有機金属複合体及びアルドール付加体の製造方法
【課題】向山アルドール反応の触媒として優れた性能を持つ有機金属複合体を提供する。
【解決手段】窒素雰囲気下、ナトリウムフェノキシド（０．０２５ｍｍｏｌ）と１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼン（０．０５０ｍｍｏｌ）を入れたシュレンク反応管に、ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、室温にて１０分間攪拌した。次いで同溶液を−７８℃に冷却し、５分間攪拌した。シリルエノラートとしてメチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（３．０ｍｍｏｌ）とベンゾフェノン（２．５ｍｍｏｌ）を同溶液に加え、−７８℃にて２時間攪拌したところ、４級炭素が２つ隣接しているアルドール付加体を収率９７％で得た。
【解決手段】窒素雰囲気下、ナトリウムフェノキシド（０．０２５ｍｍｏｌ）と１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼン（０．０５０ｍｍｏｌ）を入れたシュレンク反応管に、ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、室温にて１０分間攪拌した。次いで同溶液を−７８℃に冷却し、５分間攪拌した。シリルエノラートとしてメチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（３．０ｍｍｏｌ）とベンゾフェノン（２．５ｍｍｏｌ）を同溶液に加え、−７８℃にて２時間攪拌したところ、４級炭素が２つ隣接しているアルドール付加体を収率９７％で得た。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機金属複合体及びそれを利用したアルドール付加体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルドール反応は、天然物や医薬によく見られるβ−ヒドロキシカルボニル構造を合成するための炭素−炭素結合を形成する反応として非常に重要である。こうしたアルドール反応を促進する触媒として、ルイス塩基触媒が知られている。例えば、リチウムフェノキシドなどは、アルデヒド類とトリメチルシリルエノラートとを縮合する向山アルドール反応を促進することが知られている。一方、ケトン類とトリメチルシリルエノラートとを縮合する反応例は、ほとんど知られておらず、例えば非特許文献１においてカルボン酸銀−ＢＩＮＡＰ錯体を触媒とするものが開示されている程度である。
【非特許文献１】日本化学会誌, vol.2002（2002年）, No.2, p223
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
このように、ケトン類とトリメチルシリルエノラートとを縮合する反応を促進する触媒はほとんど知られていないことから、この種の触媒でより優れた性能を持つものを開発することが望まれている。例えば、ＤＭＦのような高極性溶媒ではなくＴＨＦのような低極性溶媒を用いても反応を良好に促進させるとか、１，４付加が起こりやすいエノンを基質とした場合にもアルドール付加体（１，２付加体）を高収率で与えるという性能を持つ触媒の開発が望まれている。
【０００４】
本発明はこのような問題を解決するためになされたものであり、新規な有機金属複合体を提供することを目的の一つとする。また、向山アルドール反応の触媒として優れた性能を持つ有機金属複合体を提供することを目的の一つとする。更に、向山アルドール反応によって生成するアルドール付加体を高収率で与えるアルドール付加体の製造方法を提供することを目的の一つとする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、カルボニル化合物とシリルエノラートとの向山アルドール反応において、ルイス塩基触媒としてリチウムフェノキシドを用いたときにホスフィンオキシドを併存させると触媒活性が向上することを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明の有機金属複合体は、式（１）又は式（２）で表されるものである。
【化１】
【０００７】
（式（１）において、Ｍはアルカリ金属；Ｒはアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基及びこれらに置換基を付加したものからなる群より選ばれる１種；Ｒ1〜Ｒ3はそれぞれ独立してアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基及びこれらに置換基を付加したもの並びに二置換アミノ基からなる群より選ばれる１種；ｍは１〜３のいずれかの整数）
【化２】
【０００８】
（式（２）において、Ｍはアルカリ金属；Ｒはアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基及びこれらに置換基を付加したものからなる群より選ばれる１種；Ｒ1〜Ｒ3はそれぞれ独立してアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基及びこれらに置換基を付加したもの並びに二置換アミノ基からなる群より選ばれる１種；ＡＨはフェニレン、ビニレン、ビフェニレン、ビナフタレン、アルキレン及びこれらに置換基を付加したものからなる群より選ばれる１種；ｎは１〜３のいずれかの整数）
【０００９】
本発明のアルドール付加体の製造方法は、式（１）又は式（２）の有機金属複合体を触媒として、カルボニル化合物とシリルエノラート化合物とのアルドール縮合反応を行うことによりアルドール付加体（つまりβ−ヒドロキシカルボニル化合物）を得るものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の有機金属複合体によれば、向山アルドール反応においてカルボニル化合物としてアルデヒド類のみならずケトン類を用いた場合にもアルドール付加体を収率よく得ることができる。また、ＤＭＦなどの高極性溶媒のみならずＴＨＦなどの低極性溶媒を用いた場合にも、アルドール付加体を収率よく得ることができる。また、カルボニル化合物として１，４付加が起こりやすいエノンを用いた場合にもアルドール付加体（１，２付加体）を収率よく得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の第１の有機金属複合体は、上述したように式（１）又は式（２）で表されるものである。式（１）又は式（２）において、Ｍはアルカリ金属であり、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウムなどが挙げられ、そのうちリチウム、ナトリウム、カリウムが入手のしやすさ等の点で好ましい。また、Ｒはアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基及びこれらに置換基が付加したものからなる群より選ばれた１種であるが、このうちアリール基又は置換アリール基が好ましい。アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。アルケニル基としては、例えばビニル基、アリル基、ブテニル基、スチリル基などが挙げられる。シクロアルキル基としては、例えばシクロペンチル基やシクロヘキシル基などが挙げられる。アリール基としては、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、ビナフチル基、アントリル基などが挙げられる。
【００１２】
これらに付加される置換基としては、特に限定されるものではないが、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの分岐があってもよいアルキル基；シクロペンチル基やシクロヘキシル基などのシクロアルキル基；ビニル基、アリル基、ブテニル基、スチリル基などのアルケニル基；エチニル基、プロパギル基、フェニルアセチニル基などのアルキニル基；メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などのアルコキシ基；ビニルオキシ基やアリルオキシ基などのアルケニルオキシ基；エチニルオキシ基やフェニルアセチルオキシ基などのアルキニルオキシ基；フェノキシ基、ナフトキシ基、ビフェニルオキシ基、ピレニルオキシ基などのアリールオキシ基；トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基などのパーフルオロ基およびさらに長鎖のパーフルオロ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジフェニルアミノ基、カルバゾリル基などのアミノ基；ジフェニルボリル基、ジメシチルボリル基、ビス（パーフルオロフェニル）ボリル基などのボリル基；アセチル基やベンゾイル基などのカルボニル基；アセトキシ基やベンゾイルオキシ基などのカルボニルオキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；メチルスルフィニル基やフェニルスルフィニル基などのスルフィニル基；トリメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル基、トリメトキシシリル基、トリフェニルシリル基などのシリル基；フェニル基、２，６−キシリル基、メシチル基、デュリル基、ビフェニル基、ターフェニル基、ナフチル基、アントリル基、ピレニル基、トルイル基、アニシル基、フルオロフェニル基、ジフェニルアミノフェニル基、ジメチルアミノフェニル基、ジエチルアミノフェニル基、フェナンスレニル基などのアリール基；チエニル基、フリル基、シラシクロペンタジエニル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、アクリジニル基、キノリル基、キノキサロイル基、フェナンスロリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基、カルバゾリル基、ピリジル基、ピロリル基、ベンゾオキサゾリル基、ピリミジル基、イミダゾリル基などのヘテロ環基などが挙げられる。さらに、これらの置換基がお互いに任意の場所で結合して環を形成していてもよい。例えば、置換が付加したアリール基としては、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基、２，６−キシリル基、３，５−キシリル基、２，６−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−アミノフェニル基、４−アミノフェニル基、メシチル基などが挙げられる。
【００１３】
式（１）又は式（２）において、Ｒ1〜Ｒ7はそれぞれ独立してアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基及びこれらに置換基が付加したもの並びに二置換アミノ基からなる群より選ばれた１種である。アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。アルケニル基としては、例えばビニル基、アリル基、ブテニル基、スチリル基などが挙げられる。シクロアルキル基としては、例えばシクロペンチル基やシクロヘキシル基などが挙げられる。アリール基としては、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基などが挙げられる。アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などが挙げられる。また、これらに付加される置換基としては、この前の段落で例示列挙したものを使用可能であるため、ここではその説明を省略する。式（２）におけるＡＨは、フェニレン、ビニレン、ビフェニレン、ビナフタレン、アルキレン及びこれらに置換基を付加したものからなる群より選ばれた１種である。ここでの置換基も、一つ前の段落で例示列挙したものを使用可能であるため、ここではその説明を省略する。なお、アルキレンとしては、−（ＣＨ2）k−（ｋは整数）で表される基であり、例えばｋは１〜５の整数、具体的にはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンなどが挙げられる。
【００１４】
式（１）又は式（２）におけるｍ，ｎは、１〜３のいずれかの整数であるが、いずれも２であることが好ましい。本発明者らが、ホスフィンオキシドとして１，２−（ビスフェニルホスホリル）ベンゼン、金属アルコキシドとしてリチウムフェノキシドを用いて複合体を調製して単結晶Ｘ線構造解析を行ったところ、リチウム−１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼンの１：２複合体が得られたことから、ｍやｎは２であることが好ましい。この場合、アルコキシドは遊離して強い求核性を持つと予想され、それがシリルエノラートのシリルを攻撃して向山アルドール反応を促進すると推定される。
【化３】
【００１５】
本発明の第２の有機金属複合体は、ＲＯ−Ｍ（Ｍはアルカリ金属；Ｒはアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基及びこれらに置換基を付加したものからなる群より選ばれる１種）で表されるアルカリ金属アルコキシドと、式（３）又は式（４）で表されるホスフィンオキシドとを反応させることにより得られるものである。この場合、上述した単結晶Ｘ線構造解析の結果から、１モルのアルカリ金属アルコキシドに対して、分子中にホスフィンオキシド部位が１つ存在する場合には２〜６モル好ましくは４モル前後使用し、分子中にホスフィンオキシド部位が２つ存在する場合には１〜３モル好ましくは２モル前後使用する。
【化４】
【化５】
（式（３）又は（４）において、Ｒ1〜Ｒ7はそれぞれ独立してアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基及びこれらに置換基を付加したもの並びに二置換アミノ基からなる群より選ばれる１種；ＡＨはフェニレン、ビニレン、ビフェニレン、ビナフタレン、アルキレン及びこれらに置換基を付加したものからなる群より選ばれる１種）
【００１６】
なお、式（３）又は式（４）におけるＲ，Ｒ1〜Ｒ7，ＡＨはいずれも式（１）又は式（２）と同様であるため、ここではその説明を省略する。
【００１７】
本発明のアルドール付加体の製造方法は、上述したいずれかの有機金属複合体を触媒として、カルボニル化合物とシリルエノラート化合物とのアルドール縮合反応を行うことにより、β−ヒドロキシカルボニル化合物であるアルドール付加体を得るものである。ここで、カルボニル化合物としては、アルデヒド類やケトン類を使用することができる。ケトン類を用いた場合には、有機合成上難しいとされる、４級炭素が２つ隣接しているアルドール付加体として得ることができるため、有用性が高い。また、ケトン類として１，４付加を起こすことで知られるエノンを用いた場合にも、高選択的に１，２付加体つまりアルドール付加体を収率よく得ることができるため、有用性が高い。ここで、アルデヒド類としては、例えば、ベンズアルデヒドなどのようにカルボニル炭素に芳香族環が結合したアルデヒド；ホルミルシクロヘキサンなどのようにカルボニル炭素に脂肪族環が結合したアルデヒドなどが挙げられる。ケトン類としては、例えば、アセトフェノンやベンゾフェノンなどのようにカルボニル炭素に芳香族環が結合したケトン；シクロペンタノンやシクロヘキサノン、フルオレン−９−オン、キサンテン−９−オンなどのようにカルボニル炭素が環に組み込まれたケトン；メチルチエニルケトン、メチルピリジルケトンなどのようにカルボニル炭素にヘテロ環が結合したケトン；ジフェニルエタンジオンやケトエステルのようにα位にカルボニル炭素を持つケトンなどが挙げられる。
【００１８】
このアルドール付加体の製造方法において、反応溶媒はＤＭＦやピリジンのような高極性溶媒を用いてもよいが、ＴＨＦやジエチルエーテル、ジオキサンなどの低極性溶媒を用いることが好ましく、ＴＨＦを用いることが特に好ましい。反応温度は、使用するカルボニル化合物やシリルエノラート化合物、触媒の構造に応じて適宜設定すればよいが、例えば−１００℃〜室温、好ましくは−８０℃〜０℃の範囲で設定する。また、反応時間は、反応基質が消失するか反応の進行が止まるまでの時間とすればよいが、通常は数分〜数１０時間の範囲で設定する。触媒として用いられる本発明の有機金属複合体の使用量は、使用するカルボニル化合物やシリルエノラート化合物、触媒の構造に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．１ｍｏｌ％〜２０ｍｏｌ％、好ましくは１ｍｏｌ％〜１０ｍｏｌ％の範囲で設定する。
【実施例】
【００１９】
［実施例１］
窒素雰囲気下、ナトリウムフェノキシド（２．９ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）と１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼン（２３．９ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）を入れたシュレンク反応管に、直前に蒸留したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）を加え、室温にて１０分間攪拌した。次いで同溶液を−７８℃に冷却し、５分間攪拌した。シリルエノラートとしてメチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（５２２．９ ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）とベンゾフェノン（４５５．５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を同溶液に加え、−７８℃にて２時間攪拌した。反応終了をＴＬＣで確認のうえ、−７８℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温に昇温した。混合液から酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出を行い、抽出した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。セライトを用いて濾過を行い、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ＝５０／１〜１０／１）を通して精製を行い、４級炭素が２つ隣接しているアルドール付加体を収率９７％（８６４．６ｍｇ）で得た。その結果を表１に示す。なお、このときのナトリウムフェノキシドの使用量はベンゾフェノンに対して１ｍｏｌ％、１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼンの使用量はベンゾフェノンに対して２ｍｏｌ％である。
【表１】
【００２０】
［実施例２−４］
実施例２，３では、１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼンの使用量をベンゾフェノンに対してそれぞれ１ｍｏｌ％，３ｍｏｌ％とした以外は実施例１と同様にして反応を行った。また、実施例４では、ナトリウムフェノキシドの使用量をベンゾフェノンに対して１０ｍｏｌ％とし、１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼンの使用量をベンゾフェノンに対して１０ｍｏｌ％とした以外は、実施例１と同様にして反応を行った。その結果を表１に示す。表１から明らかなように、実施例２−４でも実施例１と同様のアルドール付加体を高収率で得ることができた。
【００２１】
［実施例５−８］
実施例５−８では、アルカリ金属フェノキシドのアルカリ金属としてそれぞれリチウム、カリウム、ルビジウム、セシウムを使用した以外は、実施例４と同様にして反応を行った。その結果を表１に示す。表１から明らかなように、実施例５−８でも実施例１と同様のアルドール付加体を高収率で得ることができた。
【００２２】
［比較例１，２］
比較例１では、１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼンを使用しなかった以外は実施例４と同様にして反応を行った。また、比較例２では、ナトリウムフェノキシドを使用しなかった以外は実施例４と同様にして反応を行った。その結果を表１に示す。表１から明らかなように、比較例１，２ではアルドール付加体が全く得られなかった。
【００２３】
［実施例９−１５］
実施例９−１５では、シリルエノラートとして表２の化学式で表されるものを使用した以外は、実施例１と同様にして反応を行った。但し、実施例１５では、ナトリウムフェノキシドの使用量をベンゾフェノンに対して５ｍｏｌ％とし、１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼンの使用量をベンゾフェノンに対して１０ｍｏｌ％として反応を行った。その結果を表２に示す。表２には、比較の便宜のため、実施例１の結果も併せて示した。表２から明らかなように、実施例９−１５でも、４級炭素が２つ隣接しているアルドール付加体や４級炭素と３級炭素とが隣接しているアルドール付加体が高収率で得られた。特に、実施例１４では、フェニルエステル由来のシリルエノラートを使用したが、これはベンゾフェノンと反応してアルドール付加体となったあと分子内環化反応が進み、β−ラクトンが得られた。また、実施例１５では、シリルエノラートとしてＯ−ＴＭＳ−Ｎ，Ｏ−ケテンアセタールを使用したが、この場合もアルドール付加体が高収率で得られた。
【表２】
【００２４】
［実施例１６−２１］
実施例１６−２１では、ケトン及びシリルエノラートとして表３の化学式で表されるものを使用し、ナトリウムフェノキシドと１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼンとの１：２複合体を表３に示す触媒量だけ使用した以外は、実施例１と同様にして反応を行った。但し、実施例１９では、シリルエノラートとしてＯ−ＴＭＳ−Ｎ，Ｏ−ケテンアセタールを使用した。その結果を表３に示す。表３から明らかなように、実施例１６−２１でも、４級炭素が２つ隣接しているアルドール付加体が高収率で得られた。特に、実施例１６，１７のようにα位にプロトンを持つケトンであっても、アルドール付加体が高収率で得られた。また、実施例１８−１９の環状ケトンであっても、アルドール付加体が高収率で得られた。なお、ナトリウムフェノキシドと１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼンとの１：２複合体は、ナトリウムフェノキシドと１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼンとをモル比で１：２となるように混合したときに得られるものであり、その構造は後述する質量分析及びＸ線解析により行った。
【表３】
【００２５】
ちなみに、実施例１６で今回の触媒を用いずリチウムエノラートを化学量論量用いたところ、収率は４２％であった。同じく実施例１６で今回の触媒の代わりにＴＭＳＯＴｆを１０ｍｏｌ％用いたところ、収率は４９％であった。また、実施例１９で今回の触媒を用いずリチウムエノラートを化学量論量用いたところ、収率は７％であった。同じく実施例１９で今回の触媒の代わりにＴＭＳＯＴｆを１０ｍｏｌ％用いたところ、収率は０％だった。
【００２６】
［実施例２２−２７］
実施例２２−２７では、ケトン及びシリルエノラートとして表４の化学式で表されるものを使用し、ナトリウムフェノキシドと１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼンとの１：２複合体を表４に示す触媒量だけ使用した以外は、実施例１と同様にして反応を行った。但し、実施例２７では、シリルエノラートとしてＯ−ＴＭＳ−Ｎ，Ｏ−ケテンアセタールを使用した。その結果を表４に示す。表４から明らかなように、実施例２２−２７でも、４級炭素が２つ隣接しているアルドール付加体が高収率で得られた。特に、実施例２２−２４のようにα位にプロトンを持つケトンであっても、アルドール付加体が高収率で得られた。また、実施例２５のようなα−ジケトンや実施例２６，２７のようなα−ケトエステルであっても、アルドール付加体が高収率で得られた。
【表４】
【００２７】
ちなみに、実施例２３で今回の触媒を用いずリチウムエノラートを化学量論量用いたところ、収率は５３％であった。同じく実施例２３で今回の触媒の代わりにＴＭＳＯＴｆを１０ｍｏｌ％用いたところ、収率は０％であった。また、実施例２７で今回の触媒を用いずリチウムエノラートを化学量論量用いたところ、収率は１％であった。同じく実施例２７で今回の触媒の代わりにＴＭＳＯＴｆを１０ｍｏｌ％用いたところ、収率は０％だった。
【００２８】
［実施例２８−３０］
実施例２８−３０では、ケトンとして表５の化学式で表されるα，β−不飽和ケトン（エノン）を使用し、金属アルコキシドやホスフィンオキシドについては種類、使用量及び反応条件を表５に示すものを採用した以外は、実施例１と同様にして反応を行った。その結果を表５に示す。表５から明らかなように、実施例２８−３０では１，４付加体ではなく１，２付加体（アルドール付加体）が高収率で得られた。また、実施例２８，２９の結果から、反応温度を調節することによりｃｉｓ体を主生成物とするか、ｔｒａｎｓ体を主生成物とするかをコントロール可能であることがわかる。また、実施例２９，３０の結果から、触媒使用量を調節することによりｃｉｓ：ｔｒａｎｓの比率が変わることがわかる。
【表５】
【００２９】
ちなみに、実施例２８−３０と同じケトンとシリルエノラートとを用いて、酢酸リチウム又は酢酸カリウムを使用してＤＭＦ中で０℃、３０分という反応条件で反応を行ったところ、１，４付加体が定量的に得られた。
【００３０】
［実施例３１−３６，比較例３］
実施例３１−３６では、カルボニル化合物としてベンズアルデヒドを使用し、金属アルコキシドとしてリチウムフェノキシドをベンズアルデヒドに対して１０ｍｏｌ％使用し、ホスフィンオキシドとして表６に記載されたものをベンズアルデヒドに対して表６に記載のｍｏｌ％使用し、反応時間を６時間とした以外は、実施例１と同様にして反応を行った。なお、実施例３２では反応条件を−４０℃、１４時間とした。また、比較例３として、ホスフィンオキシドを用いずに反応を行った。その結果を表６に示す。表６から明らかなように、ホスフィンオキシドを用いなかった比較例３と比較して、ジホスフィンオキシドやモノホスフィンオキシドを用いた場合には、アルドール反応が促進された。特に、芳香族環に２つのホスフィンオキシドが結合したものを用いたときに良好な結果が得られた。また、実施例３２のようなリン酸エステル型や実施例３５のようなリン酸アミド型でも、良好な結果が得られた。
【表６】
【００３１】
［実施例３７−５０，比較例４］
実施例３７−５０では、カルボニル化合物としてベンズアルデヒドを使用し、金属アルコキシドとして表７に記載されたものをベンズアルデヒドに対して１０ｍｏｌ％使用し、ホスフィンオキシドとして１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼンを１０ｍｏｌ％使用し、反応時間を６時間とした以外は、実施例１と同様にして反応を行った。また、比較例４として、金属アルコキシドを用いずに反応を行った。その結果を表７に示す。表７から明らかなように、リチウムフェノキシド類縁体（実施例３７−４７）については、ベンゼン環の置換基はその位置や電子吸引性、電子供与性の性質によらず、どれを用いても良好な収率でアルドール付加体が得られた。また、アルコキシドが低級アルコール由来の場合（実施例４８−５０）であっても、良好な収率でアルドール付加体が得られた。
【表７】
【００３２】
［実施例５１，５２］
実施例５１では、カルボニル化合物としてホルミルシクロヘキサンを使用した以外は実施例３７と同様にして反応を行ったところ、収率４７％でアルドール付加体が得られた。また、実施例５２では、カルボニル化合物として３−フェニルプロピオンアルデヒドを使用した以外は実施例３７と同様にして反応を行ったところ、収率１９％でアルドール付加体が得られた。
【００３３】
［実施例５３−６０，比較例５］
実施例５３−６０では、金属アルコキシドとして表８に記載されたものをベンゾフェノンに対して１０ｍｏｌ％使用した以外は、実施例５と同様にして反応を行った。また、比較例５として、金属アルコキシドを用いずに反応を行った。その結果を表８に示す。表８から明らかなように、リチウムフェノキシド類縁体（実施例５３−５９）については、ベンゼン環の置換基はその位置や電子吸引性、電子供与性の性質によらず、どれを用いても良好な収率でアルドール付加体が得られた。また、アルコキシドが低級アルコール由来の場合（実施例６０）では、触媒活性が低く反応進行が遅いものの、比較例５に比べると明らかに効果が見られた。これらの反応は２時間で止めているが、時間を長くすれば収率の改善が見込まれる。なお、表８には記載していないが、金属アルコキシドの代わりに酢酸リチウムを用いた場合には収率３２％でアルドール付加体が得られた。
【表８】
【００３４】
［分析データ：触媒の質量分析］
触媒の分析データを以下に示す。リチウムフェノキシド１当量と１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼン２当量とから得られる触媒、ナトリウムフェノキシド１当量と１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼン２当量とから得られる触媒につき、質量分析結果を以下に示す。このことから、触媒は下記化学式に示すようにリチウムフェノキシドと１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼンの１：２複合体、ナトリウムフェノキシドと１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼンの１：２複合体であることが示唆される。
前者：HRMS(FAB+) calcd for C60H48LiO4P4 [M-OPh]+ 963.2664, found 963.2661.
後者：HRMS(FAB+) calcd for C60H48NaO4P4 [M-OPh]+ 979.2401, found 979.2408.
【化６】
【化７】
【００３５】
［分析データ：触媒のＸ線構造解析］
酢酸エチル中のリチウムフェノキシド１当量と１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼン２当量との混合物から室温、２４時間かけて単結晶を成長させた。この単結晶のＸ構造解析を行ったところ、下記の構造をとることが判明した。
【化８】
【００３６】
［分析データ：生成物のＮＭＲ等］
主な実施例で得られた生成物の分析データは以下のとおり。
【００３７】
実施例１のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d - 0.16 (s, 9H), 1.26 (s, 6H), 3.65 (s, 3H), 7.18-7.27 (m, 6H), 7.30-7.38 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 1.8, 24.4, 50.6, 51.7, 85.9, 126.9, 127.0, 129.8, 145.6, 178.3. IR(film) 2950, 1735, 1720, 1445, 1249, 1146, 1107, 1078 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C21H28NaO3Si [M+Na]+ 379.1705, found 379.1711.
【００３８】
実施例９のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d - 0.15 (s, 9H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (s, 6H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.19-7.28 (m, 6H), 7.31-7.41 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 1.9, 14.1, 24.5, 50.7, 60.5, 85.9, 126.8, 127.0, 129.8, 145.5, 177.4. IR(film) 2977, 2955, 1730, 1715, 1445, 1249, 1143, 1108, 1077, 1029 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C22H30NaO3Si [M+Na]+ 393.1862, found 393.1866.
【００３９】
実施例１０のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d - 0.15 (s, 9H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.27 (s, 6H), 4.99 (m, J = 6.0 Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 6H), 7.34-7.41 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 2.0, 21.7, 24.6, 50.7, 67.8, 86.0, 126.8, 126.9, 129.9, 145.5, 176.4. IR(film) 2978, 2955, 1726, 1249, 1140, 1105, 1077 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C23H32NaO3Si [M+Na]+ 407.2018, found 407.2025.
【００４０】
実施例１１のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d - 0.16 (s, 9H), 0.95-1.70 (m, 8H), 2.34-2.44 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 7.20-7.30 (m, 6H), 7.40-7.50 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 1.9, 23.7, 25.4, 31.0, 51.2, 57.7, 86.5, 126.8, 126.9, 130.0, 145.8, 175.5. IR(film) 2946, 2858, 1718, 1445, 1249, 1223, 1132, 1075 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C24H32NaO3Si [M+Na]+ 419.2018, found 419.2012.
【００４１】
実施例１２のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d - 0.12 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.74 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 10H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 1.8, 14.4, 48.4, 51.3, 82.7, 127.0, 127.1, 127.5, 127.6, 128.3, 128.5, 144.4, 174.1. IR(film) 2950, 1746, 1446, 1249, 1196, 1157, 1089, 1070 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C20H26NaO3Si [M+Na]+ 365.1549, found 365.1545.
【００４２】
実施例１３のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d - 0.12 (s, 9H), 2.25-2.35 (m, 2H), 3.23 (dt, J = 8.4, 7.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 3.97 (ddd, J = 8.7, 7.8, 6.0 Hz, 1H), 7.26-7.45 (m, 10H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 1.7, 25.7, 48.1, 65.9, 81.9, 127.7, 127.8, 127.9, 128.2, 128.5, 143.7, 144.2, 175.6. IR(KBr) 3052, 2955, 1756, 1446, 1381, 1251, 1154, 1061 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C20H24NaO3Si [M+Na]+ 363.1392, found 363.1399.
【００４３】
実施例１４のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.23 (s, 6H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 7.48 (d, J = 6.9 Hz, 4H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 21.5, 59.8, 88.5, 125.6, 127.8, 128.4, 139.7, 175.0. IR(KBr) 3071, 2984, 1820, 1492, 1448, 1389, 1184 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C17H17O2 [M+H]+ 253.1229, found 253.1229.
【００４４】
実施例１５のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d - 0.17 (s, 9H), 1.39 (s, 6H), 2.93 (s, 6H), 7.22-7.35 (m, 6H), 7.53-7.62 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 2.0, 27.2, 39.3, 54.5, 87.4, 127.1, 127.3, 129.4, 143.8, 176.3. IR(film) 2951, 1617, 1491, 1364, 1251, 1111, 1067 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C22H31NNaO2Si [M+Na]+ 392.2022, found 392.2021.
【００４５】
実施例１６のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.05 (s, 9H), 1.06 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 7.20-7.40 (m, 5H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 2.1, 21.3, 21.7, 24.8, 51.3, 52.2, 80.3, 126.7, 126.9, 127.0, 145.3, 176.7. IR(film) 2999, 2951, 1723, 1271, 1251, 1134, 1152, 1111 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C16H26NaO3Si [M+Na]+ 317.1549, found 317.1551.
【００４６】
実施例１７のアルドール付加体（−ＯＨ体）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.22 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 5.29 (s, 1H), 7.20-7.50 (m, 8H), 7.69 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 20.5, 22.0, 51.7, 52.5, 77.1, 85.7, 90.7, 122.5, 127.3, 128.0. 128.3, 128.5, 131.7, 139.0, 178.6. IR(film) 3447, 2988, 2949, 1731, 1701, 1490, 1448, 1284, 1145, 1057 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C20H20NaO3 [M+Na]+ 331.1310, found 331.1312.
【００４７】
実施例１８のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.32 (s, 9H), 1.17 (s, 6H), 3.57 (s, 3H), 7.22 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 2H), 7.34 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 1.2, 21.3, 51.0, 51.3, 87.1, 119.5, 125.6, 126.7, 128.8, 140.4, 147.6, 176.0. IR(film) 2950, 1730, 1449, 1263, 1250, 1145, 1078 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C21H26NaO3Si [M+Na]+ 377.1549, found 377.1544.
【００４８】
実施例１９のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d - 0.37 (s, 9H), 1.12 (bs, 6H), 3.37 (br, 6H), 7.17-7.40 (m, 6H), 7.57 (d, J = 6.9 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 1.2, 24.2, 39.6, 51.4, 88.5, 119.4, 125.6, 126.8, 128.8, 140.5, 147.3, 174.9. IR(film) 2954, 1618, 1449, 1361, 1250, 1071, 1114 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C22H29NNaO2Si [M+Na]+ 390.1865, found 390.1859.
【００４９】
実施例２０のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.11 (s, 9H), 1.04 (s, 6H), 3.50 (s, 3H), 7.12 (m, 4H), 7.31 (td, J = 8.4, 1.8 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 6.3, 2.1 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 1.8, 20.8, 51.4, 54.9, 75.7, 116.0, 121.9, 125.2, 128.4, 129.0, 150.8, 175.4. IR(KBr) 2946, 1722, 1474, 1447, 1310, 1240, 1140, 1078 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C21H27O4Si [M+H]+ 371.1679, found 371.1681.
【００５０】
実施例２１のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.07 (s, 9H), 1.03 (s, 6H), 3.37 (s, 3H), 6.53 (s, 2H), 7.18-7.34 (m, 6H), 7.92 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 2.7, 22.0, 51.5, 57.0, 87.6, 126.6, 127.8, 131.2, 131.8, 132.2, 134.4, 140.5, 175.6. IR(KBr) 2976, 1723, 1468, 1263, 1140, 1053 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C23H28NaO3Si [M+Na]+ 403.1705, found 403.1700.
【００５１】
実施例２２のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.04 (s, 9H), 1.10 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 6.96 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 3.3, 1.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 5.1, 3.3 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 2.0, 21.4, 21.6, 25.3, 51.4, 52.1, 79.3, 121.2, 123.5, 127.8, 147.6, 176.6. IR(film) 2951, 1724, 1273, 1251, 1111, 1017 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C14H24NaO3SSi [M+Na]+ 323.1113, found 323.1118.
【００５２】
実施例２３のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.07 (s, 9H), 1.09 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 7.23 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 2.1, 21.1, 21.5, 51.5, 52.2, 79.1, 122.0, 134.5, 134.5, 140.7, 148.0, 148.3, 176.0. IR(film) 2952, 1725, 1416, 1273, 1251, 1154, 1113, 1020 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C15H25NNaO3Si [M+Na]+ 318.1501, found 318.1500.
【００５３】
実施例２４のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.02 (s, 9H), 1.09 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.91 (m, 1H), 4.06 (s, 5H), 4.19 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 7.25-7.45 (m, 3H), 7.97 (d, J = 6.9 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 2.6, 23.6, 23.7, 51.4, 53.4, 66.0, 68.3, 68.4, 69.6, 71.1, 84.4, 93.8, 126.3, 127.0, 128.4, 143.5, 176.9. IR(KBr) 2949, 1715, 1263, 1243, 1142, 1100, 1078 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C25H32FeNaO3Si [M+Na]+ 487.1368, found 487.1373.
【００５４】
実施例２５のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.09 (s, 9H), 1.18 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.34 (m, 2H), 7.15-7.70 (m, 10H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 2.6, 22.2, 24.8, 49.8, 51.7, 89.2, 127.5, 127.5, 127.6, 127.7, 131.2, 132.3, 135.5, 140.7, 177.4, 199.0. IR(film) 2953, 1732, 1687, 1272, 1250, 1147, 1130, 1081 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C22H28NaO4Si [M+Na]+ 407.1655, found 407.1660.
【００５５】
実施例２６のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.90 (s, 9H), 1.12 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.34 (m, 2H), 7.25-7.37 (m, 3H), 7.50-7.60 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 2.2, 14.2, 21.8, 22.9, 51.6, 52.7, 61.6, 85.2, 127.3, 127.5, 127.8, 139.0, 172.5, 176.1. IR(film) 2984, 2952, 1737, 1249, 1150, 1033 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C18H28NaO5Si [M+Na]+ 375.1604, found 375.1597.
【００５６】
実施例２７のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.09 (s, 9H), 1.21 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.03 (s, 6H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz. 2H), 7.30 (m, 3H) , 7.69 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 2.4, 14.2, 23.1, 24.8, 39.1, 54.1, 61.3, 86.5, 127.2, 127.6, 128.1, 139.5, 172.7, 175.5. IR(film) 2953, 1735, 1631, 1367, 1247, 1140, 1107, 1034 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C19H31NNaO4Si [M+Na]+ 388.1920, found 388.1916.
【００５７】
実施例２８−３０のアルドール付加体（ｔｒａｎｓ）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.0 (s, 9H), 1.05 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 6.33 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.18-7.42 (m, 11H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 2.1, 21.7, 22.0, 51.6, 52.7, 83.2, 126.6, 126.9, 127.1, 127.9, 128.6, 128.7, 131.9, 134.1, 136.9, 141.3, 176.7. HRMS(FAB+) calcd for C23H30NaO3Si [M+Na]+ 405.1862, found 405.1852.
【００５８】
実施例２８−３０のアルドール付加体（ｃｉｓ）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.0 (s, 9H), 1.13 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 4.16 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.15-7.50 (m, 10H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 0.6, 22.2, 23.3, 47.3, 49.2, 51.6, 109.3, 126.1, 126.5, 127.8, 127.9, 128.1, 129.3, 139.3, 141.3, 150.9, 177.7. HRMS(FAB+) calcd for C23H30NaO3Si [M+Na]+ 405.1862, found 405.1868.
【産業上の利用可能性】
【００５９】
本発明は、主に薬品化学産業に利用可能であり、例えば医薬品や農薬、化粧品の中間体として利用される種々のβ−ヒドロキシカルボニル化合物を製造する際に利用することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機金属複合体及びそれを利用したアルドール付加体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルドール反応は、天然物や医薬によく見られるβ−ヒドロキシカルボニル構造を合成するための炭素−炭素結合を形成する反応として非常に重要である。こうしたアルドール反応を促進する触媒として、ルイス塩基触媒が知られている。例えば、リチウムフェノキシドなどは、アルデヒド類とトリメチルシリルエノラートとを縮合する向山アルドール反応を促進することが知られている。一方、ケトン類とトリメチルシリルエノラートとを縮合する反応例は、ほとんど知られておらず、例えば非特許文献１においてカルボン酸銀−ＢＩＮＡＰ錯体を触媒とするものが開示されている程度である。
【非特許文献１】日本化学会誌, vol.2002（2002年）, No.2, p223
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
このように、ケトン類とトリメチルシリルエノラートとを縮合する反応を促進する触媒はほとんど知られていないことから、この種の触媒でより優れた性能を持つものを開発することが望まれている。例えば、ＤＭＦのような高極性溶媒ではなくＴＨＦのような低極性溶媒を用いても反応を良好に促進させるとか、１，４付加が起こりやすいエノンを基質とした場合にもアルドール付加体（１，２付加体）を高収率で与えるという性能を持つ触媒の開発が望まれている。
【０００４】
本発明はこのような問題を解決するためになされたものであり、新規な有機金属複合体を提供することを目的の一つとする。また、向山アルドール反応の触媒として優れた性能を持つ有機金属複合体を提供することを目的の一つとする。更に、向山アルドール反応によって生成するアルドール付加体を高収率で与えるアルドール付加体の製造方法を提供することを目的の一つとする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、カルボニル化合物とシリルエノラートとの向山アルドール反応において、ルイス塩基触媒としてリチウムフェノキシドを用いたときにホスフィンオキシドを併存させると触媒活性が向上することを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明の有機金属複合体は、式（１）又は式（２）で表されるものである。
【化１】
【０００７】
（式（１）において、Ｍはアルカリ金属；Ｒはアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基及びこれらに置換基を付加したものからなる群より選ばれる１種；Ｒ1〜Ｒ3はそれぞれ独立してアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基及びこれらに置換基を付加したもの並びに二置換アミノ基からなる群より選ばれる１種；ｍは１〜３のいずれかの整数）
【化２】
【０００８】
（式（２）において、Ｍはアルカリ金属；Ｒはアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基及びこれらに置換基を付加したものからなる群より選ばれる１種；Ｒ1〜Ｒ3はそれぞれ独立してアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基及びこれらに置換基を付加したもの並びに二置換アミノ基からなる群より選ばれる１種；ＡＨはフェニレン、ビニレン、ビフェニレン、ビナフタレン、アルキレン及びこれらに置換基を付加したものからなる群より選ばれる１種；ｎは１〜３のいずれかの整数）
【０００９】
本発明のアルドール付加体の製造方法は、式（１）又は式（２）の有機金属複合体を触媒として、カルボニル化合物とシリルエノラート化合物とのアルドール縮合反応を行うことによりアルドール付加体（つまりβ−ヒドロキシカルボニル化合物）を得るものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の有機金属複合体によれば、向山アルドール反応においてカルボニル化合物としてアルデヒド類のみならずケトン類を用いた場合にもアルドール付加体を収率よく得ることができる。また、ＤＭＦなどの高極性溶媒のみならずＴＨＦなどの低極性溶媒を用いた場合にも、アルドール付加体を収率よく得ることができる。また、カルボニル化合物として１，４付加が起こりやすいエノンを用いた場合にもアルドール付加体（１，２付加体）を収率よく得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の第１の有機金属複合体は、上述したように式（１）又は式（２）で表されるものである。式（１）又は式（２）において、Ｍはアルカリ金属であり、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウムなどが挙げられ、そのうちリチウム、ナトリウム、カリウムが入手のしやすさ等の点で好ましい。また、Ｒはアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基及びこれらに置換基が付加したものからなる群より選ばれた１種であるが、このうちアリール基又は置換アリール基が好ましい。アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。アルケニル基としては、例えばビニル基、アリル基、ブテニル基、スチリル基などが挙げられる。シクロアルキル基としては、例えばシクロペンチル基やシクロヘキシル基などが挙げられる。アリール基としては、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、ビナフチル基、アントリル基などが挙げられる。
【００１２】
これらに付加される置換基としては、特に限定されるものではないが、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの分岐があってもよいアルキル基；シクロペンチル基やシクロヘキシル基などのシクロアルキル基；ビニル基、アリル基、ブテニル基、スチリル基などのアルケニル基；エチニル基、プロパギル基、フェニルアセチニル基などのアルキニル基；メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などのアルコキシ基；ビニルオキシ基やアリルオキシ基などのアルケニルオキシ基；エチニルオキシ基やフェニルアセチルオキシ基などのアルキニルオキシ基；フェノキシ基、ナフトキシ基、ビフェニルオキシ基、ピレニルオキシ基などのアリールオキシ基；トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基などのパーフルオロ基およびさらに長鎖のパーフルオロ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジフェニルアミノ基、カルバゾリル基などのアミノ基；ジフェニルボリル基、ジメシチルボリル基、ビス（パーフルオロフェニル）ボリル基などのボリル基；アセチル基やベンゾイル基などのカルボニル基；アセトキシ基やベンゾイルオキシ基などのカルボニルオキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；メチルスルフィニル基やフェニルスルフィニル基などのスルフィニル基；トリメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル基、トリメトキシシリル基、トリフェニルシリル基などのシリル基；フェニル基、２，６−キシリル基、メシチル基、デュリル基、ビフェニル基、ターフェニル基、ナフチル基、アントリル基、ピレニル基、トルイル基、アニシル基、フルオロフェニル基、ジフェニルアミノフェニル基、ジメチルアミノフェニル基、ジエチルアミノフェニル基、フェナンスレニル基などのアリール基；チエニル基、フリル基、シラシクロペンタジエニル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、アクリジニル基、キノリル基、キノキサロイル基、フェナンスロリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基、カルバゾリル基、ピリジル基、ピロリル基、ベンゾオキサゾリル基、ピリミジル基、イミダゾリル基などのヘテロ環基などが挙げられる。さらに、これらの置換基がお互いに任意の場所で結合して環を形成していてもよい。例えば、置換が付加したアリール基としては、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基、２，６−キシリル基、３，５−キシリル基、２，６−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−アミノフェニル基、４−アミノフェニル基、メシチル基などが挙げられる。
【００１３】
式（１）又は式（２）において、Ｒ1〜Ｒ7はそれぞれ独立してアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基及びこれらに置換基が付加したもの並びに二置換アミノ基からなる群より選ばれた１種である。アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。アルケニル基としては、例えばビニル基、アリル基、ブテニル基、スチリル基などが挙げられる。シクロアルキル基としては、例えばシクロペンチル基やシクロヘキシル基などが挙げられる。アリール基としては、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基などが挙げられる。アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などが挙げられる。また、これらに付加される置換基としては、この前の段落で例示列挙したものを使用可能であるため、ここではその説明を省略する。式（２）におけるＡＨは、フェニレン、ビニレン、ビフェニレン、ビナフタレン、アルキレン及びこれらに置換基を付加したものからなる群より選ばれた１種である。ここでの置換基も、一つ前の段落で例示列挙したものを使用可能であるため、ここではその説明を省略する。なお、アルキレンとしては、−（ＣＨ2）k−（ｋは整数）で表される基であり、例えばｋは１〜５の整数、具体的にはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンなどが挙げられる。
【００１４】
式（１）又は式（２）におけるｍ，ｎは、１〜３のいずれかの整数であるが、いずれも２であることが好ましい。本発明者らが、ホスフィンオキシドとして１，２−（ビスフェニルホスホリル）ベンゼン、金属アルコキシドとしてリチウムフェノキシドを用いて複合体を調製して単結晶Ｘ線構造解析を行ったところ、リチウム−１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼンの１：２複合体が得られたことから、ｍやｎは２であることが好ましい。この場合、アルコキシドは遊離して強い求核性を持つと予想され、それがシリルエノラートのシリルを攻撃して向山アルドール反応を促進すると推定される。
【化３】
【００１５】
本発明の第２の有機金属複合体は、ＲＯ−Ｍ（Ｍはアルカリ金属；Ｒはアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基及びこれらに置換基を付加したものからなる群より選ばれる１種）で表されるアルカリ金属アルコキシドと、式（３）又は式（４）で表されるホスフィンオキシドとを反応させることにより得られるものである。この場合、上述した単結晶Ｘ線構造解析の結果から、１モルのアルカリ金属アルコキシドに対して、分子中にホスフィンオキシド部位が１つ存在する場合には２〜６モル好ましくは４モル前後使用し、分子中にホスフィンオキシド部位が２つ存在する場合には１〜３モル好ましくは２モル前後使用する。
【化４】
【化５】
（式（３）又は（４）において、Ｒ1〜Ｒ7はそれぞれ独立してアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基及びこれらに置換基を付加したもの並びに二置換アミノ基からなる群より選ばれる１種；ＡＨはフェニレン、ビニレン、ビフェニレン、ビナフタレン、アルキレン及びこれらに置換基を付加したものからなる群より選ばれる１種）
【００１６】
なお、式（３）又は式（４）におけるＲ，Ｒ1〜Ｒ7，ＡＨはいずれも式（１）又は式（２）と同様であるため、ここではその説明を省略する。
【００１７】
本発明のアルドール付加体の製造方法は、上述したいずれかの有機金属複合体を触媒として、カルボニル化合物とシリルエノラート化合物とのアルドール縮合反応を行うことにより、β−ヒドロキシカルボニル化合物であるアルドール付加体を得るものである。ここで、カルボニル化合物としては、アルデヒド類やケトン類を使用することができる。ケトン類を用いた場合には、有機合成上難しいとされる、４級炭素が２つ隣接しているアルドール付加体として得ることができるため、有用性が高い。また、ケトン類として１，４付加を起こすことで知られるエノンを用いた場合にも、高選択的に１，２付加体つまりアルドール付加体を収率よく得ることができるため、有用性が高い。ここで、アルデヒド類としては、例えば、ベンズアルデヒドなどのようにカルボニル炭素に芳香族環が結合したアルデヒド；ホルミルシクロヘキサンなどのようにカルボニル炭素に脂肪族環が結合したアルデヒドなどが挙げられる。ケトン類としては、例えば、アセトフェノンやベンゾフェノンなどのようにカルボニル炭素に芳香族環が結合したケトン；シクロペンタノンやシクロヘキサノン、フルオレン−９−オン、キサンテン−９−オンなどのようにカルボニル炭素が環に組み込まれたケトン；メチルチエニルケトン、メチルピリジルケトンなどのようにカルボニル炭素にヘテロ環が結合したケトン；ジフェニルエタンジオンやケトエステルのようにα位にカルボニル炭素を持つケトンなどが挙げられる。
【００１８】
このアルドール付加体の製造方法において、反応溶媒はＤＭＦやピリジンのような高極性溶媒を用いてもよいが、ＴＨＦやジエチルエーテル、ジオキサンなどの低極性溶媒を用いることが好ましく、ＴＨＦを用いることが特に好ましい。反応温度は、使用するカルボニル化合物やシリルエノラート化合物、触媒の構造に応じて適宜設定すればよいが、例えば−１００℃〜室温、好ましくは−８０℃〜０℃の範囲で設定する。また、反応時間は、反応基質が消失するか反応の進行が止まるまでの時間とすればよいが、通常は数分〜数１０時間の範囲で設定する。触媒として用いられる本発明の有機金属複合体の使用量は、使用するカルボニル化合物やシリルエノラート化合物、触媒の構造に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．１ｍｏｌ％〜２０ｍｏｌ％、好ましくは１ｍｏｌ％〜１０ｍｏｌ％の範囲で設定する。
【実施例】
【００１９】
［実施例１］
窒素雰囲気下、ナトリウムフェノキシド（２．９ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）と１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼン（２３．９ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）を入れたシュレンク反応管に、直前に蒸留したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）を加え、室温にて１０分間攪拌した。次いで同溶液を−７８℃に冷却し、５分間攪拌した。シリルエノラートとしてメチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（５２２．９ ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）とベンゾフェノン（４５５．５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を同溶液に加え、−７８℃にて２時間攪拌した。反応終了をＴＬＣで確認のうえ、−７８℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温に昇温した。混合液から酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出を行い、抽出した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。セライトを用いて濾過を行い、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ＝５０／１〜１０／１）を通して精製を行い、４級炭素が２つ隣接しているアルドール付加体を収率９７％（８６４．６ｍｇ）で得た。その結果を表１に示す。なお、このときのナトリウムフェノキシドの使用量はベンゾフェノンに対して１ｍｏｌ％、１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼンの使用量はベンゾフェノンに対して２ｍｏｌ％である。
【表１】
【００２０】
［実施例２−４］
実施例２，３では、１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼンの使用量をベンゾフェノンに対してそれぞれ１ｍｏｌ％，３ｍｏｌ％とした以外は実施例１と同様にして反応を行った。また、実施例４では、ナトリウムフェノキシドの使用量をベンゾフェノンに対して１０ｍｏｌ％とし、１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼンの使用量をベンゾフェノンに対して１０ｍｏｌ％とした以外は、実施例１と同様にして反応を行った。その結果を表１に示す。表１から明らかなように、実施例２−４でも実施例１と同様のアルドール付加体を高収率で得ることができた。
【００２１】
［実施例５−８］
実施例５−８では、アルカリ金属フェノキシドのアルカリ金属としてそれぞれリチウム、カリウム、ルビジウム、セシウムを使用した以外は、実施例４と同様にして反応を行った。その結果を表１に示す。表１から明らかなように、実施例５−８でも実施例１と同様のアルドール付加体を高収率で得ることができた。
【００２２】
［比較例１，２］
比較例１では、１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼンを使用しなかった以外は実施例４と同様にして反応を行った。また、比較例２では、ナトリウムフェノキシドを使用しなかった以外は実施例４と同様にして反応を行った。その結果を表１に示す。表１から明らかなように、比較例１，２ではアルドール付加体が全く得られなかった。
【００２３】
［実施例９−１５］
実施例９−１５では、シリルエノラートとして表２の化学式で表されるものを使用した以外は、実施例１と同様にして反応を行った。但し、実施例１５では、ナトリウムフェノキシドの使用量をベンゾフェノンに対して５ｍｏｌ％とし、１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼンの使用量をベンゾフェノンに対して１０ｍｏｌ％として反応を行った。その結果を表２に示す。表２には、比較の便宜のため、実施例１の結果も併せて示した。表２から明らかなように、実施例９−１５でも、４級炭素が２つ隣接しているアルドール付加体や４級炭素と３級炭素とが隣接しているアルドール付加体が高収率で得られた。特に、実施例１４では、フェニルエステル由来のシリルエノラートを使用したが、これはベンゾフェノンと反応してアルドール付加体となったあと分子内環化反応が進み、β−ラクトンが得られた。また、実施例１５では、シリルエノラートとしてＯ−ＴＭＳ−Ｎ，Ｏ−ケテンアセタールを使用したが、この場合もアルドール付加体が高収率で得られた。
【表２】
【００２４】
［実施例１６−２１］
実施例１６−２１では、ケトン及びシリルエノラートとして表３の化学式で表されるものを使用し、ナトリウムフェノキシドと１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼンとの１：２複合体を表３に示す触媒量だけ使用した以外は、実施例１と同様にして反応を行った。但し、実施例１９では、シリルエノラートとしてＯ−ＴＭＳ−Ｎ，Ｏ−ケテンアセタールを使用した。その結果を表３に示す。表３から明らかなように、実施例１６−２１でも、４級炭素が２つ隣接しているアルドール付加体が高収率で得られた。特に、実施例１６，１７のようにα位にプロトンを持つケトンであっても、アルドール付加体が高収率で得られた。また、実施例１８−１９の環状ケトンであっても、アルドール付加体が高収率で得られた。なお、ナトリウムフェノキシドと１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼンとの１：２複合体は、ナトリウムフェノキシドと１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼンとをモル比で１：２となるように混合したときに得られるものであり、その構造は後述する質量分析及びＸ線解析により行った。
【表３】
【００２５】
ちなみに、実施例１６で今回の触媒を用いずリチウムエノラートを化学量論量用いたところ、収率は４２％であった。同じく実施例１６で今回の触媒の代わりにＴＭＳＯＴｆを１０ｍｏｌ％用いたところ、収率は４９％であった。また、実施例１９で今回の触媒を用いずリチウムエノラートを化学量論量用いたところ、収率は７％であった。同じく実施例１９で今回の触媒の代わりにＴＭＳＯＴｆを１０ｍｏｌ％用いたところ、収率は０％だった。
【００２６】
［実施例２２−２７］
実施例２２−２７では、ケトン及びシリルエノラートとして表４の化学式で表されるものを使用し、ナトリウムフェノキシドと１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼンとの１：２複合体を表４に示す触媒量だけ使用した以外は、実施例１と同様にして反応を行った。但し、実施例２７では、シリルエノラートとしてＯ−ＴＭＳ−Ｎ，Ｏ−ケテンアセタールを使用した。その結果を表４に示す。表４から明らかなように、実施例２２−２７でも、４級炭素が２つ隣接しているアルドール付加体が高収率で得られた。特に、実施例２２−２４のようにα位にプロトンを持つケトンであっても、アルドール付加体が高収率で得られた。また、実施例２５のようなα−ジケトンや実施例２６，２７のようなα−ケトエステルであっても、アルドール付加体が高収率で得られた。
【表４】
【００２７】
ちなみに、実施例２３で今回の触媒を用いずリチウムエノラートを化学量論量用いたところ、収率は５３％であった。同じく実施例２３で今回の触媒の代わりにＴＭＳＯＴｆを１０ｍｏｌ％用いたところ、収率は０％であった。また、実施例２７で今回の触媒を用いずリチウムエノラートを化学量論量用いたところ、収率は１％であった。同じく実施例２７で今回の触媒の代わりにＴＭＳＯＴｆを１０ｍｏｌ％用いたところ、収率は０％だった。
【００２８】
［実施例２８−３０］
実施例２８−３０では、ケトンとして表５の化学式で表されるα，β−不飽和ケトン（エノン）を使用し、金属アルコキシドやホスフィンオキシドについては種類、使用量及び反応条件を表５に示すものを採用した以外は、実施例１と同様にして反応を行った。その結果を表５に示す。表５から明らかなように、実施例２８−３０では１，４付加体ではなく１，２付加体（アルドール付加体）が高収率で得られた。また、実施例２８，２９の結果から、反応温度を調節することによりｃｉｓ体を主生成物とするか、ｔｒａｎｓ体を主生成物とするかをコントロール可能であることがわかる。また、実施例２９，３０の結果から、触媒使用量を調節することによりｃｉｓ：ｔｒａｎｓの比率が変わることがわかる。
【表５】
【００２９】
ちなみに、実施例２８−３０と同じケトンとシリルエノラートとを用いて、酢酸リチウム又は酢酸カリウムを使用してＤＭＦ中で０℃、３０分という反応条件で反応を行ったところ、１，４付加体が定量的に得られた。
【００３０】
［実施例３１−３６，比較例３］
実施例３１−３６では、カルボニル化合物としてベンズアルデヒドを使用し、金属アルコキシドとしてリチウムフェノキシドをベンズアルデヒドに対して１０ｍｏｌ％使用し、ホスフィンオキシドとして表６に記載されたものをベンズアルデヒドに対して表６に記載のｍｏｌ％使用し、反応時間を６時間とした以外は、実施例１と同様にして反応を行った。なお、実施例３２では反応条件を−４０℃、１４時間とした。また、比較例３として、ホスフィンオキシドを用いずに反応を行った。その結果を表６に示す。表６から明らかなように、ホスフィンオキシドを用いなかった比較例３と比較して、ジホスフィンオキシドやモノホスフィンオキシドを用いた場合には、アルドール反応が促進された。特に、芳香族環に２つのホスフィンオキシドが結合したものを用いたときに良好な結果が得られた。また、実施例３２のようなリン酸エステル型や実施例３５のようなリン酸アミド型でも、良好な結果が得られた。
【表６】
【００３１】
［実施例３７−５０，比較例４］
実施例３７−５０では、カルボニル化合物としてベンズアルデヒドを使用し、金属アルコキシドとして表７に記載されたものをベンズアルデヒドに対して１０ｍｏｌ％使用し、ホスフィンオキシドとして１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼンを１０ｍｏｌ％使用し、反応時間を６時間とした以外は、実施例１と同様にして反応を行った。また、比較例４として、金属アルコキシドを用いずに反応を行った。その結果を表７に示す。表７から明らかなように、リチウムフェノキシド類縁体（実施例３７−４７）については、ベンゼン環の置換基はその位置や電子吸引性、電子供与性の性質によらず、どれを用いても良好な収率でアルドール付加体が得られた。また、アルコキシドが低級アルコール由来の場合（実施例４８−５０）であっても、良好な収率でアルドール付加体が得られた。
【表７】
【００３２】
［実施例５１，５２］
実施例５１では、カルボニル化合物としてホルミルシクロヘキサンを使用した以外は実施例３７と同様にして反応を行ったところ、収率４７％でアルドール付加体が得られた。また、実施例５２では、カルボニル化合物として３−フェニルプロピオンアルデヒドを使用した以外は実施例３７と同様にして反応を行ったところ、収率１９％でアルドール付加体が得られた。
【００３３】
［実施例５３−６０，比較例５］
実施例５３−６０では、金属アルコキシドとして表８に記載されたものをベンゾフェノンに対して１０ｍｏｌ％使用した以外は、実施例５と同様にして反応を行った。また、比較例５として、金属アルコキシドを用いずに反応を行った。その結果を表８に示す。表８から明らかなように、リチウムフェノキシド類縁体（実施例５３−５９）については、ベンゼン環の置換基はその位置や電子吸引性、電子供与性の性質によらず、どれを用いても良好な収率でアルドール付加体が得られた。また、アルコキシドが低級アルコール由来の場合（実施例６０）では、触媒活性が低く反応進行が遅いものの、比較例５に比べると明らかに効果が見られた。これらの反応は２時間で止めているが、時間を長くすれば収率の改善が見込まれる。なお、表８には記載していないが、金属アルコキシドの代わりに酢酸リチウムを用いた場合には収率３２％でアルドール付加体が得られた。
【表８】
【００３４】
［分析データ：触媒の質量分析］
触媒の分析データを以下に示す。リチウムフェノキシド１当量と１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼン２当量とから得られる触媒、ナトリウムフェノキシド１当量と１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼン２当量とから得られる触媒につき、質量分析結果を以下に示す。このことから、触媒は下記化学式に示すようにリチウムフェノキシドと１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼンの１：２複合体、ナトリウムフェノキシドと１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼンの１：２複合体であることが示唆される。
前者：HRMS(FAB+) calcd for C60H48LiO4P4 [M-OPh]+ 963.2664, found 963.2661.
後者：HRMS(FAB+) calcd for C60H48NaO4P4 [M-OPh]+ 979.2401, found 979.2408.
【化６】
【化７】
【００３５】
［分析データ：触媒のＸ線構造解析］
酢酸エチル中のリチウムフェノキシド１当量と１，２−ビス（ジフェニルホスホリル）ベンゼン２当量との混合物から室温、２４時間かけて単結晶を成長させた。この単結晶のＸ構造解析を行ったところ、下記の構造をとることが判明した。
【化８】
【００３６】
［分析データ：生成物のＮＭＲ等］
主な実施例で得られた生成物の分析データは以下のとおり。
【００３７】
実施例１のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d - 0.16 (s, 9H), 1.26 (s, 6H), 3.65 (s, 3H), 7.18-7.27 (m, 6H), 7.30-7.38 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 1.8, 24.4, 50.6, 51.7, 85.9, 126.9, 127.0, 129.8, 145.6, 178.3. IR(film) 2950, 1735, 1720, 1445, 1249, 1146, 1107, 1078 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C21H28NaO3Si [M+Na]+ 379.1705, found 379.1711.
【００３８】
実施例９のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d - 0.15 (s, 9H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (s, 6H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.19-7.28 (m, 6H), 7.31-7.41 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 1.9, 14.1, 24.5, 50.7, 60.5, 85.9, 126.8, 127.0, 129.8, 145.5, 177.4. IR(film) 2977, 2955, 1730, 1715, 1445, 1249, 1143, 1108, 1077, 1029 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C22H30NaO3Si [M+Na]+ 393.1862, found 393.1866.
【００３９】
実施例１０のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d - 0.15 (s, 9H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.27 (s, 6H), 4.99 (m, J = 6.0 Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 6H), 7.34-7.41 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 2.0, 21.7, 24.6, 50.7, 67.8, 86.0, 126.8, 126.9, 129.9, 145.5, 176.4. IR(film) 2978, 2955, 1726, 1249, 1140, 1105, 1077 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C23H32NaO3Si [M+Na]+ 407.2018, found 407.2025.
【００４０】
実施例１１のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d - 0.16 (s, 9H), 0.95-1.70 (m, 8H), 2.34-2.44 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 7.20-7.30 (m, 6H), 7.40-7.50 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 1.9, 23.7, 25.4, 31.0, 51.2, 57.7, 86.5, 126.8, 126.9, 130.0, 145.8, 175.5. IR(film) 2946, 2858, 1718, 1445, 1249, 1223, 1132, 1075 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C24H32NaO3Si [M+Na]+ 419.2018, found 419.2012.
【００４１】
実施例１２のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d - 0.12 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.74 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 10H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 1.8, 14.4, 48.4, 51.3, 82.7, 127.0, 127.1, 127.5, 127.6, 128.3, 128.5, 144.4, 174.1. IR(film) 2950, 1746, 1446, 1249, 1196, 1157, 1089, 1070 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C20H26NaO3Si [M+Na]+ 365.1549, found 365.1545.
【００４２】
実施例１３のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d - 0.12 (s, 9H), 2.25-2.35 (m, 2H), 3.23 (dt, J = 8.4, 7.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 3.97 (ddd, J = 8.7, 7.8, 6.0 Hz, 1H), 7.26-7.45 (m, 10H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 1.7, 25.7, 48.1, 65.9, 81.9, 127.7, 127.8, 127.9, 128.2, 128.5, 143.7, 144.2, 175.6. IR(KBr) 3052, 2955, 1756, 1446, 1381, 1251, 1154, 1061 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C20H24NaO3Si [M+Na]+ 363.1392, found 363.1399.
【００４３】
実施例１４のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.23 (s, 6H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 7.48 (d, J = 6.9 Hz, 4H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 21.5, 59.8, 88.5, 125.6, 127.8, 128.4, 139.7, 175.0. IR(KBr) 3071, 2984, 1820, 1492, 1448, 1389, 1184 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C17H17O2 [M+H]+ 253.1229, found 253.1229.
【００４４】
実施例１５のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d - 0.17 (s, 9H), 1.39 (s, 6H), 2.93 (s, 6H), 7.22-7.35 (m, 6H), 7.53-7.62 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 2.0, 27.2, 39.3, 54.5, 87.4, 127.1, 127.3, 129.4, 143.8, 176.3. IR(film) 2951, 1617, 1491, 1364, 1251, 1111, 1067 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C22H31NNaO2Si [M+Na]+ 392.2022, found 392.2021.
【００４５】
実施例１６のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.05 (s, 9H), 1.06 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 7.20-7.40 (m, 5H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 2.1, 21.3, 21.7, 24.8, 51.3, 52.2, 80.3, 126.7, 126.9, 127.0, 145.3, 176.7. IR(film) 2999, 2951, 1723, 1271, 1251, 1134, 1152, 1111 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C16H26NaO3Si [M+Na]+ 317.1549, found 317.1551.
【００４６】
実施例１７のアルドール付加体（−ＯＨ体）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.22 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 5.29 (s, 1H), 7.20-7.50 (m, 8H), 7.69 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 20.5, 22.0, 51.7, 52.5, 77.1, 85.7, 90.7, 122.5, 127.3, 128.0. 128.3, 128.5, 131.7, 139.0, 178.6. IR(film) 3447, 2988, 2949, 1731, 1701, 1490, 1448, 1284, 1145, 1057 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C20H20NaO3 [M+Na]+ 331.1310, found 331.1312.
【００４７】
実施例１８のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.32 (s, 9H), 1.17 (s, 6H), 3.57 (s, 3H), 7.22 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 2H), 7.34 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 1.2, 21.3, 51.0, 51.3, 87.1, 119.5, 125.6, 126.7, 128.8, 140.4, 147.6, 176.0. IR(film) 2950, 1730, 1449, 1263, 1250, 1145, 1078 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C21H26NaO3Si [M+Na]+ 377.1549, found 377.1544.
【００４８】
実施例１９のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d - 0.37 (s, 9H), 1.12 (bs, 6H), 3.37 (br, 6H), 7.17-7.40 (m, 6H), 7.57 (d, J = 6.9 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 1.2, 24.2, 39.6, 51.4, 88.5, 119.4, 125.6, 126.8, 128.8, 140.5, 147.3, 174.9. IR(film) 2954, 1618, 1449, 1361, 1250, 1071, 1114 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C22H29NNaO2Si [M+Na]+ 390.1865, found 390.1859.
【００４９】
実施例２０のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.11 (s, 9H), 1.04 (s, 6H), 3.50 (s, 3H), 7.12 (m, 4H), 7.31 (td, J = 8.4, 1.8 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 6.3, 2.1 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 1.8, 20.8, 51.4, 54.9, 75.7, 116.0, 121.9, 125.2, 128.4, 129.0, 150.8, 175.4. IR(KBr) 2946, 1722, 1474, 1447, 1310, 1240, 1140, 1078 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C21H27O4Si [M+H]+ 371.1679, found 371.1681.
【００５０】
実施例２１のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.07 (s, 9H), 1.03 (s, 6H), 3.37 (s, 3H), 6.53 (s, 2H), 7.18-7.34 (m, 6H), 7.92 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 2.7, 22.0, 51.5, 57.0, 87.6, 126.6, 127.8, 131.2, 131.8, 132.2, 134.4, 140.5, 175.6. IR(KBr) 2976, 1723, 1468, 1263, 1140, 1053 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C23H28NaO3Si [M+Na]+ 403.1705, found 403.1700.
【００５１】
実施例２２のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.04 (s, 9H), 1.10 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 6.96 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 3.3, 1.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 5.1, 3.3 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 2.0, 21.4, 21.6, 25.3, 51.4, 52.1, 79.3, 121.2, 123.5, 127.8, 147.6, 176.6. IR(film) 2951, 1724, 1273, 1251, 1111, 1017 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C14H24NaO3SSi [M+Na]+ 323.1113, found 323.1118.
【００５２】
実施例２３のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.07 (s, 9H), 1.09 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 7.23 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 2.1, 21.1, 21.5, 51.5, 52.2, 79.1, 122.0, 134.5, 134.5, 140.7, 148.0, 148.3, 176.0. IR(film) 2952, 1725, 1416, 1273, 1251, 1154, 1113, 1020 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C15H25NNaO3Si [M+Na]+ 318.1501, found 318.1500.
【００５３】
実施例２４のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.02 (s, 9H), 1.09 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.91 (m, 1H), 4.06 (s, 5H), 4.19 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 7.25-7.45 (m, 3H), 7.97 (d, J = 6.9 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 2.6, 23.6, 23.7, 51.4, 53.4, 66.0, 68.3, 68.4, 69.6, 71.1, 84.4, 93.8, 126.3, 127.0, 128.4, 143.5, 176.9. IR(KBr) 2949, 1715, 1263, 1243, 1142, 1100, 1078 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C25H32FeNaO3Si [M+Na]+ 487.1368, found 487.1373.
【００５４】
実施例２５のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.09 (s, 9H), 1.18 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.34 (m, 2H), 7.15-7.70 (m, 10H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 2.6, 22.2, 24.8, 49.8, 51.7, 89.2, 127.5, 127.5, 127.6, 127.7, 131.2, 132.3, 135.5, 140.7, 177.4, 199.0. IR(film) 2953, 1732, 1687, 1272, 1250, 1147, 1130, 1081 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C22H28NaO4Si [M+Na]+ 407.1655, found 407.1660.
【００５５】
実施例２６のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.90 (s, 9H), 1.12 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.34 (m, 2H), 7.25-7.37 (m, 3H), 7.50-7.60 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 2.2, 14.2, 21.8, 22.9, 51.6, 52.7, 61.6, 85.2, 127.3, 127.5, 127.8, 139.0, 172.5, 176.1. IR(film) 2984, 2952, 1737, 1249, 1150, 1033 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C18H28NaO5Si [M+Na]+ 375.1604, found 375.1597.
【００５６】
実施例２７のアルドール付加体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.09 (s, 9H), 1.21 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.03 (s, 6H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz. 2H), 7.30 (m, 3H) , 7.69 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 2.4, 14.2, 23.1, 24.8, 39.1, 54.1, 61.3, 86.5, 127.2, 127.6, 128.1, 139.5, 172.7, 175.5. IR(film) 2953, 1735, 1631, 1367, 1247, 1140, 1107, 1034 cm-1. HRMS(FAB+) calcd for C19H31NNaO4Si [M+Na]+ 388.1920, found 388.1916.
【００５７】
実施例２８−３０のアルドール付加体（ｔｒａｎｓ）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.0 (s, 9H), 1.05 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 6.33 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.18-7.42 (m, 11H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 2.1, 21.7, 22.0, 51.6, 52.7, 83.2, 126.6, 126.9, 127.1, 127.9, 128.6, 128.7, 131.9, 134.1, 136.9, 141.3, 176.7. HRMS(FAB+) calcd for C23H30NaO3Si [M+Na]+ 405.1862, found 405.1852.
【００５８】
実施例２８−３０のアルドール付加体（ｃｉｓ）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.0 (s, 9H), 1.13 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 4.16 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.15-7.50 (m, 10H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 0.6, 22.2, 23.3, 47.3, 49.2, 51.6, 109.3, 126.1, 126.5, 127.8, 127.9, 128.1, 129.3, 139.3, 141.3, 150.9, 177.7. HRMS(FAB+) calcd for C23H30NaO3Si [M+Na]+ 405.1862, found 405.1868.
【産業上の利用可能性】
【００５９】
本発明は、主に薬品化学産業に利用可能であり、例えば医薬品や農薬、化粧品の中間体として利用される種々のβ−ヒドロキシカルボニル化合物を製造する際に利用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表される有機金属複合体。
【化１】
（式（１）において、Ｍはアルカリ金属；Ｒはアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基及びこれらに置換基を付加したものからなる群より選ばれる１種；Ｒ1〜Ｒ3はそれぞれ独立してアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基及びこれらに置換基を付加したもの並びに二置換アミノ基からなる群より選ばれる１種；ｍは１〜３のいずれかの整数）
【請求項２】
ｍは２である、請求項１に記載の有機金属複合体。
【請求項３】
式（２）で表される有機金属複合体。
【化２】
（式（２）において、Ｍはアルカリ金属；Ｒはアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基及びこれらに置換基を付加したものからなる群より選ばれる１種；Ｒ1〜Ｒ3はそれぞれ独立してアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基及びこれらに置換基を付加したもの並びに二置換アミノ基からなる群より選ばれる１種；ＡＨはフェニレン、ビニレン、ビフェニレン、ビナフタレン、アルキレン及びこれらに置換基を付加したものからなる群より選ばれる１種；ｎは１〜３のいずれかの整数）
【請求項４】
ｎは２である、請求項３に記載の有機金属複合体。
【請求項５】
ＡＨはフェニレン又はビナフタレンである、請求項３又は４に記載の有機金属複合体。
【請求項６】
Ｒはフェニル基又は置換フェニル基である、請求項１〜５のいずれかに記載の有機金属複合体。
【請求項７】
ＲＯ−Ｍ（Ｍはアルカリ金属；Ｒはアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基及びこれらに置換基を付加したものからなる群より選ばれる１種）で表されるアルカリ金属アルコキシドと、式（３）又は式（４）で表されるホスフィンオキシドとを反応させることにより得られる、有機金属複合体。
【化３】
【化４】
（式（３）又は（４）において、Ｒ1〜Ｒ7はそれぞれ独立してアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基及びこれらに置換基を付加したもの並びに二置換アミノ基からなる群より選ばれる１種；ＡＨはフェニレン、ビニレン、ビフェニレン、ビナフタレン、アルキレン及びこれらに置換基を付加したものからなる群より選ばれる１種）
【請求項８】
カルボニル化合物とシリルエノラート化合物とのアルドール縮合反応を促進する触媒として用いられる、請求項１〜７のいずれかに記載の有機金属複合体。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の有機金属複合体を触媒として、カルボニル化合物とシリルエノラート化合物とのアルドール縮合反応を行うことによりアルドール付加体を得る、アルドール付加体の製造方法。
【請求項１０】
前記カルボニル化合物はケトン類である、請求項９に記載のアルドール付加体の製造方法。
【請求項１１】
前記ケトン類はエノンである、請求項１０に記載のアルドール付加体の製造方法。
【請求項１２】
前記アルドール縮合反応を低極性溶媒中で行う、請求項９〜１１のいずれかに記載のアルドール付加体の製造方法。
【請求項１】
式（１）で表される有機金属複合体。
【化１】
（式（１）において、Ｍはアルカリ金属；Ｒはアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基及びこれらに置換基を付加したものからなる群より選ばれる１種；Ｒ1〜Ｒ3はそれぞれ独立してアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基及びこれらに置換基を付加したもの並びに二置換アミノ基からなる群より選ばれる１種；ｍは１〜３のいずれかの整数）
【請求項２】
ｍは２である、請求項１に記載の有機金属複合体。
【請求項３】
式（２）で表される有機金属複合体。
【化２】
（式（２）において、Ｍはアルカリ金属；Ｒはアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基及びこれらに置換基を付加したものからなる群より選ばれる１種；Ｒ1〜Ｒ3はそれぞれ独立してアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基及びこれらに置換基を付加したもの並びに二置換アミノ基からなる群より選ばれる１種；ＡＨはフェニレン、ビニレン、ビフェニレン、ビナフタレン、アルキレン及びこれらに置換基を付加したものからなる群より選ばれる１種；ｎは１〜３のいずれかの整数）
【請求項４】
ｎは２である、請求項３に記載の有機金属複合体。
【請求項５】
ＡＨはフェニレン又はビナフタレンである、請求項３又は４に記載の有機金属複合体。
【請求項６】
Ｒはフェニル基又は置換フェニル基である、請求項１〜５のいずれかに記載の有機金属複合体。
【請求項７】
ＲＯ−Ｍ（Ｍはアルカリ金属；Ｒはアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基及びこれらに置換基を付加したものからなる群より選ばれる１種）で表されるアルカリ金属アルコキシドと、式（３）又は式（４）で表されるホスフィンオキシドとを反応させることにより得られる、有機金属複合体。
【化３】
【化４】
（式（３）又は（４）において、Ｒ1〜Ｒ7はそれぞれ独立してアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基及びこれらに置換基を付加したもの並びに二置換アミノ基からなる群より選ばれる１種；ＡＨはフェニレン、ビニレン、ビフェニレン、ビナフタレン、アルキレン及びこれらに置換基を付加したものからなる群より選ばれる１種）
【請求項８】
カルボニル化合物とシリルエノラート化合物とのアルドール縮合反応を促進する触媒として用いられる、請求項１〜７のいずれかに記載の有機金属複合体。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の有機金属複合体を触媒として、カルボニル化合物とシリルエノラート化合物とのアルドール縮合反応を行うことによりアルドール付加体を得る、アルドール付加体の製造方法。
【請求項１０】
前記カルボニル化合物はケトン類である、請求項９に記載のアルドール付加体の製造方法。
【請求項１１】
前記ケトン類はエノンである、請求項１０に記載のアルドール付加体の製造方法。
【請求項１２】
前記アルドール縮合反応を低極性溶媒中で行う、請求項９〜１１のいずれかに記載のアルドール付加体の製造方法。
【公開番号】特開２００８−１８４４０８（Ｐ２００８−１８４４０８Ａ）
【公開日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１８４３１（Ｐ２００７−１８４３１）
【出願日】平成１９年１月２９日（２００７．１．２９）
【出願人】（５０４１３９６６２）国立大学法人名古屋大学 (996)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月２９日（２００７．１．２９）
【出願人】（５０４１３９６６２）国立大学法人名古屋大学 (996)
【Ｆターム（参考）】
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