有機化合物
例えば、ＣＹＰ２Ａ、例えば、２Ａ１３および２Ａ６など、ならびにＣＹＰ２Ｂ６などのシトクロムＰ４５０酵素を阻害する能力により、香料組成物を調節する、すなわち、改善し、増強し、および／または改変する能力を有する化合物を開示する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、香料組成物を調節する、すなわち、改善し、増強し、および／または改変する能力を有する化合物のクラスに関する。
香料産業における香料組成物を創出する慣用の方法は、当業者にそれ自体が明確なまたはいい匂いを有すると認識されるような化合物の添加によるものである。加えて、香料として適した化合物は、基準、例えば、低臭気しきい値などを満たさなければならない。
【背景技術】
【０００２】
驚くべきことに、匂い化合物の知覚を調節する能力を有する、新規なクラスの化合物が見出された。調節剤は、匂い化合物の嗅覚知覚に影響を及ぼす化合物である。調節剤は、強度（概して、増強剤またはマスキング剤）、質（嗅覚ノートの変化、特定のノートの増強またはマスキング）、知覚の持続時間／寿命またはその組み合わせの変化を生じ得る。調節剤はまた、特定の匂い物質または匂い物質混合物あるいは特定の嗅覚的な質／ノートの全体的な知覚を増強し得る。
【０００３】
理論に束縛されることなく、以下に記載する化合物の調節効果は、主にシトクロムＰ４５０酵素ＣＹＰ２Ａ１３の阻害によるものと信じられている。この酵素は、ヒトの呼吸器（respiratory tract）、例えば肺組織、気管および嗅粘膜などにおいて主に発現する（Su et al., 2000, Cancer Res. 60: 5074-5079）。この酵素が、例えば、周知の匂い化合物であるクマリン、または潜在的なタバコ特定ニトロソアミンである、４−（メチルニトロソアミノ）−１−（３−ピリジル）−１−ブタノン（ＮＮＫ）などの多数の化合物の代謝に関与していることは、当該技術分野から既知である。
【０００４】
ＮＮＫは、タバコ植物の加工および貯蔵（curing）中にニトロ化により生成し、ニコチンは内生的にＮＮＫに変換されると考えられている。タバコ中ならびに主流煙および副流煙両方のタバコ煙中に存在する。ＮＮＫは、シトクロムＰ４５０活性により触媒されるアルファ−ヒドロキシ化によって代謝的に活性化される前発ガン物質であり、結果として生じる反応性求電子代謝物が最終的にＤＮＡをアルキル化する。
【０００５】
シトクロムＰ４５０酵素は、ヘム−チオレート酵素のサブファミリーを構成し、還元的代謝も既知であるが、主として、酸素分子の２段階還元およびそれに続く１酸素原子挿入を伴うモノ−オキシゲナーゼ反応を触媒する。触媒される反応は、ヒドロキシル化、エポキシ化、Ｎ−酸化、スルホキシド化、Ｎ−、Ｓ−およびＯ−脱アルキル化、脱硫酸化、脱アミノ化ならびにアゾ−、ニトロ−およびＮ−酸化基の還元を含んでいた。
【０００６】
特に、ＣＹＰ２Ａ１３の存在下で最も頻繁にヒドロキシル化が起こるが、Ｃ−メチルおよびＮ−メチルの脱メチル化ならびに二重結合のエポキシ化も起こることが見出された。ＣＹＰ２Ａ１３は、ヒトの鼻および呼吸器において優性に発現するが、他のＰ４５０酵素も代謝に寄与する。特に、ＣＹＰ２Ａ６およびＣＹＰ２Ｂ６は、低分子量の基質を代謝する傾向がある。ＣＹＰ２Ｂ６はまた、例えばＮＫＫなどのタバコ特定ニトロソアミンを代謝的に活性化するＣＹＰ２Ａ１３に加えて、２番目に重要な触媒であるとして同定されている（Hecht, S.S. (2008) Chem. Res. Toxicol. 21:160-171. Progress and challenges in selected areas of tobacco carcinogenesis）。ＣＹＰ２Ａ１３により触媒される生化学反応の例を、スキーム１に示す。
【０００７】
【化１】
【０００８】
ＣＹＰ２Ａ１３は、３つのヒトＣＹ２ＰＡファミリーのうちの１つである。他の２つは、ＣＹＰ２Ａ６およびＣＹＰ２Ａ７である。ＣＹＰ２Ａ６がヒトの主な肝臓代謝酵素であると見なされ、クマリンをヒドロキシル化し、ニコチンをコチニンに代謝するものでもある一方、ＣＹＰ２Ａ７については、触媒活性は現在知られておらず、偽遺伝子であると信じられている。ＣＹＰ２Ａ６はまた、ヒトの呼吸器においても検出されるが、ＣＹＰ２Ａ１３が優性に発現するアイソフォームである。
【０００９】
鼻で生じる匂い物質の代謝は、嗅覚に影響を及ぼし得、一般的に、例えば肺組織における呼吸器代謝は、鼻を含む呼吸器を通り抜ける空気の交換、これにより、肺酵素（lung enzyme）により生成する代謝物が、そこに局在する嗅粘膜および嗅覚受容体に到達し得る、により鼻後方の嗅覚に影響を及ぼし得る。例によってさらに詳細が示されるとおり、代謝に関与する酵素、特にＣＹＰ２Ａ１３の阻害により、鼻腔における匂い化合物の知覚の調節を達成することができる。
【発明の概要】
【００１０】
したがって、本発明は、その側面の１つにおいて
式（Ｉ）の化合物
【化２】
【００１１】
式中、ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、直鎖または分枝状のＣ３〜Ｃ７アルキル、例えば、Ｃ４アルキル（ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ．ブチル、２−メチル−（プロピル）、ブタ−２−イル）、Ｃ５アルキル（例えば、ｎ−ペンチル、３−メチル（ブタ−１−イル））およびＣ６アルキル（例えば、ｎ−ヘキシル）など、ベンジルまたはピリジルメチルなどであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、エチルなど）、またはＣ２〜Ｃ４アルケニル（例えば、プロぺニルなど）であり；または
Ｒ２は、それが結合した炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
【００１２】
Ｉ）Ｚは、３〜６員単環式または６〜１０員二環式炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチルなど）、
ここで、２個までの、すなわち、０、１個または２個のＣ原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により置き換えられている（例えば、フラニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾ−１,３−ジオキソリル（例えば、ベンゾ−１,３−ジオキソ−５−イルなど)、ピリジル、イミダゾリルなど）、
であり；
【００１３】
ＩＩ）Ｚは、３〜６員単環式または６〜１０員二環式炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチルなど）、
ここで、２個までの、すなわち、０、１個または２個のＣ原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により置き換えられており、
前記環は、ヒドロキシル、ＣＮ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒなど）、モノ−、ジ−およびトリハロゲノメチル（例えば、ＣＦ３など）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシなど）、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（例えば、エチルなど）、−ＣＯＯＲおよび−ＯＣＯＲ、式中、Ｒは、水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、
から選択される基で５個まで（例えば、１個または２個の基など）置換されている、
であり；
【００１４】
ＩＩＩ）Ｚは、Ｃ−３と一緒になって、３〜６員単環式または６〜１０員二環式炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチルなど）、
ここで、２個までの、すなわち、０、１個または２個のＣ原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により置き換えられている（例えば、フラニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾ−１,３−ジオキソリル（例えば、ベンゾ−１,３−ジオキソ−５−イルなど)、ピリジル、イミダゾリルなど）、
を形成する２価の残基であり；
【００１５】
ＩＶ）Ｚは、Ｃ−３と一緒になって、３〜６員単環式または６〜１０員二環式炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチルなど）、
ここで、２個までの、すなわち、０、１個または２個のＣ原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により置き換えられ（例えば、フラニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾ−１,３−ジオキソリル（例えば、ベンゾ−１,３−ジオキソ−５−イルなど)、ピリジル、イミダゾリルなど）、
前記環は、ヒドロキシル、ＣＮ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒなど）、モノ−、ジ−およびトリハロゲノメチル（例えば、ＣＦ３など）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシなど）、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（例えば、エチルなど）、−ＣＯＯＲおよび−ＯＣＯＲ、
式中、Ｒは、水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、
から選択される基で５個まで（例えば、１個または２個の基など）置換されている、
を形成する２価の残基であり；あるいは
Ｖ）Ｚは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなど）であり；
【００１６】
Ｘは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ３Ｒ４、
式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される、であり；
および、Ｙは、以下の条件
Ｉ）Ｘ＝ＮＲ３Ｒ４について、Ｙは、Ｃ原子を表し、
ＩＩ）Ｙ＝Ｃについて、破線は、炭素−炭素結合と一緒になって、ＥまたはＺ配置のいずれかの二重結合あるいは単結合を表す、
において、ＮまたはＣ原子を表す；
および
ｂ）少なくとも１種の匂い化合物
を含む組成物に関する。
【００１７】
本明細書中で用いられる用語「匂い化合物」は、香りの揮発性部分および芳香性分子の両方をいう。匂い化合物の例は、例えば、Allured Publishing Inc.より出版されているAllured's Flavor and Fragrance Materials 2004に見出せる。
非限定的な例は、Ｘが水素、メチルおよびメトキシから選択され、ＹがＮ原子を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００１８】
さらなる非限定的な例は、ＹがＮ原子を表し、Ｚがシクロプロピル、フェニル、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよびイミダゾリルなど）から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
さらなる非限定例は、Ｘが水素、メチルおよびメトキシから選択され、ＹがＮ原子を表し、Ｒ１が、直鎖状のＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、またはＣ７アルキル、あるいは分枝状のＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、またはＣ７アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
さらなる非限定的な例は、ＹがＣ原子を表し、ＸがＮＲ３Ｒ４であり、Ｚがフェニルおよびシクロプロピルから選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００１９】
さらなる非限定的な例は、ＹがＮ原子を表し、Ｘが水素またはアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
さらなる非限定的な例は、Ｘがアルコキシであり、ＹがＮ原子を表す、式（Ｉ）の化合物である。
さらなる非限定的な例は、Ｒ２が、それが結合した炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、ＹがＮ原子を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００２０】
さらなる非限定的な例は、Ｒ２が、それが結合した炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、ＹがＮ原子を表し、ｎ＝０であり、およびＺがアルコキシである、式（Ｉ）の化合物である。
さらなる非限定的な例は、ＸがＮＲ３Ｒ４であり、ＹがＣ原子を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００２１】
特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ペンチルアセトアミド、Ｎ−ペンチル−Ｎ−フェニルアセトアミド, Ｎ−ブチル−Ｎ−フェニルアセトアミド、Ｎ−ペンチル−Ｎ−フェネチルアセトアミド、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド、メチル ペンチル（ピリジン−３−イルメチル）カルバメート、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチルアセトアミド、メチル ベンジル（ブチル）カルバメート、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド、メチル ペンチル（ピリジン−４−イルメチル）カルバメート、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−ペンチルアセトアミド、メチル シクロプロピルメチル（ペンチル）カルバメート、Ｎ，Ｎ−ビス（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド、メチル ビス（ピリジン−３−イルメチル）カルバメート、Ｎ，Ｎ−ビス（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド、メチル ビス（ピリジン−２−イルメチル）カルバメート、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド、メチル ペンチル（２−（ピリジン−２−イル）エチル）カルバメート、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）アセトアミド、メチル ペンチル（２−（ピリジン−３−イル）エチル）カルバメート、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アセトアミド、メチル ペンチル（２−（ピリジン−４−イル）エチル）カルバメート、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド、メチル ペンチル（ピリジン−２−イルメチル）カルバメート、Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−Ｎ−ペンチルアセトアミド、メチル ２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル（ペンチル）カルバメート、メチル ベンジル（ペンチル）カルバメート、Ｎ−アセチル−Ｎ−ペンチルシクロプロパンカルボキサミド、ｔｅｒｔ−ブチル アセチル（ペンチル）カルバメート、Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェネチルアセトアミド、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−ペンチルホルムアミド、（Ｅ）−２−ベンジリデン−Ｎ−メチルヘプタンアミド、（Ｅ）−２−ベンジリデン−Ｎ−メチルヘプタンアミド、（Ｅ）−２−ベンジリデン−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘプタンアミド、（Ｅ）−２−（シクロプロピルメチレン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘプタンアミドおよび（Ｅ）−２−（シクロプロピルメチレン）ヘプタンアミドからなるリストから選択される。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は１個または２個以上のキラル中心を含むため、立体異性体の混合物として存在してもよく、または、異性体的に純粋な形に分割されてもよい。立体異性体の分割は、この化合物の製造および精製の複雑さを高めることから、単に経済的理由から化合物をその立体異性体混合物として使用することが好ましい。
【００２３】
しかしながら、個々の立体異性体を調製することを望む場合、これは当該技術分野で既知の方法、例えば、分取ＨＰＬＣおよびＧＣ、結晶化、あるいはキラル出発物質から出発すること、例えばテルペノイドなどのキラルプールからの鏡像異性的に純粋な、または豊富な原材料から開始することなどによって、および／または立体選択的な合成を適用することによって達成され得る。
【００２４】
本発明の化合物は、香料の性能を改善するか、あるいは匂い化合物の所望されない嗅覚ノートの知覚を抑制するか、またはマスクする。オフノートなど、所望されないノートの形成を抑制することにより、匂いノートのよりすっきりとした全体的な印象が達成され得る。一般的に、式（Ｉ）の化合物は、ヒトの鼻に、特に嗅覚受容体に利用可能な場所である嗅上皮に存在する匂い化合物の組成物を変化させることにより、香料アコードの嗅覚的プロファイルを改変する。
【００２５】
広範囲の研究により、多数の既知の匂い化合物が、ＣＹＰ２Ａ１３の存在下で生化学的変換を経ることが示された。したがって、ＣＹＰ２Ａ２酵素基質が匂い化合物であり、代謝物が本質的に無臭の化合物、匂い化合物自身よりも弱い匂いの化合物または異なる匂い特性を有する化合物である場合には、酵素の阻害は、酵素が匂い化合物とよりゆっくり反応する結果となり、匂い全体の増大または特定の嗅覚ノートの変化をもたらす。
【００２６】
したがって、式（Ｉ）の化合物は、例えば、
− アルコール類、例えば、ベータ−シトロネロール、セドロール、アンブリノール（１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロ−２，５，５−トリメチル−２−ナフタレノール）およびノナ−２，６−ジエノールなど、
【００２７】
− アルデヒド類およびケトン類、例えば、オクタヒドロ−７−メチル−１，４−メタノナフタレン−６（２Ｈ）−オン、アルファ−イオノン、ベータ−イオノン、セトン（Cetone）Ｖ（１−（２，６，６−トリメチル ２−シクロヘキセン−１−イル） −１，６−ヘプタジエン−３−オン）、アルファダマスコン、オリボン（４−（１，１−ジメチル−プロピル）−シクロヘキサノン）およびプレゴン（５−メチル−２−（プロパン−２−イリデン）シクロヘキサノン）など、
− エーテル類およびアセタール類、例えば、メチルパンプルムース（１，１−ジメトキシ−２，２，５−トリメチル−４−ヘキセン）、１，４−シネオール（１，４−エポキシ−ｐ−メンタン）およびローズオキシド（２−（２’−メチル−１’−プロぺニル）−４−メチルテトラヒドロピランなど、
【００２８】
− エステル類およびラクトン類、例えば、メチル Ｎ−メチル アントラニラート、３−フェニルプロピル アセタート、エチル ライトン（８−エチル−１−オキサスピロ［４．５］デカン−２−オン）およびメチル ライトン（８−メチル−１−オキサスピロ［４．５］デカン−２−オン）など、
− マクロ環類、例えば、ベルビオン（商標）（シクロヘキサデカ−５−エン−１−オン）、ハバノリド（商標）(オキサシクロヘキサデカ−１２−エン−２−オン)およびコスモン（商標）（３−メチル−５−シクロテトラデセン−１−オン）など、
− ヘテロ環類、例えば、イソプロピルキノリン、ピラロン（６−（１−メチルプロピル）キノリン）および２−イソプロピル−４−メチルチアゾールなど、
【００２９】
− ニトリル類、例えば、シトロネリルニトリル、クミンニトリル（４−（１−メチルエチル）−ベンゾニトリル）、レモニル（３，７−ジメチル−２，６−ノナジエンニトリル）、テラニル（３−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−プロペンニトリル）、デカノニトリルおよびローズニトリル（３−（４，７，７−トリメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イリデン）−プロパンニトリル）など、
− 炭化水素類、例えば、アルファピネン、リモネン、テルピノレンおよびデルタ−３−カレンなど、
などの、生化学的変換を経る芳香性分子との組み合わせに特に好適である。
【００３０】
香料組成物に応じて、式（Ｉ）の化合物の有効量の添加によって、かかる調節剤を含まない組成物と比較して全く異なった匂いノートが獲得できる。これは、さらに例により説明される。
【００３１】
阻害剤、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、それ自体が匂い物質であり、したがって、鼻のおよび／または呼吸器の代謝を阻害することに加えて、香料組成物の嗅覚プロファイルに寄与することができる。かかる阻害剤は、好ましくは、それが意識的に知覚できない、すなわち、それらの知覚しきい値濃度を下回る濃度で用いられる。したがって、高い知覚しきい値を有する化合物が好ましく；それらは、Ｐ４５０酵素、特にＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ａ６およびＣＹＰ２Ｂ６の阻害による調節効果を依然として示す一方で、それら自体を香料アコードの嗅覚プロファイルに寄与させることのない、より高い濃度で用いることができる。
【００３２】
知覚しきい値濃度は、刺激の検知確率が０．５である（すなわち、試験条件下で、所定の個体により５０％より高い見込みとなる）匂い化合物の濃度として定義される。知覚しきい値濃度は、例えば、ＡＳＴＭ Ｅ１４３２−９１などの標準的な方法により測定することができ、臭度測定手段によるか、またはスニッフボトルを用いることにより、パネリストに提示されたヘッドスペースを嗅がせて、測定する。連続的プロセスで、提示された匂いを嗅ぐこともまた可能である。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物が、ＣＹＰ２Ａ、例えば、ＣＹＰ２Ａ６およびＣＹＰ２Ａ１３、ならびにＣＹＰ２Ｂ６の酵素活性を阻害するという事実により、それらは、タバコ煙と一緒に吸入する場合には、呼吸器におけるＮＮＫの代謝を減少させるか、または阻害するために、タバコ製品と組み合わせて用いてもよい。
【００３４】
したがって、本発明は、さらなる側面において、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を含む、例えば、シガレット、噛みたばこ、嗅ぎたばこ、パイプたばこおよびシガーなどのタバコ製品に関する。タバコ製品に用いられる場合には、最終製品を基準にして、約０．１〜２重量％、例えば、０．３〜１重量％など、例えば、約１重量％の添加が、効果を得るために十分であり得る。
【００３５】
ＣＹＰ２ＡおよびＣＹＰ２Ｂの酵素阻害剤としての、それらの特性により、それらを、例えば、ニコチン置換療法などにおける、個体のニコチン代謝調節に用いてもよい。
したがって、本発明は、さらなる側面において、本明細書中で定義されるように、式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物の調製に関する。
【００３６】
本発明の化合物は、例えば、経口、経鼻、局所（topical）、非経口、局所（local）または吸入による使用のために投与されることができる。経口投与は、錠剤、カプセル、チューイングガム、およびスプレーの形態における投与を含む。
さらに、ＮＮＫを含むたばこ煙の存在下において吸入された場合、ＣＹＰ２Ａおよび／またはＣＹＰ２Ｂ酵素に対する阻害剤としてのそれらの特性により、式（Ｉ）の化合物はＮＮＫ代謝プロセスを減少させる。
【００３７】
したがって、本発明は、さらなる側面において、上に定義したように、式（Ｉ）の化合物を、たばこ煙を含む空間に散布する工程を含む方法に関する。揮発性物質を雰囲気中に散布することができるいかなる方法を使用してもよい。本明細書における用語「手段」の使用は、あらゆるタイプのエアフレッシュナーデバイスを含んでよく、当該技術分野に周知のヒーターおよび／またはファンおよび噴霧システムを含んでも良い。
【００３８】
いくつかの式（Ｉ）の化合物は既知であるが、他のものはこれまで全く文献に記載されていなかった。
【００３９】
したがって、本発明は、さらなる側面において、式（Ｉ）
【化３】
式中、ｎは、０または１であり；
【００４０】
Ｒ１は、直鎖または分枝状のＣ３〜Ｃ７アルキル、例えば、直鎖または分枝状のＣ４アルキル（ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ．ブチル、２−メチル−（プロピル）、ブタ−２−イル）、直鎖または分枝状のＣ５アルキル（例えば、ｎ−ペンチル、３−メチル（ブタ−１−イル））および直鎖または分枝状のＣ６アルキル（例えば、ｎ−ヘキシル）など、ベンジルまたはピリジルメチルなどであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、エチルなど）、またはＣ２〜Ｃ４アルケニル（例えば、プロぺニルなど）であり；または
Ｒ２は、それが結合した炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
【００４１】
Ｘは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（例えば、エチルなど）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ３Ｒ４、式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される、から選択され；
ただし、Ｒ１が、ピリジルメチルである場合には、Ｘはメチルではなく；
Ｉ）Ｚは、３〜６員単環式または６〜１０員二環式炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチルなど）、
ここで、１個または２個のＣ原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により置き換えられている（例えば、フラニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾ−１,３−ジオキソリル（例えば、ベンゾ−１,３−ジオキソ−５−イルなど)、ピリジル、イミダゾリルなど）であり；
ただし、Ｚ＝ピリジルについては、Ｒ１はベンジルではなく；
【００４２】
ＩＩ）Ｚは、３〜６員単環式または６〜１０員二環式炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチルなど）、
ここで、１個または２個のＣ原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により置き換えられており、
前記環は、ヒドロキシル、ＣＮ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒなど）、モノ−、ジ−およびトリハロゲノメチル（例えば、ＣＦ３など）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシなど）、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（例えば、エチルなど）、−ＣＯＯＲおよび−ＯＣＯＲ、式中、Ｒは、水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、
から選択される基で５個まで（例えば、１個または２個の基など）置換されている、
であり；
【００４３】
ＩＩＩ）Ｚは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなど）であり；
ただし、Ｚ＝エトキシについては、Ｒ１はベンジルではなく；
あるいは
ＩＶ）Ｚは、シクロプロピルであり；
およびＹは、ＮまたはＣ原子を表し、ただし
ＸがＮＲ３Ｒ４について、Ｙ＝Ｃであり、破線は、炭素−炭素結合と一緒になって、ＥまたはＺ配置のいずれかの二重結合あるいは単結合を表す、
の化合物に関する。
【００４４】
アミド類、すなわち、ＹがＮ原子を表し、Ｘが水素またはアルキルである式（Ｉ）の化合物を、適切な第二アミンのアシル化（例えば、アセチル化または当業者に既知の一般的手法に続くホルミル化など）により、または適切なＮ−一置換アミドのＮ−アルキル化により調製してもよい。
【００４５】
カルバメート類、すなわち、Ｘがアルコキシであり、ＹがＮ原子を表す式（Ｉ）の化合物を、適切な第二アミンのアシル化により得てもよい（例えば、ＣｌＣＯ２Ｍｅの存在下でなど）。
イミド類、すなわち、Ｒ２が、それが結合した炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、ＹがＮ原子およびＮ−アシルカルバメートを表す式（Ｉ）の化合物、すなわち、Ｒ２が、それが結合した炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、ＹがＮ原子を表し、ｎ＝０およびＺがアルコキシである式（Ｉ）の化合物を、適切なＮ−一置換アミドのアシル化により調製してもよい。
【００４６】
α,β−不飽和アミド類、すなわち、ＸがＮＲ３Ｒ４であり、ＹがＣ原子を表す式（Ｉ）の化合物を、適切なα,β−不飽和エステルのアミノ分解により調製してもよい。
本発明を、ここで、下記の非限定的な例を参照してさらに説明する。これらの例は単に説明を目的とするものであり、当業者により変更および改変がなされ得ることが理解される。
【００４７】
例１：Ｎ−ベンジル−Ｎ−ぺンチルアセトアミド
ベンジルアミン（１５ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびヨウ化ｎ−ペンチル（７．１ｇ、０．０３５ｍｏｌ）の混合物を、１時間還流し、冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテル（７０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で３回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（１２ｇ）のボールトゥーボール蒸留（Ball-to-ball distillation）により、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中に溶解したＮ−ベンジル−Ｎ−ペンチルアミン（４．８ｇ）を得、０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中のＥｔ３Ｎ（４．３ｍｌ、３１．２ｍｍｏｌ）で、および塩化アセチル（２．２９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）で処理した。
【００４８】
得られた溶液を、２０℃で２時間撹拌し、０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および氷に注ぎ、ヘキサン（９０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（５．８ｇ）のＦＣ（フラッシュクロマトグラフィー）（３００ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル １：１）により、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ペンチルアセトアミド（３．４ｇ、４３％）を得た。沸点：１３７℃（０．０８ｍｂａｒ）。
【００４９】
【数１】
【００５０】
例２：Ｎ−ペンチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
ＤＭＳＯ（３０ｍｌ）中のアセトアニリド（６ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）の混合物を、粉末のＫＯＨ（３ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を０℃に冷却し、ヨウ化ｎ−ペンチル（１０．８５ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２時間、および２０℃で２．５時間撹拌し、０℃に冷却し、氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、ヘキサン（１００ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機相を、ＮａＣｌ飽和水溶液で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。
【００５１】
粗生成物（９．８ｇ）のボールトゥーボール蒸留、およびそれに続く、１００〜１１０℃で蒸留した画分（７．２ｇ）のＦＣ（２８０ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル ２：１）により、Ｎ−ペンチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（４．９７ｇ、５５％）を得た。沸点：１００℃（０．０８ｍｂａｒ）。
【数２】
【００５２】
例３：Ｎ−ペンチル−Ｎ−フェネチルアセトアミド
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の、Ｎ−アセチル−Ｎ−フェニルエチルアミン（３ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ｎ−ペンチル（７．３ｇ、３７ｍｍｏｌ）を１時間還流し、０℃に冷却し、氷冷した（ice-cold）２Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を、水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（７．８ｇ）のＦＣ（９０ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル １：１）により、Ｎ−ペンチル−Ｎ−フェネチルアセトアミド（２．０３ｇ、４７％）を得た。沸点：１５０℃（０．０７ｍｂａｒ）。
【００５３】
【数３】
【００５４】
例４：Ｎ−ペンチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド
例１に記載したように、３−（アミノメチル）ピリジンおよびヨウ化ｎ−ペンチルからＮ−（ピリジン−３−イルメチル）ペンタン−１−アミンを経て調製した（５８％、１２０℃、０．０６ｍｂａｒでの、粗生成物のボールトゥーボール蒸留後）。ＦＣ（ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル／メタノール １０：１）後のアセチル化により、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド（５４％）を得た。沸点：１８４℃（０．０６ｍｂａｒ）。
【００５５】
【数４】
【００５６】
例５：メチル ペンチル（ピリジン−３−イルメチル）カルバメート
例４に記載したように、３−（アミノメチル）ピリジンおよびヨウ化ｎ−ペンチルからＮ−（ピリジン−３−イルメチル）ペンタン−１−アミンを経て調製した。メチルクロロホルメートを用いたアセチル化により、ＦＣ（ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル／ヘキサン １：１）後に、メチル ペンチル（ピリジン−３−イルメチル）カルバメート（７５％）を得た。沸点：１８２℃（０．０６ｍｂａｒ）。
【００５７】
【数５】
【００５８】
例６：Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチルアセトアミド
例１に記載したように、ベンジルアミンおよびヨウ化ｎ−ブチルからＮ−ベンジル−Ｎ−ブチルアミンを経て調製した（５０％、１００℃、０．０８ｍｂａｒでの、粗生成物のボールトゥーボール蒸留後）。アセチル化により、ＦＣ（ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル／メタノール １：１）後に、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチルアセトアミド（７３％）を得た。沸点：１２６℃（０．０６ｍｂａｒ）。
【００５９】
【数６】
【００６０】
例７：メチル ベンジル（ブチル）カルバメート
例６に記載したように、ベンジルアミンおよびヨウ化ｎ−ブチルからＮ−ベンジル−Ｎ−ブチルアミンを経て調製した。メチルクロロホルメートを用いたアセチル化により、ＦＣ（ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル／メタノール ３：７〜１：１）後に、メチル ベンジル（ブチル）カルバメート（３８％）を得た。沸点：１１５℃（０．１３ｍｂａｒ）。
【００６１】
【数７】
【００６２】
例８：Ｎ−ペンチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド
例１に記載したように、４−（アミノメチル）ピリジンおよびヨウ化ペンチルからＮ−（ピリジン−４−イルメチル）ペンタン−１−アミンを経て調製した（２７％、１２０〜１４０℃、０．０８ｍｂａｒでの、粗生成物のボールトゥーボール蒸留後）。アセチル化により、ＦＣ（ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル／ＥｔＯＡｃ ９：１）後に、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド（２０％）を得た。沸点：１５０℃（０．０９ｍｂａｒ）。
【００６３】
【数８】
【００６４】
例９：メチル ペンチル（ピリジン−４−イルメチル）カルバメート
例８に記載したように、４−（アミノメチル）ピリジンおよびヨウ化ペンチルからＮ−（ピリジン−４−イルメチル）ペンタン−１−アミンを経て調製した。メチルクロロホルメートを用いたアセチル化により、ＦＣ（ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル／ヘキサン ２：１）後に、メチル ペンチル（ピリジン−４−イルメチル）カルバメート（８１％）を得た。沸点：１４０℃（０．０９ｍｂａｒ）。
【００６５】
【数９】
【００６６】
例１０：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−ペンチルアセトアミド
ＤＭＥ（１０ｍｌ）中の、Ｎ−（ｎ−ペンチル）アセトアミド（０．６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．２３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＥ（５ｍｌ）中のブロモメチルシクロプロパン（１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）溶液を滴下して処理し、得られた溶液を６０℃で１９時間加熱し、０℃に冷却し、氷冷した２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（３０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を、水（３０ｍｌ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（１．１ｇ）のＦＣ（１００ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル １：１）により、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−ペンチルアセトアミド（０．７６ｇ、８４％）を得た。沸点：１２０℃（０．１１ｍｂａｒ）。
【００６７】
【数１０】
【００６８】
例１１：メチル シクロプロピルメチル（ペンチル）カルバメート
ＤＭＥ（４０ｍｌ）中の、メチルペンチルカルバメート（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ、ペンチルアミンおよびメチルクロロホルメートから調製）およびＮａＨ（５５％、０．６ｇ、２８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＥ（１０ｍｌ）中のブロモメチルシクロプロパン（２．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）溶液を滴下して処理し、得られた溶液を６０℃で５時間加熱し、ブロモメチルシクロプロパン（０．９ｇ、７ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で２時間加熱し、０℃に冷却し、氷冷した２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（７０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を、水（７０ｍｌ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（７０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（２．８２ｇ）のＦＣ（９０ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル ５：１）により、メチル シクロプロピルメチル（ペンチル）カルバメート（１．８ｇ、６６％）を得た。沸点：１５０℃（０．０９ｍｂａｒ）。
【００６９】
【数１１】
【００７０】
例１２：Ｎ，Ｎ−ビス（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の、３，３−ジピコリルアミン（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．０ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）を塩化アセチル（０．５２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、１時間撹拌し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）に注ぎ、ＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を、水（２０ｍｌ）、ＮａＣｌ水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（１．６ｇ）のＦＣ（５０ｇ ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル／ＭｅＯＨ ２：１）により、Ｎ，Ｎ−ビス（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド（０．４２ｇ、２９％）を得た。沸点：２０５℃（０．０７ｍｂａｒ）。
【００７１】
【数１２】
【００７２】
例１３：メチル ビス（ピリジン−３−イルメチル）カルバメート
０℃において、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の、３，３−ジピコリルアミン（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のメチルクロロホルメート（０．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）溶液で処理した。得られた混合物を、２０℃で２４時間撹拌し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔ（８０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機相を、水（８０ｍｌ）、ＮａＣｌ水溶液（８０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（０．８ｇ）のＦＣ（６０ｇ ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル／ＭｅＯＨ １０：１）により、メチル ビス（ピリジン−３−イルメチル）カルバメート（０．７４ｇ、５７％）を得た。沸点：２００℃（０．０９ｍｂａｒ）。
【００７３】
【数１３】
【００７４】
例１４：Ｎ，Ｎ−ビス（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド
例１２に記載したような２，２−ジピコリルアミンのアセチル化により、ＦＣ（ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル／メタノール １３：１）後の５５％の収率で調製した。沸点：１８５℃（０．０７ｍｂａｒ）。
【数１４】
【００７５】
例１５：メチル ビス（ピリジン−２−イルメチル）カルバメート
例１３に記載したような２，２−ジピコリルアミンのアシル化により、ＦＣ（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ）後の３９％の収率で調製した。沸点：１８５℃（０．０７ｍｂａｒ）。
【数１５】
【００７６】
例１６：Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド
例１に記載したように、２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンおよびヨウ化ｎ−ペンチルからＮ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ペンタン−１−アミンを経て調製した（２０％、粗生成物）。アセチル化により、ＦＣ（ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル）後に、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（３０％）を得た。沸点：１６０℃（０．０８ｍｂａｒ）。
【００７７】
【数１６】
【００７８】
例１７：メチル ペンチル（２−（ピリジン−２−イル）エチル）カルバメート
例１６に記載したように、２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンおよびヨウ化ｎ−ペンチルからＮ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ペンタン−１−アミンを経て調製した。メチルクロロホルメートを用いたアシル化により、ＦＣ（ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル／ヘキサン ３５：６５）後に、メチル ペンチル（２−（ピリジン−２−イル）エチル）カルバメート（１６％）を得た。沸点：１５０℃（０．０８ｍｂａｒ）。
【００７９】
【数１７】
【００８０】
例１８：Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）アセトアミド
例１に記載したように、２−（ピリジン−３−イル）エタンアミンおよびヨウ化ｎ−ペンチルからＮ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ペンタン−１−アミンを経て調製した（８０％、粗生成物）。アセチル化により、ＦＣ（ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル）後に、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）アセトアミド（５５％）を得た。沸点：１７０℃（０．０７ｍｂａｒ）。
【００８１】
【数１８】
【００８２】
例１９：メチル ペンチル（２−（ピリジン−３−イル）エチル）カルバメート
例１６に記載したように、２−（ピリジン−３−イル）エタンアミンおよびヨウ化ｎ−ペンチルからＮ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ペンタン−１−アミンを経て調製した。メチルクロロホルメートを用いたアシル化により、ＦＣ（ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル／ヘキサン ２：１）後に、メチル ペンチル（２−（ピリジン−３−イル）エチル）カルバメート（４０％）を得た。沸点：１６０℃（０．０８ｍｂａｒ）。
【００８３】
【数１９】
【００８４】
例２０：Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アセトアミド
例１に記載したように、２−（ピリジン−４−イル）エタンアミンおよびヨウ化ｎ−ペンチルからＮ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ペンタン−１−アミンを経て調製した（８０％、粗生成物）。アセチル化により、ＦＣ（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／イソプロパノール ８５：１５）後に、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アセトアミド（５５％）を得た。沸点：１７０℃（０．０７ｍｂａｒ）。
【００８５】
【数２０】
【００８６】
例２１：メチル ペンチル（２−（ピリジン−４−イル）エチル）カルバメート
例１６に記載したように、３−（ピリジン−４−イル）エタンアミンおよびヨウ化ｎ−ペンチルからＮ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ペンタン−１−アミンを経て調製した。メチルクロロホルメートを用いたアシル化により、ＦＣ（ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル／ヘキサン ２：１）後に、メチル ペンチル（２−（ピリジン−４−イル）エチル）カルバメート（４９％）を得た。沸点：１６０℃（０．０７ｍｂａｒ）。
【００８７】
【数２１】
【００８８】
例２２：Ｎ−ペンチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド
例１に記載したように、２−（アミノメチル）ピリジンおよびヨウ化ｎ−ペンチルからＮ−（ピリジン−２−イルメチル）ペンタン−１−アミンを経て調製した。アセチル化により、ＦＣ（ＳｉＯ２、エチルアセテート）後に、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド（３９％）を得た。沸点：１４０℃（０．０８ｍｂａｒ）。
【００８９】
【数２２】
【００９０】
例２３：メチル ペンチル（ピリジン−２−イルメチル）カルバメート
例４に記載したように、２−（アミノエチル）ピリジンおよびヨウ化ｎ−ペンチルからＮ−（ピリジン−２−イルメチル）ペンタン−１−アミンを経て調製した。メチルクロロホルメートを用いたアシル化により、ＦＣ（ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル／ヘキサン １：２）後に、メチル ペンチル（ピリジン−２−イルメチル）カルバメート（４７％）を得た。沸点：１５５℃（０．０８ｍｂａｒ）。
【００９１】
【数２３】
【００９２】
例２７：Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−Ｎ−ペンチルアセトアミド
出発のＮ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−ペンタン−１−アミンを、文献（Young, R. C.； Ganellin, C. R.； Griffiths, R.； Mitchell, R. C.； Parsons, M. E.； Saunders, D.； Sore, N. E. Eur. J. Med. Chem. 1993, 28, 201-11）に従って、ヒスタミン二塩酸塩から７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（ＤＭＦ中のカルボニルジイミダゾール）への変換、それに続く６−ペンチル−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンへアルキル化（ヨウ化ｎ−ペンチル、ＮａＨ、ＤＭＦ）、それに続くＫＯＨ水溶液（aqueous KOH）を用いた加水分解により、調製した。
例１に記載したように、アセチル化により、反応混合物のＦＣ（９０ｇ ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／イソプロパノール ９：１〜１：１）後に、Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−Ｎ−ペンチルアセトアミド（０．７８ｇ、７０％）を得た。沸点：２２０℃（０．０７ｍｂａｒ）。
【００９３】
【数２４】
【００９４】
例２８：メチル ２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル（ペンチル）カルバメート
例１６に記載したように、メチルクロロホルメートを用いた、Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）ペンタン−１−アミン（例２７に記載したように調製）のアシル化により、反応混合物のＦＣ（９０ｇ ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／イソプロパノール ９：１〜１：１）後に、メチル ２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル（ペンチル）カルバメート（０．８９ｇ、７５％）を得た。沸点：２００℃（０．０７ｍｂａｒ）。
【００９５】
【数２５】
【００９６】
例２９：メチル ベンジル（ペンチル）カルバメート
例４に記載したように、ベンジルアミンおよびヨウ化ｎ−ペンチルからＮ−ベンジル−Ｎ−ペンチルアミンを経て調製した。メチルクロロホルメートを用いたアシル化により、ＦＣ（ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル／ヘキサン １：１０）後に、メチル ベンジル（ペンチル）カルバメート（８１％）を得た。沸点：１２５℃（０．０９ｍｂａｒ）。
【００９７】
【数２６】
【００９８】
例３０：１，１−ジメチル−３−ペンチル−３−（ピリジン−３−イルメチル）尿素
例２４に記載したように、３−（アミノエチル）ピリジンおよびヨウ化ｎ−ペンチルからＮ−（ピリジン−３−イルメチル）ペンタン−１−アミン（例１に記載したように調製、５８％、粗生成物の１２０℃、０．０６ｍｂａｒでのボールトゥーボール蒸留後）を経て調製した。ジメチルカルバモイルクロリドを用いたアシル化により、粗生成物のＦＣ（１５０ｇ ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ）後に、１，１−ジメチル−３−ペンチル−３−（ピリジン−３−イルメチル）尿素（０．７７ｇ、３０％）を得た。沸点：１７０℃（０．０９ｍｂａｒ）。
【００９９】
【数２７】
【０１００】
例３１：３−メチル−１−ペンチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）尿素
例２５に記載したように、３−（アミノエチル）ピリジンおよびヨウ化ｎ−ペンチルからＮ−（ピリジン−３−イルメチル）ペンタン−１−アミン（例１に記載したように調製、５８％、粗生成物の１２０℃、０．０６ｍｂａｒでのボールトゥーボール蒸留後）を経て調製した。Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素を用いたアシル化により、反応混合物のＦＣ（９０ｇ ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／イソプロパノール １：０〜１：１）後に、３−メチル−１−ペンチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）尿素（０．８４ｇ、７１％）を得た。沸点：２００℃（０．０８ｍｂａｒ）。
【０１０１】
【数２８】
【０１０２】
例３２：１−ペンチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）尿素
例２６に記載したように、３−（アミノメチル）ピリジンおよびヨウ化ｎ−ペンチルからＮ−（ピリジン−３−イルメチル）ペンタン−１−アミン（例１に記載したように調製、５８％、粗生成物の１２０℃、０．０６ｍｂａｒでのボールトゥーボール蒸留後）を経て調製した。尿素を用いたアシル化により、反応混合物のＦＣ（９０ｇ ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル／ＡｃＯＥｔ １０：０〜０：１０）後に、１−ペンチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）尿素（０．６５ｇ、５８％）を得た。沸点：２２０℃（０．０８ｍｂａｒ）。
【０１０３】
【数２９】
【０１０４】
例３３：Ｎ−アセチル−Ｎ−ペンチルシクロプロパンカルボキサミド
ピリジン（１．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の、Ｎ−（ｎ−ペンチル）アセトアミド（２．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）溶液を、シクロプロパンカルボニルクロリド（１．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、得られた溶液を２時間加熱して還流し、冷却し、氷冷した２Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（８０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を、水（８０ｍｌ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（８０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（４．２ｇ）のＦＣ（１５０ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル ８：１）により、Ｎ−アセチル−Ｎ−ペンチルシクロプロパンカルボキサミド（１．４ｇ、４６％）を得た。沸点：１３７℃（０．０８ｍｂａｒ）。
【０１０５】
【数３０】
【０１０６】
例３４：ｔｅｒｔ−ブチル アセチル（ペンチル）カルバメート
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の、Ｎ−（ｎ−ペンチル）アセトアミド（２．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）溶液を、Ｅｔ３Ｎ（１．６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（６．８ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびＤＮＡＰ（１．９ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を２０℃で２４時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。粗生成物（５．３ｇ）のＦＣ（１６０ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル １０：１）により、ｔｅｒｔ−ブチル アセチル（ペンチル）カルバメート（０．３ｇ、９％）を得た。沸点：８０℃（０．０８ｍｂａｒ）。
【０１０７】
【数３１】
【０１０８】
例３５：Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェネチルアセトアミド
２０℃において、ジメトキシエタン（２０ｍｌ）中の、Ｎ−アセチル−２−フェニルエチルアミン（２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．５１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＥ（１０ｍｌ）中の臭化ベンジル（３．１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）溶液で処理した。得られた混合物を３．５時間撹拌し、氷冷した２Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（８０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を、水（８０ｍｌ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（８０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（４．２５ｇ）のＦＣ（９０ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル １：１）により、Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェネチルアセトアミド（２．３９ｇ、７７％）を得た。沸点：２０２℃（０．０６ｍｂａｒ）。
【０１０９】
【数３２】
【０１１０】
例３６：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−ペンチルホルムアミド
ＤＭＥ（１５ｍｌ）中の、Ｎ−（ｎ−ペンチル）ホルムアミド（１．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．４１７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＥ（１０ｍｌ）中のブロモメチルシクロプロパン（１．８３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）溶液を滴下して処理し、得られた混合物を６０℃で２２時間加熱し、０℃に冷却し、氷冷した２Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍｌ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（８０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を、水（５０ｍｌ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（１．６４ｇ）のＦＣ（５０ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン／メチル ｔ−ブチルエーテル １：１）により、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−ペンチルホルムアミド（１．０４ｇ、６８％）を得た。沸点：８０℃（０．０５ｍｂａｒ）。
【０１１１】
【数３３】
【０１１２】
例３７：（Ｅ）−２−ベンジリデン−Ｎ−メチルヘプタンアミド
５℃において、ベンゼン（２０ｍｌ）中のメチルアミン塩酸塩（１．３５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、２０分間以内で、トルエン（１０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）中の２Ｍ トリメチルアルミニウム溶液を滴下して処理し、得られた混合物を次いで２０℃で１．５時間撹拌した。得られた溶液（２６ｍｌ、１７．２ｍｍｏｌ）の一部を、ベンゼン（４０ｍｌ）中の（Ｅ）−メチル ２−ベンジリデンヘプタノエート（２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、例３８に記載したように、メチルヘプタノンおよびベンズアルデヒドから４８％の収率で調製）に滴加し、得られた混合物を、次いで５時間還流し、冷却し、氷冷した２Ｍ ＨＣｌ水溶液（８０ｍｌ）に注ぎ、エチルアセテート（８０ｍｌ）で２回抽出した。
【０１１３】
合わせた有機相を、水（８０ｍｌ）、ＮａＣｌ水溶液（８０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（２．２６ｇ）のＦＣ（１５０ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル １：１）により、（Ｅ）−２−ベンジリデン−Ｎ−メチルヘプタンアミド（１．４６ｇ、７３％）を得た。沸点：１７０℃（０．０９ｍｂａｒ）。
【０１１４】
【数３４】
【０１１５】
例３８：（Ｅ）−２−（シクロプロピルメチレン）−Ｎ−メチルヘプタンアミド
ａ）−７５℃において、テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（７．７ｍｌ、５４．１ｍｍｏｌ）溶液を、ヘキサン（３４ｍｌ、５４．１ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液で処理した。得られた溶液を、−７５℃で３０分間撹拌し、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のメチルヘプタノエート（６．０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）溶液で処理した。得られた溶液を、−７５℃で３０分間撹拌し、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のシクロプロパンカルボキシアルデヒド（１２．７ｍｌ、１６６．４ｍｍｏｌ）溶液で処理した。−７５℃で２時間撹拌後、反応混合物を、氷冷した２Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍｌ）で２回抽出した。
【０１１６】
合わせた有機相を、水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて油（９．６６ｇ）を得た。この残渣（４．８３ｇ）の一部を、無水酢酸（４．５ｍｌ、４７．３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２．０４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、８０℃で３２時間、および２０℃で６５時間撹拌し、氷冷した２Ｍ ＮａＯＨ溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）、ＮａＣｌ水溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて油（５．２８ｇ）を得た。
【０１１７】
トルエン（２０ｍｌ）中の、この残渣（５．２８ｇ）の一部の溶液を、２０℃で、トルエン（５ｍｌ）中のＤＢＵ（３．１ｍｌ、２０．３ｍｍｏｌ）溶液で処理した。得られた溶液を、２０℃で１時間、５０℃で１時間撹拌し、２８時間還流し、氷冷した２Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を、水（５０ｍｌ）、ＮａＣｌ水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（２．１ｇ）のＦＣ（１００ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル ６０：１）により、（Ｅ）メチル ２−（シクロプロピルメチレン）ヘプタノエート（０．６ｇ、２９％）を得た。沸点：９５℃（０．０７ｍｂａｒ）。
【０１１８】
【数３５】
【０１１９】
ｂ）例３７に記載したように、（Ｅ）−メチル ２−（シクロプロピルメチレン）ヘプタノエートを、ベンゼン中のメチルアミン塩酸塩およびトルエン中の２Ｍ トリメチルアルミニウム溶液の混合物で処理し、（Ｅ）−２−（シクロプロピルメチレン）−Ｎ−メチルヘプタンアミドを７２％の収率で得た。沸点：１４５℃（０．０７ｍｂａｒ）。
【０１２０】
【数３６】
【０１２１】
例３９：（Ｅ）−２−ベンジリデン−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘプタンアミド
例３７に記載したように、（Ｅ）−メチル ２−ベンジリデンヘプタノエートおよびジメチルアミン塩酸塩から、６４％の収率で調製した。沸点：１２５℃（０．０９ｍｂａｒ）。
【数３７】
【０１２２】
例４０：（Ｅ）−２−（シクロプロピルメチレン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘプタンアミド
例３８に記載したように、（Ｅ）−メチル ２−（シクロプロピルメチレン）ヘプタノエートおよびジメチルアミン塩酸塩から、８５％の収率で調製した。沸点：１０５℃（０．０９ｍｂａｒ）。
【０１２３】
【数３８】
【０１２４】
例４１：（Ｅ）−２−（シクロプロピルメチレン）ヘプタンアミド
例３８に記載したように、（Ｅ）−メチル ２−（シクロプロピルメチレン）ヘプタノエートおよび塩化アンモニウムから、８９％の収率で調製した。沸点：１５０℃（１．２ｍｂａｒ）。
【数３９】
【０１２５】
例４２：ＣＹＰ２Ａ１３阻害剤としての試験化合物の評価
ＣＹＰ２Ａ１３活性を阻害する化合物は、酵素のために確立された標準反応を使用することにより特定される。既知の基質はクマリンであり、酵素反応による生成物は、強い蛍光性である７−ヒドロキシクマリン（ウンベリフェロン）である。化合物を標準反応に加え、ウンベリフェロン形成が減少した場合、その化合物は阻害剤として同定され、これはまた、酵素の競合的基質でもあり得る。その化合物は様々な濃度で使用され、ウンベリフェロン形成における濃度依存の減少により、酵素活性が５０％レベルまで減少される濃度（ＩＣ５０値）を決定することができる。
【０１２６】
試験化合物（詳細は表１参照）を、シトクロムＰ４５０レダクターゼの存在下でＣＹＰ２Ａ１３を用いてインキュベートした。ＣＹＰ２Ａ１３およびＰ４５０レダクターゼを、ミクロソームの形態で用いた。Ｓｆ９細胞中で組み換えバキュロウィルスを用いて、例えばWO 2006/007751に記載されるような当業者に公知の条件下で、ＣＹＰ２Ａ１３を作製した。Ｐ４５０レダクターゼは市販されている（BD Biosciences Gentest, USA）。好ましくは、２種の酵素を同一の昆虫細胞において共発現させ、両方の酵素を含むミクロソームを調製する。
【０１２７】
２種の酵素の共発現技術は公知であり、ＣＹＰ２Ａ１３およびＰ４５０レダクターゼの共発現はWO 2006/007751に記載されている。高感染価組み換えウイルスバッチについて活性の変動性が観察されたので、当業者に公知であるように、最適な感染多重度（ＭＯＩ）を決定しなければならない。ＭＯＩが４である組み換えＣＹＰ２Ａ１３バキュロウィルスとＭＯＩが３．５である組み換えＰ４５０レダクターゼバキュロウィルスの組合せ、相当の活性を有するミクロソームを常に生成した。
【０１２８】
７ｐｍｏｌのＣＹＰ２Ａ１３を含むミクロソームが使用された。トリス緩衝液（１Ｍ、ｐＨ ７．６）および水を、緩衝液濃度が０．１Ｍとなるよう加えた。試験化合物を、アセトニトリル中５０ｍＭのストック溶液として調製した。標準基質クマリンの濃度は０．００６ｍＭであった。試験化合物のいくつかのサンプルを、反応において異なる最終濃度を与えるために様々な濃度で調製した：０、０．００５、０．０１、０．０２、０．０５、０．１および０．２ｍＭである。混合物を３７℃で１０分間インキュベートした後、水中５０ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液を０．００５ｍｌ加えることによって酵素反応を開始させた。
【０１２９】
最終総体積は、マイクロタイタープレート測定に適した０．２ｍｌであった。サンプルを３７℃で６０分間インキュベートした。６０分後、５０％冷却三塩化酢酸（ＴＣＡ）を０．０２ｍｌ加えることにより酵素反応を終了させ、４℃で１５分間インキュベートした。水中５０ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液０．００５ｍｌを、試験化合物およびＮＡＤＰＨを含まない反応に相当するコントロール反応に加えたところ、結果として、ウンベリフェロンは形成されなかった。遠心分離（１０分間、５６０×ｇ、室温）により、変性タンパク質及び他の不溶性部分を分離した。
【０１３０】
サンプルを、蛍光光度により分析した。これは、励起波長３４０ｎｍおよび発光波長４８０ｎｍにおいて、クマリン酵素による生成物としてウンベリフェロン形成を検出することを可能とする。コントロールに関する４８０ｎｍにおける蛍光シグナルの低下は、代謝物が全く検知されなかったため、試験化合物が酵素活性に影響を及ぼしたことを示し、阻害剤の性質を確認する。データのグラフ分析により、試験化合物が、最大活性の５０％のレベルまで酵素を阻害する濃度（ＩＣ５０値）を計算することができる。
【０１３１】
表１：ＣＹＰ２Ａ１３阻害剤活性
【表１】
【０１３２】
【表２】
【０１３３】
例４３：ＣＹＰ２Ｂ６阻害剤としての試験化合物の評価
ＣＹＰ２Ｂ６活性を阻害する試験化合物は、例４２の第１段落と同一の原理を用いることにより同定される。
【０１３４】
試験化合物（詳細は表２を参照）を、シトクロームＰ４５０レダクターゼの存在下でＣＹＰ２Ｂ６と共にインキュベートした。ＣＹＰ２Ｂ６およびＰ４５０レダクターゼは、例４２において記載するように、組み換えバキュロウィルスを用いてＳｆ９昆虫細胞中で２種類タンパク質を共発現させて生産される。あるいは、ＣＹＰ２Ｂ６およびレダクターゼを含むミクロソームが市販されている（BD Biosciences Gentest, USA）。１．５ピコモルのＣＹＰ２Ｂ６を含むミクロソームを使用した。リン酸カリウム緩衝液の最終濃度は１００ｍＭ（１Ｍストック、ｐＨ ７．４）であった。
【０１３５】
試験化合物をアセトニトリル中５０ｍＭのストック溶液として調製した。標準基質の７−エトキシ−４−トリフルオロメチル−クマリンの濃度は、６ｍＭであった。試験化合物の何種類かのサンプルを、様々な濃度で調製し、反応における異なる最終濃度を得た：０、０．００５、０．０１、０．０２、０．０５、０．１および０．２ｍＭである。（当業者には明白であるように、極めて良好な阻害剤を試験した場合、試験ウェルにＩＣ５０濃度以上または以下の濃度を存在させるために、より低濃度ものもまた用いられた。）混合物を３７℃で１０分間インキュベートした後、水中５０ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液を０．００５ｍｌ加えることによって酵素反応を開始させた。
【０１３６】
最終総体積は、マイクロタイタープレート測定に適した０．２ｍｌであった。サンプルを３７℃で４０分間培養した。４０分後、０．５Ｍ トリス−塩基／アセトニトリル（１８：７２）を７５μｌ加えることにより酵素反応を停止させた。水中５０ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液０．００５ｍｌを、試験化合物および酵素を含むがＮＡＤＰＨを伴わない反応に相当するコントロール反応に加えたところ、結果として、４−トリフルオロメチル−ウンベリフェロンは形成されなかった。遠心分離（１０分間、１８００ｒｐｍ、１０℃）により、変性タンパク質および他の不溶性部分を分離した。
【０１３７】
サンプルを、蛍光光度により分析した。これは、励起波長４１０ｎｍおよび発光波長５１０ｎｍにおける酵素生成物として、４−トリフルオロメチル−ウンベリフェロン形成を検出することを可能にする。コントロールに関する５１０ｎｍにおける蛍光シグナルの低下は、試験化合物が酵素活性に影響を及ぼしたことを示し、阻害剤の性質を確認する。これはまた代替基質にもなり得る。データのグラフ分析により、試験化合物が最大活性５０％レベルまで酵素を阻害する濃度（ＩＣ５０値）を計算することができる。結果を以下の表２に示す。
【０１３８】
表３：ＣＹＰ２Ｂ６阻害剤活性
【表３】
【０１３９】
例４４：ＣＹＰ２Ａ阻害剤の存在下における匂い化合物の調節
阻害剤による匂い調節効果を実証するために選択された１０種の原料からなる香料アコード（accord）を創出した。各パネリストについて、阻害剤それ自体を試験し、所定の濃度において無臭であると評価されることを確認した。
【０１４０】
【表４】
【０１４１】
Chimia (2001) 55:401-405に記載されている、Virtual Aroma Synthesizer （VAS）などのオルファクトメーターを用いて感覚調査を行う。機器は、ヘッドスペースで生じる匂い混合物における効果を決定するために、種々の希釈度の異なる容器からの異なるサンプルの飽和ヘッドスペースを組み合わせることができる。特定の例としては、１つの容器では香料アコード（１グラム）をビーズ（４グラム）上で吸収させ、別の容器中では阻害剤Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−ペンチルアセトアミドをビーズ（４グラム）上で吸収させた。
【０１４２】
匂い物質、アコードおよび香料を、嗅いで、評価し、記述し、審査することにおいて、異なる経験レベルを有したパネリストを選択した。パネリストは、どれに阻害剤が存在しているかを知らずに、ランダムな順番で阻害剤が入っているか、または入っていないアコードの匂いを嗅いだ。セッションの前後で、阻害剤のみが無臭であることが確認された。パネリストは、心地よい強度を有する濃度のアコードを選択することができた。
【０１４３】
パネリストは、香料原材料についての経験とは無関係に、阻害剤の存在によると考えられる効果を報告した。効果は、アコードの果実の香り（fruitiness）を強化するか、または促進させるとして説明された。
結論として、本例は、鼻のＣＹＰ２Ａ１３阻害剤として同定された成分の使用は、香料アコードの嗅覚的な質を調節できることを実証する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、香料組成物を調節する、すなわち、改善し、増強し、および／または改変する能力を有する化合物のクラスに関する。
香料産業における香料組成物を創出する慣用の方法は、当業者にそれ自体が明確なまたはいい匂いを有すると認識されるような化合物の添加によるものである。加えて、香料として適した化合物は、基準、例えば、低臭気しきい値などを満たさなければならない。
【背景技術】
【０００２】
驚くべきことに、匂い化合物の知覚を調節する能力を有する、新規なクラスの化合物が見出された。調節剤は、匂い化合物の嗅覚知覚に影響を及ぼす化合物である。調節剤は、強度（概して、増強剤またはマスキング剤）、質（嗅覚ノートの変化、特定のノートの増強またはマスキング）、知覚の持続時間／寿命またはその組み合わせの変化を生じ得る。調節剤はまた、特定の匂い物質または匂い物質混合物あるいは特定の嗅覚的な質／ノートの全体的な知覚を増強し得る。
【０００３】
理論に束縛されることなく、以下に記載する化合物の調節効果は、主にシトクロムＰ４５０酵素ＣＹＰ２Ａ１３の阻害によるものと信じられている。この酵素は、ヒトの呼吸器（respiratory tract）、例えば肺組織、気管および嗅粘膜などにおいて主に発現する（Su et al., 2000, Cancer Res. 60: 5074-5079）。この酵素が、例えば、周知の匂い化合物であるクマリン、または潜在的なタバコ特定ニトロソアミンである、４−（メチルニトロソアミノ）−１−（３−ピリジル）−１−ブタノン（ＮＮＫ）などの多数の化合物の代謝に関与していることは、当該技術分野から既知である。
【０００４】
ＮＮＫは、タバコ植物の加工および貯蔵（curing）中にニトロ化により生成し、ニコチンは内生的にＮＮＫに変換されると考えられている。タバコ中ならびに主流煙および副流煙両方のタバコ煙中に存在する。ＮＮＫは、シトクロムＰ４５０活性により触媒されるアルファ−ヒドロキシ化によって代謝的に活性化される前発ガン物質であり、結果として生じる反応性求電子代謝物が最終的にＤＮＡをアルキル化する。
【０００５】
シトクロムＰ４５０酵素は、ヘム−チオレート酵素のサブファミリーを構成し、還元的代謝も既知であるが、主として、酸素分子の２段階還元およびそれに続く１酸素原子挿入を伴うモノ−オキシゲナーゼ反応を触媒する。触媒される反応は、ヒドロキシル化、エポキシ化、Ｎ−酸化、スルホキシド化、Ｎ−、Ｓ−およびＯ−脱アルキル化、脱硫酸化、脱アミノ化ならびにアゾ−、ニトロ−およびＮ−酸化基の還元を含んでいた。
【０００６】
特に、ＣＹＰ２Ａ１３の存在下で最も頻繁にヒドロキシル化が起こるが、Ｃ−メチルおよびＮ−メチルの脱メチル化ならびに二重結合のエポキシ化も起こることが見出された。ＣＹＰ２Ａ１３は、ヒトの鼻および呼吸器において優性に発現するが、他のＰ４５０酵素も代謝に寄与する。特に、ＣＹＰ２Ａ６およびＣＹＰ２Ｂ６は、低分子量の基質を代謝する傾向がある。ＣＹＰ２Ｂ６はまた、例えばＮＫＫなどのタバコ特定ニトロソアミンを代謝的に活性化するＣＹＰ２Ａ１３に加えて、２番目に重要な触媒であるとして同定されている（Hecht, S.S. (2008) Chem. Res. Toxicol. 21:160-171. Progress and challenges in selected areas of tobacco carcinogenesis）。ＣＹＰ２Ａ１３により触媒される生化学反応の例を、スキーム１に示す。
【０００７】
【化１】
【０００８】
ＣＹＰ２Ａ１３は、３つのヒトＣＹ２ＰＡファミリーのうちの１つである。他の２つは、ＣＹＰ２Ａ６およびＣＹＰ２Ａ７である。ＣＹＰ２Ａ６がヒトの主な肝臓代謝酵素であると見なされ、クマリンをヒドロキシル化し、ニコチンをコチニンに代謝するものでもある一方、ＣＹＰ２Ａ７については、触媒活性は現在知られておらず、偽遺伝子であると信じられている。ＣＹＰ２Ａ６はまた、ヒトの呼吸器においても検出されるが、ＣＹＰ２Ａ１３が優性に発現するアイソフォームである。
【０００９】
鼻で生じる匂い物質の代謝は、嗅覚に影響を及ぼし得、一般的に、例えば肺組織における呼吸器代謝は、鼻を含む呼吸器を通り抜ける空気の交換、これにより、肺酵素（lung enzyme）により生成する代謝物が、そこに局在する嗅粘膜および嗅覚受容体に到達し得る、により鼻後方の嗅覚に影響を及ぼし得る。例によってさらに詳細が示されるとおり、代謝に関与する酵素、特にＣＹＰ２Ａ１３の阻害により、鼻腔における匂い化合物の知覚の調節を達成することができる。
【発明の概要】
【００１０】
したがって、本発明は、その側面の１つにおいて
式（Ｉ）の化合物
【化２】
【００１１】
式中、ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、直鎖または分枝状のＣ３〜Ｃ７アルキル、例えば、Ｃ４アルキル（ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ．ブチル、２−メチル−（プロピル）、ブタ−２−イル）、Ｃ５アルキル（例えば、ｎ−ペンチル、３−メチル（ブタ−１−イル））およびＣ６アルキル（例えば、ｎ−ヘキシル）など、ベンジルまたはピリジルメチルなどであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、エチルなど）、またはＣ２〜Ｃ４アルケニル（例えば、プロぺニルなど）であり；または
Ｒ２は、それが結合した炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
【００１２】
Ｉ）Ｚは、３〜６員単環式または６〜１０員二環式炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチルなど）、
ここで、２個までの、すなわち、０、１個または２個のＣ原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により置き換えられている（例えば、フラニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾ−１,３−ジオキソリル（例えば、ベンゾ−１,３−ジオキソ−５−イルなど)、ピリジル、イミダゾリルなど）、
であり；
【００１３】
ＩＩ）Ｚは、３〜６員単環式または６〜１０員二環式炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチルなど）、
ここで、２個までの、すなわち、０、１個または２個のＣ原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により置き換えられており、
前記環は、ヒドロキシル、ＣＮ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒなど）、モノ−、ジ−およびトリハロゲノメチル（例えば、ＣＦ３など）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシなど）、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（例えば、エチルなど）、−ＣＯＯＲおよび−ＯＣＯＲ、式中、Ｒは、水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、
から選択される基で５個まで（例えば、１個または２個の基など）置換されている、
であり；
【００１４】
ＩＩＩ）Ｚは、Ｃ−３と一緒になって、３〜６員単環式または６〜１０員二環式炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチルなど）、
ここで、２個までの、すなわち、０、１個または２個のＣ原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により置き換えられている（例えば、フラニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾ−１,３−ジオキソリル（例えば、ベンゾ−１,３−ジオキソ−５−イルなど)、ピリジル、イミダゾリルなど）、
を形成する２価の残基であり；
【００１５】
ＩＶ）Ｚは、Ｃ−３と一緒になって、３〜６員単環式または６〜１０員二環式炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチルなど）、
ここで、２個までの、すなわち、０、１個または２個のＣ原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により置き換えられ（例えば、フラニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾ−１,３−ジオキソリル（例えば、ベンゾ−１,３−ジオキソ−５−イルなど)、ピリジル、イミダゾリルなど）、
前記環は、ヒドロキシル、ＣＮ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒなど）、モノ−、ジ−およびトリハロゲノメチル（例えば、ＣＦ３など）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシなど）、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（例えば、エチルなど）、−ＣＯＯＲおよび−ＯＣＯＲ、
式中、Ｒは、水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、
から選択される基で５個まで（例えば、１個または２個の基など）置換されている、
を形成する２価の残基であり；あるいは
Ｖ）Ｚは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなど）であり；
【００１６】
Ｘは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ３Ｒ４、
式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される、であり；
および、Ｙは、以下の条件
Ｉ）Ｘ＝ＮＲ３Ｒ４について、Ｙは、Ｃ原子を表し、
ＩＩ）Ｙ＝Ｃについて、破線は、炭素−炭素結合と一緒になって、ＥまたはＺ配置のいずれかの二重結合あるいは単結合を表す、
において、ＮまたはＣ原子を表す；
および
ｂ）少なくとも１種の匂い化合物
を含む組成物に関する。
【００１７】
本明細書中で用いられる用語「匂い化合物」は、香りの揮発性部分および芳香性分子の両方をいう。匂い化合物の例は、例えば、Allured Publishing Inc.より出版されているAllured's Flavor and Fragrance Materials 2004に見出せる。
非限定的な例は、Ｘが水素、メチルおよびメトキシから選択され、ＹがＮ原子を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００１８】
さらなる非限定的な例は、ＹがＮ原子を表し、Ｚがシクロプロピル、フェニル、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよびイミダゾリルなど）から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
さらなる非限定例は、Ｘが水素、メチルおよびメトキシから選択され、ＹがＮ原子を表し、Ｒ１が、直鎖状のＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、またはＣ７アルキル、あるいは分枝状のＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、またはＣ７アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
さらなる非限定的な例は、ＹがＣ原子を表し、ＸがＮＲ３Ｒ４であり、Ｚがフェニルおよびシクロプロピルから選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００１９】
さらなる非限定的な例は、ＹがＮ原子を表し、Ｘが水素またはアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
さらなる非限定的な例は、Ｘがアルコキシであり、ＹがＮ原子を表す、式（Ｉ）の化合物である。
さらなる非限定的な例は、Ｒ２が、それが結合した炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、ＹがＮ原子を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００２０】
さらなる非限定的な例は、Ｒ２が、それが結合した炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、ＹがＮ原子を表し、ｎ＝０であり、およびＺがアルコキシである、式（Ｉ）の化合物である。
さらなる非限定的な例は、ＸがＮＲ３Ｒ４であり、ＹがＣ原子を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００２１】
特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ペンチルアセトアミド、Ｎ−ペンチル−Ｎ−フェニルアセトアミド, Ｎ−ブチル−Ｎ−フェニルアセトアミド、Ｎ−ペンチル−Ｎ−フェネチルアセトアミド、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド、メチル ペンチル（ピリジン−３−イルメチル）カルバメート、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチルアセトアミド、メチル ベンジル（ブチル）カルバメート、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド、メチル ペンチル（ピリジン−４−イルメチル）カルバメート、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−ペンチルアセトアミド、メチル シクロプロピルメチル（ペンチル）カルバメート、Ｎ，Ｎ−ビス（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド、メチル ビス（ピリジン−３−イルメチル）カルバメート、Ｎ，Ｎ−ビス（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド、メチル ビス（ピリジン−２−イルメチル）カルバメート、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド、メチル ペンチル（２−（ピリジン−２−イル）エチル）カルバメート、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）アセトアミド、メチル ペンチル（２−（ピリジン−３−イル）エチル）カルバメート、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アセトアミド、メチル ペンチル（２−（ピリジン−４−イル）エチル）カルバメート、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド、メチル ペンチル（ピリジン−２−イルメチル）カルバメート、Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−Ｎ−ペンチルアセトアミド、メチル ２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル（ペンチル）カルバメート、メチル ベンジル（ペンチル）カルバメート、Ｎ−アセチル−Ｎ−ペンチルシクロプロパンカルボキサミド、ｔｅｒｔ−ブチル アセチル（ペンチル）カルバメート、Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェネチルアセトアミド、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−ペンチルホルムアミド、（Ｅ）−２−ベンジリデン−Ｎ−メチルヘプタンアミド、（Ｅ）−２−ベンジリデン−Ｎ−メチルヘプタンアミド、（Ｅ）−２−ベンジリデン−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘプタンアミド、（Ｅ）−２−（シクロプロピルメチレン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘプタンアミドおよび（Ｅ）−２−（シクロプロピルメチレン）ヘプタンアミドからなるリストから選択される。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は１個または２個以上のキラル中心を含むため、立体異性体の混合物として存在してもよく、または、異性体的に純粋な形に分割されてもよい。立体異性体の分割は、この化合物の製造および精製の複雑さを高めることから、単に経済的理由から化合物をその立体異性体混合物として使用することが好ましい。
【００２３】
しかしながら、個々の立体異性体を調製することを望む場合、これは当該技術分野で既知の方法、例えば、分取ＨＰＬＣおよびＧＣ、結晶化、あるいはキラル出発物質から出発すること、例えばテルペノイドなどのキラルプールからの鏡像異性的に純粋な、または豊富な原材料から開始することなどによって、および／または立体選択的な合成を適用することによって達成され得る。
【００２４】
本発明の化合物は、香料の性能を改善するか、あるいは匂い化合物の所望されない嗅覚ノートの知覚を抑制するか、またはマスクする。オフノートなど、所望されないノートの形成を抑制することにより、匂いノートのよりすっきりとした全体的な印象が達成され得る。一般的に、式（Ｉ）の化合物は、ヒトの鼻に、特に嗅覚受容体に利用可能な場所である嗅上皮に存在する匂い化合物の組成物を変化させることにより、香料アコードの嗅覚的プロファイルを改変する。
【００２５】
広範囲の研究により、多数の既知の匂い化合物が、ＣＹＰ２Ａ１３の存在下で生化学的変換を経ることが示された。したがって、ＣＹＰ２Ａ２酵素基質が匂い化合物であり、代謝物が本質的に無臭の化合物、匂い化合物自身よりも弱い匂いの化合物または異なる匂い特性を有する化合物である場合には、酵素の阻害は、酵素が匂い化合物とよりゆっくり反応する結果となり、匂い全体の増大または特定の嗅覚ノートの変化をもたらす。
【００２６】
したがって、式（Ｉ）の化合物は、例えば、
− アルコール類、例えば、ベータ−シトロネロール、セドロール、アンブリノール（１，２，３，４，４ａ，５，６，７−オクタヒドロ−２，５，５−トリメチル−２−ナフタレノール）およびノナ−２，６−ジエノールなど、
【００２７】
− アルデヒド類およびケトン類、例えば、オクタヒドロ−７−メチル−１，４−メタノナフタレン−６（２Ｈ）−オン、アルファ−イオノン、ベータ−イオノン、セトン（Cetone）Ｖ（１−（２，６，６−トリメチル ２−シクロヘキセン−１−イル） −１，６−ヘプタジエン−３−オン）、アルファダマスコン、オリボン（４−（１，１−ジメチル−プロピル）−シクロヘキサノン）およびプレゴン（５−メチル−２−（プロパン−２−イリデン）シクロヘキサノン）など、
− エーテル類およびアセタール類、例えば、メチルパンプルムース（１，１−ジメトキシ−２，２，５−トリメチル−４−ヘキセン）、１，４−シネオール（１，４−エポキシ−ｐ−メンタン）およびローズオキシド（２−（２’−メチル−１’−プロぺニル）−４−メチルテトラヒドロピランなど、
【００２８】
− エステル類およびラクトン類、例えば、メチル Ｎ−メチル アントラニラート、３−フェニルプロピル アセタート、エチル ライトン（８−エチル−１−オキサスピロ［４．５］デカン−２−オン）およびメチル ライトン（８−メチル−１−オキサスピロ［４．５］デカン−２−オン）など、
− マクロ環類、例えば、ベルビオン（商標）（シクロヘキサデカ−５−エン−１−オン）、ハバノリド（商標）(オキサシクロヘキサデカ−１２−エン−２−オン)およびコスモン（商標）（３−メチル−５−シクロテトラデセン−１−オン）など、
− ヘテロ環類、例えば、イソプロピルキノリン、ピラロン（６−（１−メチルプロピル）キノリン）および２−イソプロピル−４−メチルチアゾールなど、
【００２９】
− ニトリル類、例えば、シトロネリルニトリル、クミンニトリル（４−（１−メチルエチル）−ベンゾニトリル）、レモニル（３，７−ジメチル−２，６−ノナジエンニトリル）、テラニル（３−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−プロペンニトリル）、デカノニトリルおよびローズニトリル（３−（４，７，７−トリメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イリデン）−プロパンニトリル）など、
− 炭化水素類、例えば、アルファピネン、リモネン、テルピノレンおよびデルタ−３−カレンなど、
などの、生化学的変換を経る芳香性分子との組み合わせに特に好適である。
【００３０】
香料組成物に応じて、式（Ｉ）の化合物の有効量の添加によって、かかる調節剤を含まない組成物と比較して全く異なった匂いノートが獲得できる。これは、さらに例により説明される。
【００３１】
阻害剤、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、それ自体が匂い物質であり、したがって、鼻のおよび／または呼吸器の代謝を阻害することに加えて、香料組成物の嗅覚プロファイルに寄与することができる。かかる阻害剤は、好ましくは、それが意識的に知覚できない、すなわち、それらの知覚しきい値濃度を下回る濃度で用いられる。したがって、高い知覚しきい値を有する化合物が好ましく；それらは、Ｐ４５０酵素、特にＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ａ６およびＣＹＰ２Ｂ６の阻害による調節効果を依然として示す一方で、それら自体を香料アコードの嗅覚プロファイルに寄与させることのない、より高い濃度で用いることができる。
【００３２】
知覚しきい値濃度は、刺激の検知確率が０．５である（すなわち、試験条件下で、所定の個体により５０％より高い見込みとなる）匂い化合物の濃度として定義される。知覚しきい値濃度は、例えば、ＡＳＴＭ Ｅ１４３２−９１などの標準的な方法により測定することができ、臭度測定手段によるか、またはスニッフボトルを用いることにより、パネリストに提示されたヘッドスペースを嗅がせて、測定する。連続的プロセスで、提示された匂いを嗅ぐこともまた可能である。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物が、ＣＹＰ２Ａ、例えば、ＣＹＰ２Ａ６およびＣＹＰ２Ａ１３、ならびにＣＹＰ２Ｂ６の酵素活性を阻害するという事実により、それらは、タバコ煙と一緒に吸入する場合には、呼吸器におけるＮＮＫの代謝を減少させるか、または阻害するために、タバコ製品と組み合わせて用いてもよい。
【００３４】
したがって、本発明は、さらなる側面において、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を含む、例えば、シガレット、噛みたばこ、嗅ぎたばこ、パイプたばこおよびシガーなどのタバコ製品に関する。タバコ製品に用いられる場合には、最終製品を基準にして、約０．１〜２重量％、例えば、０．３〜１重量％など、例えば、約１重量％の添加が、効果を得るために十分であり得る。
【００３５】
ＣＹＰ２ＡおよびＣＹＰ２Ｂの酵素阻害剤としての、それらの特性により、それらを、例えば、ニコチン置換療法などにおける、個体のニコチン代謝調節に用いてもよい。
したがって、本発明は、さらなる側面において、本明細書中で定義されるように、式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物の調製に関する。
【００３６】
本発明の化合物は、例えば、経口、経鼻、局所（topical）、非経口、局所（local）または吸入による使用のために投与されることができる。経口投与は、錠剤、カプセル、チューイングガム、およびスプレーの形態における投与を含む。
さらに、ＮＮＫを含むたばこ煙の存在下において吸入された場合、ＣＹＰ２Ａおよび／またはＣＹＰ２Ｂ酵素に対する阻害剤としてのそれらの特性により、式（Ｉ）の化合物はＮＮＫ代謝プロセスを減少させる。
【００３７】
したがって、本発明は、さらなる側面において、上に定義したように、式（Ｉ）の化合物を、たばこ煙を含む空間に散布する工程を含む方法に関する。揮発性物質を雰囲気中に散布することができるいかなる方法を使用してもよい。本明細書における用語「手段」の使用は、あらゆるタイプのエアフレッシュナーデバイスを含んでよく、当該技術分野に周知のヒーターおよび／またはファンおよび噴霧システムを含んでも良い。
【００３８】
いくつかの式（Ｉ）の化合物は既知であるが、他のものはこれまで全く文献に記載されていなかった。
【００３９】
したがって、本発明は、さらなる側面において、式（Ｉ）
【化３】
式中、ｎは、０または１であり；
【００４０】
Ｒ１は、直鎖または分枝状のＣ３〜Ｃ７アルキル、例えば、直鎖または分枝状のＣ４アルキル（ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ．ブチル、２−メチル−（プロピル）、ブタ−２−イル）、直鎖または分枝状のＣ５アルキル（例えば、ｎ−ペンチル、３−メチル（ブタ−１−イル））および直鎖または分枝状のＣ６アルキル（例えば、ｎ−ヘキシル）など、ベンジルまたはピリジルメチルなどであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、エチルなど）、またはＣ２〜Ｃ４アルケニル（例えば、プロぺニルなど）であり；または
Ｒ２は、それが結合した炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
【００４１】
Ｘは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（例えば、エチルなど）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ３Ｒ４、式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される、から選択され；
ただし、Ｒ１が、ピリジルメチルである場合には、Ｘはメチルではなく；
Ｉ）Ｚは、３〜６員単環式または６〜１０員二環式炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチルなど）、
ここで、１個または２個のＣ原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により置き換えられている（例えば、フラニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾ−１,３−ジオキソリル（例えば、ベンゾ−１,３−ジオキソ−５−イルなど)、ピリジル、イミダゾリルなど）であり；
ただし、Ｚ＝ピリジルについては、Ｒ１はベンジルではなく；
【００４２】
ＩＩ）Ｚは、３〜６員単環式または６〜１０員二環式炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチルなど）、
ここで、１個または２個のＣ原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により置き換えられており、
前記環は、ヒドロキシル、ＣＮ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒなど）、モノ−、ジ−およびトリハロゲノメチル（例えば、ＣＦ３など）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシなど）、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（例えば、エチルなど）、−ＣＯＯＲおよび−ＯＣＯＲ、式中、Ｒは、水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、
から選択される基で５個まで（例えば、１個または２個の基など）置換されている、
であり；
【００４３】
ＩＩＩ）Ｚは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなど）であり；
ただし、Ｚ＝エトキシについては、Ｒ１はベンジルではなく；
あるいは
ＩＶ）Ｚは、シクロプロピルであり；
およびＹは、ＮまたはＣ原子を表し、ただし
ＸがＮＲ３Ｒ４について、Ｙ＝Ｃであり、破線は、炭素−炭素結合と一緒になって、ＥまたはＺ配置のいずれかの二重結合あるいは単結合を表す、
の化合物に関する。
【００４４】
アミド類、すなわち、ＹがＮ原子を表し、Ｘが水素またはアルキルである式（Ｉ）の化合物を、適切な第二アミンのアシル化（例えば、アセチル化または当業者に既知の一般的手法に続くホルミル化など）により、または適切なＮ−一置換アミドのＮ−アルキル化により調製してもよい。
【００４５】
カルバメート類、すなわち、Ｘがアルコキシであり、ＹがＮ原子を表す式（Ｉ）の化合物を、適切な第二アミンのアシル化により得てもよい（例えば、ＣｌＣＯ２Ｍｅの存在下でなど）。
イミド類、すなわち、Ｒ２が、それが結合した炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、ＹがＮ原子およびＮ−アシルカルバメートを表す式（Ｉ）の化合物、すなわち、Ｒ２が、それが結合した炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、ＹがＮ原子を表し、ｎ＝０およびＺがアルコキシである式（Ｉ）の化合物を、適切なＮ−一置換アミドのアシル化により調製してもよい。
【００４６】
α,β−不飽和アミド類、すなわち、ＸがＮＲ３Ｒ４であり、ＹがＣ原子を表す式（Ｉ）の化合物を、適切なα,β−不飽和エステルのアミノ分解により調製してもよい。
本発明を、ここで、下記の非限定的な例を参照してさらに説明する。これらの例は単に説明を目的とするものであり、当業者により変更および改変がなされ得ることが理解される。
【００４７】
例１：Ｎ−ベンジル−Ｎ−ぺンチルアセトアミド
ベンジルアミン（１５ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびヨウ化ｎ−ペンチル（７．１ｇ、０．０３５ｍｏｌ）の混合物を、１時間還流し、冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテル（７０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で３回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（１２ｇ）のボールトゥーボール蒸留（Ball-to-ball distillation）により、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中に溶解したＮ−ベンジル−Ｎ−ペンチルアミン（４．８ｇ）を得、０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中のＥｔ３Ｎ（４．３ｍｌ、３１．２ｍｍｏｌ）で、および塩化アセチル（２．２９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）で処理した。
【００４８】
得られた溶液を、２０℃で２時間撹拌し、０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および氷に注ぎ、ヘキサン（９０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（５．８ｇ）のＦＣ（フラッシュクロマトグラフィー）（３００ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル １：１）により、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ペンチルアセトアミド（３．４ｇ、４３％）を得た。沸点：１３７℃（０．０８ｍｂａｒ）。
【００４９】
【数１】
【００５０】
例２：Ｎ−ペンチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
ＤＭＳＯ（３０ｍｌ）中のアセトアニリド（６ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）の混合物を、粉末のＫＯＨ（３ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を０℃に冷却し、ヨウ化ｎ−ペンチル（１０．８５ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２時間、および２０℃で２．５時間撹拌し、０℃に冷却し、氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、ヘキサン（１００ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機相を、ＮａＣｌ飽和水溶液で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。
【００５１】
粗生成物（９．８ｇ）のボールトゥーボール蒸留、およびそれに続く、１００〜１１０℃で蒸留した画分（７．２ｇ）のＦＣ（２８０ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル ２：１）により、Ｎ−ペンチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（４．９７ｇ、５５％）を得た。沸点：１００℃（０．０８ｍｂａｒ）。
【数２】
【００５２】
例３：Ｎ−ペンチル−Ｎ−フェネチルアセトアミド
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の、Ｎ−アセチル−Ｎ−フェニルエチルアミン（３ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ｎ−ペンチル（７．３ｇ、３７ｍｍｏｌ）を１時間還流し、０℃に冷却し、氷冷した（ice-cold）２Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を、水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（７．８ｇ）のＦＣ（９０ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル １：１）により、Ｎ−ペンチル−Ｎ−フェネチルアセトアミド（２．０３ｇ、４７％）を得た。沸点：１５０℃（０．０７ｍｂａｒ）。
【００５３】
【数３】
【００５４】
例４：Ｎ−ペンチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド
例１に記載したように、３−（アミノメチル）ピリジンおよびヨウ化ｎ−ペンチルからＮ−（ピリジン−３−イルメチル）ペンタン−１−アミンを経て調製した（５８％、１２０℃、０．０６ｍｂａｒでの、粗生成物のボールトゥーボール蒸留後）。ＦＣ（ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル／メタノール １０：１）後のアセチル化により、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド（５４％）を得た。沸点：１８４℃（０．０６ｍｂａｒ）。
【００５５】
【数４】
【００５６】
例５：メチル ペンチル（ピリジン−３−イルメチル）カルバメート
例４に記載したように、３−（アミノメチル）ピリジンおよびヨウ化ｎ−ペンチルからＮ−（ピリジン−３−イルメチル）ペンタン−１−アミンを経て調製した。メチルクロロホルメートを用いたアセチル化により、ＦＣ（ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル／ヘキサン １：１）後に、メチル ペンチル（ピリジン−３−イルメチル）カルバメート（７５％）を得た。沸点：１８２℃（０．０６ｍｂａｒ）。
【００５７】
【数５】
【００５８】
例６：Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチルアセトアミド
例１に記載したように、ベンジルアミンおよびヨウ化ｎ−ブチルからＮ−ベンジル−Ｎ−ブチルアミンを経て調製した（５０％、１００℃、０．０８ｍｂａｒでの、粗生成物のボールトゥーボール蒸留後）。アセチル化により、ＦＣ（ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル／メタノール １：１）後に、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチルアセトアミド（７３％）を得た。沸点：１２６℃（０．０６ｍｂａｒ）。
【００５９】
【数６】
【００６０】
例７：メチル ベンジル（ブチル）カルバメート
例６に記載したように、ベンジルアミンおよびヨウ化ｎ−ブチルからＮ−ベンジル−Ｎ−ブチルアミンを経て調製した。メチルクロロホルメートを用いたアセチル化により、ＦＣ（ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル／メタノール ３：７〜１：１）後に、メチル ベンジル（ブチル）カルバメート（３８％）を得た。沸点：１１５℃（０．１３ｍｂａｒ）。
【００６１】
【数７】
【００６２】
例８：Ｎ−ペンチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド
例１に記載したように、４−（アミノメチル）ピリジンおよびヨウ化ペンチルからＮ−（ピリジン−４−イルメチル）ペンタン−１−アミンを経て調製した（２７％、１２０〜１４０℃、０．０８ｍｂａｒでの、粗生成物のボールトゥーボール蒸留後）。アセチル化により、ＦＣ（ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル／ＥｔＯＡｃ ９：１）後に、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド（２０％）を得た。沸点：１５０℃（０．０９ｍｂａｒ）。
【００６３】
【数８】
【００６４】
例９：メチル ペンチル（ピリジン−４−イルメチル）カルバメート
例８に記載したように、４−（アミノメチル）ピリジンおよびヨウ化ペンチルからＮ−（ピリジン−４−イルメチル）ペンタン−１−アミンを経て調製した。メチルクロロホルメートを用いたアセチル化により、ＦＣ（ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル／ヘキサン ２：１）後に、メチル ペンチル（ピリジン−４−イルメチル）カルバメート（８１％）を得た。沸点：１４０℃（０．０９ｍｂａｒ）。
【００６５】
【数９】
【００６６】
例１０：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−ペンチルアセトアミド
ＤＭＥ（１０ｍｌ）中の、Ｎ−（ｎ−ペンチル）アセトアミド（０．６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．２３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＥ（５ｍｌ）中のブロモメチルシクロプロパン（１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）溶液を滴下して処理し、得られた溶液を６０℃で１９時間加熱し、０℃に冷却し、氷冷した２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（３０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を、水（３０ｍｌ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（１．１ｇ）のＦＣ（１００ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル １：１）により、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−ペンチルアセトアミド（０．７６ｇ、８４％）を得た。沸点：１２０℃（０．１１ｍｂａｒ）。
【００６７】
【数１０】
【００６８】
例１１：メチル シクロプロピルメチル（ペンチル）カルバメート
ＤＭＥ（４０ｍｌ）中の、メチルペンチルカルバメート（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ、ペンチルアミンおよびメチルクロロホルメートから調製）およびＮａＨ（５５％、０．６ｇ、２８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＥ（１０ｍｌ）中のブロモメチルシクロプロパン（２．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）溶液を滴下して処理し、得られた溶液を６０℃で５時間加熱し、ブロモメチルシクロプロパン（０．９ｇ、７ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で２時間加熱し、０℃に冷却し、氷冷した２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（７０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を、水（７０ｍｌ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（７０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（２．８２ｇ）のＦＣ（９０ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル ５：１）により、メチル シクロプロピルメチル（ペンチル）カルバメート（１．８ｇ、６６％）を得た。沸点：１５０℃（０．０９ｍｂａｒ）。
【００６９】
【数１１】
【００７０】
例１２：Ｎ，Ｎ−ビス（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の、３，３−ジピコリルアミン（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．０ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）を塩化アセチル（０．５２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、１時間撹拌し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）に注ぎ、ＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を、水（２０ｍｌ）、ＮａＣｌ水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（１．６ｇ）のＦＣ（５０ｇ ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル／ＭｅＯＨ ２：１）により、Ｎ，Ｎ−ビス（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド（０．４２ｇ、２９％）を得た。沸点：２０５℃（０．０７ｍｂａｒ）。
【００７１】
【数１２】
【００７２】
例１３：メチル ビス（ピリジン−３−イルメチル）カルバメート
０℃において、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の、３，３−ジピコリルアミン（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のメチルクロロホルメート（０．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）溶液で処理した。得られた混合物を、２０℃で２４時間撹拌し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔ（８０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機相を、水（８０ｍｌ）、ＮａＣｌ水溶液（８０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（０．８ｇ）のＦＣ（６０ｇ ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル／ＭｅＯＨ １０：１）により、メチル ビス（ピリジン−３−イルメチル）カルバメート（０．７４ｇ、５７％）を得た。沸点：２００℃（０．０９ｍｂａｒ）。
【００７３】
【数１３】
【００７４】
例１４：Ｎ，Ｎ−ビス（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド
例１２に記載したような２，２−ジピコリルアミンのアセチル化により、ＦＣ（ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル／メタノール １３：１）後の５５％の収率で調製した。沸点：１８５℃（０．０７ｍｂａｒ）。
【数１４】
【００７５】
例１５：メチル ビス（ピリジン−２−イルメチル）カルバメート
例１３に記載したような２，２−ジピコリルアミンのアシル化により、ＦＣ（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ）後の３９％の収率で調製した。沸点：１８５℃（０．０７ｍｂａｒ）。
【数１５】
【００７６】
例１６：Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド
例１に記載したように、２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンおよびヨウ化ｎ−ペンチルからＮ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ペンタン−１−アミンを経て調製した（２０％、粗生成物）。アセチル化により、ＦＣ（ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル）後に、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（３０％）を得た。沸点：１６０℃（０．０８ｍｂａｒ）。
【００７７】
【数１６】
【００７８】
例１７：メチル ペンチル（２−（ピリジン−２−イル）エチル）カルバメート
例１６に記載したように、２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンおよびヨウ化ｎ−ペンチルからＮ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ペンタン−１−アミンを経て調製した。メチルクロロホルメートを用いたアシル化により、ＦＣ（ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル／ヘキサン ３５：６５）後に、メチル ペンチル（２−（ピリジン−２−イル）エチル）カルバメート（１６％）を得た。沸点：１５０℃（０．０８ｍｂａｒ）。
【００７９】
【数１７】
【００８０】
例１８：Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）アセトアミド
例１に記載したように、２−（ピリジン−３−イル）エタンアミンおよびヨウ化ｎ−ペンチルからＮ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ペンタン−１−アミンを経て調製した（８０％、粗生成物）。アセチル化により、ＦＣ（ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル）後に、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）アセトアミド（５５％）を得た。沸点：１７０℃（０．０７ｍｂａｒ）。
【００８１】
【数１８】
【００８２】
例１９：メチル ペンチル（２−（ピリジン−３−イル）エチル）カルバメート
例１６に記載したように、２−（ピリジン−３−イル）エタンアミンおよびヨウ化ｎ−ペンチルからＮ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ペンタン−１−アミンを経て調製した。メチルクロロホルメートを用いたアシル化により、ＦＣ（ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル／ヘキサン ２：１）後に、メチル ペンチル（２−（ピリジン−３−イル）エチル）カルバメート（４０％）を得た。沸点：１６０℃（０．０８ｍｂａｒ）。
【００８３】
【数１９】
【００８４】
例２０：Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アセトアミド
例１に記載したように、２−（ピリジン−４−イル）エタンアミンおよびヨウ化ｎ−ペンチルからＮ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ペンタン−１−アミンを経て調製した（８０％、粗生成物）。アセチル化により、ＦＣ（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／イソプロパノール ８５：１５）後に、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アセトアミド（５５％）を得た。沸点：１７０℃（０．０７ｍｂａｒ）。
【００８５】
【数２０】
【００８６】
例２１：メチル ペンチル（２−（ピリジン−４−イル）エチル）カルバメート
例１６に記載したように、３−（ピリジン−４−イル）エタンアミンおよびヨウ化ｎ−ペンチルからＮ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ペンタン−１−アミンを経て調製した。メチルクロロホルメートを用いたアシル化により、ＦＣ（ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル／ヘキサン ２：１）後に、メチル ペンチル（２−（ピリジン−４−イル）エチル）カルバメート（４９％）を得た。沸点：１６０℃（０．０７ｍｂａｒ）。
【００８７】
【数２１】
【００８８】
例２２：Ｎ−ペンチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド
例１に記載したように、２−（アミノメチル）ピリジンおよびヨウ化ｎ−ペンチルからＮ−（ピリジン−２−イルメチル）ペンタン−１−アミンを経て調製した。アセチル化により、ＦＣ（ＳｉＯ２、エチルアセテート）後に、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド（３９％）を得た。沸点：１４０℃（０．０８ｍｂａｒ）。
【００８９】
【数２２】
【００９０】
例２３：メチル ペンチル（ピリジン−２−イルメチル）カルバメート
例４に記載したように、２−（アミノエチル）ピリジンおよびヨウ化ｎ−ペンチルからＮ−（ピリジン−２−イルメチル）ペンタン−１−アミンを経て調製した。メチルクロロホルメートを用いたアシル化により、ＦＣ（ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル／ヘキサン １：２）後に、メチル ペンチル（ピリジン−２−イルメチル）カルバメート（４７％）を得た。沸点：１５５℃（０．０８ｍｂａｒ）。
【００９１】
【数２３】
【００９２】
例２７：Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−Ｎ−ペンチルアセトアミド
出発のＮ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−ペンタン−１−アミンを、文献（Young, R. C.； Ganellin, C. R.； Griffiths, R.； Mitchell, R. C.； Parsons, M. E.； Saunders, D.； Sore, N. E. Eur. J. Med. Chem. 1993, 28, 201-11）に従って、ヒスタミン二塩酸塩から７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（ＤＭＦ中のカルボニルジイミダゾール）への変換、それに続く６−ペンチル−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンへアルキル化（ヨウ化ｎ−ペンチル、ＮａＨ、ＤＭＦ）、それに続くＫＯＨ水溶液（aqueous KOH）を用いた加水分解により、調製した。
例１に記載したように、アセチル化により、反応混合物のＦＣ（９０ｇ ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／イソプロパノール ９：１〜１：１）後に、Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−Ｎ−ペンチルアセトアミド（０．７８ｇ、７０％）を得た。沸点：２２０℃（０．０７ｍｂａｒ）。
【００９３】
【数２４】
【００９４】
例２８：メチル ２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル（ペンチル）カルバメート
例１６に記載したように、メチルクロロホルメートを用いた、Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）ペンタン−１−アミン（例２７に記載したように調製）のアシル化により、反応混合物のＦＣ（９０ｇ ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／イソプロパノール ９：１〜１：１）後に、メチル ２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル（ペンチル）カルバメート（０．８９ｇ、７５％）を得た。沸点：２００℃（０．０７ｍｂａｒ）。
【００９５】
【数２５】
【００９６】
例２９：メチル ベンジル（ペンチル）カルバメート
例４に記載したように、ベンジルアミンおよびヨウ化ｎ−ペンチルからＮ−ベンジル−Ｎ−ペンチルアミンを経て調製した。メチルクロロホルメートを用いたアシル化により、ＦＣ（ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル／ヘキサン １：１０）後に、メチル ベンジル（ペンチル）カルバメート（８１％）を得た。沸点：１２５℃（０．０９ｍｂａｒ）。
【００９７】
【数２６】
【００９８】
例３０：１，１−ジメチル−３−ペンチル−３−（ピリジン−３−イルメチル）尿素
例２４に記載したように、３−（アミノエチル）ピリジンおよびヨウ化ｎ−ペンチルからＮ−（ピリジン−３−イルメチル）ペンタン−１−アミン（例１に記載したように調製、５８％、粗生成物の１２０℃、０．０６ｍｂａｒでのボールトゥーボール蒸留後）を経て調製した。ジメチルカルバモイルクロリドを用いたアシル化により、粗生成物のＦＣ（１５０ｇ ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ）後に、１，１−ジメチル−３−ペンチル−３−（ピリジン−３−イルメチル）尿素（０．７７ｇ、３０％）を得た。沸点：１７０℃（０．０９ｍｂａｒ）。
【００９９】
【数２７】
【０１００】
例３１：３−メチル−１−ペンチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）尿素
例２５に記載したように、３−（アミノエチル）ピリジンおよびヨウ化ｎ−ペンチルからＮ−（ピリジン−３−イルメチル）ペンタン−１−アミン（例１に記載したように調製、５８％、粗生成物の１２０℃、０．０６ｍｂａｒでのボールトゥーボール蒸留後）を経て調製した。Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素を用いたアシル化により、反応混合物のＦＣ（９０ｇ ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／イソプロパノール １：０〜１：１）後に、３−メチル−１−ペンチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）尿素（０．８４ｇ、７１％）を得た。沸点：２００℃（０．０８ｍｂａｒ）。
【０１０１】
【数２８】
【０１０２】
例３２：１−ペンチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）尿素
例２６に記載したように、３−（アミノメチル）ピリジンおよびヨウ化ｎ−ペンチルからＮ−（ピリジン−３−イルメチル）ペンタン−１−アミン（例１に記載したように調製、５８％、粗生成物の１２０℃、０．０６ｍｂａｒでのボールトゥーボール蒸留後）を経て調製した。尿素を用いたアシル化により、反応混合物のＦＣ（９０ｇ ＳｉＯ２、メチルｔ−ブチルエーテル／ＡｃＯＥｔ １０：０〜０：１０）後に、１−ペンチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）尿素（０．６５ｇ、５８％）を得た。沸点：２２０℃（０．０８ｍｂａｒ）。
【０１０３】
【数２９】
【０１０４】
例３３：Ｎ−アセチル−Ｎ−ペンチルシクロプロパンカルボキサミド
ピリジン（１．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の、Ｎ−（ｎ−ペンチル）アセトアミド（２．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）溶液を、シクロプロパンカルボニルクロリド（１．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、得られた溶液を２時間加熱して還流し、冷却し、氷冷した２Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（８０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を、水（８０ｍｌ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（８０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（４．２ｇ）のＦＣ（１５０ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル ８：１）により、Ｎ−アセチル−Ｎ−ペンチルシクロプロパンカルボキサミド（１．４ｇ、４６％）を得た。沸点：１３７℃（０．０８ｍｂａｒ）。
【０１０５】
【数３０】
【０１０６】
例３４：ｔｅｒｔ−ブチル アセチル（ペンチル）カルバメート
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の、Ｎ−（ｎ−ペンチル）アセトアミド（２．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）溶液を、Ｅｔ３Ｎ（１．６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（６．８ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびＤＮＡＰ（１．９ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を２０℃で２４時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。粗生成物（５．３ｇ）のＦＣ（１６０ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル １０：１）により、ｔｅｒｔ−ブチル アセチル（ペンチル）カルバメート（０．３ｇ、９％）を得た。沸点：８０℃（０．０８ｍｂａｒ）。
【０１０７】
【数３１】
【０１０８】
例３５：Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェネチルアセトアミド
２０℃において、ジメトキシエタン（２０ｍｌ）中の、Ｎ−アセチル−２−フェニルエチルアミン（２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．５１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＥ（１０ｍｌ）中の臭化ベンジル（３．１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）溶液で処理した。得られた混合物を３．５時間撹拌し、氷冷した２Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（８０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を、水（８０ｍｌ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（８０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（４．２５ｇ）のＦＣ（９０ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル １：１）により、Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェネチルアセトアミド（２．３９ｇ、７７％）を得た。沸点：２０２℃（０．０６ｍｂａｒ）。
【０１０９】
【数３２】
【０１１０】
例３６：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−ペンチルホルムアミド
ＤＭＥ（１５ｍｌ）中の、Ｎ−（ｎ−ペンチル）ホルムアミド（１．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．４１７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＥ（１０ｍｌ）中のブロモメチルシクロプロパン（１．８３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）溶液を滴下して処理し、得られた混合物を６０℃で２２時間加熱し、０℃に冷却し、氷冷した２Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍｌ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（８０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を、水（５０ｍｌ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（１．６４ｇ）のＦＣ（５０ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン／メチル ｔ−ブチルエーテル １：１）により、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−ペンチルホルムアミド（１．０４ｇ、６８％）を得た。沸点：８０℃（０．０５ｍｂａｒ）。
【０１１１】
【数３３】
【０１１２】
例３７：（Ｅ）−２−ベンジリデン−Ｎ−メチルヘプタンアミド
５℃において、ベンゼン（２０ｍｌ）中のメチルアミン塩酸塩（１．３５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、２０分間以内で、トルエン（１０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）中の２Ｍ トリメチルアルミニウム溶液を滴下して処理し、得られた混合物を次いで２０℃で１．５時間撹拌した。得られた溶液（２６ｍｌ、１７．２ｍｍｏｌ）の一部を、ベンゼン（４０ｍｌ）中の（Ｅ）−メチル ２−ベンジリデンヘプタノエート（２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、例３８に記載したように、メチルヘプタノンおよびベンズアルデヒドから４８％の収率で調製）に滴加し、得られた混合物を、次いで５時間還流し、冷却し、氷冷した２Ｍ ＨＣｌ水溶液（８０ｍｌ）に注ぎ、エチルアセテート（８０ｍｌ）で２回抽出した。
【０１１３】
合わせた有機相を、水（８０ｍｌ）、ＮａＣｌ水溶液（８０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（２．２６ｇ）のＦＣ（１５０ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル １：１）により、（Ｅ）−２−ベンジリデン−Ｎ−メチルヘプタンアミド（１．４６ｇ、７３％）を得た。沸点：１７０℃（０．０９ｍｂａｒ）。
【０１１４】
【数３４】
【０１１５】
例３８：（Ｅ）−２−（シクロプロピルメチレン）−Ｎ−メチルヘプタンアミド
ａ）−７５℃において、テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（７．７ｍｌ、５４．１ｍｍｏｌ）溶液を、ヘキサン（３４ｍｌ、５４．１ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液で処理した。得られた溶液を、−７５℃で３０分間撹拌し、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のメチルヘプタノエート（６．０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）溶液で処理した。得られた溶液を、−７５℃で３０分間撹拌し、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のシクロプロパンカルボキシアルデヒド（１２．７ｍｌ、１６６．４ｍｍｏｌ）溶液で処理した。−７５℃で２時間撹拌後、反応混合物を、氷冷した２Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍｌ）で２回抽出した。
【０１１６】
合わせた有機相を、水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて油（９．６６ｇ）を得た。この残渣（４．８３ｇ）の一部を、無水酢酸（４．５ｍｌ、４７．３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２．０４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、８０℃で３２時間、および２０℃で６５時間撹拌し、氷冷した２Ｍ ＮａＯＨ溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）、ＮａＣｌ水溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて油（５．２８ｇ）を得た。
【０１１７】
トルエン（２０ｍｌ）中の、この残渣（５．２８ｇ）の一部の溶液を、２０℃で、トルエン（５ｍｌ）中のＤＢＵ（３．１ｍｌ、２０．３ｍｍｏｌ）溶液で処理した。得られた溶液を、２０℃で１時間、５０℃で１時間撹拌し、２８時間還流し、氷冷した２Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を、水（５０ｍｌ）、ＮａＣｌ水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（２．１ｇ）のＦＣ（１００ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル ６０：１）により、（Ｅ）メチル ２−（シクロプロピルメチレン）ヘプタノエート（０．６ｇ、２９％）を得た。沸点：９５℃（０．０７ｍｂａｒ）。
【０１１８】
【数３５】
【０１１９】
ｂ）例３７に記載したように、（Ｅ）−メチル ２−（シクロプロピルメチレン）ヘプタノエートを、ベンゼン中のメチルアミン塩酸塩およびトルエン中の２Ｍ トリメチルアルミニウム溶液の混合物で処理し、（Ｅ）−２−（シクロプロピルメチレン）−Ｎ−メチルヘプタンアミドを７２％の収率で得た。沸点：１４５℃（０．０７ｍｂａｒ）。
【０１２０】
【数３６】
【０１２１】
例３９：（Ｅ）−２−ベンジリデン−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘプタンアミド
例３７に記載したように、（Ｅ）−メチル ２−ベンジリデンヘプタノエートおよびジメチルアミン塩酸塩から、６４％の収率で調製した。沸点：１２５℃（０．０９ｍｂａｒ）。
【数３７】
【０１２２】
例４０：（Ｅ）−２−（シクロプロピルメチレン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘプタンアミド
例３８に記載したように、（Ｅ）−メチル ２−（シクロプロピルメチレン）ヘプタノエートおよびジメチルアミン塩酸塩から、８５％の収率で調製した。沸点：１０５℃（０．０９ｍｂａｒ）。
【０１２３】
【数３８】
【０１２４】
例４１：（Ｅ）−２−（シクロプロピルメチレン）ヘプタンアミド
例３８に記載したように、（Ｅ）−メチル ２−（シクロプロピルメチレン）ヘプタノエートおよび塩化アンモニウムから、８９％の収率で調製した。沸点：１５０℃（１．２ｍｂａｒ）。
【数３９】
【０１２５】
例４２：ＣＹＰ２Ａ１３阻害剤としての試験化合物の評価
ＣＹＰ２Ａ１３活性を阻害する化合物は、酵素のために確立された標準反応を使用することにより特定される。既知の基質はクマリンであり、酵素反応による生成物は、強い蛍光性である７−ヒドロキシクマリン（ウンベリフェロン）である。化合物を標準反応に加え、ウンベリフェロン形成が減少した場合、その化合物は阻害剤として同定され、これはまた、酵素の競合的基質でもあり得る。その化合物は様々な濃度で使用され、ウンベリフェロン形成における濃度依存の減少により、酵素活性が５０％レベルまで減少される濃度（ＩＣ５０値）を決定することができる。
【０１２６】
試験化合物（詳細は表１参照）を、シトクロムＰ４５０レダクターゼの存在下でＣＹＰ２Ａ１３を用いてインキュベートした。ＣＹＰ２Ａ１３およびＰ４５０レダクターゼを、ミクロソームの形態で用いた。Ｓｆ９細胞中で組み換えバキュロウィルスを用いて、例えばWO 2006/007751に記載されるような当業者に公知の条件下で、ＣＹＰ２Ａ１３を作製した。Ｐ４５０レダクターゼは市販されている（BD Biosciences Gentest, USA）。好ましくは、２種の酵素を同一の昆虫細胞において共発現させ、両方の酵素を含むミクロソームを調製する。
【０１２７】
２種の酵素の共発現技術は公知であり、ＣＹＰ２Ａ１３およびＰ４５０レダクターゼの共発現はWO 2006/007751に記載されている。高感染価組み換えウイルスバッチについて活性の変動性が観察されたので、当業者に公知であるように、最適な感染多重度（ＭＯＩ）を決定しなければならない。ＭＯＩが４である組み換えＣＹＰ２Ａ１３バキュロウィルスとＭＯＩが３．５である組み換えＰ４５０レダクターゼバキュロウィルスの組合せ、相当の活性を有するミクロソームを常に生成した。
【０１２８】
７ｐｍｏｌのＣＹＰ２Ａ１３を含むミクロソームが使用された。トリス緩衝液（１Ｍ、ｐＨ ７．６）および水を、緩衝液濃度が０．１Ｍとなるよう加えた。試験化合物を、アセトニトリル中５０ｍＭのストック溶液として調製した。標準基質クマリンの濃度は０．００６ｍＭであった。試験化合物のいくつかのサンプルを、反応において異なる最終濃度を与えるために様々な濃度で調製した：０、０．００５、０．０１、０．０２、０．０５、０．１および０．２ｍＭである。混合物を３７℃で１０分間インキュベートした後、水中５０ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液を０．００５ｍｌ加えることによって酵素反応を開始させた。
【０１２９】
最終総体積は、マイクロタイタープレート測定に適した０．２ｍｌであった。サンプルを３７℃で６０分間インキュベートした。６０分後、５０％冷却三塩化酢酸（ＴＣＡ）を０．０２ｍｌ加えることにより酵素反応を終了させ、４℃で１５分間インキュベートした。水中５０ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液０．００５ｍｌを、試験化合物およびＮＡＤＰＨを含まない反応に相当するコントロール反応に加えたところ、結果として、ウンベリフェロンは形成されなかった。遠心分離（１０分間、５６０×ｇ、室温）により、変性タンパク質及び他の不溶性部分を分離した。
【０１３０】
サンプルを、蛍光光度により分析した。これは、励起波長３４０ｎｍおよび発光波長４８０ｎｍにおいて、クマリン酵素による生成物としてウンベリフェロン形成を検出することを可能とする。コントロールに関する４８０ｎｍにおける蛍光シグナルの低下は、代謝物が全く検知されなかったため、試験化合物が酵素活性に影響を及ぼしたことを示し、阻害剤の性質を確認する。データのグラフ分析により、試験化合物が、最大活性の５０％のレベルまで酵素を阻害する濃度（ＩＣ５０値）を計算することができる。
【０１３１】
表１：ＣＹＰ２Ａ１３阻害剤活性
【表１】
【０１３２】
【表２】
【０１３３】
例４３：ＣＹＰ２Ｂ６阻害剤としての試験化合物の評価
ＣＹＰ２Ｂ６活性を阻害する試験化合物は、例４２の第１段落と同一の原理を用いることにより同定される。
【０１３４】
試験化合物（詳細は表２を参照）を、シトクロームＰ４５０レダクターゼの存在下でＣＹＰ２Ｂ６と共にインキュベートした。ＣＹＰ２Ｂ６およびＰ４５０レダクターゼは、例４２において記載するように、組み換えバキュロウィルスを用いてＳｆ９昆虫細胞中で２種類タンパク質を共発現させて生産される。あるいは、ＣＹＰ２Ｂ６およびレダクターゼを含むミクロソームが市販されている（BD Biosciences Gentest, USA）。１．５ピコモルのＣＹＰ２Ｂ６を含むミクロソームを使用した。リン酸カリウム緩衝液の最終濃度は１００ｍＭ（１Ｍストック、ｐＨ ７．４）であった。
【０１３５】
試験化合物をアセトニトリル中５０ｍＭのストック溶液として調製した。標準基質の７−エトキシ−４−トリフルオロメチル−クマリンの濃度は、６ｍＭであった。試験化合物の何種類かのサンプルを、様々な濃度で調製し、反応における異なる最終濃度を得た：０、０．００５、０．０１、０．０２、０．０５、０．１および０．２ｍＭである。（当業者には明白であるように、極めて良好な阻害剤を試験した場合、試験ウェルにＩＣ５０濃度以上または以下の濃度を存在させるために、より低濃度ものもまた用いられた。）混合物を３７℃で１０分間インキュベートした後、水中５０ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液を０．００５ｍｌ加えることによって酵素反応を開始させた。
【０１３６】
最終総体積は、マイクロタイタープレート測定に適した０．２ｍｌであった。サンプルを３７℃で４０分間培養した。４０分後、０．５Ｍ トリス−塩基／アセトニトリル（１８：７２）を７５μｌ加えることにより酵素反応を停止させた。水中５０ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液０．００５ｍｌを、試験化合物および酵素を含むがＮＡＤＰＨを伴わない反応に相当するコントロール反応に加えたところ、結果として、４−トリフルオロメチル−ウンベリフェロンは形成されなかった。遠心分離（１０分間、１８００ｒｐｍ、１０℃）により、変性タンパク質および他の不溶性部分を分離した。
【０１３７】
サンプルを、蛍光光度により分析した。これは、励起波長４１０ｎｍおよび発光波長５１０ｎｍにおける酵素生成物として、４−トリフルオロメチル−ウンベリフェロン形成を検出することを可能にする。コントロールに関する５１０ｎｍにおける蛍光シグナルの低下は、試験化合物が酵素活性に影響を及ぼしたことを示し、阻害剤の性質を確認する。これはまた代替基質にもなり得る。データのグラフ分析により、試験化合物が最大活性５０％レベルまで酵素を阻害する濃度（ＩＣ５０値）を計算することができる。結果を以下の表２に示す。
【０１３８】
表３：ＣＹＰ２Ｂ６阻害剤活性
【表３】
【０１３９】
例４４：ＣＹＰ２Ａ阻害剤の存在下における匂い化合物の調節
阻害剤による匂い調節効果を実証するために選択された１０種の原料からなる香料アコード（accord）を創出した。各パネリストについて、阻害剤それ自体を試験し、所定の濃度において無臭であると評価されることを確認した。
【０１４０】
【表４】
【０１４１】
Chimia (2001) 55:401-405に記載されている、Virtual Aroma Synthesizer （VAS）などのオルファクトメーターを用いて感覚調査を行う。機器は、ヘッドスペースで生じる匂い混合物における効果を決定するために、種々の希釈度の異なる容器からの異なるサンプルの飽和ヘッドスペースを組み合わせることができる。特定の例としては、１つの容器では香料アコード（１グラム）をビーズ（４グラム）上で吸収させ、別の容器中では阻害剤Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−ペンチルアセトアミドをビーズ（４グラム）上で吸収させた。
【０１４２】
匂い物質、アコードおよび香料を、嗅いで、評価し、記述し、審査することにおいて、異なる経験レベルを有したパネリストを選択した。パネリストは、どれに阻害剤が存在しているかを知らずに、ランダムな順番で阻害剤が入っているか、または入っていないアコードの匂いを嗅いだ。セッションの前後で、阻害剤のみが無臭であることが確認された。パネリストは、心地よい強度を有する濃度のアコードを選択することができた。
【０１４３】
パネリストは、香料原材料についての経験とは無関係に、阻害剤の存在によると考えられる効果を報告した。効果は、アコードの果実の香り（fruitiness）を強化するか、または促進させるとして説明された。
結論として、本例は、鼻のＣＹＰ２Ａ１３阻害剤として同定された成分の使用は、香料アコードの嗅覚的な質を調節できることを実証する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式（Ｉ）の化合物
【化１】
式中、ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、直鎖または分枝状のＣ３〜Ｃ７アルキル、ベンジルまたはピリジルメチルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ２〜Ｃ４アルケニルであり；または
Ｒ２は、それが結合した炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
Ｉ）Ｚは、３〜６員単環式または６〜１０員二環式炭化水素環、ここで、２個までの、すなわち、０、１個または２個のＣ原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により置き換えられている、
であり；
ＩＩ）Ｚは、３〜６員単環式または６〜１０員二環式炭化水素環、ここで、２個までの、すなわち、０、１個または２個のＣ原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により置き換えられており、前記環は、ヒドロキシル、ＣＮ、ハロゲン、モノ−、ジ−およびトリハロゲノメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＯＯＲおよび−ＯＣＯＲ、式中、Ｒは、水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、から選択される基で５個まで置換されている、であり；
ＩＩＩ）Ｚは、Ｃ−３と一緒になって、３〜６員単環式または６〜１０員二環式炭化水素環、ここで、２個までの、すなわち、０、１個または２個のＣ原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により置き換えられている、を形成する２価の残基であり；
ＩＶ）Ｚは、Ｃ−３と一緒になって、３〜６員単環式または６〜１０員二環式炭化水素環、ここで、２個までの、すなわち、０、１個または２個のＣ原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により置き換えられ、前記環は、ヒドロキシル、ＣＮ、ハロゲン、モノ−、ジ−およびトリハロゲノメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＯＯＲおよび−ＯＣＯＲ、式中、Ｒは、水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、から選択される基で５個まで置換されている、を形成する２価の残基であり；あるいは
Ｖ）Ｚは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｘは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ３Ｒ４、式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される、であり；
および、Ｙは、以下の条件
Ｉ）Ｘ＝ＮＲ３Ｒ４について、Ｙは、Ｃ原子を表し、
ＩＩ）Ｙ＝Ｃについて、破線は、炭素−炭素結合と一緒になって、ＥまたはＺ配置のいずれかの二重結合あるいは単結合を表す、
において、ＮまたはＣ原子を表す；
および
ｂ）少なくとも１種の匂い化合物
を含む組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物、式中、Ｘが水素、メチルおよびメトキシから選択され、ＹがＮ原子を表す、を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物、式中、Ｚがシクロプロピル、フェニル、ピリジルおよびイミダゾリルから選択される、を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ペンチルアセトアミド、Ｎ−ペンチル−Ｎ−フェニルアセトアミド、Ｎ−ブチル−Ｎ−フェニルアセトアミド、Ｎ−ペンチル−Ｎ−フェネチルアセトアミド、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド、メチル ペンチル（ピリジン−３−イルメチル）カルバメート、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチルアセトアミド、メチル ベンジル（ブチル）カルバメート、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド、メチル ペンチル（ピリジン−４−イルメチル）カルバメート、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−ペンチルアセトアミド、メチル シクロプロピルメチル（ペンチル）カルバメート、Ｎ，Ｎ−ビス（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド、メチル ビス（ピリジン−３−イルメチル）カルバメート、Ｎ，Ｎ−ビス（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド、メチル ビス（ピリジン−２−イルメチル）カルバメート、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド、メチル ペンチル（２−（ピリジン−２−イル）エチル）カルバメート、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）アセトアミド、メチル ペンチル（２−（ピリジン−３−イル）エチル）カルバメート、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アセトアミド、メチル ペンチル（２−（ピリジン−４−イル）エチル）カルバメート、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド、メチル ペンチル（ピリジン−２−イルメチル）カルバメート、Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−Ｎ−ペンチルアセトアミド、メチル ２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル（ペンチル）カルバメート、メチル ベンジル（ペンチル）カルバメート、Ｎ−アセチル−Ｎ−ペンチルシクロプロパンカルボキサミド、ｔｅｒｔ−ブチル アセチル（ペンチル）カルバメート、Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェネチルアセトアミド、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−ペンチルホルムアミド、（Ｅ）−２−ベンジリデン−Ｎ−メチルヘプタンアミド、（Ｅ）−２−ベンジリデン−Ｎ−メチルヘプタンアミド、（Ｅ）−２−ベンジリデン−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘプタンアミド、（Ｅ）−２−（シクロプロピルメチレン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘプタンアミドおよび（Ｅ）−２−（シクロプロピルメチレン）ヘプタンアミドからなるリストから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項において定義される式（Ｉ）の化合物を含む、タバコ製品。
【請求項６】
タバコ煙の存在下において、室内に、請求項１、請求項２、請求項３または請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物を散布するステップを含む方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物を、エアフレッシュナーデバイスを用いて散布する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
請求項１、請求項２、請求項３または請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物の、医薬組成物の調製のための使用。
【請求項９】
式（Ｉ）
【化２】
式中、ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、直鎖または分枝状のＣ３〜Ｃ７アルキル、ベンジルまたはピリジルメチルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ２〜Ｃ４アルケニルであり；または
Ｒ２は、それが結合した炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
Ｘは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ３Ｒ４、
式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される、
から選択され；ただし、Ｒ１が、ピリジルメチルである場合には、Ｘはメチルではなく；
Ｉ）Ｚは、３〜６員単環式または６〜１０員二環式炭化水素環、ここで、１個または２個のＣ原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により置き換えられている、であり；ただし、Ｚ＝ピリジルについては、Ｒ１はベンジルではなく；
ＩＩ）Ｚは、３〜６員単環式または６〜１０員二環式炭化水素環、ここで、１個または２個のＣ原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により置き換えられており、前記環は、ヒドロキシル、ＣＮ、ハロゲン、モノ−、ジ−およびトリハロゲノメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＯＯＲおよび−ＯＣＯＲ、式中、Ｒは、水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、から選択される基で５個まで置換されている、であり；
ＩＩＩ）Ｚは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシであり、ただしＺ＝エトキシについては、Ｒ１はベンジルではなく；あるいは
ＩＶ）Ｚは、シクロプロピルであり；
およびＹは、ＮまたはＣ原子を表し、ただしＸ＝ＮＲ３Ｒ４について、Ｙ＝Ｃであり、破線は、炭素−炭素結合と一緒になって、ＥまたはＺ配置のいずれかの二重結合あるいは単結合を表す、
の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−ペンチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド；メチル ペンチル（ピリジン−３−イルメチル）カルバメート；Ｎ−ペンチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；メチル ペンチル（ピリジン−４−イルメチル）カルバメート；Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−ペンチルアセトアミド；メチル シクロプロピルメチル（ペンチル）カルバメート；メチル ビス（ピリジン−３−イルメチル）カルバメート；メチル ビス（ピリジン−２−イルメチル）カルバメート；Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド；メチル ペンチル（２−（ピリジン−２−イル）エチル）カルバメート；Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）アセトアミド；メチル ペンチル（２−（ピリジン−３−イル）エチル）カルバメート；Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アセトアミド；メチル ペンチル（２−（ピリジン−４−イル）エチル）カルバメート；Ｎ−ペンチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；メチル ペンチル（ピリジン−２−イルメチル）カルバメート；Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−Ｎ−ペンチルアセトアミド；Ｎ−アセチル−Ｎ−ペンチルシクロプロパンカルボキサミド；ｔｅｒｔ−ブチル アセチル（ペンチル）カルバメート；Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−ペンチルホルムアミド；（Ｅ）−２−ベンジリデン−Ｎ−メチルヘプタンアミド；（Ｅ）−２−（シクロプロピルメチレン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘプタンアミド；および（Ｅ）−２−（シクロプロピルメチレン）ヘプタンアミドから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１】
ａ）式（Ｉ）の化合物
【化１】
式中、ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、直鎖または分枝状のＣ３〜Ｃ７アルキル、ベンジルまたはピリジルメチルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ２〜Ｃ４アルケニルであり；または
Ｒ２は、それが結合した炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
Ｉ）Ｚは、３〜６員単環式または６〜１０員二環式炭化水素環、ここで、２個までの、すなわち、０、１個または２個のＣ原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により置き換えられている、
であり；
ＩＩ）Ｚは、３〜６員単環式または６〜１０員二環式炭化水素環、ここで、２個までの、すなわち、０、１個または２個のＣ原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により置き換えられており、前記環は、ヒドロキシル、ＣＮ、ハロゲン、モノ−、ジ−およびトリハロゲノメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＯＯＲおよび−ＯＣＯＲ、式中、Ｒは、水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、から選択される基で５個まで置換されている、であり；
ＩＩＩ）Ｚは、Ｃ−３と一緒になって、３〜６員単環式または６〜１０員二環式炭化水素環、ここで、２個までの、すなわち、０、１個または２個のＣ原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により置き換えられている、を形成する２価の残基であり；
ＩＶ）Ｚは、Ｃ−３と一緒になって、３〜６員単環式または６〜１０員二環式炭化水素環、ここで、２個までの、すなわち、０、１個または２個のＣ原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により置き換えられ、前記環は、ヒドロキシル、ＣＮ、ハロゲン、モノ−、ジ−およびトリハロゲノメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＯＯＲおよび−ＯＣＯＲ、式中、Ｒは、水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、から選択される基で５個まで置換されている、を形成する２価の残基であり；あるいは
Ｖ）Ｚは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｘは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ３Ｒ４、式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される、であり；
および、Ｙは、以下の条件
Ｉ）Ｘ＝ＮＲ３Ｒ４について、Ｙは、Ｃ原子を表し、
ＩＩ）Ｙ＝Ｃについて、破線は、炭素−炭素結合と一緒になって、ＥまたはＺ配置のいずれかの二重結合あるいは単結合を表す、
において、ＮまたはＣ原子を表す；
および
ｂ）少なくとも１種の匂い化合物
を含む組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物、式中、Ｘが水素、メチルおよびメトキシから選択され、ＹがＮ原子を表す、を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物、式中、Ｚがシクロプロピル、フェニル、ピリジルおよびイミダゾリルから選択される、を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ペンチルアセトアミド、Ｎ−ペンチル−Ｎ−フェニルアセトアミド、Ｎ−ブチル−Ｎ−フェニルアセトアミド、Ｎ−ペンチル−Ｎ−フェネチルアセトアミド、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド、メチル ペンチル（ピリジン−３−イルメチル）カルバメート、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチルアセトアミド、メチル ベンジル（ブチル）カルバメート、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド、メチル ペンチル（ピリジン−４−イルメチル）カルバメート、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−ペンチルアセトアミド、メチル シクロプロピルメチル（ペンチル）カルバメート、Ｎ，Ｎ−ビス（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド、メチル ビス（ピリジン−３−イルメチル）カルバメート、Ｎ，Ｎ−ビス（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド、メチル ビス（ピリジン−２−イルメチル）カルバメート、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド、メチル ペンチル（２−（ピリジン−２−イル）エチル）カルバメート、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）アセトアミド、メチル ペンチル（２−（ピリジン−３−イル）エチル）カルバメート、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アセトアミド、メチル ペンチル（２−（ピリジン−４−イル）エチル）カルバメート、Ｎ−ペンチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド、メチル ペンチル（ピリジン−２−イルメチル）カルバメート、Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−Ｎ−ペンチルアセトアミド、メチル ２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル（ペンチル）カルバメート、メチル ベンジル（ペンチル）カルバメート、Ｎ−アセチル−Ｎ−ペンチルシクロプロパンカルボキサミド、ｔｅｒｔ−ブチル アセチル（ペンチル）カルバメート、Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェネチルアセトアミド、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−ペンチルホルムアミド、（Ｅ）−２−ベンジリデン−Ｎ−メチルヘプタンアミド、（Ｅ）−２−ベンジリデン−Ｎ−メチルヘプタンアミド、（Ｅ）−２−ベンジリデン−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘプタンアミド、（Ｅ）−２−（シクロプロピルメチレン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘプタンアミドおよび（Ｅ）−２−（シクロプロピルメチレン）ヘプタンアミドからなるリストから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項において定義される式（Ｉ）の化合物を含む、タバコ製品。
【請求項６】
タバコ煙の存在下において、室内に、請求項１、請求項２、請求項３または請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物を散布するステップを含む方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物を、エアフレッシュナーデバイスを用いて散布する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
請求項１、請求項２、請求項３または請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物の、医薬組成物の調製のための使用。
【請求項９】
式（Ｉ）
【化２】
式中、ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、直鎖または分枝状のＣ３〜Ｃ７アルキル、ベンジルまたはピリジルメチルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ２〜Ｃ４アルケニルであり；または
Ｒ２は、それが結合した炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
Ｘは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ３Ｒ４、
式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される、
から選択され；ただし、Ｒ１が、ピリジルメチルである場合には、Ｘはメチルではなく；
Ｉ）Ｚは、３〜６員単環式または６〜１０員二環式炭化水素環、ここで、１個または２個のＣ原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により置き換えられている、であり；ただし、Ｚ＝ピリジルについては、Ｒ１はベンジルではなく；
ＩＩ）Ｚは、３〜６員単環式または６〜１０員二環式炭化水素環、ここで、１個または２個のＣ原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子により置き換えられており、前記環は、ヒドロキシル、ＣＮ、ハロゲン、モノ−、ジ−およびトリハロゲノメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＯＯＲおよび−ＯＣＯＲ、式中、Ｒは、水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、から選択される基で５個まで置換されている、であり；
ＩＩＩ）Ｚは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシであり、ただしＺ＝エトキシについては、Ｒ１はベンジルではなく；あるいは
ＩＶ）Ｚは、シクロプロピルであり；
およびＹは、ＮまたはＣ原子を表し、ただしＸ＝ＮＲ３Ｒ４について、Ｙ＝Ｃであり、破線は、炭素−炭素結合と一緒になって、ＥまたはＺ配置のいずれかの二重結合あるいは単結合を表す、
の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−ペンチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド；メチル ペンチル（ピリジン−３−イルメチル）カルバメート；Ｎ−ペンチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；メチル ペンチル（ピリジン−４−イルメチル）カルバメート；Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−ペンチルアセトアミド；メチル シクロプロピルメチル（ペンチル）カルバメート；メチル ビス（ピリジン−３−イルメチル）カルバメート；メチル ビス（ピリジン−２−イルメチル）カルバメート；Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド；メチル ペンチル（２−（ピリジン−２−イル）エチル）カルバメート；Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）アセトアミド；メチル ペンチル（２−（ピリジン−３−イル）エチル）カルバメート；Ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アセトアミド；メチル ペンチル（２−（ピリジン−４−イル）エチル）カルバメート；Ｎ−ペンチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；メチル ペンチル（ピリジン−２−イルメチル）カルバメート；Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−Ｎ−ペンチルアセトアミド；Ｎ−アセチル−Ｎ−ペンチルシクロプロパンカルボキサミド；ｔｅｒｔ−ブチル アセチル（ペンチル）カルバメート；Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−ペンチルホルムアミド；（Ｅ）−２−ベンジリデン−Ｎ−メチルヘプタンアミド；（Ｅ）−２−（シクロプロピルメチレン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘプタンアミド；および（Ｅ）−２−（シクロプロピルメチレン）ヘプタンアミドから選択される、請求項９に記載の化合物。
【公表番号】特表２０１２−５０４５５８（Ｐ２０１２−５０４５５８Ａ）
【公表日】平成２４年２月２３日（２０１２．２．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２９４３３（Ｐ２０１１−５２９４３３）
【出願日】平成２１年９月２９日（２００９．９．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＨ２００９／０００３１１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３７２４４
【国際公開日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【出願人】（５０１１０５８４２）ジボダン エス エー (158)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年２月２３日（２０１２．２．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年９月２９日（２００９．９．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＨ２００９／０００３１１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３７２４４
【国際公開日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【出願人】（５０１１０５８４２）ジボダン エス エー (158)
【Ｆターム（参考）】
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