈剤、例えば水などの慣用の錠剤化成分と混合して、均一な予備処方製剤を形成することにより製造されうる。該予備処方製剤中において、活性成分は均一に分散しており、その結果、典型的に０.１〜５００ｍｇの活性成分を含む有効な単位投与形態に等しく容易に分配することができる。固体投与形態は、被膜されるか、又はそうでなければ製剤の作用を引き伸ばすために配合されうる。
【００５９】
本発明の化合物は、経口避妊薬と組み合わせて投与されることもある。本発明の化合物は、ＰＤＥ５阻害剤と組み合わせて投与されることもある。本発明の化合物は、ＮＯドナーと組み合わせて投与されることもある。本発明の化合物は、Ｌ-アルギニンと組み合わせて、又はアルギニン塩として投与されることもある。
本発明の化合物は、以下に記載の選別において試験されうる。
【００６０】
１.０ Ｖ1Aフィルター結合アッセイ
１.１ 膜調製
ヒトＶ1A受容体を安定して発現するＣＨＯ細胞(ＣＨＯ-ｈＶ1A)から調製された細胞膜上で受容体結合アッセイを行った。ＣＨＯ-ｈＶ1A細胞系列は、ライセンス契約の下、Dept. of Medicine, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, OhioのMarc Thibonnierから頂いた。５％ＣＯ2加湿３７℃で、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ・Ｌ-グルタミン、１５ｍＭ・ＨＥＰＥＳ、及び４００μｇ／ｍｌのＧ４１８を加えたＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ・Ｆ１２栄養混合培地中でＣＨＯ-ｈＶ1Aを維持した。細胞ペレットの大量生産のために、接着性ＣＨＯ-ｈＶ1A細胞を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ・Ｌ-グルタミン、及び１５ｍＭ・ＨＥＰＥＳを加えたＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ・Ｆ１２栄養混合培地を含む８５０ｃｍ2のローラー・ボトル中で９０〜１００％コンフルエントになるまで成長させた。コンフルエントのＣＨＯ-ｈＶ1A細胞を、リン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)で洗浄し、氷冷ＰＢＳ中に採取し、そして１０００ｒｐｍで遠心した。細胞ペレットを、使用するまで-８０℃で貯蔵した。細胞ペレットを氷上で融解し、そして５０ｍＭ・Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ、ｐＨ７.４、５ｍＭ・ＭｇＣｌ2からなり、プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche)を加えた膜調製用緩衝液中でホモジェナイズした。細胞のホモジェネートを、４℃、１０００rpmで１０分遠心し、そして上清を取り除き、氷上で貯蔵した。残ったペレットを前と同様にホモジェナイズし、そして遠心した。上清を集め、そして４℃２５０００ｇで３０分間遠心した。５０ｍＭ・Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ、ｐＨ７.４、５ｍＭ・ＭｇＣｌ2、及び２０％グリセロールからなる凍結緩衝液中に再懸濁し、そして少量の一定分量毎に-８０℃で使用まで貯蔵した。タンパク質濃度を、ブラッドフォード試薬を使用し、ＢＳＡを基準として測定した。
【００６１】
１.２ Ｖ1Aフィルター結合
膜の各新しいロットについて、飽和結合試験の前にタンパク質直線性を行った。曲線の直線部分において特異的結合を与える膜濃度を選んだ。様々な濃度の[3Ｈ]-アルギニン・ヴァソプレシン([3Ｈ]-ＡＶＰ(０.０５ｎＭ〜１００ｎＭ))を使用して、飽和結合試験を行ない、そしてＫd、及びＢmaxを測定した。
【００６２】
[3Ｈ]-ＡＶＰがＣＨＯ-ｈＶ1A膜に結合することに関する化合物の効果について、化合物を試験した(3Ｈ-ＡＶＰ；比活性６５.５Ｃｉ・ｍｍｏｌ；NEN Life Science)。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解し、そして１０％DMSOとなる試験濃度まで、５０ｍM・Tris-ＨＣｌ・ｐＨ７.４、５ｍＭ・ＭｇＣｌ2、及び０.０５％ＢＳＡを含むアッセイ緩衝液で希釈した。２５μＬの化合物及び２５μＬの[3Ｈ]-ＡＶＰ(膜のロットについて測定されたＫd値、又はそれ以下の終濃度、典型的には０.５ｎＭ〜０.６ｎＭ)を９６ウェル丸底ポリプロピレン・プレートに加えた。２００μＬの膜を加えることにより結合反応を開始し、そして室温で６０分間ゆっくり振盪した。フィルターメート・セル・ハーベスター(Filtermate Cell Harvester)(Packard Instruments)を使用し、９６ウェルGF／B ユニフィルター・プレート(UniFilter Plate)を通す急速ろ過により反応を止めた。該ユニフィルター・プレートは、ペプチドの結合を妨げるために、０.５％ポリエチレンイミン中に前以って浸しておいた。フィルターを、５０ｍM・Tris-ＨＣｌ・ｐＨ７.４及び５ｍＭ・ＭｇＣｌ2を含む１ｍｌ氷冷洗浄緩衝液で三回洗浄した。プレートを乾燥し、そして５０μＬのマイクロシント-(Microscint)-0(Packard instrument)を各ウェルに加えた。プレートを密閉し、そしてトップカウント・マイクロプレート・シンチレーション・カウンター(Packard instruments)上でカウントした。非特異結合(ＮＳＢ)を、１μMの非標識ｄ(CH2)5Tyr(Me)AVP([β-メルカプト-β,β-シクロペンタメチレンプロピオニル,0-Me-Tyr2,Arg8]-ヴァソプレシン)(βＭＣＰＶＰ)(Sigma)を使用して測定した。放射性リガンド結合データーを、分(ｍｉｎ)を０％にした４のパラメーター論理式を使用して分析した。勾配を自由に適合し、そして妥当な曲線について-0.75〜-１.２５にした。特異的結合を、平均総ｃｐｍから平均ＮＳＢ・ｃｐｍを引くことにより計算した。試験化合物について、受容体に結合するリガンドの量は、結合％＝(サンプルｃｐｍ ― 平均ＮＳＢ・ｃｐｍ)／特異結合ｃｐｍ ×１００として表された。結合％を、試験化合物の濃度に対してプロットし、そしてシグモイド曲線を適合した。阻害解離定数(Ｋi)を、チェン−プルッソフ（Ｃｈｅｎｇ-Ｐｒｕｓｏｆｆ）式：
Ｋi＝ＩＣ50／(１＋[Ｌ]／Ｋd)
[式中、[Ｌ]は、ウェル中に存在するリガンドの濃度であり、そしてＫdは、スカッチャード（Ｓｃａｔｃｈａｒｄ）プロット分析から得た放射性リガンドの解離定数である。]
を使用して計算した。
【００６３】
２．０ Ｖ1A機能アッセイ： ＦＬＩＰＲ(蛍光イメージング・プレート・リーダー)(Molecular Devices)により観測される、ＡＶＰ／Ｖ1A-Ｒ媒介性Ｃａ2+動態の阻害
受容体活性化の後のカルシウムの急速検出を許容するＦＬＩＲＰを使用して、ＣＨＯ-ｈＶ1A細胞において細胞内カルシウム放出を計測した。ＣＨＯ-ｈＶ１Ａ細胞系列は、ライセンス契約の下、Dept. of Medicine, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, OhioのMarc Thibonnierから頂いた。５％ＣＯ2加湿３７℃で、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ・Ｌ-グルタミン、１５ｍＭ・ＨＥＰＥＳ、及び４００μｇ／ｍｌのＧ４１８を加えたＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ・Ｆ１２栄養混合培地中でＣＨＯ-ｈＶ1Aを維持した。アッセイの前の午後、１ウェルあたり２００００個の細胞濃度で、黒色の滅菌９６ウェル・プレートであって、各ウェルの底部から検査及び蛍光計測を可能にする透明の底部を備えるプレート中に撒いた。ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(ＤＰＢＳ)及び２.５ｍMプロベネシド、及びローディング・ダイを含む洗浄緩衝液を、アッセイ当日に新たに調製した。該ローディング・ダイは、４μM・フルオ-３-ＡＭ(ＤＭＳＯ及びプルロン酸(pluronic acid)中に溶解)(Molecular Probes)及び２.５ｍＭプロベネシドを含む細胞培養液からなった。化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、そして１％ＤＭＳＯ、０.１％ＢＳＡ、及び２.５ｍＭプロベネシドを含むＤＰＢＳからなるアッセイ緩衝液中に希釈した。細胞を１ウェルあたり１００μＬのローディング・ダイと、３７℃５％ＣＯ2の加湿気中で１時間インキュベーションした。色素染色された後に、デンレイ・プレート・ウォッシャー(Denley plate washer)を使用する１００μL洗浄緩衝液中で３回洗浄した。細胞内の蛍光をＦＬＩＰＲを使用して計測した。蛍光の読みとりは、５０μＬの試験化合物を加えた後３０秒間、２秒の間隔で行った。いずれかの化合物のアゴニスト活性を検出するために、２秒間隔でさらに１５５回の計測を行った。次に５０μＬのアルギニン・ヴァソプレシン(ＡＶＰ)を加えた。その結果、終アッセイ体積は２００μＬであった。さらに蛍光読み取りを、１秒間隔で１２０秒間行った。応答を、蛍光強度(ＦＩ)のピークとして計測した。医薬特性決定のため、基のＦＩを各蛍光応答から引いた。ＡＶＰ投与応答曲線を得るため、各応答を、その試験におけるＡＶＰの最高濃度に対する応答の割合(％)として表した。IＣ50値を測定するため、各応答を、ＡＶＰに対する応答の割合(％)として表した。アゴニストの濃度[Ａ]、アゴニストのＥＣ50、及び勾配を考慮に入れるチェン−プルッソフ式：
Ｋb＝ＩＣ50／(２＋[Ａ]／Ａ50]n)1/n-１
[式中、[Ａ]は、ＡＶＰの濃度であり、Ａ50は、投与量応答曲線から得たＡＶＰのＥＣ50であり、そしてｎは、ＡＶＰ投与量応答曲線の勾配である]
を使用して、ＩＣ50値を改変Ｋb値へと変換した。
本発明の化合物は、従来技術の化合物より、強力で、長い作用期間を有し、活性の幅広い範囲を有し、より安定で、副作用が少なく、又は選択性が高いか、或いは別のより有用な性質を有するという利点を有した。
【００６４】
こうして本発明は以下：
(ｉ) 式(Ｉ)の化合物、或いはそれらの医薬として許容される塩又は溶媒和化合物；
(ii) 式(Ｉ)の化合物、或いはそれらの医薬として許容される塩又は溶媒和化合物の製造方法；
(iii) 式(Ｉ)の化合物、或いはそれらの医薬として許容される塩又は溶媒和化合物を、医薬として許容される賦形剤、希釈剤、又は担体と伴に含む医薬製剤；
(iv) 医薬として使用するための式(I)の化合物、或いはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和化合物、又は組成物；
(ｖ) 侵襲、アルツハイマー病、拒食症、不安障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、心不全、循環器病、白内障、中枢神経系病、脳血管虚血、肝硬変、認知性障害、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症、浮腫、嘔吐、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科病、心疾患、高血圧症、低ナトリウム血症、虚血、虚血性心疾患、子宮内胎児発育遅延肺腫瘍、排尿障害、動揺病、排卵痛、新生物、腎毒性、インシュリン非依存性糖尿病、肥満、妄想/強迫性障害、高眼圧症、早漏、早期分娩、肺疾患、白蝋病、腎疾患、腎不全、男性及び女性機能障害、睡眠障害、脊椎損傷、血栓症、尿路感染、尿路結石症の治療用医薬の製造のための、式(I)の化合物、或いはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和化合物、又は組成物の使用；
(vi) 前記疾患又は疾病が、月経困難症である(ｖ)における使用；
(vii) 侵襲、アルツハイマー病、拒食症、不安障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、心不全、循環器病、白内障、中枢神経系病、脳血管虚血、肝硬変、認知性障害、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症、浮腫、嘔吐、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科病、心疾患、高血圧症、低ナトリウム血症、虚血、虚血性心疾患、子宮内胎児発育遅延肺腫瘍、排尿障害、動揺病、排卵痛、新生物、腎毒性、インシュリン非依存性糖尿病、肥満、妄想/強迫性障害、高眼圧症、早漏、早期分娩、肺疾患、白蝋病、腎疾患、腎不全、男性及び女性機能障害、睡眠障害、脊椎損傷、血栓症、尿路感染、尿路結石症を治療するための哺乳動物の治療方法であって、該哺乳動物を、有効量の式(I)の化合物で、或いはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和化合物、又は組成物で治療することを含む治療方法；
(viii) 前記疾患又は疾病が、月経困難症である、(vii)における方法；
(ix) 式(II)の新規の中間体；
(ｘ) 月経困難症の治療のため、経口避妊薬を組み合わせたＶ１ａアンタゴニストの使用；
(xi) 月経困難症の治療のため、式(I)の化合物と経口避妊薬との組合せの使用
を提供する。
本発明は、以下の製法及び実施例により例示される。
【００６５】
製法１： ３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-カルボン酸
【化１４】
１,４-ジオキサン(１００ｍｌ)中の３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]-ビピリジニル-４-カルボン酸エチル・エステル(５.８g、 ２４ｍｍｏｌ)(Farmaco, 1993, 48 (10), 1439を参照のこと)の溶液に、水酸化ナトリウム溶液(５M、２４.８ml、０.１２mol)を滴下して加えた。混合液を室温で７２時間攪拌し、そして、減圧下で蒸発させた。残渣を、溶出剤としてメタノール：水酸化アンモニウム：水(０：０：１００〜０：５：９５〜５：５：９０の勾配)を使用する、Dowex(商標)５０WX８レジンに基くイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。得られた物質をジエチルエーテルで倍散して、表題の化合物(４.４２ｇ)を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ES+ ２８８[Ｍ＋Ｈ]+
【００６６】
製法２： １-ピリミジン-２-イル-ピペリジン-４-カルボン酸Ｎ’-ブチリル-ヒドラジド
【化１５】
ジクロロメタン(１００ｍｌ)中の１-ピリミジン-２-イル-ピペリジン-４-カルボン酸(３.０ｇ、１４.５ｍｍｏｌ)(ＵＳ４８２６８４３を参照のこと)、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(１.９６ｇ、１４.５ｍｍｏｌ)、及び１-(３-ジメチルアミノプロピル-３-エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド(２.７８ｇ、１４.５ｍｍｏｌ)の混合液を、１０分間攪拌した。酪酸ヒドラジド(１.７８ｇ、１７.４ｍｍｏｌ)を加え、そして反応混合液を窒素気下で１８時間攪拌した。反応混合液をジクロロメタン(１００ｍｌ)で希釈し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応混合液を、減圧下で濃縮し、そして形成した固体をろ過により単離した。得られた物質を４０℃の吸引下で乾燥して、表題の化合物を得た(２.６２ｇ)。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ES+ ３１４ [Ｍ＋Na]+
【００６７】
製法３〜１１：以下の一般式：
【化１６】
で表される以下の表(表１)に記載された方法の化合物は、適切なカルボン酸とヒドラジドを使用して、製法２の方法と同様の方法により製造した。
【００６８】
【表１】
【００６９】
製法３：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ３２８ [Ｍ＋Ｎａ]+
製法４：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ３１４ [Ｍ＋Ｎａ]+
製法５：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ３９６ [Ｍ＋Ｎａ]+
製法６：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ３１４ [Ｍ＋Ｎａ]+
製法７：
【化１７】
製法８：
【化１８】
製法９：
【化１９】
製法１０：
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＥＳ- ３２０[Ｍ-Ｈ]-
製法１１：
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＥＳ+ ３０６[Ｍ＋Ｎａ]+
【００７０】
製法１２： ３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-カルボン酸Ｎ’-ペンタノイル-ヒドラジド
【化２０】
製法１からのカルボン酸(１.５ｇ、７.３ｍｍｏｌ)を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２滴)を含むジクロロメタン(４０ｍｌ)中に懸濁し、そしてジクロロメタン(５ｍｌ)中の塩化オキサリル(１.２７ｍｌ、１４ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。混合液を室温で５時間攪拌し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン中に懸濁し、そして蒸発させた(２０ｍｌ×３)。残渣をジクロロメタン中に溶解し、そして０℃に冷却し、そしてペンタン酸ヒドラジド(１.７ｇ、１４.６ｍｍｏｌ)を加えた。ジクロロメタン(１０ｍｌ)中の１-メチル-ピロリジン-２-オン(１.６ｍｌ、１４.６ｍｍｏｌ)を滴下して加えて、そして混合液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発して、そして残渣をジエチルエーテルで倍散した。得られた物質を水中に溶解し、そして２Ｎの塩酸を加えることによりｐＨ２まで酸性化した。ろ過された酸性溶液及びろ液を酢酸エチルで洗浄し(３×２０ｍｌ)、次に炭酸ナトリウムで塩基性にした。形成した固体を、ジエチルエーテルで倍散し、そしてろ過により単離して、表題の化合物を白色固体(０.６８ｇ)として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ-３０３ [Ｍ-Ｈ]-
【００７１】
製法１３： ３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-カルボン酸Ｎ’-アセチル-ヒドラジド
【化２１】
製法１２に記載の方法に従って、製法１のカルボン酸とアセチル・ヒドラジドから、表題の化合物を収率３９％で得た。
ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２６３ [Ｍ＋Ｈ]+
【００７２】
製法１４： ３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-カルボン酸Ｎ’-(２-モルフォリン-４-イル-アセチル)-ヒドラジド
【化２２】
製法１２に記載の方法に従って、製法１のカルボン酸とモルフォリン-４-イル-酢酸ヒドラジド(Bull. Soc. Chim. Fr. 1962, 250を参照のこと)から、表題の化合物を収率３６％で得た。
【化２３】
【００７３】
製法１５： １-ピリミジン-２-イル-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドラジド・ヒドロクロリド
【化２４】
１,４-ジオキサン(４Ｍ、７５ｍｌ、０.３ｍｏｌ)中の塩化水素溶液を、メタノール(２０ｍｌ)中の製法１０のヒドラゾン(５.５ｇ、１７ｍｍｏｌ)に０℃で加えた。混合液を室温にし、そして室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題の化合物を白色固体(３ｇ)として得た。
【化２５】
【００７４】
製法１６： １-ピリミジン-２-イル-ピペリジン-４-カルボン酸Ｎ’-イソブチリル-ヒドラジド
【化２６】
製法１５(１.５ｇ、４.６ｍｍｏｌ)のヒドラジドを、トリエチルアミン(１.９５ｍｌ、４.６ｍｍｏｌ)を含むＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド (15 ml)中に溶解し、そして、イソブチリル・クロリド(０.５３ｍｌ、５.１ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を室温で１６時間攪拌し、そして６０℃で２４時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、そしてジクロロメタンと水とで分画した。有機溶液を、炭酸水素ナトリウム水溶液、塩類溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。メタノール：ジクロロメタン(０；１００〜４：９６の勾配)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(３００ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ３１４ [Ｍ＋Ｎａ]+
【００７５】
製法１７： １-ピリミジン-２-イル-ピペリジン-４-カルボン酸Ｎ’-(３-メチル-ブチリル)-ヒドラジド
【化２７】
ジイソプロピルエチルアミン(１０.２ｍｌ、５６.８ｍｍｏｌ)と３-メチルブチリル・クロリド(４.６２ｍｌ、３８ｍｍｏｌ)を、ジクロロメタン(５０ｍｌ)中のヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルの溶液に加え、そして混合液を室温で１８時間攪拌した。反応混合液を水(１００ｍｌ)で洗浄し、そして水層をジクロロメタン(１００ｍｌ)で抽出した。混合された有機溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液(５０ｍｌ)と塩類溶液(５０ｍｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。
【００７６】
残渣をジクロロメタン(１００ｍｌ)中に溶解し、そして塩化水素(１,４-ジオキサン中の４Ｍ溶液)を加えた。混合液を室温、窒素気下で５６時間攪拌し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
【００７７】
残渣を、ジクロロメタン(５０ｍｌ)中の１-ピリミジン-２-イル-ピペリジン-４-カルボン酸(６.６ｇ、３１.７ｍｍｏｌ)(US4826843を参照のこと)、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(４.２８ｇ、３１.７ｍｍｏｌ)、及び１-(３-ジメチルアミノプロピル-３-エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド(６.０９ｇ 、３１.７ｍｍｏｌ)の混合液に加えた。ジイソプロピルエチルアミン(１７ｍｌ、９５ｍｍｏｌ)を加え、そして混合液を３日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を水で倍散し、次にジエチルエーテルで倍散して、表題の化合物を白色固体として得た(４.４９ｇ)。
【化２８】
【００７８】
製法１８： ２-[４-(５-イソブチル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン
【化２９】
製法１７から得たヒドラジド(４.４９ｇ、１４.７ｍｍｏｌ)を、オキシ塩化リン(５０ｍｌ)中に、窒素気下で１００℃２時間懸濁した。混合液を冷却し、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、最後に残る微量のオキシ塩化リンを共沸により取り除いた。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、そして水溶液をジクロロメタン(２×１００ｍｌ)で抽出した。混合した有機層を、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、表題の化合物を茶色油として得た(４.２３ｇ)。
【化３０】
【００７９】
製法１９〜３０：
以下の一般式：
【化３１】
で表される以下の表(表２)に記載される製法の化合物を、適切なヒドラジドを使用して、製法１８の方法と同様の方法により製造した。
【００８０】
【表２】
ａ-製法３から得たヒドラジドを開始物質として使用する
ｂ-製法２から得たヒドラジドを開始物質として使用する
ｃ-製法８から得たヒドラジドを開始物質として使用する
ｄ-製法７から得たヒドラジドを開始物質として使用する
ｅ-製法４から得たヒドラジドを開始物質として使用する
ｆ-製法１７から得たヒドラジドを開始物質として使用する
ｇ-製法５から得たヒドラジドを開始物質として使用する
ｈ-製法１２から得たヒドラジドを開始物質として使用する
ｉ-製法１３から得たヒドラジドを開始物質として使用する
ｊ-製法１１から得たヒドラジドを開始物質として使用する
ｋ-製法１４から得たヒドラジドを開始物質として使用する
【００８１】
製法１９：
ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２８８ [Ｍ＋Ｈ]+
製法２０：
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＥＳ+ ２７４[Ｍ＋Ｈ]+
製法２１：
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＥＳ+ ２７２,２７４[Ｍ＋Ｈ]+
製法２２：
【化３２】
製法２３：
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＥＳ+ ２９６ [Ｍ＋Ｎａ]+
製法２４：
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＥＳ+ ２８８ [Ｍ＋Ｈ]+
製法２５：
【化３３】
製法２６：
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＥＳ+ ３０９ [Ｍ＋Ｎａ]+
製法２７：
ＬＣＭＳ ： ｍ／ｚ ＥＳ+ ２６７ [Ｍ＋Ｎａ]+
製法２８：
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＥＳ+ ２８８ [Ｍ＋Ｎａ]+
製法２９：
ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３３０ [Ｍ＋Ｈ]+
【００８２】
製法３０： ２-[４-(５-メチル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン
【化３４】
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(１０ｍｌ)中の製法３５ａのヒドラジド(２０３ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ)及びＮＮ-ジメチルアミノアセトアミド・ジメチルアセタール溶液を、５０℃で２時間熱し、そして次に減圧下で蒸発させた。残渣をキシレン(２０ｍｌ)中に懸濁し、そしてパラ-トルエン・スルホン酸(１０ｍｇ)を加えた。混合液を１５０℃で１８時間熱して、次に減圧下で蒸発させた。残渣を、メタノール：ジクロロメタン(５：９５)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。単離された物質をジエチルエーテル/ペンタン(１：１)で倍散して、表題の化合物を淡黄色固体(２０５ｍｇ)として得た。
【化３５】
【００８３】
製法３１： ４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化３６】
４-(５-メチル[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(５ｇ、１８.７ｍｍｏｌ)(WO0039125を参照のこと)、ベンジルアミン(２.５ｍｌ、２２ｍｍｏｌ)、及び塩化マグネシウム(１００ｍｇ)を、１時間１５０℃で熱し、さらに多量のベンジルアミン(２.５ｍｌ、２２ｍｍｏｌ)を加え、そして混合液を１５０℃で４時間熱した。反応混合液を室温まで冷却し、そして反応混合液を、メタノール：ジクロロメタン(３：９７)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。単離した物質をジエチルエーテルで倍散して、表題の化合物を白色固体として得た(４.６９ｇ)。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＥＳ+ ３７９[Ｍ＋Ｎａ]+
【００８４】
製法３２： ４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン・ヒドロクロリド
【化３７】
製法３１の保護されたピペリジン(４.５ｇ、１２.６ｍｍｏｌ)を、１,４-ジオキサン(４Ｍ、８０ｍｌ)中の塩化水素溶液中に加え、そして混合液を１５℃で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、そして残渣を、ジエチルエーテルで倍散して、表題の化合物を白色固体として得た(３.２５ｇ)。
【化３８】
【００８５】
製法３３： ４-(５-メチル[１,３,４]オキサジアゾール-２-イルメチル)-ピペリジン・ヒドロクロリド
【化３９】
製法２８の保護されたピペリジン(９３４ｍｇ、３.５ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン(２０ｍｌ)中に溶解し、そしてトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(６５ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)、１,４-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(７５ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)、及び２-チオ安息香酸(１.９ｇ、１２.３ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を室温で２０分間攪拌し、次に酢酸エチル(５０ｍｌ)で希釈した。有機溶液を２Ｍ塩酸で酸性化し、そして２Ｍ塩酸(５０ｍｌ)で抽出した。酸性溶液を酢酸エチルで洗浄し、次に凍結乾燥して、表題の化合物を白色泡として得た(９００ｍｇ)。
【化４０】
【００８６】
製法３４： ２-[４-(５-メチル[１,３,４]オキサジアゾール-２-イルメチル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン
【化４１】
製法３３から得たピペリジン(７６６ｍｇ、３.５２ｍｍｏｌ)をＮ,Ｎージメチルホルムアミド(１０ｍｌ)及び２-クロロピリミジン(５１０ｍｇ、３.５２ｍｍｏｌ)中に溶解し、そして炭酸カリウム(１.４６ｇ、１０.６ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を１００℃で４時間熱し、次に室温まで冷却した。酢酸エチル(５０ｍｌ)を加えて、そして混合液を水及び塩類溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で蒸発させた。得られた物質を酢酸エチル/メタノールから再結晶化し、そして残渣を、メタノール：ジクロロメタン(０：１００〜１：９９の勾配)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を白色固体として得た(３１０ｍｇ)。
ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２６０[Ｍ＋Ｈ]+
【００８７】
製法３５： ３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-カルボン酸ヒドラジド
【化４２】
３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-カルボン酸エチル・エステル(１ｇ、４.３ｍｍｏｌ)(Ｆａｒｍａｃｏ,１９９３,４８(１０),１４３９を参照のこと)をヒドラジン水和物(６２０μｌ、２０ｍｍｏｌ)を含むメタノール(２０ｍｌ)中に溶解し、そして還流下で１８時間熱した。混合液を室温に冷却し、そして減圧下で蒸発させた。形成した固体をプロパン-２-オールで倍散して、表題の化合物を白色固体として得た(４９３ｍｇ)。
ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２２１ [Ｍ＋Ｈ]+
【００８８】
製法３５ａ： １-ピリミジン-２-イル-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドラジド
【化４３】
製法３５に記載の方法に従って、表題の化合物を、１-ピリミジン-２-イル-ピペリジン-４-カルボン酸エチル・エステル (Farmaco, 1993,48 (10), 1439を参照のこと) から、９１％の収率で得た。
ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２２２ [Ｍ＋Ｈ]+
【００８９】
製法３６： ３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-カルボン酸Ｎ’-(２-ベンジルオキシ-アセチル)-ヒドラジド
【化４４】
製法３５から得たヒドラジド(１９０ｍｇ、８.６ｍｍｏｌ)を、４-メチルモルフォリン(１３６μｌ、１.５ｍｍｏｌ)を含むジクロロメタン中に懸濁し、そしてジクロロメタン(２ｍｌ)中のベンジルオキシアセチル・クロリド(１３６μｌ、８.６ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。混合液を室温で１時間攪拌し、次にジクロロメタン(５０ｍｌ)で希釈した。有機溶液を水(５０ｍｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、そして減圧下で蒸発させて、表題の化合物を、クリーム色の固体として得た(２８５ｍｇ)。
ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３６９[Ｍ＋Ｈ]+
【００９０】
製法３７： ４-(５-ベンジルオキシメチル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化４５】
製法３６から得たヒドラジド(２６０ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ)を、クロロベンゼン(５ｍｌ)中の１,１,１,３,３,３-ヘキサメチルジシラザン(２６８μｌ、１２.７ｍｍｏｌ)、テトラブチル・アンモニウム・フルオリド三水和物 (２２ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ)、及びイミダゾール(２０ｍｇ)と混合した。混合液を１５０℃で１６時間熱して、次に減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルを溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た(１４０ｍｇ)。
ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３５０ [Ｍ＋Ｈ]+
【００９１】
製法３８： ３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-カルボン酸Ｎ’-(２-クロロ-アセチル)-ヒドラジド
【化４６】
製法３５のヒドラジド(２３.６ｇ、０.１１ｍｏｌ)を、ジクロロメタン(５００ｍｌ)中に懸濁し、そして４ーメチルモルフォリン(１７.７ｍｌ、０.１６ｍｏｌ)を加えた。混合液を、氷浴を使用して冷却し、そしてクロロアセチル・クロリド(１２.８ｍｌ、０.１６ｍｏｌ)を滴下で加えた。反応液を室温にし、そして３時間攪拌した。形成した固体をろ過により単離し、ジクロロメタン及びジエチルエーテルで洗浄し、そして吸引下で乾燥して、表題の化合物(２０.４ｇ)を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ２９７ [Ｍ＋Ｈ]+
【００９２】
製法３８ａ： １-ピリミジン-２-イル-ピペリジン-４-カルボン酸Ｎ’-(２-クロロ-アセチル)-ヒドラジド
【化４７】
製法３８に記載の方法を使用して、表題の化合物を、製法３５ａのヒドラジドとクロロアセチル・クロリドから、９６％の収率で調製した。
ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２９８ [Ｍ＋Ｈ]+
【００９３】
製法３９： ４-(５-クロロメチル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化４８】
製法３８のヒドラジド(２０.４ｇ、６９ｍｍｏｌ)を、オキシ塩化リン(１５０ｍｌ)中に、１００℃で４時間懸濁した。混合液を冷却し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして水に加えた。水層を炭酸水素ナトリウム(固体)を加えることにより塩基性にし、そして層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し(×２)、そして混合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。単離された物質をジエチルエーテルで倍散して、表題の化合物をベージュ色の固体として得た(１５ｇ)。
【化４９】
【００９４】
製法３９ａ： ２-[４-(５-クロロメチル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン
【化５０】
製法３９に記載の方法を使用して、製法３８ａのヒドラジドから表題の化合物を、８４％の収率で調製した。
ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２８０[Ｍ＋Ｈ]+
【００９５】
製法４０： ４-(５-ピペリジン-１-イルメチル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化５１】
製法３９のクロロメチル化合物(０.５ｇ、１.８ｍｍｏｌ)を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(８ｍｌ)中のピペリジン(０.１８ｍｌ、１.８ｍｍｏｌ)と炭酸カリウム(０.５ｇ、３.６ｍｍｏｌ)に加え、そして混合液を６０℃で３時間熱した。反応混合液を減圧下で蒸発し、そして残渣を水と酢酸エチルとの間で分画した。有機層を水で洗浄し、次に２Ｎ塩酸で洗浄し、そして混合した水層を炭酸水素ナトリウム(固体)で塩基性にした。水性混合液を、酢酸エチルで抽出し(×３)、そして混合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、メタノール：水酸化アンモニウム：ジクロロメタン(１：０.２５：９８)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を淡ピンク色固体として得た(０.４８ｇ)。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ３２８ [Ｍ＋Ｈ]+
【００９６】
製法４１〜４２：
以下の一般式：
【化５２】
を有する表３における化合物を、製法３９の生成物と適切なアミンを使用して、製法４０において記載される方法と同様の方法によって製造した。
【表３】
【００９７】
製法４１：
【化５３】
製法４２：
【化５４】
【００９８】
製法４３： ４-[５-(２-モルフォリン-４-イル-エトキシメチル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化５５】
テトラヒドロフラン(２ｍｌ)中の２-モルフォリン-４-イル-エタノール(３１３μｌ、２.６ｍｍｏｌ)を、テトラヒドロフラン(２ｍｌ)中の水素化ナトリウム(ミネラルオイル中６０％、１０３ｍｇ、２.６ｍｍｏｌ)の懸濁液に加え、そして混合液を室温で１時間攪拌した。テトラヒドロフラン(１０ｍｌ)中の製法３９のクロロメチル化合物の懸濁液(６００ｍｇ、２.１６ｍｍｏｌ)を４回に分けて加えて、そして混合液を室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル(１００ｍｌ)を加えて、そして溶液を水で抽出した(１００ｍｌ)。水溶液を酢酸エチル(２×１００ｍｌ)で洗浄し、そして混合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。メタノール：水酸化アンモニウム：ジクロロメタン(５：０.５：９５)を溶出剤として使用する、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た(５００ｍｇ)。
【化５６】
【００９９】
製法４４： ３-オキソ-３-[Ｎ’-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-カルボニル)-ヒドラジノ]-プロピオン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化５７】
ジクロロメタン(５０ｍｌ)中の製法３５から得たヒドラジン(２.２ｇ、１０ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ-ブチル・マロネート(１.６ｇ、１０ｍｏｌ)、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(２.０２ｇ、１５ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(４.８ｍｌ、２０ｍｍｏｌ)、及び１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド(２.４ｇ、１２.５ｍｍｏｌ)を、室温で５時間攪拌した。反応液を、ジクロロメタン(２００ｍｌ)で希釈し、水(１５０ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残った油を、酢酸エチルを溶出剤として使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色固体として得た(１.４ｇ)。
【化５８】
【０１００】
製法４５： [５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-酢酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化５９】
ジクロロメタン(５０ｍｌ)とピリジン(１.５６ｍｌ、１９.３ｍｍｏｌ)中の製法４４から得たヒドラジド(１.４ｇ、３.８６ｍｍｏｌ)の氷冷溶液に、温度を１５℃以下に保つように、トリフルオロ酢酸無水物(１.６２ｍｌ、１１.６ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。反応液を氷冷しながらさらに２時間攪拌し、そしてジクロロメタン(５０ｍｌ)で希釈し、そして４％アンモニア水溶液で洗浄した。この水性洗浄液を、ジクロロメタン(５０ｍｌ)で抽出し、そして混合した有機抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて油を得た。該油をジクロロメタン：酢酸エチル(１００：０〜７０：３０)の溶出勾配を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を黄色油として得た(６３３ｍｇ)。
【化６０】
【０１０１】
製法４６： (３Ｒ)-３-メトキシ-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化６１】
(３Ｒ)-３-ヒドロキシ-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(１２.５ｇ、６６.７０ｍｍｏｌ)を、テトラヒドロフラン(３３４ｍｌ)中に溶解し、そして反応混合液を氷浴中で０℃に冷却した。反応混合液を、水素化ナトリウム(２.２０ｇ、ミネラルオイル中に８０％分散、７３.３ｍｍｏｌ)で処理し、そして室温にした。反応混合液を次にヨウ化メチル(１４.５ｇ、１００ｍｍｏｌ)で処理し、そして室温で１８時間攪拌した。反応混合液を水(１００ｍｌ)で希釈し、そして吸引下で水性物質のみが残るまで濃縮した。水性物質を酢酸エチル(７５０ｍｌ)で抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして吸引下で濃縮して、表題の化合物を茶色油として得た(１２.４８ｇ)。
【化６２】
【０１０２】
製法４７： (３Ｓ)-３-メトキシ-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化６３】
表題の生成物を、(３Ｓ)-３-ヒドロキシ-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルを使用して、製法４６に記載の方法と類似の方法により調製した。
【化６４】
【０１０３】
製法４８： (３Ｒ)-３-メトキシ-ピロリジン・ヒドロクロリド
【化６５】
ジオキサン中のＨＣｌ溶液(４Ｍ、１３ｍｌ)を、ジオキサン(２ｍｌ)中の製法４６の生成物(２.１２ｇ、１０.５ｍｍｏｌ)の生成物の氷冷溶液に、滴下して加えた。反応液を室温にし、そしてさらに４時間攪拌した。反応混合液を、減圧下で濃縮し、そして残渣をエーテルと共沸した。固体をエーテルで倍散し、そして固体をろ過し、そして吸引下で乾燥して、生成物を茶色油として得た(１.３４ｇ)。
【０１０４】
製法４９： (３Ｓ)-３-メトキシ-ピロリジン・ヒドロクロリド
【化６６】
製法４７の生成物を開始物質として使用して、表題の生成物を、製法４８に記載される方法と同様の方法により調製した。
【０１０５】
製法：５０〜５７：
【化６７】
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(１〜５ｍｌ・ｍｍｏｌ-1)中の、製法３９から得た塩化物(１ｅｑ)、アミン(ＲaＲbＮＨ)、(１.０〜１.５ｅｑ)、及び炭酸カリウム(２〜５ｅｑ)の混合液を、５０〜１００℃で、４時間攪拌した。冷却した混合液を減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルと水とで分画し、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。粗製生成物を、ペンタン：酢酸エチル：メタノール(３５：６５：０〜０：１００：０〜０：９０：１０)又はジクロロメタン：メタノール：０.８８アンモニア(９９：２：０.１２〜９６：４：０.２５)の溶出勾配を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
【０１０６】
【表４】
【０１０７】
【表５】
【０１０８】
【表６】
ａ-ピロリジンを溶媒として反応を行った
ｂ-製法４９から得たアミンを使用した
ｃ-製法４８から得たアミンを使用した
ｄ-アミンの塩酸塩を使用した
【０１０９】
製法５８： Ｃ-[５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-メチルアミン
【化６８】
０.８８アンモニア(１００ｍｌ)中の、製法３９から得た塩化物(２ｇ、７.２８ｍｍｏｌ)の混合液を、６０℃で３時間熱した。溶液を減圧下で濃縮して、オレンジ色油を得た。この油をシリカゲル上に前以って吸着させて、そしてジクロロメタン：メタノール：０.８８アンモニア(９８：２：０.２５〜９５：５：０.５)の溶出勾配を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を黄色固体として得た(１.３ｇ)。
【化６９】
【０１１０】
製法５９： エチル-[５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イルメチル]-アミン
【化７０】
テトラヒドロフラン中のエチルアミン(５ｍｌ、２Ｍ、１０ｍｍｏｌ)中の製法３９から得た塩化物(５００ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ)の溶液を、６０℃で４時間、密閉容器中で攪拌した。溶液を減圧下で蒸発させて、そして残渣をジクロロメタンと炭酸ナトリウム溶液との間で分画した。この層を、分離し、水層を、さらにジクロロメタンで抽出し、そして混合した有機抽出液を、ＭｇＳＯ4で乾燥して、そして減圧下で蒸発させた。残った油を、ジクロロメタン：メタノール：０.８８アンモニア(９９：１：０.２５〜９６：４：０.５)を溶出剤として使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を固体として得た。
【化７１】
【０１１１】
製法６０： {２-[５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イルメトキシ]-エチル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化７２】
テトラヒドロフラン(２ｍｌ)中のｔｅｒｔ-ブチル・Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)カーバメート(０.４２ｇ、２.６１ｍｍｏｌ)の溶液を、テトラヒドロフラン(２ｍｌ)中の水素化ナトリウムの懸濁液(１０３ｍｇ、ミネラルオイル中に６０％分散、２.５８ｍｍｏｌ)に、滴下して加えて、そして混合液を３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン(１０ｍｌ)中の製法３９から得た塩化物(６００ｍｇ、２.１５ｍｍｏｌ)の懸濁液を加え、そして反応液を室温で１８時間攪拌した。反応液を酢酸エチル(１００ｍｌ)で希釈し、そして水(１００ｍｌ)で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン：酢酸エチル(５０：５０)を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより２回精製して、表題の化合物を無色の油として得た(４１０ｍｇ)。
【化７３】
【０１１２】
製法６１： [５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イルメチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化７４】
ジクロロメタン(１０ｍｌ)中のジ-ｔｅｒｔ-ブチル・ジカルボネート(１.３１ｇ、６.０２ｍｍｏｌ)の溶液を、ジクロロメタン(１５ｍｌ)中の製法５８から得たアミン(１.３ｇ、５.０１ｍｍｏｌ)の氷冷溶液に滴下して加え、そしてひとたび添加が終えたなら、溶液を０℃で１０分間攪拌した。反応液を次に、室温にし、そしてさらに１８時間攪拌した。混合液を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残った油を、ジクロロメタン：メタノール：０.８８アンモニア(１００：０：０〜９８：２：０.２５)の溶出勾配を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をペンタン：エーテル溶液で倍散し、次に減圧下で蒸発させて表題の化合物を白色固体として得た(１.９ｇ)。
【化７５】
【０１１３】
製法：６２〜６４
以下の一般式：
【化７６】
で表される化合物を、製法６１に記載の方法と類似の方法に従って定量的に無色油として、適切なアミンとジ-ｔｅｒｔ-ブチル・ジカルボネートから得た。
【０１１４】
【表７】
ａ-製法５９のオキサジアゾールを開始物質として使用する
ｂ-製法５０のオキサジアゾールを開始物質として使用する
ｃ-製法５１のオキサジアゾールを開始部室として使用する
【０１１５】
製法６５： [４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化７７】
キシレン(１０ｍｌ)中の製法６１から得たオキサジアゾール(９００ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ)、ベンジルアミン(１.１ｍｌ、１０ｍｍｏｌ)、及びパラ-トルエンスルホン酸(９０ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ)の混合液を、１５０℃で１８時間攪拌した。冷却した混合液を減圧下で蒸発させ、そして残渣を、ジクロロメタンと炭酸ナトリウム水溶液との間で分画し、そして層を分離した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、オレンジ色の油を得た。この油をエーテルで倍散して、表題の化合物を白色固体として得た(６６６ｍｇ)。
【化７８】
製法６６〜６８：
以下の一般式：
【化７９】
で表される表題の化合物を、製法６５に記載される方法と同様の方法に従って、対応するオキサジアゾール及びベンジルアミンから調製した。但し、全ての生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０.８８アンモニア(１００：０：０〜９５：５：０.５)の溶出勾配を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、最終生成物を得た。
【０１１６】
【表８】
ａ-製法６２から得たオキサジアゾールを開始物質として使用した。この生成物は、さらにジクロロメタン中に溶解し、固相イソシアネート(１２ｅｑ)で処理し、この混合液を時々の攪拌して２時間静置し、次に減圧下でろ過し、減圧下で蒸発させて、所望の生成物を得た。
ｂ-製法６３から得たオキサジアゾールを開始物質として使用した。生成物をエーテルから倍散した後に得た。
ｃ-製法６４から得たオキサジアゾールを開始物質として使用した。
【０１１７】
製法６９： {２-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメトキシ]-エチル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化８０】
キシレン(２ｍｌ)中の製法６０から得たオキサジアゾール(２００ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)、パラ-トルエン・スルホン酸(２０ｍｇ)、及びベンジルアミン(１６２μｌ、１.５ｍｍｏｌ)の混合液を、１５０℃で１８時間熱した。冷却した混合液を減圧下で蒸発させ、そして残渣を、酢酸エチル：メタノール：０.８８アンモニア(１００：０：０〜９５：５：０.５)を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をエーテルで倍散し、そして得られた固体をろ過し、そして乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た(１２０ｍｇ)。
【化８１】
【０１１８】
製法７０： ４-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-ピペラジン-１-カルボン酸ベンジル・エステル
【化８２】
キシレン(８ｍｌ)中の製法５６から得たオキサジアゾール(２５０ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ)、パラ-トルエン・スルホン酸(２０ｍｇ)、及びベンジルアミン(１７６μｌ、１.６２ｍｍｏｌ)の混合液を１５０℃で１８時間熱した。冷却した反応液を、減圧下で蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル(１００μｌ)と水(５０ｍｌ)との間で分画し、そして層を分離した。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、そして残渣をエーテルで倍散して、表題の化合物を白色固体として得た(１５５ｍｇ)。
【化８３】
【０１１９】
製法７１： Ｃ-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-メチルアミン
【化８４】
ジクロロメタン(１０ｍｌ)中の製法６５から得た保護アミン(６６０ｍｇ、１.４７ｍｍｏｌ)とトリフルオロ酢酸(１０ｍｌ)の混合液を、室温で２.５時間攪拌した。この反応液を減圧下で蒸発させて、そして残渣を炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分画した。この層を分離し、水層をさらにジクロロメタンで抽出し、そして混合した有機層を塩類溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させた。次に減圧下で蒸発させて、表題の化合物を白色固体として得た(５００ｍｇ)。
【化８５】
【０１２０】
製法７２： ４-(４-ベンジル-５-ピペラジン-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化８６】
エタノール(２０ｍｌ)中の、製法７０から得た保護ピペラジン(２２５ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ)と１０％活性炭担持パラジウム(３０ｍｇ)との混合液を、６０ｐｓｉで、室温で２時間水素付加した。混合液をＡｒｂｏｃｅｌ(商標)を通してろ過し、そしてろ液を減圧下で蒸発させた。残渣を、Ｉｓｏｌｕｔｅ(商標)シリカ・カートリッジ及びジクロロメタン：メタノール：０.８８アンモニア(９５：５：０〜９０：１０：１)の溶出勾配を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色固体)して得た(１２５ｍｇ)。
【化８７】
【０１２１】
製法７３： ４-[Ｎ’-(２-クロロ-アセチル)-ヒドラジノカルボニル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化８８】
４-ヒドラジノカルボニル-ピペリジン-1-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(WO 9703986 A1 19970206)(２５ｇ、１０３ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(３００ｍｌ)中に溶解し、４-メチルモルフォリン(１２.５ｍｌ、１１３ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、氷浴を使用して冷却し、そしてクロロアセチル・クロリド(８.２ｍｌ、１０３ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。反応液を室温にし、そして４時間攪拌した。反応混合液を炭酸水素ナトリウム水溶液で分画して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を蒸発させて、表題の化合物を灰白色の固体として表題の化合物を得た(２９.６ｇ)。
ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３１８ [Ｍ-Ｈ]+
実測値； Ｃ,４８.０１； Ｈ,６.９１； Ｎ,１２.８５；Ｃ13Ｈ22Ｎ3Ｏ4Ｃｌ・０.３Ｈ2Ｏ
理論値； Ｃ,４８.０２； Ｈ, ７.０１； Ｎ, １２.９２％
【０１２２】
製法７４： ４-(５-クロロメチル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化８９】
製法７３のヒドラジド(５.０ｇ、１５.６ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(２００ｍｌ)中に懸濁し、そしてピリジン(６.４ｍｌ、７８ｍｍｏｌ)を加え、その後に混合液を１０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物(６.６ｍｌ、３９ｍｍｏｌ)を１５分かけて滴下して加えて、次に室温で３時間攪拌した。反応混合液を水(５０ｍｌ)で分画し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を減圧下で蒸発させた。残渣を、メタノール：ジクロロメタン(２：９８)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色固体として得た(２.９５ｇ)。
【化９０】
【０１２３】
製法７５： ４-(５-モルフォリン-４-イルメチル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化９１】
製法４０に記載される方法と同様の方法を使用して、表題の化合物を、製法７４の塩化物及びモルフォリンから、橙色油として７３％の収率で調製した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＡＰＣＩ+ ２５３[ＭＨ-ＢＯＣ]+,３５３[ＭＨ]+
【０１２４】
製法７６： ４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化９２】
製法６５に記載の方法と類似の方法を使用して、表題の化合物を、製法７５のオキサジアゾールとベンジルアミンから、黄白色固体として収率７３％で調製した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＡＰＣＩ+ ３４２ [ＭＨ-ＢＯＣ]+, ４４２[ＭＨ]+
【０１２５】
製法７７：４-(４-ベンジル-５-ピペリジン-４-イル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル)-モルフォリン
【化９３】
製法７６の保護ピペリジン(７.８ｇ、１７.７ｍｍｏｌ)を１,４-ジオキサン(４Ｍ、２５ｍｌ)中の塩化水素溶液に加え、そして混合液を１５℃で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をジクロロメタンと炭酸ナトリウム水溶液との間で分画した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、表題の化合物を黄白色ガムとして得た(４.４５ｇ)。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＡＰＣＩ+ ３４２[ＭＨ]+
【０１２６】
製法７８： クロロ-酢酸Ｎ’-(２-モルフォリン-４-イル-アセチル)-ヒドラジド
【化９４】
製法３８に記載の方法に従って、表題の化合物を、モルフォリン-4-イル-酢酸・ヒドラジド(Bull. Soc. Chim. Fr. 1962,250を参照のこと)とクロロアセチル・クロリドから８７％の収率で、灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＥＳ+ ２３６[Ｍ＋Ｈ]+
【０１２７】
製法７９： ４-(５-クロロメチル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イルメチル)-モルフォリン
【化９５】
製法１８に記載の方法に従って、表題の化合物を、製法７８のヒドラジドから、３５％の収率で淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ２１８ [Ｍ＋Ｈ]+
【０１２８】
製法８０： ４-[５-(４-ピリジン-２-イル-ピペラジン-１-イルメチル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イルメチル]-モルフォリン
【化９６】
製法４０に記載の方法に従って、表題の化合物を、製法７９のオキサジアゾールと１-(２-ピリジル)-ピペリジンから、２８％の収率で黄色油として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ３４６ [Ｍ＋Ｈ]+
製法８１： ４-[５-(４-ピリミジン-２-イル-ピペラジン-１-イルメチル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イルメチル]-モルフォリン
【化９７】
製法４０に記載の方法に従って、表題の化合物を、製法７９のオキサジアゾールと１-(２-ピリミジル)-ピペリジンから、黄色油として４２％の収率で得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚＥＳ+ ３６８ [Ｍ＋Ｎａ]+
【０１２９】
製法８２： (Ｒ／Ｓ)-１-[５-(１-ピリミジン-２-イル-ピペリジン-４-イル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イルメチル]-ピペリジン-３-オール
【化９８】
製法４０に記載の方法に従って、表題の化合物を、製法３９ａの塩化物とピペリジン-3-オールから得た。
【化９９】
【０１３０】
製法８３： (Ｒ)-２-[Ｎ’-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-カルボニル)-ヒドラジノカルボニル]-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化１００】
ジクロロメタン(１００ｍｌ)中の(Ｒ)-プロリン-1-ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(３.０８ｇ、１４.３３ｍｍｏｌ)、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(１.９３ｇ、１４.３３ｍｍｏｌ)、及び１-(３-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド(３.４３ｇ、１７.９ｍｍｏｌ)の混合液を１０分間攪拌した。製法３５のヒドラジド(３.５ｇ、１１.９４ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(５.８ｍｌ、４１.８ｍｍｏｌ)を加え、そして反応混合液を窒素気下で１８時間攪拌した。反応混合液をジクロロメタン(１００ｍｌ)で希釈し、そして２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(５０ｍｌ)で分画した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。反応混合液を、減圧下で濃縮し、そして形成した固体をエーテルで倍散し、ろ過により単離した。得られた物質を吸引下４０℃で乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た(４.４５ｇ)。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＥＳ+ ４１８ [Ｍ＋Ｈ]+
【０１３１】
製法８４： (Ｒ)-２-[５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化１０１】
温度を５℃以下に維持するようにして、無水トリフルオロメタン・スルホン酸(０.４９ｍｌ、３.０ｍｍｏｌ)を、ジクロロメタン(５０ｍｏｌ)とピリジン(０.４８ｍｌ、６.０ｍｍｏｌ)中の製法８３から得たヒドラジド(５００ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ)の氷冷溶液に滴下して加えた。反応液を氷冷しながらさらに２時間攪拌し、そしてジクロロメタン(５０ｍｌ)で希釈し、そして４％アンモニア水で洗浄した。この水性洗浄液を、ジクロロメタン(５０ｍｌ)で抽出し、そして混合した有機抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、油を得た。この油をジエチルエーテルの溶出勾配を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を黄色泡として得た(３６５ｍｇ)。
【化１０２】
【０１３２】
製法８５： (Ｒ)-４-[５-(テトラヒドロ-フラン-３-イルオキシメチル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１０３】
製法４３に記載の方法に従って、表題の化合物を、製法３９の塩化物と(Ｒ)-テトラヒドロ-フラン-３-オールから、黄色油として、４６％の収率で得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ３３１ [Ｍ＋Ｈ]+
【０１３３】
製法８６： (Ｓ)-４-[５-(テトラヒドロ-フラン-３-イルオキシメチル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１０４】
製法４３に記載の方法に従って、表題の化合物を、製法３９の塩化物と(Ｓ)-テトラヒドロフラン-３-オールから得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ３３１ [Ｍ＋Ｈ]+
【０１３４】
製法８７： {メチル-[５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イルメチル]-アミノ}-酢酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化１０５】
製法４０に記載の方法に従って、表題の化合物を、製法３９の塩化物とメチルアミノ酢酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルから、黄白色油として８６％の収率で得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ４１０ [Ｍ＋Ｎａ]+
【０１３５】
製法８８： テトラヒドロ-フラン-２-カルボン酸Ｎ’-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ[１,２’]ビピリジニル-４-カルボニル)-ヒドラジド
【化１０６】
製法８３に記載の方法に従って、表題の化合物を、製法３５のヒドラジドとテトラヒドロ-フラン-２-カルボン酸から白色固体として得た。
【化１０７】
【０１３６】
製法８９： ４-[５-(テトラヒドロ-フラン-２-イル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-３,４,５,６テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１０８】
製法８４に記載の方法に従って、表題の化合物を製法８８のヒドラジドから、黄色油として得た。
【化１０９】
【０１３７】
製法９０： ３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-カルボン酸Ｎ’-(２-テトラヒドロ-ピラン-４-イル-アセチル)-ヒドラジド
【化１１０】
製法８３に記載された方法と同様の方法に従って、表題の化合物を製法３５のヒドラジドとテトラヒドロ-フラン-２-カルボン酸から、白色固体として、５９％の収率で得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ３４７ [Ｍ＋Ｈ]+
【０１３８】
製法９１： ４-[５-(テトラヒドロ-ピラン-４-イルメチル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１１１】
製法８４に記載の方法に従って、表題の化合物を製法９０のヒドラジドから、橙色油として５３％の収率で得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ３２９ [Ｍ＋Ｈ]+
【０１３９】
製法９２： ４-(５-エトキシメチル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１１２】
製法４３に記載の方法に従って、表題の化合物を製法３９の塩化物とエタノールから、透明油として３５％の収率で得た。
【化１１３】
【０１４０】
製法９３： ４-[５-(２-メトキシ-エトキシメチル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１１４】
製法４３に記載の方法に従って、表題の化合物を、製法３９の塩化物と２-メトキシ-エタノールから、黄白色油として６５％の収率で得た。
ＭＳ ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ３１９ [Ｍ＋Ｈ]+
【０１４１】
製法９４： [５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イルメトキシ]-酢酸・ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化１１５】
製法４３に記載の方法に従って、表題の化合物を、製法３９の塩化物とヒドロキシ-酢酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルから、薄ピンク色の油として５４％の収率で得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ３７５ [Ｍ＋Ｈ]+
【０１４２】
製法９５： ４-(５-メチルスルファニルメチル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１１６】
メタン・チオレート・ナトリウム(５６５ｍｇ、２.２５ｍｍｏｌ)を、テトラヒドロフラン(２０ｍｌ)中の製法３９のクロロメチル化合物(１.０ｇ、３.５９ｍｍｏｌ)の懸濁液に加えた。混合液を室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル(１００ｍｌ)を加え、そしてこの溶液を水(１００ｍｌ)で抽出した。水溶液を酢酸エチルで洗浄し(２×１００ｍｌ)そして混合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥して、そして減圧下で蒸発させて表題の化合物を黄白色固体(１.１７ｇ)として得た。
【化１１７】
【０１４３】
製法９６： ４-(５-ピラゾール-１-イルメチル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１１８】
製法４０に記載の方法に従って、表題の化合物を製法３９の塩化物及び１Ｈ-ピラゾールから、黄色油として４７％の収率で得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ３１１ [Ｍ＋Ｈ]+
【０１４４】
製法９７： ４-(５-[１,２,３]トリアゾール-２-イルメチル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１１９】
製法４０に記載の方法に従って、表題の化合物を製法３９の塩化物及び２Ｈ-[１,２,３]-トリアゾールから、透明油として３５％の収率で得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ３１２[Ｍ＋Ｈ]+, ３３４[Ｍ＋Ｎａ]+
【０１４５】
製法９８： ４-(５-[１,２,３]トリアゾール-１-イルメチル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１２０】
製法４０に記載の方法に従って、表題の化合物を製法３９の塩化物と２Ｈ-[１,２,３]-トリアゾールから、透明油として２５％の収率で得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＥＳ+ ３１２ [Ｍ＋Ｈ]+, ３３４[Ｍ＋Ｎａ]+
【０１４６】
製法９９： ４-[５-(ピリジン-４-イルオキシメチル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１２１】
製法４０に記載の方法に従って、表題の化合物を、製法３９の塩化物と４-ヒドロキシピリジンから、黄色油として５０％の収率で得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＥＳ+ ３３８[Ｍ＋Ｈ]+
【０１４７】
実施例１： (Ｓ)-４-[５-ブチル-４-(１-フェニル-エチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１２２】
製法２６のオキサジアゾール(１４９ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ)、無水塩化マグネシウム(２０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ)、及びＳ-(-)-１-フェニルエチルアミン(１２０μｌ、１ｍｍｏｌ)を１５０℃で１８時間熱した。反応混合液を室温に冷却し、そしてジクロロメタン中に溶解した。有機溶液を塩類溶液で洗浄し(３×２０ｍｌ)、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。メタノール：ジクロロメタン(４：９６)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。得られた物質を、ジエチルエーテルと共蒸発し、次にメタノールと共蒸発して、表題の化合物を茶色油(９０ｍｇ)として得た。
【化１２３】
【０１４８】
実施例２-１７：
以下の一般式：
【化１２４】
で表され、以下の表(表７)に記される実施例の化合物は、適切なオキサジアゾールとアミンを使用して、実施例１の方法と同様の方法により調製される。
【０１４９】
【表９】
【表１０】
A：製法１８のオキサジアゾールを参照のこと
B：製法２７のオキサジアゾールを参照のこと
C：製法２６のオキサジアゾールを参照のこと
d：製法２３のオキサジアゾールを参照のこと
e：製法２２のオキサジアゾールを参照のこと
f：製法３０のオキサジアゾールを参照のこと
g：製法２０のオキサジアゾールを参照のこと
h：製法２１のオキサジアゾールを参照のこと
i：製法１９のオキサジアゾールを参照のこと
j：製法２５のオキサジアゾールを参照のこと
k：製法３４のオキサジアゾールを参照のこと
l：製法２９のオキサジアゾールを参照のこと
m：製法３７のオキサジアゾールを参照のこと
【０１５０】
実施例２： ２-[４-(４-ベンジル-５-イソブチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン
【化１２５】
【０１５１】
実施例３： (Ｓ)-４-[５-メチル-４-(１-フェニル-エチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１２６】
【０１５２】
実施例４： ４-[４-ベンジル-５-ブチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１２７】
【０１５３】
実施例５： ２-[４-(４-ベンジル-５-イソプロピル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン
【化１２８】
実施例６： ２-[４-(４-ベンジル-５-シクロプロピル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン
ＨＰＬＣ・Ｗａｔｅｒｓ・Ｘｔｅｒｒａ(商標)Ｃ１８・５μｍ・１９×１００ｍｍ・５０：５０(Ｈ2Ｏ＋０.１％ジエチルアミン／アセトニトリル),１８ｍｌ／分・１.０４分
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ・ＡＰＣＩ３５３[Ｍ＋Ｈ]+
【０１５４】
実施例７： (Ｓ)-２-{４-[５-メチル-４-(１-フェニル-プロピル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン
【化１２９】
実施例８： ２-[４-(４-ベンジル-５-プロピル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン
【化１３０】
【０１５５】
実施例９： ２-{４-[４-ベンジル-５-(２-クロロ-フェノキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-ピペリジン-１-イル}-ピリミジン
【化１３１】
【０１５６】
実施例１０： ２-[４-(４-ベンジル-５-ブチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン
【化１３２】
【０１５７】
実施例１１： (Ｓ)-２-{４-[５-メチル-４-(１-フェニル-エチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン
【化１３３】
【０１５８】
実施例１２： ２-{４-[４-ベンジル-５-(４-フルオロ-フェノキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-ピペリジン-１-イル}-ピリミジン
【化１３４】
【０１５９】
実施例１３： ２-{４-[５-メチル-４-(３-メチル-ベンジル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＥＳ+３４９[Ｍ＋Ｈ]+
ＨＰＬＣ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ8 ５μｍ １０×１５０ｍｍ、５０:５０(Ｈ2Ｏ＋０.１％ジエチルアミン／アセトニトリル)、 ８ｍｌ／分・２１４ｎＭ ４.４１分
【０１６０】
実施例１４： (Ｓ)-２-{４-[５-メチル-４-(１-フェニル-エチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-ピペリジン-１-イル}-ピリミジン
【化１３５】
【０１６１】
実施例１５： ２-{４-[４-(３-フルオロ-ベンジル)-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン
ＨＰＬＣ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ8 ５μｍ １０×１５０ｍｍ、５０：５０(Ｈ2Ｏ＋０.１％ジエチルアミン/アセトニトリル)、 ８ｍｌ／分 ２１４ｎＭ, １.２４分.
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ＡＰＣＩ ３５３[Ｍ＋Ｈ]+
【０１６２】
実施例１６： ４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１３６】
【０１６３】
実施例１７： ４-(４-ベンジル-５-ベンジルオキシメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１３７】
【０１６４】
実施例１８： ４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１３８】
製法３２から得たピペリジン(２００ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ)を、２-クロロピリジン(６０μｌ、０.６ｍｍｏｌ)及びＮ-メチルピロリジノン(５ｍｌ)中のジイソプロピル・エチルアミン(３１０μｌ、１.８ｍｍｏｌ)と混合し、そして混合液を１４０℃で１８時間熱した。反応混合液を室温に冷却し、水(１５０ｍｌ)に加え、そして２Ｎ塩酸で酸性化した。水溶液を酢酸エチルで洗浄し(３×１００ｍｌ)、炭酸ナトリウム(固体)で塩基性にし、Hyflo・Super・Cel(商標)を通してろ過し、そして酢酸エチルで抽出した(３×２０ｍｌ)。混合した有機層を硫酸ナトリウムで洗浄し、減圧下で蒸発させた。残った橙色の油を、メタノール：ジクロロメタン(６：９４)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を橙色油として得た(１０ｍｇ)。
【化１３９】
【０１６５】
実施例１９： (Ｒ)-２-[３-メチル-５-(１-ピリミジン-２-イル-ピペリジン-４-イル)-[１,２,４]トリアゾール-４-イル]-２-フェニル-エタノール
【化１４０】
キシレン(１０ｍｌ)中の４-(５-メチル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(１ｇ、３.７ｍｍｏｌ)(WO 0039125を参照のこと)、(Ｒ)-(-)-２-アミノ-２-フェニルエタノール(６１７ｍｇ、４.４ｍｍｏｌ)、及び４-メチルフェニルスルホン酸(２０ｍｇ)を、還流下で４８時間熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、そして残渣をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分画した。水層をジクロロメタンで抽出し、そして混合した有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、そして減圧下で蒸発させた。メタノール：水酸化アンモニウム：ジクロロメタン(１０：１：９０)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより残渣を精製した。得られた物質を、１,４-ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液に溶解し、そして混合液を１５℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣をジエチルエーテルで倍散した。
得られた物質を、N,N-ジメチルホルムアミド(１ｍｌ)中の２-ブロモピリミジン(１７０ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ)及び炭酸カリウム(３０８ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ)と混合し、そして５０℃で４時間熱した。反応混合液を室温に冷却し、そして水とジクロロメタンとの間で分画した。水層をジクロロメタンで抽出し、そして混合した有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、そして減圧下で蒸発させた。残渣を少量のシリカゲル上に前以って吸着し、次にメタノール：水酸化アンモニウム：酢酸エチル(９：０.１：１０)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色固体(４６ｍｇ)として得た。
【化１４１】
【０１６６】
実施例２０： ２-[４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-４-メチル-ピリミジン
【化１４２】
製法３２のピペリジン(１００ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ)を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(０.５ｍｌ)中の２-ブロモ-４メチルピリミジン(８８ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ)及び炭酸カリウム(８０ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ)と混合して、５０℃で４時間熱した。反応混合液を室温に冷却し、そして水とジクロロメタンとの間で分画した。水層をジクロロメタンで抽出し、そして混合した有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発した。残渣をジエチルエーテルで倍散し、そして得られた物質を、メタノール：ジクロロメタン(１０：９０)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。単離した固体をジエチルエーテルで倍散して、表題の化合物を白色固体(３０ｍｇ)として得た。
【化１４３】
【０１６７】
実施例２１： ２-[４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン
【化１４４】
実施例２０に記載の方法に従って、表題の化合物を、製法３２のピペリジン(１００ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ)及び２-ブロモピリミジンから３９％の収率で得た。
【化１４５】
【０１６８】
実施例２２： ４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-１-フェニル-ピペリジン
【化１４６】
トルエン(２０ｍｌ)中の製法３２から得たピペリジン(２５０ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ)、ナトリウムtert-ブトキシド(２５０ｍｇ、２.６ｍｍｏｌ)(+/-)２,２’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１’-ビナフチル(１９ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(１４ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)の混合液に、３-ブロモベンゼン(８０μL、０.７５ｍｍｏｌ)を加え、そして混合液を７０℃で４時間攪拌した。ジイソプロピルアミン(２６０μL、２.６ｍｍｏｌ)とさらなる量の２,２’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチル(１９ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(１４ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)を加え、そして反応混合液を７０℃でさらに４時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却し、そして減圧下で蒸発させた。残渣を炭酸ナトリウム水溶液(２０ｍｌ)と酢酸エチル(２０ｍｌ)との間で分画した。水溶液を酢酸エチルで抽出し(２×２０ｍｌ)、そして混合された有機溶液を塩類溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残った橙色の油を、メタノール：ジクロロメタン(０：１００〜４：９６の勾配)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た(１６ｍｇ)。
【化１４７】
【０１６９】
実施例２３： ２-[４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピラジン
【化１４８】
製法３２のピペリジン(１６４ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)を、１,４-ジオキサン(１０ｍｌ)中の２-クロロピラジン(１４３ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ)及びジイソプロピルエチルアミン(１２９μL、１ｍｍｏｌ)と混合し、そして還流下で３時間熱した。Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(４ｍｌ)を加え、そして混合液を１００℃で４８時間熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル(２０ｍｌ)中に溶解した。有機溶液を水(２０ｍｌ)と塩類溶液(２０ｍｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール：ジクロロメタン(０.７：９９.３)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を灰白色固体(４５ｍｇ)として得た。
【化１４９】
【０１７０】
実施例２４： ４-(４-ベンジル-５-ピペリジン-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１５０】
製法４０のオキサジアゾール(１００ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ)、無水塩化マグネシウム(１０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ)、及びベンジルアミン(１２０μＬ、１.２４ｍｍｏｌ)を１５０℃で１８時間熱した。反応混合液を室温に冷却し、そしてジクロロメタンと２Ｎ塩酸との間で分画した。酸性溶液をジクロロメタン(×２)で洗浄し、そして炭酸ナトリウム(固体)を加えることにより塩基性にした。形成した固体をろ過により単離し、水で洗浄し、そして吸引下で乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た(１００ｍｇ)。
【化１５１】
【０１７１】
実施例２５： (Ｓ)-４-[４-(１-フェニル-エチル)-５-ピペリジン-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１５２】
実施例２４に記載の方法に従って、表題の化合物を、製法４０のオキサジアゾール(１１５ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)とS-(-)-１-フェニルエチルアミンから、３３％の収率で得た。
【化１５３】
【０１７２】
実施例２６： ４-[４-ベンジル-５-(４-メトキシ-ピペリジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１５４】
実施例２４に記載の方法に従って、表題の化合物を、製法４１のオキサジアゾールとベンジルアミンから、３９％の収率で得た。
【化１５５】
【０１７３】
実施例２７：(Ｓ)-４-[５-(４-メトキシ-ピペリジン-１-イルメチル)-４-(１-フェニル-エチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１５６】
実施例２４に記載の方法に従って、表題の化合物を、製法４１のオキサジアゾールとＳ-(-)-１-フェニルエチルアミンから、３７％の収率で得た。
【化１５７】
【０１７４】
実施例２８： ４-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-ピペラジン-１-カルボン酸ベンジル・エステル
【化１５８】
製法４２のオキサジアゾール(２５０ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ)、ｐ-トルエン・スルホン酸(２０ｍｇ)、及びベンジルアミン(１７６μＬ、３.３ｍｍｏｌ)をキシレン(８ｍｌ)中に混合し、そして１５０℃で１８時間熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、そして残渣を酢酸エチル(１００ｍｌ)と水(５０ｍｌ)との間で分画した。層を分離し、そして有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで倍散して、表題の化合物を白色固体(１５５ｍｇ)として得た。
【化１５９】
【０１７５】
実施例２９： ４-[４-ベンジル-５-(２-モルフォリン-４-イル-エトキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１６０】
実施例２８に記載の方法に従って、表題の化合物を、製法４３のオキサジアゾールとベンジルアミンから、３７％の収率で得た。
【化１６１】
【０１７６】
実施例３０： ４-[４-ベンジル-５-{(３Ｒ)-３-メトキシ-ピロリジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１６２】
キシレン(２ｍｌ)中の製法５５から得たオキサジアゾール(２５０ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ)、ベンジルアミン(０.２４ｍｌ、２.１９ｍｍｏｌ)、及びパラ-トルエン・スルホン酸(２０ｍｇ)の混合液を１５０℃で２４時間熱した。冷却した混合液を酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウム水溶液とのあいだで分画し、そして層を分離した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。生成物を、Ｉｓｏｌｕｔｅ(商標)カートリッジ及び酢酸エチル：メタノール(１００：０〜９８：２)の溶出勾配を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色固体として得た(７５ｍｇ)。
【化１６３】
【０１７７】
実施例：３１〜３９
以下の一般構造：
【化１６４】
で表される以下の実施例を、実施例３０に記載される方法と同様の方法に従って、対応するオキサジアゾールとベンジルアミンから調製した。
【０１７８】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
ａ- 開始物質として製法５４のオキサジアゾールを使用した。
ｂ- 開始物質として製法５３のオキサジアゾールを使用した。ジクロロメタン：メタノール(１００：０〜９５：５)の溶出勾配をクロマトグラフィー溶媒として使用した。
ｃ- 開始物質として製法５２のオキサジアゾールを使用した。表題の化合物を酢酸エチルから倍散し、次に０.８８アンモニアから倍散することにより単離した。
ｄ- 開始物質として製法５７のオキサジアゾールを使用した。
ｅ- 開始物質として製法４１のオキサジアゾールを使用した。
ｆ- 開始物質として製法２７のオキサジアゾールを使用した。
【０１７９】
実施例４０： Ｎ-ベンジル-２-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-アセトアミド
【化１６５】
キシレン(５ｍｌ)中の製法４５から得たオキサジアゾール(６３０ｍｇ、１.８３ｍｍｏｌ)、ベンジルアミン(０.６ｍｌ、５.４９ｍｍｏｌ)、及びパラ-トルエンスルホン酸(５０ｍｇ)の混合液を還流下で２４時間熱した。冷却した混合液を減圧下で蒸発させて、そして残渣を、酢酸エチル：メタノール：０.８８アンモニア(９０：１０：１)を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をエーテルで倍散し、そして得られた固体をろ過して分離し、そして乾燥して表題の化合物をピンク色固体として得た(４７０ｍｇ)。
【化１６６】
【０１８０】
実施例４１： ２-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメトキシ]-エチルアミン
【化１６７】
トリフルオロ酢酸(２ｍｌ)を、ジクロロエタン(２ｍｌ)中の製法６９から得た保護アミン(１００ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ)溶液に加え、そして反応液を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液との間で分画した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発し、そして生成物をエーテルで倍散して、表題の化合物を固体として得た(３９ｍｇ)。
【化１６８】
【０１８１】
実施例４２： [４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-エチル-アミン
【化１６９】
実施例４１に記載の方法に従って、表題の化合物を酢酸エチルで倍散した後に、製法６６から得た保護アミンから白色固体として得た。
【化１７０】
【０１８２】
実施例４３： [４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-(２-メトキシ・エチル)-アミン
【化１７１】
ジクロロメタン(２ｍｌ)とトリフルオロ酢酸(２ｍｌ)中の製法６７から得た保護アミン(１７０ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、そして残った油をジクロロメタンと炭酸ナトリウム水溶液との間で分画した。層を分離し、そして有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。生成物をジクロロメタン：メタノール：０.８８アンモニア(９５：５：０.５)を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして生成物をエーテルで倍散して、表題の化合物を白色固体として得た(７０ｍｇ)。
【化１７２】
実施例４４： [４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-(３-メトキシ・プロピル)-アミン
【化１７３】
実施例４３に記載の方法に同様の方法に従って、表題の化合物を、製法６８から得た保護アミンから白色固体として得た。
【化１７４】
【０１８３】
実施例４５： １-{４-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-ピペラジン-１-イル}-エタノン
【化１７５】
塩化アセチル(１２μＬ、１.５８ｍｍｏｌ)を、ジクロロメタン(１ｍｌ)中の製法７２から得たピペラジン(５５ｍｇ、１.３２ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(２３μＬ、１.５８ｍｍｏｌ)の溶液に加え、そして反応液を室温で２.５時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液との間で分画した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。生成物をエーテルで倍散し、そして得られた固体をろ過し、そして乾燥して表題の化合物を白色固体として得た(４６ｍｇ)。
【化１７６】
【０１８４】
実施例４６： ４-[４-ベンジル-５-(４-メタンスルホニル-ピペラジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２]ビピリジニル
【化１７７】
メタン・スルホニル・クロリド(１３μＬ、０.１７ｍｍｏｌ)を、ジクロロメタン(０.５ｍｌ)中の製法７２から得たピペラジン(５９ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(２４μｌ、０.１７ｍｍｏｌ)の溶液に加え、そして溶液を室温で２.５時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液との間で分画した。層を分離し、そして有機層を減圧下で蒸発させて、表題の化合物を白色固体として得た(６８ｍｇ)。
【化１７８】
【０１８５】
実施例４７： Ｎ-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-メタンスルホンアミド
【化１７９】
メタン・スルホニル・クロリド(２８μＬ、０.３５ｍｍｏｌ)に続いて、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(６１μＬ、０.３５ｍｍｏｌ)を、ジクロロメタン(１.５ｍｌ)中の製法７１から得たアミン(１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)の溶液に加え、そして反応液を室温で４時間攪拌した。反応混合液をろ過し、そして集めた固体を水とジクロロメタンで洗浄し、そして乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た(５９ｍｇ)。
【化１８０】
【０１８６】
実施例４８： [４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-(２-メトキシ-エチル)-メチル-アミン
【化１８１】
ジクロロメタン(１ｍｌ)中の実施例４３から得たアミン(５０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)、ホルムアルデヒド(３７％ａｑ、４０μＬ、０.４９ｍｍｏｌ)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(５１ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)を、室温で２１時間激しく攪拌した。反応混合液を、ジクロロメタンと炭酸ナトリウム水溶液との間で分画し、そして層を分離した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発し、そして生成物をエーテルで倍散して、表題の化合物を白色固体として得た。
【化１８２】
【０１８７】
実施例４９： [４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-(３-メトキシ-プロピル)-メチル-アミン
【化１８３】
実施例４８に記載の方法に従って、表題の化合物を、実施例４４から得たアミンとホルムアルデヒドから、白色固体として収率６０％で得た。
【化１８４】
実施例５０： ４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３’-メチル-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１８５】
トルエン(８ｍｌ)中の製法７７から得たピペリジン(２００ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ)、ナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド(７０ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ)(+/-)２,２-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１’-ビナフチル(１５ｍｇ、０.０２４ｍｍｏｌ)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(１１ｍｇ、０.０１２ｍｍｏｌ)の混合液に、２-ブロモ-３-メチルピリジン(６６μＬ、０.６ｍｍｏｌ)を加え、そして混合液を１００℃で１８時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却し、そして減圧下で蒸発させた。残渣を炭酸ナトリウム水溶液(２０ｍｌ)とジクロロメタン(２０ｍｌ)との間で分画した。水溶液をジクロロメタン(２×２０ｍｌ)で抽出し、そして混合した有機溶液を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣を、メタノール：ジクロロメタン：０.８８アンモニア(５：９５：０.５)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(８０ｍｇ)を得た。
【化１８６】
【０１８８】
実施例５１： ４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３’-トリフルオロメチル-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１８７】
製法５０に記載される方法と同様の方法を使用して、表題の化合物を、製法７７のピペリジンと２-クロロ-３-トリフルオロメチルピリジンから、２１％の収率で得た。
【化１８８】
【０１８９】
実施例５２： ４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-３’-カルボニトリル
【化１８９】
製法７７のピペリジン(４００ｍｇ、１.１７ｍｍｏｌ)を、１-メチル-２-ピロリジノン(３ｍｌ)中の２-クロロ-３-シアノピリミジン(３２５ｍｇ、２.４３ｍｍｏｌ)及び炭酸カリウム(３２３ｍｇ、２.４３ｍｍｏｌ)と混合し、そして１００℃で１８時間熱した。反応混合液を室温に冷却し、そして水とジクロロメタンとの間で分画した。水層をジクロロメタンで抽出し、そして混合した有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣を、メタノール：水酸化アンモニウム：ジクロロメタン(５：０.５：９５)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を黄白色の泡として得た(３９５ｍｇ)。
【化１９０】
【０１９０】
実施例５３： ４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-３’-カルボン酸アミド
【化１９１】
２-メチル-プロパン-２-オール(１０ｍｌ)中の実施例５２のカルボニトリル(２５０ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ)の溶液に、粉末状の水酸化カリウム(９５ｍｇ、１.６８ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を１００℃で１８時間熱し、次に減圧下で蒸発させた。残渣を、メタノール：アンモニウム：ジクロロメタン(５：０.５：９５)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(２２０ｍｇ)を、白色固体として得た。
【化１９２】
【０１９１】
実施例５４： (Ｓ)-４-[４-(１-フェニル-エチル)-５-(４-ピリジン-２-イル-ピペラジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-モルフォリン・トリヒドロクロリド
【化１９３】
実施例２８に記載の方法と同様の方法だが、化合物をメタノール：ジクロロメタン(５：９５)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製するという点で異なる方法により、製法８０のオキサジアゾールから表題の化合物を調製した。残渣をジクロロメタン(２ｍｌ)中に溶解し、そして塩酸(ジエチルエーテル中に１Ｍ、２ｍｌ)を加え、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、表題の化合物を茶色泡として得た(６７％)。
【化１９４】
【０１９２】
実施例５５： (Ｓ)-４-[４-(１-フェニル-エチル)-５-(４-ピリミジン-２-イル-ピペラジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-モルフォリン・トリヒドロクロリド
【化１９５】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、メタノール：ジクロロメタン(５：９５)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製するという点で異なる方法により、表題の化合物を製法８１のオキサジアゾールから得た。残渣をジクロロメタン(２ｍｌ)中に溶解し、そして塩酸(ジエチルエーテル中に１Ｍ、２ｍｌ)を加え、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、表題の化合物を茶色泡として得た(７７％)。
【化１９６】
【０１９３】
実施例５６： １-[４-ベンジル-５-(１-ピリミジン-２-イル-ピペリジン-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-ピペリジン-３-オール
【化１９７】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、メタノール：ジクロロメタン(５：９５)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製するという点で異なる方法により、表題の化合物を製法８２のオキサジアゾールから得た。
【化１９８】
【０１９４】
実施例５７： (Ｒ)-２-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化１９９】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、メタノール：水酸化アンモニウム：ジクロロメタン(５：０.５：９５)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製するという点で異なる方法により、表題の化合物を製法８４のオキサジアゾールから得た。得られた物質をエーテルで倍散して、表題の化合物を灰白色の固体として得た(６０％)。
【化２００】
【０１９５】
実施例５８： (Ｒ)-４-[４-ベンジル-５-(テトラヒドロ-フラン-３-イルオキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化２０１】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、メタノール：水酸化アンモニウム：ジクロロメタン(５：０.５：９５)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製するという点で異なる方法により、表題の化合物を製法８５のオキサジアゾールから得た。
【化２０２】
【０１９６】
実施例５９： (Ｓ)-４-[４-ベンジル-５-(テトラヒドロ-フラン-３-イルオキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化２０３】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、酢酸エチル中のジエチルエーテル(１：１)で倍散することにより精製する点で異なる方法により、表題の化合物を製法８６のオキサジアゾールから得て、表題の化合物を淡黄色固体(５６％)として得た。
【化２０４】
【０１９７】
実施例６０： {[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[ｌ,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-酢酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化２０５】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、メタノール：水酸化アンモニウム：ジクロロメタン(５：０.５：９５)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製するという点で異なる方法により、表題の化合物を製法８７のオキサジアゾールから得た。得られた物質を、酢酸エチル中のジエチルエーテル(１：１)で倍散して、表題の化合物を白色固体として得た(３５％)。
【化２０６】
実施例６１： ４-[４-ベンジル-５-(テトラヒドロ-ピラン-４-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化２０７】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、メタノール：水酸化アンモニウム：ジクロロメタン(５：０.５：９５)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製するという点で異なる方法により、表題の化合物を製法９１のオキサジアゾールから得た。得られた物質を、ジエチルエーテルで倍散して、表題の化合物を黄白色固体として得た(２７％)。
【化２０８】
【０１９８】
実施例６２： ４-[４-ベンジル-５-(テトラヒドロ-フラン-２-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化２０９】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、ペンタン中のジエチルエーテル(１：１)で倍散することにより精製するという点で異なる方法により、表題の化合物を製法８９のオキサジアゾールから調製し、表題の化合物を淡黄色固体として得た(７３％)。
【化２１０】
【０１９９】
実施例６３： ４-(４-ベンジル-５-エトキシメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化２１１】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、酢酸エチルで溶出し、続いてジクロロメタン中のメタノール勾配(２〜５％メタノール)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製するという点で異なる方法により、表題の化合物を製法９２のオキサジアゾールから調製し、表題の化合物を淡黄色固体として得た(３６％)。
【化２１２】
【０２００】
実施例６４： ４-[４-ベンジル-５-(２-メトキシ-エトキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化２１３】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、酢酸エチルで溶出し、続いてメタノール：ジクロロメタン(５：９５)により溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製するという点で異なる方法により、表題の化合物を製法９３のオキサジアゾールから調製した。得られた物質を次にジエチルエーテルで倍散し、表題の化合物を白色固体として得た(６０％)。
【化２１４】
【０２０１】
実施例６５： [４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメトキシ]-酢酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化２１５】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、酢酸エチルで溶出し、続いてメタノール：ジクロロメタン(５：９５)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製するという点で異なる方法により、表題の化合物を製法９４のオキサジアゾールから調製した。得られた物質を次にジエチルエーテルで倍散して、表題の化合物を淡黄色固体として得た(２５％)。
【化２１６】
【０２０２】
実施例６６： Ｎ-ベンジル-２-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメトキシ]-アセトアミド
【化２１７】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、酢酸エチルで溶出し、続いてメタノール：ジクロロメタン(５：９５)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製するという点で異なる方法により、表題の化合物を製法９４のオキサジアゾールから調製した。得られた物質を次にジエチルエーテルで倍散して、表題の化合物を白色固体として得た(２７％)。
【化２１８】
【０２０３】
実施例６７： ４-(４-ベンジル-５-メチルスルファニルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化２１９】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、酢酸エチルで溶出し、続いてメタノール：ジクロロメタン(５：９５)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製するという点で異なる方法により、表題の化合物を製法９５のオキサジアゾールから調製した。得られた物質を次にジエチルエーテルで倍散して、表題の化合物を白色固体として得た(７４％)。
【化２２０】
【０２０４】
実施例６８： ４-(４-ベンジル-５-ピラゾール-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化２２１】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、酢酸エチルで溶出し、続いてメタノール：ジクロロメタン(５：９５)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製するという点で異なる方法により、表題の化合物を製法９６のオキサジアゾールから調製した。得られた物質を次にジエチルエーテルで倍散して、表題の化合物を淡黄色固体として得た(４％)。
【化２２２】
【０２０５】
実施例６９： ４-(４-ベンジル-５-[１,２,３]トリアゾール-２-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化２２３】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、酢酸エチルで溶出し、続いてメタノール：ジクロロメタン(５：９５)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製するという点で異なる方法により、表題の化合物を製法９７のオキサジアゾールから、淡黄色固体として、収率３９％で調製した。
【化２２４】
【０２０６】
実施例７０： ４-(４-ベンジル-５-[１,２,３]トリアゾール-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化２２５】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、酢酸エチルで溶出し、続いてメタノール：ジクロロメタン(５：９５)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製するという点で異なる方法により、表題の化合物を製法９８のオキサジアゾールから、淡黄色固体として収率３４％で調製した。
【化２２６】
【０２０７】
実施例７１： ４-[４-ベンジル-５-(ピリジン-４-イルオキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化２２７】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、酢酸エチルで溶出し、続いてメタノール：ジクロロメタン(５：９５)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製するという点で異なる方法により、表題の化合物を製法９９のオキサジアゾールから、淡黄色固体として収率５％で調製した。
【化２２８】
【０２０８】
上で記載されるように、スクリーン１.０(Ｖ1Aフィルター結合アッセイ)において試験されるとき、上で例示される化合物の全部が、５００ｎＭ未満のＫｉ値を示した。特異性のある化合物の例は、以下の表９において記される。
【０２０９】
【表１４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療に有用な新規の化合物、そうした化合物の製造方法、そうした化合物の製造に使用される中間体、そうした化合物を含む組成物、及びそうした化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
WO01/87855は、グリシン・トランスポーター活性の阻害剤としてのトリアゾール誘導体を開示する。WO01/58880及びJP2000-63363は、アルギニン・ヴァソプレシンＶ1A受容体アンタゴニストとして有用であるトリアゾール誘導体を開示する。Kakefuda et al., Bioorg. Med. Chem. 10 (2002) 1905-1912及びKakefuda et al., J. Med. Chem., 2002, 45, 2589-2598は、ヒトＶ1A受容体の選択的アンタゴニストとしての４,５-ジフェニル-１,２,４-トリアゾール誘導体の有用性を議論し、そして４,５-ジフェニル-１,２,４-トリアゾール構造が、Ｖ1A親和性に不可欠な役割を果たすことを論じた。
【０００３】
本発明の化合物は、有用な医薬性質を有することが見つかってきた。これらの化合物は、侵襲、アルツハイマー病、拒食症、不安障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、心不全、循環器病、白内障、中枢神経系病、脳血管虚血、肝硬変、認知性障害、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症、浮腫、嘔吐、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科病、例えば月経困難症及び排卵痛、心疾患、高血圧症、低ナトリウム血症、子宮内胎児発育遅延虚血、虚血性心疾患、肺腫瘍、排尿障害、動揺病、新生物、腎毒性、インシュリン非依存性糖尿病、肥満、妄想/強迫性障害、高眼圧症、早漏、早期分娩、肺疾患、白蝋病、腎疾患、腎不全、男性及び女性機能障害、睡眠障害、脊椎損傷、血栓症、尿路感染、尿路結石症を治療するために使用されうる。特に、これらの化合物は、ヴァソプレシン拮抗作用を示し、そして月経困難症の治療に使用されうる。
【０００４】
月経疾患の分野において、いまだ満たされていない高いニーズが存在し、そして月経中の女性の９０％がある程度の影響を受けていることが見積もられる。４２％の女性は、生理痛のため仕事又は他の活動を休み、結果として米国において一年あたり６億時間の労働時間が失われると見積もられる{Coco, A.S. (1999). Primary dysmenorrhoea. [Review] [30 refs]. American Family Physician, 60,489-96.}。
【０００５】
下腹部の生理痛は、子宮筋の過収縮及び子宮の血流量が減ることにより引き起こされる。これらの病態生理的変化は、背中及び足にまで広がる腹痛をもたらす。これにより、女性は吐き気を催し、頭痛を持ち、そして不眠症にかかる。この状態は、月経困難症と呼ばれ、そして原発性月経困難症又は続発性月経困難症のどちらかに分類される。
【０００６】
病気を引き起こす異変が同定されない場合に、原発性月経困難症と診断される。原発性月経困難症は、女性人口の５０％に発症する{Coco, A.S. (1999). Primary dysmenorrhoea. [Review] [30 refs]. American Family Physician, 60,489-96. ; Schroeder, B. & Sanfilippo, J. S. (1999). Dysmenorrhoea and pelvic pain in adolescents. [Review] [78 refs]. Pediatric Clinics of North America, 46,555-71}。目立った婦人病、例えば子宮内膜症、骨盤内炎症性疾患(ＰＩＤ)、子宮筋腫、又は癌が存在する場合、続発性月経困難症と診断される。続発性月経困難症は、月経困難症を患う女性の約２５％のみにおいて診断される。月経困難症は、婦人科外来部門への紹介を受けた人の約１２％を占める月経過多と併せて起こりうる。
【０００７】
現在、原発性月経困難を患う女性は、非ステロイド性抗炎症薬剤(ＮＳＡＩＤ'ｓ)又は経口避妊用ピルで治療される。続発性月経困難症の場合、目立った婦人病を治すために外科手術も行われることもある。
【０００８】
月経困難症を患う女性は、健康女性の月経周期の同じ時期に観測されるヴァソプレシンレベルよりも高い周期性ヴァソプレシン・レベルを有する。子宮ヴァソプレシン受容体において、ヴァソプレシンの医薬作用を阻害することにより、月経困難症は抑制されうる。
【発明の開示】
【０００９】
本発明に従って、以下の式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
Ｒ1は、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-(ＣＨ2)c-[Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル]-、-(ＣＨ2)c-Ｗ、又は-(ＣＨ2)c-Ｚ-(ＣＨ2)d-Ｗを表し；
ここで、Ｗは、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルキルオキシ、-ＣＯ2[Ｃ1-Ｃ6アルキル]、-ＣＯＮＲ4Ｒ5、フェニル基、ＮＲ4Ｒ5、ｈｅｔ2又はｈｅｔ3を表し、ここで該フェニル基は、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｒ3、ＯＲ3、ＣＯ2Ｒ3、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、及びＮＲ3ＳＯ2Ｍｅから独立して選ばれる１以上の基で場合により置換され；
Ｚは、Ｏ又はＳ(Ｏ)gを表し；
ｇは０、１、又は２を表し；
【００１０】
Ｒ2は、５若しくは６員環のアリール又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選ばれる１以上のヘテロ原子を含みうる５若しくは６員環の複素環基に場合により融合するフェニル基を表し、ここで該フェニル基及び場合により融合される基は、以下に定義される表から独立して選ばれる１以上の基で場合により置換され；
環Ａは、少なくとも１のＮを含む４-、５-、又は６員環の飽和複素環基を表し；
環Ｂは、フェニル基又はｈｅｔ1を表し、ここで各基は、以下に定義される表から独立して選ばれる１以上の基で場合により置換され；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＯＲ3、-(ＣＨ2)e-Ｒ3、又は-(ＣＨ2)f-Ｏ-(ＣＨ2)e-Ｒ3を独立して表し：
ここで、各Ｒ3は、Ｈ、場合によりＹに置換されるＣ1-Ｃ6アルキル、-(ＣＨ2)g-[Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル]、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルを独立して表し；
各Ｒ4及びＲ5は、独立してＨ、Ｃ1-Ｃ6アルキル(場合によりＣ1-Ｃ6アルキルオキシで置換される)、(ＣＨ2)gＣＯ2-[Ｃ1-Ｃ6アルキル]、-ＳＯ2Ｍｅ、-(ＣＨ2)g-[Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル]、ＳＯ2Ｍｅ、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルを表し；又はＲ4及びＲ5は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、３〜８個の原子の複素環基を表し；
Ｙは、独立してフェニル基、ＮＲ4Ｒ5又はｈｅｔ4を表し、ここで該フェニル基は、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｒ4、ＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2Ｍｅ、及び-ＮＲ4Ｒ5から独立して選ばれる１以上の基で場合により置換され；
【００１１】
ｈｅｔ1は、少なくとも１のＮを含む(が、１以上のＯ又はＳ原子も含みうる)４-、５-、又は６員環の飽和又は不飽和複素環基を表し；
ｈｅｔ2は、少なくとも１のＮを含む(が、１以上のＯ又はＳ原子も含みうる)４-、５-、６-、又は７員環の飽和又は不飽和複素環基であって、場合により以下に定義される表から独立して選ばれる１以上の基で置換される複素環基を表し；
ｈｅｔ3は、少なくとも１のＯを含む(が、１以上のＮ又はＳ原子も含みうる)４-、５-、６-、又は７員環の飽和又は不飽和複素環基であって、場合により、以下に定義される表から独立して選ばれる１以上の基で置換される複素環基を表し；
ｈｅｔ4は、少なくとも１のＮを含む(が、１以上のＯ又はＳ原子も含みうる)４-、５-、６-、又は７員環の飽和又は不飽和複素環基であって、場合により、以下に定義される表から独立して選ばれる１以上の基で置換される複素環基を表し；
Ｒ2、環Ｂ、ｈｅｔ1、ｈｅｔ2、ｈｅｔ3、及びｈｅｔ4についての置換基は、以下の表：ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｒ3、-(ＣＨ2)e-ＳＯ2Ｍｅ、-(ＣＨ2)e-ＯＲ3、-(ＣＨ2)e-ＣＯ2Ｒ3、-(ＣＨ2)e-ＣＯＮＲ4Ｒ5、-(ＣＨ2)e-ＣＮ、-(ＣＨ2)e-ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、-(ＣＨ2)e-ＮＲ3ＳＯ2Ｍｅ、-(ＣＨ2)e-ＣＯＲ3、-(ＣＨ2)e-ＯＣＯＲ3、-(ＣＨ2)e-ＮＨＣＯＲ3、-(ＣＨ2)e-ＮＲ3ＣＯＲ6、及び-(ＣＨ2)eＮＲ4Ｒ5
から独立して選ばれ；
【００１２】
各場合において、Ｒ6は、Ｈ、場合によりＹに置換されるＣ1-Ｃ6アルキル、-(ＣＨ2)g-[Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル]、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルを独立して表し；
ａ及びｂは、独立して０又は１を表し；
ｃ、ｄ、ｅ、及びｇは、独立して０、１、２、３、又は４を表し；
ｆは、独立して１、２、３、又は４を表す；
但し：(ｉ) ａ＋ｂは０ではなく；そして
(ｉｉ) Ｒ1が-(ＣＨ2)C-Ｚ-(ＣＨ2)d-Ｗを表し、かつＷがＮＲ4Ｒ5又はＮ結合複素環基を表す場合、ｄは０又は１であってはならない；そして
(iii) Ｒ2が式-(ＣＨ2)eＯＲ3、-(ＣＨ2)e-ＣＯ2Ｒ3、又は-(ＣＨ2)eＯＣＯＲ3の基により置換されるフェニル基を表すか；又はｈｅｔ1及び／又はｈｅｔ2が式-(ＣＨ2)eＯＲ3、-(ＣＨ2)e-ＣＯ2Ｒ3、又は-(ＣＨ2)eＯＣＯＲ3により置換される場合；或いは
Ｒ7が、-ＯＲ3又は-(ＣＨ2)f-Ｏ-(ＣＨ2)e-Ｒ3を表し、かつｅが０である場合；或いは
Ｗが、-ＯＲ3又は-ＣＯ2Ｒ3で置換されるフェニル基を表し；かつＲ3がＹで置換されるアルキル基を表し、かつＹがＮＲ4Ｒ5又はＮ結合ｈｅｔ3を表す場合；
Ｒ3は、Ｙで置換されるＣ2-Ｃ6アルキルを表さなければならない。
但し書(ｉ)は、従来技術から本発明の化合物を区別する。但し書(ｉｉ)及び(iii)は、化学的に不安定な化合物を排除する。
【００１３】
メチレン結合のみによって別のヘテロ原子から離されるアミン成分は、加水分解性の媒体に晒された際、不安定になるということは、当業者により理解される。
【００１４】
上の定義において、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。炭素原子の必要数を含むアルキル、アルキルオキシ、アルカノイル、アルキレン、アルケニル、及びアルケニレン基は、指示されたものを除き、直鎖又は分枝鎖でありうる。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｉ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、及びｔ-ブチルを含む。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、ｉ-プロポキシ、ｎ-ブトキシ、ｉ-ブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、及びｔ-ブトキシを含む。アルキレンの例は、メチレン、１,１-エチレン、１,２-エチレン、１,３-プロピレン、及び１,２-プロピレンを含む。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを含む。シクロアルキレンの例は、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、及びシクロヘプチレンを含む。
【００１５】
「複素環」の定義に含まれる好ましい複素環は、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、キナゾリニル、フタラジニル、ベンズオキサゾリル、及びキノキサリニル、それらの部分的に又は完全に飽和される化合物、並びにアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、及びモルフォリニルである。
【００１６】
化合物の好ましい基は、以下のとおりである：
(ｉ) Ｒ1は、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル又はＣ1-Ｃ4アルキル、及びより好ましくは、メチル、ｉ-プロピル、又はｎ-ブチルであり：
(ii) Ｒ1は、-(ＣＨ2)C-Ｗ又は-(ＣＨ2)c-Ｚ-(ＣＨ2)d-Ｗであり；
(iii) Ｒ2は、ハロゲン又は-(ＣＨ2)e-ＯＲ3から選ばれる１以上の基で場合により置換されるフェニル基であり；
(iv) 環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、又はピロリジニルから選ばれ、そしてより好ましくはピペリジニル又はピペラジニルであり；
(ｖ) 環Ｂは、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｒ3、-(ＣＨ2)e-ＯＲ3、及びＣＮから選ばれる１以上の基で置換されるフェニル基であり；
(vi) 環Ｂは、非置換のフェニル基であり；
(vii) 環Ｂはｈｅｔ1であり；
(viii) Ｒ7は、Ｃ1-Ｃ4アルキル、より好ましくはＣ1-Ｃ4直鎖アルキルであり、そして最も好ましくは、メチル又はエチルであり；
(ix) Ｒ7はＣＨ2ＯＨであり；
(ｘ) Ｗは、ハロ置換されたフェニル基であり；
(xi) Ｗは、ＮＲ4Ｒ5であり、好ましくはＮＨＭｅ、ＮＭｅ2、ＮＥｔ2、Ｎ(ｉＰｒ)2、又はＮ(ｎＰｒ)2から選ばれ；
(xii) Ｗは、Ｃ1-Ｃ6アルキルであり、好ましくはメチル又はエチルであり；
(xiii) Ｗは、ＣＯ2[Ｃ1-Ｃ6アルキル]であり、好ましくはＣＯ2tＢｕであり；
(xiv) Ｗは、ｈｅｔ2又はｈｅｔ3であり；
(xv) Ｗは、ＯＭｅであり；
(xvi) Ｗは、ＣＯＮＲ4Ｒ5であり；
(xvii) Ｗは、ハロゲン、好ましくはクロロ又はフルオロであり；
(xviii) Ｚは、Ｏであり；
(xix) Ｒ3及びＲ6は、独立してＣ1-4アルキルであり、より好ましくは、非置換Ｃ1-4アルキルであり、さらに好ましくは、メチル又はｔｅｒｔ-ブチルであり；
(xx) Ｒ3及びＲ6は、独立してＨ又はベンジルであり；
(xxi) Ｒ4及びＲ5は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ-プロピル又はｉ-プロピルから独立して選ばれ；
(xxii)Ｒ4及びＲ5は、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペリジニル、２-オキサ-５-アザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、ピペラジニル、アゼチジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、モルフォリニル、及びピロリジニルから好ましくは選ばれる複素環を形成し；
(xxiii) Ｒ4及びＲ5は、ＳＯ2Ｍｅ又はベンジルから独立して選ばれ；
(xxiv) Ｒ4及びＲ5は、独立してＣＨ2ＣＯ2-[Ｃ1-Ｃ6アルキル]であり、好ましくはＣＨ2ＣＯ2tＢｕであり；
(xxiv) Ｒ4及びＲ5は独立して、Ｃ1-Ｃ6アルキルオキシにより置換されるＣ1-Ｃ6アルキルであり、好ましくは、メトキシにより置換されるＣ2-Ｃ3アルキルであり；
(xxv) ｈｅｔ1は、場合により置換されるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルフォリニル、２-オキサ-５-アザ-ビシクロ[２.２.１.]ヘプタニル、又はピロリジニルから選ばれ；そしてより好ましくは、場合によりＲ3のいずれかにより置換されるピリジニル、ピラジニル、又はピリミジニルから選ばれ；
(xxvi) ｈｅｔ2は、置換又は非置換ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ-メチル・ピペラジニル、アゼチジニル、モルフォリニル、２-オキサ-５-アザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、又はピロリジニルから選ばれ、そしてより好ましくは、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ-メチルピペラジニル、アゼチジニル、モルフォリニル、２-オキサ-５-アザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、又はピロリジニルから選ばれる。さらにより好ましくは、ｈｅｔ2はピリジニルであり；
(xxvii) ｈｅｔ3は、置換又は非置換テトラヒドロ-フラニル又はテトラヒドロ-ピラニルから選ばれ；
(xxviii) Ｒ2、環Ｂ、ｈｅｔ1、ｈｅｔ2、ｈｅｔ3、及びｈｅｔ4についての置換基は独立して、ＣＦ3、Ｒ3、-(ＣＨ2)e-ＯＲ3、-(ＣＨ2)e-ＣＯ2Ｒ3、-(ＣＨ2)3-ＣＮ、-(ＣＨ2)e-ＳＯ2Ｍｅ、-(ＣＨ2)e-ＣＯＲ3であり；
(xxix) Ｚは、Ｏ又はＳであり；
(xxx) ａは、１であり；
(xxxi) ｂは、０であり；
(xxxii) ｃは、０、１、又は２から選ばれ、そしてより好ましくはｃは、０又は１から選ばれ；
(xxxiii) eは、０、１、又は２から選ばれ、そしてより好ましくは０又は１から選ばれ、さらに好ましくはeは０であり；
(xxxiv) ｄは、０、１、２、又は３から選ばれ、そしてより好ましくはｄは、０〜２から選ばれ；
(xxxv) ｆは、１又は２から選ばれ、好ましくはｆは１であり；
(xxvi) ｇは、０である。
【００１７】
本発明に従った好ましい化合物は：
(Ｓ)-４-[５-ブチル-４-(１-フェニル-エチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
２-[４-(４-ベンジル-５-イソブチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
(Ｓ)-４-[５-メチル-４-(１-フェニル-エチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-ブチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
２-[４-(４-ベンジル-５-イソプロピル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
２-[４-(４-ベンジル-５-シクロプロピル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
(Ｓ)-２-{４-[５-メチル-４-(１-フェニル-プロピル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
２-[４-(４-ベンジル-５-プロピル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
２-{４-[４-ベンジル-５-(２-クロロ-フェノキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-ピペリジン-１-イル}-ピリミジン；
２-[４-(４-ベンジル-５-ブチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
(Ｓ)-２-{４-[５-メチル-４-(１-フェニル-エチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
２-{４-[４-ベンジル-５-(４-フルオロ-フェノキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-ピペリジン-１-イル}-ピリミジン；
２-{４-[５-メチル-４-(３-メチル-ベンジル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
(Ｓ)-２-{４-[５-メチル-４-(１-フェニル-エチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-ピペリジン-１-イル}-ピリミジン；
２-{４-[４-(３-フルオロ-ベンジル)-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-イル]-ピリミジン；
４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-ベンジルオキシメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
(Ｒ)-２-[３-メチル-５-(１-ピリミジン-２-イル-ピペリジン-４-イル)-[１,２,４]トリアゾール-４-イル]-２-フェニル-エタノール；
２-[４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-４-メチル-ピリミジン；
２-[４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-１-フェニル-ピペリジン；
２-[４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-イル]-ピラジン；
４-(４-ベンジル-５-ピペリジン-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
(Ｓ)-４-[４-(１-フェニル-エチル)-５-ピペリジン-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
【００１８】
４-[４-ベンジル-５-(４-メトキシ-ピペリジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
(Ｓ)-４-[５-(４-メトキシ-ピペリジン-１-イルメチル)-４-(１-フェニル-エチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-ピペラジン-１-カルボン酸ベンジル・エステル；
４-[４-ベンジル-５-(２-モルフォリン-４-イル-エトキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-{(３Ｒ)-３-メトキシ-ピロリジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-{(３Ｓ)-３-メトキシ-ピロリジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
１-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-ピロリジン-３-オール
４-(４-ベンジル-５-ピロリジン-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-(２-オキサ-５-アザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-５-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-(４-メトキシ-ピペリジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-(３-メトキシ-ベンジル)-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[５-メチル-４-(３-メチル-ベンジル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-(３-クロロ-ベンジル)-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
Ｎ-ベンジル-２-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-アセトアミド；
２-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメトキシ]-エチルアミン；
[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-エチル-アミン；
【００１９】
[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-(２-メトキシ-エチル)-アミン；
[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-(３-メトキシ-プロピル)-アミン；
１-{４-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-ピペラジン-１-イル}-エタノン；
４-[４-ベンジル-５-(４-メタンスルホニル-ピペラジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２]ビピリジニル；
Ｎ-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-メタンスルホンアミド；
[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-(２-メトキシ-エチル)-メチル-アミン；
[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-(３-メトキシ-プロピル)-メチル-アミン；
４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ- [１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３’-メチル-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３'-トリフルオロメチル-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-３'-カルボニトリル；
４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-３'-カルボン酸アミド；
(Ｓ)-４-[４-(１-フェニル-エチル)-５-(４-ピリジン-２-イル-ピペラジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-モルフォリン・トリヒドロクロリド；
(Ｓ)-４-[４-(１-フェニル-エチル)-５-(４-ピリミジン-２-イル-ピペラジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-モルフォリン・トリヒドロクロリド；
１-[４-ベンジル-５-(１-ピリミジン-２-イル-ピペリジン-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-ピペリジン-３-オール；
(Ｒ)-２-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル；
(Ｒ)-４-[４-ベンジル-５-(テトラヒドロ-フラン-３-イルオキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
(Ｓ)-４-[４-ベンジル-５-(テトラヒドロ-フラン-３-イルオキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
【００２０】
{[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-酢酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル；
４-[４-ベンジル-５-(テトラヒドロ-ピラン-４-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-(テトラヒドロ-フラン-２-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-エトキシメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-(２-メトキシ-エトキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメトキシ]-酢酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル；
Ｎ-ベンジル-２-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメトキシ]-アセトアミド；
４-(４-ベンジル-５-メチルスルファニルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-ピラゾール-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-[１,２,３]トリアゾール-２-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-[１,２,３]トリアゾール-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-(ピリジン-４-イルオキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル
である。
【００２１】
特に関心があるのは、以下の化合物：
４-[４-ベンジル-５-ブチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-ベンジルオキシメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-ピペリジン-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
(Ｓ)-４-[４-(１-フェニル-エチル)-５-ピペリジン-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-(４-メトキシ-ピペリジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
である。
【００２２】
式(Ｉ)の化合物の医薬として許容される塩は、それらの酸添加塩及び塩基添加塩を含む。
【００２３】
適切な酸添加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成され、そして酸添加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、リン酸、リン酸水素、酢酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、スクシン酸、アチャレート(accharate)、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、パルモエート(palmoate)、及びパモ酸の塩である。
【００２４】
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成され、そして塩基塩の例は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、及びジエタノールアミンの塩である。
適切な塩についての総説は、Berge et al, J. PHarm. Sci., 66, 1-19, 1977を参照のこと。
【００２５】
式(I)の化合物又はそれらの塩の医薬として許容される溶媒和化合物は、それらの水和物を含む。
また、式(I)の化合物の多型も本発明の範囲内に含まれる。
【００２６】
式(I)の化合物は、１以上の不斉炭素原子を含むことがあり、そしてそれゆえ２以上の立体異性の形態で存在しうる。本発明はまた、式(I)の化合物の個々の立体異性体を含み、そして、適切である場合それらの個々の互変異異性体をその混合体と伴に含む。
【００２７】
ジアステレオ異性体又はシス及びトランス異性体の分離は、慣用の技術により、例えば、式(Ｉ)の化合物、或いはその適切な塩又は誘導体の立体異性体の混合体を分別再結晶、クロマトグラフィー、又はＨＰＬＣすることにより達成されうる。式(Ｉ)の化合物の個々のエナンチオマーはまた、対応する光学的に純粋な中間体から作られうるか、或いは適切なキラル支持体を使用し、対応するラセミ体をＨＰＬＣにかけるか又は対応するラセミ体を適切な光学活性酸又は塩基と反応させることにより形成されるジアステレオ異性体塩を分別再結晶化する分離により、調製されうる。
【００２８】
本発明はまた、式(Ｉ)の化合物の適した同位体変種の全て、又はその医薬として許容される塩を含む。式(Ｉ)の化合物の同位体変種、又はその医薬として許容される塩は、少なくとも１の原子が、同じ原子数を有するが、天然に通常見つかる原子量とは異なる原子量を有する原子で置換された化合物として定義される。式(Ｉ)の化合物及びその医薬として許容される塩中に取り込まれうる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、17Ｏ、18Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌをそれぞれ含む。式(Ｉ)の化合物及びそれらの医薬として許容される塩の特定の同位体変種、例えば、3Ｈ又は14Ｃなどの放射性同位体が取り込まれる式(Ｉ)の化合物は、薬剤及び／又は基質組織分配試験において有用である。トリチウム(つまり3Ｈ)化された及び炭素１４(つまり、14Ｃ)標識された同位体は、その調製及び検出性の容易さのため、特に好ましい。さらに、重水素(つまり2Ｈ)などの同位体で置換することにより、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏの半減時間の増加などの優れた代謝安定性、又は所要投与量の低下から得られる特定の治療上の有効性を与えられる。それゆえ、幾つかの状況において該置換は行われうる。本発明に従った、式(Ｉ)の化合物及びそれらの医薬として許容される塩の同位体変種は、適切な試薬の適切な同位体変種を使用する一般的に慣用される方法により、例えば本明細書の後部の実施例及び製法において記載される例示的方法又は製法により製造されうる。
【００２９】
本発明に従って、式(Ｉ)の化合物の製造方法が提供され、該方法は以下の：
(ａ) 式(ＩＩ)の化合物を、式(ＩＩＩ)の化合物と反応し；
【化２】
[式中、環Ａ及び環Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、ａ、及びｂは、本明細書の前部に定義された通りである]
(ｂ) 以下の式(ＶＩ)：
【化３】
[式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、ａ、及びｂは、本明細書の前部に定義された通りである]
で表される化合物を、以下の式(ＶＩＩ)：
【化４】
[式中、環Ｂは、上に定義される通りであり、そしてＸは、ハロゲンなどの脱離基を表す]
で表される化合物と反応するステップ
を含む。
【００３０】
本明細書中に他に記載されない限り、
ＷＳＣＤＩは、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド・ヒドロクロリドを意味し；
ＤＣＣは、Ｎ,Ｎ'-ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し；
ＨＯＡＴは、１-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾールを意味し；
ＨＯＢＴは、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味し；
ＰｙＢＯＰ(商標)は、ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し；
ＰｙＢｒＯＰ(商標)は、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロ・ホスフェートを意味し；
ムカイヤマ試薬は、２-クロロ-１-メチルピリジニウム・ヨージドを意味し；
ＫＨＭＤＳは、カリウム・ビス(トリメチルシリル)アミドを意味し；
ユーイング塩基(Ｈｕｎｉｇ'ｓｂａｓｅ)は、Ｎ-エチルジイソプロピルアミンを意味し；
Ｅｔ3Ｎは、トリエチルアミンを意味し；
ＮＭＭは、Ｎ-メチルモルフォリンを意味し；
ＨＭＤＳは、ヘキサメチルジシラザン(hexamethyldisilazane)；
ＢＩＮＡＰは、２,２'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチルを意味し；
Ｄｂａは、ジベンジリデンアセトンを意味し；
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルを意味し；
ＣＢｚは、ベンジルオキシカルボニルを意味し；
ｐ-ＴＳＡは、ｐ-トルエンスルホン酸を意味し；
ＴＢＡＦは、テトラ-ブチル・アンモニウム・フルオリドを意味し；
ＭｅＯＨは、メタノールを意味し、ＥｔＯＨは、エタノールを意味し、そしてＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味し；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味し、ＤＭＳＯは、ジメチル・スルホキシドを意味し、ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味し、ＤＭＦは、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを意味し、そしてＮＭＰは、Ｎ-メチル-２-ピロリジノンを意味し；
ＡｃＯＨは、酢酸を意味し、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味する。
【００３１】
以下のスキームは、式(Ｉ)の化合物の製法を図示する。
【化５】
[式中、環Ａ及びＢ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、ａ、及びｂは、本明細書の前部に定義されたとおりである]
【００３２】
化合物(ＩＩＩ)としての使用に適したアミンは、市販されているか、又は文献において知られている。
【００３３】
ステップ(ａ)：ベンジルアミン(ＩＩＩ)をオキサジアゾール(ＩＩ)と反応させて、式(Ｉ)の化合物を与えた。場合により高沸点溶媒、例えばキシレンを使用し、適切な酸触媒、例えばｐ-ＴＳＡ、又はルイス酸触媒、例えば、塩化マグネシウムと伴に開始物質を例えば１００〜１５０℃の温度にまで上げて、１〜４８時間熱することにより反応を行った。
好ましい条件は、０.４ｅｑ.の塩化マグネシウムを伴う２ｅｑ.のアミン(ＩＩＩ)で１４０℃で１〜１８時間であるか、又はキシレン中に１.２ｅｑ.アミン(ＩＩＩ)、触媒：Ｐ-ＴＳＡで４８時間であった。
【００３４】
環Ｂが、Ｎ原子を介してＡに結合する場合、以下のとおりであった：
【化６】
Ｐｒｏｔは、窒素の適切な保護基を表す。窒素保護基の標準的な方法論、例えば教科書(例えば、T.W. Green and P. Wultz著の"Protecting Groups in Organic Synthesis")に書いてある方法論が使用される。
Ｘは、ハロゲンなどの脱離基である。
化合物(ＶＩＩ)としての使用に適した化合物は、市販されているか、又は文献において周知である。
【００３５】
ステップ(ｂ)：化合物(Ｖ)の脱保護は、T.W. Green 及び P.Wutz著の"Protecting Groups in Organic Synthesis"に記載される標準方法論を使用して行われる。ＰｒｏｔがＢｏｃである場合、好ましい方法は、１,４-ジオキサンなどの適した溶媒中の塩化水素での室温１〜１６時間の処理であり、又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸溶液での１〜２時間の処理である。
ＰｒｏｔがＣＢｚである場合、好ましい方法は、エタノールなどの溶媒中の適切なパラジウム触媒を使用する加水分解である。
Ｐｒｏｔが、アリル・カルバメートである場合、好ましい条件は、テトラヒドロフラン中の１,４-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタンなどの適切なホスフィン添加剤を伴うＰｄ2(Ｄｂａ)3などの適切なパラジウム触媒とチオ安息香酸で２０分間の処理である。
【００３６】
ステップ(ｃ)：化合物(ＶＩ)のアリール化は、不活性気中で１〜２４時間高温でトルエン中の適切な塩基(ｔ-ＢｕＯＮａ)、触媒量の適切な添加剤、例えば２,２’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチル、及び適切なパラジウム触媒を使用するパラジウムが触媒するクロス-カップリング反応により行われて、化合物(Ｉ)を与えた。或いは、適切な溶媒、例えばＤＭＦ、ＮＭＰ、又は１,４-ジオキサン中で、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、又はユーイング塩基などの塩基を伴い高温(５０〜１４０℃)で１〜４８時間熱することによりアミン(ＶＩ)を化合物(ＶＩＩ)と反応させることによって化合物(Ｉ)を製造した。
好ましい条件は、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド中の１〜２.５ｅｑ.のハロゲン化物(ＶＩＩ)、１〜２ｅｑ.の炭酸カリウムで、５０℃で４〜１８時間の処理であるか、又は、１,４-ジオキサン又はＮＭＰ中の１〜２.５ｅｑ.のハロゲン化物(ＶＩＩ)、２〜３ｅｑ.のユーイング塩基で、還流下で１８〜４８時間の処理であるか、或いはトルエン中の１ｅｑ.ハロゲン化物(ＶＩＩ)、３.５ｅｑ.ＮａＯｔ-Ｂｕ、０.０８ｅｑＢＩＮＡＰ、０.４ｅｑ.ＰＤ(ｄｂａ)2で、７０℃８時間の処理であった。
【００３７】
化合物(ＩＩ)及び(ＩＶ)としての使用に適した化合物は、文献において周知であるか、又はスキーム３.１及び３.２中に示されるように製造される。
【化７】
環Ａ及び環ＢがＮ原子を介して結合する場合は、以下のとおりである：
【化８】
化合物(ＶＩＩＩ)/(ＶＩＩＩ’)及び(ＩＸ)は、市販されているか、又は対応するエステルの加水分解などの方法論において周知である(製法１を参照のこと)。
【００３８】
ステップ(ｄ)：カルボン酸(ＶＩＩＩ/ＶＩＩＩ’)とヒドラジド(ＩＸ)との反応は、標準方法により行われる。
カップリングは、以下の：
(ｉ) 適切な溶媒中の過剰量の酸受容体を伴う、酸(ＶＩＩＩ/ＶＩＩＩ’)のアシル・クロリド誘導体＋ヒドラジド(ＩＸ)、又は
(ｉｉ) 場合により触媒の存在下で、適切な溶媒中の過剰量の酸受容体を伴う、慣用のカップリング試薬を伴う酸(ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩ’)＋ヒドラジド(ＩＸ)、
のいずれかを使用することにより行われうる。
【００３９】
典型的に、条件は以下のとおりである：
(ｉ) ＤＣＭ又はＴＨＦ中で、場合によりＥｔ3Ｎ、ユーイング塩基、又はＮＭＭなどの過剰量の３級アミンを伴う、酸(ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩ’)の酸クロリド(ｉｎ ｓｉｔｕで製造される)、過剰量のヒドラジドで、加熱することなく１〜２４時間、或いは
(ｉｉ) ＴＨＦ、ＤＣＭ、又はＥｔＯＡｃ中の過剰量のＮＭＭ、Ｅｔ3Ｎ、ユーイング塩基を伴う、酸(ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩ’)、ＷＳＣＤＩ／ＤＣＣ、及びＨＯＢＴ／ＨＯＡＴ、過剰量のヒドラジド(ＩＸ)、室温で４〜４８時間；又はＴＨＦ、ＤＣＭ、又はＥｔＯＡｃ中で、過剰量のＮＭＭ、Ｅｔ3Ｎ、ユーイング塩基を伴う、ＰＹＢＯＰ(商標)／ＰｙＢｒＯＰ(商標)／ムカイヤマ試薬、過剰量のヒドラジド(ＩＸ)で、室温で４〜２４時間の処理。
【００４０】
好ましい条件は、ＤＣＭ中で、酸(ＶＩＩＩ/ＶＩＩＩ’)の酸クロリド(ｉｎ ｓｉｔｕで製造される)、２ｅｑ.のヒドラジドで、室温で１６時間であるか、或いはジクロロメタン中で、カルボン酸(ＶＩＩＩ/ＶＩＩＩ’)、１ｅｑ.ＨＯＢＴ、１ｅｑ.ＷＳＣＤＩ、１．２ｅｑ.ヒドラジド(ＩＸ)で、室温で１８時間である。
【００４１】
ステップ(ｅ)：化合物(Ｘ／Ｘ’)の環化は、適切な脱水条件下で、高温で１８時間未満行われうる。
典型的に、例えばポリリン酸又はオキシ塩化リンなどの脱水試薬を、５０〜１２０℃の温度で、５分〜１２時間使用し、場合により該反応は、不活性気中で行われうる。或いは、オキサジアゾール(ＩＩ／ＩＩ')は、Rigo et al., Synth. Commun. 16(13), 1665, 1986の方法に従って調製されうる。
好ましい条件は、オキシ塩化リンで１００℃２時間であるか、又はクロロベンゼン中の１.８ｅｑ.のＨＭＤＳ、触媒イミダゾール、触媒ＴＢＡＦで１５０℃１８時間であった。
【００４２】
化合物(Ｘ／Ｘ’)への別の経路は、スキーム４.１及び４.２において以下に示される：
【化９】
[式中、Ｘは、ＯＨ又はＣｌである。]
【００４３】
上の(Ｘ／Ｘ’)の製法に記載される条件を使用して、カルボン酸(ＶＩＩＩ／ＶＩＩＩ’)と保護ヒドラジン(ここでｐｒｏｔ*は典型的にＢｏｃである)は結合して、化合物(ＸＩＩＩ／ＸＩＩＩ’)を与える。そして次にｐｒｏｔ*をステップｂにおいて記載される標準方法論を使用して取り除き、 (ＸＩＩ／ＸＩＩ’)を与える。
次に、ステップｄで前部で記載された条件下で、ヒドラジド(ＸＩＩ／ＸＩＩ’)をカルボン酸又はその誘導体(Ｒ1Ｃ(Ｏ)Ｘ、[式中、ＸはＯＨ又はＣｌである])とカップリングすることにより、化合物(Ｘ／Ｘ’)を取得する。
【００４４】
化合物(ＸＩＩ／ＸＩＩ’)への別の経路を、以下のスキーム５.１及び５.２において示す。
【化１０】
ステップ(ｆ)：エステル(ＸＩＶ／ＸＩＶ’)は、適切な溶媒、例えばメタノール中で、高温でヒドラジンと反応して、ヒドラジン(ＸＩＩ／ＸＩＩ’)を提供する。
好ましい条件：メタノール中の３ｅｑ.ヒドラジンで還流下１８時間。
【００４５】
式(Ｉ／Ｖ’)の化合物は、スキーム６.１及び６.２において記載される経路に従って製造されうる。
【００４６】
【化１１】
[式中、ＸはＯＨ又はＣｌであり、
ＬＧは、脱離基であり、典型的にはハロ、及び好ましくはクロロ又はブロモである。]
【００４７】
【化１２】
[式中、ＸはＯＨ又はＣｌであり、
ＬＧは、脱離基であり、典型的にはハロ、及び好ましくはクロロ又はブロモである。]
【００４８】
化合物(ＸＩＩＩ)及び(ＸＶＩ)としての使用に適した化合物は、市販されるか又は文献において周知である。
【００４９】
ステップ(ｄ)：化合物(ＸＩＩＩ)とヒドラジド(ＸＩＩ／ＸＩＩ’)のカップリングは、上で概述された標準方法論を使用して行われうる。
【００５０】
ステップ(ｅ)：オキサジアゾール(ＸＶ／ＸＶ’)を与えるための化合物(ＸＩＶ／ＸＩＶ’)の脱水及び環化は、上で概述された方法論により達成される。
【００５１】
ステップ(ｇ)：プロトン受容体としての過剰量の塩基、例えばトリエチルアミン、ユーイング塩基、又は炭酸カリウムなどの存在下で、化合物(ＸＶ／ＸＶ’)を、アミン(ＸＶＩ)と反応させて、化合物(ＸＶＩＩ／ＩＶ’)を与えた。トルエン又はＤＭＦなどの適切な高沸点溶媒中で、５０〜１００℃の温度で１〜２４時間の反応であった。
或いは、パラジウムが触媒するクロス-カップリング反応は、トルエン中の適切な塩基(ｔ-ＢｕＯＮａ)、触媒量の適切な添加剤、例えばトリｎ-ブチル・リン、及び適切なパラジウム触媒を使用して、不活性気中、還流下で１２〜２４時間行われうる。
好ましい条件は：ＤＭＦ中の１ｅｑ.のアミン、２ｅｑの炭酸カリウムで６０℃３時間である。
【００５２】
ステップ(ａ)：化合物(Ｉ／Ｖ’)を与えるための化合物(ＸＶＩＩ／ＩＶ’)のアミン化は、上で概述された方法論を使用して行われる。
適切な場合、ステップ(ａ)とステップ(ｇ)の順番を逆にしてもよいということを、当業者は理解するだろう。
化合物(Ｖ’)は、スキーム２に示される反応に従って、式(Ｉ)の化合物に変換されうる。
式(Ｉ／Ｉ’)の化合物の合成の間、反応性のある官能基を保護し、そして脱保護することが必要であることは、当業者にとって明らかであるだろう。保護、脱保護は、慣用の技術によって達成される。例えばT W Green とP G M Wuts, John Wiley and Sons Inc, による「Protective Groups in Organic Synthesis」に記載される。
【００５３】
本発明に従って、以下の式(II)：
【化１３】
[式中、Ｒ1、環Ａ及び環Ｂ、並びにｂは、上で定義されるとおりである]
で表される新規の中間体がさらに提供される。
【００５４】
本発明の化合物は、動物において医薬活性を有するので、有用である。特に、本発明の化合物は、Ｖ1a受容体アンタゴニストであり、そして多数の病気、例えば、侵襲、アルツハイマー病、拒食症、不安障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、心不全、循環器病、白内障、中枢神経系病、脳血管虚血、肝硬変、認知性障害、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症、浮腫、嘔吐、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科病、心疾患、高血圧症、低ナトリウム血症、子宮内胎児発育遅延虚血、虚血性心疾患、肺腫瘍、排尿障害、排卵痛、動揺病、新生物、腎毒性、インシュリン非依存性糖尿病、肥満、妄想/強迫性障害、高眼圧症、早漏、早期分娩、肺疾患、白蝋病、腎疾患、腎不全、男性及び女性機能障害、睡眠障害、脊椎損傷、血栓症、尿路感染、尿路結石症の治療に有用である。特に、月経困難症に利益がある。
【００５５】
こうして、本発明の別の態様に従って、月経困難症を患う患者に、本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、月経困難症の治療方法が提供される。侵襲、アルツハイマー病、拒食症、不安障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、心不全、循環器病、白内障、中枢神経系病、脳血管虚血、肝硬変、認知性障害、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症、浮腫、嘔吐、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科病、心疾患、高血圧症、低ナトリウム血症、子宮内胎児発育遅延虚血、虚血性心疾患、肺腫瘍、排尿障害、排卵痛、動揺病、新生物、腎毒性、インシュリン非依存性糖尿病、肥満、妄想/強迫性障害、高眼圧症、早漏、早期分娩、肺疾患、白蝋病、腎疾患、腎不全、男性及び女性機能障害、睡眠障害、脊椎損傷、血栓症、尿路感染、尿路結石症、特に月経困難症の治療用医薬としての本発明の化合物の使用、並びに治療用医薬の製造における本発明の化合物の使用が提供される。
【００５６】
本発明の化合物は、簡便な経路のいずれか、例えば、経口、非経口(例えば、静脈内、経皮)、又は経直腸により投与されうる。一日の必要とされる投与量は、使用される化合物、治療される病気、及びその病気の重篤度によって当然変化するだろう。しかしながら、通常、約０.０１〜約１５ｍｇ／ｋｇ(体重)、好ましくは約０.１〜約５ｍｇ／ｋｇの一日あたりの総量が、一日あたり１〜３回かけて投与されることが適切である。経口投与は、特に利益がある。
【００５７】
本発明の化合物は、一般的に医薬製剤の形態で投与されるだろう。こうして、本発明の別の態様に従って、式(Ｉ)の化合物を、医薬として許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体との混合体中含む医薬製剤が提供される。医薬製剤は、好ましくは単位投与形態である。そうした形態は、経口、非経口、又は経直腸投与のための固体投与形態、例えば錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、及び坐薬、並びに液体投与形態、例えば滅菌非経口溶液又は懸濁液、適切に香味が付いたシロップ、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、及びピーナッツ油などの食用油の香味付き乳濁液、及びエリクシル剤、及び同様の医薬用溶媒を含む。
【００５８】
固体製剤は、活性成分を、医薬用担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、ガム、及び別の希釈剤、例えば水などの慣用の錠剤化成分と混合して、均一な予備処方製剤を形成することにより製造されうる。該予備処方製剤中において、活性成分は均一に分散しており、その結果、典型的に０.１〜５００ｍｇの活性成分を含む有効な単位投与形態に等しく容易に分配することができる。固体投与形態は、被膜されるか、又はそうでなければ製剤の作用を引き伸ばすために配合されうる。
【００５９】
本発明の化合物は、経口避妊薬と組み合わせて投与されることもある。本発明の化合物は、ＰＤＥ５阻害剤と組み合わせて投与されることもある。本発明の化合物は、ＮＯドナーと組み合わせて投与されることもある。本発明の化合物は、Ｌ-アルギニンと組み合わせて、又はアルギニン塩として投与されることもある。
本発明の化合物は、以下に記載の選別において試験されうる。
【００６０】
１.０ Ｖ1Aフィルター結合アッセイ
１.１ 膜調製
ヒトＶ1A受容体を安定して発現するＣＨＯ細胞(ＣＨＯ-ｈＶ1A)から調製された細胞膜上で受容体結合アッセイを行った。ＣＨＯ-ｈＶ1A細胞系列は、ライセンス契約の下、Dept. of Medicine, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, OhioのMarc Thibonnierから頂いた。５％ＣＯ2加湿３７℃で、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ・Ｌ-グルタミン、１５ｍＭ・ＨＥＰＥＳ、及び４００μｇ／ｍｌのＧ４１８を加えたＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ・Ｆ１２栄養混合培地中でＣＨＯ-ｈＶ1Aを維持した。細胞ペレットの大量生産のために、接着性ＣＨＯ-ｈＶ1A細胞を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ・Ｌ-グルタミン、及び１５ｍＭ・ＨＥＰＥＳを加えたＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ・Ｆ１２栄養混合培地を含む８５０ｃｍ2のローラー・ボトル中で９０〜１００％コンフルエントになるまで成長させた。コンフルエントのＣＨＯ-ｈＶ1A細胞を、リン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)で洗浄し、氷冷ＰＢＳ中に採取し、そして１０００ｒｐｍで遠心した。細胞ペレットを、使用するまで-８０℃で貯蔵した。細胞ペレットを氷上で融解し、そして５０ｍＭ・Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ、ｐＨ７.４、５ｍＭ・ＭｇＣｌ2からなり、プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche)を加えた膜調製用緩衝液中でホモジェナイズした。細胞のホモジェネートを、４℃、１０００rpmで１０分遠心し、そして上清を取り除き、氷上で貯蔵した。残ったペレットを前と同様にホモジェナイズし、そして遠心した。上清を集め、そして４℃２５０００ｇで３０分間遠心した。５０ｍＭ・Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ、ｐＨ７.４、５ｍＭ・ＭｇＣｌ2、及び２０％グリセロールからなる凍結緩衝液中に再懸濁し、そして少量の一定分量毎に-８０℃で使用まで貯蔵した。タンパク質濃度を、ブラッドフォード試薬を使用し、ＢＳＡを基準として測定した。
【００６１】
１.２ Ｖ1Aフィルター結合
膜の各新しいロットについて、飽和結合試験の前にタンパク質直線性を行った。曲線の直線部分において特異的結合を与える膜濃度を選んだ。様々な濃度の[3Ｈ]-アルギニン・ヴァソプレシン([3Ｈ]-ＡＶＰ(０.０５ｎＭ〜１００ｎＭ))を使用して、飽和結合試験を行ない、そしてＫd、及びＢmaxを測定した。
【００６２】
[3Ｈ]-ＡＶＰがＣＨＯ-ｈＶ1A膜に結合することに関する化合物の効果について、化合物を試験した(3Ｈ-ＡＶＰ；比活性６５.５Ｃｉ・ｍｍｏｌ；NEN Life Science)。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解し、そして１０％DMSOとなる試験濃度まで、５０ｍM・Tris-ＨＣｌ・ｐＨ７.４、５ｍＭ・ＭｇＣｌ2、及び０.０５％ＢＳＡを含むアッセイ緩衝液で希釈した。２５μＬの化合物及び２５μＬの[3Ｈ]-ＡＶＰ(膜のロットについて測定されたＫd値、又はそれ以下の終濃度、典型的には０.５ｎＭ〜０.６ｎＭ)を９６ウェル丸底ポリプロピレン・プレートに加えた。２００μＬの膜を加えることにより結合反応を開始し、そして室温で６０分間ゆっくり振盪した。フィルターメート・セル・ハーベスター(Filtermate Cell Harvester)(Packard Instruments)を使用し、９６ウェルGF／B ユニフィルター・プレート(UniFilter Plate)を通す急速ろ過により反応を止めた。該ユニフィルター・プレートは、ペプチドの結合を妨げるために、０.５％ポリエチレンイミン中に前以って浸しておいた。フィルターを、５０ｍM・Tris-ＨＣｌ・ｐＨ７.４及び５ｍＭ・ＭｇＣｌ2を含む１ｍｌ氷冷洗浄緩衝液で三回洗浄した。プレートを乾燥し、そして５０μＬのマイクロシント-(Microscint)-0(Packard instrument)を各ウェルに加えた。プレートを密閉し、そしてトップカウント・マイクロプレート・シンチレーション・カウンター(Packard instruments)上でカウントした。非特異結合(ＮＳＢ)を、１μMの非標識ｄ(CH2)5Tyr(Me)AVP([β-メルカプト-β,β-シクロペンタメチレンプロピオニル,0-Me-Tyr2,Arg8]-ヴァソプレシン)(βＭＣＰＶＰ)(Sigma)を使用して測定した。放射性リガンド結合データーを、分(ｍｉｎ)を０％にした４のパラメーター論理式を使用して分析した。勾配を自由に適合し、そして妥当な曲線について-0.75〜-１.２５にした。特異的結合を、平均総ｃｐｍから平均ＮＳＢ・ｃｐｍを引くことにより計算した。試験化合物について、受容体に結合するリガンドの量は、結合％＝(サンプルｃｐｍ ― 平均ＮＳＢ・ｃｐｍ)／特異結合ｃｐｍ ×１００として表された。結合％を、試験化合物の濃度に対してプロットし、そしてシグモイド曲線を適合した。阻害解離定数(Ｋi)を、チェン−プルッソフ（Ｃｈｅｎｇ-Ｐｒｕｓｏｆｆ）式：
Ｋi＝ＩＣ50／(１＋[Ｌ]／Ｋd)
[式中、[Ｌ]は、ウェル中に存在するリガンドの濃度であり、そしてＫdは、スカッチャード（Ｓｃａｔｃｈａｒｄ）プロット分析から得た放射性リガンドの解離定数である。]
を使用して計算した。
【００６３】
２．０ Ｖ1A機能アッセイ： ＦＬＩＰＲ(蛍光イメージング・プレート・リーダー)(Molecular Devices)により観測される、ＡＶＰ／Ｖ1A-Ｒ媒介性Ｃａ2+動態の阻害
受容体活性化の後のカルシウムの急速検出を許容するＦＬＩＲＰを使用して、ＣＨＯ-ｈＶ1A細胞において細胞内カルシウム放出を計測した。ＣＨＯ-ｈＶ１Ａ細胞系列は、ライセンス契約の下、Dept. of Medicine, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, OhioのMarc Thibonnierから頂いた。５％ＣＯ2加湿３７℃で、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ・Ｌ-グルタミン、１５ｍＭ・ＨＥＰＥＳ、及び４００μｇ／ｍｌのＧ４１８を加えたＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ・Ｆ１２栄養混合培地中でＣＨＯ-ｈＶ1Aを維持した。アッセイの前の午後、１ウェルあたり２００００個の細胞濃度で、黒色の滅菌９６ウェル・プレートであって、各ウェルの底部から検査及び蛍光計測を可能にする透明の底部を備えるプレート中に撒いた。ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(ＤＰＢＳ)及び２.５ｍMプロベネシド、及びローディング・ダイを含む洗浄緩衝液を、アッセイ当日に新たに調製した。該ローディング・ダイは、４μM・フルオ-３-ＡＭ(ＤＭＳＯ及びプルロン酸(pluronic acid)中に溶解)(Molecular Probes)及び２.５ｍＭプロベネシドを含む細胞培養液からなった。化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、そして１％ＤＭＳＯ、０.１％ＢＳＡ、及び２.５ｍＭプロベネシドを含むＤＰＢＳからなるアッセイ緩衝液中に希釈した。細胞を１ウェルあたり１００μＬのローディング・ダイと、３７℃５％ＣＯ2の加湿気中で１時間インキュベーションした。色素染色された後に、デンレイ・プレート・ウォッシャー(Denley plate washer)を使用する１００μL洗浄緩衝液中で３回洗浄した。細胞内の蛍光をＦＬＩＰＲを使用して計測した。蛍光の読みとりは、５０μＬの試験化合物を加えた後３０秒間、２秒の間隔で行った。いずれかの化合物のアゴニスト活性を検出するために、２秒間隔でさらに１５５回の計測を行った。次に５０μＬのアルギニン・ヴァソプレシン(ＡＶＰ)を加えた。その結果、終アッセイ体積は２００μＬであった。さらに蛍光読み取りを、１秒間隔で１２０秒間行った。応答を、蛍光強度(ＦＩ)のピークとして計測した。医薬特性決定のため、基のＦＩを各蛍光応答から引いた。ＡＶＰ投与応答曲線を得るため、各応答を、その試験におけるＡＶＰの最高濃度に対する応答の割合(％)として表した。IＣ50値を測定するため、各応答を、ＡＶＰに対する応答の割合(％)として表した。アゴニストの濃度[Ａ]、アゴニストのＥＣ50、及び勾配を考慮に入れるチェン−プルッソフ式：
Ｋb＝ＩＣ50／(２＋[Ａ]／Ａ50]n)1/n-１
[式中、[Ａ]は、ＡＶＰの濃度であり、Ａ50は、投与量応答曲線から得たＡＶＰのＥＣ50であり、そしてｎは、ＡＶＰ投与量応答曲線の勾配である]
を使用して、ＩＣ50値を改変Ｋb値へと変換した。
本発明の化合物は、従来技術の化合物より、強力で、長い作用期間を有し、活性の幅広い範囲を有し、より安定で、副作用が少なく、又は選択性が高いか、或いは別のより有用な性質を有するという利点を有した。
【００６４】
こうして本発明は以下：
(ｉ) 式(Ｉ)の化合物、或いはそれらの医薬として許容される塩又は溶媒和化合物；
(ii) 式(Ｉ)の化合物、或いはそれらの医薬として許容される塩又は溶媒和化合物の製造方法；
(iii) 式(Ｉ)の化合物、或いはそれらの医薬として許容される塩又は溶媒和化合物を、医薬として許容される賦形剤、希釈剤、又は担体と伴に含む医薬製剤；
(iv) 医薬として使用するための式(I)の化合物、或いはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和化合物、又は組成物；
(ｖ) 侵襲、アルツハイマー病、拒食症、不安障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、心不全、循環器病、白内障、中枢神経系病、脳血管虚血、肝硬変、認知性障害、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症、浮腫、嘔吐、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科病、心疾患、高血圧症、低ナトリウム血症、虚血、虚血性心疾患、子宮内胎児発育遅延肺腫瘍、排尿障害、動揺病、排卵痛、新生物、腎毒性、インシュリン非依存性糖尿病、肥満、妄想/強迫性障害、高眼圧症、早漏、早期分娩、肺疾患、白蝋病、腎疾患、腎不全、男性及び女性機能障害、睡眠障害、脊椎損傷、血栓症、尿路感染、尿路結石症の治療用医薬の製造のための、式(I)の化合物、或いはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和化合物、又は組成物の使用；
(vi) 前記疾患又は疾病が、月経困難症である(ｖ)における使用；
(vii) 侵襲、アルツハイマー病、拒食症、不安障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、心不全、循環器病、白内障、中枢神経系病、脳血管虚血、肝硬変、認知性障害、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症、浮腫、嘔吐、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科病、心疾患、高血圧症、低ナトリウム血症、虚血、虚血性心疾患、子宮内胎児発育遅延肺腫瘍、排尿障害、動揺病、排卵痛、新生物、腎毒性、インシュリン非依存性糖尿病、肥満、妄想/強迫性障害、高眼圧症、早漏、早期分娩、肺疾患、白蝋病、腎疾患、腎不全、男性及び女性機能障害、睡眠障害、脊椎損傷、血栓症、尿路感染、尿路結石症を治療するための哺乳動物の治療方法であって、該哺乳動物を、有効量の式(I)の化合物で、或いはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和化合物、又は組成物で治療することを含む治療方法；
(viii) 前記疾患又は疾病が、月経困難症である、(vii)における方法；
(ix) 式(II)の新規の中間体；
(ｘ) 月経困難症の治療のため、経口避妊薬を組み合わせたＶ１ａアンタゴニストの使用；
(xi) 月経困難症の治療のため、式(I)の化合物と経口避妊薬との組合せの使用
を提供する。
本発明は、以下の製法及び実施例により例示される。
【００６５】
製法１： ３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-カルボン酸
【化１４】
１,４-ジオキサン(１００ｍｌ)中の３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]-ビピリジニル-４-カルボン酸エチル・エステル(５.８g、 ２４ｍｍｏｌ)(Farmaco, 1993, 48 (10), 1439を参照のこと)の溶液に、水酸化ナトリウム溶液(５M、２４.８ml、０.１２mol)を滴下して加えた。混合液を室温で７２時間攪拌し、そして、減圧下で蒸発させた。残渣を、溶出剤としてメタノール：水酸化アンモニウム：水(０：０：１００〜０：５：９５〜５：５：９０の勾配)を使用する、Dowex(商標)５０WX８レジンに基くイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。得られた物質をジエチルエーテルで倍散して、表題の化合物(４.４２ｇ)を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ES+ ２８８[Ｍ＋Ｈ]+
【００６６】
製法２： １-ピリミジン-２-イル-ピペリジン-４-カルボン酸Ｎ’-ブチリル-ヒドラジド
【化１５】
ジクロロメタン(１００ｍｌ)中の１-ピリミジン-２-イル-ピペリジン-４-カルボン酸(３.０ｇ、１４.５ｍｍｏｌ)(ＵＳ４８２６８４３を参照のこと)、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(１.９６ｇ、１４.５ｍｍｏｌ)、及び１-(３-ジメチルアミノプロピル-３-エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド(２.７８ｇ、１４.５ｍｍｏｌ)の混合液を、１０分間攪拌した。酪酸ヒドラジド(１.７８ｇ、１７.４ｍｍｏｌ)を加え、そして反応混合液を窒素気下で１８時間攪拌した。反応混合液をジクロロメタン(１００ｍｌ)で希釈し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応混合液を、減圧下で濃縮し、そして形成した固体をろ過により単離した。得られた物質を４０℃の吸引下で乾燥して、表題の化合物を得た(２.６２ｇ)。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ES+ ３１４ [Ｍ＋Na]+
【００６７】
製法３〜１１：以下の一般式：
【化１６】
で表される以下の表(表１)に記載された方法の化合物は、適切なカルボン酸とヒドラジドを使用して、製法２の方法と同様の方法により製造した。
【００６８】
【表１】
【００６９】
製法３：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ３２８ [Ｍ＋Ｎａ]+
製法４：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ３１４ [Ｍ＋Ｎａ]+
製法５：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ３９６ [Ｍ＋Ｎａ]+
製法６：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ３１４ [Ｍ＋Ｎａ]+
製法７：
【化１７】
製法８：
【化１８】
製法９：
【化１９】
製法１０：
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＥＳ- ３２０[Ｍ-Ｈ]-
製法１１：
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＥＳ+ ３０６[Ｍ＋Ｎａ]+
【００７０】
製法１２： ３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-カルボン酸Ｎ’-ペンタノイル-ヒドラジド
【化２０】
製法１からのカルボン酸(１.５ｇ、７.３ｍｍｏｌ)を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２滴)を含むジクロロメタン(４０ｍｌ)中に懸濁し、そしてジクロロメタン(５ｍｌ)中の塩化オキサリル(１.２７ｍｌ、１４ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。混合液を室温で５時間攪拌し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン中に懸濁し、そして蒸発させた(２０ｍｌ×３)。残渣をジクロロメタン中に溶解し、そして０℃に冷却し、そしてペンタン酸ヒドラジド(１.７ｇ、１４.６ｍｍｏｌ)を加えた。ジクロロメタン(１０ｍｌ)中の１-メチル-ピロリジン-２-オン(１.６ｍｌ、１４.６ｍｍｏｌ)を滴下して加えて、そして混合液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発して、そして残渣をジエチルエーテルで倍散した。得られた物質を水中に溶解し、そして２Ｎの塩酸を加えることによりｐＨ２まで酸性化した。ろ過された酸性溶液及びろ液を酢酸エチルで洗浄し(３×２０ｍｌ)、次に炭酸ナトリウムで塩基性にした。形成した固体を、ジエチルエーテルで倍散し、そしてろ過により単離して、表題の化合物を白色固体(０.６８ｇ)として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ-３０３ [Ｍ-Ｈ]-
【００７１】
製法１３： ３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-カルボン酸Ｎ’-アセチル-ヒドラジド
【化２１】
製法１２に記載の方法に従って、製法１のカルボン酸とアセチル・ヒドラジドから、表題の化合物を収率３９％で得た。
ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２６３ [Ｍ＋Ｈ]+
【００７２】
製法１４： ３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-カルボン酸Ｎ’-(２-モルフォリン-４-イル-アセチル)-ヒドラジド
【化２２】
製法１２に記載の方法に従って、製法１のカルボン酸とモルフォリン-４-イル-酢酸ヒドラジド(Bull. Soc. Chim. Fr. 1962, 250を参照のこと)から、表題の化合物を収率３６％で得た。
【化２３】
【００７３】
製法１５： １-ピリミジン-２-イル-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドラジド・ヒドロクロリド
【化２４】
１,４-ジオキサン(４Ｍ、７５ｍｌ、０.３ｍｏｌ)中の塩化水素溶液を、メタノール(２０ｍｌ)中の製法１０のヒドラゾン(５.５ｇ、１７ｍｍｏｌ)に０℃で加えた。混合液を室温にし、そして室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題の化合物を白色固体(３ｇ)として得た。
【化２５】
【００７４】
製法１６： １-ピリミジン-２-イル-ピペリジン-４-カルボン酸Ｎ’-イソブチリル-ヒドラジド
【化２６】
製法１５(１.５ｇ、４.６ｍｍｏｌ)のヒドラジドを、トリエチルアミン(１.９５ｍｌ、４.６ｍｍｏｌ)を含むＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド (15 ml)中に溶解し、そして、イソブチリル・クロリド(０.５３ｍｌ、５.１ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を室温で１６時間攪拌し、そして６０℃で２４時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、そしてジクロロメタンと水とで分画した。有機溶液を、炭酸水素ナトリウム水溶液、塩類溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。メタノール：ジクロロメタン(０；１００〜４：９６の勾配)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(３００ｍｇ)を得た。
ＬＣＭＳ ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ３１４ [Ｍ＋Ｎａ]+
【００７５】
製法１７： １-ピリミジン-２-イル-ピペリジン-４-カルボン酸Ｎ’-(３-メチル-ブチリル)-ヒドラジド
【化２７】
ジイソプロピルエチルアミン(１０.２ｍｌ、５６.８ｍｍｏｌ)と３-メチルブチリル・クロリド(４.６２ｍｌ、３８ｍｍｏｌ)を、ジクロロメタン(５０ｍｌ)中のヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルの溶液に加え、そして混合液を室温で１８時間攪拌した。反応混合液を水(１００ｍｌ)で洗浄し、そして水層をジクロロメタン(１００ｍｌ)で抽出した。混合された有機溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液(５０ｍｌ)と塩類溶液(５０ｍｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。
【００７６】
残渣をジクロロメタン(１００ｍｌ)中に溶解し、そして塩化水素(１,４-ジオキサン中の４Ｍ溶液)を加えた。混合液を室温、窒素気下で５６時間攪拌し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。
【００７７】
残渣を、ジクロロメタン(５０ｍｌ)中の１-ピリミジン-２-イル-ピペリジン-４-カルボン酸(６.６ｇ、３１.７ｍｍｏｌ)(US4826843を参照のこと)、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(４.２８ｇ、３１.７ｍｍｏｌ)、及び１-(３-ジメチルアミノプロピル-３-エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド(６.０９ｇ 、３１.７ｍｍｏｌ)の混合液に加えた。ジイソプロピルエチルアミン(１７ｍｌ、９５ｍｍｏｌ)を加え、そして混合液を３日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を水で倍散し、次にジエチルエーテルで倍散して、表題の化合物を白色固体として得た(４.４９ｇ)。
【化２８】
【００７８】
製法１８： ２-[４-(５-イソブチル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン
【化２９】
製法１７から得たヒドラジド(４.４９ｇ、１４.７ｍｍｏｌ)を、オキシ塩化リン(５０ｍｌ)中に、窒素気下で１００℃２時間懸濁した。混合液を冷却し、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、最後に残る微量のオキシ塩化リンを共沸により取り除いた。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、そして水溶液をジクロロメタン(２×１００ｍｌ)で抽出した。混合した有機層を、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、表題の化合物を茶色油として得た(４.２３ｇ)。
【化３０】
【００７９】
製法１９〜３０：
以下の一般式：
【化３１】
で表される以下の表(表２)に記載される製法の化合物を、適切なヒドラジドを使用して、製法１８の方法と同様の方法により製造した。
【００８０】
【表２】
ａ-製法３から得たヒドラジドを開始物質として使用する
ｂ-製法２から得たヒドラジドを開始物質として使用する
ｃ-製法８から得たヒドラジドを開始物質として使用する
ｄ-製法７から得たヒドラジドを開始物質として使用する
ｅ-製法４から得たヒドラジドを開始物質として使用する
ｆ-製法１７から得たヒドラジドを開始物質として使用する
ｇ-製法５から得たヒドラジドを開始物質として使用する
ｈ-製法１２から得たヒドラジドを開始物質として使用する
ｉ-製法１３から得たヒドラジドを開始物質として使用する
ｊ-製法１１から得たヒドラジドを開始物質として使用する
ｋ-製法１４から得たヒドラジドを開始物質として使用する
【００８１】
製法１９：
ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２８８ [Ｍ＋Ｈ]+
製法２０：
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＥＳ+ ２７４[Ｍ＋Ｈ]+
製法２１：
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＥＳ+ ２７２,２７４[Ｍ＋Ｈ]+
製法２２：
【化３２】
製法２３：
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＥＳ+ ２９６ [Ｍ＋Ｎａ]+
製法２４：
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＥＳ+ ２８８ [Ｍ＋Ｈ]+
製法２５：
【化３３】
製法２６：
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＥＳ+ ３０９ [Ｍ＋Ｎａ]+
製法２７：
ＬＣＭＳ ： ｍ／ｚ ＥＳ+ ２６７ [Ｍ＋Ｎａ]+
製法２８：
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＥＳ+ ２８８ [Ｍ＋Ｎａ]+
製法２９：
ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３３０ [Ｍ＋Ｈ]+
【００８２】
製法３０： ２-[４-(５-メチル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン
【化３４】
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(１０ｍｌ)中の製法３５ａのヒドラジド(２０３ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ)及びＮＮ-ジメチルアミノアセトアミド・ジメチルアセタール溶液を、５０℃で２時間熱し、そして次に減圧下で蒸発させた。残渣をキシレン(２０ｍｌ)中に懸濁し、そしてパラ-トルエン・スルホン酸(１０ｍｇ)を加えた。混合液を１５０℃で１８時間熱して、次に減圧下で蒸発させた。残渣を、メタノール：ジクロロメタン(５：９５)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。単離された物質をジエチルエーテル/ペンタン(１：１)で倍散して、表題の化合物を淡黄色固体(２０５ｍｇ)として得た。
【化３５】
【００８３】
製法３１： ４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化３６】
４-(５-メチル[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(５ｇ、１８.７ｍｍｏｌ)(WO0039125を参照のこと)、ベンジルアミン(２.５ｍｌ、２２ｍｍｏｌ)、及び塩化マグネシウム(１００ｍｇ)を、１時間１５０℃で熱し、さらに多量のベンジルアミン(２.５ｍｌ、２２ｍｍｏｌ)を加え、そして混合液を１５０℃で４時間熱した。反応混合液を室温まで冷却し、そして反応混合液を、メタノール：ジクロロメタン(３：９７)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。単離した物質をジエチルエーテルで倍散して、表題の化合物を白色固体として得た(４.６９ｇ)。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＥＳ+ ３７９[Ｍ＋Ｎａ]+
【００８４】
製法３２： ４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン・ヒドロクロリド
【化３７】
製法３１の保護されたピペリジン(４.５ｇ、１２.６ｍｍｏｌ)を、１,４-ジオキサン(４Ｍ、８０ｍｌ)中の塩化水素溶液中に加え、そして混合液を１５℃で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、そして残渣を、ジエチルエーテルで倍散して、表題の化合物を白色固体として得た(３.２５ｇ)。
【化３８】
【００８５】
製法３３： ４-(５-メチル[１,３,４]オキサジアゾール-２-イルメチル)-ピペリジン・ヒドロクロリド
【化３９】
製法２８の保護されたピペリジン(９３４ｍｇ、３.５ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン(２０ｍｌ)中に溶解し、そしてトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(６５ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)、１,４-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(７５ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)、及び２-チオ安息香酸(１.９ｇ、１２.３ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を室温で２０分間攪拌し、次に酢酸エチル(５０ｍｌ)で希釈した。有機溶液を２Ｍ塩酸で酸性化し、そして２Ｍ塩酸(５０ｍｌ)で抽出した。酸性溶液を酢酸エチルで洗浄し、次に凍結乾燥して、表題の化合物を白色泡として得た(９００ｍｇ)。
【化４０】
【００８６】
製法３４： ２-[４-(５-メチル[１,３,４]オキサジアゾール-２-イルメチル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン
【化４１】
製法３３から得たピペリジン(７６６ｍｇ、３.５２ｍｍｏｌ)をＮ,Ｎージメチルホルムアミド(１０ｍｌ)及び２-クロロピリミジン(５１０ｍｇ、３.５２ｍｍｏｌ)中に溶解し、そして炭酸カリウム(１.４６ｇ、１０.６ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を１００℃で４時間熱し、次に室温まで冷却した。酢酸エチル(５０ｍｌ)を加えて、そして混合液を水及び塩類溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で蒸発させた。得られた物質を酢酸エチル/メタノールから再結晶化し、そして残渣を、メタノール：ジクロロメタン(０：１００〜１：９９の勾配)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を白色固体として得た(３１０ｍｇ)。
ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２６０[Ｍ＋Ｈ]+
【００８７】
製法３５： ３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-カルボン酸ヒドラジド
【化４２】
３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-カルボン酸エチル・エステル(１ｇ、４.３ｍｍｏｌ)(Ｆａｒｍａｃｏ,１９９３,４８(１０),１４３９を参照のこと)をヒドラジン水和物(６２０μｌ、２０ｍｍｏｌ)を含むメタノール(２０ｍｌ)中に溶解し、そして還流下で１８時間熱した。混合液を室温に冷却し、そして減圧下で蒸発させた。形成した固体をプロパン-２-オールで倍散して、表題の化合物を白色固体として得た(４９３ｍｇ)。
ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２２１ [Ｍ＋Ｈ]+
【００８８】
製法３５ａ： １-ピリミジン-２-イル-ピペリジン-４-カルボン酸ヒドラジド
【化４３】
製法３５に記載の方法に従って、表題の化合物を、１-ピリミジン-２-イル-ピペリジン-４-カルボン酸エチル・エステル (Farmaco, 1993,48 (10), 1439を参照のこと) から、９１％の収率で得た。
ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２２２ [Ｍ＋Ｈ]+
【００８９】
製法３６： ３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-カルボン酸Ｎ’-(２-ベンジルオキシ-アセチル)-ヒドラジド
【化４４】
製法３５から得たヒドラジド(１９０ｍｇ、８.６ｍｍｏｌ)を、４-メチルモルフォリン(１３６μｌ、１.５ｍｍｏｌ)を含むジクロロメタン中に懸濁し、そしてジクロロメタン(２ｍｌ)中のベンジルオキシアセチル・クロリド(１３６μｌ、８.６ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。混合液を室温で１時間攪拌し、次にジクロロメタン(５０ｍｌ)で希釈した。有機溶液を水(５０ｍｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、そして減圧下で蒸発させて、表題の化合物を、クリーム色の固体として得た(２８５ｍｇ)。
ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３６９[Ｍ＋Ｈ]+
【００９０】
製法３７： ４-(５-ベンジルオキシメチル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化４５】
製法３６から得たヒドラジド(２６０ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ)を、クロロベンゼン(５ｍｌ)中の１,１,１,３,３,３-ヘキサメチルジシラザン(２６８μｌ、１２.７ｍｍｏｌ)、テトラブチル・アンモニウム・フルオリド三水和物 (２２ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ)、及びイミダゾール(２０ｍｇ)と混合した。混合液を１５０℃で１６時間熱して、次に減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルを溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た(１４０ｍｇ)。
ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３５０ [Ｍ＋Ｈ]+
【００９１】
製法３８： ３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-カルボン酸Ｎ’-(２-クロロ-アセチル)-ヒドラジド
【化４６】
製法３５のヒドラジド(２３.６ｇ、０.１１ｍｏｌ)を、ジクロロメタン(５００ｍｌ)中に懸濁し、そして４ーメチルモルフォリン(１７.７ｍｌ、０.１６ｍｏｌ)を加えた。混合液を、氷浴を使用して冷却し、そしてクロロアセチル・クロリド(１２.８ｍｌ、０.１６ｍｏｌ)を滴下で加えた。反応液を室温にし、そして３時間攪拌した。形成した固体をろ過により単離し、ジクロロメタン及びジエチルエーテルで洗浄し、そして吸引下で乾燥して、表題の化合物(２０.４ｇ)を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ２９７ [Ｍ＋Ｈ]+
【００９２】
製法３８ａ： １-ピリミジン-２-イル-ピペリジン-４-カルボン酸Ｎ’-(２-クロロ-アセチル)-ヒドラジド
【化４７】
製法３８に記載の方法を使用して、表題の化合物を、製法３５ａのヒドラジドとクロロアセチル・クロリドから、９６％の収率で調製した。
ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２９８ [Ｍ＋Ｈ]+
【００９３】
製法３９： ４-(５-クロロメチル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化４８】
製法３８のヒドラジド(２０.４ｇ、６９ｍｍｏｌ)を、オキシ塩化リン(１５０ｍｌ)中に、１００℃で４時間懸濁した。混合液を冷却し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして水に加えた。水層を炭酸水素ナトリウム(固体)を加えることにより塩基性にし、そして層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し(×２)、そして混合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。単離された物質をジエチルエーテルで倍散して、表題の化合物をベージュ色の固体として得た(１５ｇ)。
【化４９】
【００９４】
製法３９ａ： ２-[４-(５-クロロメチル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン
【化５０】
製法３９に記載の方法を使用して、製法３８ａのヒドラジドから表題の化合物を、８４％の収率で調製した。
ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２８０[Ｍ＋Ｈ]+
【００９５】
製法４０： ４-(５-ピペリジン-１-イルメチル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化５１】
製法３９のクロロメチル化合物(０.５ｇ、１.８ｍｍｏｌ)を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(８ｍｌ)中のピペリジン(０.１８ｍｌ、１.８ｍｍｏｌ)と炭酸カリウム(０.５ｇ、３.６ｍｍｏｌ)に加え、そして混合液を６０℃で３時間熱した。反応混合液を減圧下で蒸発し、そして残渣を水と酢酸エチルとの間で分画した。有機層を水で洗浄し、次に２Ｎ塩酸で洗浄し、そして混合した水層を炭酸水素ナトリウム(固体)で塩基性にした。水性混合液を、酢酸エチルで抽出し(×３)、そして混合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、メタノール：水酸化アンモニウム：ジクロロメタン(１：０.２５：９８)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を淡ピンク色固体として得た(０.４８ｇ)。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ３２８ [Ｍ＋Ｈ]+
【００９６】
製法４１〜４２：
以下の一般式：
【化５２】
を有する表３における化合物を、製法３９の生成物と適切なアミンを使用して、製法４０において記載される方法と同様の方法によって製造した。
【表３】
【００９７】
製法４１：
【化５３】
製法４２：
【化５４】
【００９８】
製法４３： ４-[５-(２-モルフォリン-４-イル-エトキシメチル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化５５】
テトラヒドロフラン(２ｍｌ)中の２-モルフォリン-４-イル-エタノール(３１３μｌ、２.６ｍｍｏｌ)を、テトラヒドロフラン(２ｍｌ)中の水素化ナトリウム(ミネラルオイル中６０％、１０３ｍｇ、２.６ｍｍｏｌ)の懸濁液に加え、そして混合液を室温で１時間攪拌した。テトラヒドロフラン(１０ｍｌ)中の製法３９のクロロメチル化合物の懸濁液(６００ｍｇ、２.１６ｍｍｏｌ)を４回に分けて加えて、そして混合液を室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル(１００ｍｌ)を加えて、そして溶液を水で抽出した(１００ｍｌ)。水溶液を酢酸エチル(２×１００ｍｌ)で洗浄し、そして混合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。メタノール：水酸化アンモニウム：ジクロロメタン(５：０.５：９５)を溶出剤として使用する、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た(５００ｍｇ)。
【化５６】
【００９９】
製法４４： ３-オキソ-３-[Ｎ’-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-カルボニル)-ヒドラジノ]-プロピオン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化５７】
ジクロロメタン(５０ｍｌ)中の製法３５から得たヒドラジン(２.２ｇ、１０ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ-ブチル・マロネート(１.６ｇ、１０ｍｏｌ)、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(２.０２ｇ、１５ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(４.８ｍｌ、２０ｍｍｏｌ)、及び１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド(２.４ｇ、１２.５ｍｍｏｌ)を、室温で５時間攪拌した。反応液を、ジクロロメタン(２００ｍｌ)で希釈し、水(１５０ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残った油を、酢酸エチルを溶出剤として使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色固体として得た(１.４ｇ)。
【化５８】
【０１００】
製法４５： [５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-酢酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化５９】
ジクロロメタン(５０ｍｌ)とピリジン(１.５６ｍｌ、１９.３ｍｍｏｌ)中の製法４４から得たヒドラジド(１.４ｇ、３.８６ｍｍｏｌ)の氷冷溶液に、温度を１５℃以下に保つように、トリフルオロ酢酸無水物(１.６２ｍｌ、１１.６ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。反応液を氷冷しながらさらに２時間攪拌し、そしてジクロロメタン(５０ｍｌ)で希釈し、そして４％アンモニア水溶液で洗浄した。この水性洗浄液を、ジクロロメタン(５０ｍｌ)で抽出し、そして混合した有機抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて油を得た。該油をジクロロメタン：酢酸エチル(１００：０〜７０：３０)の溶出勾配を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を黄色油として得た(６３３ｍｇ)。
【化６０】
【０１０１】
製法４６： (３Ｒ)-３-メトキシ-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化６１】
(３Ｒ)-３-ヒドロキシ-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(１２.５ｇ、６６.７０ｍｍｏｌ)を、テトラヒドロフラン(３３４ｍｌ)中に溶解し、そして反応混合液を氷浴中で０℃に冷却した。反応混合液を、水素化ナトリウム(２.２０ｇ、ミネラルオイル中に８０％分散、７３.３ｍｍｏｌ)で処理し、そして室温にした。反応混合液を次にヨウ化メチル(１４.５ｇ、１００ｍｍｏｌ)で処理し、そして室温で１８時間攪拌した。反応混合液を水(１００ｍｌ)で希釈し、そして吸引下で水性物質のみが残るまで濃縮した。水性物質を酢酸エチル(７５０ｍｌ)で抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして吸引下で濃縮して、表題の化合物を茶色油として得た(１２.４８ｇ)。
【化６２】
【０１０２】
製法４７： (３Ｓ)-３-メトキシ-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化６３】
表題の生成物を、(３Ｓ)-３-ヒドロキシ-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルを使用して、製法４６に記載の方法と類似の方法により調製した。
【化６４】
【０１０３】
製法４８： (３Ｒ)-３-メトキシ-ピロリジン・ヒドロクロリド
【化６５】
ジオキサン中のＨＣｌ溶液(４Ｍ、１３ｍｌ)を、ジオキサン(２ｍｌ)中の製法４６の生成物(２.１２ｇ、１０.５ｍｍｏｌ)の生成物の氷冷溶液に、滴下して加えた。反応液を室温にし、そしてさらに４時間攪拌した。反応混合液を、減圧下で濃縮し、そして残渣をエーテルと共沸した。固体をエーテルで倍散し、そして固体をろ過し、そして吸引下で乾燥して、生成物を茶色油として得た(１.３４ｇ)。
【０１０４】
製法４９： (３Ｓ)-３-メトキシ-ピロリジン・ヒドロクロリド
【化６６】
製法４７の生成物を開始物質として使用して、表題の生成物を、製法４８に記載される方法と同様の方法により調製した。
【０１０５】
製法：５０〜５７：
【化６７】
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(１〜５ｍｌ・ｍｍｏｌ-1)中の、製法３９から得た塩化物(１ｅｑ)、アミン(ＲaＲbＮＨ)、(１.０〜１.５ｅｑ)、及び炭酸カリウム(２〜５ｅｑ)の混合液を、５０〜１００℃で、４時間攪拌した。冷却した混合液を減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルと水とで分画し、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。粗製生成物を、ペンタン：酢酸エチル：メタノール(３５：６５：０〜０：１００：０〜０：９０：１０)又はジクロロメタン：メタノール：０.８８アンモニア(９９：２：０.１２〜９６：４：０.２５)の溶出勾配を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
【０１０６】
【表４】
【０１０７】
【表５】
【０１０８】
【表６】
ａ-ピロリジンを溶媒として反応を行った
ｂ-製法４９から得たアミンを使用した
ｃ-製法４８から得たアミンを使用した
ｄ-アミンの塩酸塩を使用した
【０１０９】
製法５８： Ｃ-[５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-メチルアミン
【化６８】
０.８８アンモニア(１００ｍｌ)中の、製法３９から得た塩化物(２ｇ、７.２８ｍｍｏｌ)の混合液を、６０℃で３時間熱した。溶液を減圧下で濃縮して、オレンジ色油を得た。この油をシリカゲル上に前以って吸着させて、そしてジクロロメタン：メタノール：０.８８アンモニア(９８：２：０.２５〜９５：５：０.５)の溶出勾配を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を黄色固体として得た(１.３ｇ)。
【化６９】
【０１１０】
製法５９： エチル-[５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イルメチル]-アミン
【化７０】
テトラヒドロフラン中のエチルアミン(５ｍｌ、２Ｍ、１０ｍｍｏｌ)中の製法３９から得た塩化物(５００ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ)の溶液を、６０℃で４時間、密閉容器中で攪拌した。溶液を減圧下で蒸発させて、そして残渣をジクロロメタンと炭酸ナトリウム溶液との間で分画した。この層を、分離し、水層を、さらにジクロロメタンで抽出し、そして混合した有機抽出液を、ＭｇＳＯ4で乾燥して、そして減圧下で蒸発させた。残った油を、ジクロロメタン：メタノール：０.８８アンモニア(９９：１：０.２５〜９６：４：０.５)を溶出剤として使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を固体として得た。
【化７１】
【０１１１】
製法６０： {２-[５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イルメトキシ]-エチル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化７２】
テトラヒドロフラン(２ｍｌ)中のｔｅｒｔ-ブチル・Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)カーバメート(０.４２ｇ、２.６１ｍｍｏｌ)の溶液を、テトラヒドロフラン(２ｍｌ)中の水素化ナトリウムの懸濁液(１０３ｍｇ、ミネラルオイル中に６０％分散、２.５８ｍｍｏｌ)に、滴下して加えて、そして混合液を３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン(１０ｍｌ)中の製法３９から得た塩化物(６００ｍｇ、２.１５ｍｍｏｌ)の懸濁液を加え、そして反応液を室温で１８時間攪拌した。反応液を酢酸エチル(１００ｍｌ)で希釈し、そして水(１００ｍｌ)で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン：酢酸エチル(５０：５０)を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより２回精製して、表題の化合物を無色の油として得た(４１０ｍｇ)。
【化７３】
【０１１２】
製法６１： [５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イルメチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化７４】
ジクロロメタン(１０ｍｌ)中のジ-ｔｅｒｔ-ブチル・ジカルボネート(１.３１ｇ、６.０２ｍｍｏｌ)の溶液を、ジクロロメタン(１５ｍｌ)中の製法５８から得たアミン(１.３ｇ、５.０１ｍｍｏｌ)の氷冷溶液に滴下して加え、そしてひとたび添加が終えたなら、溶液を０℃で１０分間攪拌した。反応液を次に、室温にし、そしてさらに１８時間攪拌した。混合液を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残った油を、ジクロロメタン：メタノール：０.８８アンモニア(１００：０：０〜９８：２：０.２５)の溶出勾配を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をペンタン：エーテル溶液で倍散し、次に減圧下で蒸発させて表題の化合物を白色固体として得た(１.９ｇ)。
【化７５】
【０１１３】
製法：６２〜６４
以下の一般式：
【化７６】
で表される化合物を、製法６１に記載の方法と類似の方法に従って定量的に無色油として、適切なアミンとジ-ｔｅｒｔ-ブチル・ジカルボネートから得た。
【０１１４】
【表７】
ａ-製法５９のオキサジアゾールを開始物質として使用する
ｂ-製法５０のオキサジアゾールを開始物質として使用する
ｃ-製法５１のオキサジアゾールを開始部室として使用する
【０１１５】
製法６５： [４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化７７】
キシレン(１０ｍｌ)中の製法６１から得たオキサジアゾール(９００ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ)、ベンジルアミン(１.１ｍｌ、１０ｍｍｏｌ)、及びパラ-トルエンスルホン酸(９０ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ)の混合液を、１５０℃で１８時間攪拌した。冷却した混合液を減圧下で蒸発させ、そして残渣を、ジクロロメタンと炭酸ナトリウム水溶液との間で分画し、そして層を分離した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、オレンジ色の油を得た。この油をエーテルで倍散して、表題の化合物を白色固体として得た(６６６ｍｇ)。
【化７８】
製法６６〜６８：
以下の一般式：
【化７９】
で表される表題の化合物を、製法６５に記載される方法と同様の方法に従って、対応するオキサジアゾール及びベンジルアミンから調製した。但し、全ての生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０.８８アンモニア(１００：０：０〜９５：５：０.５)の溶出勾配を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、最終生成物を得た。
【０１１６】
【表８】
ａ-製法６２から得たオキサジアゾールを開始物質として使用した。この生成物は、さらにジクロロメタン中に溶解し、固相イソシアネート(１２ｅｑ)で処理し、この混合液を時々の攪拌して２時間静置し、次に減圧下でろ過し、減圧下で蒸発させて、所望の生成物を得た。
ｂ-製法６３から得たオキサジアゾールを開始物質として使用した。生成物をエーテルから倍散した後に得た。
ｃ-製法６４から得たオキサジアゾールを開始物質として使用した。
【０１１７】
製法６９： {２-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメトキシ]-エチル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化８０】
キシレン(２ｍｌ)中の製法６０から得たオキサジアゾール(２００ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)、パラ-トルエン・スルホン酸(２０ｍｇ)、及びベンジルアミン(１６２μｌ、１.５ｍｍｏｌ)の混合液を、１５０℃で１８時間熱した。冷却した混合液を減圧下で蒸発させ、そして残渣を、酢酸エチル：メタノール：０.８８アンモニア(１００：０：０〜９５：５：０.５)を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をエーテルで倍散し、そして得られた固体をろ過し、そして乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た(１２０ｍｇ)。
【化８１】
【０１１８】
製法７０： ４-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-ピペラジン-１-カルボン酸ベンジル・エステル
【化８２】
キシレン(８ｍｌ)中の製法５６から得たオキサジアゾール(２５０ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ)、パラ-トルエン・スルホン酸(２０ｍｇ)、及びベンジルアミン(１７６μｌ、１.６２ｍｍｏｌ)の混合液を１５０℃で１８時間熱した。冷却した反応液を、減圧下で蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル(１００μｌ)と水(５０ｍｌ)との間で分画し、そして層を分離した。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、そして残渣をエーテルで倍散して、表題の化合物を白色固体として得た(１５５ｍｇ)。
【化８３】
【０１１９】
製法７１： Ｃ-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-メチルアミン
【化８４】
ジクロロメタン(１０ｍｌ)中の製法６５から得た保護アミン(６６０ｍｇ、１.４７ｍｍｏｌ)とトリフルオロ酢酸(１０ｍｌ)の混合液を、室温で２.５時間攪拌した。この反応液を減圧下で蒸発させて、そして残渣を炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分画した。この層を分離し、水層をさらにジクロロメタンで抽出し、そして混合した有機層を塩類溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させた。次に減圧下で蒸発させて、表題の化合物を白色固体として得た(５００ｍｇ)。
【化８５】
【０１２０】
製法７２： ４-(４-ベンジル-５-ピペラジン-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化８６】
エタノール(２０ｍｌ)中の、製法７０から得た保護ピペラジン(２２５ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ)と１０％活性炭担持パラジウム(３０ｍｇ)との混合液を、６０ｐｓｉで、室温で２時間水素付加した。混合液をＡｒｂｏｃｅｌ(商標)を通してろ過し、そしてろ液を減圧下で蒸発させた。残渣を、Ｉｓｏｌｕｔｅ(商標)シリカ・カートリッジ及びジクロロメタン：メタノール：０.８８アンモニア(９５：５：０〜９０：１０：１)の溶出勾配を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色固体)して得た(１２５ｍｇ)。
【化８７】
【０１２１】
製法７３： ４-[Ｎ’-(２-クロロ-アセチル)-ヒドラジノカルボニル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化８８】
４-ヒドラジノカルボニル-ピペリジン-1-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(WO 9703986 A1 19970206)(２５ｇ、１０３ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(３００ｍｌ)中に溶解し、４-メチルモルフォリン(１２.５ｍｌ、１１３ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、氷浴を使用して冷却し、そしてクロロアセチル・クロリド(８.２ｍｌ、１０３ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。反応液を室温にし、そして４時間攪拌した。反応混合液を炭酸水素ナトリウム水溶液で分画して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を蒸発させて、表題の化合物を灰白色の固体として表題の化合物を得た(２９.６ｇ)。
ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３１８ [Ｍ-Ｈ]+
実測値； Ｃ,４８.０１； Ｈ,６.９１； Ｎ,１２.８５；Ｃ13Ｈ22Ｎ3Ｏ4Ｃｌ・０.３Ｈ2Ｏ
理論値； Ｃ,４８.０２； Ｈ, ７.０１； Ｎ, １２.９２％
【０１２２】
製法７４： ４-(５-クロロメチル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化８９】
製法７３のヒドラジド(５.０ｇ、１５.６ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(２００ｍｌ)中に懸濁し、そしてピリジン(６.４ｍｌ、７８ｍｍｏｌ)を加え、その後に混合液を１０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物(６.６ｍｌ、３９ｍｍｏｌ)を１５分かけて滴下して加えて、次に室温で３時間攪拌した。反応混合液を水(５０ｍｌ)で分画し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を減圧下で蒸発させた。残渣を、メタノール：ジクロロメタン(２：９８)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色固体として得た(２.９５ｇ)。
【化９０】
【０１２３】
製法７５： ４-(５-モルフォリン-４-イルメチル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化９１】
製法４０に記載される方法と同様の方法を使用して、表題の化合物を、製法７４の塩化物及びモルフォリンから、橙色油として７３％の収率で調製した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＡＰＣＩ+ ２５３[ＭＨ-ＢＯＣ]+,３５３[ＭＨ]+
【０１２４】
製法７６： ４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化９２】
製法６５に記載の方法と類似の方法を使用して、表題の化合物を、製法７５のオキサジアゾールとベンジルアミンから、黄白色固体として収率７３％で調製した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＡＰＣＩ+ ３４２ [ＭＨ-ＢＯＣ]+, ４４２[ＭＨ]+
【０１２５】
製法７７：４-(４-ベンジル-５-ピペリジン-４-イル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル)-モルフォリン
【化９３】
製法７６の保護ピペリジン(７.８ｇ、１７.７ｍｍｏｌ)を１,４-ジオキサン(４Ｍ、２５ｍｌ)中の塩化水素溶液に加え、そして混合液を１５℃で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をジクロロメタンと炭酸ナトリウム水溶液との間で分画した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、表題の化合物を黄白色ガムとして得た(４.４５ｇ)。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＡＰＣＩ+ ３４２[ＭＨ]+
【０１２６】
製法７８： クロロ-酢酸Ｎ’-(２-モルフォリン-４-イル-アセチル)-ヒドラジド
【化９４】
製法３８に記載の方法に従って、表題の化合物を、モルフォリン-4-イル-酢酸・ヒドラジド(Bull. Soc. Chim. Fr. 1962,250を参照のこと)とクロロアセチル・クロリドから８７％の収率で、灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＥＳ+ ２３６[Ｍ＋Ｈ]+
【０１２７】
製法７９： ４-(５-クロロメチル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イルメチル)-モルフォリン
【化９５】
製法１８に記載の方法に従って、表題の化合物を、製法７８のヒドラジドから、３５％の収率で淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ２１８ [Ｍ＋Ｈ]+
【０１２８】
製法８０： ４-[５-(４-ピリジン-２-イル-ピペラジン-１-イルメチル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イルメチル]-モルフォリン
【化９６】
製法４０に記載の方法に従って、表題の化合物を、製法７９のオキサジアゾールと１-(２-ピリジル)-ピペリジンから、２８％の収率で黄色油として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ３４６ [Ｍ＋Ｈ]+
製法８１： ４-[５-(４-ピリミジン-２-イル-ピペラジン-１-イルメチル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イルメチル]-モルフォリン
【化９７】
製法４０に記載の方法に従って、表題の化合物を、製法７９のオキサジアゾールと１-(２-ピリミジル)-ピペリジンから、黄色油として４２％の収率で得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚＥＳ+ ３６８ [Ｍ＋Ｎａ]+
【０１２９】
製法８２： (Ｒ／Ｓ)-１-[５-(１-ピリミジン-２-イル-ピペリジン-４-イル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イルメチル]-ピペリジン-３-オール
【化９８】
製法４０に記載の方法に従って、表題の化合物を、製法３９ａの塩化物とピペリジン-3-オールから得た。
【化９９】
【０１３０】
製法８３： (Ｒ)-２-[Ｎ’-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-カルボニル)-ヒドラジノカルボニル]-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化１００】
ジクロロメタン(１００ｍｌ)中の(Ｒ)-プロリン-1-ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(３.０８ｇ、１４.３３ｍｍｏｌ)、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(１.９３ｇ、１４.３３ｍｍｏｌ)、及び１-(３-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド(３.４３ｇ、１７.９ｍｍｏｌ)の混合液を１０分間攪拌した。製法３５のヒドラジド(３.５ｇ、１１.９４ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(５.８ｍｌ、４１.８ｍｍｏｌ)を加え、そして反応混合液を窒素気下で１８時間攪拌した。反応混合液をジクロロメタン(１００ｍｌ)で希釈し、そして２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(５０ｍｌ)で分画した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。反応混合液を、減圧下で濃縮し、そして形成した固体をエーテルで倍散し、ろ過により単離した。得られた物質を吸引下４０℃で乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た(４.４５ｇ)。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＥＳ+ ４１８ [Ｍ＋Ｈ]+
【０１３１】
製法８４： (Ｒ)-２-[５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化１０１】
温度を５℃以下に維持するようにして、無水トリフルオロメタン・スルホン酸(０.４９ｍｌ、３.０ｍｍｏｌ)を、ジクロロメタン(５０ｍｏｌ)とピリジン(０.４８ｍｌ、６.０ｍｍｏｌ)中の製法８３から得たヒドラジド(５００ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ)の氷冷溶液に滴下して加えた。反応液を氷冷しながらさらに２時間攪拌し、そしてジクロロメタン(５０ｍｌ)で希釈し、そして４％アンモニア水で洗浄した。この水性洗浄液を、ジクロロメタン(５０ｍｌ)で抽出し、そして混合した有機抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、油を得た。この油をジエチルエーテルの溶出勾配を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を黄色泡として得た(３６５ｍｇ)。
【化１０２】
【０１３２】
製法８５： (Ｒ)-４-[５-(テトラヒドロ-フラン-３-イルオキシメチル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１０３】
製法４３に記載の方法に従って、表題の化合物を、製法３９の塩化物と(Ｒ)-テトラヒドロ-フラン-３-オールから、黄色油として、４６％の収率で得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ３３１ [Ｍ＋Ｈ]+
【０１３３】
製法８６： (Ｓ)-４-[５-(テトラヒドロ-フラン-３-イルオキシメチル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１０４】
製法４３に記載の方法に従って、表題の化合物を、製法３９の塩化物と(Ｓ)-テトラヒドロフラン-３-オールから得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ３３１ [Ｍ＋Ｈ]+
【０１３４】
製法８７： {メチル-[５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イルメチル]-アミノ}-酢酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化１０５】
製法４０に記載の方法に従って、表題の化合物を、製法３９の塩化物とメチルアミノ酢酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルから、黄白色油として８６％の収率で得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ４１０ [Ｍ＋Ｎａ]+
【０１３５】
製法８８： テトラヒドロ-フラン-２-カルボン酸Ｎ’-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ[１,２’]ビピリジニル-４-カルボニル)-ヒドラジド
【化１０６】
製法８３に記載の方法に従って、表題の化合物を、製法３５のヒドラジドとテトラヒドロ-フラン-２-カルボン酸から白色固体として得た。
【化１０７】
【０１３６】
製法８９： ４-[５-(テトラヒドロ-フラン-２-イル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-３,４,５,６テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１０８】
製法８４に記載の方法に従って、表題の化合物を製法８８のヒドラジドから、黄色油として得た。
【化１０９】
【０１３７】
製法９０： ３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-カルボン酸Ｎ’-(２-テトラヒドロ-ピラン-４-イル-アセチル)-ヒドラジド
【化１１０】
製法８３に記載された方法と同様の方法に従って、表題の化合物を製法３５のヒドラジドとテトラヒドロ-フラン-２-カルボン酸から、白色固体として、５９％の収率で得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ３４７ [Ｍ＋Ｈ]+
【０１３８】
製法９１： ４-[５-(テトラヒドロ-ピラン-４-イルメチル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１１１】
製法８４に記載の方法に従って、表題の化合物を製法９０のヒドラジドから、橙色油として５３％の収率で得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ３２９ [Ｍ＋Ｈ]+
【０１３９】
製法９２： ４-(５-エトキシメチル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１１２】
製法４３に記載の方法に従って、表題の化合物を製法３９の塩化物とエタノールから、透明油として３５％の収率で得た。
【化１１３】
【０１４０】
製法９３： ４-[５-(２-メトキシ-エトキシメチル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１１４】
製法４３に記載の方法に従って、表題の化合物を、製法３９の塩化物と２-メトキシ-エタノールから、黄白色油として６５％の収率で得た。
ＭＳ ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ３１９ [Ｍ＋Ｈ]+
【０１４１】
製法９４： [５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イルメトキシ]-酢酸・ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化１１５】
製法４３に記載の方法に従って、表題の化合物を、製法３９の塩化物とヒドロキシ-酢酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルから、薄ピンク色の油として５４％の収率で得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ３７５ [Ｍ＋Ｈ]+
【０１４２】
製法９５： ４-(５-メチルスルファニルメチル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１１６】
メタン・チオレート・ナトリウム(５６５ｍｇ、２.２５ｍｍｏｌ)を、テトラヒドロフラン(２０ｍｌ)中の製法３９のクロロメチル化合物(１.０ｇ、３.５９ｍｍｏｌ)の懸濁液に加えた。混合液を室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル(１００ｍｌ)を加え、そしてこの溶液を水(１００ｍｌ)で抽出した。水溶液を酢酸エチルで洗浄し(２×１００ｍｌ)そして混合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥して、そして減圧下で蒸発させて表題の化合物を黄白色固体(１.１７ｇ)として得た。
【化１１７】
【０１４３】
製法９６： ４-(５-ピラゾール-１-イルメチル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１１８】
製法４０に記載の方法に従って、表題の化合物を製法３９の塩化物及び１Ｈ-ピラゾールから、黄色油として４７％の収率で得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ３１１ [Ｍ＋Ｈ]+
【０１４４】
製法９７： ４-(５-[１,２,３]トリアゾール-２-イルメチル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１１９】
製法４０に記載の方法に従って、表題の化合物を製法３９の塩化物及び２Ｈ-[１,２,３]-トリアゾールから、透明油として３５％の収率で得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ+ ３１２[Ｍ＋Ｈ]+, ３３４[Ｍ＋Ｎａ]+
【０１４５】
製法９８： ４-(５-[１,２,３]トリアゾール-１-イルメチル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１２０】
製法４０に記載の方法に従って、表題の化合物を製法３９の塩化物と２Ｈ-[１,２,３]-トリアゾールから、透明油として２５％の収率で得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＥＳ+ ３１２ [Ｍ＋Ｈ]+, ３３４[Ｍ＋Ｎａ]+
【０１４６】
製法９９： ４-[５-(ピリジン-４-イルオキシメチル)-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１２１】
製法４０に記載の方法に従って、表題の化合物を、製法３９の塩化物と４-ヒドロキシピリジンから、黄色油として５０％の収率で得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＥＳ+ ３３８[Ｍ＋Ｈ]+
【０１４７】
実施例１： (Ｓ)-４-[５-ブチル-４-(１-フェニル-エチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１２２】
製法２６のオキサジアゾール(１４９ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ)、無水塩化マグネシウム(２０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ)、及びＳ-(-)-１-フェニルエチルアミン(１２０μｌ、１ｍｍｏｌ)を１５０℃で１８時間熱した。反応混合液を室温に冷却し、そしてジクロロメタン中に溶解した。有機溶液を塩類溶液で洗浄し(３×２０ｍｌ)、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。メタノール：ジクロロメタン(４：９６)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。得られた物質を、ジエチルエーテルと共蒸発し、次にメタノールと共蒸発して、表題の化合物を茶色油(９０ｍｇ)として得た。
【化１２３】
【０１４８】
実施例２-１７：
以下の一般式：
【化１２４】
で表され、以下の表(表７)に記される実施例の化合物は、適切なオキサジアゾールとアミンを使用して、実施例１の方法と同様の方法により調製される。
【０１４９】
【表９】
【表１０】
A：製法１８のオキサジアゾールを参照のこと
B：製法２７のオキサジアゾールを参照のこと
C：製法２６のオキサジアゾールを参照のこと
d：製法２３のオキサジアゾールを参照のこと
e：製法２２のオキサジアゾールを参照のこと
f：製法３０のオキサジアゾールを参照のこと
g：製法２０のオキサジアゾールを参照のこと
h：製法２１のオキサジアゾールを参照のこと
i：製法１９のオキサジアゾールを参照のこと
j：製法２５のオキサジアゾールを参照のこと
k：製法３４のオキサジアゾールを参照のこと
l：製法２９のオキサジアゾールを参照のこと
m：製法３７のオキサジアゾールを参照のこと
【０１５０】
実施例２： ２-[４-(４-ベンジル-５-イソブチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン
【化１２５】
【０１５１】
実施例３： (Ｓ)-４-[５-メチル-４-(１-フェニル-エチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１２６】
【０１５２】
実施例４： ４-[４-ベンジル-５-ブチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１２７】
【０１５３】
実施例５： ２-[４-(４-ベンジル-５-イソプロピル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン
【化１２８】
実施例６： ２-[４-(４-ベンジル-５-シクロプロピル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン
ＨＰＬＣ・Ｗａｔｅｒｓ・Ｘｔｅｒｒａ(商標)Ｃ１８・５μｍ・１９×１００ｍｍ・５０：５０(Ｈ2Ｏ＋０.１％ジエチルアミン／アセトニトリル),１８ｍｌ／分・１.０４分
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ・ＡＰＣＩ３５３[Ｍ＋Ｈ]+
【０１５４】
実施例７： (Ｓ)-２-{４-[５-メチル-４-(１-フェニル-プロピル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン
【化１２９】
実施例８： ２-[４-(４-ベンジル-５-プロピル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン
【化１３０】
【０１５５】
実施例９： ２-{４-[４-ベンジル-５-(２-クロロ-フェノキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-ピペリジン-１-イル}-ピリミジン
【化１３１】
【０１５６】
実施例１０： ２-[４-(４-ベンジル-５-ブチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン
【化１３２】
【０１５７】
実施例１１： (Ｓ)-２-{４-[５-メチル-４-(１-フェニル-エチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン
【化１３３】
【０１５８】
実施例１２： ２-{４-[４-ベンジル-５-(４-フルオロ-フェノキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-ピペリジン-１-イル}-ピリミジン
【化１３４】
【０１５９】
実施例１３： ２-{４-[５-メチル-４-(３-メチル-ベンジル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＥＳ+３４９[Ｍ＋Ｈ]+
ＨＰＬＣ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ8 ５μｍ １０×１５０ｍｍ、５０:５０(Ｈ2Ｏ＋０.１％ジエチルアミン／アセトニトリル)、 ８ｍｌ／分・２１４ｎＭ ４.４１分
【０１６０】
実施例１４： (Ｓ)-２-{４-[５-メチル-４-(１-フェニル-エチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-ピペリジン-１-イル}-ピリミジン
【化１３５】
【０１６１】
実施例１５： ２-{４-[４-(３-フルオロ-ベンジル)-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン
ＨＰＬＣ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ8 ５μｍ １０×１５０ｍｍ、５０：５０(Ｈ2Ｏ＋０.１％ジエチルアミン/アセトニトリル)、 ８ｍｌ／分 ２１４ｎＭ, １.２４分.
ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ ＡＰＣＩ ３５３[Ｍ＋Ｈ]+
【０１６２】
実施例１６： ４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１３６】
【０１６３】
実施例１７： ４-(４-ベンジル-５-ベンジルオキシメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１３７】
【０１６４】
実施例１８： ４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１３８】
製法３２から得たピペリジン(２００ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ)を、２-クロロピリジン(６０μｌ、０.６ｍｍｏｌ)及びＮ-メチルピロリジノン(５ｍｌ)中のジイソプロピル・エチルアミン(３１０μｌ、１.８ｍｍｏｌ)と混合し、そして混合液を１４０℃で１８時間熱した。反応混合液を室温に冷却し、水(１５０ｍｌ)に加え、そして２Ｎ塩酸で酸性化した。水溶液を酢酸エチルで洗浄し(３×１００ｍｌ)、炭酸ナトリウム(固体)で塩基性にし、Hyflo・Super・Cel(商標)を通してろ過し、そして酢酸エチルで抽出した(３×２０ｍｌ)。混合した有機層を硫酸ナトリウムで洗浄し、減圧下で蒸発させた。残った橙色の油を、メタノール：ジクロロメタン(６：９４)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を橙色油として得た(１０ｍｇ)。
【化１３９】
【０１６５】
実施例１９： (Ｒ)-２-[３-メチル-５-(１-ピリミジン-２-イル-ピペリジン-４-イル)-[１,２,４]トリアゾール-４-イル]-２-フェニル-エタノール
【化１４０】
キシレン(１０ｍｌ)中の４-(５-メチル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(１ｇ、３.７ｍｍｏｌ)(WO 0039125を参照のこと)、(Ｒ)-(-)-２-アミノ-２-フェニルエタノール(６１７ｍｇ、４.４ｍｍｏｌ)、及び４-メチルフェニルスルホン酸(２０ｍｇ)を、還流下で４８時間熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、そして残渣をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分画した。水層をジクロロメタンで抽出し、そして混合した有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、そして減圧下で蒸発させた。メタノール：水酸化アンモニウム：ジクロロメタン(１０：１：９０)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより残渣を精製した。得られた物質を、１,４-ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液に溶解し、そして混合液を１５℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣をジエチルエーテルで倍散した。
得られた物質を、N,N-ジメチルホルムアミド(１ｍｌ)中の２-ブロモピリミジン(１７０ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ)及び炭酸カリウム(３０８ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ)と混合し、そして５０℃で４時間熱した。反応混合液を室温に冷却し、そして水とジクロロメタンとの間で分画した。水層をジクロロメタンで抽出し、そして混合した有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、そして減圧下で蒸発させた。残渣を少量のシリカゲル上に前以って吸着し、次にメタノール：水酸化アンモニウム：酢酸エチル(９：０.１：１０)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色固体(４６ｍｇ)として得た。
【化１４１】
【０１６６】
実施例２０： ２-[４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-４-メチル-ピリミジン
【化１４２】
製法３２のピペリジン(１００ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ)を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(０.５ｍｌ)中の２-ブロモ-４メチルピリミジン(８８ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ)及び炭酸カリウム(８０ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ)と混合して、５０℃で４時間熱した。反応混合液を室温に冷却し、そして水とジクロロメタンとの間で分画した。水層をジクロロメタンで抽出し、そして混合した有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発した。残渣をジエチルエーテルで倍散し、そして得られた物質を、メタノール：ジクロロメタン(１０：９０)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。単離した固体をジエチルエーテルで倍散して、表題の化合物を白色固体(３０ｍｇ)として得た。
【化１４３】
【０１６７】
実施例２１： ２-[４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン
【化１４４】
実施例２０に記載の方法に従って、表題の化合物を、製法３２のピペリジン(１００ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ)及び２-ブロモピリミジンから３９％の収率で得た。
【化１４５】
【０１６８】
実施例２２： ４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-１-フェニル-ピペリジン
【化１４６】
トルエン(２０ｍｌ)中の製法３２から得たピペリジン(２５０ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ)、ナトリウムtert-ブトキシド(２５０ｍｇ、２.６ｍｍｏｌ)(+/-)２,２’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１’-ビナフチル(１９ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(１４ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)の混合液に、３-ブロモベンゼン(８０μL、０.７５ｍｍｏｌ)を加え、そして混合液を７０℃で４時間攪拌した。ジイソプロピルアミン(２６０μL、２.６ｍｍｏｌ)とさらなる量の２,２’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチル(１９ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(１４ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)を加え、そして反応混合液を７０℃でさらに４時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却し、そして減圧下で蒸発させた。残渣を炭酸ナトリウム水溶液(２０ｍｌ)と酢酸エチル(２０ｍｌ)との間で分画した。水溶液を酢酸エチルで抽出し(２×２０ｍｌ)、そして混合された有機溶液を塩類溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残った橙色の油を、メタノール：ジクロロメタン(０：１００〜４：９６の勾配)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た(１６ｍｇ)。
【化１４７】
【０１６９】
実施例２３： ２-[４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピラジン
【化１４８】
製法３２のピペリジン(１６４ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)を、１,４-ジオキサン(１０ｍｌ)中の２-クロロピラジン(１４３ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ)及びジイソプロピルエチルアミン(１２９μL、１ｍｍｏｌ)と混合し、そして還流下で３時間熱した。Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(４ｍｌ)を加え、そして混合液を１００℃で４８時間熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル(２０ｍｌ)中に溶解した。有機溶液を水(２０ｍｌ)と塩類溶液(２０ｍｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール：ジクロロメタン(０.７：９９.３)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を灰白色固体(４５ｍｇ)として得た。
【化１４９】
【０１７０】
実施例２４： ４-(４-ベンジル-５-ピペリジン-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１５０】
製法４０のオキサジアゾール(１００ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ)、無水塩化マグネシウム(１０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ)、及びベンジルアミン(１２０μＬ、１.２４ｍｍｏｌ)を１５０℃で１８時間熱した。反応混合液を室温に冷却し、そしてジクロロメタンと２Ｎ塩酸との間で分画した。酸性溶液をジクロロメタン(×２)で洗浄し、そして炭酸ナトリウム(固体)を加えることにより塩基性にした。形成した固体をろ過により単離し、水で洗浄し、そして吸引下で乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た(１００ｍｇ)。
【化１５１】
【０１７１】
実施例２５： (Ｓ)-４-[４-(１-フェニル-エチル)-５-ピペリジン-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１５２】
実施例２４に記載の方法に従って、表題の化合物を、製法４０のオキサジアゾール(１１５ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)とS-(-)-１-フェニルエチルアミンから、３３％の収率で得た。
【化１５３】
【０１７２】
実施例２６： ４-[４-ベンジル-５-(４-メトキシ-ピペリジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１５４】
実施例２４に記載の方法に従って、表題の化合物を、製法４１のオキサジアゾールとベンジルアミンから、３９％の収率で得た。
【化１５５】
【０１７３】
実施例２７：(Ｓ)-４-[５-(４-メトキシ-ピペリジン-１-イルメチル)-４-(１-フェニル-エチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１５６】
実施例２４に記載の方法に従って、表題の化合物を、製法４１のオキサジアゾールとＳ-(-)-１-フェニルエチルアミンから、３７％の収率で得た。
【化１５７】
【０１７４】
実施例２８： ４-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-ピペラジン-１-カルボン酸ベンジル・エステル
【化１５８】
製法４２のオキサジアゾール(２５０ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ)、ｐ-トルエン・スルホン酸(２０ｍｇ)、及びベンジルアミン(１７６μＬ、３.３ｍｍｏｌ)をキシレン(８ｍｌ)中に混合し、そして１５０℃で１８時間熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、そして残渣を酢酸エチル(１００ｍｌ)と水(５０ｍｌ)との間で分画した。層を分離し、そして有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで倍散して、表題の化合物を白色固体(１５５ｍｇ)として得た。
【化１５９】
【０１７５】
実施例２９： ４-[４-ベンジル-５-(２-モルフォリン-４-イル-エトキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１６０】
実施例２８に記載の方法に従って、表題の化合物を、製法４３のオキサジアゾールとベンジルアミンから、３７％の収率で得た。
【化１６１】
【０１７６】
実施例３０： ４-[４-ベンジル-５-{(３Ｒ)-３-メトキシ-ピロリジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１６２】
キシレン(２ｍｌ)中の製法５５から得たオキサジアゾール(２５０ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ)、ベンジルアミン(０.２４ｍｌ、２.１９ｍｍｏｌ)、及びパラ-トルエン・スルホン酸(２０ｍｇ)の混合液を１５０℃で２４時間熱した。冷却した混合液を酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウム水溶液とのあいだで分画し、そして層を分離した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。生成物を、Ｉｓｏｌｕｔｅ(商標)カートリッジ及び酢酸エチル：メタノール(１００：０〜９８：２)の溶出勾配を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色固体として得た(７５ｍｇ)。
【化１６３】
【０１７７】
実施例：３１〜３９
以下の一般構造：
【化１６４】
で表される以下の実施例を、実施例３０に記載される方法と同様の方法に従って、対応するオキサジアゾールとベンジルアミンから調製した。
【０１７８】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
ａ- 開始物質として製法５４のオキサジアゾールを使用した。
ｂ- 開始物質として製法５３のオキサジアゾールを使用した。ジクロロメタン：メタノール(１００：０〜９５：５)の溶出勾配をクロマトグラフィー溶媒として使用した。
ｃ- 開始物質として製法５２のオキサジアゾールを使用した。表題の化合物を酢酸エチルから倍散し、次に０.８８アンモニアから倍散することにより単離した。
ｄ- 開始物質として製法５７のオキサジアゾールを使用した。
ｅ- 開始物質として製法４１のオキサジアゾールを使用した。
ｆ- 開始物質として製法２７のオキサジアゾールを使用した。
【０１７９】
実施例４０： Ｎ-ベンジル-２-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-アセトアミド
【化１６５】
キシレン(５ｍｌ)中の製法４５から得たオキサジアゾール(６３０ｍｇ、１.８３ｍｍｏｌ)、ベンジルアミン(０.６ｍｌ、５.４９ｍｍｏｌ)、及びパラ-トルエンスルホン酸(５０ｍｇ)の混合液を還流下で２４時間熱した。冷却した混合液を減圧下で蒸発させて、そして残渣を、酢酸エチル：メタノール：０.８８アンモニア(９０：１０：１)を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をエーテルで倍散し、そして得られた固体をろ過して分離し、そして乾燥して表題の化合物をピンク色固体として得た(４７０ｍｇ)。
【化１６６】
【０１８０】
実施例４１： ２-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメトキシ]-エチルアミン
【化１６７】
トリフルオロ酢酸(２ｍｌ)を、ジクロロエタン(２ｍｌ)中の製法６９から得た保護アミン(１００ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ)溶液に加え、そして反応液を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液との間で分画した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発し、そして生成物をエーテルで倍散して、表題の化合物を固体として得た(３９ｍｇ)。
【化１６８】
【０１８１】
実施例４２： [４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-エチル-アミン
【化１６９】
実施例４１に記載の方法に従って、表題の化合物を酢酸エチルで倍散した後に、製法６６から得た保護アミンから白色固体として得た。
【化１７０】
【０１８２】
実施例４３： [４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-(２-メトキシ・エチル)-アミン
【化１７１】
ジクロロメタン(２ｍｌ)とトリフルオロ酢酸(２ｍｌ)中の製法６７から得た保護アミン(１７０ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、そして残った油をジクロロメタンと炭酸ナトリウム水溶液との間で分画した。層を分離し、そして有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。生成物をジクロロメタン：メタノール：０.８８アンモニア(９５：５：０.５)を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして生成物をエーテルで倍散して、表題の化合物を白色固体として得た(７０ｍｇ)。
【化１７２】
実施例４４： [４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-(３-メトキシ・プロピル)-アミン
【化１７３】
実施例４３に記載の方法に同様の方法に従って、表題の化合物を、製法６８から得た保護アミンから白色固体として得た。
【化１７４】
【０１８３】
実施例４５： １-{４-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-ピペラジン-１-イル}-エタノン
【化１７５】
塩化アセチル(１２μＬ、１.５８ｍｍｏｌ)を、ジクロロメタン(１ｍｌ)中の製法７２から得たピペラジン(５５ｍｇ、１.３２ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(２３μＬ、１.５８ｍｍｏｌ)の溶液に加え、そして反応液を室温で２.５時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液との間で分画した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。生成物をエーテルで倍散し、そして得られた固体をろ過し、そして乾燥して表題の化合物を白色固体として得た(４６ｍｇ)。
【化１７６】
【０１８４】
実施例４６： ４-[４-ベンジル-５-(４-メタンスルホニル-ピペラジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２]ビピリジニル
【化１７７】
メタン・スルホニル・クロリド(１３μＬ、０.１７ｍｍｏｌ)を、ジクロロメタン(０.５ｍｌ)中の製法７２から得たピペラジン(５９ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(２４μｌ、０.１７ｍｍｏｌ)の溶液に加え、そして溶液を室温で２.５時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液との間で分画した。層を分離し、そして有機層を減圧下で蒸発させて、表題の化合物を白色固体として得た(６８ｍｇ)。
【化１７８】
【０１８５】
実施例４７： Ｎ-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-メタンスルホンアミド
【化１７９】
メタン・スルホニル・クロリド(２８μＬ、０.３５ｍｍｏｌ)に続いて、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(６１μＬ、０.３５ｍｍｏｌ)を、ジクロロメタン(１.５ｍｌ)中の製法７１から得たアミン(１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)の溶液に加え、そして反応液を室温で４時間攪拌した。反応混合液をろ過し、そして集めた固体を水とジクロロメタンで洗浄し、そして乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た(５９ｍｇ)。
【化１８０】
【０１８６】
実施例４８： [４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-(２-メトキシ-エチル)-メチル-アミン
【化１８１】
ジクロロメタン(１ｍｌ)中の実施例４３から得たアミン(５０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)、ホルムアルデヒド(３７％ａｑ、４０μＬ、０.４９ｍｍｏｌ)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(５１ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)を、室温で２１時間激しく攪拌した。反応混合液を、ジクロロメタンと炭酸ナトリウム水溶液との間で分画し、そして層を分離した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発し、そして生成物をエーテルで倍散して、表題の化合物を白色固体として得た。
【化１８２】
【０１８７】
実施例４９： [４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-(３-メトキシ-プロピル)-メチル-アミン
【化１８３】
実施例４８に記載の方法に従って、表題の化合物を、実施例４４から得たアミンとホルムアルデヒドから、白色固体として収率６０％で得た。
【化１８４】
実施例５０： ４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３’-メチル-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１８５】
トルエン(８ｍｌ)中の製法７７から得たピペリジン(２００ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ)、ナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド(７０ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ)(+/-)２,２-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１’-ビナフチル(１５ｍｇ、０.０２４ｍｍｏｌ)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(１１ｍｇ、０.０１２ｍｍｏｌ)の混合液に、２-ブロモ-３-メチルピリジン(６６μＬ、０.６ｍｍｏｌ)を加え、そして混合液を１００℃で１８時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却し、そして減圧下で蒸発させた。残渣を炭酸ナトリウム水溶液(２０ｍｌ)とジクロロメタン(２０ｍｌ)との間で分画した。水溶液をジクロロメタン(２×２０ｍｌ)で抽出し、そして混合した有機溶液を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣を、メタノール：ジクロロメタン：０.８８アンモニア(５：９５：０.５)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(８０ｍｇ)を得た。
【化１８６】
【０１８８】
実施例５１： ４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３’-トリフルオロメチル-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化１８７】
製法５０に記載される方法と同様の方法を使用して、表題の化合物を、製法７７のピペリジンと２-クロロ-３-トリフルオロメチルピリジンから、２１％の収率で得た。
【化１８８】
【０１８９】
実施例５２： ４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-３’-カルボニトリル
【化１８９】
製法７７のピペリジン(４００ｍｇ、１.１７ｍｍｏｌ)を、１-メチル-２-ピロリジノン(３ｍｌ)中の２-クロロ-３-シアノピリミジン(３２５ｍｇ、２.４３ｍｍｏｌ)及び炭酸カリウム(３２３ｍｇ、２.４３ｍｍｏｌ)と混合し、そして１００℃で１８時間熱した。反応混合液を室温に冷却し、そして水とジクロロメタンとの間で分画した。水層をジクロロメタンで抽出し、そして混合した有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣を、メタノール：水酸化アンモニウム：ジクロロメタン(５：０.５：９５)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を黄白色の泡として得た(３９５ｍｇ)。
【化１９０】
【０１９０】
実施例５３： ４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-３’-カルボン酸アミド
【化１９１】
２-メチル-プロパン-２-オール(１０ｍｌ)中の実施例５２のカルボニトリル(２５０ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ)の溶液に、粉末状の水酸化カリウム(９５ｍｇ、１.６８ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を１００℃で１８時間熱し、次に減圧下で蒸発させた。残渣を、メタノール：アンモニウム：ジクロロメタン(５：０.５：９５)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(２２０ｍｇ)を、白色固体として得た。
【化１９２】
【０１９１】
実施例５４： (Ｓ)-４-[４-(１-フェニル-エチル)-５-(４-ピリジン-２-イル-ピペラジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-モルフォリン・トリヒドロクロリド
【化１９３】
実施例２８に記載の方法と同様の方法だが、化合物をメタノール：ジクロロメタン(５：９５)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製するという点で異なる方法により、製法８０のオキサジアゾールから表題の化合物を調製した。残渣をジクロロメタン(２ｍｌ)中に溶解し、そして塩酸(ジエチルエーテル中に１Ｍ、２ｍｌ)を加え、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、表題の化合物を茶色泡として得た(６７％)。
【化１９４】
【０１９２】
実施例５５： (Ｓ)-４-[４-(１-フェニル-エチル)-５-(４-ピリミジン-２-イル-ピペラジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-モルフォリン・トリヒドロクロリド
【化１９５】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、メタノール：ジクロロメタン(５：９５)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製するという点で異なる方法により、表題の化合物を製法８１のオキサジアゾールから得た。残渣をジクロロメタン(２ｍｌ)中に溶解し、そして塩酸(ジエチルエーテル中に１Ｍ、２ｍｌ)を加え、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、表題の化合物を茶色泡として得た(７７％)。
【化１９６】
【０１９３】
実施例５６： １-[４-ベンジル-５-(１-ピリミジン-２-イル-ピペリジン-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-ピペリジン-３-オール
【化１９７】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、メタノール：ジクロロメタン(５：９５)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製するという点で異なる方法により、表題の化合物を製法８２のオキサジアゾールから得た。
【化１９８】
【０１９４】
実施例５７： (Ｒ)-２-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化１９９】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、メタノール：水酸化アンモニウム：ジクロロメタン(５：０.５：９５)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製するという点で異なる方法により、表題の化合物を製法８４のオキサジアゾールから得た。得られた物質をエーテルで倍散して、表題の化合物を灰白色の固体として得た(６０％)。
【化２００】
【０１９５】
実施例５８： (Ｒ)-４-[４-ベンジル-５-(テトラヒドロ-フラン-３-イルオキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化２０１】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、メタノール：水酸化アンモニウム：ジクロロメタン(５：０.５：９５)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製するという点で異なる方法により、表題の化合物を製法８５のオキサジアゾールから得た。
【化２０２】
【０１９６】
実施例５９： (Ｓ)-４-[４-ベンジル-５-(テトラヒドロ-フラン-３-イルオキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化２０３】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、酢酸エチル中のジエチルエーテル(１：１)で倍散することにより精製する点で異なる方法により、表題の化合物を製法８６のオキサジアゾールから得て、表題の化合物を淡黄色固体(５６％)として得た。
【化２０４】
【０１９７】
実施例６０： {[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[ｌ,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-酢酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化２０５】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、メタノール：水酸化アンモニウム：ジクロロメタン(５：０.５：９５)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製するという点で異なる方法により、表題の化合物を製法８７のオキサジアゾールから得た。得られた物質を、酢酸エチル中のジエチルエーテル(１：１)で倍散して、表題の化合物を白色固体として得た(３５％)。
【化２０６】
実施例６１： ４-[４-ベンジル-５-(テトラヒドロ-ピラン-４-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化２０７】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、メタノール：水酸化アンモニウム：ジクロロメタン(５：０.５：９５)を溶出剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製するという点で異なる方法により、表題の化合物を製法９１のオキサジアゾールから得た。得られた物質を、ジエチルエーテルで倍散して、表題の化合物を黄白色固体として得た(２７％)。
【化２０８】
【０１９８】
実施例６２： ４-[４-ベンジル-５-(テトラヒドロ-フラン-２-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化２０９】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、ペンタン中のジエチルエーテル(１：１)で倍散することにより精製するという点で異なる方法により、表題の化合物を製法８９のオキサジアゾールから調製し、表題の化合物を淡黄色固体として得た(７３％)。
【化２１０】
【０１９９】
実施例６３： ４-(４-ベンジル-５-エトキシメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化２１１】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、酢酸エチルで溶出し、続いてジクロロメタン中のメタノール勾配(２〜５％メタノール)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製するという点で異なる方法により、表題の化合物を製法９２のオキサジアゾールから調製し、表題の化合物を淡黄色固体として得た(３６％)。
【化２１２】
【０２００】
実施例６４： ４-[４-ベンジル-５-(２-メトキシ-エトキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化２１３】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、酢酸エチルで溶出し、続いてメタノール：ジクロロメタン(５：９５)により溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製するという点で異なる方法により、表題の化合物を製法９３のオキサジアゾールから調製した。得られた物質を次にジエチルエーテルで倍散し、表題の化合物を白色固体として得た(６０％)。
【化２１４】
【０２０１】
実施例６５： [４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメトキシ]-酢酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル
【化２１５】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、酢酸エチルで溶出し、続いてメタノール：ジクロロメタン(５：９５)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製するという点で異なる方法により、表題の化合物を製法９４のオキサジアゾールから調製した。得られた物質を次にジエチルエーテルで倍散して、表題の化合物を淡黄色固体として得た(２５％)。
【化２１６】
【０２０２】
実施例６６： Ｎ-ベンジル-２-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメトキシ]-アセトアミド
【化２１７】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、酢酸エチルで溶出し、続いてメタノール：ジクロロメタン(５：９５)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製するという点で異なる方法により、表題の化合物を製法９４のオキサジアゾールから調製した。得られた物質を次にジエチルエーテルで倍散して、表題の化合物を白色固体として得た(２７％)。
【化２１８】
【０２０３】
実施例６７： ４-(４-ベンジル-５-メチルスルファニルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化２１９】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、酢酸エチルで溶出し、続いてメタノール：ジクロロメタン(５：９５)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製するという点で異なる方法により、表題の化合物を製法９５のオキサジアゾールから調製した。得られた物質を次にジエチルエーテルで倍散して、表題の化合物を白色固体として得た(７４％)。
【化２２０】
【０２０４】
実施例６８： ４-(４-ベンジル-５-ピラゾール-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化２２１】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、酢酸エチルで溶出し、続いてメタノール：ジクロロメタン(５：９５)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製するという点で異なる方法により、表題の化合物を製法９６のオキサジアゾールから調製した。得られた物質を次にジエチルエーテルで倍散して、表題の化合物を淡黄色固体として得た(４％)。
【化２２２】
【０２０５】
実施例６９： ４-(４-ベンジル-５-[１,２,３]トリアゾール-２-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化２２３】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、酢酸エチルで溶出し、続いてメタノール：ジクロロメタン(５：９５)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製するという点で異なる方法により、表題の化合物を製法９７のオキサジアゾールから、淡黄色固体として、収率３９％で調製した。
【化２２４】
【０２０６】
実施例７０： ４-(４-ベンジル-５-[１,２,３]トリアゾール-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化２２５】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、酢酸エチルで溶出し、続いてメタノール：ジクロロメタン(５：９５)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製するという点で異なる方法により、表題の化合物を製法９８のオキサジアゾールから、淡黄色固体として収率３４％で調製した。
【化２２６】
【０２０７】
実施例７１： ４-[４-ベンジル-５-(ピリジン-４-イルオキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル
【化２２７】
実施例２８に記載される方法と同様の方法だが、化合物を、酢酸エチルで溶出し、続いてメタノール：ジクロロメタン(５：９５)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製するという点で異なる方法により、表題の化合物を製法９９のオキサジアゾールから、淡黄色固体として収率５％で調製した。
【化２２８】
【０２０８】
上で記載されるように、スクリーン１.０(Ｖ1Aフィルター結合アッセイ)において試験されるとき、上で例示される化合物の全部が、５００ｎＭ未満のＫｉ値を示した。特異性のある化合物の例は、以下の表９において記される。
【０２０９】
【表１４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
Ｒ1は、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-(ＣＨ2)c-[Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル]-、-(ＣＨ2)c-Ｗ、又は-(ＣＨ2)c-Ｚ-(ＣＨ2)d-Ｗを表し；
ここで、Ｗは、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルキルオキシ、-ＣＯ2[Ｃ1-Ｃ6アルキル]、-ＣＯＮＲ4Ｒ5、フェニル基、ＮＲ4Ｒ5、ｈｅｔ2又はｈｅｔ3を表し、ここで該フェニル基は、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｒ3、ＯＲ3、ＣＯ2Ｒ3、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、及びＮＲ3ＳＯ2Ｍｅから独立して選ばれる１以上の基で場合により置換され；
Ｚは、Ｏ又はＳ(Ｏ)gを表し；
ｇは、０、１、又は２を表し；
Ｒ2は、５若しくは６員環のアリール又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選ばれる１以上のヘテロ原子を含みうる５若しくは６員環の複素環基に場合により融合するフェニル基を表し、ここで該フェニル基及び場合により融合される基は、以下に定義される表から独立して選ばれる１以上の基で場合により置換され；
環Ａは、少なくとも１のＮを含む４-、５-、又は６員環の飽和複素環基を表し；
環Ｂは、フェニル基又はｈｅｔ1を表し、ここで各基は、以下に定義される表から独立して選ばれる１以上の基で場合により置換され；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＯＲ3、-(ＣＨ2)e-Ｒ3、又は-(ＣＨ2)f-Ｏ-(ＣＨ2)e-Ｒ3を独立して表し：
ここで、各場合において、Ｒ3は、Ｈ、場合によりＹに置換されるＣ1-Ｃ6アルキル、-(ＣＨ2)g-[Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル]、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルを独立して表し；
各場合において、Ｒ4及びＲ5は、独立してＨ、Ｃ1-Ｃ6アルキル(場合によりＣ1-Ｃ6アルキルオキシで置換される)、(ＣＨ2)gＣＯ2-[Ｃ1-Ｃ6アルキル]、-ＳＯ2Ｍｅ、-(ＣＨ2)g-[Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル]、ＳＯ2Ｍｅ、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルを表し；又はＲ4及びＲ5は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、３〜８個の原子の複素環基を表し；
Ｙは、独立してフェニル基、ＮＲ4Ｒ5又はｈｅｔ4を表し、ここで該フェニル基は、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｒ4、ＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2Ｍｅ、及び-ＮＲ4Ｒ5から独立して選ばれる１以上の基で場合により置換され；
ｈｅｔ1は、少なくとも１のＮを含む(が、１以上のＯ又はＳ原子も含みうる)４-、５-、又は６員環の飽和又は不飽和複素環基を表し；
ｈｅｔ2は、少なくとも１のＮを含む(が、１以上のＯ又はＳ原子も含みうる)４-、５-、６-、又は７員環の飽和又は不飽和複素環基であって、場合により以下に定義される表から独立して選ばれる１以上の基で置換される複素環基を表し；
ｈｅｔ3は、少なくとも１のＯを含む(が、１以上のＮ又はＳ原子も含みうる)４-、５-、６-、又は７員環の飽和又は不飽和複素環基であって、場合により以下に定義される表から独立して選ばれる１以上の基で置換される複素環基を表し；
ｈｅｔ4は、少なくとも１のＮを含む(が、１以上のＯ又はＳ原子も含みうる)４-、５-、６-、又は７員環の飽和又は不飽和複素環基であって、場合により以下に定義される表から独立して選ばれる１以上の基で置換される複素環基を表し；
Ｒ2、環Ｂ、ｈｅｔ1、ｈｅｔ2、ｈｅｔ3、及びｈｅｔ4についての置換基は、以下の表：ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｒ3、-(ＣＨ2)e-ＳＯ2Ｍｅ、-(ＣＨ2)e-ＯＲ3、-(ＣＨ2)e-ＣＯ2Ｒ3、-(ＣＨ2)e-ＣＯＮＲ4Ｒ5、-(ＣＨ2)e-ＣＮ、-(ＣＨ2)e-ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、-(ＣＨ2)e-ＮＲ3ＳＯ2Ｍｅ、-(ＣＨ2)e-ＣＯＲ3、-(ＣＨ2)e-ＯＣＯＲ3、-(ＣＨ2)e-ＮＨＣＯＲ3、-(ＣＨ2)e-ＮＲ3ＣＯＲ6、及び-(ＣＨ2)eＮＲ4Ｒ5
から独立して選ばれ；
各場合において、Ｒ6は、Ｈ、場合によりＹに置換されるＣ1-Ｃ6アルキル、-(ＣＨ2)g-[Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル]、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルを独立して表し；
ａ及びｂは、独立して０又は１を表し；
ｃ、ｄ、ｅ、及びｇは、独立して０、１、２、３、又は４を表し；
ｆは、独立して１、２、３、又は４を表す；
但し：(ｉ) ａ＋ｂは０ではなく；そして
(ｉｉ) Ｒ1が-(ＣＨ2)C-Ｚ-(ＣＨ2)d-Ｗを表し、かつＷがＮＲ4Ｒ5又はＮ結合複素環基を表す場合、ｄは０又は１であってはならない；そして
(iii) Ｒ2が式-(ＣＨ2)eＯＲ3、-(ＣＨ2)e-ＣＯ2Ｒ3、又は-(ＣＨ2)eＯＣＯＲ3の基により置換されるフェニル基を表すか；又はｈｅｔ1及び／又はｈｅｔ2が、式-(ＣＨ2)eＯＲ3、-(ＣＨ2)e-ＣＯ2Ｒ3、又は-(ＣＨ2)eＯＣＯＲ3により置換される場合；或いは
Ｒ7が、-ＯＲ3又は-(ＣＨ2)f-Ｏ-(ＣＨ2)e-Ｒ3を表し、かつｅが０である場合；或いは
Ｗが、-ＯＲ3又は-ＣＯ2Ｒ3で置換されるフェニル基を表し；かつＲ3がＹで置換されるアルキル基を表し、かつＹがＮＲ4Ｒ5又はＮ結合ｈｅｔ3を表す場合；
Ｒ3は、Ｙで置換されるＣ2-Ｃ6アルキルを表さなければならない]
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項２】
Ｒ2が、ハロゲン又は-(ＣＨ2)e-ＯＲ3から選ばれる１以上の基で場合により置換されるフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、ピペリジンジイル(piperidindiyl)、ピペラジンジイル(piperazindiyl)、アゼチジンジイル(azetidindiyl)、又はピロリジンジイル(pyrrolidindiyl)から選ばれる、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが、ピペリジンジイルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、Ｏである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ｈｅｔ1が、場合により置換されるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルフォリニル、２-オキサ-５-アザ-ビシクロ[２.２.１.]ヘプタニル、又はピロリジニルから選ばれる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ｈｅｔ1が、場合によりＲ3により置換されるピリジニル又はピリミジニルから選ばれる、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｈｅｔ2が、置換又は非置換ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ-メチル・ピペラジニル、アゼチジニル、モルフォリニル、２-オキサ-５-アザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、又はピロリジニルから選ばれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｈｅｔ2が、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ-メチル・ピペラジニル、アゼチジニル、モルフォリニル、２-オキサ-５-アザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、又はピロリジニルから選ばれる、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ａが１であり、かつｂが０である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の：
(Ｓ)-４-[５-ブチル-４-(１-フェニル-エチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
２-[４-(４-ベンジル-５-イソブチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
(Ｓ)-４-[５-メチル-４-(１-フェニル-エチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-ブチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
２-[４-(４-ベンジル-５-イソプロピル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
２-[４-(４-ベンジル-５-シクロプロピル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
(Ｓ)-２-{４-[５-メチル-４-(１-フェニル-プロピル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
２-[４-(４-ベンジル-５-プロピル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
２-{４-[４-ベンジル-５-(２-クロロ-フェノキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-ピペリジン-１-イル}-ピリミジン；
２-[４-(４-ベンジル-５-ブチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
(Ｓ)-２-{４-[５-メチル-４-(１-フェニル-エチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
２-{４-[４-ベンジル-５-(４-フルオロ-フェノキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-ピペリジン-１-イル}-ピリミジン；
２-{４-[５-メチル-４-(３-メチル-ベンジル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
(Ｓ)-２-{４-[５-メチル-４-(１-フェニル-エチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-ピペリジン-１-イル}-ピリミジン；
２-{４-[４-(３-フルオロ-ベンジル)-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-イル]-ピリミジン；
４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-ベンジルオキシメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
(Ｒ)-２-[３-メチル-５-(１-ピリミジン-２-イル-ピペリジン-４-イル)-[１,２,４]トリアゾール-４-イル]-２-フェニル-エタノール；
２-[４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-４-メチル-ピリミジン；
２-[４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-１-フェニル-ピペリジン；
２-[４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-イル]-ピラジン；
４-(４-ベンジル-５-ピペリジン-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
(Ｓ)-４-[４-(１-フェニル-エチル)-５-ピペリジン-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-(４-メトキシ-ピペリジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
(Ｓ)-４-[５-(４-メトキシ-ピペリジン-１-イルメチル)-４-(１-フェニル-エチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-ピペラジン-１-カルボン酸ベンジル・エステル；
４-[４-ベンジル-５-(２-モルフォリン-４-イル-エトキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-{(３Ｒ)-３-メトキシ-ピロリジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-{(３Ｓ)-３-メトキシ-ピロリジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
１-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-ピロリジン-３-オール
４-(４-ベンジル-５-ピロリジン-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-(２-オキサ-５-アザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-５-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-(４-メトキシ-ピペリジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-(３-メトキシ-ベンジル)-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[５-メチル-４-(３-メチル-ベンジル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-(３-クロロ-ベンジル)-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
Ｎ-ベンジル-２-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-アセトアミド；
２-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメトキシ]-エチルアミン；
[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-エチル-アミン；
[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-(２-メトキシ-エチル)-アミン；
[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-(３-メトキシ-プロピル)-アミン；
１-{４-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-ピペラジン-１-イル}-エタノン；
４-[４-ベンジル-５-(４-メタンスルホニル-ピペラジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２]ビピリジニル；
Ｎ-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-メタンスルホンアミド；
[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-(２-メトキシ-エチル)-メチル-アミン；
[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-(３-メトキシ-プロピル)-メチル-アミン；
４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ- [１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３’-メチル-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３'-トリフルオロメチル-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-３'-カルボニトリル；
４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-３'-カルボン酸アミド；
(Ｓ)-４-[４-(１-フェニル-エチル)-５-(４-ピリジン-２-イル-ピペラジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-モルフォリン・トリヒドロクロリド；
(Ｓ)-４-[４-(１-フェニル-エチル)-５-(４-ピリミジン-２-イル-ピペラジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-モルフォリン・トリヒドロクロリド；
１-[４-ベンジル-５-(１-ピリミジン-２-イル-ピペリジン-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-ピペリジン-３-オール；
(Ｒ)-２-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル；
(Ｒ)-４-[４-ベンジル-５-(テトラヒドロ-フラン-３-イルオキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
(Ｓ)-４-[４-ベンジル-５-(テトラヒドロ-フラン-３-イルオキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
{[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-酢酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル；
４-[４-ベンジル-５-(テトラヒドロ-ピラン-４-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-(テトラヒドロ-フラン-２-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-エトキシメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-(２-メトキシ-エトキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメトキシ]-酢酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル；
Ｎ-ベンジル-２-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメトキシ]-アセトアミド；
４-(４-ベンジル-５-メチルスルファニルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-ピラゾール-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-[１,２,３]トリアゾール-２-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-[１,２,３]トリアゾール-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-(ピリジン-４-イルオキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル
から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の：
４-[４-ベンジル-５-ブチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-ベンジルオキシメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-ピペリジン-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
(Ｓ)-４-[４-(１-フェニル-エチル)-５-ピペリジン-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-(４-メトキシ-ピペリジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
から選ばれる、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
医薬としての式(Ｉ)に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
侵襲、アルツハイマー病、拒食症、不安障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、心不全、循環器病、白内障、中枢神経系病、脳血管虚血、肝硬変、認知性障害、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症、浮腫、嘔吐、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科病、心疾患、高血圧症、低ナトリウム血症、子宮内胎児発育遅延虚血、虚血性心疾患、肺腫瘍、排尿障害、排卵痛、動揺病、新生物、腎毒性、インシュリン非依存性糖尿病、肥満、妄想/強迫性障害、高眼圧症、早漏、早期分娩、肺疾患、白蝋病、腎疾患、腎不全、男性及び女性機能障害、睡眠障害、脊椎損傷、血栓症、尿路感染、尿路結石症の治療方法であって、式(Ｉ)の化合物の治療有効量を、そうした疾患を患う患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
前記疾患が、月経困難症である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
侵襲、アルツハイマー病、拒食症、不安障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、心不全、循環器病、白内障、中枢神経系病、脳血管虚血、肝硬変、認知性障害、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症、浮腫、嘔吐、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科病、心疾患、高血圧症、低ナトリウム血症、子宮内胎児発育遅延虚血、虚血性心疾患、肺腫瘍、排尿障害、排卵痛、動揺病、新生物、腎毒性、インシュリン非依存性糖尿病、肥満、妄想/強迫性障害、高眼圧症、早漏、早期分娩、肺疾患、白蝋病、腎疾患、腎不全、男性及び女性機能障害、睡眠障害、脊椎損傷、血栓症、尿路感染、尿路結石症の治療用医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１７】
月経困難症の治療のための、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
式(Ｉ)の化合物又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和化合物を、医薬として許容される賦形剤、希釈剤、又は担体とともに含む、医薬製剤。
【請求項１９】
以下の式(ＩＩ)：
【化２】
[式中、Ｒ1、環Ａ及び環Ｂ、並びにｂは、請求項１に定義されるとおりである]
で表される中間体。
【請求項２０】
月経困難症の治療のため、経口避妊薬と組み合わせたＶ１ａアンタゴニストの使用。
【請求項２１】
前記Ｖ１ａアンタゴニストが、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を含む、請求項２０に記載の使用。
【請求項１】
以下の式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
Ｒ1は、Ｃ1-Ｃ6アルキル、-(ＣＨ2)c-[Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル]-、-(ＣＨ2)c-Ｗ、又は-(ＣＨ2)c-Ｚ-(ＣＨ2)d-Ｗを表し；
ここで、Ｗは、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルキルオキシ、-ＣＯ2[Ｃ1-Ｃ6アルキル]、-ＣＯＮＲ4Ｒ5、フェニル基、ＮＲ4Ｒ5、ｈｅｔ2又はｈｅｔ3を表し、ここで該フェニル基は、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｒ3、ＯＲ3、ＣＯ2Ｒ3、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、及びＮＲ3ＳＯ2Ｍｅから独立して選ばれる１以上の基で場合により置換され；
Ｚは、Ｏ又はＳ(Ｏ)gを表し；
ｇは、０、１、又は２を表し；
Ｒ2は、５若しくは６員環のアリール又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選ばれる１以上のヘテロ原子を含みうる５若しくは６員環の複素環基に場合により融合するフェニル基を表し、ここで該フェニル基及び場合により融合される基は、以下に定義される表から独立して選ばれる１以上の基で場合により置換され；
環Ａは、少なくとも１のＮを含む４-、５-、又は６員環の飽和複素環基を表し；
環Ｂは、フェニル基又はｈｅｔ1を表し、ここで各基は、以下に定義される表から独立して選ばれる１以上の基で場合により置換され；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、ＯＲ3、-(ＣＨ2)e-Ｒ3、又は-(ＣＨ2)f-Ｏ-(ＣＨ2)e-Ｒ3を独立して表し：
ここで、各場合において、Ｒ3は、Ｈ、場合によりＹに置換されるＣ1-Ｃ6アルキル、-(ＣＨ2)g-[Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル]、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルを独立して表し；
各場合において、Ｒ4及びＲ5は、独立してＨ、Ｃ1-Ｃ6アルキル(場合によりＣ1-Ｃ6アルキルオキシで置換される)、(ＣＨ2)gＣＯ2-[Ｃ1-Ｃ6アルキル]、-ＳＯ2Ｍｅ、-(ＣＨ2)g-[Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル]、ＳＯ2Ｍｅ、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルを表し；又はＲ4及びＲ5は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、３〜８個の原子の複素環基を表し；
Ｙは、独立してフェニル基、ＮＲ4Ｒ5又はｈｅｔ4を表し、ここで該フェニル基は、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｒ4、ＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2Ｍｅ、及び-ＮＲ4Ｒ5から独立して選ばれる１以上の基で場合により置換され；
ｈｅｔ1は、少なくとも１のＮを含む(が、１以上のＯ又はＳ原子も含みうる)４-、５-、又は６員環の飽和又は不飽和複素環基を表し；
ｈｅｔ2は、少なくとも１のＮを含む(が、１以上のＯ又はＳ原子も含みうる)４-、５-、６-、又は７員環の飽和又は不飽和複素環基であって、場合により以下に定義される表から独立して選ばれる１以上の基で置換される複素環基を表し；
ｈｅｔ3は、少なくとも１のＯを含む(が、１以上のＮ又はＳ原子も含みうる)４-、５-、６-、又は７員環の飽和又は不飽和複素環基であって、場合により以下に定義される表から独立して選ばれる１以上の基で置換される複素環基を表し；
ｈｅｔ4は、少なくとも１のＮを含む(が、１以上のＯ又はＳ原子も含みうる)４-、５-、６-、又は７員環の飽和又は不飽和複素環基であって、場合により以下に定義される表から独立して選ばれる１以上の基で置換される複素環基を表し；
Ｒ2、環Ｂ、ｈｅｔ1、ｈｅｔ2、ｈｅｔ3、及びｈｅｔ4についての置換基は、以下の表：ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｒ3、-(ＣＨ2)e-ＳＯ2Ｍｅ、-(ＣＨ2)e-ＯＲ3、-(ＣＨ2)e-ＣＯ2Ｒ3、-(ＣＨ2)e-ＣＯＮＲ4Ｒ5、-(ＣＨ2)e-ＣＮ、-(ＣＨ2)e-ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、-(ＣＨ2)e-ＮＲ3ＳＯ2Ｍｅ、-(ＣＨ2)e-ＣＯＲ3、-(ＣＨ2)e-ＯＣＯＲ3、-(ＣＨ2)e-ＮＨＣＯＲ3、-(ＣＨ2)e-ＮＲ3ＣＯＲ6、及び-(ＣＨ2)eＮＲ4Ｒ5
から独立して選ばれ；
各場合において、Ｒ6は、Ｈ、場合によりＹに置換されるＣ1-Ｃ6アルキル、-(ＣＨ2)g-[Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル]、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルを独立して表し；
ａ及びｂは、独立して０又は１を表し；
ｃ、ｄ、ｅ、及びｇは、独立して０、１、２、３、又は４を表し；
ｆは、独立して１、２、３、又は４を表す；
但し：(ｉ) ａ＋ｂは０ではなく；そして
(ｉｉ) Ｒ1が-(ＣＨ2)C-Ｚ-(ＣＨ2)d-Ｗを表し、かつＷがＮＲ4Ｒ5又はＮ結合複素環基を表す場合、ｄは０又は１であってはならない；そして
(iii) Ｒ2が式-(ＣＨ2)eＯＲ3、-(ＣＨ2)e-ＣＯ2Ｒ3、又は-(ＣＨ2)eＯＣＯＲ3の基により置換されるフェニル基を表すか；又はｈｅｔ1及び／又はｈｅｔ2が、式-(ＣＨ2)eＯＲ3、-(ＣＨ2)e-ＣＯ2Ｒ3、又は-(ＣＨ2)eＯＣＯＲ3により置換される場合；或いは
Ｒ7が、-ＯＲ3又は-(ＣＨ2)f-Ｏ-(ＣＨ2)e-Ｒ3を表し、かつｅが０である場合；或いは
Ｗが、-ＯＲ3又は-ＣＯ2Ｒ3で置換されるフェニル基を表し；かつＲ3がＹで置換されるアルキル基を表し、かつＹがＮＲ4Ｒ5又はＮ結合ｈｅｔ3を表す場合；
Ｒ3は、Ｙで置換されるＣ2-Ｃ6アルキルを表さなければならない]
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項２】
Ｒ2が、ハロゲン又は-(ＣＨ2)e-ＯＲ3から選ばれる１以上の基で場合により置換されるフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、ピペリジンジイル(piperidindiyl)、ピペラジンジイル(piperazindiyl)、アゼチジンジイル(azetidindiyl)、又はピロリジンジイル(pyrrolidindiyl)から選ばれる、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが、ピペリジンジイルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、Ｏである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ｈｅｔ1が、場合により置換されるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルフォリニル、２-オキサ-５-アザ-ビシクロ[２.２.１.]ヘプタニル、又はピロリジニルから選ばれる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ｈｅｔ1が、場合によりＲ3により置換されるピリジニル又はピリミジニルから選ばれる、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｈｅｔ2が、置換又は非置換ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ-メチル・ピペラジニル、アゼチジニル、モルフォリニル、２-オキサ-５-アザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、又はピロリジニルから選ばれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｈｅｔ2が、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ-メチル・ピペラジニル、アゼチジニル、モルフォリニル、２-オキサ-５-アザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、又はピロリジニルから選ばれる、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ａが１であり、かつｂが０である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の：
(Ｓ)-４-[５-ブチル-４-(１-フェニル-エチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
２-[４-(４-ベンジル-５-イソブチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
(Ｓ)-４-[５-メチル-４-(１-フェニル-エチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-ブチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
２-[４-(４-ベンジル-５-イソプロピル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
２-[４-(４-ベンジル-５-シクロプロピル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
(Ｓ)-２-{４-[５-メチル-４-(１-フェニル-プロピル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
２-[４-(４-ベンジル-５-プロピル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
２-{４-[４-ベンジル-５-(２-クロロ-フェノキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-ピペリジン-１-イル}-ピリミジン；
２-[４-(４-ベンジル-５-ブチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
(Ｓ)-２-{４-[５-メチル-４-(１-フェニル-エチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
２-{４-[４-ベンジル-５-(４-フルオロ-フェノキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-ピペリジン-１-イル}-ピリミジン；
２-{４-[５-メチル-４-(３-メチル-ベンジル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
(Ｓ)-２-{４-[５-メチル-４-(１-フェニル-エチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-ピペリジン-１-イル}-ピリミジン；
２-{４-[４-(３-フルオロ-ベンジル)-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-イル]-ピリミジン；
４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-ベンジルオキシメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
(Ｒ)-２-[３-メチル-５-(１-ピリミジン-２-イル-ピペリジン-４-イル)-[１,２,４]トリアゾール-４-イル]-２-フェニル-エタノール；
２-[４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-４-メチル-ピリミジン；
２-[４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-ピリミジン；
４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-１-フェニル-ピペリジン；
２-[４-(４-ベンジル-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-ピペリジン-イル]-ピラジン；
４-(４-ベンジル-５-ピペリジン-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
(Ｓ)-４-[４-(１-フェニル-エチル)-５-ピペリジン-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-(４-メトキシ-ピペリジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
(Ｓ)-４-[５-(４-メトキシ-ピペリジン-１-イルメチル)-４-(１-フェニル-エチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-ピペラジン-１-カルボン酸ベンジル・エステル；
４-[４-ベンジル-５-(２-モルフォリン-４-イル-エトキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-{(３Ｒ)-３-メトキシ-ピロリジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-{(３Ｓ)-３-メトキシ-ピロリジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
１-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-ピロリジン-３-オール
４-(４-ベンジル-５-ピロリジン-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-(２-オキサ-５-アザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-５-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-(４-メトキシ-ピペリジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-(３-メトキシ-ベンジル)-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[５-メチル-４-(３-メチル-ベンジル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-(３-クロロ-ベンジル)-５-メチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
Ｎ-ベンジル-２-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-アセトアミド；
２-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメトキシ]-エチルアミン；
[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-エチル-アミン；
[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-(２-メトキシ-エチル)-アミン；
[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-(３-メトキシ-プロピル)-アミン；
１-{４-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-ピペラジン-１-イル}-エタノン；
４-[４-ベンジル-５-(４-メタンスルホニル-ピペラジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２]ビピリジニル；
Ｎ-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-メタンスルホンアミド；
[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-(２-メトキシ-エチル)-メチル-アミン；
[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-(３-メトキシ-プロピル)-メチル-アミン；
４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ- [１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３’-メチル-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２’]ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３'-トリフルオロメチル-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-３'-カルボニトリル；
４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-３'-カルボン酸アミド；
(Ｓ)-４-[４-(１-フェニル-エチル)-５-(４-ピリジン-２-イル-ピペラジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-モルフォリン・トリヒドロクロリド；
(Ｓ)-４-[４-(１-フェニル-エチル)-５-(４-ピリミジン-２-イル-ピペラジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-モルフォリン・トリヒドロクロリド；
１-[４-ベンジル-５-(１-ピリミジン-２-イル-ピペリジン-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-ピペリジン-３-オール；
(Ｒ)-２-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル；
(Ｒ)-４-[４-ベンジル-５-(テトラヒドロ-フラン-３-イルオキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
(Ｓ)-４-[４-ベンジル-５-(テトラヒドロ-フラン-３-イルオキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
{[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-酢酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル；
４-[４-ベンジル-５-(テトラヒドロ-ピラン-４-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-(テトラヒドロ-フラン-２-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-エトキシメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-(２-メトキシ-エトキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメトキシ]-酢酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル；
Ｎ-ベンジル-２-[４-ベンジル-５-(３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル-４-イル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルメトキシ]-アセトアミド；
４-(４-ベンジル-５-メチルスルファニルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-ピラゾール-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-[１,２,３]トリアゾール-２-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-[１,２,３]トリアゾール-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-(ピリジン-４-イルオキシメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル
から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の：
４-[４-ベンジル-５-ブチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-モルフォリン-４-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-ベンジルオキシメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-(４-ベンジル-５-ピペリジン-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
(Ｓ)-４-[４-(１-フェニル-エチル)-５-ピペリジン-１-イルメチル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
４-[４-ベンジル-５-(４-メトキシ-ピペリジン-１-イルメチル)-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピリジニル；
から選ばれる、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
医薬としての式(Ｉ)に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
侵襲、アルツハイマー病、拒食症、不安障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、心不全、循環器病、白内障、中枢神経系病、脳血管虚血、肝硬変、認知性障害、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症、浮腫、嘔吐、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科病、心疾患、高血圧症、低ナトリウム血症、子宮内胎児発育遅延虚血、虚血性心疾患、肺腫瘍、排尿障害、排卵痛、動揺病、新生物、腎毒性、インシュリン非依存性糖尿病、肥満、妄想/強迫性障害、高眼圧症、早漏、早期分娩、肺疾患、白蝋病、腎疾患、腎不全、男性及び女性機能障害、睡眠障害、脊椎損傷、血栓症、尿路感染、尿路結石症の治療方法であって、式(Ｉ)の化合物の治療有効量を、そうした疾患を患う患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
前記疾患が、月経困難症である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
侵襲、アルツハイマー病、拒食症、不安障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、心不全、循環器病、白内障、中枢神経系病、脳血管虚血、肝硬変、認知性障害、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症、浮腫、嘔吐、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科病、心疾患、高血圧症、低ナトリウム血症、子宮内胎児発育遅延虚血、虚血性心疾患、肺腫瘍、排尿障害、排卵痛、動揺病、新生物、腎毒性、インシュリン非依存性糖尿病、肥満、妄想/強迫性障害、高眼圧症、早漏、早期分娩、肺疾患、白蝋病、腎疾患、腎不全、男性及び女性機能障害、睡眠障害、脊椎損傷、血栓症、尿路感染、尿路結石症の治療用医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１７】
月経困難症の治療のための、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
式(Ｉ)の化合物又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和化合物を、医薬として許容される賦形剤、希釈剤、又は担体とともに含む、医薬製剤。
【請求項１９】
以下の式(ＩＩ)：
【化２】
[式中、Ｒ1、環Ａ及び環Ｂ、並びにｂは、請求項１に定義されるとおりである]
で表される中間体。
【請求項２０】
月経困難症の治療のため、経口避妊薬と組み合わせたＶ１ａアンタゴニストの使用。
【請求項２１】
前記Ｖ１ａアンタゴニストが、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を含む、請求項２０に記載の使用。
【公表番号】特表２００６−５０６３８０（Ｐ２００６−５０６３８０Ａ）
【公表日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４６２６８（Ｐ２００４−５４６２６８）
【出願日】平成１５年１０月１４日（２００３．１０．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００４５８７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３７８０９
【国際公開日】平成１６年５月６日（２００４．５．６）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１０月１４日（２００３．１０．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００４５８７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３７８０９
【国際公開日】平成１６年５月６日（２００４．５．６）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
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