有機化合物

【課題】PDE1活性、とりわけPDE1B活性を選択的に阻害する化合物の提供。
【解決手段】遊離、塩またはプロドラッグ形の、1位または2位をC2−9アルキル、C3−9シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、または置換アリールアルキルで置換された、新規7,8−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4−オン化合物および7,8,9−トリヒドロ−[1Hまたは2H]−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン化合物、それらの製造方法、医薬としての、特にPDE1阻害剤としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、2005年6月6日出願の米国仮出願番号60/687,715の優先権を主張し、その内容は引用により本明細書に包含させる。
【0002】
技術分野
本発明は新規7,8−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4−オン化合物および7,8,9−トリヒドロ−[1Hまたは2H]−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン化合物、それらの製造方法、医薬としてのそれらの医薬としての使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。特に興味深いのは、ホスホジエステラーゼ1(PDE1)の阻害剤として、例えば、パーキンソン病、鬱病および、例えば、統合失調症における認知機能の損傷のようなドーパミンD1受容体細胞内経路の障害が関与する疾患の処置に有用な新規化合物である。
【背景技術】
【0003】
発明の背景
ホスホジエステラーゼ(PDE)の11ファミリーが同定されているが、ファミリーIのPDE、Ca2+−カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ(CaM−PDE)のみがカルシウムおよびサイクリックヌクレオチド(例えばcAMPおよびcGMP)シグナル伝達経路を仲介することが示されている。3個の既知のCaM−PDE遺伝子、PDE1A、PDE1B、およびPDE1Cは全て中枢神経系組織で発現する。PDE1Aは脳全体にわたり発現し、海馬のCA1からCA3層および小脳で高レベルであり、線条体で低レベルである。PDE1Aはまた肺および心臓でも発現する。PDE1Bは線条体、歯状回、嗅索および小脳で主に発現され、その発現は、高レベルのドーパミン作動性神経支配の脳領域と相関する。PDE1Bは主に中枢神経系で発現されるが、心臓においても検出され得る。PDE1Cは嗅上皮、小脳顆粒細胞、および線条体で主に発現する。PDE1Cはまた心臓および血管平滑筋でも発現する。
【0004】
サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼは細胞内cAMPおよびcGMPシグナル伝達を、これらのサイクリックヌクレオチドをそれらの各々の不活性5'−モノホスフェート(5'AMPおよび5'GMP)に加水分解することにより減少させる。CaM−PDEは、特に基底核または線条体として知られる脳の領域内の脳細胞におけるシグナル伝達の仲介に重要な役割を有する。例えば、NMDA型グルタミン酸受容体活性化および/またはドーパミンD2受容体活性化は増加した細胞内カルシウム濃度をもたらし、カルモジュリン依存性キナーゼII(CaMKII)およびカルシニューリンのようなエフェクターの活性化、およびCaM−PDEの活性化に至り、cAMPおよびcGMPの減少をもたらす。ドーパミンD1受容体活性化は、他方、カルシウム依存性ヌクレオチドサイクラーゼの活性化に至り、増加したcAMPおよびcGMPをもたらす。これらのサイクリックヌクレオチドは次にタンパク質キナーゼ(PKA;cAMP依存性タンパク質キナーゼ)および/またはタンパク質キナーゼG(PKG;cGMP依存性タンパク質キナーゼ)を活性化し、これらはDARPP−32(ドーパミンおよびcAMP制御リン酸化タンパク質)およびcAMP応答エレメント結合タンパク質(CREB)のような下流シグナル伝達経路要素をリン酸化する。
【0005】
CaM−PDEは、故に酸化窒素、ノルアドレナリン作動性、ニューロテンシン、CCK、VIP、セロトニン、グルタミン酸(例えば、NMDA受容体、AMPA受容体)、GABA、アセチルコリン、アデノシン(例えば、A2A受容体)、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド(例えば、ANP、BNP、CNP)およびエンドルフィン細胞内シグナル伝達経路を含むが、これらに限定されない基底核(線条体)内のドーパミン制御されたおよび他の細胞内シグナル伝達経路に影響し得る。
【0006】
ホスホジエステラーゼ(PDE)活性、特に、ホスホジエステラーゼ1(PDE1)活性は、脳組織内で自発運動活性ならびに学習および記憶のレギュレーターとして機能する。PDE1は、ドーパミンD1受容体、ドーパミンD2受容体、酸化窒素、ノルアドレナリン作動性、ニューロテンシン、CCK、VIP、セロトニン、グルタミン酸(例えば、NMDA受容体、AMPA受容体)、GABA、アセチルコリン、アデノシン(例えば、A2A受容体)、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド(例えば、ANP、BNP、CNP)またはエンドルフィン細胞内シグナル伝達経路を含むがこれらに限定されない、好ましくは神経系における細胞内シグナル伝達経路の制御のための治療標的である。例えば、PDE1Bの阻害は、cGMPおよびcAMPが分解することを保護することによりドーパミンD1アゴニストの効果の増強に作用するはずであり、そして、PDE1活性阻害により同様にドーパミンD2受容体シグナル伝達経路を阻害するはずである。細胞内カルシウムの慢性の上昇は、多くの障害、特にアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病のような神経変性疾患、および卒中および心筋梗塞に至る循環器系の障害における細胞死と関連する。PDE1阻害剤は、故に、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、鬱病、および認知障害(cognitive impairment)のような低下したドーパミンD1受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる疾患に有用な可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
故に、PDE1活性、とりわけPDE1B活性を選択的に阻害する化合物の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明は、新規な、1位または2位をC2−9アルキルまたはC3−9シクロアルキル、または所望により置換されていてよいヘテロアリールアルキルまたは置換アリールアルキルで置換されている、所望により置換されていてよい遊離、塩またはプロドラッグ形の7,8−ジヒドロ−[1Hまたは2H]−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オンまたは7,8,9−トリヒドロ−[1Hまたは2H]−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オンを提供する(以後“本発明の化合物”)。1位または2位置換基は、好ましくは、例えば結合点に対してパラ置換で、例えば、アリール、例えば、フェニル、またはヘテロアリール、例えば、ピリジルまたはチアジアゾリルで置換された置換ベンジルまたはピリジルメチルである。これらの化合物はホスホジエステラーゼ1(PDE1)活性、とりわけPDE1B活性を選択的に阻害することが、驚くべきことに判明した。
【0009】
好ましくは、本発明の化合物は、遊離、塩またはプロドラッグ形の、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む、式I
【化1】

〔式中、
(i) RはHまたはC1−4アルキル(例えば、メチル)であり;
(ii) RはHまたはC1−4アルキルであり、そしてRおよびRは、独立して、HまたはC1−4アルキル(例えば、RおよびRは両方ともメチルであるか、またはRはHであり、そしてRはイソプロピルである)、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシ、または(所望によりヘテロ)アリールアルキルであるか;
または
はHであり、そしてRおよびRは一緒になってジ、トリまたはテトラメチレン架橋を形成し(好ましくはRおよびRは一緒になってcis立体配置を有し、例えば、RおよびRを担持する炭素が各々RおよびS立体配置を有する);
【0010】
(iii) Rは例えばハロアルキルで置換された置換ヘテロアリールアルキルであるか、
または
は式Iのピラゾロ部分上の窒素の一つに結合し、そして式A
【化2】

(式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、そしてR、R、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり、そしてR10はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾル−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、ヘテロアリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルである;ただし、X、Y、またはZが窒素であるとき、R、R、またはR10は各々存在しない)
の部分であり;そして
【0011】
(iv) RはH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、ヘテロ(heter)アリールアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、N,N−ジアリールアミノ、またはN−アリール−N−(アリールアルキル(akyl))アミノ(例えば、N−フェニル−N−(1,1'−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)であり;そして
(v) n=0または1であり;
(vi) n=1であるとき、Aは−C(R1314)−であり、
ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(所望によりヘテロ)アリールアルキルである。〕
の7,8−ジヒドロ−[1Hまたは2H]−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オンおよび7,8,9−トリヒドロ−[1Hまたは2H]−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オンである。
【0012】
本発明は、さらに以下の通りの、遊離または塩形の式Iの化合物を提供する:
1.1 Rがメチルであり、そしてn=0である式I;
1.2 RがHまたはC1−4アルキルであり、そしてRを担持する炭素がキラルであるとき、それがR立体配置を有するようにRおよびRの少なくとも一方が低級アルキルである、例えば、RおよびRの両方がメチルであるか、または一方が水素であり、そして他方がイソプロピルである、式Iまたは1.1;
1.3 RがHであり、そしてRおよびRの少なくとも一方がアリールアルコキシである式Iまたは1.1;
1.4 Rがメチルであり、R、R、およびRがHであり、n=1であり、そしてR13およびR14が、独立して、HまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)である式I;
1.5 RがHであり、そしてRおよびRが一緒になってcis立体配置を有するトリまたはテトラメチレン架橋を形成し、好ましくはここで、RおよびRを担持する炭素が各々RおよびS立体配置を有する、式Iまたは1.1;
1.6 Rが、例えば、ハロアルキルでパラ置換された置換ヘテロアリールメチルである、式I、1.1または1.5;
1.7 Rが式Aの部分であり、ここで、R、R、R11、およびR12がHであり、そしてR10がフェニルである式I、1.1、1.2、1.3、1.4または1.5;
1.8 Rが式Aの部分であり、ここでR、R、R11、およびR12がHであり、そしてR10がピリジルまたはチアジアゾリルである、式I、1.1、1.2、1.3、1.4または1.5;
1.9 Rが式Aの部分であり、ここでR、R、R11、およびR12が、独立して、Hまたはハロゲンであり、そしてR10がハロアルキルである、式I、1.1、1.2、1.3、1.4または1.5;
1.10 Rが式Aの部分であり、ここでR、R、R11、およびR12が、独立して、Hであり、そしてR10がアルキルスルホニルである、式I、1.1、1.2、1.3、1.4または1.5;
1.11 Rがピラゾロ環上の2位窒素に結合している、上記いずれかの式;
1.12 Rがベンジルである、上記いずれかの式;
1.13 Rがフェニルアミノまたはフェニルアルキルアミノ(例えば、ベンジルアミノ)である、上記いずれかの式;
1.14 Rがフェニルアミノである、上記いずれかの式;
1.15 X、Y、およびZが全てCである、上記いずれかの式;
1.16 X、Y、およびZが全てCであり、そしてR10がフェニルまたは2−ピリジルである、上記いずれかの式;および/または
1.17 化合物がcGMPのホスホジエステラーゼ仲介(例えば、PDE1仲介、とりわけPDE1B仲介)加水分解を、例えば、実施例24に記載の固定化金属親和性粒子試薬PDEアッセイにおいて、例えば、1μM未満、好ましくは25nM未満のIC50で阻害する、上記いずれかの式。
【0013】
例えば、本発明の化合物は、遊離、塩またはプロドラッグ形の、式Ia
【化3】

〔式中、
(i) RはHまたはC1−4アルキル[例えば、メチル]であり;
(ii) RはHであり、そしてRおよびRは、独立して、HまたはC1−4アルキル[例えば、RおよびRは両方ともメチルであるか、またはRはHであり、そしてRはイソプロピルである]、アリール、またはアリールアルキルであるか;
またはRはHであり、そしてRおよびRは一緒になってジ、トリまたはテトラメチレン架橋を形成し[好ましくは、ここで、RおよびRはcis立体配置を有し、例えば、RおよびRを担持する炭素は各々RおよびS立体配置を有する;
【0014】
(iii) Rは式Iのピラゾロ部分上の窒素の一つに結合し、そして式B
【化4】

(ここで、R、R、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そしてR10はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾル−4−イル))、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、アルキルスルホニルまたはヘテロアリールカルボニルである)
の置換ベンジルであり;そして
(iv) RはH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル[例えば、ベンジル]、アリールアミノ[例えば、フェニルアミノ]、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、N,N−ジアリールアミノ、またはN−アリール−N−(アリールアルキル)アミノ[例えばN−フェニル−N−(1,1'−ビフェン−4−イルメチル)アミノ]である。〕
の7,8−ジヒドロ−[1Hまたは2H]−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オンを含む。
【0015】
本発明は、さらに、遊離または塩形の以下の式Iaの化合物を提供する:
1.1:Rがメチルである式Ia;
1.2:RがHであり、そして、そしてRを担持する炭素がキラルであるとき、それがR立体配置を有するようにRおよびRの少なくとも一方が低級アルキルである、例えば、RおよびRの両方がメチルであるか、または一方が水素であり、そして他方がイソプロピルである、式Iaまたは1.1;
1.3:RがHであり、そしてRおよびRが一緒になってcis立体配置を有するトリまたはテトラメチレン架橋を形成し、好ましくはここで、RおよびRを担持する炭素が各々RおよびS立体配置を有する、式Iaまたは1.1;
1.4:Rが式Aの部分であり、ここでR、R、R11、およびR12がHであり、そしてR10がフェニルである、式Ia、1.1、1.2または1.3;
1.5:Rが式Aの部分であり、ここでR、R、R11、およびR12がHであり、そしてR10がピリジルまたはチアジアゾリルである、式Ia、1.1、1.2、または1.3;
1.6:Rがピラゾロ環上の2位窒素に結合している、式Ia、1.1、1.2、1.3、1.4、または1.5;
1.7:Rがベンジルである、式Ia、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5または1.6;
1.8:Rがフェニルアミノまたはフェニルアルキルアミノ(例えば、ベンジルアミノ)である、式Ia、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5または1.6;および/または
1.9:化合物がcGMPのホスホジエステラーゼ仲介(例えば、PDE1仲介、とりわけPDE1B仲介)加水分解を、例えば、実施例24に記載の固定化金属親和性粒子試薬PDEアッセイにおいて、例えば、1μM未満、好ましくは25nM未満のIC50で阻害する、式Ia、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、または1.8。
【0016】
他の態様において、本発明の化合物は、遊離または塩形の、
(i) Rがメチルであり;
(ii) R、RおよびRがHであり;
(iii) n=1およびRおよびRが、独立して、Hまたはメチルであり;
(iv) Rが式Aの部分であり、ここでR、R、R11およびR12がHおよびR10がフェニル、ピリジル(例えばピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾル−4−イル)であり;
(v) Rがベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである;
式Iの化合物である。
【0017】
他の態様において、本発明の化合物は、遊離または塩形の、
(i) Rがメチルであり;
(ii) n=0であり;
(iii) RがHであり、そしてRおよびRが一緒になってトリまたはテトラメチレン架橋を形成するか[好ましくは、各々RおよびS立体配置を有するRおよびRを担持する炭素と共に];またはRおよびRの少なくとも一方がメチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、RがHであるか;またはRおよびRがHであり、そしてRがC1−4アルキルであり;
(iv) Rが例えば、ハロアルキルでパラ置換された置換ヘテロアリールメチルであるか;または
が式Aの部分であり、ここでR、R、R11およびR12がHまたはハロゲンであり、そしてR10がハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えばピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾル−4−イル)であり;そして
(v) Rがベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである;
式Iの化合物である。
【0018】
他の態様において、本発明の化合物は、遊離または塩形の、
(i) Rがメチルであり;
(ii) RがHおよびRおよびRは一緒になってトリまたはテトラメチレン架橋を形成するか[好ましくは、各々RおよびS立体配置を有するRおよびRを担持する炭素と共に];またはRおよびRが各々メチルであり、そしてRがHであるか;またはRおよびRがHであり、そしてRがイソプロピルであり[好ましくはRを担持する炭素はR立体配置を有する];
(iii) Rが式Aの部分であり、ここでR、R、R11、およびR12がHであり、そしてR10がハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えばピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾル−4−イル)であり;そして
(iv) Rがベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである;
式Iaの化合物である。
【0019】
例えば、本発明の化合物は式II、IIIおよびIVの化合物を含む。
【0020】
遊離または塩形の式II
【化5】

〔式中、
およびRは、独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
はフェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
10はフェニル、ピリジル(例えばピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾル−4−イルである。〕。
【0021】
遊離または塩形の式III
【化6】

〔式中、
はHであり、そしてRおよびRは一緒になってトリまたはテトラメチレン架橋を形成するか[好ましくは、各々RおよびS立体配置を有するRおよびRを担持する炭素と共に];またはRおよびRの少なくとも一方がメチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、そしてRはHであるか;またはRおよびRはHであり、そしてRはC1−4アルキルであり;
はフェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
10はハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えばピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾル−4−イル)である。〕。
【0022】
式IV
【化7】

〔式中、
はHおよびRおよびRは一緒になってトリまたはテトラメチレン架橋を形成するか[好ましくは、各々RおよびS立体配置を有するRおよびRを担持する炭素と共に];またはRおよびRの少なくとも一方がメチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、そしてRはHであるか;またはRおよびRはHであり、そしてRはC1−4アルキルであり;
はフェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
10はフェニル、ピリジル(例えばピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾル−4−イル)である。〕。
【0023】
本発明の化合物は、例えば、以下の実施例1−23の表題化合物を含む。
【0024】
具体的に記載しない限りまたは文脈から明らかでない限り、ここで使用する以下の用語は、以下の意味を有する:
a. ここで使用する“アルキル”は、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは1個から4個の炭素原子長を有する、炭化水素部分であり、これは直鎖でも分枝鎖でもよく、そして、所望により、例えば、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシ、またはカルボキシで、例えば、モノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてよい。
b. ここで使用する“シクロアルキル”は、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは3個から9個の炭素原子を含み、その中の少なくとも数個が非芳香族性の単または二環式、または架橋環状構造を形成する非芳香族性炭化水素部分であり、そして、所望により、例えば、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシ、またはカルボキシで置換されていてよい。
c. ここで使用する“アリール”は、単または二環式芳香族性炭化水素、好ましくはフェニルであり、所望により、例えば、アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、またはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい。
d. ここで使用する“ヘテロアリール”は、芳香環を形成する原子の1個以上が炭素ではなく硫黄または窒素である、芳香族性部分、例えば、ピリジルまたはチアジアゾリルであり、それは、所望により、例えば、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。
【0025】
本発明の化合物は遊離または塩形で、例えば、酸付加塩として存在できる。本明細書中、特記しない限り、本発明の化合物のような用語は、全ての形、例えば遊離または酸付加塩形、または化合物が酸性置換基を含む場合、塩基付加塩形の化合物を含むとして理解すべきである。本発明の化合物は医薬としての使用が意図され、故に薬学的に許容される塩が好ましい。例えば、遊離本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の単離または精製のために有用であり得る医薬使用に適さない塩も、故に含まれる。
【0026】
本発明の化合物は、いくつかの場合またプロドラッグ形で存在できる。例えば本化合物がヒドロキシまたはカルボキシ置換基を含む場合、これらの置換基は、生理学的に加水分解可能なおよび許容されるエステルを形成し得る。ここで使用する“生理学的に加水分解可能なおよび許容されるエステル”は、生理学的条件下に加水分解可能であり、投与すべき用量で生理学的に耐容性の酸(ヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物の場合)またはアルコール(カルボキシ置換基を有する本発明の化合物の場合)を産生する、本発明の化合物のエステルを意味する。認識される通り、本用語は、故に、慣用のプロドラッグ形態を包含する。
【0027】
本発明はまた本発明の化合物の製造方法、本発明の化合物の製造に有用な新規中間体、および、下記の疾患および障害の処置(とりわけパーキンソン病、下肢静止不能症候群、鬱病、および統合失調症の認知障害のような低下したドーパミンD1受容体シグナル伝達活性を特徴とする疾患の処置)のための本発明の化合物の使用方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【0028】
発明の詳細な記載
本発明の化合物の製造方法
式Iの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、ここに記載され、例示された方法を使用して、およびそれに類似の方法により、および化学分野で既知の方法により製造できる。このような方法は下記のものを含むが、これらに限定されない。市販されていないならば、これらの方法のための出発物質は、既知化合物の合成に類似のまたは準じた技術を使用して、化学分野から選択される方法により製造できる。ここに引用する全ての文献は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
【0029】
本発明の範囲内のいくつかの化合物は二重結合を含み得る。本明細書における二重結合の表現は、二重結合のEおよびZ異性体の両方を含むことを意味する。加えて、本発明の範囲内のいくつかの化合物は1箇所以上の不斉中心を含み得る。本発明は、全ての光学的に純粋な異性体ならびに立体異性体の全ての組み合わせの使用を含む。
【0030】
融点は未補正であり、(dec)は分解を意味する。温度は摂氏(℃)で示し;特記しない限り、操作は室温または環境温度、すなわち、18−25℃の範囲の温度で行う。クロマトグラフィーはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを意味し;薄層クロマトグラフィー(TLC)はシリカゲルプレート上で行う。NMRデータは主要構造決定的プロトンについてのδ値の形で引用し、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で示す。シグナル形についての通常の略語を使用する。カップリング定数(J)はHzで示す。質量スペクトル(MS)について、最低質量種イオンを、同位体分裂が複数質量スペクトルピークをもたらす場所での分子について報告する。溶媒混合物組成は容積パーセントまたは容積比で示す。NMRスペクトルが複雑な場合、構造決定的シグナルのみを記載する。
【0031】
用語および略語:
BuOH=tert−ブチルアルコール、
CAN=硝酸アンモニウムセリウム(IV)、
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン、
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド(dimethylforamide)、
DMSO=ジメチルスルホキシド、
EtO=ジエチルエーテル、
EtOAc=酢酸エチル、
equiv.=当量、
h=時間、
HPLC=高速液体クロマトグラフィー、
CO=炭酸カリウム、
MeOH=メタノール、
NaHCO=重炭酸ナトリウム、
NHOH=水酸化アンモニウム、
PMB=p−メトキシベンジル、
POCl=酸塩化リン、
SOCl=塩化チオニル、
TFA=トリフルオロ酢酸、
THF=テトラヒドロフラン(tetrahedrofuran)。
【0032】
本発明の合成方法を以下に説明する。R基の意味は、特記しない限り上記で式Iについて記載の通りである。
【0033】
本発明の一つの局面において、式IIbの中間体化合物は、式IIaの化合物とジカルボン酸、酢酸無水物および酢酸を反応させ、約3時間加熱しながら混合し、次いで冷却することにより合成できる:
【化8】

〔式中、RはHまたはC1−4アルキル[例えば、メチル]である。〕。
【0034】
中間体IIcは、例えば式IIbの化合物と、例えばPOClのような塩素化化合物と、いくつかの場合には小量の水の反応、および約4時間の加熱、次いで冷却することにより合成できる:
【化9】

【0035】
中間体IIdは、式IIcの化合物と、例えばP−Xを、DMFのような溶媒中およびKCOのような塩基中、室温で、または加熱しながら反応させることにより形成できる:
【化10】

〔式中、Pは保護基[例えば、p−メトキシベンジル基(PMB)]であり;Xはハロゲン、メシレート、またはトシレートのような脱離基である。〕。
【0036】
中間体IIeは、式IIdの化合物と、ヒドラジンまたはヒドラジン水和物を、メタノールのような溶媒中で反応させ、約4時間還流し、次いで冷却することにより製造できる:
【化11】

【0037】
中間体IIfは、式IIcの化合物と、ヒドラジンまたはヒドラジン水和物を、メトキシメタノールのような溶媒中で反応させ、約30分還流し、次いで冷却することにより製造できる:
【化12】

【0038】
中間体IIg(ここで、R13はアルキル、アリール[例えば、フェニル]、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルである)は、式IIeの化合物と例えばアリールイソチオシアネートまたはイソシアネートを、DMFのような溶媒中で反応させ、110℃で約2日間加熱し、次いで冷却することにより合成できる:
【化13】

【0039】
中間体IIhは、式IIgの化合物から、保護基Pを適当な方法で除去することにより製造できる。例えば、Pがp−メトキシベンジル基ならば、それはAlClにより室温で、またはTFAで加熱条件下に除去できる。中間体IIhはまた式IIfの化合物から直接類似の方法を使用して製造できるが、収率は相対的に低い。
【化14】

【0040】
中間体II−Iは、例えば式IIhの化合物と、例えばPOClのような塩素化化合物の反応により製造できる。本反応は、大気圧下で、約2日間還流して、または150〜200℃で約10分、密封バイアル中マイクロ波装置で加熱して行い得る。
【化15】

【0041】
中間体IIJは、式II−Iの化合物とアミノアルコールを、DMFのような溶媒中、塩基条件下で反応させることにより製造できる。本反応を一晩加熱し、次いで冷却する:
【化16】

【0042】
他に特記または定義しない限り、R、RおよびRは、例えば、式Iに関して先に定義のものと同一である。
【0043】
中間体IIKは、式IIJの化合物と、例えばSOClのような脱水剤を、CHClのような溶媒中、室温で一晩、または35℃で約4時間加熱して反応させ、次いで冷却することにより形成できる:
【化17】

【0044】
化合物IaおよびIbは、式IIkの化合物と例えばR−Xを、DMFのような溶媒およびKCOのような塩基中、室温または加熱しながら反応させることにより形成できる:
【化18】

(ここで、Rは先に定義の通りであり[例えば所望により置換されていてよいベンジル基];Xはハロゲン、メシレート、またはトシレートのような脱離基である)。
【0045】
はまた、RがP脱保護工程で開裂されない限り、例えば式IIgとRXを反応させることにより早期に導入もでき、次いで化合物IaおよびIbを形成させるために上記と類似の方法を行ってもよい。
【0046】
第二の合成経路を、Rがアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である化合物IaおよびIbの化合物の製造のために記載する。
【0047】
中間体IIIa(ここで、Rは、上記式Aの置換ベンジルに対応するR8−12で置換されたアリール、好ましくはフェニルである)は、式IIeの化合物とアルデヒドRCHOを、EtOAcのような溶媒中、0℃または室温で反応させることにより形成できる:
【化19】

【0048】
中間体IIIbは、例えば式IIIaの化合物と、例えばアルデヒドを、DMFのような溶媒中で反応させ、そして一晩加熱し、次いで冷却することにより製造できる:
【化20】

【0049】
中間体IIIcは、式IIIbの化合物から、保護基Pを適当な方法で除去することにより合成できる。例えば、Pがp−メトキシベンジル基であるならば、それはCANにより室温で除去できる。中間体IIIcはまた式IIfの化合物から類似の方法を使用して直接製造できるが、収率は相対的に低い。
【化21】

【0050】
中間体IIIeは、式IIIcの化合物と、例えばPOClのような塩素化化合物の反応により、製造できる。本反応は大気圧でおよび約2日間還流して、または150〜200℃で約10分、密封バイアル中マイクロ波装置で加熱して行い得る。
【化22】

【0051】
中間体IIIfは、式IIIeの化合物とアミノアルコールを、塩基性条件下、DMFのような溶媒中で反応させ、一晩加熱し、次いで冷却することにより形成できる:
【化23】

【0052】
化合物Iaは、式IIIfの化合物と、例えばSOClのような脱水剤を、CHClのような溶媒中、室温で一晩または35℃に加熱して約4時間反応させ、次いで冷却することにより製造できる:
【化24】

【0053】
がアルキルまたはアリール基である化合物IaおよびIbの化合物の合成のための別の方法がある。IIIbの脱保護のためにより苛酷な条件を使用するとき、RCH基も開裂除去できる。例えば、Pがp−メトキシベンジル基であり、そしてRが置換フェニル基であるならば、PおよびRCHの両方ともAlClで室温で開裂できる。故に、中間体IIIgをこの方法で形成できる:
【化25】

【0054】
中間体IIIhを、式IIIgの化合物と、例えばPOClのような塩素化化合物の反応により製造できる。本反応は、大気圧下で、約2日間還流して、または150〜200℃で約10分、密封バイアル中マイクロ波装置で加熱して行い得る。
【化26】

【0055】
中間体III−Iは、式IIIhの化合物とアミノアルコールを、塩基性条件下、DMFのような溶媒中で反応させ、一晩加熱し、次いで冷却する:
【化27】

【0056】
中間体IIIJを、式III−Iの化合物を例えばSOClのような脱水剤と、CHClまたはメタノールのような溶媒中、室温で一晩または35℃で約4時間官能させ、次いで冷却することにより形成できる:
【化28】

【0057】
中間体IIIJは、式Iaの化合物と、例えば強酸またはAlClのようなルイス酸を反応させることによっても形成できる:
【化29】

【0058】
化合物IaおよびIbは、式IIIJの化合物と例えばR−XをDMFのような溶媒およびKCOのような塩基中で、室温でまたは加熱しながら反応させることにより、形成できる:
【化30】

【0059】
第三の合成経路を、Rが水素である化合物IaおよびIbの製造のために記載する。
【0060】
中間体IVaは、例えば式IIeの化合物とPOClおよびDMFの反応により形成できる:
【化31】

【0061】
中間体IVbは、式IVaの化合物と例えばR−Xを、DMFのような溶媒およびKCOのような塩基中、室温でまたは加熱しながら反応させることにより形成できる:
【化32】

【0062】
中間体IVcは、式IVbの化合物から、保護基Pの適当な方法での除去により合成できる。例えば、PがPMB基であるとき、CANにより室温で除去できる:
【化33】

【0063】
中間体IVdは、式IVcの化合物と、例えばPOClのような塩素化化合物を反応させ、約2日間還流させるか、または150〜200℃で約10分、密封バイアル中マイクロ波装置で加熱し、次いで冷却することにより、製造できる:
【化34】

【0064】
中間体IVeは、式IVdの化合物とアミノアルコールを、DMFのような溶媒中、塩基性条件下で反応させ、一晩加熱し、次いで冷却することにより形成できる:
【化35】

【0065】
化合物Iaは、式IVeの化合物と、例えばSOClのような脱水剤を、CHClのような溶媒中、室温で一晩反応させるか、または35℃で約4時間加熱し、次いで冷却することにより形成できる。上記の方法と同様、式Iaの化合物のR基を適当な方法で開裂でき、次いで、得られた中間体を他のRXと反応させて、化合物IaおよびIbを得ることができる。
【化36】

【0066】
本発明は、故に、上記の本発明の化合物の製造方法であって、例えば、以下を含む、方法を提供する:
(i) 7,8−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オンまたは7,8,9−トリヒドロ−[1Hまたは2H]−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オンと、式X−R(式中、Xは脱離基、例えば、ハロゲン、メシレート、またはトシレートであり、そしてRはC2−9アルキル、C3−9シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、または置換アリールアルキルである)の化合物を、例えばRが上記で定義の式Aの置換ベンジルであるとき、例えば、塩基性条件下で反応させ、ここで、例えば7,8−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オンが式IIIJ:
【化37】

(式中、R1−6は、例えば、式Iに関して上記で定義の通りである)
の化合物であり;および/または
【0067】
(ii) 式V
【化38】

(式中、R1−6および[A]は、例えば、式Iに関して上記で定義の通りである)
の化合物を、例えば、脱水剤、例えば塩化チオニルを使用して脱水し;
そして、このようにして得た本発明の化合物を単離する。
【0068】
本発明の化合物を使用する方法
本発明の化合物は、例えば、ドーパミンおよび酸化窒素(NO)のようなサイクリックヌクレオチド合成の誘発因子の阻害または低下したレベルのためにPDE1の増加した発現またはcAMPおよびcGMPの低下した発現の結果としての、cAMPおよびcGMP介在経路の混乱または損傷により特徴付けられる疾患の処置に有用である。PDE1BによるcAMPおよびcGMPの分解を防止し、それによりcAMPおよびcGMP細胞内レベルを増加させることにより、本発明の化合物はサイクリックヌクレオチド合成誘発因子の活性を増強する。
【0069】
本発明は、有効量の本発明の化合物を、処置を必要とするヒトまたは動物患者に投与することを含む、以下の状態の何れか1種以上の処置方法を提供する:
(i) パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発運動障害を含む神経変性疾患;
(ii) 鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性病、不安、睡眠障害、認知障害、認知症(dementia)、覚醒剤退薬、および薬物嗜癖を含む精神障害;
(iii) 脳血管疾患、卒中、鬱血性心臓疾患、高血圧、肺高血圧、および性機能不全を含む循環および心血管障害;
(iv) 喘息、慢性閉塞性肺疾患、およびアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患を含む、呼吸および炎症性障害;および/または
(v) PDE1発現細胞における低レベルのcAMPおよび/またはcGMP(またはcAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路の阻害)により特徴付けられる何らかの疾患または状態。
【0070】
本発明はまた、細胞または組織におけるドーパミンD1細胞内シグナル伝達活性を向上または増強させる方法であって、該細胞または組織と、PDE1B活性の阻害に十分な量の本発明の化合物を接触させることを含む、方法を提供する。
【0071】
本発明はまた処置を必要とする患者におけるPDE1関連、とりわけPDE1B関連障害、またはドーパミンD1受容体細胞内シグナル伝達経路障害の処置方法であって、該患者にPDE1Bを阻害する有効量の有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法も提供する(ここで、PDE1B活性がDARPP−32および/またはGluR1 AMPA受容体のリン酸化を調節する)。
【0072】
本発明はまた以下を提供する:
(i) 例えば、上記に記載のいずれかの方法において使用するための、または上記に記載のいずれかの疾患または状態の処置における医薬として使用するための、本発明の化合物、
(ii) 上記の何らかの疾患または状態の処置用薬剤の製造における、本発明の化合物の使用、および
(iii) 本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物。
【0073】
用語“処置”および“処置する”は、故に、疾患の症状の予防および処置または軽減、ならびに疾患原因の処置を包含するとして理解すべきである。
【0074】
本発明の化合物は、パーキンソン病の処置に特に有用である。
【0075】
本発明の化合物は唯一の治療剤として使用できるが、また他の活性剤との組み合わせでまたは共投与のためにも使用できる。例えば、本発明の化合物がドーパミンのようなD1アゴニストを増強するため、それらは、例えば、パーキンソン病を有する患者の処置において、レボドパおよびレボドパ補助剤(カルビドパ、COMT阻害剤、MAO−B阻害剤)のようなドーパミン作動性薬剤、ドーパミンアゴニスト、および抗コリン剤と同時に、連続して、または同時性に投与してよい。
【0076】
本発明の実施において用いる投与量は、例えば処置すべき特定の疾患または状態、使用する特定の本発明の化合物、投与形態、および望む治療に依存して変化する。本発明の化合物は、経口、非経腸、経皮、または吸入を含む任意の適当な経路で投与できるが、好ましくは経口で投与する。一般に、例えば上記の疾患のための満足行く結果が、約0.01から2.0mg/kgの程度の経口投与により得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、指示される1日量は、従って、約0.75から150mgの範囲であり、簡便には1日1回、または2〜4回の分割量で、または持続放出形態で投与する。故に、経口投与のための単位投与形態は、例えば約0.2から75または150mg、例えば約0.2または2.0から50、75または100mgの本発明の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。
【0077】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤および製剤分野(galenic art)で既知の技術を使用して、製造できる。故に、経口投与形は、錠剤、カプセル、溶液、懸濁液などを含む。
【実施例】
【0078】
実施例1:
2−(ビフェニル−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン
【化39】

(a) 1−メチルピリミジン−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオン
マロン酸(80g、0.79mol)およびメチルウレア(50g、0.68mol)の180mlの酢酸溶液に、70℃で、酢酸無水物(130ml、1.37mol)をゆっくり添加する。添加完了後、反応混合物を90℃で3時間攪拌し、次いで室温に冷却する。溶媒を減圧下除去し、残渣を350mLのエタノールで処理して、黄色がかった固体を沈殿させる。固体をエタノールから再結晶して、63.1g生成物を結晶性固体として得る(収率:65.8%)。m.p.=131.2−133.1℃[Lit.:m.p.=130−131.5℃]。
【0079】
(b) 6−クロロ−3−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
水(2.7mL)を1−メチルピリミジン−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオン(14.2g、100mol)のPOCl(95mL)懸濁液に0℃で滴下する。反応混合物を次いで80℃で5時間加熱する。得られる褐色がかった溶液を冷却し、POClを減圧下蒸発させる。残渣をMeOHで処理し、得られる固体をエタノールから再結晶して、11.5g生成物を得る(収率:71.6%)。m.p.=279−282℃(分解)[Lit.:280−282℃]。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 3.10(S, 3H), 5.90(S, 1H), 12.4(br, 1H)。
【0080】
(c) 6−クロロ−1−(4−メトキシベンジル)−3−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
6−クロロ−3−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(16.2g、101mmol)、p−メトキシベンジルクロライド(16.5mL、122mmol)および炭酸カリウム(7.0g、50.7mmol)の混合物の無水DMF(200mL)溶液を、60℃で3時間加熱する。さらに炭酸カリウム(3.0g、21.7mmol)を添加し、反応混合物を60℃でさらに3時間加熱する。熱濾過後、濾液を減圧下蒸発乾固する。得られる油状物を次工程の合成に直接使用する。小量の生成物を、さらにシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、純粋生成物を結晶として得る。1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ 3.37(s, 3H), 3.83(s, 3H), 5.24(s, 2H), 5.96(s, 1H), 6.91および7.32(AB, 4H, J=6.8 Hz)。MS(FAB) m/z 281.23[M+H]+
【0081】
(d) 6−ヒドラジニル−1−(4−メトキシベンジル)−3−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
6−クロロ−1−(4−メトキシベンジル)−3−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(2.4g、8.6mmol)のEtOH(25mL)およびMeOH(50mL)溶液に、無水ヒドラジン(1.2mL)をゆっくり添加する。反応混合物を3時間還流し、次いで冷却する。大量のエーテルを反応混合物に添加し、次いで濾過して、2.0gの生成物を結晶性固体として得る(収率:84%)。1H NMR(DMSO-d6) δ 3.13(s, 3H), 3.73(s, 3H), 4.42(br, 1H), 5.03(s, 2H), 5.15(s, 1H), 6.88および7.15(AB, 4H, J=6.4 Hz), 8.08(br, 1H)。MS(FAB) m/z 277.28[M+H]+
【0082】
(e) 7−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
6−ヒドラジニル−1−(4−メトキシベンジル)−3−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(0.45g、1.6mmol)のDMF(2mL)に、POCl(0.3mL、3.3mmol)を0℃で滴下する。反応混合物を0℃で1時間攪拌後、混合物をメタノールで注意深く処理して、白色固体を得る。固体をさらにクロマトグラフィーで精製して、0.4g生成物を得る(収率:85%)。1H NMR(DMSO-d6) δ 3.23(s, 3H), 3.71(s, 3H), 5.05(s, 2H), 6.85および7.31(AB, 4H, J=11.6 Hz), 8.47(s, 1H), 13.5(br, 1H)。MS(FAB) m/z 287.21[M+H]+
【0083】
(f) 2−(ビフェニル−4−イルメチル)−7−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
7−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(0.312g、1.09mmol)、p−ビフェニルメチルブロマイド(0.296g、1.20mmol)および炭酸カリウム(0.151g、1.09mmol)混合物のアセトン(20mL)溶液を室温で一晩攪拌する。溶媒を減圧下蒸発させる。残渣を直接クロマトグラフィーで精製して、0.382g生成物を白色固体として得る(収率:77.5)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.37(s, 3H), 3.75(s, 3H), 5.15(s, 2H), 5.34(s, 2H), 6.81(m, 2H), 7.27(m, 3H), 7.47(m, 4H), 7.60(m, 4H), 7.87(s, 1H)。MS(FAB) m/z 453.3[M+H]+
【0084】
(g) 2−(ビフェニル−4−イルメチル)−5−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
2−(ビフェニル−4−イルメチル)−7−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(300mg、0.663mmol)のTHF(9mL)溶液に、アンモニウムセリウム(IV)ナイトレート(1.82g、3.32mmol)の水(3mL)溶液を添加する。得られるオレンジ色溶液を室温で一晩攪拌する。さらなるバッチのCAN(1.82g、3.32mmol)を添加し、混合物を6時間攪拌し、次いで3回目のバッチのCAN(1.82g)を添加し、混合物をr.t.で一晩攪拌する。反応混合物を蒸発乾固する。残渣を塩水で処理し、塩化メチレンで5回抽出する。有機相を合わせ、濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製して、生成物を白色固体として高い収率で得る。1H NMR(400MHz, DMDO-d6) δ 3.16(s, 3H), 5.37(s, 2H), 7.38(m, 3H), 7.46(m, 2H), 7.65(m, 4H), 8.59(s, 1H), 11.6(s, 1H)。MS(FAB) m/z 333.3[M+H]+
【0085】
(h) 2−(ビフェニル−4−イルメチル)−6−クロロ−5−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(5H)−オン
2−(ビフェニル−4−イルメチル)−5−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(25mg、0.075mmol)を、POCl(10mL)中で60時間還流し、混合物を蒸発乾固する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、26mg生成物を白色固体として得る(収率:98.5%)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.68(s, 3H), 5.45(s, 2H), 7.39(m, 3H), 7.43(m, 2H), 7.59(m, 4H), 8.01(s, 1H)。MS(FAB) m/z 351.2[M+H]+
【0086】
(i) 2−(ビフェニル−4−イルメチル)−6−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−5−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(5H)−オン
2−(ビフェニル−4−イルメチル)−6−クロロ−5−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(5H)−オン(26mg、0.074mmol)および2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(71μL、0.74mmol)のDMF(1mL)溶液を110℃で一晩加熱する。反応混合物を次いでクロマトグラフィーで精製して、21.1mg生成物を得る(収率:71%)。MS(FAB) m/z 404.2[M+H]+
【0087】
(j) 2−(ビフェニル−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン
2−(ビフェニル−4−イルメチル)−6−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−5−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(5H)−オン(17mg、0.042mmol)の塩化メチレン(1mL)溶液に、塩化チオニルの2.0M CHCl溶液(63μL、0.126mmol)をアルゴン下添加する。反応混合物をr.t.で一晩攪拌する。反応を5%NaHCOでクエンチし、得られる混合物をクロマトグラフィーで精製して、11mgの最終生成物を白色固体として得る(収率:68%)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6 + CDCl3) δ 1.36(s, 6H), 3.30(s, 3H), 3.69(s, 2H), 5.30(s, 2H), 7.36(m, 3H), 7.43(m, 2H), 7.58(m, 4H), 8.10(s, 1H)。MS(FAB) m/z 386.1[M+H]+
【0088】
実施例2
Cis−(6aR,10aS)−1−(4−ベンゾイルベンジル)−5,6a,7,8,9,10,10a−ヘプタヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)シクロヘキシ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(1H)−オン
【化40】

(a) 7−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
フェニルイソチオシアネート(3.9mL、32.7mmol)を、6−ヒドラジニル−1−(4−メトキシベンジル)−3−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(0.45g、1.6mmol)のDMF(12mL)懸濁液に添加する。反応混合物を120℃で40時間加熱し、次いで溶媒を除去するため減圧下で蒸発させる。残渣をヘキサンで洗浄し、次いでMeOH(125mL)で処理し、そして−15℃で2日間貯蔵して、結晶固体を得る。固体をCHOH−EtOAcから再結晶して、2.5g生成物を得る(収率:61%)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 3.21(s, 3H), 3.73(s, 3H), 5.01(s, 2H), 6.88-7.36(m, 9H)。MS(FAB) m/z 378.3[M+H]+
【0089】
(b) 5−メチル−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
AlCl(0.733g、5.50mmol)を、7−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(0.692g、1.83mmol)およびアニソール(40μL、0.367mmol)の1,2−ジクロロエタン(10mL)溶液にアルゴン下添加する。反応混合物を室温で30分攪拌し、次いで水で冷却しながらクエンチする。得られる懸濁液をセライトの層を通して濾過し、セライトをMeOH(20mL)で洗浄する。生成物をセライトから大量のTHFで溶出させる。THF溶離剤を蒸発させて、0.47gの生成物を得る(収率:99%)。MS(FAB) m/z 258.2[M+H]+
【0090】
(c) 6−クロロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(5H)−オン
5−メチル−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(450mg、1.75mmol)をPOCl(20mL)中で60時間還流し、混合物を蒸発乾固する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、122mg生成物を白色固体として得て、207mg 出発物質を回収する(収率:47%)。MS(FAB) m/z 276.1[M+H]+
【0091】
(d) 6−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(5H)−オン
6−クロロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(5H)−オン(75.8mg、0.275mmol)、trans−2−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライド(83.4mg、0.55mmol)およびDIPEA(144μL、0.825mmol)のDMF(3mL)溶液を110℃で一晩加熱する。反応混合物を、DMFを除去するために減圧下蒸発させる。残渣を次いでクロマトグラフィーで精製して、63.1mg生成物を得る(収率:64.7%)。MS(ESI) m/z 355.0[M+H]+
【0092】
(e) Cis−(6aR,10aS)−5,6a,7,8,9,10,10a−ヘプタヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)シクロヘキシ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(1H)−オン
塩化チオニルの2.0M CHCl溶液(267μL、0.534mmol)を、6−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(5H)−オン(63.1mg、0.178mmol)のCHCl(6mL)およびTHF(4mL)溶液に添加する。反応混合物をr.t.で一晩攪拌し、次いで100μLの28%NHOHでクエンチする。得られる混合物を濃縮し、クロマトグラフィーで精製して、25mg生成物を白色固体として得る(収率:42%)。MS(ESI) m/z 337.1[M+H]+
【0093】
(f) Cis−(6aR,10aS)−1−(4−ベンゾイルベンジル)−5,6a,7,8,9,10,10a−ヘプタヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)シクロヘキシ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(1H)−オン
Cis−(6aR,10aS)−5,6a,7,8,9,10,10a−ヘプタヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)シクロヘキシ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(1H)−オン(7.1mg、0.021mmol)、4−臭化ベンゾイルベンジル(5.8mg、0.021mmol)、およびKCO(2.92mg、0.021mmol)混合物のDMF(1mL)溶液を、室温で一晩、アルゴン下攪拌する。反応混合物を半分取HPLCにより精製し、3.5mgの最終生成物を得る(収率:31%)。MS(ESI) m/z 531.1[M+H]+
【0094】
実施例3
3−ベンジル−2−(ビフェニル−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン
【化41】

(a) 6−(2−(ビフェニル−4−イルメチレン)ヒドラジニル)−1−(4−メトキシベンジル)−3−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
4−フェニルベンズアルデヒド(395mg、2.17mmol)のEtOAc溶液を、ドライアイスで冷却した6−ヒドラジニル−1−(4−メトキシベンジル)−3−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(200mg、0.724mmol)のEtOAc中のスラリーにゆっくり添加する。添加後、反応混合物を室温で2時間攪拌する。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をMeOHでトリチュレートし、その後濾過して256mg生成物を薄黄色固体として得る(収率:80.3%)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 3.17(s, 3H), 3.71(s, 3H), 5.22(s, 2H), 5.59(s, 1H), 6.91および7.21(AB, J=7.2 Hz, 4H), 7.37-7.81(m, 9H), 8.36(s, 1H), 10.67(s, 1H)。MS(FAB) m/z 441.4[M+H]
【0095】
(b) 3−ベンジル−2−(ビフェニル−4−イルメチル)−7−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
酢酸(4.4mL)を、6−(2−(ビフェニル−4−イルメチレン)ヒドラジニル)−1−(4−メトキシベンジル)−3−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(3.2g、7.26mmol)のDMF(50mL)およびBuOH(25mL)溶液に50℃で添加する。ピペリジン(8.7mL)を2−フェニルアセトアルデヒド(8.5mL、72.6mmol)のDMF(20mL)溶液と混合し、および得られる緑色がかった溶液を上記の溶液に添加する。反応混合物を40−45℃で36時間、アルゴン下攪拌し、溶媒を高真空下蒸発させる。残渣をMeOH(200mL)で処理して、1.23g生成物を砂状の固体として沈殿させる(収率:31.4%)。MS(FAB) m/z 543.4[M+H]+
【0096】
(c) 3−ベンジル−2−(ビフェニル−4−イルメチル)−5−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
アンモニウムセリウム(IV)ナイトレート(204mg、0.371mmol)の水(0.6mL)溶液を、3−ベンジル−2−(ビフェニル−4−イルメチル)−7−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(40.3mg、0.0743mmol)のTHF(2mL)溶液に添加する。得られるオレンジ色溶液を室温で一晩攪拌する。さらなるバッチのCAN(204mg、0.371mmol)を添加し、混合物を3時間攪拌し、次いで3回目のバッチのCAN(204mg)を添加し、混合物をr.t.で一晩攪拌する。反応混合物を蒸発乾固する。残渣を塩水で処理し、塩化メチレンで5回抽出する。有機相を合わせ、濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製して、11.6mg生成物を白色固体として得る(収率:36.9%)。1H NMR(400MHz, アセトン-d6) δ 3.27(s, 3H), 4.51(s, 2H), 5.33(s, 2H), 7.13-7.62(m, 14H), 10.26(s, 1H)。MS(FAB) m/z 423.2[M+H]+
【0097】
(d) 3−ベンジル−2−(ビフェニル−4−イルメチル)−6−クロロ−5−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(5H)−オン
3−ベンジル−2−(ビフェニル−4−イルメチル)−5−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(10mg、0.024mmol)をPOCl(10mL)中で4日間還流し、次いで混合物を蒸発乾固する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、10.4mg生成物を白色固体として得る(収率:100%)。MS(FAB) m/z 441.2[M+H]+
【0098】
(e) 3−ベンジル−2−(ビフェニル−4−イルメチル)−6−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルイミノ)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(5H)−オン
3−ベンジル−2−(ビフェニル−4−イルメチル)−6−クロロ−5−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(5H)−オン(9.5mg、0.022mmol)および2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(21μL、0.22mmol)のDMF(2mL)溶液を110℃で一晩加熱する。反応混合物を次いでクロマトグラフィーで精製して、5.5mg生成物を得る(収率:52%)。MS(FAB) m/z 494.4[M+H]+
【0099】
(f) 3−ベンジル−2−(ビフェニル−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン
CHCl中の塩化チオニル2.0M溶液(25μL、0.050mmol)を、3−ベンジル−2−(ビフェニル−4−イルメチル)−6−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルイミノ)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(5H)−オン(5.0mg、0.010mmol)の塩化メチレン(1mL)溶液に添加する。反応混合物をr.t.で一晩攪拌し、次いで5%NaHCOでクエンチする。得られる混合物をクロマトグラフィーで精製して、3.2mgの最終生成物を得る(収率:67%)。MS(FAB) m/z 476.4[M+H]+
【0100】
実施例4
1−(ビフェニル−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−5,7,7−トリメチル−3−(フェニルアミノ)−[1H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン
【化42】

本合成法は実施例2に準じ、ここで2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールを工程(d)でtrans−2−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドの代わりに添加し;そしてp−ビフェニルメチルブロマイドを工程(f)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【0101】
実施例5
1−(4−(1,2,3−チアジアゾル−4−イル)ベンジル)−7,8−ジヒドロ−5,7,7−トリメチル−3−(フェニルアミノ)−[1H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン
【化43】

本合成法は実施例2に準じ、ここで2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールを工程(d)でtrans−2−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドの代わりに添加し;そして4−(1,2,3−チアジアゾル−4−イル)臭化ベンジルを工程(f)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【0102】
実施例6
1−(ビフェニル−4−イルメチル)−3−((ビフェニル−4−イルメチル)(フェニル)アミノ)−7,8−ジヒドロ−5,7,7−トリメチル−[1H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン
【化44】

本合成法は実施例2に準じ、ここで2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールを工程(d)でtrans−2−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドの代わりに添加し;そしてp−ビフェニルメチルブロマイドを工程(f)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【0103】
実施例7
Cis−(6aR,10aS)−5,6a,7,8,9,10,10a−ヘプタヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−1−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−シクロヘキシ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4−(1H)−オン
【化45】

本合成法は実施例2に準じ、ここで2−(4−(ブロモメチル)フェニル)ピリジンを工程(f)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【0104】
実施例8
Cis−(6aR,10aS)−2−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−5,6a,7,8,9,10,10a−ヘプタヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)シクロヘキシ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン
【化46】

本合成法は実施例2に準じ、ここで4−ピリド−2−イル臭化ベンジルを工程(f)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【0105】
実施例9
Cis−(6aR,10aS)−3−(ベンジル)−5,6a,7,8,9,10,10a−ヘプタヒドロ−5−メチル−2−(4−(1,2,3−チアジアゾル−4−イル)ベンジル)−シクロヘキシ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン
【化47】

本合成法は実施例3に準じ、ここで4−(1,2,3−チアジアゾル−4−イル)ベンズアルデヒドおよびDMFを工程(a)で4−フェニルベンズアルデヒドの代わりに添加し、一晩加熱し;そしてtrans−2−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドを工程(e)で2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールの代わりに添加する。
【0106】
実施例10
Cis−(6aR,10aS)−3−(ベンジル)−2−(4−ビフェニル−4−イルメチル)−5,6a,7,8,9,10,10a−ヘプタヒドロ−5−メチル−シクロヘキシ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン
【化48】

本合成法は実施例3に準じ、ここでtrans−2−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドを工程(e)で2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールの代わりに添加する。
【0107】
実施例11
(R)−3−(ベンジル)−2−(ビフェニル−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−7−イソプロピル−5−メチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン
【化49】

本合成法は実施例3に準じ、ここで(R)−2−アミノ−3−メチルブタン−1−オールを工程(e)で2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールの代わりに添加する。
【0108】
実施例12
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−(4−ピリジン−2−イル)−ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン
【化50】

本合成法は実施例2に準じ、ここで(1R,2R)−2−アミノ−シクロペンタノールを工程(d)でtrans−2−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドの代わりに添加し;そして2−(4−(ブロモメチル)フェニル)ピリジンを工程(f)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【0109】
実施例13
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−1−(4−ピリジン−2−イル)−ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(1H)−オン
【化51】

本合成法は実施例2に準じ、ここで(1R,2R)−2−アミノ−シクロペンタノールを工程(d)でtrans−2−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドの代わりに添加し;そして4−ピリド−2−イル臭化ベンジルを工程(f)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【0110】
実施例14
(6aR,9aS)−3−(ベンジルアミノ)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−(4−ピリジン−2−イル)−ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン
【化52】

本合成法は実施例2に準じ、ここでベンジルイソチオシアネートを工程(a)でフェニルイソチオシアネートの代わりに添加し;(1R,2R)−2−アミノ−シクロペンタノールを工程(d)でtrans−2−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドの代わりに添加し;そして4−ピリド−2−イル臭化ベンジルを工程(f)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【0111】
実施例15
(6aR,9aS)−3−(フェニルアミノ)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−(ビフェニル−4−イルメチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン
【化53】

本合成法は実施例2に準じ、ここで(1R,2R)−2−アミノ−シクロペンタノールを工程(d)でtrans−2−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドの代わりに添加し;そして4−(ブロモメチル)ビフェニルを工程(f)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【0112】
実施例16
2−(ビフェニル−4−イルメチル)−7,8,9−トリヒドロ−5,8,8−トリメチル−3−(フェニルアミノ)−[2H]−ピリミド−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン
【化54】

本合成法は実施例2に準じ、ここで3−アミノ−2,2−ジメチル−1−プロパノールを工程(d)でtrans−2−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドの代わりに添加し;そして4−(ブロモメチル)ビフェニルを工程(f)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【0113】
実施例17
(7R)−2−(ビフェニル−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−5,7−ジメチル−3−(フェニルアミノ)−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン
【化55】

本合成法は実施例2に準じ、ここで(R)−2−アミノプロプ−1−オールを工程(d)でtrans−2−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドの代わりに添加し;そして4−(ブロモメチル)ビフェニルを工程(f)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【0114】
実施例18
(8R)−2−(ビフェニル−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−5,8−ジメチル−3−(フェニルアミノ)−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン
【化56】

本合成法は実施例2に準じ、ここで(R)−1−アミノプロパン−2−オールを工程(d)でtrans−2−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドの代わりに添加し;そして4−(ブロモメチル)ビフェニルを工程(f)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【0115】
実施例19
(7R)−2−(ビフェニル−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−3−(フェニルアミノ)−5−メチル−7−(1−メチルエチル)−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン
【化57】

本合成法は実施例2に準じ、ここで(R)−2−アミノ−3−メチルブタン−1−オールを工程(d)でtrans−2−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドの代わりに添加し;そして4−(ブロモメチル)ビフェニルを工程(f)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【0116】
実施例20
(6aR,9aS)−3−(フェニルアミノ)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−(4−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン
【化58】

本合成法は実施例2に準じ、ここで(1R,2R)−2−アミノ−シクロペンタノールを工程(d)でtrans−2−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドの代わりに添加し;そしてp−トリフルオロメチル臭化ベンジルを工程(f)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【0117】
実施例21
(6aR,9aS)−3−(フェニルアミノ)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−((6−トリフルオロメチル)−ピリジン−3−イル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン
【化59】

本合成法は実施例2に準じ、ここで(1R,2R)−2−アミノ−シクロペンタノールを工程(d)でtrans−2−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドの代わりに添加し;そして5−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジンを工程(f)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【0118】
実施例22
(6aR,9aS)−3−(フェニルアミノ)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン
【化60】

本合成法は実施例2に準じ、ここで(1R,2R)−2−アミノ−シクロペンタノールを工程(d)でtrans−2−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドの代わりに添加し;そして3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−臭化ベンジルを工程(f)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【0119】
実施例23
(6aR,9aS)−3−(フェニルアミノ)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−(4−メチルスルホニル−ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン
【化61】

本合成法は実施例2に準じ、ここで(1R,2R)−2−アミノ−シクロペンタノールを工程(d)でtrans−2−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドの代わりに添加し;そしてp−メチルスルホニル−臭化ベンジルを工程(f)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【0120】
実施例24
IMAPホスホジエステラーゼアッセイキットを使用したインビトロでのPDE1B阻害の測定
ホスホジエステラーゼ1B(PDE1B)はサイクリックグアノシン一リン酸(cGMP)を5'−グアノシン一リン酸(5'−GMP)に変換するカルシウム/カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。PDE1Bはまた蛍光分子cGMP−フルオレッセインのような修飾cGMP基質も対応するGMP−フルオレッセインに変換できる。cGMP−フルオレッセインからのGMP−フルオレッセインの産生は、例えば、IMAP(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)固定化金属親和性粒子試薬を使用して定量できる。
【0121】
簡単に言うと、IMAP試薬は、GMP−フルオレッセインに見られ、cGMP−フルオレッセインに見られない遊離5'−ホスフェートに高親和性で結合する。得られるGMP−フルオレッセイン−IMAP複合体はcGMP−フルオレッセインに大きく相関する。大きく、ゆっくり崩壊する大きな複合体に複合化する小フルオロフォアを、それらが発光するに連れて放出される格子が、蛍光を励起するのに使用するのと同じ極性を維持するため、未結合フルオロフォアと区別できる。
【0122】
ホスホジエステラーゼアッセイにおいて、IMAPと結合できず、故にわずかな蛍光偏光を維持するcGMP−フルオレッセインをGMP−フルオレッセインに変換し、それは、IMAPと結合したとき、蛍光偏光(Δmp)の大きな増加をもたらす。ホスホジエステラーゼの阻害は、故に、Δmpの減少として検出される。
【0123】
酵素アッセイ
材料:全ての化学物質は、Molecular Devices(Sunnyvale, CA)から入手可能なIMAP試薬(反応緩衝液、結合緩衝液、FL−GMPおよびIMAPビーズ)以外、Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)から入手可能である。
アッセイ:3',5'−環状ヌクレオチド特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ(Sigma, St. Louis, MO)を50%グリセロールで2.5U/mlに再構成する。1単位の酵素は、pH7.5、30℃で、1分あたり1.0μmoleの3',5'−cAMPを5'−AMPに加水分解する。1部の酵素を1999部の反応緩衝液(30μM CaCl、10U/mlのカルモジュリン(Sigma P2277)、10mM Tris−HCl pH 7.2、10mM MgCl、0.1%BSA、0.05%NaN)に添加し、1.25mU/mlの最終濃度を産生する。99μlの希釈した酵素溶液を、平底96ウェルポリスチレンプレートの各ウェルに添加し、そこに100%DMSOに溶解した1μlの試験化合物を添加する。化合物を酵素と混合し、10分、室温で前インキュベートする。
【0124】
FL−GMP変換反応を、4部酵素および阻害剤混合物と、1部基質溶液(0.225μM)を384ウェルマイクロタイタープレート中で合わせることにより、開始させる。反応物を暗所で、室温で15分インキュベートする。60μlの結合試薬(1:1800希釈の消泡剤を補った結合緩衝液中の1:400希釈のIMAPビーズ)を、384ウェルプレートの各ウェルに添加することにより、反応を停止させる。プレートを室温で1時間インキュベートして、IMAP結合を完了まで進行させ、次いでEnvision multimodeマイクロプレートリーダー(PerkinElmer, Shelton, CT)に入れて、蛍光偏光(Δmp)を測定する。
【0125】
Δmpの低下として測定されるGMP濃度の低下が、PDE活性阻害の指標である。IC50値を、化合物の0.0037nMから80,000nMの範囲にわたる8から16種の濃度の存在下で酵素活性を測定し、次いでIC50値を非線形回帰ソフトウエア(XLFit;IDBS, Cambridge, MA)を使用して概算することを可能にする薬剤濃度対ΔmPをプロットすることにより決定する。
【0126】
実施例1−14の化合物は、このアッセイで、1μM未満の、一般に10nM未満のIC50値を有する。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
遊離、塩またはプロドラッグ形の、1位または2位をC2−9アルキル、C3−9シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、または置換アリールアルキルで置換された7,8−ジヒドロ−[1Hまたは2H]−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オンまたは7,8,9−トリヒドロ−[1Hまたは2H]−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン。
【請求項2】
遊離、塩またはプロドラッグ形の、式I
【化1】

〔式中、
(i) RはHまたはC1−4アルキル[例えば、メチル]であり;
(ii) RはHまたはC1−4アルキルであり、そしてRおよびRは、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル(aklyl)、またはアリールアルキルであるか;
またはRはHであり、そしてRおよびRは一体となってジ、トリまたはテトラメチレン架橋を形成し;
(iii) Rは例えばハロアルキルで置換された置換ヘテロアリールアルキルであるか、またはRは式Iのピラゾロ部分上の窒素の一つに結合し、そして式A
【化2】

(ここで、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり;R、R、R11およびR12は独立してHまたはハロゲンであり;そしてR10はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはチアジアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルである;ただしX、Y、またはZが窒素であるとき、R、R、またはR10は各々存在しない)
の部分であり;
(iv) RはH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアミノ、ヘテロ(heter)アリールアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、N,N−ジアリールアミノ、またはN−アリール−N−(アリールアルキル(akyl))アミノであり;そして
(v) n=0または1であり;
(vi) n=1のとき、Aは−C(R1314)−であり、
ここでR13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキルである。〕
の化合物である、請求項1記載の化合物。
【請求項3】
遊離または塩形の、式II
【化3】

〔式中、
およびRは、独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
はフェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
10はフェニル、ピリジル、またはチアジアゾリルである。〕
の化合物である、請求項2記載の化合物。
【請求項4】
遊離または塩形の、式III
【化4】

〔式中、
はHであり、そしてRおよびRは一緒になってトリまたはテトラメチレン架橋を形成するか[好ましくは、各々RおよびS立体配置を有するRおよびRを担持する炭素と共に];またはRおよびRの少なくとも一方はメチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、そしてRはHであるか;またはRおよびRはHであり、そしてRはC1−4アルキルであり;
はフェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
10はハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えばピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾル−4−イル)である。〕
の化合物である、請求項2記載の化合物。
【請求項5】
遊離または塩形の、式IV
【化5】

〔式中、
はHであり、そしてRおよびRは一緒になってトリまたはテトラメチレン架橋を形成するか[好ましくは、各々RおよびS立体配置を有するRおよびRを担持する炭素と共に];またはRおよびRの少なくとも一方はメチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、そしてRはHであるか;またはRおよびRはHであり、そしてRはC1−4アルキルであり;
はフェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
10はフェニル、ピリジル、またはチアジアゾリルである。〕
の化合物である、請求項2記載の化合物。
【請求項6】
遊離、塩またはプロドラッグ形の、式Ia
【化6】

〔式中、
(i) RはHまたはC1−4アルキルであり;
(ii) RはHであり、そしてRおよびRは、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、またはアリールアルキルであるか;
またはRはHであり、そしてRおよびRは一緒になってジ、トリまたはテトラメチレン架橋を形成し;
(iii) Rは式Iのピラゾロ部分上の窒素の一つに結合し、そして式B
【化7】

(式中、R、R、R11およびR12は独立してHまたはハロゲンであり;そしてR10はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、またはヘテロアリールカルボニルである)
の置換ベンジルであり、そして
(iv) RはH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、N,N−ジアリールアミノ、またはN−アリール−N−(アリールアルキル)アミノである。〕
の化合物である、請求項1記載の化合物。
【請求項7】
遊離または塩形の、式V
【化8】

〔式中、
はHであり、そしてRおよびRは一緒になってトリまたはテトラメチレン架橋を形成するか[好ましくは、各々RおよびS立体配置を有するRおよびRを担持する炭素と共に];またはRおよびRは各々メチルであり、そしてRはHであるか;またはRおよびRはHであり、そしてRはイソプロピルであり[好ましくはRを担持する炭素はR立体配置を有する];
はフェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
10はフェニル、ピリジル、またはチアジアゾリルである。〕
の化合物である、請求項6記載の化合物。
【請求項8】
以下から選択される、遊離または塩形、または純粋なエナンチオマー形の化合物:
2−(ビフェニル−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン;
Cis−(6aR,10aS)−1−(4−ベンゾイルベンジル)−5,6a,7,8,9,10,10a−ヘプタヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)シクロヘキシ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(1H)−オン;
3−ベンジル−2−(ビフェニル−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン;
1−(ビフェニル−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−5,7,7−トリメチル−3−(フェニルアミノ)−[1H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン;
1−(4−(1,2,3−チアジアゾル−4−イル)ベンジル)−7,8−ジヒドロ−5,7,7−トリメチル−3−(フェニルアミノ)−[1H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン;
1−(ビフェニル−4−イルメチル)−3−((ビフェニル−4−イルメチル)(フェニル)アミノ)−7,8−ジヒドロ−5,7,7−トリメチル−[1H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン;
Cis−(6aR,10aS)−5,6a,7,8,9,10,10a−ヘプタヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−1−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)ベンジル)−シクロヘキシ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4−(1H)−オン;
Cis−(6aR,10aS)−2−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)−5,6a,7,8,9,10,10a−ヘプタヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)シクロヘキシ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン;
Cis−(6aR,10aS)−3−(ベンジル)−5,6a,7,8,9,10,10a−ヘプタヒドロ−5−メチル−2−(4−(1,2,3−チアジアゾル−4−イル)ベンジル)−シクロヘキシ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン;
Cis−(6aR,10aS)−3−(ベンジル)−2−(4−ビフェニル−4−イルメチル)−5,6a,7,8,9,10,10a−ヘプタヒドロ−5−メチル−シクロヘキシ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン;
(R)−3−(ベンジル)−2−(ビフェニル−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−7−イソプロピル−5−メチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン;
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−(4−ピリジン−2−イル)−ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン;
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−1−(4−ピリジン−2−イル)−ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(1H)−オン;
(6aR,9aS)−3−(ベンジルアミノ)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−(4−ピリジン−2−イル)−ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン;
(6aR,9aS)−3−(フェニルアミノ)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−(ビフェニル−4−イルメチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン;
2−(ビフェニル−4−イルメチル)−7,8,9−トリヒドロ−5,8,8−トリメチル−3−(フェニルアミノ)−[2H]−ピリミド−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン;
(7R)−2−(ビフェニル−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−5,7−ジメチル−3−(フェニルアミノ)−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン;
(8R)−2−(ビフェニル−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−5,8−ジメチル−3−(フェニルアミノ)−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン;
(7R)−2−(ビフェニル−4−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−3−(フェニルアミノ)−5−メチル−7−(1−メチルエチル)−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン;
(6aR,9aS)−3−(フェニルアミノ)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−(4−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン;
(6aR,9aS)−3−(フェニルアミノ)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−((6−トリフルオロメチル)−ピリジン−3−イル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン;
(6aR,9aS)−3−(フェニルアミノ)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン;および
(6aR,9aS)−3−(フェニルアミノ)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−(4−メチルスルホニル−ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン。
【請求項9】
請求項1から8のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項10】
パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発運動障害;鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性病、不安、睡眠障害、認知障害(cognitive impairment)、認知症(dementia)、覚醒剤退薬、および/または薬物嗜癖;脳血管疾患、卒中、鬱血性心臓疾患、高血圧、肺高血圧、および/または性機能不全;喘息、慢性閉塞性肺疾患、および/またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患;および/またはPDE1を発現する細胞における低レベルのcAMPおよび/またはcGMP(またはcAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路の阻害)により特徴付けられる何らかの疾患または状態;から選択される何らかの状態の処置方法であって、このような処置を必要とする患者に有効量の請求項1、2、3、4、5、6、7または8のいずれかに記載の化合物または請求項9に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項11】
該状態がパーキンソン病である、請求項10記載の方法。
【請求項12】
該状態が認知障害である、請求項10記載の方法。
【請求項13】
請求項1、2、3、4、5、6、7または8のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、7,8−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オンまたは7,8,9−トリヒドロ−[1Hまたは2H]−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オンと、式X−R(式中、Xは脱離基であり、そしてRはC2−9アルキル、C3−9シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、または置換アリールアルキルである)の化合物を反応させ、このようにして得た請求項1、2、3、4、5、6、7または8のいずれかに記載の化合物を単離することを含む、方法。
【請求項14】
7,8−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オンが式IIIJ:
【化9】

〔式中、R1−4およびRは、請求項2、3、4または5において式Iに対して、または請求項6および7において式1aに対して定義の通りである。〕
の化合物である、請求項13記載の方法。
【請求項15】
請求項1、2、3、4、5、6、7または8のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、式VI
【化10】

〔式中、R1−6および[A]は請求項2、3、4または5において式Iに対して、または請求項6および7において式1aに対して定義の通りである。
の化合物を脱水し、そして請求項1、2、3、4、5、6、7または8のいずれかに記載の化合物を回収することを含む、方法。
【請求項16】
請求項6または7に記載の化合物の製造方法であって、請求項15に記載の式V(式中、nは0であり、そしてR1−6は請求項6または7の式Iaに対して定義の通りである)の化合物を脱水し、そして請求項6または7に記載の化合物を回収することを含む、方法。

【公開番号】特開2012−180369(P2012−180369A)
【公開日】平成24年9月20日(2012.9.20)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2012−116786(P2012−116786)
【出願日】平成24年5月22日(2012.5.22)
【分割の表示】特願2008−515858(P2008−515858)の分割
【原出願日】平成18年6月6日(2006.6.6)
【出願人】(000002934)武田薬品工業株式会社 (396)
【Fターム(参考)】