説明

有機化合物

本発明は、式;
【化1】


の化合物およびそれらの治療における使用に関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

〔式中、
アスタリスクは(R)または(S)配置のキラル中心を意味し;
Vは存在しないかまたはエチレンであり;
Wは−C(O)−または−S(O)−であり;
Xは、1〜12個(例えば1〜6個)の鎖内原子を有し、−O−、−C(O)−、−S(O)−、−N(R)−および所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよいヒドロカルビレンから選択される1個以上の架橋を有するリンカーであり;
Yは、−O−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−S(O)−および−S(O)N(R)−から選択されるリンカーであり;
は水素;−N(R)(R10);所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよいヒドロカルビル;所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよいヒドロカルビルオキシ;および所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよい−(CH)−ヘテロシクリルから選択されるか;
または、Yが−N(R)−であるとき、RおよびRは、それらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環を形成してよく、ここで、該ヘテロ環は該窒素原子を介してXに結合しており、そして所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよく;
およびRは、各々独立してR、−OR、−C(O)R、−C(O)ORおよび−S(O)から選択され;
およびRは、各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲンおよび所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよいC1−6アルキルから選択され;
はアリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれも所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよく;
は、水素;所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよいヒドロカルビル;および所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよい−(CH)−ヘテロシクリルから選択され;
およびR10は、各々独立してR、−OR、−C(O)R、−C(O)ORおよび−S(O)から選択されるか;またはRおよびR10は、それらが結合している窒素原子と一体となって所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよいヘテロシクリルを形成し;
各R11は、独立してR12;所望により1個、2個、3個、4個または5個のR12で置換されていてよいヒドロカルビル;および所望により1個、2個、3個、4個または5個のR12で置換されていてよい−(CH)−ヘテロシクリルから選択され;
12は、独立してハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、オキソ、=NR13、−OR13、−C(O)R13、−C(O)N(R13)R14、−C(O)OR13、−OC(O)R13、−S(O)13、−S(O)N(R13)R14、−N(R13)R14、−N(R13)N(R13)R14、−N(R13)C(O)R14および−N(R13)S(O)13から選択され;
13およびR14は、各々独立して水素またはヒドロカルビルおよび−(CH)−ヘテロシクリルから選択され、そのいずれも所望により独立してオキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基で置換されていてよく;
kは0、1、2、3、4、5または6であり;そして
lは0、1、または2である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項2】
式(II):
【化2】

の化合物である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項3】
式(III):
【化3】

の化合物である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項4】
Xが−X−であり、ここで、Xが−O−、−C(O)−、−S(O)−、−N(R)−および所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよいヒドロカルビレン(例えばC1−6アルキレン)である、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
【請求項5】
式(IV):
【化4】

〔式中、Xは−N(R)−または所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよいヒドロカルビレン(例えばC1−6アルキレン)である。〕
の化合物である、請求項4に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項6】
が所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよいC1−6アルキレンである、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
−W−X−Y−が以下のリンカーの一つである:
【表1】

〔式中、Xは所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよい。〕
請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
−W−X−Y−が以下のリンカーの一つである:
【表2】

〔式中、Xは所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよい。〕
請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
−W−X−Y−が以下のリンカーの一つである:
【表3】

〔式中、Xは所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよい。〕
請求項4に記載の化合物。
【請求項10】
−W−X−Y−が以下のリンカーの一つである:
【表4】

〔式中、Xは所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよい。〕
請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
Xが−X−X−であり、ここで、XおよびXが、各々独立して−O−、−C(O)−、−S(O)−、−N(R)−および所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよいC1−6アルキレンから選択される、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
【請求項12】
式(V):
【化5】

〔式中、
およびXの一方が−N(R)−であり;そして他方が所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよいC1−6アルキレンである。〕
の化合物である、請求項11に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項13】
−W−X−X−Y−が以下のリンカーの一つである:
【表5】

〔式中、Xは所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよい。〕
請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
−W−X−X−Y−が以下のリンカーの一つである:
【表6】

〔式中、Xは所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよい。〕
請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
がC1−6アルキル、−(CH)−シクロアルキルまたは−(CH)−アリールであり、これらのいずれも所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよい、請求項1から14のいずれかに記載の化合物。
【請求項16】
がメチル;所望により1個または2個のR11で置換されていてよいシクロプロピル;および所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよいフェニルから選択される、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
が所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよいヘテロシクリル(例えばモルホリニル)である、請求項1から14のいずれかに記載の化合物。
【請求項18】
およびRが各々水素である、請求項1か17のいずれかに記載の化合物。
【請求項19】
およびRが各々水素である、請求項1から18のいずれかに記載の化合物。
【請求項20】
が所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよいアリールである、請求項1から19のいずれかに記載の化合物。
【請求項21】
が所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよいフェニルである、請求項20に記載の化合物。
【請求項22】
11(複数個存在するときは、各R11が独立して)がハロゲンである、請求項19に記載の化合物。
【請求項23】
以下の式:
【化6】

〔式中、
−pは1、2、3、4または5、好ましくは0、1、2または3であり、
−R11は独立してハロゲンである。〕
の化合物である、請求項11から17のいずれかに記載の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項24】
以下の式(XIVb);
【化7】

により示されるexo配置である、請求項23に記載の式(XIV)の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項25】
以下の式:
【化8】

〔式中、
−pは1、2、3、4または5、好ましくは0、1、2または3であり、
−R11は独立してハロゲンである。〕
の化合物である、請求項11から17のいずれかに記載の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項26】
以下の式(XXb);
【化9】

により示されるexo配置である、請求項25に記載の式(XX)の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項27】
が2,4,5−トリフルオロフェニルである、請求項22から26のいずれかに記載の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項28】
Vがエチレンであり、そして“exo”配置である、請求項1から21のいずれかに記載の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項29】
i)Yが−C(O)−であり;RがC1−6アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル、これらのいずれも所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよく、ここで、R11が、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−C(O)OH、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)O−C1−6アルキル、−S(O)−C1−6アルキル、−NH(C1−6アルキル)および−N(C1−6アルキル)から選択され、ここで、存在する任意のC1−6アルキル基は、所望により、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびC1−6アルコキシから独立して選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基で置換されていてよいか、
ii)Yが−S(O)−または−S(O)N(R)−であり;Rが水素、C1−6アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり、これらのいずれも所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよく、ここで、R11が、独立してから選択されハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−C(O)OH、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C(O)−C1−6アルキル、−C(O)O−C1−6アルキル、−S(O)−C1−6アルキル、−NH(C1−6アルキル)および−N(C1−6アルキル)、ここで、存在する任意のC1−6アルキル基は、所望により、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびC1−6アルコキシから独立して選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基で置換されていてよいか、または
iii)Rが−N(R)(R10)である、
請求項1から28のいずれかに記載の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項30】
式(VI):
【化10】

の化合物である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項31】
式(IX):
【化11】

〔式中、Xは−O−、−C(O)−、−S(O)−、−N(R)−および所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよいヒドロカルビレン(例えばC1−6アルキレン)から選択される。〕
の化合物である、請求項20に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項32】
式(XII):
【化12】

〔式中、pは0、1、2、3、4または5である。〕
の化合物である、請求項31に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項33】
が;
i)−N(R)−または所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよいヒドロカルビレン(例えばC1−6アルキレン)であるか、または
ii)−N(R)−または所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよいC1−6アルキレンである
請求項31または32に記載の化合物。
【請求項34】
式(XV):
【化13】

〔式中、XおよびXは、各々独立して−O−、−C(O)−、−S(O)−、−N(R)−および所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよいC1−6アルキレンから選択される。〕
の化合物である、請求項31に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項35】
式(XVIII):
【化14】

〔式中、pは0、1、2、3、4または5である。〕
の化合物である、請求項34に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項36】
およびXの一方が−N(R)−であり;そして他方が所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよいC1−6アルキレンである、請求項34または35に記載の化合物。
【請求項37】
−W−X−Y−が以下のリンカーの一つである:
【表7】

〔式中、Xは所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよい。〕
請求項11または12または請求項15から22のいずれかに記載の化合物。
【請求項38】
−W−X−Y−が以下のリンカーの一つである:
【表8】

〔式中、Xは所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよいか、またはXがアルキレンであるとき、Xは所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよい。〕
請求項13または請求項15から22のいずれかに記載の化合物。
【請求項39】
またはXが1個、2個、3個、4個または5個のR11、好ましくは1個または2個のR11で置換されているアルキレンまたはアリーレンである、請求項1から38のいずれかに記載の化合物。
【請求項40】
11がスピロ基、C1−6アルキル(alky)、−O−C1−6アルキル(alky)、−NH−C(O)−(C1−6アルキル(alky))、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノから選択され、ここで、該アルキル基は所望によりアミノ、ヒドロキシ、−C(O)−N(C1−6アルキル(alky))(C1−6アルキル(alky))、−C(O)−NH(C1−6アルキル(alky))、−C(O)−NH、(C1−6アルキル(alky))、またはハロゲンで置換されていてよい、請求項39に記載の化合物。
【請求項41】

i)所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよいヒドロカルビルオキシ、または
ii)所望により1個、2個、3個、4個または5個のR11で置換されていてよいC1−6アルコキシである、
請求項1から40のいずれかに記載の化合物。
【請求項42】
以下から選択される、請求項1に記載の化合物:
【表9】

【表10】

【表11】

【表12】

または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項43】
以下から選択される、請求項1に記載の化合物:
【表13】

【表14】

【表15】

【表16】

【表17】

【表18】

【表19】

【表20】

【表21】

【表22】

【表23】

【表24】

【表25】

【表26】

【表27】

【表28】

【表29】

【表30】

【表31】

【表32】

【表33】

【表34】

または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項44】
(R)エナンチオマーの実質的に純粋な形であり、ここで、(R)はCでの立体化学配置を意味し、請求項1から43のいずれかに記載の化合物。
【請求項45】
架橋ピペリジン環のexo配置の実質的に純粋な形である、請求項1から44のいずれかに記載の化合物。
【請求項46】
純度が95%より高い、請求項45に記載の化合物。
【請求項47】
治療に使用するための、請求項1から46のいずれかに記載の化合物。
【請求項48】
請求項1から43のいずれかに記載の化合物を含む、医薬製剤。
【請求項49】
薬学的に許容される賦形剤または担体をさらに含む、請求項48に記載の製剤。
【請求項50】
抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満または食欲調節剤、抗高血圧剤、HDL増加剤、コレステロール吸収モジュレーター、Apo−A1類似体および摸倣体、トロンビン阻害剤、アルドステロン阻害剤、血小板凝集阻害剤、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、化学療法剤、および5−HTまたは5−HT受容体モジュレーター;またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグから選択される治療剤をさらに含む、請求項49に記載の製剤。
【請求項51】
該薬剤がテガセロド、イマチニブ、ビルダグリプチン、メトホルミン、チアゾリドン誘導体、スルホニルウレア受容体リガンド、アリスキレン、バルサルタン、オーリスタットまたはスタチン、または薬学的に許容される塩またはプロドラッグである、請求項50に記載の製剤。
【請求項52】
治療における同時の、別々のまたは連続的使用のための、請求項1から43のいずれかに記載の化合物と請求項50に記載の薬剤を含む、製品。
【請求項53】
薬剤が請求項51に記載のものである、請求項52に記載の製品。
【請求項54】
非インスリン依存性真性糖尿病、関節炎、肥満、同種移植片移植、カルシトニン−骨粗鬆症、心不全、グルコース代謝障害または耐糖能障害、神経変性疾患、心血管または腎臓疾患、および神経変性または認知障害、高血糖、インスリン抵抗性、脂質障害、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLレベル、高LDLレベル、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、網膜症、腎症、ニューロパシー、症候群X、卵巣アンドロゲン過剰症(多嚢胞性卵巣症候群)、2型糖尿病、成長ホルモン欠乏症、好中球減少症、神経障害、腫瘍転移、良性前立腺肥大、歯肉炎、高血圧および骨粗鬆症から選択される疾患または状態の処置または予防用医薬の製造のための、請求項1から43のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項55】
疾患または状態がアルツハイマー病、パーキンソン病、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項54に記載の使用。
【請求項56】
疾患が糖尿病性心筋症、左または右室肥大、動脈および/または大血管の肥大型内側肥厚、腸間膜脈管構造肥大または糸球体間質(mesanglial)肥大である、請求項54に記載の使用。
【請求項57】
鎮静または抗不安効果を生じるため、術後異化変化またはストレスに対するホルモン応答を減弱するため、心筋梗塞後死亡率および罹病率を低下させるため、高脂質血症または関連状態を調節するため、またはVLDL、LDLまたはLp(a)レベルを低下させるための医薬の製造における、請求項1から43のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項58】
治療的有効量の請求項1から43のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、患者における疾患または状態を処置または予防する方法。
【請求項59】
疾患または状態が請求項54から56に記載の通りである、請求項58に記載の方法。

【公表番号】特表2009−533368(P2009−533368A)
【公表日】平成21年9月17日(2009.9.17)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−504632(P2009−504632)
【出願日】平成19年4月10日(2007.4.10)
【国際出願番号】PCT/EP2007/003185
【国際公開番号】WO2007/115821
【国際公開日】平成19年10月18日(2007.10.18)
【出願人】(597011463)ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Fターム(参考)】