本発明は、有糸分裂キネシンの阻害剤、特にＫＳＰ、およびこれらの阻害剤を生成する方法に関する。また、本発明は、本発明の阻害剤を含む薬剤組成物ならびに様々な障害の治療において阻害剤および薬剤組成物を利用する方法も提供する。一つの実施形態では、本発明は、細胞の増殖を阻害する方法を提供し、この方法は、細胞を有効量の本発明の化合物と接触させることを含む。別の実施形態では、本発明は、動物において細胞の増殖を阻害する方法を提供し、この方法は、有効量の本発明の化合物をこの動物に投与することを含む。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の優先権）
本願は、２００６年１０月３日に出願された米国仮特許出願第６０／８４８，９１５号への優先権を主張し、この米国仮特許出願は、ぞの全体が本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（先行技術の説明）
癌を治療するために使用されている治療剤には、とりわけ、微小管に作用するタキサンおよびビンカアルカロイドが存在する。微小管とは、細胞分裂から生じる２つの娘細胞のそれぞれにゲノムの複製コピーを分配することを担っている、有糸分裂紡錘体の主要な構造要素である。これらの薬物による有糸分裂紡錘体の破壊により、癌細胞の分裂の阻害および癌細胞の死の誘導がもたらされると推測されている。しかし、微小管は、神経プロセスにおける細胞内輸送のトラックを含めた、他の種類の細胞構造を形成する。タキサンおよびビンカアルカロイドなどの薬物は、有糸分裂紡錘体を特異的標的としないので、それらの有用性を制限する副作用が存在する。
【０００３】
癌を治療するために使用されている薬剤の特異性の改善は、部分的には、これらの薬剤の投与に関連する副作用が軽減できれば治療上の利点の向上が実現されるので、非常に関心が持たれている。伝統的に、癌の治療における劇的な改善は、新規機構によって作用する治療剤の同定と関連している。例には、タキサンだけでなく、トポイソメラーゼＩ阻害剤のカンプトテシンクラスも含まれる。これらの観点の両方から、有糸分裂キネシンが新しい抗癌剤の魅力的な標的である。
【０００４】
有糸分裂キネシンとは、有糸分裂紡錘体のアセンブリおよび機能に必須であるが、一般に神経プロセスなどの他の微小管構造の一部ではない酵素である。有糸分裂キネシンは、有糸分裂のすべての期の間中、重要な役割を果たす。これらの酵素は、ＡＴＰの加水分解によって放出されたエネルギーを、微小管に沿った細胞の積荷の指向性運動を駆動する機械的な力へと変換する、「分子モーター」である。有糸分裂中、キネシンは、微小管を有糸分裂紡錘体である二極構造に編成する。キネシンは、紡錘体微小管に沿った染色体の動き、および有糸分裂の特定の期に関連する有糸分裂紡錘体の構造変化を媒介する。有糸分裂キネシンの機能の実験的な撹乱により、有糸分裂紡錘体の形成異常または機能不全が引き起こされ、しばしば細胞周期停止および細胞死がもたらされる。
【０００５】
同定されている有糸分裂キネシンには、とりわけ、キネシン紡錘体タンパク質（「ＫＳＰ」）が存在する。ＫＳＰは、逆平行のホモ二量体からなる二極のホモ四量体へとアセンブルするプラス方向への微小管モーターの、進化的に保存されたキネシンサブファミリーに属する。有糸分裂中、ＫＳＰは有糸分裂紡錘体の微小管と会合する。ヒト細胞内にＫＳＰに対する抗体を微量注入することにより、分裂前中期中に紡錘体の分極が防止され、これにより、単極の紡錘体が生じ、有糸分裂停止およびプログラム細胞死の誘導が引き起こされる。ＫＳＰおよび他の非ヒト生物中の関連するキネシンは、逆平行微小管を束ね、それらを互いに対してスライドさせることで、紡錘体の極を離れさせる。また、ＫＳＰは、分裂後期Ｂの紡錘体の伸長および紡錘体の極での微小管の集中も媒介し得る。
【０００６】
したがって、有糸分裂キネシンは、新規有糸分裂化学療法剤を発見および開発するための魅力的な標的である。
【０００７】
有糸分裂キネシンを阻害する化合物は知られており、たとえば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、および特許文献５がある。
【０００８】
チアジアゾールは知られており、たとえば、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、および特許文献１２がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００４／１１１０２４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０３５５１２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／０３１３４８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００６／０４４８２５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００６／１１９１４６号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００４／１１１０２３号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００５／０６１７０７号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００６／１０１１０２号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００６／１０１１０３号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００６／１０１１０４号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００６／１０１１０５号パンフレット
【特許文献１２】米国特許第６，２３５，７６２号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、有糸分裂キネシン、具体的には有糸分裂キネシンＫＳＰを阻害する化合物を提供する。化合物は、治療剤として、たとえば、有糸分裂紡錘体を含めた微小管構造のアセンブリまたは機能の阻害に有用である。
【００１１】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物：
【００１２】
【化１】

またはその塩である本発明の化合物を提供し、Ｒ^１〜Ｒ^４およびＸは、本明細書中に定義した値のうちの任意のものを有する。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物および製薬上許容される担体を含む組成物を提供する。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、前記細胞を有効量の本発明の化合物と接触させることを含む、細胞の増殖を阻害する方法を提供する。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、有効量の本発明の化合物を動物に投与することを含む、動物において細胞の増殖を阻害する方法を提供する。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は、異常細胞を有効量の本発明の化合物と接触させることを含む、異常細胞増殖を阻害する方法を提供する。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は、有効量の本発明の化合物を動物に投与することを含む、動物において異常細胞増殖を阻害する方法を提供する。
【００１８】
別の実施形態では、本発明は、１つまたは複数のキネシンを有効量の本発明の化合物と接触させることを含む、１つまたは複数のキネシンを阻害する方法を提供する。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、有効量の本発明の化合物を動物に投与することを含む、動物において１つまたは複数のキネシンを阻害する方法を提供する。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は、有効量の本発明の化合物を動物に投与することを含む、動物において微小管媒介性状態を治療する方法を提供する。
【００２１】
別の実施形態では、本発明は、有効量の本発明の化合物を動物に投与することを含む、動物において有糸分裂紡錘体の形成を阻害する方法を提供する。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、有効量の本発明の化合物を動物に投与することを含む、動物において真菌または他の真核生物の感染症を治療する方法を提供する。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は、
ａ）本発明の化合物；および
ｂ）使用説明書
を含む、異常細胞増殖状態を治療するためのキットを提供する。
【００２４】
別の実施形態では、本発明は、治療で使用するための本発明の化合物を提供する。
【００２５】
別の実施形態では、本発明は、動物において細胞の増殖を阻害するための医薬品の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００２６】
別の実施形態では、本発明は、動物において異常細胞増殖を阻害するための医薬品の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００２７】
別の実施形態では、本発明は、動物において１つまたは複数のキネシンを阻害するための医薬品の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００２８】
別の実施形態では、本発明は、動物において微小管媒介性状態を治療するための医薬品の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００２９】
別の実施形態では、本発明は、動物において有糸分裂紡錘体の形成を阻害するための医薬品の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００３０】
別の実施形態では、本発明は、動物において真菌または他の真核生物の感染症を治療するための医薬品の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００３１】
本発明のさらなる利点、他の実施形態、および新規特徴を、以下の説明中に部分的に記載する。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
定義
本明細書中で使用する用語「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子を有する飽和の直鎖状または分枝鎖状の一価炭化水素基をいい、アルキル基は、１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。アルキル基の例には、それだけには限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチル、ヘプチル、オクチルなどが含まれる。
【００３３】
本明細書中で使用する用語「アルキレン」とは、１〜１０個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状の飽和の二価炭化水素基をいい、アルキレン基は、１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。アルキレン基の例には、それだけには限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどが含まれる。
【００３４】
用語「アルケニル」とは、２〜１０個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状の一価炭化水素基をいい、それだけには限定されないが、エテニル、プロペニル、１−ブト−３−エニル、１−ペント−３−エニル、１−ヘキサ−５−エニルなどが含まれ、アルケニル基は、１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。この用語には、「シス」および「トランス」配向、または「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基も含まれる。
【００３５】
用語「アルケニレン」とは、少なくとも１つの二重結合を含む２〜１０個の炭素の直鎖状または分枝鎖状の二価炭化水素基をいい、アルケニレン基は、１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。例には、それだけには限定されないが、エテニレン、プロペニレンなどが含まれる。
【００３６】
用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの三重結合を含む２〜１０個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状の一価炭化水素基をいう。例には、それだけには限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどが含まれ、アルキニル基は、１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。
【００３７】
用語「アルキニレン」とは、少なくとも１つの三重結合を含む２〜１０個の炭素の直鎖状または分枝鎖状の二価炭化水素基をいい、アルキニレン基は、１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。
【００３８】
用語「動物」には、鳥および哺乳動物が含まれる（たとえば家畜哺乳動物および人間）。
【００３９】
用語「シクロアルキル」とは、３〜１０個の炭素原子を有する飽和または部分的に不飽和の単環の一価炭化水素基、および多環（たとえば、二環状または三環状）の一価炭化水素基、たとえば、１つまたは複数の他の飽和または部分的に不飽和の単環基と縮合した、飽和または部分的に不飽和の単環の炭化水素基をいう。シクロアルキル基の例には、それだけには限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。シクロアルキルは、１つまたは複数の置換可能な位置において１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。二環状シクロアルキルには、７〜１２個の環原子が、たとえば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として、またはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、およびビシクロ［３．２．２］ノナンなどの架橋系として並べられているものが含まれる。
【００４０】
用語「複素環」とは、Ｎ（Ｒ^ｘ）、Ｏ、またはＳから選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含む３〜８員の飽和または部分的に不飽和の単環；あるいはそれから誘導された約８〜１２個の環原子のオルト縮合した二環、特にベンズ−誘導体、またはそれにプロピレン、トリメチレン、もしくはテトラメチレン二価基を縮合させることによって誘導したものをいい；それぞれのＲ^ｘは、独立して、存在しないか、またはＨ、Ｏ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フェニルもしくはベンジルである。複素環の例には、それだけには限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが含まれる。
【００４１】
用語「ヘテロアリール」とは、炭素ならびにそれぞれ非ペルオキシド酸素、硫黄、およびＮ（Ｒ^ｘ）からなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子からなる５または６個の環原子を含む単環の芳香環、あるいはそれから誘導された約８〜１０個の環原子のオルト縮合した二環式複素環、特にベンズ−誘導体、またはそれにプロピレン、トリメチレン、もしくはテトラメチレン二価基を縮合させることによって誘導したものをいい；それぞれのＲ^ｘは、独立して、存在しないか、またはＨ、Ｏ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フェニルもしくはベンジルである。ヘテロアリール基の例には、それだけには限定されないが、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが含まれる。
【００４２】
用語「アリール」とは、フェニル環または約９〜１０個の環原子を有するオルト縮合した二環式炭素環をいい、少なくとも１つの環は、芳香族、特にベンズ−誘導体、またはそれにプロピレン、トリメチレン、もしくはテトラメチレン二価基を縮合させることによって誘導したものである。アリールの例には、フェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、およびテトラヒドロナフチルが含まれる。
【００４３】
用語「ハロ」とは、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードをいう。
【００４４】
用語「微小管媒介性状態」には、それだけには限定されないが、細胞増殖性疾患、たとえば、癌、過形成、再狭窄、心肥大、免疫障害、感染症、真菌または他の真核生物の感染症、および炎症性疾患が含まれる。
【００４５】
用語「異常細胞増殖」とは、通常の制御機構と無関係の細胞増殖をいう（たとえば接触阻害の損失）。これには、それだけには限定されないが、（１）突然変異したチロシンキナーゼを発現するまたは受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が起こる、他の増殖性疾患の良性および悪性細胞；（３）受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍；（４）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍；ならびに（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化が起こる、他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の、異常成長が含まれる。
【００４６】
用語「治療すること」には、そのような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を、後退する、緩和する、その進行を阻害する、または予防することが含まれる。本明細書中で使用する用語「治療」とは、別段に指定しない限りは、直前に定義した「治療すること」の行為をいう。
本発明の化合物
一般に、本発明は、式Ｉの化合物
【００４７】
【化２】

およびその塩に関し、
式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ^１およびＲ^３は、それぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、および（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の基で任意選択で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、ＮＲ^ｊＲ^ｋ、アリール、複素環、またはヘテロアリールであり、Ｒ^２のそれぞれの（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）Ｒ^ｉ、アリール、およびヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ^ｏで任意選択で置換されており；
Ｒ^４は、Ｚ−ＮＲ^ｇ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）Ｒ^ｉ、Ｚ−ＮＲ^ｇ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋ、Ｚ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋ、Ｚ−Ｏ−ＮＲ^ｇＣ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋ、Ｚ−Ｏ−ＮＲ^ｇ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）Ｒ^ｉ、Ｚ−ＮＲ^ｍ−ＮＲ^ｎ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）Ｒ^ｉ、Ｚ−Ｏ−ＮＲ^ｊＲ^ｋ、Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋ、Ｚ−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^ｒ）_２、Ｚ−ＮＲ^ｇ−Ｃ（＝ＣＨＲ^ｑ）ＮＲ^ｊＲ^ｋ、またはＺ−ＮＲ^ｍ−ＮＲ^ｎ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋであり、ただし、Ｒ^４がＺ−Ｏ−ＮＲ^ｇＣ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋ、Ｚ−Ｏ−ＮＲ^ｇ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）Ｒ^ｉまたはＺ−Ｏ−ＮＲ^ｊＲ^ｋである場合、Ｒ^ｊおよびＲ^ｇはＯＲ^ｐではなく；
Ｚは、それぞれが１つまたは複数のハロで任意選択で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキレン、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニレン、または（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニレンであり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環およびアリール（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルから選択され、それぞれのＲ^ａおよびＲ^ｂは、オキソ（ただし、このオキソは芳香環上にはない）、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ^ｅ、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルから独立して選択された１つもしくは複数の基で任意選択で置換されているか；または、任意のＮＲ^ａＲ^ｂは、一緒になって複素環を形成し、前記複素環は、オキソ（ただし、このオキソは芳香環上にはない）、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ^ｅ、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルから独立して選択された１つもしくは複数の基で任意選択で置換されているか；または、任意のＮＲ^ｂＲ^ｃは、一緒になって複素環を形成し、前記複素環は、１つもしくは複数のオキソ（ただし、このオキソは芳香環上にはない）、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ^ｅ、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルで任意選択で置換されているか；または、Ｒ^ａおよびＲ^ｄは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか；または、Ｒ^ａおよびＲ^ｇは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し；
Ｒ^ｄは、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環またはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルであり、それぞれのＲ^ｄは、オキソ（ただし、このオキソは芳香環上にはない）、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ^ｅ、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルから独立して選択された１つもしくは複数の基で任意選択で置換されているか；または、Ｒ^ａおよびＲ^ｄは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し；
Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルから選択されるか；または、ＮＲ^ｅＲ^ｆは、一緒になって複素環を形成し；
Ｒ^ｇ、Ｒ^ｍおよびＲ^ｎは、独立して、Ｈ、ＯＲ^ｐ、もしくは（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルであるか；または、Ｒ^ｉおよびＲ^ｍは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか；または、Ｒ^ｇおよびＲ^ｊは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか；または、Ｒ^ａおよびＲ^ｇは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか；または、Ｒ^ｉおよびＲ^ｎは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか；または、Ｒ^ｍおよびＲ^ｎは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか；または、Ｒ^ｊおよびＲ^ｍは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか；または、Ｒ^ｊおよびＲ^ｎは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し；
Ｒ^ｈは、Ｈ、−ＯＲ^ｐ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｐ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｐ、あるいはハロ、シアノ、−ＯＲ^ｐ、−Ｎ（Ｒ^ｐ）_２、およびアリールから独立して選択された１つもしくは複数の基で任意選択で置換された、アルキルであるか；または、Ｒ^ｈおよびＲ^ｊは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか；または、Ｒ^ｈおよびＲ^ｉは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し；
Ｒ^ｉは、Ｈであるか、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＯＲ^ｐ、−Ｎ（Ｒ^ｐ）_２、およびアリールから独立して選択された１つもしくは複数の基で任意選択で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルであるか；または、Ｒ^ｉおよびＲ^ｍは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか；または、Ｒ^ｈおよびＲ^ｉは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか；または、Ｒ^ｉおよびＲ^ｎは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し；
Ｒ^ｊおよびＲ^ｋは、独立して、Ｈ、−ＯＲ^ｐ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｐ、複素環、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、またはハロ、シアノ、−ＯＲ^ｐ、−Ｎ（Ｒ^ｐ）_２、およびアリールから独立して選択された１つもしくは複数の基で任意選択で置換された、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルであるか；または、−ＮＲ^ｊＲ^ｋは、一緒になって複素環を形成するか；または、Ｒ^ｇおよびＲ^ｊは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか；または、Ｒ^ｈおよびＲ^ｊは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか；または、Ｒ^ｊおよびＲ^ｋは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか；または、Ｒ^ｊおよびＲ^ｍは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか；または、Ｒ^ｊおよびＲ^ｎは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し；
それぞれのＲ^ｏは、独立して、オキソ（ただし、このオキソは窒素、酸素もしくは不飽和炭素上にはない）、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂ（ＯＲ^ｃ）、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ａＣ（ＮＣＮ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＯＲ^ａ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、複素環、複素環（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ａ）_２であり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、複素環および複素環（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルは、オキソ（ただし、このオキソは芳香環上にはない）、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＯＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、および−ＮＲ^ａＣ（ＮＣＮ）ＮＲ^ｂＲ^ｃから独立して選択された１つまたは複数の基で任意選択で置換されており；
それぞれのＲ^ｐは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、アセチル、２−アミノプロパノイル、アミノアセチル、またはメトキシカルボニルであり；
それぞれのＲ^ｑは、独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｐ、またはＯＲ^ｐであり；
それぞれのＲ^ｒは、独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、アリール、もしくはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルであるか；または、−Ｃ（Ｒ^ｒ）_２は、一緒になって（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルを形成する。
【００４８】
式Ｉの化合物について、Ｒ^１およびＲ^３が、それぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールが、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、および（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の基で任意選択で置換された化合物が含まれる。
【００４９】
本発明の特定の化合物は、２つ以上の互変異性体として存在することができる。「互変異性体」とは、水素が同一分子内で１つの部位から別の部位に動くことによって形成される構造などの、平衡で存在し、１つの異性体から別の異性体へと容易に変換される、２つ以上の構造異性体のうちの１つである。化合物の他の互変異性体が、たとえばエノール化／脱エノール化などを介して相互交換され得る。したがって、本発明には、式Ｉの化合物のすべての互変異性体が含まれる。
【００５０】
また、本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を保有していてもよく、したがって、そのような化合物は、個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体またはそれらの混合物として生成することができる。別段に指摘しない限りは、明細書および特許請求の範囲中の特定の化合物の説明または名称には、それらの個々の鏡像異性体、ラセミまたはそれ以外のジアステレオマー混合物がどちらも含まれることを意図する。したがって、本発明には、化合物のジアステレオマー混合物および純粋な鏡像異性体を含めた、すべてのそのような異性体も含まれる。ジアステレオマー混合物は、当業者に知られている方法によって、たとえば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化によって、その物理的化学的差異に基づいて、その個々のジアステレオマーへと分離することができる。鏡像異性体の混合物は、任意の適切な方法によって、たとえば、適切な光学活性化合物（たとえばアルコール）との反応によって鏡像異性体をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（たとえば加水分解）することによって、分離する。立体化学を決定する方法および立体異性体を分離する方法は、当技術分野で周知である（「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版の第４章、Ｊ． Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９２年の考察を参照）。
【００５１】
本発明の一実施形態では、ＸはＳである。
【００５２】
本発明の一実施形態では、Ｒ^１は、ハロ、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、および（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の基で任意選択で置換されたアリールである。
【００５３】
本発明の一実施形態では、Ｒ^１は、ハロ、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、および（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の基で任意選択で置換されたフェニルである。
【００５４】
本発明の一実施形態では、Ｒ^１は、ハロ、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、および（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルから独立して選択された１つまたは複数の基で任意選択で置換されたフェニルである。
【００５５】
本発明の一実施形態では、Ｒ^１は、１つまたは複数のハロで任意選択で置換されたフェニルである。
【００５６】
本発明の一実施形態では、Ｒ^１は２，５−ジフルオロフェニルである。
【００５７】
本発明の一実施形態では、Ｒ^２は、１つまたは複数のＲ^ｏで任意選択で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルである。
【００５８】
本発明の一実施形態では、それぞれのＲ^ｏは、独立して、オキソ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＲ^ａ、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、アリール、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ａ）_２である。
【００５９】
本発明の一実施形態では、Ｒ^２は、１−メトキシエチル、１−ヒドロキシエチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、プロピル、１−メチルプロピル、１−エチルプロピル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、α−ヒドロキシシクロプロピルメチル、α−アミノシクロプロピルメチル、α−（Ｎ−メチルアミノ）シクロプロピルメチル、１−エトキシエチル、１−トリフルオロメトキシエチル、１−（シクロプロピルオキシ）エチル、１−メトキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、１−メトキシプロピル、１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（２−メチルプロポキシ）エチル、１−（イソプロポキシ）エチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル、１−（２−メトキシエトキシ）エチル、１−（フェノキシ）エチル、１−（２−ピリジルオキシ）エチル、１−（３−ピリジルオキシ）エチル、１−（ベンジルオキシ）エチル、α−メトキシベンジル、２−メトキシエチル、１−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−メチルプロピル、１−アミノ−２−メチルプロピル、アセチル、３−アミノプロピル、２−アミノ−１，１−ジメチルエチル、１−アミノ−２−メチルプロピル、１−アミノ−２，２−ジメチルプロピル、１−メトキシシクロプロピルメチル、１−メトキシエチル、または
【００６０】
【化３】

である。
【００６１】
本発明の一実施形態では、Ｒ^２はＮＲ^ｊＲ^ｋである。
【００６２】
本発明の一実施形態では、Ｒ^２は、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メトキシ−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−エトキシ−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エトキシ−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ｔ−ブトキシ−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロポキシ−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−エトキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−エトキシ−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアミノ、メチルアミノ、Ｎ−（４−ピペリジル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（１−アセチルピペリド−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ホスホリルメチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ヒドロキシメチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ−エチルアミノ、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジノ、または４−モルホリノである。
【００６３】
本発明の一実施形態では、Ｒ^２は、１つまたは複数のＲ^ｏで任意選択で置換された（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルである。
【００６４】
本発明の一実施形態では、Ｒ^２は、シクロブチル、シクロペンチル、１−メチルシクロプロピル、１−トリフルオロメチルシクロプロピル、１−ヒドロキシシクロプロピル、１−メトキシシクロプロピルまたは２−フルオロシクロヘキシルである。
【００６５】
本発明の一実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）Ｒ^ｉである。
【００６６】
本発明の一実施形態では、Ｒ^２は、１−ヒドロキシイミノエチルまたは１−メトキシイミノエチルである。
【００６７】
本発明の一実施形態では、Ｒ^２は、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれのＲ^２は、１つまたは複数のＲ^ｏで任意選択で置換されている。
【００６８】
本発明の一実施形態では、Ｒ^２は、３−ピリジル、２−ピリジル、３−メチル−２−フリル、２−メチル−５−チアゾリル、３−アミノフェニル、５−メチル−２−チエニル、またはテトラヒドロフラニルである。
【００６９】
本発明の一実施形態では、Ｒ^２は、１−メトキシエチル、１−ヒドロキシエチル、またはＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノである。
【００７０】
本発明の一実施形態では、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２は、（Ｓ）−２−メトキシプロパノイルまたは（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイルである。
【００７１】
本発明の一実施形態では、Ｒ^３は、ハロ、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、および（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の基で任意選択で置換されたアリールである。
【００７２】
本発明の一実施形態では、Ｒ^３は、ハロ、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、および（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の基で任意選択で置換されたフェニルである。
【００７３】
本発明の一実施形態では、Ｒ^３はフェニルである。
【００７４】
本発明の一実施形態では、Ｒ^４は、Ｚ−ＮＲ^ｇ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）Ｒ^ｉ、Ｚ−ＮＲ^ｇ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋ、Ｚ−ＮＲ^ｍ−ＮＲ^ｎ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）Ｒ^ｉ、Ｚ−ＮＲ^ｇ−Ｃ（＝ＣＨＲ^ｑ）ＮＲ^ｊＲ^ｋ、またはＺ−ＮＲ^ｍ−ＮＲ^ｎ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋである。
【００７５】
本発明の一実施形態では、Ｒ^４はＺ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋである。
【００７６】
本発明の一実施形態では、Ｒ^４は、Ｚ−Ｏ−ＮＲ^ｇＣ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋ、Ｚ−Ｏ−ＮＲ^ｇ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）Ｒ^ｉ、Ｚ−Ｏ−ＮＲ^ｊＲ^ｋ、Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋ、またはＺ−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^ｒ）_２である。
【００７７】
一実施形態では、Ｒ^ｈは、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＨ_３またはＨである。
【００７８】
一実施形態では、Ｒ^ｇはＨである。
【００７９】
一実施形態では、Ｒ^ｊおよびＲ^ｋは、独立して、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ（Ｏ）Ｍｅである。
【００８０】
本発明の一実施形態では、Ｒ^４は、以下の構造から選択される。
【００８１】
【化４】

【００８２】
【化５】

【００８３】
【化６】

本発明の一実施形態では、Ｒ^４は以下の構造を有する。
【００８４】
【化７】

本発明の一実施形態では、Ｚは、１つまたは複数のハロゲンで任意選択で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキレンである。
【００８５】
本発明の一実施形態では、Ｚは、エチレン、プロピレン、メチレン、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２−である。
【００８６】
本発明の別の実施形態では、式ＩＩの化合物を提供し、
【００８７】
【化８】

式中、Ｒ^２およびＲ^４は、上に定義したとおりである。
塩
本発明の化合物には、式Ｉの化合物の塩が含まれる。そのような塩は、式Ｉの化合物を調製および／もしくは精製するための中間体として、および／または式Ｉの化合物の鏡像異性体を分離するために有用であり得る。特定の一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物の製薬上許容される塩を提供する。
【００８８】
用語「製薬上許容される塩」には、生物学的にまたは生理的に望ましくないものではない塩が含まれる。式Ｉの化合物は、塩を形成できるように、十分に酸性の官能基、十分に塩基性の官能基、または両方を保有し得る。そのような塩の例には、化合物と有機または無機の酸または塩基との反応によって調製されるものが含まれる。式Ｉの単一の化合物には複数の酸性または塩基性部分が含まれ得るので、本発明の化合物には、単一の化合物中に一価、二価または三価塩が含まれ得る。
【００８９】
塩は、任意の適切な方法によって、たとえば、遊離酸を無機もしくは有機塩基で処理することによって、またはイオン交換クロマトグラフィーによって、調製し得る。
化合物の調製
化合物は、容易に入手可能、または当技術分野で知られている方法を用いて合成することができる出発物質を用いて、当技術分野で利用可能な技術を用いて調製し得る。たとえば、化合物は、以下のスキームＩ〜ＶＩＩに例示する反応経路によって調製することができる。
【００９０】
スキームＩ〜ＶＩＩに記載のものなどの一部の類似体を調製するにあたって、様々な置換基内に含まれる官能基の適切な保護基を使用することが望ましい場合がある。これらの場合では、前記官能基の保護および脱保護は、当業者に知られておりかつ利用可能な標準の方法を用いて達成することができる。保護基およびその使用に関する一般的な説明には、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１年を参照されたい。
【００９１】
例示目的のために、スキームＩ〜ＶＩＩは、本発明の化合物および主要な中間体を調製するための一般的な方法を示す。個々の反応ステップのより詳細な説明には、以下の実施例のセクションを参照されたい。当業者は、他の合成経路を用いて本発明の化合物を合成し得ることを理解されよう。
【００９２】
具体的な出発物質および試薬をスキーム中に示し、以下に考察するが、他の出発物質および試薬を代用して様々な誘導体および／または反応条件を提供することができる。さらに、以下に記載する方法によって調製する化合物の多くは、当業者に周知の慣用の化学を用いて、本開示に鑑みてさらに修飾して、式Ｉの他の化合物を提供することができる。
【００９３】
【化９】

スキームＩは、式Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６およびＩ−７の化合物を調製する方法を例示する。Ｉ−１は、以前に記載されているものと同様の様式で合成することができる（米国特許出願第６０／６２０，０４８号、国際公開公報第ＷＯ２００６／０４４８２５号として公開）。ニトリルＩ−１は、メタノール、エタノールまたは他の適切なアルコール中のＨＣｌの無水溶液を用いて、低温または周囲温度で処理することによって、イミデートＩ−２［式中、Ｑは酸素である］に変換することができる。Ｉ−１は、ＨＣｌおよびニートなチオールまたはメタノール、エタノール、エーテルもしくはベンゼンなどの適切な溶媒中の適切なチオールで処理することによって、チオイミデートＩ−２［式中、Ｑは硫黄である］に変換することができる。一実施形態では、Ｉ−１を０℃で無水エタノール性ＨＣｌに供し、室温まで加温させて、Ｉ−２の塩酸塩が得られる［式中、Ｑは酸素であり、Ｒ_ｄはエチルである］。その後、Ｉ−２を、エタノール、メタノールまたは他の適切な溶媒中のアンモニアまたは適切なアミンで処理することによって、アミジンＩ−３に変換することができる。好ましくは、Ｉ−２を、メタノール中のアミンを用いて、室温で処理して、Ｉ−３またはその互変異性体が得られる。Ｉ−４は、塩酸塩Ｉ−２をアルコール溶媒中のシアナミドに供し、続いてトリエチルアミンまたは他の適切な塩基および適切なアミンで処理することによって、得ることができる。あるいは、Ｉ−４は、Ｉ−３から、エタノール、アセトニトリル、クロロホルムまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中の臭化シアンまたは塩化シアンおよびトリエチルアミンまたは他の適切な塩基で処理することによって、作製することができる。Ｉ−５は、Ｉ−２から、エタノール、メタノール、または他の適切な溶媒中のトリエチルアミンまたは他の適切な塩基の存在下で、アルコキシアミン、ヒドロキシルアミン、またはその塩で処理することによって、合成する。好ましくは、Ｉ−２［式中、Ｑは酸素であり、Ｒ_ｄはエチルである］を、エタノール中の適切な塩酸アルコキシアミンを用いて、室温で処理して、Ｉ−５が得られる［式中、Ｒ^ｐはアルキルである］。Ｉ−６は、Ｉ−２から、Ｉ−２を適切な一置換のアミンに、室温または高温で、エタノール、メタノール、または他の適切な溶媒中で供することによって、生成することができる。
【００９４】
【化１０】

スキームＩＩは、式ＩＩ−２、ＩＩ−３およびＩＩ−４の化合物を調製する方法を例示する。式ＩＩ−１のアミンは、以前に記載されているように調製することができる（米国特許出願第６０／６２０，０４８号、国際公開公報第ＷＯ２００６／０４４８２５号として公開）。アミンＩＩ−１は、それだけには限定されないが、置換されたもしくは置換されていないＳ−メチルイソチオ尿素、カルボジイミド、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンまたはアミノイミノメタンスルホン酸試薬などのグアニジン化試薬を用いて、適切な溶媒中で、必要な場合は高温で処理することによって、ＩＩ−２に変換することができる。
【００９５】
あるいは、ＩＩ−２は、ＩＩ−１を、適切な溶媒中の、それだけには限定されないが、ジ−Ｂｏｃ−Ｓ−メチルイソチオ尿素、ジ−ＣＢｚ−トリフリルグアニジン、またはＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンなどのＮ−保護されたグアニジン化試薬に供し、続いて適切な条件下で保護基を除去して、ＩＩ−２またはその互変異性体をもたらすことによって、調製することができる。一実施形態では、アミンＩＩ−１を、テトラヒドロフラン中のＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンで処理し、続いてジオキサン中の塩酸で処理してｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去して、ＩＩ−２またはその互変異性体が得られる［式中、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈおよびＲ^ｊは水素である］。化合物ＩＩ−３は、アミンＩＩ−１から、適切な塩基と組み合わせた適切なイミデートまたはイミデート塩を用いて、アルコール溶媒中で、高温で処理することによって、得ることができる。好ましくは、アミンＩＩ−１を、還流無水エタノール中のエチルイミデートの塩酸塩およびトリエチルアミンで処理して、ＩＩ−３またはその互変異性体が得られる。化合物ＩＩ−４は、アミンＩＩ−１を、適切な塩基と組み合わせた適切なシアノイミデートまたはシアノイミデート塩を用いて、アルコール溶媒中で処理することによって、調製する。好ましくは、アミンＩＩ−１を、無水エタノール中の塩酸Ｎ−シアノエチルイミデートおよびトリエチルアミンで処理して、ＩＩ−４またはその互変異性体が得られる。
【００９６】
【化１１】

スキームＩＩＩは、式ＩＩＩ−２の化合物を調製する方法を例示する。アミンＩＩ−Ｉは、臭化シアンまたは塩化シアンを用いて、適切な塩基および適切な溶媒の存在下で処理することによって、化合物ＩＩＩ−１に変換することができる。一実施形態では、アミンＩＩ−１を、塩化メチレン中の臭化シアンおよびトリエチルアミンで処理する。化合物ＩＩＩ−２は、化合物ＩＩＩ−１を、過剰量のアルコキシアミンまたはアルコキシアミン塩を用いて、適切な溶媒中の適切な塩基の存在下で、任意選択で高温で処理することによって、調製することができる。好ましくは、ＩＩＩ−１を、エタノール中の過剰量の塩酸アルコキシアミン塩およびトリエチルアミンを用いて、還流温度で処理して、ＩＩＩ−２またはその互変異性体がもたらされる。
【００９７】
【化１２】

スキームＩＶは、式ＩＶ−１およびＩＶ−２の化合物を調製する方法を例示する。化合物ＩＶ−１は、１ステップで、アミンＩＩ−１から、それだけには限定されないが、Ｎ−シアノカルバムイミデート、Ｓ−アルキル−Ｎ−シアノカルバムイミドチオエート、またはジシアナミド塩などのシアノ−グアニジン化試薬で処理することによって、調製することができる。あるいは、化合物ＩＶ−１は、２ステップ手順で、ＩＩ−１から、それだけには限定されないが、Ｎ−シアノカルボンイミデートまたはＮ−シアノカルボンイミドジチオエートを含めた試薬を用いて、任意選択で適切な塩基の存在下で最初に処理し、続いてアンモニアまたは適切なアミンで処理することによって、合成することができる。一実施形態では、アミンＩＩ−１の塩酸塩を、イソプロパノール中のジフェニルシアノカルボンイミデートおよびトリエチルアミンに室温で供し、続いて、メタノール中のアンモニアまたは適切なアミンを用いて還流温度で処理する。化合物ＩＶ−２は、化合物ＩＶ−１を、適切な溶媒中の酸および水で処理することによって、調製することができる。好ましくは、化合物ＩＶ−１を、メタノールおよび水中の塩酸で処理して、化合物ＩＶ−２またはその互変異性体がもたらされる。
【００９８】
【化１３】

スキームＶは、式Ｖ−２およびＶ−３の化合物を調製する方法を例示する。式Ｖ−Ｉのアルコキシアミンは、式ＩＩ−１のアミンの調製と同様の経路で、適切なＮ−保護されたケトン前駆体を用いて、調製することができる。化合物Ｖ−２は、アルコキシアミンＶ−１を、適切な塩基と組み合わせた適切なイミデートまたはイミデート塩を用いて、アルコール溶媒中で、高温で処理することによって、調製することができる。好ましくは、アルコキシアミンＶ−１を、還流無水エタノール中のエチルイミデートの塩酸塩およびトリエチルアミンで処理して、Ｖ−２またはその互変異性体が得られる。化合物Ｖ−３は、アルコキシアミンＶ−１を、それだけには限定されないが、置換されたもしくは置換されていないＳ−メチルイソチオ尿素、カルボジイミド、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンまたはアミノイミノメタンスルホン酸試薬などのグアニジン化試薬を用いて、適切な溶媒中で、必要な場合は高温で処理することによって、調製することができる。あるいは、Ｖ−３は、Ｖ−１を、適切な溶媒中の、それだけには限定されないが、ジ−Ｂｏｃ−Ｓ−メチルイソチオ尿素、ジ−ＣＢｚ−トリフィルグアニジン、またはＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンなどのＮ−保護されたグアニジン化試薬に供し、続いて適切な条件下で保護基を除去して、Ｖ−３またはその互変異性体をもたらすことによって、調製することができる。一実施形態では、アルコキシアミンＶ−１を、テトラヒドロフラン中のＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンで処理し、続いてジオキサン中の塩酸で処理してｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去して、Ｖ−３またはその互変異性体が得られる［式中、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｊおよびＲ^ｋは水素である］。
【００９９】
【化１４】

スキームＶＩは、式ＶＩ−２およびＶＩ−３の化合物を調製する方法を例示する。式ＶＩ−Ｉのアルコキシアミンは、式ＩＩ−１のアミンの調製と同様の経路で、適切なＮ−保護されたケトン前駆体を用いて、調製することができる。化合物ＶＩ−２は、アルコキシアミンＶＩ−１を、適切な塩基と組み合わせた適切なイミデートまたはイミデート塩を用いて、アルコール溶媒中で、高温で処理することによって、調製することができる。一実施形態では、アルコキシアミンＶＩ−１を、還流無水エタノール中のエチルイミデートの塩酸塩およびトリエチルアミンで処理して、ＶＩ−２またはその互変異性体が得られる。化合物ＶＩ−３は、アルコキシアミンＶＩ−１を、それだけには限定されないが、置換されたもしくは置換されていないＳ−メチルイソチオ尿素、カルボジイミド、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンまたはアミノイミノメタンスルホン酸試薬などのグアニジン化試薬を用いて、適切な溶媒中で、必要な場合は高温で処理することによって、調製することができる。あるいは、ＶＩ−３は、ＶＩ−１を、適切な溶媒中の、それだけには限定されないが、ジ−Ｂｏｃ−Ｓ−メチルイソチオ尿素、ジ−ＣＢｚ−トリフィルグアニジン、またはＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンなどのＮ−保護されたグアニジン化試薬に供し、続いて適切な条件下で保護基を除去して、ＶＩ−３またはその互変異性体をもたらすことによって、調製することができる。一実施形態では、アルコキシアミンＶＩ−１を、テトラヒドロフラン中のＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンで処理し、続いてジオキサン中の塩酸で処理してｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去して、ＶＩ−３が得られる［式中、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｉおよびＲ^ｊは水素である］。
【０１００】
【化１５】

スキームＶＩＩは、式ＶＩＩ−２およびＶＩＩ−３の化合物を調製する方法を例示する。式ＶＩＩ−１のヒドラジンは、式ＩＩ−１のアミンの調製と同様の経路で、適切なＮ−保護されたケトン前駆体を用いて、調製することができる。化合物ＶＩＩ−２は、ヒドラジンＶＩＩ−１を、適切な塩基と組み合わせた適切なイミデートまたはイミデート塩を用いて、アルコール溶媒中で、高温で処理することによって、調製することができる。好ましくは、ヒドラジンＶＩＩ−１を、還流無水エタノール中のエチルイミデートの塩酸塩およびトリエチルアミンで処理して、ＶＩＩ−２またはその互変異性体が得られる。化合物ＶＩＩ−３は、ヒドラジンＶＩＩ−１を、それだけには限定されないが、置換されたもしくは置換されていないＳ−メチルイソチオ尿素、カルボジイミド、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンまたはアミノイミノメタンスルホン酸試薬などのグアニジン化試薬を用いて、適切な溶媒中で、必要な場合は高温で処理することによって、調製することができる。あるいは、ＶＩＩ−３は、ＶＩＩ−１を、適切な溶媒中の、それだけには限定されないが、ジ−Ｂｏｃ−Ｓ−メチルイソチオ尿素、ジ−ＣＢｚ−トリフィルグアニジン、またはＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンなどのＮ−保護されたグアニジン化試薬に供し、続いて適切な条件下で保護基を除去して、ＶＩＩ−３またはその互変異性体をもたらすことによって、調製することができる。一実施形態では、ヒドラジンＶＩＩ−１を、テトラヒドロフラン中のＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンで処理し、続いてジオキサン中の塩酸で処理してｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去して、ＶＩＩ−３が得られる［式中、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｊおよびＲ^ｋは水素である］。
【０１０１】
一実施形態では、本発明は、以下を含む、式Ｉの化合物またはその塩を調製する方法を提供する。
【０１０２】
ａ）１つもしくは複数の保護基を含む対応する化合物を脱保護すること；
ｂ）式Ｉの化合物の塩について、式Ｉの対応する化合物から塩を形成すること；
ｃ）Ｒ^４がＺ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^ｊＲ^ｋである式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＲ_ｄであり、Ｒ_ｄが（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルである対応する化合物を、対応するアミンＨＮＲ^ｊＲ^ｋと反応させること；
ｄ）Ｒ^４がＺ−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ^ｊＲ^ｋである式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＲ_ｄであり、Ｒ_ｄが（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルである対応する化合物を、シアナミドと反応させ、続いて対応するアミンＨＮＲ^ｊＲ^ｋで処理すること；
ｅ）Ｒ^４がＺ−Ｃ（＝ＮＯＲ^ｐ）ＮＨ_２である式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＲ_ｄであり、Ｒ_ｄが（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルである対応する化合物を、対応するアミンＮＨ_２（ＯＲ^ｐ）と反応させること；
ｆ）Ｒ^４がＺ−ＮＲ^ｇ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋである式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−ＮＨＲ^ｇである対応する化合物を、グアニジン化試薬と反応させること；
ｇ）Ｒ^４がＺ−ＮＲ^ｇ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋである式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−ＮＨＲ^ｇである対応する化合物を、Ｎ−保護されたグアニジン化試薬と反応させ、続いて脱保護すること；
ｈ）Ｒ^４がＺ−ＮＲ^ｇ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）Ｒ^ｉである式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−ＮＨＲ^ｇである対応する化合物を、対応するイミデートまたはイミデート塩と反応させること；
ｉ）Ｒ^４がＺ−ＮＲ^ｇ−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒ^ｉである式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−ＮＨＲ^ｇである対応する化合物を、対応するシアノイミデートまたはシアノイミデート塩と反応させること；
ｊ）Ｒ^４がＺ−ＮＲ^ｇ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^ｊ（ＯＲ^ｐ）である式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−ＮＲ^ｇ−ＣＮである対応する化合物を、対応するアルコキシアミンまたはアルコキシアミン塩で処理すること；
ｋ）Ｒ^４がＺ−ＮＲ^ｇ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋであり、Ｒ^ｈがアミノカルボニルである式Ｉの化合物について、Ｒ^ｈがシアノである対応する化合物を、水性溶媒中の酸で処理すること；
ｌ）Ｒ^４がＺ−Ｏ−ＮＲ^ｇ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）Ｒ^ｉである式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−Ｏ−ＮＨＲ^ｇである対応する化合物を、対応するイミデートまたはイミデート塩で処理すること；
ｍ）Ｒ^４がＺ−Ｏ−ＮＲ^ｇＣ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋである式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−Ｏ−ＮＨＲ^ｇである対応する化合物を、対応するグアニジン化試薬で処理すること；
ｎ）Ｒ^４がＺ−Ｏ−ＮＲ^ｇＣ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋである式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−Ｏ−ＮＨＲ^ｇである対応する化合物を、Ｎ−保護されたグアニジン化試薬で処理し、続いて脱保護すること；
ｏ）Ｒ^４がＺ−Ｎ（ＯＲ^ｐ）Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）Ｒ^ｉである式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−ＮＨ（ＯＲ^ｐ）である対応する化合物を、対応するイミデートまたはイミデート塩で処理すること；
ｐ）Ｒ^４がＺ−Ｎ（ＯＲ^ｐ）Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋである式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−ＮＨ（ＯＲ^ｐ）である対応する化合物を、対応するグアニジン化試薬で処理すること；
ｑ）Ｒ^４がＺ−Ｎ（ＯＲ^ｐ）Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋである式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−ＮＨ（ＯＲ^ｐ）である対応する化合物を、対応するＮ−保護されたグアニジン化試薬で処理し、続いて脱保護すること；
ｒ）Ｒ^４がＺ−ＮＲ^ｍ−ＮＲ^ｎ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）Ｒ^ｉである式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−ＮＲ^ｍ−ＮＲ^ｎ−Ｈである対応する化合物を、対応するイミデートまたはイミデート塩で処理すること；
ｓ）Ｒ^４がＺ−ＮＲ^ｍ−ＮＲ^ｎ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋである式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−ＮＲ^ｍ−ＮＲ^ｎ−Ｈである対応する化合物を、対応するグアニジン化試薬で処理すること；または
ｔ）Ｒ^４がＺ−ＮＲ^ｍ−ＮＲ^ｎ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋである式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−ＮＲ^ｍ−ＮＲ^ｎ−Ｈである対応する化合物を、対応するＮ−保護されたグアニジン化試薬で処理し、続いて脱保護すること。
【０１０３】
使用
本発明の化合物は、様々な用途において使用が見つかる。当業者には理解されるように、有糸分裂は様々な様式で変更し得る。すなわち、有糸分裂経路中の構成要素の活性を増大または減少させることによって、有糸分裂に影響を与えることができる。言い換えると、特定の構成要素を阻害または活性化させることによって平衡を妨害することによって、有糸分裂に影響（たとえば破壊）を与え得る。同様の手法を用いて減数分裂を変更し得る。
【０１０４】
一実施形態では、本発明の化合物は、有糸分裂紡錘体の形成を調節し、それにより有糸分裂において延長した細胞周期停止を引き起こすために使用する。用語「有糸分裂紡錘体の形成を調節する」とは、紡錘体の形成を増大および減少させることを含めた、有糸分裂紡錘体の形成を変更することを意味する。用語「有糸分裂紡錘体の形成」とは、有糸分裂キネシンによって微小管が二極構造へと編成されることをいう。「有糸分裂紡錘体の機能不全」とは、有糸分裂停止および単極の紡錘体の形成をいう。
【０１０５】
本発明の化合物は、有糸分裂キネシンと結合し、かつ／またはその活性を調節するために有用である。一実施形態では、有糸分裂キネシンは、米国特許第６，２８４，４８０号に記載のように、有糸分裂キネシンのｂｉｍＣサブファミリーのメンバーである。さらなる実施形態では、有糸分裂キネシンはヒトＫＳＰであるが、他の生物由来の有糸分裂キネシンの活性も本発明の化合物によって調節し得る。本コンテキストでは、調節とは、紡錘体の分極を増大または減少させて、形成異常、すなわち有糸分裂紡錘体の極が外に広がることを引き起こすか、または、他の様式で有糸分裂紡錘体の形態学的な撹乱を引き起こすことを意味する。これらの目的のためのＫＳＰの定義には、ＫＳＰの変異体および／または断片も含まれる。さらに、他の有糸分裂キネシンは、本発明の化合物によって阻害され得る。
【０１０６】
本発明の化合物は、異常な細胞増殖（ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ）または細胞増殖（ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）によって引き起こされた疾患および状態の治療に有用である。本明細書中で提供する方法および組成物によって治療することができる症状には、それだけには限定されないが、癌、自己免疫疾患、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、およびそれだけには限定されないが手術、血管形成術を含めた医療処置後に誘導される増殖などが含まれる。一部の例では、細胞は過剰増殖または低増殖の状態（異常状態）ではないが、それでも治療を必要とする場合があることを理解されたい。たとえば、創傷治癒中、細胞は「正常に」増殖しているが、増殖の増強が所望される場合がある。同様に、農業分野では、細胞は「正常な」状態であるが、作物の成長を直接増強することによって、または作物に有害な影響を与える植物もしくは生物の成長を阻害することによって作物を増強するために、増殖の調節が所望される場合がある。したがって、一実施形態では、本明細書の本発明には、これらの障害または状態のうちの任意のものをもつ、または最終的にもつ可能性のある、細胞または個体への応用が含まれる。
【０１０７】
また、本発明の化合物は、米国特許第６，２８４，４８０号に記載のように、ｂｉｍＣキネシン部分群の真菌メンバーの活性を調節することによって、抗真菌剤としても有用であり得る。
【０１０８】
本発明の化合物は、異常細胞を死滅させるおよび／またはその成長を阻害する目的のために、異常細胞を、放射線を用いた治療に対してより感受性にさせることができると考えられている。したがって、本発明は、動物に、異常細胞を放射線治療に対して感作させるために有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、動物内の異常細胞を、放射線を用いた治療に対して感作させる方法に、さらに関する。
【０１０９】
本発明の化合物は、温血動物（ヒトを含む）で使用するための治療剤として特に有用であるが、ＫＳＰキネシンの効果を阻害することが必要な場合はいつでもまた有用である。したがって、これらは、新しい生物学的試験の開発および新しい薬理学的薬剤の探索における薬理学的標準物質としても有用である。
【０１１０】
組合せ
本発明の化合物は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて使用し得る。したがって、一実施形態では、本発明は、哺乳動物に、治療上有効な量の本発明の化合物を、別の治療剤、たとえば、抗腫瘍剤、放射線療法、１つもしくは複数の有糸分裂キネシンの阻害剤、ＰＰＡＲ−γ作用剤、ＰＰＡＲ−δ作用剤、遺伝子治療剤、生来の多剤耐性の阻害剤（たとえばｐ−糖タンパク質阻害剤）、制吐剤、免疫増強剤、貧血の治療に有用な薬剤、または好中球減少症の治療に有用な薬剤と組み合わせて投与することを含む、前記哺乳動物において障害を治療する方法を提供する。
【０１１１】
一実施形態では、本発明は、１）本発明の化合物；２）別の治療剤；および３）製薬上許容される担体を含む組成物も提供する。
【０１１２】
本発明の化合物と共に投与または配合することができる抗腫瘍剤には、それだけには限定されないが、以下のものが含まれる。
【０１１３】
（ｉ）医療腫瘍学で使用される抗増殖薬／抗新生物薬およびそれらの組合せ、たとえば、アルキル化剤（たとえば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（たとえば、葉酸代謝拮抗剤、たとえば５−フルオロウラシルおよびテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビンシド、ヒドロキシ尿素、またはＮ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの欧州特許出願第２３９３６２号に開示されている好ましい代謝拮抗剤うちの１つ）；抗腫瘍抗生物質（たとえば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンなどのアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（たとえば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイドならびにタキソールおよびタキソテールなどのタキソイド）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（たとえば、エプトポシド（ｅｐｔｏｐｏｓｉｄｅ）およびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンならびにカンポテシン）；
（ｉｉ）細胞分裂抑制剤、たとえば、抗エストロゲン（たとえば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（たとえばフルベストラトラント）、抗アンドロゲン（たとえば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸シプロキセロン（ｃｙｐｒｏｘｅｒｏｎｅ）およびＣａｓｏｄｅｘ（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド））、ＬＨＲＨ拮抗剤またはＬＨＲＨ作用剤（たとえば、ゴセレリン、ロイポレリン（ｌｅｕｐｏｒｅｌｉｎ）およびブセレリン）、プロゲストーゲン（たとえば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（たとえば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン）ならびにフィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤；
（ｉｉｉ）癌細胞侵襲を阻害する薬剤（たとえば、マリマスタットおよびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化受容体機能の阻害剤などのメタロプロテイナーゼ阻害剤）；
（ｉｖ）成長因子抗体、成長因子受容体抗体のような成長因子機能の阻害剤（たとえば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツムザブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）］および抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン−スレオニンキナーゼ阻害剤（たとえば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）などの表皮成長因子ファミリーチロシンキナーゼの阻害剤）、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤ならびに肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
（ｖ）抗血管形成剤、たとえば、血管内皮成長因子の効果を阻害するもの（たとえば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ［Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）］、ＰＣＴ公開の国際公開公報第ＷＯ９７／２２５９６号、国際公開公報第ＷＯ９７／３００３５号、国際公開公報第ＷＯ９７／３２８５６号、および国際公開公報第ＷＯ９８／１３３５４号に開示されているものなどの化合物）ならびに他の機構によって作用する化合物（たとえば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤およびアンジオスタチン）；
（ｖｉ）血管損傷剤、たとえば、コンブレタスタチンＡ４ならびにＰＣＴ公開の国際公開公報第ＷＯ９９／０２１６６号、国際公開公報第ＷＯ０／４０５２９号、国際公開公報第ＷＯ００／４１６６９号、国際公開公報第ＷＯ０１／９２２２４号、国際公開公報第ＷＯ０２／０４４３４号、および国際公開公報第ＷＯ０２／０８２１３号に開示されている化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンスＤＮＡまたはＲＮＡ治療（たとえば、ＩＳＩＳ２５０３などの上記の標的に向けられているもの、および抗ｒａｓアンチセンス）；
（ｖｉｉｉ）たとえば、ＧＶＡＸ（商標）、異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置き換える手法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）手法および多剤耐性遺伝子治療などの化学療法または放射線療法に対する患者許容を増加させる手法を含めた、遺伝子治療手法；
（ｉｘ）インターフェロン；
（ｘ）たとえば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを用いた形質移入などの、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのｅｘ−ｖｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏ手法、Ｔ細胞アネルギーを低下させる手法、サイトカインで形質移入した樹状細胞などの形質移入した免疫細胞を用いた手法、サイトカインで形質移入した腫瘍細胞系を用いた手法ならびに抗イディオタイプ抗体を用いた手法を含めた、免疫療法手法；および
（ｘｉ）種々の薬剤、たとえば、挿入抗生物質、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、レチノイド受容体モジュレーター、プロテアソーム阻害剤、生物学的応答モディファイヤー、抗ホルモン、標的化抗体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、およびプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤。
【０１１４】
本発明の化合物と共に投与または配合することができる有糸分裂キネシンの阻害剤は、ＰＣＴ公開の国際公開公報第ＷＯ００／１３０，７６８号、国際公開公報第ＷＯ０１／３０７６８号、国際公開公報第ＷＯ０１／９８２７８号、国際公開公報第ＷＯ０３／０５０，０６４号、国際公開公報第ＷＯ０３／０５０，１２２号、国際公開公報第ＷＯ０３／０４９，５２７号、国際公開公報第ＷＯ０３／０４９，６７９号、国際公開公報第ＷＯ０３／０４９，６７８号、国際公開公報第ＷＯ０３／３９４６０号、国際公開公報第ＷＯ０３／０７９，９７３号、国際公開公報第ＷＯ０３／０８８，９０３号、国際公開公報第ＷＯ０３／０９４，８３９号、国際公開公報第ＷＯ０３／０９７，０５３号、国際公開公報第ＷＯ０３／０９９，２１１号、国際公開公報第ＷＯ０３／０９９，２８６号、国際公開公報第ＷＯ０３／１０３，５７５号、国際公開公報第ＷＯ０３／１０５，８５５号、国際公開公報第ＷＯ０３／１０６，４２６号、国際公開公報第ＷＯ０４／０３２，８４０号、国際公開公報第ＷＯ０４／０３４，８７９号、国際公開公報第ＷＯ０４／０３７，１７１号、国際公開公報第ＷＯ０４／０３９，７７４号、国際公開公報第ＷＯ０４／０５５，００８号、国際公開公報第ＷＯ０４／０５８，１４８号、国際公開公報第ＷＯ０４／０５８，７００号および国際公開公報第ＷＯ０４／０６４，７４１号に記載されている。
【０１１５】
本発明の化合物と共に投与または配合することができるＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δ作用剤には、プログリタゾン、ロシグラタゾン、遺伝子治療剤、および生来の多剤耐性の阻害剤（たとえばｐ−糖タンパク質阻害剤）が含まれる。
【０１１６】
本発明の化合物と共に投与または配合することができる好中球減少症治療剤には、たとえば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子などの好中球の産生および機能を制御する造血成長因子（Ｇ−ＣＳＦ）が含まれる。Ｇ−ＣＳＦの例はフィルグラスチムである。
【０１１７】
本発明の化合物と共に投与または配合することができる免疫増強剤には、レバミゾール、イソプリノシンおよびＺａｄａｘｉｎが含まれる。
【０１１８】
薬剤組成物
本発明の化合物は、任意の好都合な経路によって、たとえば、胃腸管（たとえば直腸もしくは経口）、鼻、肺、筋系もしくは血管構造、または経皮内に投与し得る。化合物は、任意の好都合な投与形態、たとえば、錠剤、散剤、カプセル、液剤、分散系、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル、乳剤、パッチなどで投与し得る。そのような組成物は、製薬調製物で慣用の構成要素、たとえば、希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、甘味料、充填剤、およびさらなる活性薬剤を含み得る。非経口投与が所望される場合、組成物は無菌的であり、かつ注射またはインフュージョンに適した液剤または懸濁液の形態である。そのような組成物は、本発明のさらなる態様を形成する。
【０１１９】
別の態様によれば、本発明は、本明細書で上記定義した式Ｉの化合物または製薬上許容されるその塩を含む薬剤組成物を提供する。一実施形態では、薬剤組成物には、式Ｉの化合物および製薬上許容される希釈剤または担体が一緒に含まれる。
【０１２０】
用量
任意の特定の対象の具体的な用量レベルおよび投薬の頻度は変動する場合があり、具体的な式Ｉの化合物の活性、対象の種、年齢、体重、全体的な健康、性別および食習慣、投与の様式および時間、排泄速度、薬物の組合せ、ならびに特定の状態の重篤度を含めた様々な要因に依存するが、いずれにせよ、当業者によって日常的に決定できることは、理解されよう。
【０１２１】
１つまたは複数の賦形剤と組み合わせて単一の剤形を生成する本発明の化合物の量は、必然的に、治療する対象、障害または状態の重篤度、投与速度、化合物の処分および処方する医師の判断に応じて変動し、有効な用量は、典型的には、約０．００１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日、好ましくは約０．５〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の、単一または分割した用量となる。７０ｋｇのヒトでは、これは約０．００３５〜２．５ｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日の量となる。一部の例では、前述の範囲の下限未満の用量レベルで十二分となり得る一方で、他の例では、有害な副作用をまったく引き起こさずにさらに大きな用量を用い得る。投与経路および用量レジームのさらなる情報については、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ； Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ）の第５巻の第２５．３章、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０年を参照されたい。
【０１２２】
キット
本発明の別の実施形態では、上述の障害の治療に有用な材料を含む製品、または「キット」を提供する。一実施形態では、キットは、本発明の化合物を含む容器を含む。キットは、容器上またはそれに付随させたラベルまたは添付文書をさらに含み得る。適切な容器には、たとえば、ボトル、バイアル、シリンジ、およびブリスターパックが含まれる。
【０１２３】
容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成し得る。容器は滅菌の点検口を有し得る（たとえば、容器は、皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静脈内注射溶液のバッグまたはバイアルであり得る）。
【０１２４】
ラベルまたは添付文書は、組成物を癌などの所定の状態を治療するために使用することを示し得る。一実施形態では、ラベルまたは添付文書は、本発明の化合物を異常細胞増殖から生じる障害を治療するために使用できることを示す。また、ラベルまたは添付文書は、組成物は他の障害を治療するために使用できることも示し得る。あるいは、またはそれに加えて、キットは、静菌性注射用水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液などの製薬上許容される緩衝液を含む、第２の容器をさらに含み得る。キットは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含めた、商業および使用者の観点から望ましい他の材料もさらに含み得る。
【０１２５】
キットは、本発明の化合物および存在する場合は別の治療剤を投与するための指示を、さらに含み得る。たとえば、キットが本発明の化合物および第２の治療剤を含む場合、キットは、本発明の化合物および第２の治療剤を、それを必要としている患者に同時、逐次的または別々に投与するための指示を、さらに含み得る。
【０１２６】
したがって、本発明は、ａ）本発明の化合物；およびｂ）使用説明書を含む、異常細胞増殖状態を治療するためのキットも提供する。特定の実施形態では、キットは、ｃ）第２の治療剤（たとえば過剰増殖抑制活性を有する薬剤）をさらに含む。一実施形態では、本発明の化合物および第２の治療剤は、別々の容器内に含まれる。別の実施形態では、本発明の化合物および第２の治療剤は同じ容器内に含まれる。
【０１２７】
アッセイ
本発明の化合物の生物活性は、以下のアッセイを用いて評価することができる。
【０１２８】
酵素アッセイ
本発明の化合物の活性は、以下の手順によって決定し得る。アッセイは、３０℃で、Ｃｏｓｔａｒ３６９５（９６ウェル、ポリスチレン、半面積、透明）プレート中、５０μＬの最終体積で実施した。ＡＴＰの加水分解を、ピルビン酸キナーゼおよび乳酸デヒドロゲナーゼを用いて生成物ＡＤＰをＮＡＤＨの酸化と連結させる系で監視した。アッセイ混合物は、２０ｍＭのＫ^＋Ｐｉｐｅｓ、ｐＨ７．０、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、２％のＤＭＳＯ、２５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＤＴＴ、２５μＭのＡＴＰ、１ｍＭのホスホ（エノール）ピルビン酸、２００μＭのＮＡＤＨ、７．９Ｕ／ｍＬのピルビン酸キナーゼ、９Ｕ／ｍＬの乳酸デヒドロゲナーゼ、０．２５μＭのウシ微小管、２０μＭのパクリタキセルおよび２０ｎＭのＥｇ５を含んでいた。阻害剤の濃度は、典型的には、１０〜２００，０００ｎＭの範囲にわたって変動した。反応は、吸光度に基づいたプレートリーダーで１０分間の期間、動力学的に監視した。速度は進度曲線に対する直線の当てはめから推定し、ＰＯＣ（阻害されていない対照ウェルの％）として表した。ＩＣ_５０は、ＰＯＣデータから、標準の４パラメータのロジスティカルモデルを用いて推定し、それぞれのプレートで実行した対照阻害剤と比較した。このアッセイでは、実施例１〜２９の化合物は、５０μＭ未満のＩＣ_５０を示した。
【０１２９】
このアッセイでは、実施例１〜２９の化合物は、１μＭ未満のＩＣ_５０を示した。
【０１３０】
細胞生存度アッセイ
細胞の生存度を阻害する本発明の化合物の能力は、以下の手順によって決定し得る。様々な確立された腫瘍細胞系、たとえばＨｅＬａの細胞を、Ｃｏｓｔａｒ３９０４の９６ウェルプレートに、成長培地中、アッセイの期間にわたって対数成長を可能にする密度でプレートし、３７℃、５％のＣＯ_２中、終夜インキュベートした。翌日、０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度で、化合物を細胞に加えた。阻害剤の濃度は、典型的には、０．１〜５０，０００ｎＭの範囲にわたって変動した。その後、プレートを上述のようにインキュベートした。７２〜９６時間のインキュベーション後、２０μＬのリザズリン溶液（Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｂｌｕｅ、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ８０８１）をすべてのウェルに加え、プレートをさらなる一定期間の間インキュベートした。生細胞はリザズリンを蛍光性の最終産物であるレゾルフィンに変換する。蛍光シグナルは、蛍光プレートリーダーで、５６０ｎｍの励起／５９０ｎｍの発光で決定した。ＰＯＣ（阻害されていない対照シグナルの％）をそれぞれのウェルについて決定し、生存度の阻害のＥＣ_５０を、得られた値に当てはめた、標準の４パラメータのロジスティカル曲線の変曲点から決定した。このアッセイでは、実施例１〜２９の化合物は、５０μＭ未満のＥＣ_５０を示した。
【０１３１】
実施例１〜２９の化合物は、８．５μＭ未満のＥＣ_５０を示した。
【０１３２】
有糸分裂停止アッセイ
分裂中期にピークとなるＳｅｒ１０上のヒストンＨ３のリン酸化は、有糸分裂のよく確立された指標である。過剰の対照細胞におけるリン酸化は、有糸分裂停止の指標である。有糸分裂停止を誘導する本発明の化合物の能力は、以下の手順によって決定した。様々な確立された腫瘍細胞系、たとえばＨｅＬａの細胞を、Ｇｒｅｉｎｅｒ６５５９４６の９６ウェルのポリ−Ｄ−リシンでコーティングしたプレートに、成長培地中でプレートし、３７℃、５％のＣＯ_２中、終夜インキュベートした。翌日、０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度で、化合物を細胞に加えた。阻害剤の濃度は、典型的には、０．１〜５０，０００ｎＭの範囲にわたって変動した。化合物を細胞に加えた後、プレートを上述のようにインキュベートした。約１６時間後、細胞を冷メタノールで固定した。プレートを遮断し、ホスホヒストンＨ３（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＳＣ−８６５６−Ｒ、１μｇ／ｍＬ）およびＧａｐＤＨ（ＲＤＩ ＴＲＫ−５Ｇ４−６Ｃ５）に対する一次抗体を用いて標識した。その後、細胞を、近赤外範囲を発光する蛍光色素とコンジュゲートした二次抗体で標識し（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ａｌｅｘａ ６８０、Ｒｏｃｋｌａｎｄ ＩＲ８００）、Ｌｉｃｏｒ ＯｄｙｓｓｅｙまたはＡｅｒｉｕｓで走査した。それぞれのウェルについて、ホスホヒストンＨ３のシグナルの積分強度をＧａｐＤＨのシグナルに対して正規化した。ＰＯＣ（完全に阻害された対照細胞の％）をそれぞれのウェルについて決定し、有糸分裂停止の誘導のＥＣ_５０を、得られた値に当てはめた、標準の４パラメータのロジスティカル曲線の変曲点から決定した。このアッセイでは、実施例１〜２９の化合物は、５０μＭ未満のＥＣ_５０を示した。
【０１３３】
腫瘍成長阻害
腫瘍成長をｉｎ ｖｉｖｏで阻害する本発明の化合物の能力は、以下の手順によって、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から得たＨＴ−２９ヒト結腸腫瘍細胞系を用いて決定し得る。ＨＴ−２９腫瘍細胞（１００μＬの体積のＰＢＳ中に３〜５×１０^６個）を、雌のヌードマウスの側腹部に皮下移植する。腫瘍を１５０〜２５０ｍｍ^３の大きさまで成長させる。腫瘍の長さおよび幅をカリパーで測定し、式：体積＝（長さ×幅^２）／２を用いて腫瘍の体積を計算する。その後、腫瘍体積に基づいて、マウスを典型的には５〜８匹／群の治療群にランダム化する。その後、１、５、９日目に、腹腔内注射によってマウスにビヒクルまたは化合物を与える。用量は、投薬の日に測定する重量に基づく。腫瘍の体積および重量は、研究の期間中、週に２回測定する。腫瘍が約１５００ｍｍ^３の大きさまで成長するまでマウスの研究を続け、その後、ＣＯ_２吸入によってマウスを安楽死させた。腫瘍体積のデータは、典型的にはＶ／Ｖ（０）として報告し、Ｖ＝測定日の腫瘍体積であり、Ｖ（０）＝１日目の腫瘍体積である。
【０１３４】
以下に示す実施例は、本発明の特定の実施形態を例示することを意図し、如何なる様式でも本明細書または特許請求の範囲の範囲を限定することを意図しない。
【実施例】
【０１３５】
以下に記載の実施例では、別段に指定しない限りは、すべての温度は摂氏で記載する。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅなどの商業供給者から購入し、別段に指定しない限りはさらに精製せずに使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、ジオキサンおよび１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）は、ＡｌｄｒｉｃｈからＳｕｒｅ密閉ボトルで購入し、受け取ったままの状態で使用した。
【０１３６】
以下に記載した反応は、典型的には、陽圧の窒素もしくはアルゴン下または乾燥チューブを用いて（別段に記述しない限りは）、無水溶媒中で実施し、反応フラスコには、典型的には、基質および試薬を、シリンジを介して導入するためにゴム製セプタムを取り付けた。ガラス器具はオーブン乾燥および／または熱乾燥させた。
【０１３７】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造者：Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）で実施した。
【０１３８】
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで操作するＶａｒｉａｎの装置で記録した。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ_３溶液として得て（ｐｐｍで報告）、クロロホルムを参照標準として使用した（７．２５ｐｐｍ）。他のＮＭＲ溶媒は必要に応じて使用した。ピークの多重度が報告されている場合、以下の略記を使用する：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）。カップリング定数は、示した場合はヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【０１３９】
（実施例１）
【０１４０】
【化１６】

Ｎ’−シアノ−Ｎ−（２−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミジン
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−フェニルプロピルカルバメートの調製：ＴＨＦ（５３ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液に、フェニルリチウム（９．９ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、シクロヘキサン／エーテル中の１．６Ｍの溶液）を加えた。ゆっくりと０℃まで加温し、その後、１時間攪拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、水（７０ｍＬ）で希釈し、エーテルで抽出した。合わせた有機物をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行って（ヘキサン中の２０％の酢酸エチル）、生成物（０．６９ｇ、５９％）が黄色油状物として得られた。
【０１４１】
ステップＢ：２，５−ジフルオロベンゾチオヒドラジドヒドロクロリドの調製：−７８℃の無水ＴＨＦ（２．０Ｌ）中の１，４−ジフルオロベンゼン（１００ｇ、８７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｓｅｃ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中に１．４Ｍ、６２６ｍＬ、８７６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応温度を−６０℃未満に保った。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後、二硫化炭素（５０．２ｍＬ、８３３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３０分間かけて室温まで加温させ、その後、室温で２時間攪拌した。その後、水（１５ｍＬ）を滴下し、その後、混合物を減圧下で濃縮した。その後、得られた粗茶色の半固体残渣を水（６００ｍＬ）に懸濁させ、水（２００ｍＬ）中の２−クロロ酢酸（９９．４ｇ、１０５２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（７３．６ｇ、８７６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を室温で１４時間攪拌し、その後、５０％のＨ_２ＳＯ_４でｐＨ４まで酸性化した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗２−（２，５−ジフルオロフェニルカルボノチオイルチオ）酢酸（２１４ｇ）が赤茶色シロップとして得られた。その後、この物質を、０．５ＭのＮａＯＨ（１７５０ｍＬ、８７５ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に懸濁させ、その後、ヒドラジン（５４．０ｍＬ、１７２２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで加温させ、１４時間攪拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ４〜５まで酸性化した。その後、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗２，５−ジフルオロベンゾチオヒドラジドが赤茶色油状物（１６２．５ｇ）として得られた。この油状物をエーテル（３．５Ｌ）に懸濁させ、濾過した。その後、濾過した溶液を、激しく攪拌しながらエーテル中の２ＭのＨＣｌで処理した。混合物を室温で１５分間攪拌した。形成された沈殿物を濾過によって単離し、真空下で乾燥させて、２，５−ジフルオロベンゾチオヒドラジドヒドロクロリド（５０ｇ、２６％）が黄色固体として得られた。
【０１４２】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチルカルバメートの調製：ＥｔＯＨ（２７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−フェニルプロピルカルバメート（０．６８ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロベンゾチオヒドラジドヒドロクロリド（０．６１３ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、トリエチルアミン（０．５７ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で８時間攪拌した後、混合物を６５℃まで１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かした。溶液を水およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行って（ヘキサン中の３０％の酢酸エチル）、粗生成物が茶色シロップとして得られ、これを次のステップで直接使用した。
【０１４３】
ステップＤ：（２Ｓ）−１−（２−（２−アミノエチル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンヒドロクロリドの調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−メトキシプロパン酸（０．１８６ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４１５ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢＯＰ（０．９３０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。５分間攪拌した後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチルカルバメート（０．５００ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で１７時間攪拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行って（４：１から２：１のヘキサン／酢酸エチル）、Ｂｏｃ−保護された生成物（２６３ｍｇ、４４％）がジアステレオマーの混合物として得られた。ジオキサン（６ｍＬ）中のこの物質の冷却した（０℃）溶液に、ＨＣｌ（６．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ、ジオキサン中に５Ｍの溶液）を加えた。室温で３時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、濾過し、真空下で乾燥させて、生成物（２６３ｍｇ、９４％）が黄色粉末としてもたらされた。
【０１４４】
ステップＥ：エチルＮ−シアノアセトイミデートの調製：無水酢酸（４．４９ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）中のシアナミド（１．００ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリエトキシエタン（４．３４ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、蒸留装置内で１００℃まで加熱した。留出物の体積が減少した後、混合物を１４０℃まで加熱して、酢酸のほとんどを蒸留した。残渣を真空下で蒸留して、生成物（０．８０ｇ、３０％）が無色の液体（２０ｍｍで沸点９０℃）として得られた。
【０１４５】
ステップＦ：Ｎ’−シアノ−Ｎ−（２−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミジンの調製：ＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）中のエチルＮ−シアノアセトイミデート（０．０２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−１−（２−（２−アミノエチル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンヒドロクロリド（０．０１８ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１４時間攪拌した後、混合物を１０％のＮａ_２ＣＯ_３（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行って（ジクロロメタン中の３％のＭｅＯＨ）、生成物がジアステレオマーの混合物（１３．０ｍｇ、７３％の収率）として得られた。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋１） 検出；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，６Ｈ），７．３３（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｂｒ．ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），６．７３（ｂｒ．ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．７３（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．２９（ｍ，９Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１４６】
（実施例２）
【０１４７】
【化１７】

２−シアノ−１−（２−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）グアニジン
イソプロパノール（１ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−（２−（２−アミノエチル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン（２３．４ｍｇ、０．０４８９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２７ｍＬ、０．１９６ｍｍｏｌ）およびジフェニル−Ｎ−シアノカルボンイミデート（３５．０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、アンモニア（３ｍＬ、メタノール中に７Ｍの溶液）を加えた。反応器を密封し、６０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣のクロマトグラフィーを行って（ジクロロメタン中の３％のメタノール）、生成物が白色固体かつジアステレオマーの混合物として得られた（２０．６ｍｇ、８３％の収率）。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４７３ （Ｍ＋１） 検出； ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，６Ｈ），４．８３−４．７７（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．７３（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１４８】
（実施例３）
【０１４９】
【化１８】

２−シアノ−１−（２−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）−３−メチルグアニジン
実施例２の方法に従って、アンモニアの代わりにメタンアミンを使用して調製して、生成物がジアステレオマーの混合物として得られた。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４８７ （Ｍ＋１） 検出； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．６８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，６Ｈ），４．８３−４．７７（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１５０】
（実施例４）
【０１５１】
【化１９】

１−（２−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）−２−メトキシグアニジンヒドロクロリド
ステップＡ：（２−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）シアナミドの調製：ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−（２−（２−アミノエチル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン（３４．５ｍｇ、０．０７２１ｍｍｏｌ）および臭化シアン（９．９ｍｇ、０．０９３８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２５．５ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温で１時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物がもたらされ、これをさらに精製せずに使用した。
【０１５２】
ステップＢ：１−（２−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）−２−メトキシグアニジンヒドロクロリドの調製：エタノール（３ｍＬ）中の粗（２−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）シアナミド（３１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および塩酸メトキシアミン（１５１ｍｇ、１．８０ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１８２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。密封容器内で７０℃まで１６時間加熱した後、追加の塩酸メトキシアミン（１５１ｍｇ、１．８０ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密封容器内で７０℃までさらに２４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。塩を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣のクロマトグラフィーを行い（ジクロロメタン中の４％のメタノール、０．５％のＮＨ_４ＯＨを含む）、単離された物質をＭｅＯＨ中の過剰量のＨＣｌで処理し、その後、濃縮して、生成物がジアステレオマーの混合物（２３ｍｇ、６２％の収率）として得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４７８ （Ｍ＋１） 検出； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．６９−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．３８（ｍ，８Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，６Ｈ），４．８３−４．７８（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１５３】
（実施例５）
【０１５４】
【化２０】

１−（３−（（Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル）−２−メトキシグアニジンヒドロクロリド
ステップＡ：４−アジド−１−フェニルブタン−１−オンの調製：ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の４−クロロ−１−フェニルブタン−１−オン（２６．４ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（１２．８ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５５℃まで加温し、１６時間攪拌した。その後、冷却した混合物を水で処理し、エーテルで抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、生成物がオレンジ色油状物（３０．７ｇ、９９％）としてもたらされた。
【０１５５】
ステップＢ：２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾールの調製：ＥｔＯＨ／ジクロロメタン（３：１、１６ｍＬ）中の２，５−ジフルオロベンゾチオヒドラジド（実施例１、ステップＡおよびＢ；１．５ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−アジド−１−フェニルブタン−１−オン（１．３６ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、酢酸（２滴）を加え、混合物をさらに１６時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーを行って（９：１のヘキサン／酢酸エチル）、生成物（１．４１ｇ、４１％）が明るい黄色シロップとして得られた。
【０１５６】
ステップＣ：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン−１−オンおよび（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン−１−オンの調製：アセトニトリル（６ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン酸（３３９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＥＡ（０．３７８ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間攪拌した後、アセトニトリル（４ｍＬ）中の２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール（２６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で１６時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。茶色油状物のクロマトグラフィーを行って（９：１のヘキサン／酢酸エチル）、より極性の低いジアステレオマーである（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン−１−オン（１２１ｍｇ）およびより極性の高いジアステレオマーである（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン−１−オン（１７５ｍｇ）が淡黄色油状物として得られた。Ｅｇ５および（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンのタンパク質：阻害剤の共結晶構造を検査することによって絶対立体化学を割り当てた。
【０１５７】
ステップＤ：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オンの調製：０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン−１−オン（１２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．３１ｍＬ、１Ｍ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間攪拌し、室温で１時間攪拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。茶色油状物のクロマトグラフィーを行って（４：１のヘキサン／酢酸エチル）、生成物（４１ｍｇ、５３％）が淡黄色油状物として得られた。
【０１５８】
ステップＥ：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンの調製：０℃のＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（４１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル（５０μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、続いて水素化ナトリウム（１０ｍｇ、６０％）を加えた。０℃で３０分間攪拌し、室温で３時間攪拌した後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（４０ｍｇ、９４％）が黄色油状物としてもたらされた。
【０１５９】
ステップＦ：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンの調製：ＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（１０２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、濃ＨＣｌ（５７μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、続いて１０％のＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ、湿、Ｄｅｇｕｓｓａ型）を加えた。Ｈ_２雰囲気下で１時間攪拌した後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。無色のガラスをジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、二ＨＣｌ塩の生成物が白色固体（８９ｍｇ、７９％）としてもたらされた。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４２０ （Ｍ＋１） 検出； ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．Ｅｇ５および（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンのタンパク質：阻害剤の共結晶構造を検査することによって絶対立体化学を割り当てた。
【０１６０】
ステップＧ：１−（３−（（Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル）−２−メトキシグアニジンヒドロクロリドの調製：ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン（実施例５、ステップＡ〜Ｃ；５２．１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）および臭化シアン（１３．４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３５．３ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。２０分間、室温で攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、エタノール（２ｍＬ）に溶かした。この溶液に、塩酸メトキシアミン（６００ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６４２ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応器を密封し、７０℃で２４時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶かした。沈殿物を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行って（ジクロロメタン中に３％のメタノール、０．５％のＮＨ_４ＯＨを含む）、単離された物質をＭｅＯＨ中の過剰量のＨＣｌで処理し、その後、濃縮して、生成物が白色固体（７．３ｍｇ、１３％の収率）として得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４９２ （Ｍ＋１） 検出； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，３Ｈ），４．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１６１】
（実施例６）
【０１６２】
【化２１】

１−（３−（（Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル）グアニジンヒドロクロリド
ＴＨＦ中の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン（実施例５、ステップＦ；５８ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９．８ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（４５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行って（ヘキサン中の１５％の酢酸エチル）、Ｂｏｃ−保護された生成物（６０ｍｇ、７７％）が白色泡沫として得られた。２０ｍｇのこの物質にジオキサン中のＨＣｌ（１ｍＬの４Ｍの溶液）を加えた。室温で２日間攪拌した後、混合物を濃縮し、エーテルで粉砕して、生成物が白色泡沫（１０ｍｇ、６３％の収率）としてもたらされた。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４６２ （Ｍ＋１） 検出；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．６６−７．６０，（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，３Ｈ），４．８３−４．７６（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０１６３】
（実施例７）
【０１６４】
【化２２】

１−（３−（（Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル）グアニジンヒドロクロリド
ステップＡ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンの調製：ステップＣからの（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン−１−オンを使用して、実施例５、ステップＡ〜Ｇに記載のように調製した。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４２０ （Ｍ＋１） 検出； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ）．（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンからの推定によって立体化学を割り当てた。
【０１６５】
ステップＢ：１−（３−（（Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル）グアニジンヒドロクロリドの調製：実施例６の方法に従って、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンの代わりに（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン（実施例５、ステップＡ〜Ｆ）を使用して、調製した。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４６２ （Ｍ＋１）検出；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，３Ｈ），４．８５−４．７９（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０１６６】
（実施例８）
【０１６７】
【化２３】

Ｎ−（３−（（Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル）アセトアミジンヒドロクロリド
メタノール中の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン（実施例５、ステップＡ〜Ｆ；５７．５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）およびメチルアセトイミデートヒドロクロリド（１９２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３５５ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で１６時間加熱した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行い（１５：８５：１のＭｅＯＨ／ジクロロメタン／ＮＨ_４ＯＨ）、単離された物質をＭｅＯＨ中の過剰量のＨＣｌで処理し、その後、濃縮して、生成物が得られた。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４６１ （Ｍ＋１） 検出； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，３Ｈ），４．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１６８】
（実施例９）
【０１６９】
【化２４】

Ｎ−（３−（（Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル）アセトアミジンヒドロクロリド
実施例８の方法に従って、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンの代わりに（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン（実施例７、ステップＡ）を使用して、調製した。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４６１ （Ｍ＋１） 検出； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，３Ｈ），４．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．５１−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０１７０】
（実施例１０）
【０１７１】
【化２５】

２−シアノ−１−（３−（（Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル）−３−メチルグアニジン
実施例２の方法に従って、アンモニアの代わりにメタンアミンを使用し、（２Ｓ）−１−（２−（２−アミノエチル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンの代わりに（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン（実施例５、ステップＡ〜Ｆ）を使用して、調製した。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５０１ （Ｍ＋１） 検出； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，３Ｈ），４．８２−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２４．７Ｈｚ），２．６０−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０１７２】
（実施例１１）
【０１７３】
【化２６】

２−シアノ−１−（３−（（Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル）−３−メチルグアニジン
実施例２の方法に従って、アンモニアの代わりにメタンアミンを使用し、（２Ｓ）−１−（２−（２−アミノエチル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンの代わりに（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン（実施例７、ステップＡ）を使用して、調製した。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５０１ （Ｍ＋１） 検出；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．６４−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，３Ｈ），４．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４３−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１７４】
（実施例１２）
【０１７５】
【化２７】

１−（（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−イソブチリル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−２−メトキシグアニジンヒドロクロリド
ステップＡ：１−メトキシ−２，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグアニジンの調製：ＴＨＦ（３ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（４５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および塩酸メトキシアミン（１５１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１８３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温で６４時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。塩を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮し、エーテルで粉砕して、粗生成物がもたらされ、これをさらに精製せずに使用した。
【０１７６】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−メトキシカルバムイミドイル（２−オキソ−２−フェニルエチル）カルバメートの調製：ジクロロメタンおよび水（１５ｍＬ、１：１）中の粗１−メトキシ−２，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグアニジン（４２０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびブロモアセトフェノン（３６１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１６３ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（５４ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣のクロマトグラフィーを行って（ヘキサン中の１０％〜２５％の酢酸エチル）、生成物が６０％の純度で、出発物質１−メトキシ−２，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグアニジンと共に得られた。
【０１７７】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−メトキシカルバムイミドイル（（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）カルバメートの調製：エタノール（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−メトキシカルバムイミドイル（２−オキソ−２−フェニルエチル）カルバメート（２２０ｍｇ、６０％の純粋、０．３１９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５−ジフルオロベンゾチオヒドラジド（４０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行い（ヘキサン中の３％〜５％の酢酸エチル）、高真空で固化して、生成物（６８．５ｍｇ、５６％の収率）が白色固体として得られた。
【０１７８】
ステップＤ：１−（（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−イソブチリル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−２−メトキシグアニジンヒドロクロリドの調製：ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−メトキシカルバムイミドイル（（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）カルバメート（２５．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１７．７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化イソブチリル（１４ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行って（ヘキサン中の１０％の酢酸エチル）、Ｂｏｃ−保護された生成物（２３ｍｇ、８１％）が白色泡沫として得られた。この生成物に、ＨＣｌ（１ｍＬのジオキサン中に２Ｍの溶液）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をエーテルで粉砕して、生成物が白色粉末かつジアステレオマーの混合物としてもたらされた（１６．３ｍｇ、９４％の収率）。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４４８ （Ｍ＋１）検出；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１４−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），３．４８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０１７９】
（実施例１３）
【０１８０】
【化２８】

１−（（３−（（Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）（メチルアミノ）メチレン）尿素ヒドロクロリド
メタノール（３ｍＬ）中の２−シアノ−１−（３−（（Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル）−３−メチルグアニジン（実施例１０；１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．６５ｍＬのジオキサン中に４Ｍの溶液）および水（０．０５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をエーテルで粉砕して、生成物が淡いピンク色固体（１３５ｍｇ、９４％の収率）としてもたらされた。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５４１ （Ｍ＋Ｎａ） 検出； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．６６−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，３Ｈ），４．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．５３−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０１８１】
（実施例１４）
【０１８２】
【化２９】

３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパンイミドアミドヒドロクロリド
ステップＡ：４−オキソ−４−フェニルブタンニトリルの調製：熱エタノール（７ｍＬ）中の３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オン（５．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（２．９１ｇ、２９．７７ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで冷却した後、沈殿した塩を濾過によって除去した。窒素気泡装置下のセプタムで密封したフラスコ内の濾液に、シアン化ナトリウム（２．９１ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）中の溶液としてゆっくりと加えた。室温で２４時間攪拌した後、エタノール（３０ｍＬ）を加え、混合物を氷浴中で冷却した。沈殿物を濾過し、エタノールですすいで、生成物（３．４２ｇ、７３％）がふわふわの白色固体としてもたらされた。
【０１８３】
ステップＢ：３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパンニトリルの調製：エタノール（５ｍＬ）中の４−オキソ−４−フェニルブタンニトリル（０．０７６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５−ジフルオロベンゾチオヒドラジド（０．０９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１６時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行って（ヘキサン中の２０％の酢酸エチル）、生成物（０．０８７ｇ、５５％の収率）が得られた。
【０１８４】
ステップＣ：３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパンニトリルの調製：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパンニトリル（０．３９８ｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メトキシプロパン酸（０．１１５７ｍＬ、１．５７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３１６ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１．２６ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２８時間攪拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行って（ヘキサン中の３０％の酢酸エチル）、生成物（０．４３１ｇ、８６％の収率）が茶色シロップとして得られた。
【０１８５】
ステップＤ：３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパンイミドアミドヒドロクロリドの調製：エタノール（０．５ｍＬ）中の３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパンニトリル（０．０５３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、９．８Ｍのエタノール性ＨＣｌの溶液（０．５ｍＬ）を加えた。０℃で１０分間攪拌し、その後、室温で４時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、ＮＨ_３（１．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ、メタノール中に７Ｍの溶液）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行って（ジクロロメタン、続いて２０％のＭｅＯＨおよびジクロロメタン中に１％の水性ＮＨ_４ＯＨ）、生成物がジアステレオマーの混合物（８．４ｍｇ、１５％の収率）として得られた。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４３３ （Ｍ＋１） 検出； ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０（ｂｒ，４Ｈ），８．７（ｂｒ，４Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，８Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，４Ｈ），４．７３（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１８６】
（実施例１５）
【０１８７】
【化３０】

３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ’−メトキシプロパンイミドアミド
エタノール（０．５ｍＬ）中の３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパンニトリル（０．０５２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、実施例１４、ステップＣ）の冷却した（０℃）溶液に、９．８Ｍのエタノール性ＨＣｌ（０．５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、塩酸メトキシルアミン（０．０２１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、無水エタノール（０．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０８７ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１０％のＮａ_２ＣＯ_３（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行って（ヘキサン中の４０％の酢酸エチル）、生成物がジアステレオマーの混合物（１４ｍｇ、２５％の収率）として得られた。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４６３ （Ｍ＋１） 検出； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，８Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，４Ｈ），４．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．７２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．６４（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１８８】
（実施例１６）
【０１８９】
【化３１】

３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）プロパンイミドアミド
ステップＡ：エチル３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパンイミデートヒドロクロリドの調製：エタノール（０．５ｍＬ）中の３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパンニトリル（０．０４１ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、実施例１４、ステップＣ）の冷却した（０℃）溶液に、９．８Ｍのエタノール性ＨＣｌ（０．５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間攪拌し、その後、周囲温度で８時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、生成物がもたらされた。
【０１９０】
ステップＢ：３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）プロパンアミジンの調製：エタノール（０．５ｍＬ）中のエチル３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパンイミデートヒドロクロリド（０．０２２ｇ、０．０４４２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１２０ｍｌ、０．８６１ｍｍｏｌ）および塩酸２−フルオロエタンアミン（０．００４４０ｇ、０．０４４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、１０％のＮａ_２ＣＯ_３（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行って（１０％のメタノール、ジクロロメタン中に１％の水性ＮＨ_４ＯＨ）、生成物がジアステレオマーの混合物（０．０１０ｇ、４７％の収率）として得られた。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４７９ （Ｍ＋１） 検出； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，８Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，４Ｈ），４．７９−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．５８−３．４５（ｍ，６Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．７１（ｍ，４Ｈ），２．３６−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１９１】
（実施例１７）
【０１９２】
【化３２】

３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）プロパンイミドアミド
実施例１６の方法に従って、２−フルオロエタンアミンの代わりに２−メトキシエタンアミンを使用して調製して、生成物がジアステレオマーの混合物として得られた。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４９１ （Ｍ＋１） 検出； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．２９（ｍ，８Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，４Ｈ），４．７８−４．６９（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，６Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｍ，１３Ｈ），２．８２−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１９３】
（実施例１８）
【０１９４】
【化３３】

（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（アミノオキシ）エチル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンヒドロクロリド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−フェニルプロポキシカルバメートの調製：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシカルバメート（１．９０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、ＮａＨ（０．２８５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間攪拌し、室温で１０分間攪拌した後、混合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オン（２．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で３０分間攪拌した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行って（ヘキサン中の２０％の酢酸エチル）、生成物（２．２０ｇ、６９％）が白色固体として得られた。
【０１９５】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エトキシカルバメートの調製：エタノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−フェニルプロポキシカルバメート（１．０９ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロベンゾチオヒドラジド（０．５１５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間、一緒に攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行って（ヘキサン中の２０％の酢酸エチル）、生成物が白色固体（０．９４ｇ、７９％の収率）として得られた。
【０１９６】
ステップＣ：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（アミノオキシ）エチル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンヒドロクロリドの調製：ＤＭＦ／ジクロロメタン（１：１、２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エトキシカルバメート（０．３４０、０．７８１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−メトキシプロパン酸（０．１２２、１．１７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０．２９９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ＨｏＢｔ（０．２１１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、混合物を１ＮのＨＣｌと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行って（ヘキサン中の３０％の酢酸エチル）、ジアステレオマー的に濃縮された（９：１のＳ，Ｓ：Ｓ，Ｒジアステレオマー比）Ｂｏｃ−保護された生成物（３５ｍｇ、９％の収率）が得られた。この生成物に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）の溶液を加えた。室温で４時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕して、生成物が白色固体（０．０２５ｇ、８１％の収率）としてもたらされた。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４４４ （Ｍ＋Ｎａ） 検出； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，３Ｈ），４．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５４−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．９７（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１９７】
（実施例１９）
【０１９８】
【化３４】

１−（２−（（Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エトキシ）グアニジンヒドロクロリド
ＴＨＦに溶かした（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（アミノオキシ）エチル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンヒドロクロリド（実施例１８；１１．１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（０．０２５ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行って（ヘキサン中の２０％の酢酸エチル）、Ｂｏｃ−保護された生成物（９ｍｇ、５６％）が得られた。この物質に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）の溶液を加えた。室温で１６時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕して、生成物が白色固体（６ｍｇ、８９％の収率）としてもたらされた。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４６４ （Ｍ＋１） 検出； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，３Ｈ），４．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４１−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１９９】
（実施例２０）
【０２００】
【化３５】

１−（２−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）−１−メトキシグアニジンヒドロクロリド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチルメトキシカルバメートの調製：ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＢｏｃ−酸無水物（１２．０ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウムの溶液（１７．５ｇ、１００ｍＬの水中）を加えた。この混合物に、水（１００ｍＬ）中の塩酸メトキシアミン（１３．８ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。室温で１８時間攪拌した後、有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（７．９４ｇ、９８％の収率）が透明な油状物としてもたらされた。
【０２０１】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチルメトキシ（３−オキソ−３−フェニルプロピル）カルバメートの調製：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルメトキシカルバメート（２．３５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、ＮａＨ（０．６４０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。０℃で５分間攪拌し、その後、室温で３０分間攪拌した後、混合物を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オン（２．８４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。室温で３０分間攪拌した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行って（ヘキサン中の１０％の酢酸エチル）、生成物（１．８０ｇ、４０％の収率）が透明な油状物として得られた。
【０２０２】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル（メトキシ）カルバメートの調製：２，５−ジフルオロベンゾチオヒドラジド（０．５００ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルメトキシ（３−オキソ−３−フェニルプロピル）カルバメート（１．１１ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（５ｍＬ）中で３０時間、一緒に攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣のクロマトグラフィーを行って（ヘキサン中の２０％の酢酸エチル）、生成物（０．６５０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）が得られ、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
【０２０３】
ステップＤ：（２Ｓ）−１−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−（メトキシアミノ）エチル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンヒドロクロリドの調製：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−メトキシプロパン酸（０．２２６、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１．１３ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間攪拌した後、混合物をｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル（メトキシ）カルバメート（０．６５０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）に加えた。室温で４時間攪拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行って（ヘキサン中の１５％の酢酸エチル）、Ｂｏｃ−保護された生成物（０．４９０ｇ、６３％の収率）が白色泡沫として得られた。この物質に、ジオキサン中のＨＣｌ（４ｍＬの４Ｍの溶液）を加えた。室温で２時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサンを用いて粉砕して、生成物が白色固体かつジアステレオマーの混合物としてもたらされた（０．２１１ｇ、９２％の収率）。
【０２０４】
ステップＥ：１−（２−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）−１−メトキシグアニジンヒドロクロリドの調製：ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−（メトキシアミノ）エチル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンヒドロクロリド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＥｔ_３（２４０μＬ、１．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（２６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１週間攪拌し、その後、濃縮した。残渣をヘキサン中に２５％のＥｔＯＡｃの溶液（５ｍＬ）に懸濁させ、濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製（ヘキサン中に２５％のＥｔＯＡｃ）により、ジ−Ｂｏｃ保護された生成物が白色固体（４５ｍｇ、６３％の収率）として得られた。この物質に、ジオキサン中のＨＣｌ（１ｍＬの４Ｍの溶液）の溶液を加え、混合物を室温で４８時間攪拌した。その後、混合物を濃縮し、Ｅｔ_２Ｏを用いて残渣を粉砕して、生成物が白色固体かつジアステレオマーの混合物として得られた（３０ｍｇ、８８％の収率）。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４７８ （Ｍ＋Ｈ） 検出； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．６４−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，６Ｈ），４．８６−４．７７（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．０６−２．９６（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０２０５】
（実施例２１）
【０２０６】
【化３６】

２−（２−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）ヒドラジンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−３−ヒドラジニル−１−フェニルプロパン−１−オンの調製：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジ−Ｂｏｃ−ヒドラジン（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（２１０ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。０℃で５分間攪拌し、その後、室温で３０分間攪拌した後、混合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オン（１．５０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で３０分間攪拌した後、水を加え、混合物をブラインと酢酸エチルとの間で分配した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行って（ヘキサン中の１５％の酢酸エチル）、粗生成物が得られた。
【０２０７】
ステップＢ：ジ−Ｂｏｃ−１−（２−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）ヒドラジンの調製：エタノール（３ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−３−ヒドラジニル−１−フェニルプロパン−１−オン（０．８６８ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロベンゾチオヒドラジド（０．２６５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３日間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣のクロマトグラフィーを行って（ヘキサン中の３５％の酢酸エチル）、粗生成物が黄色泡沫として得られた。
【０２０８】
ステップＣ：（２Ｓ）−１−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−ヒドラジニルエチル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンヒドロクロリドの調製：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−メトキシプロパン酸（０．１４６、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．７３０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間攪拌した後、混合物をジ−Ｂｏｃ−１−（２−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）ヒドラジン（０．５００ｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）に加えた。室温で４時間攪拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行って（ヘキサン中の２０％の酢酸エチル）、Ｂｏｃ−保護された生成物（０．３１１ｇ、５４％の収率）が得られた。この生成物に、ＨＣｌ（４ｍＬのジオキサン中に４Ｎの溶液）を加えた。室温で２８時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕して、生成物が黄色粉末かつジアステレオマーの混合物としてもたらされた（０．１２５ｇ、９４％の収率）。
【０２０９】
ステップＤ：２−（２−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）ヒドラジンカルボキシイミドアミドヒドロクロリドの調製：ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−ヒドラジニルエチル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンヒドロクロリド（４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（３０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して（ヘキサン中に２０％のＥｔＯＡｃ）、ジ−Ｂｏｃ保護された生成物が白色固体（３０ｍｇ、５２％の収率）として得られた。ジオキサン中のＨＣｌ（４ｍＬの４Ｍの溶液）の溶液をこの物質に加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌し、その後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し（ＣＨ_２Ｃｌ_２中に１０〜２０％のＭｅＯＨ、１％のＮＨ_４ＯＨを含む）、単離された物質をＭｅＯＨ中の過剰量のＨＣｌで処理し、その後、濃縮して、生成物がジアステレオマーの混合物（６．０ｍｇ、２７％の収率）として得られた。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４６３ （Ｍ＋１） 検出； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，６Ｈ），４．８６−４．７７（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．７０（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０２１０】
（実施例２２）
【０２１１】
【化３７】

Ｎ−（３−（（Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル）−２−フルオロアセトイミドアミド
エタノール（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン（実施例５、ステップＡ〜Ｆ；２４．３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびエチルフルオロアセトイミドヒドロクロリド（６９．９ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９０年、３３（１１）、３０６０〜３０６７）の溶液に、トリエチルアミン（０．１３８ｍＬ、０．９８７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２３時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、１０％のＮａ_２ＣＯ_３（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行って（５％のメタノール、ジクロロメタン中に０．７％の水性ＮＨ_４ＯＨ）、生成物が黄色フィルム（９．８ｍｇ、４２％の収率）として得られた。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４７９ （Ｍ＋１） 検出； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０２１２】
（実施例２３）
【０２１３】
【化３８】

２−（（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メトキシ）アセトイミドアミド
ステップＡ：２−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）酢酸の調製：１７ｍＬのベンゼン中の１，４−ジオキサン−２，６−ジオン（１．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、９０％）に、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（３．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱し、その後、１時間加熱還流した。反応混合物を２０ｍＬの濃ＨＣｌ中の２０ｇの氷に注いだ。この混合物を１時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製（ヘキサン中に１０％のＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中に２％のＨＯＡｃ）により、所望の生成物を主な構成要素として含む０．９５ｇの茶色シロップがもたらされた。この混合物は、さらに精製せずに次のステップで使用した。
【０２１４】
ステップＢ：２−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）アセトアミドの調製：０℃の５ｍＬのＤＣＭ中のステップＡのから混合物（０．９５ｇ）に、ＤＭＦ（０．０１２９ｍｌ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加え、その後、５ｍＬのジクロロメタン中の塩化オキサリル（０．６４０ｍｌ、７．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮して、１．１１ｇの粗酸塩化物が暗赤色シロップとして得られた。この残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、−７８℃まで冷却した。アンモニアガスの気泡を反応溶液に５分間通した。冷浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、１０％のＮａ_２ＣＯ_３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる粗生成物の精製（１０％のＭｅＯＨ、ジクロロメタン中に０．７％の水性ＮＨ_４ＯＨ）により、主な構成要素が所望の生成物である、２つの化合物からなる０．２８１ｇのオレンジ色−茶色固体がもたらされた。この混合物は、さらに精製せずに次のステップで使用した。
【０２１５】
ステップＣ：２−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）アセトニトリルの調製：０℃のピリジン（０．６０ｍｌ）中のステップＢからの混合物（０．１００ｇ）に、ＴＦＡＡ（０．１０９７ｍｌ、０．７７６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間攪拌し、その後、濃縮した。残渣を１ＭのＫＨＳＯ_４（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製（ヘキサン中に１０％のＥｔＯＡｃ）により、所望の生成物を主な構成要素として含む６９．５ｍｇの薄い赤色がかった油状物が得られた。この混合物は、さらに精製せずに次のステップで使用した。
【０２１６】
ステップＤ：２−（（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メトキシ）アセトニトリルの調製：２，５−ジフルオロベンゾチオヒドラジドヒドロクロリド（０．０８８５ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）およびステップＣからの粗混合物（０．０６９ｇ）に、ＥｔＯＨ（０．７ｍＬ）中の酢酸カリウム（０．０３８７ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製して（ヘキサン中に１０％のＥｔＯＡｃ）、所望の生成物を主な構成要素として含む９７ｍｇの無色の油状物が得られた。この混合物は、さらに精製せずに次のステップで使用した。
【０２１７】
ステップＥ：２−（（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メトキシ）アセトニトリルの調製：０．５ｍＬのＤＭＦ中のＨＡＴＵ（０．０７７６ｇ、０．２０４１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−メトキシプロパン酸（０．０１５０ｍｌ、０．２０４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０７１１ｍｌ、０．４０８３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１０分間攪拌し、その後、ステップＤからの粗混合物（０．０４７ｇ）を加え、続いて０．２ｍＬのＤＭＦを加えた。反応混合物を室温で４０時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製（ヘキサン中に２０％のＥｔＯＡｃ）により、所望の生成物を主な構成要素として含む３．５ｍｇの濁ったフィルムがもたらされた。この混合物は、さらに精製せずに次のステップで使用した。
【０２１８】
ステップＦ：２−（（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メトキシ）アセトイミドアミドの調製：０℃の０．５ｍＬのＥｔＯＨ中のステップＥからの混合物（．００３５ｇ）の溶液に、９．８Ｍのエタノール性ＨＣｌ（０．５０ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で９０分間攪拌し、その後、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、４．２ｍｇの粗エチルイミデートが得られた。この残渣に、メタノール（１ｍＬ）中の７Ｍのアンモニアを加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、その後、濃縮した。シリカゲルクロマトログラフィーによって残渣を精製して（ＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_２Ｃｌ_２中に１０％のＭｅＯＨから１０％のＭｅＯＨ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２％の濃水性ＮＨ_４ＯＨ）、１．３ｍｇの２−（（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メトキシ）アセトアミジンがジアステレオマーの混合物として得られた。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４４９ （Ｍ＋１）検出；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２０：１ＣＤＣｌ_３：ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３０（ｍ，１０Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，４Ｈ），４．９３（ｍ２Ｈ），４．７７−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．５２（ｍ，４Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），１．４７−１．４４（ｍ，６Ｈ）。
【０２１９】
（実施例２４）
【０２２０】
【化３９】

（Ｚ）−２−シアノ−１−（３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−イソブチリル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル）−３−メチルグアニジン
ステップＡ：１−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オンの調製：２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、実施例５、ステップＢ）をフラスコ内に秤量し、５．０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かした。その後、トリエチルアミン（０．０５８ｍｌ、０．４１７ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化イソブチリル（３５．５７６６ｍｇ、０．３３３８９３ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応を周囲温度まで終夜、ゆっくりと加温させた。その後、反応を真空で濃縮し、その後、バイオタージに直接載せ（ピンク色がより薄い沈殿物）、その後、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（１０％の酢酸エチル／ヘキサン）、所望の生成物１−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（９４ｍｇ、７８％）が得られた。
【０２２１】
ステップＢ：１−（２−（３−（アミノ）プロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オンの調製：１−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（９４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの１叉丸底内に秤量し、７ｍＬのＭｅＯＨ−ＨＣｌ（０．５４７ｍｌ、１．０９４ｍｍｏｌ）に溶かし、その後、Ｐｄ／Ｃ（２３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を周囲温度かつＨ_２雰囲気下で４５分間攪拌した。その後、反応を濃縮して、所望の生成物（９２．７ｍｇ、９６％）が得られた。
【０２２２】
ステップＣ：（Ｚ）−２−シアノ−１−（３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−イソブチリル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル）−３−メチルグアニジンの調製：１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（６６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの１叉丸底フラスコ内に秤量し、その後、２．０ｍＬのＩＰＡに溶かした。その後、トリエチルアミン（０．０５７ｍｌ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、続いてジフェニルシアノカルボンイミデート（７８ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２３℃で１．５時間攪拌した。その後、反応を圧力管（２０ｍＬ）に移し、続いて３ｍＬのＭｅＯＨ中のメチルアミン（２．４ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応を６０℃の浴内に１２時間入れた。その後、反応を取り出し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（３〜７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、所望の生成物（４１ｍｇ、５２％）がタン色フィルムとしてもたらされた。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４８５ （Ｍ＋Ｅ） 検出；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δ７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０２２３】
（実施例２５）
【０２２４】
【化４０】

（Ｚ）−２−シアノ−１−（３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−３−ピバロイル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル）−３−メチルグアニジン
ステップＡ：１−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンの調製：２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、実施例５、ステップＢ）をフラスコ内に秤量し、５．０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かした。その後、トリエチルアミン（０．０５８１ｍｌ、０．４１７ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化ピバロイル（４０．２ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応を周囲温度まで１２時間かけてゆっくりと加温させた。反応を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（１０％の酢酸エチル／ヘキサン）、所望の生成物（１００ｍｇ、８１％）が得られた。
【０２２５】
ステップＢ：１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンヒドロクロリドの調製：１−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（１００ｍｇ、０．２２５５ｍｍｏｌ）をフラスコ内に秤量し、７ｍＬのＭｅＯＨ．ＨＣｌ（０．５６３ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ）に溶かし、その後、Ｐｄ／Ｃ（２３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を周囲温度、Ｈ_２雰囲気下で４５分間攪拌した。その後、反応を濃縮して、所望の生成物（９７．４ｍｇ、９５％）が得られた。
【０２２６】
ステップＣ：（Ｚ）−２−シアノ−１−（３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−３−ピバロイル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル）−３−メチルグアニジンの調製：１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（６６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）をフラスコ内に秤量し、その後、２．０ｍＬのＩＰＡに溶かした。その後、トリエチルアミン（０．０５５ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、続いてジフェニルシアノカルボンイミデート（７５ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応を室温で１．５時間攪拌した。その後、反応を密封チューブに移し、続いて３ｍＬのＭｅＯＨ中のメチルアミン（２．４ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応を６０℃の浴内に１２時間入れた。その後、反応を取り出し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して（３〜７％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、所望の生成物（３２ｍｇ、４１％）が薄いオレンジ色泡沫フィルムとしてもたらされた。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４９９ （Ｍ＋Ｅ）検出；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δ７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０２２７】
（実施例２６）
【０２２８】
【化４１】

（Ｚ）−２−（３−（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）プロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミド
ステップＡ：（Ｚ）−２−（３−（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）プロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミドの調製：２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミド（６１ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、国際公開公報第ＷＯ２００６／０４４８２５号の実施例１２１に記載のように調製）をフラスコ内に秤量し、その後、２．０ｍＬのＩＰＡに溶かした。その後、トリエチルアミン（０．０５１ｍｌ、０．３６２ｍｍｏｌ）を加え、続いてジフェニルシアノカルボンイミデート（６９ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２３℃で１．５時間攪拌し、その後、圧力管に移し、続いて３ｍＬのＭｅＯＨ中のメチルアミン（２．４ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応を６０℃浴中に１２時間入れ、その後、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して（３〜７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、所望の生成物（２７ｍｇ、３７％）がオレンジ色泡沫フィルムとして得られた。ＭＳ ＥＳＩ（＋） ｍ／ｚ ５０２ （Ｍ＋Ｅ）検出；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｍ１ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０２２９】
（実施例２７）
【０２３０】
【化４２】

（Ｚ）−２−（３−（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）プロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミド
実施例２６の方法に従って、２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミドの代わりに２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）カルボキサミド（国際公開公報第ＷＯ２００６−０４４８２５号の実施例３０に記載のように調製）を使用して調製し、生成物が鏡像異性体の混合物として得られた。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４８６（Ｍ＋Ｅ）検出；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ）。
【０２３１】
（実施例２８）
【０２３２】
【化４３】

（Ｚ）−１−（３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−イソブチリル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル）−２−メトキシグアニジン
ステップＡ：（３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−イソブチリル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル）シアナミドの調製：１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（３３ｍｇ、０．０８１７８６７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのフラスコ内に秤量し、１．０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、続いて臭化シアン（１１．２６１８ｍｇ、０．１０６３２３ｍｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン（０．０３９８９８０ｍＬ、０．２８６２５３ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、反応を周囲温度で１時間攪拌した。その後、反応を真空下で濃縮し、生じるタン色泡沫を精製せずに次のステップで使用した。
【０２３３】
ステップＢ：（Ｚ）−１−（３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−イソブチリル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル）−２−メトキシグアニジンの調製：粗（３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−イソブチリル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル）シアナミド（３５ｍｇ、０．０８１６８ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＥｔＯＨ中で密封チューブに移した。その後、塩酸メトキシアミン（１７０．５ｍｇ、２．０４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８４６ｍｌ、２．０４２ｍｍｏｌ）を加え、反応を７０℃で１８時間加熱した。さらに５０当量の塩酸メトキシアミンを５０当量のＴＥＡと共に加えた。その後、反応を２４時間加熱した。反応を真空下で濃縮した、塩を酢酸エチルで洗浄した。その後、濾液を真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して（５〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、所望の生成物（１４．２ｍｇ、３６％の収率）が透明な油状物として得られた。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４７６ （Ｍ＋Ｅ） 検出；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） d ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２３４】
（実施例２９）
【０２３５】
【化４４】

（Ｚ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−（２−メトキシグアニジノ）プロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
実施例２８の方法に従って、イソプロピル−置換の１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミドの代わりにＮ，Ｎ−ジメチル−のものを使用して調製して、生成物が鏡像異性体の混合物として得られた。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４７７ （Ｍ＋Ｅ） 検出； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） d ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）。
【０２３６】
以下の化合物は、上述の手順を用いて、適切に置き換えた試薬を利用して、調製することができる。
【０２３７】
【化４５】

【０２３８】
【化４６】

【０２３９】
【化４７】

【０２４０】
【化４８】

【０２４１】
【化４９】

【０２４２】
【化５０】

【０２４３】
【化５１】

【０２４４】
【化５２】

【０２４５】
【化５３】

【０２４６】
【化５４】

【０２４７】
【化５５】

【０２４８】
【化５６】

【０２４９】
【化５７】

【０２５０】
【化５８】

【０２５１】
【化５９】

【０２５２】
【化６０】

【０２５３】
【化６１】

【０２５４】
【化６２】

【０２５５】
【化６３】

【０２５６】
【化６４】

【０２５７】
【化６５】

【０２５８】
【化６６】

（実施例３０）
以下に、ヒトにおいて治療的または予防的に使用する式Ｉの化合物（「化合物Ｘ」）を含む代表的な製薬剤形を例示する。
（ｉ）錠剤１ ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ＝ １００．０
ラクトース ７７．５
ポビドン １５．０
クロスカルメロースナトリウム １２．０
結晶セルロース ９２．５
ステアリン酸マグネシウム ３．０
３００．０
（ｉｉ）錠剤２ ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ＝ ２０．０
結晶セルロース ４１０．０
デンプン ５０．０
グリコール酸ナトリウムデンプン １５．０
ステアリン酸マグネシウム ５．０
５００．０
（ｉｉｉ）カプセル ｍｇ／カプセル
化合物Ｘ＝ １０．０
コロイド状二酸化ケイ素 １．５
ラクトース ４６５．５
アルファ化デンプン １２０．０
ステアリン酸マグネシウム ３．０
６００．０
（ｉｖ）注射用１（１ｍｇ／ｍｌ） ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸形態） １．０
二塩基性リン酸ナトリウム １２．０
一塩基性リン酸ナトリウム ０．７
塩化ナトリウム ４．５
１．０Ｎの水酸化ナトリウム溶液
（ｐＨ７．０〜７．５に調節） 適量
注射用水 １ｍＬまで適量
（ｖ）注射用２（１０ｍｇ／ｍｌ） ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸形態） １０．０
一塩基性リン酸ナトリウム ０．３
二塩基性リン酸ナトリウム １．１
ポリエチレングリコール４００ ２００．０
０１Ｎの水酸化ナトリウム溶液
（ｐＨ７．０〜７．５に調節） 適量
注射用水 １ｍＬまで適量
（ｖｉ）エアロゾル ｍｇ／缶
化合物Ｘ＝ ２０．０
オレイン酸 １０．０
トリクロロモノフルオロメタン ５，０００．０
ジクロロジフルオロメタン １０，０００．０
ジクロロテトラフルオロエタン ５，０００．０
上記配合は、製薬分野で周知の慣用手順によって得られ得る。
【０２５９】
すべての出版物、特許、および特許文献は、個別に参考として組み込まれている場合と同等に、本明細書中に参考として組み込まれている。前述の記載は、本発明の原理の例示のみとして、みなされる。さらに、当業者には数々の修正および変更が明らかとなるので、本発明を上述して示した正確な構成およびプロセスに限定することは、望ましくない。したがって、すべての適切な修正および均等物が、以下の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に入るとみなされ得る。
【０２６０】
単語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｅ」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」、および「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」は、本明細書および以下の特許請求の範囲中で使用した場合、記載した特徴、整数、構成要素、またはステップの存在を特定することを意図するが、１つまたは複数の他の特徴、整数、構成要素、ステップ、またはその群の存在または追加を排除しない。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその塩
【化６７】

［式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ^１およびＲ^３は、それぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、および（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の基で任意選択で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、ＮＲ^ｊＲ^ｋ、アリール、複素環、またはヘテロアリールであり、Ｒ^２の（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）Ｒ^ｉ、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ、１つまたは複数のＲ^ｏで任意選択で置換されており；
Ｒ^４は、Ｚ−ＮＲ^ｇ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）Ｒ^ｉ、Ｚ−ＮＲ^ｇ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋ、Ｚ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋ、Ｚ−Ｏ−ＮＲ^ｇＣ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋ、Ｚ−Ｏ−ＮＲ^ｇ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）Ｒ^ｉ、Ｚ−ＮＲ^ｍ−ＮＲ^ｎ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）Ｒ^ｉ、Ｚ−Ｏ−ＮＲ^ｊＲ^ｋ、Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋ、Ｚ−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^ｒ）_２、Ｚ−ＮＲ^ｇ−Ｃ（＝ＣＨＲ^ｑ）ＮＲ^ｊＲ^ｋ、またはＺ−ＮＲ^ｍ−ＮＲ^ｎ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋであり、ただし、Ｒ^４がＺ−Ｏ−ＮＲ^ｇＣ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋ、Ｚ−Ｏ−ＮＲ^ｇ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）Ｒ^ｉまたはＺ−Ｏ−ＮＲ^ｊＲ^ｋである場合、Ｒ^ｊおよびＲ^ｇはＯＲ^ｐではなく；
Ｚは、それぞれが１つまたは複数のハロで任意選択で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキレン、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニレン、または（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニレンであり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環およびアリール（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルから選択され、Ｒ^ａおよびＲ^ｂはそれぞれ、オキソ（ただし、該オキソは芳香環上にはない）、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ^ｅ、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルから独立して選択された１つもしくは複数の基で任意選択で置換されているか；または、任意のＮＲ^ａＲ^ｂは、一緒になって複素環を形成し、該複素環は、オキソ（ただし、該オキソは芳香環上にはない）、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ^ｅ、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルから独立して選択された１つもしくは複数の基で任意選択で置換されているか；または、任意のＮＲ^ｂＲ^ｃは、一緒になって複素環を形成し、該複素環は、１つもしくは複数のオキソ（ただし、該オキソは芳香環上にはない）、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ^ｅ、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルで任意選択で置換されているか；または、Ｒ^ａおよびＲ^ｄは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか；または、Ｒ^ａおよびＲ^ｇは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し；
Ｒ^ｄは、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環またはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルであり、それぞれのＲ^ｄは、オキソ（ただし、該オキソは芳香環上にはない）、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ^ｅ、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルから独立して選択された１つもしくは複数の基で任意選択で置換されているか；または、Ｒ^ａおよびＲ^ｄは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し；
Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルから選択されるか；または、ＮＲ^ｅＲ^ｆは、一緒になって複素環を形成し；
Ｒ^ｇ、Ｒ^ｍおよびＲ^ｎは、独立して、Ｈ、ＯＲ^ｐ、もしくは（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、であるか；または、Ｒ^ｉおよびＲ^ｍは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか；または、Ｒ^ｇおよびＲ^ｊは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか；または、Ｒ^ａおよびＲ^ｇは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか；または、Ｒ^ｉおよびＲ^ｎは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか；または、Ｒ^ｍおよびＲ^ｎは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか；または、Ｒ^ｊおよびＲ^ｍは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか；または、Ｒ^ｊおよびＲ^ｎは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し；
Ｒ^ｈは、Ｈ、−ＯＲ^ｐ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｐ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｐ、またはハロ、シアノ、−ＯＲ^ｐ、−Ｎ（Ｒ^ｐ）_２、およびアリールから独立して選択された１つもしくは複数の基で任意選択で置換されたアルキルであるか；または、Ｒ^ｈおよびＲ^ｊは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか；または、Ｒ^ｈおよびＲ^ｉは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し；
Ｒ^ｉは、Ｈ、またはハロ、ニトロ、シアノ、−ＯＲ^ｐ、−Ｎ（Ｒ^ｐ）_２、およびアリールから独立して選択された１つもしくは複数の基で任意選択で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルであるか；または、Ｒ^ｉおよびＲ^ｍは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか；または、Ｒ^ｈおよびＲ^ｉは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか；または、Ｒ^ｉおよびＲ^ｎは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し；
Ｒ^ｊおよびＲ^ｋは、独立して、Ｈ、−ＯＲ^ｐ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｐ、複素環、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、またはハロ、シアノ、−ＯＲ^ｐ、−Ｎ（Ｒ^ｐ）_２、およびアリールから独立して選択された１つもしくは複数の基で任意選択で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルであるか；または、−ＮＲ^ｊＲ^ｋは、一緒になって複素環を形成するか；または、Ｒ^ｇおよびＲ^ｊは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか；または、Ｒ^ｈおよびＲ^ｊは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか；または、Ｒ^ｊおよびＲ^ｋは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか；または、Ｒ^ｊおよびＲ^ｍは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか；または、Ｒ^ｊおよびＲ^ｎは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し；
それぞれのＲ^ｏは、独立して、オキソ（ただし、該オキソは窒素、酸素もしくは不飽和炭素上にはない）、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂ（ＯＲ^ｃ）、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ａＣ（ＮＣＮ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＯＲ^ａ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、複素環、複素環（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ａ）_２であり、該（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、複素環および複素環（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルは、オキソ（ただし、該オキソは芳香環上にはない）、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＯＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、および−ＮＲ^ａＣ（ＮＣＮ）ＮＲ^ｂＲ^ｃから独立して選択された１つまたは複数の基で任意選択で置換されており；
それぞれのＲ^ｐは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、アセチル、２−アミノプロパノイル、アミノアセチル、またはメトキシカルボニルであり；
それぞれのＲ^ｑは、独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｐ、またはＯＲ^ｐであり；
それぞれのＲ^ｒは、独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、アリール、もしくはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルであるか；または、−Ｃ（Ｒ^ｒ）_２は、一緒になって（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルを形成し；
それぞれの複素環は、独立して、Ｎ（Ｒ^ｘ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）_２から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環、またはそれから誘導された８〜１２個の環原子のオルト縮合した二環であり、それぞれのＲ^ｘは、独立して、存在しないか、またはＨ、Ｏ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フェニルもしくはベンジルであり；
それぞれのヘテロアリールは、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）_２、およびＮ（Ｒ^ｘ）からそれぞれ選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環の芳香環であって、該環は２個の隣接するＯもしくはＳ原子を含まない、芳香環、あるいはそれから誘導された８〜１０個の環原子のオルト縮合した二環式複素環であり；それぞれのＲ^ｘは、独立して、存在しないか、またはＨ、Ｏ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フェニルもしくはベンジルであり；
それぞれのアリールは、独立して、フェニル環または９〜１０個の環原子を有するオルト縮合した二環式炭素環であり、該環の少なくとも１つは芳香族である］。
【請求項２】
式ＩＩを有する、請求項１に記載の化合物。
【化６８】

【請求項３】
ＸがＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ^１が、ハロ、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、および（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の基で任意選択で置換されたアリールである、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ^１が、ハロ、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、および（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の基で任意選択で置換されたフェニルである、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ^１が、ハロ、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、および（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルから独立して選択された１つまたは複数の基で任意選択で置換されたフェニルである、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ^１が、１つまたは複数のハロで任意選択で置換されたフェニルである、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ^１が２，５−ジフルオロフェニルである、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ^３が、ハロ、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、および（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の基で任意選択で置換されたフェニルである、請求項１または３から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ^３がフェニルである、請求項１または３から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ^２が、１つまたは複数のＲ^ｏで任意選択で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルである、請求項１または３から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
それぞれのＲ^ｏが、独立して、オキソ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＲ^ａ、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、アリール、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ａ）_２である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ^２が、１−メトキシエチル、１−ヒドロキシエチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、プロピル、１−メチルプロピル、１−エチルプロピル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、α−ヒドロキシシクロプロピルメチル、α−アミノシクロプロピルメチル、α−（Ｎ−メチルアミノ）シクロプロピルメチル、１−エトキシエチル、１−トリフルオロメトキシエチル、１−（シクロプロピルオキシ）エチル、１−メトキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、１−メトキシプロピル、１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（２−メチルプロポキシ）エチル、１−（イソプロポキシ）エチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル、１−（２−メトキシエトキシ）エチル、１−（フェノキシ）エチル、１−（２−ピリジルオキシ）エチル、１−（３−ピリジルオキシ）エチル、１−（ベンジルオキシ）エチル、α−メトキシベンジル、２−メトキシエチル、１−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−メチルプロピル、１−アミノ−２−メチルプロピル、アセチル、３−アミノプロピル、２−アミノ−１，１−ジメチルエチル、１−アミノ−２−メチルプロピル、１−アミノ−２，２−ジメチルプロピル、１−メトキシシクロプロピルメチル、１−メトキシエチル、または
【化６９】

である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ^２がＮＲ^ｊＲ^ｋである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ^２が、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メトキシ−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−エトキシ−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エトキシ−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ｔ−ブトキシ−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロポキシ−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−エトキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−エトキシ−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアミノ、メチルアミノ、Ｎ−（４−ピペリジル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（１−アセチルピペリド−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ホスホリルメチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ヒドロキシメチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ−エチルアミノ、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジノ、または４−モルホリノである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ^２が、１つまたは複数のＲ^ｏで任意選択で置換された（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ^２が、シクロブチル、シクロペンチル、１−メチルシクロプロピル、１−トリフルオロメチルシクロプロピル、１−ヒドロキシシクロプロピル、１−メトキシシクロプロピルまたは２−フルオロシクロヘキシルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ^２が、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれのＲ^２が、１つまたは複数のＲ^ｏで任意選択で置換されている、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ^２が、３−ピリジル、２−ピリジル、３−メチル−２−フリル、２−メチル−５−チアゾリル、３−アミノフェニル、５−メチル−２−チエニル、またはテトラヒドロフラニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ^２が、１−メトキシエチル、１−ヒドロキシエチル、またはＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２が、（Ｓ）−２−メトキシプロパノイルまたは（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ^４が、Ｚ−ＮＲ^ｇ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）Ｒ^ｉ、Ｚ−ＮＲ^ｇ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋ、Ｚ−ＮＲ^ｍ−ＮＲ^ｎ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）Ｒ^ｉ、Ｚ−ＮＲ^ｇ−Ｃ（＝ＣＨＲ^ｑ）ＮＲ^ｊＲ^ｋ、またはＺ−ＮＲ^ｍ−ＮＲ^ｎ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ^４がＺ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ^４が、Ｚ−Ｏ−ＮＲ^ｇＣ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋ、Ｚ−Ｏ−ＮＲ^ｇ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）Ｒ^ｉ、Ｚ−Ｏ−ＮＲ^ｊＲ^ｋ、Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋ、またはＺ−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^ｒ）_２である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ^４が、以下の構造：
【化７０】

【化７１】

【化７２】

から選択される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ^４が、以下の構造：
【化８７】

を有する、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｚが、１つまたは複数のハロゲンで任意選択で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキレンである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｚが、エチレン、プロピレン、メチレン、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２−である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項３０】
細胞の増殖を阻害する方法であって、該細胞を有効量の請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項３１】
動物において細胞の増殖を阻害する方法であって、有効量の請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物を該動物に投与することを含む、方法。
【請求項３２】
異常細胞増殖を阻害する方法であって、細胞を有効量の請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項３３】
動物において異常細胞増殖を阻害する方法であって、有効量の請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物を該動物に投与することを含む、方法。
【請求項３４】
１つまたは複数のキネシンを阻害する方法であって、前記動物において１つまたは複数のキネシンを有効量の請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項３５】
動物において１つまたは複数のキネシンを阻害する方法であって、有効量の請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物を該動物に投与することを含む、方法。
【請求項３６】
動物において微小管媒介性状態を治療する方法であって、有効量の請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物を該動物に投与することを含む、方法。
【請求項３７】
動物において有糸分裂紡錘体の形成を阻害する方法であって、有効量の請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物を該動物に投与することを含む、方法。
【請求項３８】
動物において真菌または他の真核生物の感染症を治療する方法であって、有効量の請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物を該動物に投与することを含む、方法。
【請求項３９】
ａ）請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物；および
ｂ）使用説明書
を含む、異常細胞増殖状態を治療するためのキット。
【請求項４０】
治療で使用するための、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
動物において細胞の増殖を阻害するための医薬品の製造における、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４２】
動物において異常細胞増殖を阻害するための医薬品の製造における、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４３】
動物において１つまたは複数のキネシンを阻害するための医薬品の製造における、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４４】
動物において微小管媒介性状態を治療するための医薬品の製造における、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４５】
動物において有糸分裂紡錘体の形成を阻害するための医薬品の製造における、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４６】
動物において真菌または他の真核生物の感染症を治療するための医薬品の製造における、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４７】
式Ｉの化合物またはその塩を調製するための方法であって、該方法は、
ａ）１つもしくは複数の保護基を含む対応する化合物を脱保護すること；
ｂ）式Ｉの化合物の塩について、式Ｉの対応する化合物から塩を形成すること；
ｃ）Ｒ^４がＺ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^ｊＲ^ｋである式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＲ_ｄであり、Ｒ_ｄが（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルである対応する化合物を、対応するアミンＨＮＲ^ｊＲ^ｋと反応させること；
ｄ）Ｒ^４がＺ−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ^ｊＲ^ｋである式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＲ_ｄであり、Ｒ_ｄが（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルである対応する化合物を、シアナミドと反応させ、続いて対応するアミンＨＮＲ^ｊＲ^ｋで処理すること；
ｅ）Ｒ^４がＺ−Ｃ（＝ＮＯＲ^ｐ）ＮＨ_２である式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＲ_ｄであり、Ｒ_ｄが（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルである対応する化合物を、対応するアミンＮＨ_２（ＯＲ^ｐ）と反応させること；
ｆ）Ｒ^４がＺ−ＮＲ^ｇ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋである式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−ＮＨＲ^ｇである対応する化合物を、グアニジン化試薬と反応させること；
ｇ）Ｒ^４がＺ−ＮＲ^ｇ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋである式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−ＮＨＲ^ｇである対応する化合物を、Ｎ−保護されたグアニジン化試薬と反応させ、続いて脱保護すること；
ｈ）Ｒ^４がＺ−ＮＲ^ｇ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）Ｒ^ｉである式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−ＮＨＲ^ｇである対応する化合物を、対応するイミデートまたはイミデート塩と反応させること；
ｉ）Ｒ^４がＺ−ＮＲ^ｇ−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒ^ｉである式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−ＮＨＲ^ｇである対応する化合物を、対応するシアノイミデートまたはシアノイミデート塩と反応させること；
ｊ）Ｒ^４がＺ−ＮＲ^ｇ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^ｊ（ＯＲ^ｐ）である式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−ＮＲ^ｇ−ＣＮである対応する化合物を、対応するアルコキシアミンまたはアルコキシアミン塩で処理すること；
ｋ）Ｒ^４がＺ−ＮＲ^ｇ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋであり、Ｒ^ｈがアミノカルボニルである式Ｉの化合物について、Ｒ^ｈがシアノである対応する化合物を、水性溶媒中の酸で処理すること；
ｌ）Ｒ^４がＺ−Ｏ−ＮＲ^ｇ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）Ｒ^ｉである式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−Ｏ−ＮＨＲ^ｇである対応する化合物を、対応するイミデートまたはイミデート塩で処理すること；
ｍ）Ｒ^４がＺ−Ｏ−ＮＲ^ｇＣ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋである式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−Ｏ−ＮＨＲ^ｇである対応する化合物を、対応するグアニジン化試薬で処理すること；
ｎ）Ｒ^４がＺ−Ｏ−ＮＲ^ｇＣ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋである式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−Ｏ−ＮＨＲ^ｇである対応する化合物を、Ｎ−保護されたグアニジン化試薬で処理し、続いて脱保護すること；
ｏ）Ｒ^４がＺ−Ｎ（ＯＲ^ｐ）Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）Ｒ^ｉである式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−ＮＨ（ＯＲ^ｐ）である対応する化合物を、対応するイミデートまたはイミデート塩で処理すること；
ｐ）Ｒ^４がＺ−Ｎ（ＯＲ^ｐ）Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋである式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−ＮＨ（ＯＲ^ｐ）である対応する化合物を、対応するグアニジン化試薬で処理すること；
ｑ）Ｒ^４がＺ−Ｎ（ＯＲ^ｐ）Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋである式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−ＮＨ（ＯＲ^ｐ）である対応する化合物を、対応するＮ−保護されたグアニジン化試薬で処理し、続いて脱保護すること；
ｒ）Ｒ^４がＺ−ＮＲ^ｍ−ＮＲ^ｎ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）Ｒ^ｉである式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−ＮＲ^ｍ−ＮＲ^ｎ−Ｈである対応する化合物を、対応するイミデートまたはイミデート塩で処理すること；
ｓ）Ｒ^４がＺ−ＮＲ^ｍ−ＮＲ^ｎ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋである式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−ＮＲ^ｍ−ＮＲ^ｎ−Ｈである対応する化合物を、対応するグアニジン化試薬で処理すること；または
ｔ）Ｒ^４がＺ−ＮＲ^ｍ−ＮＲ^ｎ−Ｃ（＝ＮＲ^ｈ）ＮＲ^ｊＲ^ｋである式Ｉの化合物について、Ｒ^４がＺ−ＮＲ^ｍ−ＮＲ^ｎ−Ｈである対応する化合物を、対応するＮ−保護されたグアニジン化試薬で処理し、続いて脱保護すること
を含む、方法。

【公表番号】特表２０１０−５０５８７０（Ｐ２０１０−５０５８７０Ａ）
【公表日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３１５６９（Ｐ２００９−５３１５６９）
【出願日】平成１９年１０月３日（２００７．１０．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８０２４６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４２９２８
【国際公開日】平成２０年４月１０日（２００８．４．１０）
【出願人】（５０４３４４５０９）アレイ　バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【Ｆターム（参考）】