有機化合物のフッ素化
本明細書において、有機化合物をフッ素化するための方法が記載される。例えば、有機化合物をフッ素化する方法であって、有機スタンナン、ホウ素置換基またはシラン置換基を含む有機化合物、銀含有化合物、およびフッ素化剤を、前記有機化合物をフッ素化するのに十分な条件下で提供し、それによりフッ素化有機化合物を提供することを含む方法が提供される。３−デオキシ−３−フルオロエストロンおよび薬学的に許容されるキャリアを含む、薬学的組成物もまた提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機化合物をフッ素化する方法であって、有機スタンナン、ホウ素置換基またはシラン置換基を含む有機化合物、銀含有化合物、およびフッ素化剤を、前記有機化合物をフッ素化するのに十分な条件下で提供し、それによりフッ素化有機化合物を提供することを含む方法。
【請求項２】
前記有機化合物は、位置特異的にフッ素化される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記有機化合物は、アリール基を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アリール基は、電子不足アリール基、電子豊富アリール基、電子中性アリール基またはｏｒｔｈｏ，ｏｒｔｈｏ−二置換アリール基であってもよい、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記アリール基は、ヘテロアリール基（例えば、縮合した二環式基）である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記ヘテロアリール基は、インドールまたはキノリンである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記有機化合物は、ビニル基（例えば、置換または非置換ビニル基）を含み、前記有機スタンナン、ホウ素置換基またはシラン置換基は、前記ビニル基に結合している、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記有機化合物は、有機スタンナンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記有機スタンナンは、トリアルキルスズ部分（例えば、トリブチルスズまたはトリメチルスズ部分）を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記有機化合物は、ホウ素置換基、例えば式：
【化１６９】
（式中、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、独立して、−ＯＨ、−ＯＲ、または−Ｒであり、
各Ｒは、独立して、任意で置換された脂肪族、任意で置換されたヘテロ脂肪族、任意で置換されたアリール、または任意で置換されたヘテロアリールであり、
あるいは、Ｇ１およびＧ２は結合して、直接Ｂに結合した少なくとも１個のＯ原子を有する任意で置換された５〜８員環を形成し、前記環は、炭素原子、ならびに任意で、Ｎ、Ｓ、およびＯより成る群から独立して選択される１個以上の追加的ヘテロ原子を含み、
【化１７０】
は、金属陽イオンまたはアンモニウムである）の基を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｇ１およびＧ２は、共に−ＯＨである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、全て−ＯＨである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記有機化合物は、シラン置換基を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記シラン置換基は、トリアルコキシシラン（例えば、トリメトキシシランまたはトリエトキシシラン）である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
シラン置換基は、トリヒドロキシシランである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
有機化合物は、１個以上の官能基（例えば、アルコール、アルデヒド、エステル、ケトン、アルコキシ基、シアノ基、アミン、アミド、またはＮ−オキシド）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記官能基は、保護されていない、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記有機化合物は、１つ以上の不斉中心を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記有機化合物は、３−デオキシ−３−（トリブチルスタンニル）エストロン、６−デオキシ−６−（トリブチルスタンニル）−δ−トコフェロール、１０−（トリブチルスタンニル）カンプトテシン、６−デメトキシ−６−（トリブチルスタンニル）キニン、４’−（トリブチルスタンニル）フラバノン、４−（トリブチルスタンニル）マキュロシン、３−（トリブチルスタンニル）−β−エストラジオール−β−ヘプタ−ベンゾイル−ラクトース、Ｎ−Ｂｏｃ−４−（トリブチルスタンニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、（トリブチルスタンニル）エゼチミブ、（トリブチルスタンニル）ＤＯＰＡおよびトリブチルスタンニルリファマイシンＳ誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
いくつかの実施形態において、フッ素化有機化合物は、３−デオキシ−３−フルオロエストロン、６−デオキシ−６−フルオロ−δ−トコフェロール、１０−フルオロカンプトテシン、６−デメトキシ−６−フルオロキニン、４’−（フルオロ）フラバノン、４−（フルオロ）マキュロシン、３−（フルオロ）−β−エストラジオール−β−ヘプタ−ベンゾイル−ラクトース、Ｎ−Ｂｏｃ−４−（フルオロ）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、（１４−フルオロ）エゼチミブ、（５−フルオロ）ＤＯＰＡ、およびフッ素化リファマイシンＳ誘導体である。
【請求項２１】
前記有機スタンナンの前駆体をスズ含有試薬と反応させて、前記有機スタンナンを提供することをさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項２２】
前記有機スタンナンの前駆体は、ハロゲン置換基（例えば臭素またはヨウ素）、グリニャール置換基、トリフレート置換基、ノナフレート置換基またはジアゾニウム置換基を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記有機化合物の前駆体をホウ素含有試薬と反応させて、ホウ素置換基を含む前記有機化合物を提供することをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項２４】
前記前駆体は、ハロゲン置換基を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記前駆体は、非活性化Ｃ−Ｈ結合、例えば芳香族、アルケニルまたはアルキニルＣ−Ｈ結合でホウ素化される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記有機化合物の前駆体をケイ素含有試薬と反応させて、シラン置換基を含む前記有機化合物を提供することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２７】
前記前駆体は、グリニャール置換基（−Ｍｇ−Ｘ（式中Ｘはハロゲンである））を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記前駆体は、ハロゲン置換基を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記前駆体は、トリフリル置換基を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記有機化合物は、薬学的に許容される化合物の前駆体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記銀含有化合物は、銀錯体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
銀含有化合物は、銀塩、例えば銀（Ｉ）塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記銀（Ｉ）塩は、フッ化銀（Ｉ）、酢酸銀（Ｉ）、テトラフルオロホウ酸銀（Ｉ）、過塩素酸銀（Ｉ）、硝酸銀（Ｉ）、炭酸銀（Ｉ）、シアン化銀（Ｉ）、安息香酸銀（Ｉ）、銀（Ｉ）トリフレート、ヘキサフルオロリン酸銀（Ｉ）、ヘキサフルオロアンチモン酸銀（Ｉ）、酸化銀（Ｉ）、亜硝酸銀（Ｉ）およびリン酸銀（Ｉ）より成る群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記銀（Ｉ）塩は、銀（Ｉ）トリフレートである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記銀（Ｉ）塩は、酸化銀（Ｉ）である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
反応は、前記有機化合物に対し約５モル当量〜約０．０１モル当量の銀含有化合物（例えば、約３当量の前記銀含有化合物、約２当量の前記銀含有化合物または約１当量の前記銀含有化合物）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
反応は、前記有機化合物に対して、触媒量の銀含有化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
反応は、約１当量未満の前記銀含有化合物、例えば約９０％、約８０％、約７０％、約６０％、約５０ｍｏｌ％、約４０ｍｏｌ％、約３０ｍｏｌ％、約２０ｍｏｌ％、または約１０ｍｏｌ％の前記銀含有化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
反応は、約１０ｍｏｌ％未満の前記銀含有化合物（例えば、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、約１％、またはそれ未満）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
前記フッ素化剤は、１８Ｆまたは１９Ｆを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
前記フッ素化剤は、求電子性フッ素化剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
前記フッ素化剤は、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフレート、Ｎ−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムトリフレート、Ｎ−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムテトラフルオロボレート、Ｎ−フルオロ−２，６−ジクロロピリジニウムテトラフルオロボレート、Ｎ−フルオロ−２，６−ジクロロピリジニウムトリフレート、Ｎ−フルオロピリジニウムピリジンヘプタフルオロジボレート、Ｎ−フルオロピリジニウムテトラフルオロボレート、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフレート、Ｎ−フルオロアリールスルホンイミド、Ｎ−クロロメチル−Ｎ’−フルオロトリエチレンジアンモニウムビス（テトラフルオロボレート）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標））、Ｎ−クロロメチル−Ｎ’−フルオロトリエチレンジアンモニウムビス（ヘキサフルオロホスフェート）、およびＸｅＦ２より成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
前記フッ素化剤は、Ｎ−クロロメチル−Ｎ’−フルオロトリエチレンジアンモニウムビス（テトラフルオロボレート）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標））である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記フッ素化剤は、Ｎ−クロロメチル−Ｎ’−フルオロトリエチレンジアンモニウムビス（ヘキサフルオロホスフェート）である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
反応は、溶媒をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４６】
前記溶媒は、極性非プロトン性溶媒である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記溶媒は、アセトンである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記溶媒は、極性プロトン性溶媒である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記溶媒は、メタノールである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
反応は、試薬をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５１】
前記試薬は、酸である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記試薬は、塩基である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記塩基は、無機塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＢａＯ、ＭｇＯ、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＢａ（ＯＨ）２）である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記無機塩基は、ＮａＨＣＯ３である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記試薬は、有機塩基（例えば、２，６−ルチジン）である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
前記反応は、前記有機化合物に対して約５モル当量〜約０．０１モル当量の塩基（例えば、約２．０当量、約１．５当量、約１．２当量、約１．０当量、または約０．５当量）を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
反応は、第２の試薬を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５８】
前記第２の試薬は、塩である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記塩は、ナトリウムトリフレートである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記第２の試薬は、銀−Ａｒ化合物に対し約１：１モル比以上の量で存在する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記第２の試薬は、銀−Ａｒ化合物に対し約１：２モル比以上の量で存在する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
反応は、１段階で進行する、請求項１に記載の方法。
【請求項６３】
反応は、２段階で進行する、請求項１に記載の方法。
【請求項６４】
反応は、中間体を介して進行する、請求項１に記載の方法。
【請求項６５】
前記中間体は、単離される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
反応は、不活性雰囲気をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６７】
反応は、無水条件下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項６８】
反応は、周囲温度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項６９】
反応は、加熱される、請求項１に記載の方法。
【請求項７０】
反応は、冷却される、請求項１に記載の方法。
【請求項７１】
前記有機化合物は、固体担体上に固定化される、請求項１に記載の方法。
【請求項７２】
前記フッ素化は、フッ素化有機化合物の合成の後期で生じる、請求項１に記載の方法。
【請求項７３】
前記フッ素化は、フッ素化有機化合物の合成の最終段階である、請求項１に記載の方法。
【請求項７４】
前記有機化合物は、多段階合成を使用して作製される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
反応混合物からの前記フッ素化有機化合物の精製をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７６】
前記精製は、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーまたは分取用薄層クロマトグラフィーによるものである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記銀含有化合物および前記フッ素化剤は、有機スタンナン、ホウ素置換基またはシラン置換基を含む前記有機化合物に添加される、請求項１に記載の方法。
【請求項７８】
前記銀含有化合物および追加的試薬（例えば塩基）は、有機スタンナン、ホウ素置換基またはシラン置換基を含む前記有機化合物に添加され、中間生成物をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項７９】
前記中間体は単離され、フッ素化剤および銀含有化合物がそれに添加され、フッ素化有機化合物の形成をもたらす、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
反応は、触媒的である（例えば、前記反応は、前記有機化合物に対して、触媒量の銀含有化合物を含む）、請求項１に記載の方法。
【請求項８１】
前記有機化合物からの前記フッ素化有機化合物の収率は、少なくとも約６０％（例えば、少なくとも約６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）である、請求項１に記載の方法。
【請求項８２】
前記フッ素化有機化合物は、１９Ｆを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８３】
前記フッ素化有機化合物は、１８Ｆを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８４】
前記フッ素化有機化合物は、造影剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項８５】
前記フッ素化有機化合物は、ＰＥＴ造影剤である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記フッ素化有機化合物は、薬学的に許容される化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項８７】
前記フッ素化有機化合物は、３−デオキシ−３−フルオロエストロン、６−デオキシ−６−フルオロ−δ−トコフェロール、１０−フルオロカンプトテシン、６−デメトキシ−６−フルオロキニン、４’−（フルオロ）フラバノン、４−（フルオロ）マキュロシン、３−（フルオロ）−β−エストラジオール−β−ヘプタ−ベンゾイル−ラクトース、（１４−フルオロ）エゼチミブ、（５−フルオロ）ＤＯＰＡ、またはフッ素化リファマイシンＳ誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項８８】
有機化合物をフッ素化する方法であって、銀（Ｉ）トリフレート、アリールスタンナン、塩基、追加的試薬およびＮ−クロロメチル−Ｎ’−フルオロトリエチレンジアンモニウムビス（ヘキサフルオロホスフェート）を、前記アリールスタンナンをフッ素化するのに十分な条件下で合わせ、それによりフッ素化有機化合物を提供することを含む方法。
【請求項８９】
有機化合物をフッ素化する方法であって、銀（Ｉ）トリフレート、ホウ素置換基を含む有機化合物、塩基、追加的試薬およびＮ−クロロメチル−Ｎ’−フルオロトリエチレンジアンモニウムビス（テトラフルオロボレート）を、前記有機化合物をフッ素化するのに十分な条件下で合わせ、それによりフッ素化有機化合物を提供することを含む方法。
【請求項９０】
有機化合物をフッ素化する方法であって、酸化銀（Ｉ）、シラン置換基を含む有機化合物、塩基およびＮ−クロロメチル−Ｎ’−フルオロトリエチレンジアンモニウムビス（テトラフルオロボレート）を、前記有機化合物をフッ素化するのに十分な条件下で合わせ、それによりフッ素化有機化合物を提供することを含む方法。
【請求項９１】
銀含有化合物、有機スタンナンまたはホウ素置換基またはシラン置換基を含む有機化合物、およびフッ素化剤を含む反応混合物。
【請求項９２】
３−デオキシ−３−（トリブチルスタンニル）エストロン、６−デオキシ−６−（トリブチルスタンニル）−δ−トコフェロール、１０−（トリブチルスタンニル）カンプトテシン、６−デメトキシ−６−（トリブチルスタンニル）キニン、４’−（トリブチルスタンニル）フラバノン、４−（トリブチルスタンニル）マキュロシン、３−（トリブチルスタンニル）−β−エストラジオール−β−ヘプタ−ベンゾイル−ラクトース、（トリブチルスタンニル）エゼチミブ、（トリブチルスタンニル）ＤＯＰＡおよびトリブチルスタンニルリファマイシンＳ誘導体より成る群から選択される化合物。
【請求項９３】
３−デオキシ−３−フルオロエストロン、６−デオキシ−６−フルオロ−δ−トコフェロール、１０−フルオロカンプトテシン、６−デメトキシ−６−フルオロキニン、４’−（フルオロ）フラバノン、４−（フルオロ）マキュロシン、３−（フルオロ）−β−エストラジオール−β−ヘプタ−ベンゾイル−ラクトース、（１４−フルオロ）エゼチミブ、（５−フルオロ）ＤＯＰＡ、およびフッ素化リファマイシンＳ誘導体より成る群から選択される化合物。
【請求項９４】
３−デオキシ−３−フルオロエストロンおよび薬学的に許容されるキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項９５】
６−デオキシ−６−フルオロ−δ−トコフェロールおよび薬学的に許容されるキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項９６】
１０−フルオロカンプトテシンおよび薬学的に許容されるキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項９７】
６−デメトキシ−６−フルオロキニンおよび薬学的に許容されるキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項９８】
４’−（フルオロ）フラバノンおよび薬学的に許容されるキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項９９】
４−（フルオロ）マキュロシンおよび薬学的に許容されるキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１００】
３−（フルオロ）−β−エストラジオール−β−ヘプタ−ベンゾイル−ラクトースおよび薬学的に許容されるキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１０１】
（１４−フルオロ）エゼチミブおよび薬学的に許容されるキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１０２】
（５−フルオロ）ＤＯＰＡおよび薬学的に許容されるキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１０３】
フッ素化リファマイシンＳ誘導体および薬学的に許容されるキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１０４】
銀含有化合物、有機スタンナンまたはホウ素置換基またはシラン置換基を含む有機化合物、およびフッ素化剤を含むキット。
【請求項１】
有機化合物をフッ素化する方法であって、有機スタンナン、ホウ素置換基またはシラン置換基を含む有機化合物、銀含有化合物、およびフッ素化剤を、前記有機化合物をフッ素化するのに十分な条件下で提供し、それによりフッ素化有機化合物を提供することを含む方法。
【請求項２】
前記有機化合物は、位置特異的にフッ素化される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記有機化合物は、アリール基を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アリール基は、電子不足アリール基、電子豊富アリール基、電子中性アリール基またはｏｒｔｈｏ，ｏｒｔｈｏ−二置換アリール基であってもよい、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記アリール基は、ヘテロアリール基（例えば、縮合した二環式基）である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記ヘテロアリール基は、インドールまたはキノリンである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記有機化合物は、ビニル基（例えば、置換または非置換ビニル基）を含み、前記有機スタンナン、ホウ素置換基またはシラン置換基は、前記ビニル基に結合している、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記有機化合物は、有機スタンナンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記有機スタンナンは、トリアルキルスズ部分（例えば、トリブチルスズまたはトリメチルスズ部分）を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記有機化合物は、ホウ素置換基、例えば式：
【化１６９】
（式中、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、独立して、−ＯＨ、−ＯＲ、または−Ｒであり、
各Ｒは、独立して、任意で置換された脂肪族、任意で置換されたヘテロ脂肪族、任意で置換されたアリール、または任意で置換されたヘテロアリールであり、
あるいは、Ｇ１およびＧ２は結合して、直接Ｂに結合した少なくとも１個のＯ原子を有する任意で置換された５〜８員環を形成し、前記環は、炭素原子、ならびに任意で、Ｎ、Ｓ、およびＯより成る群から独立して選択される１個以上の追加的ヘテロ原子を含み、
【化１７０】
は、金属陽イオンまたはアンモニウムである）の基を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｇ１およびＧ２は、共に−ＯＨである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、全て−ＯＨである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記有機化合物は、シラン置換基を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記シラン置換基は、トリアルコキシシラン（例えば、トリメトキシシランまたはトリエトキシシラン）である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
シラン置換基は、トリヒドロキシシランである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
有機化合物は、１個以上の官能基（例えば、アルコール、アルデヒド、エステル、ケトン、アルコキシ基、シアノ基、アミン、アミド、またはＮ−オキシド）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記官能基は、保護されていない、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記有機化合物は、１つ以上の不斉中心を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記有機化合物は、３−デオキシ−３−（トリブチルスタンニル）エストロン、６−デオキシ−６−（トリブチルスタンニル）−δ−トコフェロール、１０−（トリブチルスタンニル）カンプトテシン、６−デメトキシ−６−（トリブチルスタンニル）キニン、４’−（トリブチルスタンニル）フラバノン、４−（トリブチルスタンニル）マキュロシン、３−（トリブチルスタンニル）−β−エストラジオール−β−ヘプタ−ベンゾイル−ラクトース、Ｎ−Ｂｏｃ−４−（トリブチルスタンニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、（トリブチルスタンニル）エゼチミブ、（トリブチルスタンニル）ＤＯＰＡおよびトリブチルスタンニルリファマイシンＳ誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
いくつかの実施形態において、フッ素化有機化合物は、３−デオキシ−３−フルオロエストロン、６−デオキシ−６−フルオロ−δ−トコフェロール、１０−フルオロカンプトテシン、６−デメトキシ−６−フルオロキニン、４’−（フルオロ）フラバノン、４−（フルオロ）マキュロシン、３−（フルオロ）−β−エストラジオール−β−ヘプタ−ベンゾイル−ラクトース、Ｎ−Ｂｏｃ−４−（フルオロ）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、（１４−フルオロ）エゼチミブ、（５−フルオロ）ＤＯＰＡ、およびフッ素化リファマイシンＳ誘導体である。
【請求項２１】
前記有機スタンナンの前駆体をスズ含有試薬と反応させて、前記有機スタンナンを提供することをさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項２２】
前記有機スタンナンの前駆体は、ハロゲン置換基（例えば臭素またはヨウ素）、グリニャール置換基、トリフレート置換基、ノナフレート置換基またはジアゾニウム置換基を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記有機化合物の前駆体をホウ素含有試薬と反応させて、ホウ素置換基を含む前記有機化合物を提供することをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項２４】
前記前駆体は、ハロゲン置換基を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記前駆体は、非活性化Ｃ−Ｈ結合、例えば芳香族、アルケニルまたはアルキニルＣ−Ｈ結合でホウ素化される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記有機化合物の前駆体をケイ素含有試薬と反応させて、シラン置換基を含む前記有機化合物を提供することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２７】
前記前駆体は、グリニャール置換基（−Ｍｇ−Ｘ（式中Ｘはハロゲンである））を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記前駆体は、ハロゲン置換基を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記前駆体は、トリフリル置換基を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記有機化合物は、薬学的に許容される化合物の前駆体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記銀含有化合物は、銀錯体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
銀含有化合物は、銀塩、例えば銀（Ｉ）塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記銀（Ｉ）塩は、フッ化銀（Ｉ）、酢酸銀（Ｉ）、テトラフルオロホウ酸銀（Ｉ）、過塩素酸銀（Ｉ）、硝酸銀（Ｉ）、炭酸銀（Ｉ）、シアン化銀（Ｉ）、安息香酸銀（Ｉ）、銀（Ｉ）トリフレート、ヘキサフルオロリン酸銀（Ｉ）、ヘキサフルオロアンチモン酸銀（Ｉ）、酸化銀（Ｉ）、亜硝酸銀（Ｉ）およびリン酸銀（Ｉ）より成る群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記銀（Ｉ）塩は、銀（Ｉ）トリフレートである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記銀（Ｉ）塩は、酸化銀（Ｉ）である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
反応は、前記有機化合物に対し約５モル当量〜約０．０１モル当量の銀含有化合物（例えば、約３当量の前記銀含有化合物、約２当量の前記銀含有化合物または約１当量の前記銀含有化合物）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
反応は、前記有機化合物に対して、触媒量の銀含有化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
反応は、約１当量未満の前記銀含有化合物、例えば約９０％、約８０％、約７０％、約６０％、約５０ｍｏｌ％、約４０ｍｏｌ％、約３０ｍｏｌ％、約２０ｍｏｌ％、または約１０ｍｏｌ％の前記銀含有化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
反応は、約１０ｍｏｌ％未満の前記銀含有化合物（例えば、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、約１％、またはそれ未満）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
前記フッ素化剤は、１８Ｆまたは１９Ｆを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
前記フッ素化剤は、求電子性フッ素化剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
前記フッ素化剤は、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフレート、Ｎ−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムトリフレート、Ｎ−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムテトラフルオロボレート、Ｎ−フルオロ−２，６−ジクロロピリジニウムテトラフルオロボレート、Ｎ−フルオロ−２，６−ジクロロピリジニウムトリフレート、Ｎ−フルオロピリジニウムピリジンヘプタフルオロジボレート、Ｎ−フルオロピリジニウムテトラフルオロボレート、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフレート、Ｎ−フルオロアリールスルホンイミド、Ｎ−クロロメチル−Ｎ’−フルオロトリエチレンジアンモニウムビス（テトラフルオロボレート）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標））、Ｎ−クロロメチル−Ｎ’−フルオロトリエチレンジアンモニウムビス（ヘキサフルオロホスフェート）、およびＸｅＦ２より成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
前記フッ素化剤は、Ｎ−クロロメチル−Ｎ’−フルオロトリエチレンジアンモニウムビス（テトラフルオロボレート）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標））である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記フッ素化剤は、Ｎ−クロロメチル−Ｎ’−フルオロトリエチレンジアンモニウムビス（ヘキサフルオロホスフェート）である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
反応は、溶媒をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４６】
前記溶媒は、極性非プロトン性溶媒である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記溶媒は、アセトンである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記溶媒は、極性プロトン性溶媒である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記溶媒は、メタノールである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
反応は、試薬をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５１】
前記試薬は、酸である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記試薬は、塩基である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記塩基は、無機塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＢａＯ、ＭｇＯ、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＢａ（ＯＨ）２）である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記無機塩基は、ＮａＨＣＯ３である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記試薬は、有機塩基（例えば、２，６−ルチジン）である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
前記反応は、前記有機化合物に対して約５モル当量〜約０．０１モル当量の塩基（例えば、約２．０当量、約１．５当量、約１．２当量、約１．０当量、または約０．５当量）を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
反応は、第２の試薬を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５８】
前記第２の試薬は、塩である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記塩は、ナトリウムトリフレートである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記第２の試薬は、銀−Ａｒ化合物に対し約１：１モル比以上の量で存在する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記第２の試薬は、銀−Ａｒ化合物に対し約１：２モル比以上の量で存在する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
反応は、１段階で進行する、請求項１に記載の方法。
【請求項６３】
反応は、２段階で進行する、請求項１に記載の方法。
【請求項６４】
反応は、中間体を介して進行する、請求項１に記載の方法。
【請求項６５】
前記中間体は、単離される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
反応は、不活性雰囲気をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６７】
反応は、無水条件下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項６８】
反応は、周囲温度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項６９】
反応は、加熱される、請求項１に記載の方法。
【請求項７０】
反応は、冷却される、請求項１に記載の方法。
【請求項７１】
前記有機化合物は、固体担体上に固定化される、請求項１に記載の方法。
【請求項７２】
前記フッ素化は、フッ素化有機化合物の合成の後期で生じる、請求項１に記載の方法。
【請求項７３】
前記フッ素化は、フッ素化有機化合物の合成の最終段階である、請求項１に記載の方法。
【請求項７４】
前記有機化合物は、多段階合成を使用して作製される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
反応混合物からの前記フッ素化有機化合物の精製をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７６】
前記精製は、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーまたは分取用薄層クロマトグラフィーによるものである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記銀含有化合物および前記フッ素化剤は、有機スタンナン、ホウ素置換基またはシラン置換基を含む前記有機化合物に添加される、請求項１に記載の方法。
【請求項７８】
前記銀含有化合物および追加的試薬（例えば塩基）は、有機スタンナン、ホウ素置換基またはシラン置換基を含む前記有機化合物に添加され、中間生成物をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項７９】
前記中間体は単離され、フッ素化剤および銀含有化合物がそれに添加され、フッ素化有機化合物の形成をもたらす、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
反応は、触媒的である（例えば、前記反応は、前記有機化合物に対して、触媒量の銀含有化合物を含む）、請求項１に記載の方法。
【請求項８１】
前記有機化合物からの前記フッ素化有機化合物の収率は、少なくとも約６０％（例えば、少なくとも約６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）である、請求項１に記載の方法。
【請求項８２】
前記フッ素化有機化合物は、１９Ｆを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８３】
前記フッ素化有機化合物は、１８Ｆを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８４】
前記フッ素化有機化合物は、造影剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項８５】
前記フッ素化有機化合物は、ＰＥＴ造影剤である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記フッ素化有機化合物は、薬学的に許容される化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項８７】
前記フッ素化有機化合物は、３−デオキシ−３−フルオロエストロン、６−デオキシ−６−フルオロ−δ−トコフェロール、１０−フルオロカンプトテシン、６−デメトキシ−６−フルオロキニン、４’−（フルオロ）フラバノン、４−（フルオロ）マキュロシン、３−（フルオロ）−β−エストラジオール−β−ヘプタ−ベンゾイル−ラクトース、（１４−フルオロ）エゼチミブ、（５−フルオロ）ＤＯＰＡ、またはフッ素化リファマイシンＳ誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項８８】
有機化合物をフッ素化する方法であって、銀（Ｉ）トリフレート、アリールスタンナン、塩基、追加的試薬およびＮ−クロロメチル−Ｎ’−フルオロトリエチレンジアンモニウムビス（ヘキサフルオロホスフェート）を、前記アリールスタンナンをフッ素化するのに十分な条件下で合わせ、それによりフッ素化有機化合物を提供することを含む方法。
【請求項８９】
有機化合物をフッ素化する方法であって、銀（Ｉ）トリフレート、ホウ素置換基を含む有機化合物、塩基、追加的試薬およびＮ−クロロメチル−Ｎ’−フルオロトリエチレンジアンモニウムビス（テトラフルオロボレート）を、前記有機化合物をフッ素化するのに十分な条件下で合わせ、それによりフッ素化有機化合物を提供することを含む方法。
【請求項９０】
有機化合物をフッ素化する方法であって、酸化銀（Ｉ）、シラン置換基を含む有機化合物、塩基およびＮ−クロロメチル−Ｎ’−フルオロトリエチレンジアンモニウムビス（テトラフルオロボレート）を、前記有機化合物をフッ素化するのに十分な条件下で合わせ、それによりフッ素化有機化合物を提供することを含む方法。
【請求項９１】
銀含有化合物、有機スタンナンまたはホウ素置換基またはシラン置換基を含む有機化合物、およびフッ素化剤を含む反応混合物。
【請求項９２】
３−デオキシ−３−（トリブチルスタンニル）エストロン、６−デオキシ−６−（トリブチルスタンニル）−δ−トコフェロール、１０−（トリブチルスタンニル）カンプトテシン、６−デメトキシ−６−（トリブチルスタンニル）キニン、４’−（トリブチルスタンニル）フラバノン、４−（トリブチルスタンニル）マキュロシン、３−（トリブチルスタンニル）−β−エストラジオール−β−ヘプタ−ベンゾイル−ラクトース、（トリブチルスタンニル）エゼチミブ、（トリブチルスタンニル）ＤＯＰＡおよびトリブチルスタンニルリファマイシンＳ誘導体より成る群から選択される化合物。
【請求項９３】
３−デオキシ−３−フルオロエストロン、６−デオキシ−６−フルオロ−δ−トコフェロール、１０−フルオロカンプトテシン、６−デメトキシ−６−フルオロキニン、４’−（フルオロ）フラバノン、４−（フルオロ）マキュロシン、３−（フルオロ）−β−エストラジオール−β−ヘプタ−ベンゾイル−ラクトース、（１４−フルオロ）エゼチミブ、（５−フルオロ）ＤＯＰＡ、およびフッ素化リファマイシンＳ誘導体より成る群から選択される化合物。
【請求項９４】
３−デオキシ−３−フルオロエストロンおよび薬学的に許容されるキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項９５】
６−デオキシ−６−フルオロ−δ−トコフェロールおよび薬学的に許容されるキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項９６】
１０−フルオロカンプトテシンおよび薬学的に許容されるキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項９７】
６−デメトキシ−６−フルオロキニンおよび薬学的に許容されるキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項９８】
４’−（フルオロ）フラバノンおよび薬学的に許容されるキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項９９】
４−（フルオロ）マキュロシンおよび薬学的に許容されるキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１００】
３−（フルオロ）−β−エストラジオール−β−ヘプタ−ベンゾイル−ラクトースおよび薬学的に許容されるキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１０１】
（１４−フルオロ）エゼチミブおよび薬学的に許容されるキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１０２】
（５−フルオロ）ＤＯＰＡおよび薬学的に許容されるキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１０３】
フッ素化リファマイシンＳ誘導体および薬学的に許容されるキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１０４】
銀含有化合物、有機スタンナンまたはホウ素置換基またはシラン置換基を含む有機化合物、およびフッ素化剤を含むキット。
【公表番号】特表２０１２−５０９３５１（Ｐ２０１２−５０９３５１Ａ）
【公表日】平成２４年４月１９日（２０１２．４．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３７６５７（Ｐ２０１１−５３７６５７）
【出願日】平成２１年１１月２０日（２００９．１１．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６５３３９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５９９４３
【国際公開日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【出願人】（５０７４０３７３５）プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ (15)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年４月１９日（２０１２．４．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月２０日（２００９．１１．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６５３３９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５９９４３
【国際公開日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【出願人】（５０７４０３７３５）プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ (15)
【Ｆターム（参考）】
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