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有機塩基のリン酸化抗原塩およびその結晶化方法
説明

有機塩基のリン酸化抗原塩およびその結晶化方法

本発明は新規のリン酸化抗原塩および新規のリン酸化抗原塩の結晶相を提供し、後者は、医薬品として有用な非溶媒和多形体および溶媒和物を含む。また本発明は、新規のリン酸化抗原結晶相を含む医薬品組成物、および新規のリン酸化抗原結晶相の製造方法も提供する。疾患の治療のため、免疫賦活または免疫応答の変更用途のためのかかる組成物の使用方法も提供される。また本発明は、リン酸化抗原結晶および高純度のリン酸化抗原組成物を得るための方法も提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
リン酸化抗原および有機塩基の反応生成物を含む塩。
【請求項2】
結晶相を呈する請求項1に記載の塩。
【請求項3】
前記結晶相が非溶媒和多形体である請求項2に記載の塩。
【請求項4】
前記結晶相が溶媒和物である請求項2に記載の塩。
【請求項5】
前記リン酸化抗原が幾何異性体である請求項1に記載の塩。
【請求項6】
前記リン酸化抗原が、式I、II、IIa、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、A、B、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、C、IIIc、IIIc1、IIIc2、IIIc3、D、E、FおよびGの化合物からなる群の中で選択された化合物である請求項1〜5のいずれか一項に記載の塩。
【請求項7】
前記リン酸化抗原が式IIの化合物である請求項1〜6のいずれか一項に記載の塩。
【請求項8】
前記リン酸化抗原が式IIaの化合物である請求項1〜7のいずれか一項に記載の塩。
【請求項9】
前記リン酸化抗原が、式IIIa、IIIbまたはIIIcの化合物である請求項1〜8のいずれか一項に記載の塩。
【請求項10】
前記リン酸化抗原が、式A〜Gのいずれかの化合物である請求項1〜6のいずれか一項に記載の塩。
【請求項11】
前記リン酸化抗原が、式(A)を有する請求項1〜6のいずれか一項に記載の塩。
【請求項12】
前記リン酸化抗原が、式(D)を有する請求項1〜6のいずれか一項に記載の塩。
【請求項13】
前記リン酸化抗原が、式(E)を有する請求項1〜6のいずれか一項に記載の塩。
【請求項14】
前記リン酸化抗原が、前記リン酸化抗原の異なる幾何異性体を実質的に含まない請求項1〜13のいずれか一項に記載のリン酸化抗原塩。
【請求項15】
前記有機塩基が、医薬上許容される有機塩基である請求項1〜14のいずれか一項に記載の塩。
【請求項16】
前記有機塩基が、キニーネ、シンコニジン、シンコニン、キニジン、8−ヒドロキシ−キノリン、5−クロロ−8−ヒドロキシ−キノリン、ベンザチン、プロカイン、N−メチル−D−グルカミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、ピペラジン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、ベタイン、リジンおよびアルギニン、ならびに他の塩基性および極性アミノ酸からなる群から選択される請求項1〜15のいずれか一項に記載の塩。
【請求項17】
前記有機塩基がキナの天然アルカロイドである請求項1〜15のいずれか一項に記載の塩。
【請求項18】
前記有機塩基が、キニーネ、シンコニジン、シンコニン、およびキニジンからなる群から選択される請求項17に記載の塩。
【請求項19】
前記有機塩基がキノリン塩基である請求項1〜15のいずれか一項に記載の塩。
【請求項20】
前記有機塩基が、8−ヒドロキシ−キノリンおよび5−クロロ−8−ヒドロキシ−キノリンからなる群から選択される請求項19に記載の塩。
【請求項21】
前記有機塩基が、ベンザチン、プロカイン、N−メチル−D−グルカミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、ピペラジン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、ベタイン、リジンおよびアルギニン、ならびに他の塩基性および極性アミノ酸からなる群から選択される医薬上許容される塩基である請求項1〜15のいずれか一項に記載の塩。
【請求項22】
前記有機塩基がキニーネである請求項1〜15のいずれか一項に記載の塩。
【請求項23】
前記有機塩基がシンコニジンである請求項1〜15のいずれか一項に記載の塩。
【請求項24】
前記有機塩基が8−ヒドロキシ−キノリンである請求項1〜15のいずれか一項に記載の塩。
【請求項25】
前記有機塩基がベンザチンである請求項1〜15のいずれか一項に記載の塩。
【請求項26】
前記リン酸化抗原が、BrHPP、C−HDMAPP、IPP、N−HDMAPP、H−angelylPP、HDMAPP塩からなる群から選択され、前記リン酸化抗原と、キニーネ、シンコニジン、シンコニン、キニジン、8−ヒドロキシ−キノリン、5−クロロ−8−ヒドロキシ−キノリン、ベンザチン、プロカイン、N−メチル−D−グルカミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、ピペラジン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、ベタイン、リジンおよびアルギニン、ならびに他の塩基性および極性アミノ酸からなる群の中で選択される有機塩基とを反応させることによって製造される請求項1〜15のいずれか一項に記載の塩。
【請求項27】
前記有機塩基がキニーネであり、前記リン酸化抗原がBrHPPである請求項1〜5のいずれか一項に記載の塩。
【請求項28】
前記有機塩基がシンコニジンであり、前記リン酸化抗原がBrHPPである請求項1〜5のいずれか一項に記載の塩。
【請求項29】
前記有機塩基が8−ヒドロキシ−キノリンであり、前記リン酸化抗原がBrHPPである請求項1〜5のいずれか一項に記載の塩。
【請求項30】
前記有機塩基がベンザチンであり、前記リン酸化抗原がBrHPPである請求項1〜5のいずれか一項に記載の塩。
【請求項31】
前記有機塩基がキニーネであり、前記リン酸化抗原がC−HDMAPPである請求項1〜5のいずれか一項に記載の塩。
【請求項32】
前記有機塩基がベンザチンであり、前記リン酸化抗原がC−HDMAPPである請求項1〜5のいずれか一項に記載の塩。
【請求項33】
前記有機塩基がキニーネであり、前記リン酸化抗原がIPPである請求項1〜5のいずれか一項に記載の塩。
【請求項34】
前記リン酸化抗原の結晶相が、相(A)〜(O)のピーク(2シータ角)のうちの少なくとも1つ、2つ、3つ、4つまたは全てを含むXRPDパターンを特徴とし、前記相(A)〜(O)のピークが、約、
(A)7.52、11.28、16.75、18.91および20.82、
(B)7.71、16.78および20.70、
(C)7.66、16.70および18.40、
(D)6.65、18.54および23.68、
(E)5.96、7.37、16.06および19.27、
(F)15.18、15.51、16.69、17.78および26.24、
(G)5.79、11.46および17.14、
(H)8.58、17.13、18.67および20.03、
(I)8.38、18.14、19.71および19.96、
(J)5.92および7.16、
(K)5.53、20.87および24.82、
(L)8.33、15.93、18.06および19.89、
(M)7.79、17.51、17.85および18.53、
(N)5.62、12.37、16.41、18.21、18.70、21.44および25.06、ならびに
(O)5.80、8.68、11.36、23.32、24.11
におけるピークからなる群の中で選択される請求項2に記載の塩。
【請求項35】
前記リン酸化抗原の結晶相が、相(A)〜(O)のピーク(2シータ角)のうちの少なくとも1つを含むXRPDパターンを特徴とし、前記相(A)〜(O)のピークが、約、
(A)5.64、7.52、11.28、11.60、12.92、13.80、15.71、16.75、17.49、18.11、18.44、18.91、19.25、20.08、20.82、22.30、23.96、25.72、26.56および27.24、
(B)5.82、7.71、8.22、15.55、15.93、16.45、16.78、17.60、18.07、18.68、19.47および20.70、
(C)5.81、7.66、16.70および18.40、
(D)4.64、6.65、13.89、14.24、16.93、18.54、20.50、23.68および27.90、
(E)5.96、7.37、9.34、9.70、11.10、12.38、12.66、13.69、14.87、16.06、16.40、18.20、18.76、19.27、19.80、20.86、22.60、23.00、23.65、24.32、25.10、25.50、26.24、26.62および27.03、
(F)5.53、10.69、13.30、13.97、15.18、15.51、15.84、16.69、17.78、18.12、20.13、20.67、22.42、23.85、24.50、25.42、25.76、26.24、26.73および28.84、
(G)5.79、11.46、16.19、17.14、17.39、18.94および21.52、
(H)8.58、9.17、10.07、10.70、14.33、14.82、16.04、16.88、17.13、18.67、20.03、20.95、22.42、23.33、25.34および25.64、
(I)8.38、15.74、16.15、18.14、19.71、19.96、23.00、25.06および25.99、
(J)4.98、5.92、7.16および12.61、
(K)5.53、9.02、10.61、11.10、14.31、17.53、19.83、20.87、23.49および24.82、
(L)8.33、13.56、15.93、16.74、17.54、18.06、19.23、19.89、23.18、24.98、26.14および28.27、
(M)6.83、6.98、7.79、9.78、13.71、14.17、14.41、14.94、15.38、16.14、17.28、17.51、17.85、18.53、18.77、19.12、19.50、20.07、20.93、21.56、21.73、22.14、24.09、24.58、24.96および25.68、
(N)5.62、10.26、10.54、11.22、11.63、12.37、13.83、14.88、15.72、16.41、16.89、17.12、18.21、18.70、19.41、20.63、21.44、21.85、22.50、23.31、23.64、24.11、24.48、25.06、26.39、27.14および29.62、ならびに
(O)5.80、8.68、10.58、11.36、11.60、16.06、16.70、17.15、17.45、19.07、19.52、21.02、21.82、23.32、24.11、24.91、25.33および28.16
におけるピークからなる群の中で選択される請求項2に記載の塩。
【請求項36】
前記相が、図1A、2、3、および5〜16のXRPDパターンからなる群から選択されるXRPDパターンの2シータ角に関して表される少なくとも5つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする請求項2に記載の塩。
【請求項37】
前記相が、図1A、2、3、および5〜16のXRPDパターンからなる群から選択されるXRPDパターンを特徴とする請求項34に記載の塩。
【請求項38】
前記相が、(A)〜(O)からなる群から選択される相の2シータ角に関して表される少なくとも4つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする請求項32または33に記載の塩。
【請求項39】
前記相が、(A)〜(O)からなる群から選択される相の2シータ角に関して表される少なくとも5つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする請求項32または33に記載の塩。
【請求項40】
前記相が、(A)〜(O)からなる群から選択される相の2シータ角に関して表される少なくとも6つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする請求項32または33に記載の塩。
【請求項41】
前記リン酸化抗原塩が、少なくとも95%のアニオン純度を有する請求項1〜40のいずれか一項に記載の塩。
【請求項42】
前記リン酸化抗原塩が、少なくとも99%のアニオン純度を有する請求項1〜40のいずれか一項に記載の塩。
【請求項43】
前記リン酸化抗原塩が、少なくとも99.5%のアニオン純度を有する請求項1〜40のいずれか一項に記載の塩。
【請求項44】
前記リン酸化抗原塩が、周囲温度で少なくとも3ヶ月の期間中安定である請求項1〜40のいずれか一項に記載の塩。
【請求項45】
前記リン酸化抗原塩が、周囲温度で少なくとも6ヶ月の期間中安定である請求項1〜40のいずれか一項に記載の塩。
【請求項46】
前記リン酸化抗原塩のアニオン純度が、前記期間の間に3%未満だけ低下する請求項1〜40のいずれか一項に記載の塩。
【請求項47】
前記リン酸化抗原塩が実質的に非吸湿性である請求項1〜40のいずれか一項に記載の塩。
【請求項48】
前記リン酸化抗原が0〜90%の相対湿度範囲にわたって3段階で分析され、各段階が次の段階に移動する前に平衡にされ、120秒につき1ポイントで、連続する5ポイントの重量変化が0.002mg(0.02%)未満のときに平衡が評価される場合に、前記リン酸化抗原塩の重量が、80%の相対湿度において5%より多くは変化しない請求項1〜40のいずれか一項に記載の塩。
【請求項49】
前記リン酸化抗原が0〜90%の相対湿度範囲にわたって3段階で分析され、各段階が次の段階に移動する前に平衡にされ、120秒につき1ポイントで、連続する5ポイントの重量変化が0.002mg(0.02%)未満のときに平衡が評価される場合に、前記リン酸化抗原塩の重量が、80%の相対湿度において1%より多くは変化しない請求項1〜40のいずれか一項に記載の塩。
【請求項50】
キニーネ、シンコニジン、シンコニン、キニジン、8−ヒドロキシ−キノリン、5−クロロ−8−ヒドロキシ−キノリン、ベンザチン、プロカイン、N−メチル−D−グルカミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、ピペラジン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、ベタイン、リジン、アルギニン、ならびに他の塩基性および極性アミノ酸からなる群の中で選択される有機塩基を反応させることによって製造される式IIIの塩であって、その形態が周囲温度で少なくとも3ヶ月の期間中安定である塩。
【請求項51】
キニーネ、シンコニジン、シンコニン、キニジン、8−ヒドロキシ−キノリン、5−クロロ−8−ヒドロキシ−キノリン、ベンザチン、プロカイン、N−メチル−D−グルカミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、ピペラジン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、ベタイン、リジン、アルギニン、ならびに他の塩基性および極性アミノ酸からなる群の中で選択される有機塩基を反応させることによって製造される式A〜Gの塩であって、その形態が周囲温度で少なくとも6ヶ月の期間中安定である塩。
【請求項52】
キニーネ、シンコニジン、シンコニン、キニジン、8−ヒドロキシ−キノリン、5−クロロ−8−ヒドロキシ−キノリン、ベンザチン、プロカイン、N−メチル−D−グルカミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、ピペラジン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、ベタイン、リジン、アルギニン、ならびに他の塩基性および極性アミノ酸からなる群の中で選択される有機塩基を反応させることによって製造される式A〜Gの塩であって、その形態が周囲温度で少なくとも3ヶ月の期間中安定である塩。
【請求項53】
キニーネ、シンコニジン、8−ヒドロキシ−キノリン、およびベンザチンからなる群の中で選択される有機塩基を反応させることによって製造されるBrHPPまたはC−HMAPPの塩であって、その形態が周囲温度で少なくとも3ヶ月の期間中安定である塩。
【請求項54】
キニーネ、シンコニジン、シンコニン、キニジン、8−ヒドロキシ−キノリン、5−クロロ−8−ヒドロキシ−キノリン、ベンザチン、プロカイン、N−メチル−D−グルカミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、ピペラジン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、ベタイン、リジン、アルギニン、ならびに他の塩基性および極性アミノ酸からなる群の中で選択される有機塩基を反応させることによって製造される式A〜Gの塩であって、その形態が実質的に非吸湿性である塩。
【請求項55】
キニーネ、シンコニジン、シンコニン、キニジン、8−ヒドロキシ−キノリン、5−クロロ−8−ヒドロキシ−キノリン、ベンザチン、プロカイン、N−メチル−D−グルカミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、ピペラジン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、ベタイン、リジン、アルギニン、ならびに他の塩基性および極性アミノ酸からなる群の中で選択される有機塩基を反応させることによって製造される式A〜Gの塩であって、その形態が少なくとも99.5%の純度を有する塩。
【請求項56】
本質的に純粋なリン酸化抗原塩であって、前記リン酸化抗原が式IIIのいずれかの化合物の塩であるリン酸化抗原塩。
【請求項57】
前記リン酸化抗原が純粋である請求項56に記載のリン酸化抗原塩。
【請求項58】
前記リン酸化抗原が幾何異性体である請求項56または57に記載のリン酸化抗原塩。
【請求項59】
前記リン酸化抗原が、前記リン酸化抗原の異なる幾何異性体を実質的に含まない請求項56〜58のいずれか一項に記載のリン酸化抗原塩。
【請求項60】
前記リン酸化抗原がBrHPPである請求項56〜59のいずれか一項に記載のリン酸化抗原塩。
【請求項61】
前記リン酸化抗原がC−HDMAPPである請求項56〜59のいずれか一項に記載のリン酸化抗原塩。
【請求項62】
前記リン酸化抗原がHDMAPPである請求項56〜59のいずれか一項に記載のリン酸化抗原塩。
【請求項63】
前記リン酸化抗原が、Vγ9Vδ2T細胞を活性化または刺激する請求項56〜62のいずれか一項に記載のリン酸化抗原塩。
【請求項64】
少なくとも10gの請求項1〜63のいずれか一項に記載のリン酸化抗原塩を含む組成物。
【請求項65】
少なくとも100gの請求項1〜63のいずれか一項に記載のリン酸化抗原塩を含む組成物。
【請求項66】
少なくとも1kgの請求項1〜63のいずれか一項に記載のリン酸化抗原塩を含む組成物。
【請求項67】
有機溶媒和物をさらに含む請求項1〜60のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項68】
請求項1〜33のいずれか一項に記載のリン酸化抗原塩と、医薬上許容されるキャリアとを含む組成物。
【請求項69】
崩壊剤をさらに含む請求項68に記載の組成物。
【請求項70】
前記剤形が、経口的、非経口的、吸入スプレーによって、局所的、経直腸的、経鼻的、経頬的、経膣的または移植用リザーバー(implanted reservoir)を介して投与され得る請求項68に記載の組成物。
【請求項71】
50μg〜10gの間のリン酸化抗原を含み、前記リン酸化抗原が、式I、II、IIa、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、A、B、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、C、IIIc、IIIc1、IIIc2、IIIc3、D、E、FおよびGの化合物からなる群の中で選択される化合物であり、前記組成物が単位剤形である請求項68〜70のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項72】
前記単位剤形が錠剤である請求項71に記載の組成物。
【請求項73】
前記単位剤形がカプセルである請求項71に記載の組成物。
【請求項74】
前記リン酸化抗原が実質的に非吸湿性である請求項71に記載の組成物。
【請求項75】
医薬上許容されるキャリアと、治療上有効な量の請求項1〜33に記載の化合物とを含む医薬品剤形。
【請求項76】
5mg〜10gの間のリン酸化抗原を含む単位剤形組成物であって、前記リン酸化抗原が少なくとも99%のアニオン純度を有し、前記リン酸化抗原が式A〜Gのいずれかの化合物である単位剤形組成物。
【請求項77】
その形態が錠剤である請求項75または76に記載の単位剤形。
【請求項78】
その形態がカプセルである請求項75または76に記載の単位剤形。
【請求項79】
前記リン酸化抗原が実質的に非吸湿性である請求項75または76に記載の単位剤形。
【請求項80】
結晶性リン酸化抗原を調製する方法であって、
(a)リン酸化抗原を酸性化させ、
(b)有機塩基で塩化させ、次いで
(c)結晶を単離し、それにより結晶性リン酸化抗原塩を得ること
を含む方法。
【請求項81】
リン酸化抗原を精製する方法であって、
(a)請求項80に従ってリン酸化抗原を結晶化させ、次いで
(b)前記リン酸化抗原を再結晶させて実質的に純粋なリン酸化抗原を得ること
を含む方法。
【請求項82】
好ましくは医薬上許容される有機塩基を添加することによって薬品を製剤化することをさらに含む請求項80または81に記載の方法。
【請求項83】
前記結晶性リン酸化抗原塩が、実質的に純粋なリン酸化抗原塩である請求項80または81に記載の方法。
【請求項84】
結晶性リン酸化抗原を調製する方法であって、
(a)好ましくは溶液中の前記リン酸化抗原にカチオン樹脂を添加することにより、前記リン酸化抗原を酸性化させ、
(b)有機塩基溶液で塩化させ、
(c)溶媒の蒸発または蒸留を行うことにより固体を形成させ、
(d)段階(c)の固体を最小量の適切な溶媒中に溶解させ、
(e)貧溶媒を添加するか、あるいは
(e)’制御された雰囲気中で溶媒をゆっくり蒸発させるか、または
(e)’’溶液を冷却させ、
(f)懸濁液を熟成サイクルにかけ、
(g)結晶化固体を単離し、
(j)任意で、(g)の結晶化固体を洗浄するか、あるいはスラリーにし、次いで
(k)前記結晶化固体を乾燥させ、それにより結晶性リン酸化抗原塩を得ること
を含む方法。
【請求項85】
前記結晶性リン酸化抗原塩が、リン酸化抗原の幾何異性体を含む請求項84に記載の方法。
【請求項86】
前記リン酸化抗原の幾何異性体が、前記リン酸化抗原の異なる幾何異性体を実質的に含まない請求項84に記載の方法。
【請求項87】
前記段階(a)のリン酸化抗原出発材料が、式I、II、IIa、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、A、B、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、C、IIIc、IIIc1、IIIc2、IIIc3、D、E、FおよびGの化合物からなる群の中で選択される化合物である請求項80〜84のいずれか一項に記載の方法。
【請求項88】
前記段階(a)のリン酸化抗原出発材料が、式A〜Gのいずれかの化合物である請求項80〜84のいずれか一項に記載の方法。
【請求項89】
前記段階(a)のリン酸化抗原出発材料がBrHPPである請求項80〜84のいずれか一項に記載の方法。
【請求項90】
前記段階(a)のリン酸化抗原出発材料がC−HDMAPPである請求項80〜84のいずれか一項に記載の方法。
【請求項91】
前記段階(a)のリン酸化抗原出発材料がHDMAPPである請求項80〜84のいずれか一項に記載の方法。
【請求項92】
前記有機塩基が、キナの天然アルカロイドである請求項80〜91のいずれか一項に記載の方法。
【請求項93】
前記有機塩基が、キニーネ、シンコニジン、シンコニン、およびキニジンからなる群から選択される請求項91に記載の方法。
【請求項94】
前記有機塩基がキノリン塩基である請求項80〜91のいずれか一項に記載の方法。
【請求項95】
前記有機塩基が、8−ヒドロキシ−キノリンおよび5−クロロ−8−ヒドロキシ−キノリンからなる群から選択される請求項93に記載の方法。
【請求項96】
前記有機塩基が、ベンザチン、プロカイン、N−メチル−D−グルカミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、ピペラジン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、ベタイン、リジンおよびアルギニン、ならびに他の塩基性および極性アミノ酸からなる群から選択される医薬上許容される塩基である請求項80〜91のいずれか一項に記載の方法。

【図1A】
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【図1B】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【図14】
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【図15】
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【図16】
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【図17a】
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【図17b】
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【図18】
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【図19】
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【図20A】
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【図20B】
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【図21A】
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【図21B】
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【図22】
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【公表番号】特表2009−511449(P2009−511449A)
【公表日】平成21年3月19日(2009.3.19)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−534019(P2008−534019)
【出願日】平成18年10月5日(2006.10.5)
【国際出願番号】PCT/EP2006/067089
【国際公開番号】WO2007/039635
【国際公開日】平成19年4月12日(2007.4.12)
【出願人】(506000184)イナート・ファルマ (15)
【氏名又は名称原語表記】INNATE PHARMA
【Fターム(参考)】