末梢静脈投与用輸液製剤
【課題】本発明の目的は、常温下で安定保存可能であって、ビタミンB1やビタミンC等のビタミンの栄養状態が低下することが予想される又は低下している患者の栄養状態を維持・改善でき、更には抗酸化ストレス作用をも有効に発揮でき、安定な末梢静脈投与用輸液製剤を提供することである。
【解決手段】M連通可能な仕切り手段で仕切られた容器に、糖を７０〜１５０ｇ/Ｌの濃度で含有する輸液(A)と、アミノ酸を５０〜１５０ｇ/Ｌの濃度で含有する輸液(B)が分別収容され、前記輸液(A)は、亜硫酸塩を含まず、ビタミンＢ１を含み、前記輸液(A)と輸液(B)のいずれか少なくとも一方にビタミンＣを含み、ｐHが３〜５であり、更に前記輸液(A)と輸液(B)とを混合した混合液において、ビタミンＣの濃度が２００〜４００ｍｇ／Lであり、且つビタミンＣの１日当たりの投与量が４００〜８００ｍｇとなるように設定して梢静脈投与用輸液製剤を製造する。
【解決手段】M連通可能な仕切り手段で仕切られた容器に、糖を７０〜１５０ｇ/Ｌの濃度で含有する輸液(A)と、アミノ酸を５０〜１５０ｇ/Ｌの濃度で含有する輸液(B)が分別収容され、前記輸液(A)は、亜硫酸塩を含まず、ビタミンＢ１を含み、前記輸液(A)と輸液(B)のいずれか少なくとも一方にビタミンＣを含み、ｐHが３〜５であり、更に前記輸液(A)と輸液(B)とを混合した混合液において、ビタミンＣの濃度が２００〜４００ｍｇ／Lであり、且つビタミンＣの１日当たりの投与量が４００〜８００ｍｇとなるように設定して梢静脈投与用輸液製剤を製造する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、常温下で安定保存可能であって、ビタミンB1やビタミンC等のビタミンの栄養状態が低下することが予想される又は低下している患者の栄養状態を維持・改善でき、更には抗酸化ストレス作用をも有効に発揮できる、安定な末梢静脈投与用輸液製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、経口的に栄養補給が困難な患者の生命維持に必要な栄養素を補給するために、輸液療法が広く行われている。投与される栄養素には、糖、アミノ酸、電解質、ミネラル等の生命維持に必要な栄養素が含まれている。
【０００３】
輸液療法には大きく分けて「中心静脈輸液療法」と「末梢静脈輸液療法」の２つがあるが、ビタミンの使用方法はこの２つの間で大きく異なる。中心静脈栄養療法の場合、ビタミンを投与しなければ種々のビタミン欠乏症（代表的な欠乏症はビタミンＢ１欠乏によるウェルニッケ脳症や乳酸アシドーシス）が起こることが知られており、各種ビタミンの投与は必須である。このため、高カロリー輸液用総合ビタミン剤や予めビタミンを配合した中心静脈栄養療法用輸液製剤が開発・上市されている。
【０００４】
末梢静脈栄養療法の場合、一般的に使用期間が短いことからビタミンについてはあまり関心が持たれてこなかった。唯一ビタミンＢ１については非投与によってビタミンＢ１欠乏症のリスクがあることが明らかとなっており、ビタミンＢ１を予め配合したキット製剤が上市されるに至っている。しかし、それ以外のビタミンについては投与する意義や投与しないことによるリスクが明確でなかったことから、必ずしも使用されていないのが現状である。事実、日本の医療現場で使用できる全ての注射用総合ビタミン剤は中心静脈栄養療法（高カロリー輸液）用のみにしか適応を持たず、末梢静脈栄養療法時には効能外となる。
【０００５】
しかし、最近になって、短期間の末梢静脈栄養療法時においても、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＣについても、投与しなければ血中濃度や尿中排泄量が低下することが明らかとなった。つまり、補給される栄養輸液中のブドウ糖やアミノ酸が代謝利用されるためには、ビタミンＢ群が必須不可欠であり、これらが欠乏あるいは不足した場合には代謝障害が起こることは一般的に知られている。また、ビタミンＢ２欠乏でビタミンＢ６の利用障害、ビタミンＢ６欠乏で血中ビタミンＣ濃度低下、ビタミンＣ欠乏で尿中ビタミンＢ６排泄量増加を引き起こす等、ビタミンには相互作用の関係があり（非特許文献２参照）、これらのビタミンについては末梢静脈栄養療法時においても積極的な投与が必要である。
【０００６】
前述のように、静脈栄養療法におけるビタミンの維持・補給には総合ビタミン剤が用いられるが、各ビタミンの投与量としてはAMA（American Medical Asociation）のガイドラインに準拠またはこれに類似した総合ビタミン剤が汎用されている。これらの製剤を用いた静脈栄養療法を実施した場合、ビタミンＣは１００ｍｇ／日が投与されることになる。しかしながら、消化器疾患患者に対してこの総合ビタミン剤を使用した場合、ビタミンＣの血中濃度および尿中排泄量を正常値まで回復させることが困難であることが明らかとなった。また、消化器手術後の患者に対して末梢静脈栄養療法を行う際にビタミンＣを１００ｍｇ／日併用した場合でも、ビタミンＣの血中濃度および尿中排泄量を正常値まで回復させることは困難であり、更に体内の酸化ストレス状態に対する軽減効果も不十分であることが明らかとなった。
【０００７】
また、ビタミンＣの用量が５００ｍｇ／日に設定されている高カロリー輸液用混合ビタミン剤（商品名「M.V.I注アイロム」、アイロム製薬株式会社）も市販されているが、前述の通り「M.V.I注アイロム」を含めた全ての総合ビタミン剤の適応は高カロリー輸液用（中心静脈投与用輸液）のみであり、末梢静脈投与用輸液には適応が無い。更に遮光・冷所保存が必須とされているため、保存条件の点でも欠点がある。
【０００８】
更に、輸液におけるビタミンＣの用量を単に５００ｍｇ／日に設定して、術後患者に投与しても、体内のビタミンＣ濃度を正常値に回復できなかったことが報告されている（非特許文献１参照）。ビタミンＣは短時間で静脈投与した場合、急激に尿中へ排泄されることが知られており、投与量のみならず、投与方法も改善することで効率的に体内に供給する必要がある。
【０００９】
このように、従来、末梢静脈栄養療法における体内ビタミンの栄養状態を有効に維持・改善させ、更には酸化ストレスを十分に軽減できる輸液については、未だ開発されていないのが現状である。
【００１０】
また、ビタミンは輸液製剤に混合した場合に安定性を失うことがある。特にビタミンCは輸液製剤の容器材質によって急激に含量が低下することが知られており（非特許文献３−４参照）、ビタミンを安定に含有させることも極めて肝要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Hiroyuki Ozasa et al., Kurume Medical Journal , Vol. 53, p. 79-87, 2006
【非特許文献２】藤山二郎等、絶食患者におけるビタミン非添加末梢静脈栄養時の血中水溶性ビタミン濃度の変化、静脈経腸栄養、Vol. 22、No. 2、p. 73-79、2007年
【非特許文献３】Dupertuis YM, Ramseyer S, Fathi M, Pichard C., Assessment of ascorbic acid stability in different multilayered parenteral nutrition bags: critical influence of the bag wall material. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2005 Mar-Apr;29(2):125-30.
【非特許文献４】Dupertuis YM, Morch A, Fathi M, Sierro C, Genton L, Kyle UG, Pichard C., Physical characteristics of total parenteral nutrition bags significantly affect the stability of vitamins C and B1: a controlled prospective study. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2002 Sep-Oct;26(5):310-6.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
そこで、本発明は、常温下で安定保存可能であって、ビタミンB1やビタミンC等のビタミンの栄養状態が低下することが予想される又は低下している患者の栄養状態を維持・改善でき、更には抗酸化ストレス作用をも有効に発揮でき、安定な末梢静脈投与用輸液製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、連通可能な仕切り手段で仕切られた容器に、糖を７０〜１５０ｇ/Ｌの濃度で含有する輸液(A)と、アミノ酸を５０〜１５０ｇ/Ｌの濃度で含有する輸液(B)が分別収容され、前記輸液(A)は、亜硫酸塩を含まず、ビタミンＢ１を含み、ｐHが３〜５であり、前記輸液(A)と輸液(B)のいずれか少なくとも一方にビタミンＣを含み、更に前記輸液(A)と輸液(B)とを混合した混合液において、ビタミンＣの濃度が２００〜４００ｍｇ／Lであり、且つビタミンＣの１日当たりの投与量が４００〜８００ｍｇとなるように設定して製剤化された末梢静脈投与用輸液製剤が、前記課題を解決できることを見出した。即ち、当該末梢静脈投与用輸液製剤によれば、常温下で保存してもビタミンを安定に維持可能であって、ビタミンＣの要求量が増大している患者の体内のビタミンＣ濃度を正常値に回復させて栄養状態を改善でき、更に患者の体内で抗酸化ストレス作用も有効に発揮できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。
【００１４】
即ち、本発明は、下記に掲げる末梢静脈投与用輸液製剤を提供する。
項１． 連通可能な仕切り手段で仕切られた容器に、糖を７０〜１５０ｇ/Ｌの濃度で含有する輸液(A)と、アミノ酸を５０〜１５０ｇ/Ｌの濃度で含有する輸液(B)が分別収容され、
前記輸液(A)は、亜硫酸塩を含まず、ビタミンＢ１を含み、ｐHが３〜５であり、
前記輸液(A)と輸液(B)のいずれか少なくとも一方にビタミンＣを含み、
前記輸液(A)と輸液(B)とを混合した混合液において、ビタミンＣの濃度が２００〜４００ｍｇ／Lになるように設定されており、且つ、ビタミンＣの１日当たりの投与量が４００〜８００ｍｇとなるように設定されている、ことを特徴とする末梢静脈投与用輸液製剤。
項２． 上記末梢静脈投与用輸液製剤は、２４時間持続的に投与するものである、項１に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
項３． 輸液(B)は５００〜１２００ｍｇ／Lの濃度範囲でビタミンＣを含む項1又は２に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
項４． 輸液(A)は２５０〜６００ｍｇ／Ｌの濃度範囲でビタミンＣを含む項１乃至３に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
項５． 更に、輸液(A)又は輸液(B)にビタミンＢ６が含まれる、項１乃至４に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
項６． 更に、輸液(B)にビタミンＢ２が含まれる、項５に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
項７． 更に、輸液(A)にビタミンＢ６含まれ、輸液(B)にビタミンＢ２が含まれる、項１乃至４に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
項８． 輸液(A)及び輸液(B)の双方若しくは一方に含まれるビタミンが、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６及びビタミンＣの４種類のみからなる、項６又は７に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
項９． 更に、輸液(A)にビタミンＢ２が含まれ、輸液(B)に葉酸が含まれる、項５に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
項１０． 輸液(A)及び輸液(B)の双方若しくは一方に含まれるビタミンが、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＣ及び葉酸の５種類のみからなる、項９に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
項１１． 高圧蒸気滅菌処理されている、項１乃至１０のいずれかに記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
項１２． 該末梢静脈投与用輸液製剤のみで、侵襲期の栄養管理するために使用される、項１乃至１１のいずれかに記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
項１３． 該末梢静脈投与用輸液製剤のみで、手術後１〜５日間栄養管理するために使用される、項１２に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
項１４． 抗酸化ストレス剤である、項１乃至１３のいずれかに記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
項１５． 該末梢静脈投与用輸液製剤のみで、手術後１〜３日間投与される、項１４に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の末梢静脈投与用輸液製剤によれば、ビタミンＣの要求量が増大している患者の体内ビタミンＣ濃度を正常値に回復させて栄養状態を改善できる。また、本発明の末梢静脈投与用輸液製剤は、当該製剤のみでも適切な栄養管理を行えるので、消化器切除等の手術を受けて経口的に栄養補給が困難な患者の栄養管理に好適に使用される。更に、本発明の末梢静脈投与用輸液製剤は、体内の酸化ストレスを軽減する効果にも優れており、術後等の侵襲期にある患者の身体状態の回復促進に寄与できる。
【００１６】
更に、本発明の末梢静脈投与用輸液製剤は、保存安定性の点でも優れており、常温下でも含有成分を安定に保持させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】試験例１において、ビタミンＣの1日当たりの投与量を５００ｍｇに設定した輸液管理、及びビタミンＣの1日当たりの投与量を１００ｍｇに設定した輸液管理を行った患者の血中ビタミンＣ濃度を測定した結果を示す。
【図２】試験例１において、ビタミンＣの1日当たりの投与量を５００ｍｇに設定した輸液管理、及びビタミンＣの1日当たりの投与量を１００ｍｇに設定した輸液管理を行った患者の尿中ビタミンＣ排泄量を測定した結果を示す。
【図３】試験例１において、ビタミンＣの1日当たりの投与量を５００ｍｇに設定した輸液管理、及びビタミンＣの1日当たりの投与量を１００ｍｇに設定した輸液管理を行った患者の尿中８−イソプロスタン排泄量を測定した結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明の末梢静脈投与用輸液製剤（以下、単に「輸液製剤」と表記することもある）について詳述する。
【００１９】
本発明の輸液製剤は、連通可能な仕切り手段で仕切られた容器に、糖を含有する輸液(A)と、アミノ酸を含有する輸液(B)が分別収容され、用時に輸液(A)と輸液(B)が混合されて、その混合液が末梢静脈に投与される製剤である。
【００２０】
輸液(A)
本発明で使用される輸液(A)は、糖及びビタミンＢ１を含有し、ビタミンＢ１の安定化を図るために亜硫酸塩を含有せず、ｐＨが３〜５であることを基本組成とするものである。
【００２１】
輸液(A)に配合される糖としては、ブドウ糖、フルクトース、マルトース等の還元糖、キシリトール、ソルビトール等の非還元糖等が挙げられる。これらの中でも、血糖値管理等の点から、好ましくは還元糖であり、更に好ましくはブドウ糖である。これらの糖は１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２２】
輸液(A)における糖の配合割合は、７０〜１５０ｇ/Ｌの範囲に設定される。また、本発明の輸液製剤において、輸液(A)と輸液(B)の混合液における糖の濃度は、５０〜１００ｇ／Ｌ、好ましくは５０〜７５ｇ／Ｌの範囲を満たすように設定されていることが望ましい。
【００２３】
また、輸液(A)に配合されるビタミンＢ１としては、塩酸チアミン、硝酸チアミン、プロスルチアミン、オクトチアミン等を使用することができる。
【００２４】
輸液(A)におけるビタミンＢ１の配合割合は、チアミンとして２〜１２ｍｇ/Ｌ、好ましくは２〜６ｍｇ／Ｌを充足する範囲が例示される。また、本発明の輸液製剤において、輸液(A)と輸液(B)の混合液におけるビタミンＢ１の濃度は、チアミンとして１〜１０ｍｇ／Ｌ、好ましくは１．５〜４ｍｇ／Ｌの範囲を満たすように設定されていることが望ましい。
【００２５】
輸液(A)のｐＨについては、３〜５の範囲内であればよいが、好ましくは３．５〜４．５が例示される。このようなｐH範囲内であれば、輸液(A)において、糖とビタミンＢ１の安定化を図ることができる。輸液(A)のｐH調整には、塩酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のｐH調整剤を使用して実施される。
【００２６】
また、輸液(A)にカルボン酸を配合する場合は、５mEq/L以下にすることが好ましい。
【００２７】
また、輸液(A)は、ビタミンＢ１の安定性を一層向上させるという観点から、滴定酸度が１以下とすることが望ましい。
【００２８】
輸液(A)の溶媒としては、通常、注射用蒸留水を使用することができる。
【００２９】
本発明の輸液製剤において、輸液(A)の液量については、該輸液製剤の総液量や輸液(B)の液量等に応じて適宜設定されるが、通常３００〜８００ｍＬ、好ましくは３５０〜７００ｍＬが例示される。
【００３０】
輸液(B)
本発明で使用される輸液(B)は、アミノ酸を含有することを基本組成とするものである。
【００３１】
輸液(B)に配合されるアミノ酸としては、生体への栄養補給を目的とするアミノ酸輸液に使用されているものであればよい。本発明において、アミノ酸は、通常、遊離アミノ酸の状態で用いられるが、薬学的に許容される塩、エステル体、Ｎ−アシル誘導体、ジペプチドの形態であってもよい。輸液(B)に配合される遊離アミノ酸の具体例としては、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−リジン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−システイン、Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−アラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、グリシン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸等が例示される。また、アミノ酸の塩としては、具体的には、Ｌ−アルギニン塩酸塩、Ｌ−システイン塩酸塩、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩、Ｌ−リジン塩酸塩などの無機酸塩；Ｌ−リジン酢酸塩、Ｌ−リジンリンゴ酸塩等の有機酸塩等が例示される。アミノ酸のエステル体としては、具体的には、Ｌ−チロシンメチルエスエル、Ｌ−メチオノンメチルエスエル、Ｌ−メチオニンエチルエステル等が例示される。アミノ酸のＮ−アシル体としては、具体的には、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン等が例示される。アミノ酸のジペプチドとしては、具体的には、Ｌ−チロシル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−アルギニン等が例示される。特に、Ｌ−システインについては、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインとして配合されるのが安定性の点で好適である。これらのアミノ酸は、１種単独で使用してもよいが、栄養補給の観点からは、２種以上を組み合わせて使用することが望ましい。好ましくは、少なくとも全ての必須アミノ酸（即ち、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−リジン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ヒスチジンの９種のアミノ酸）を含むものが例示される。
【００３２】
輸液(B)におけるアミノ酸の配合割合は、遊離アミノ酸の総量として、５０〜１５０ｇ/Ｌの範囲に設定される。輸液(B)におけるアミノ酸の配合割合の好適な例として、遊離アミノ酸の総量として、５０〜１５０ｇ／Ｌ、更に好ましくは６５〜１２０ｇ／Ｌが例示される。また、本発明の輸液製剤において、輸液(A)と輸液(B)の混合液におけるアミノ酸の濃度は、遊離アミノ酸の総量として１０〜５０ｇ／Ｌ、好ましくは２０〜３０ｇ／Ｌの範囲を満たすように設定されていることが望ましい。
【００３３】
また、輸液(B)に配合されるアミノ酸の組合せ及び配合割合の好適な一例は、以下の通りである。即ち、遊離アミノ酸換算で、Ｌ−ロイシン：１０〜２０ｇ／Ｌ、Ｌ−イソロイシン：５〜１５ｇ／Ｌ、Ｌ−バリン：５〜１５ｇ／Ｌ、Ｌ−リジン：５〜１５ｇ／Ｌ、Ｌ−トレオニン：２〜１０ｇ／Ｌ、Ｌ−トリプトファン：０．５〜５ｇ／Ｌ、Ｌ−メチオニン：１〜８ｇ／Ｌ、Ｌ−フェニルアラニン：３〜１５ｇ／Ｌ、Ｌ−システイン：０．１〜３ｇ／Ｌ、Ｌ−チロシン：０．１〜２ｇ／Ｌ、Ｌ−アルギニン：５〜１５ｇ／Ｌ、Ｌ−ヒスチジン：２〜１０ｇ／Ｌ、Ｌ−アラニン：５〜１５ｇ／Ｌ、Ｌ−プロリン：２〜１０ｇ／Ｌ、Ｌ−セリン：１〜７ｇ／Ｌ、グリシン：２〜１０ｇ／Ｌ、Ｌ−アスパラギン酸：０．２〜３ｇ／Ｌ、及びＬ−グルタミン酸：０．２〜３ｇ／Ｌ。
【００３４】
また、本発明の輸液製剤において、輸液(A)と輸液(B)の混合液におけるアミノ酸の濃度の好適な一例は、以下の通りである。即ち、遊離アミノ酸換算で、Ｌ−ロイシン：３〜６ｇ／Ｌ、Ｌ−イソロイシン：１．５〜４．５ｇ／Ｌ、Ｌ−バリン：１．５〜４．５ｇ／Ｌ、Ｌ−リジン：１．５〜４．５ｇ／Ｌ、Ｌ−トレオニン：０．６〜３ｇ／Ｌ、Ｌ−トリプトファン：０．１５〜１．５ｇ／Ｌ、Ｌ−メチオニン：０．３〜２．４ｇ／Ｌ、Ｌ−フェニルアラニン：０．８５〜４．５ｇ／Ｌ、Ｌ−システイン：０．０３〜０．９ｇ／Ｌ、Ｌ−チロシン：０．３〜０．６ｇ／Ｌ、Ｌ−アルギニン：１．５〜４．５ｇ／Ｌ、Ｌ−ヒスチジン：０．６〜３ｇ／Ｌ、Ｌ−アラニン：１．５〜４．５ｇ／Ｌ、Ｌ−プロリン：０．６〜３ｇ／Ｌ、Ｌ−セリン：０．３〜２．１ｇ／Ｌ、グリシン：０．６〜３ｇ／Ｌ、Ｌ−アスパラギン酸：０．０６〜０．９ｇ／Ｌ、及びＬ−グルタミン酸：０．０６〜０．９ｇ／Ｌ。
【００３５】
輸液(B)は、必要に応じて、ｐＨ調整剤を少量添加して、ｐＨを６〜８、好ましくは６．５〜７．４に調整される。輸液(B)が上記ｐＨ範囲を満たすことにより、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸等の化学変化を起こしやすいアミノ酸の安定化を図り、更には輸液(A)との混合後の混合液のｐＨを後述する至適範囲を維持させることが可能になる。
【００３６】
輸液(B)の溶媒についても、通常、注射用蒸留水を使用することができる。
【００３７】
本発明の輸液製剤において、輸液(B)の液量については、該輸液製剤の総液量や輸液(A)の液量等に応じて適宜設定されるが、通常１００〜５００ｍＬ、好ましくは１５０〜３００ｍＬが例示される。
【００３８】
ビタミンＣ
ビタミンＣは、輸液（A）及び輸液(B)のいずれか一方、又は双方に配合される。ビタミンＣとしては、アスコルビン酸、又はその薬学的に許容される塩を使用することができる。アスコルビン酸の塩としては、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩が例示される。
【００３９】
輸液(B)に配合する場合、ビタミンＣの配合割合は、アスコルビン酸の濃度として５００〜１２００ｍｇ／Ｌ、好ましくは７００〜９００ｍｇ／Ｌを充足する範囲が例示される。輸液(A)に配合する場合、ビタミンＣの配合割合は、アスコルビン酸の濃度として２５０〜５００ｍｇ／Ｌ、好ましくは３００〜４００ｍｇ／Ｌを充足する範囲が例示される。
【００４０】
また、本発明の輸液製剤において、輸液(A)と輸液(B)の混合液におけるビタミンＣの濃度は、アスコルビン酸の濃度として２００〜４００ｍｇ／Ｌ、好ましくは２００〜３００ｍｇ／Ｌの範囲を満たすように設定することが重要である。輸液(A)と輸液(B)の混合液におけるビタミンＣの濃度が上記範囲の濃度を充足し、且つ後述する用量を満たすことにより、ビタミンＣの要求量が増大した患者の体内ビタミンＣ濃度を正常値まで改善し、体内の酸化ストレスを軽減することが可能になる。
【００４１】
その他の添加剤
本発明の輸液製剤には、本発明の効果を妨げない範囲で、必要に応じて、ビタミンＢ１及びビタミンＣ以外のビタミン、電解質、微量元素、安定化剤等の、輸液に配合可能な添加剤が含まれていてもよい。
【００４２】
＜ビタミン＞
本発明の輸液製剤に配合されるビタミン（ビタミンＣ以外）としては、具体的には、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、葉酸、ビタミンＢ１２、パントテン酸、ニコチン酸、ビオチン等が挙げられる。これらのビタミンの中でも、好ましくは、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、及び葉酸、更に好ましくはビタミンＢ２及びビタミンＢ６が例示される。
【００４３】
ビタミンＢ２としては、リボフラビン、そのナトリウム塩、フラビンモノヌクレオチド等を使用することができる。ビタミンＢ２を配合する場合、輸液(A)及び輸液(B)のいずれか一方又は双方に配合できるが、光による安定性を考慮して輸液(B)に配合するのが望ましい。但し、輸液(B)に葉酸を配合する場合には、葉酸とビタミンＢ２との反応による葉酸の不安定化を回避するために、ビタミンＢ２は輸液(A)に配合することが望ましい。ビタミンＢ２を輸液(A)に配合する場合、輸液(A)におけるビタミンＢ２の配合割合としては、通常リボフラビンとして１〜２０ｍｇ／Ｌ、好ましくは２〜３ｍｇ／Ｌが例示される。また、ビタミンＢ２を輸液(B)に配合する場合、輸液(B)におけるビタミンＢ２の配合割合としては、通常リボフラビンとして２．５〜１５ｍｇ／Ｌ、好ましくは４〜８ｍｇ／Ｌが例示される。更に、本発明の輸液製剤において、輸液(A)と輸液(B)の混合液におけるビタミンＢ２の濃度は、通常リボフラビンとして０．５〜１０ｍｇ／Ｌ、好ましくは０．５〜３ｍｇ／Ｌの範囲を満たすように設定されていることが望ましい。
【００４４】
ビタミンＢ６としては、ピリドキシン、塩酸ピリドキシン等のピリドキシンの塩等を使用することができる。ビタミンＢ６を配合する場合、輸液(A)及び輸液(B)のいずれか一方又は双方に配合できるが、ビタミンＢ２と共存することにより光に対して非常に不安定になるためビタミンＢ２とは異なる方に配合することが好ましい。ビタミンＢ６を輸液(A)に配合する場合、輸液(A)におけるビタミンＢ６の配合割合としては、通常ピリドキシンとして２〜１０ｍｇ／Ｌ、好ましくは２．５〜５ｍｇ／Ｌが例示される。ビタミンＢ６を輸液(B)に配合する場合、輸液(B)におけるビタミンＢ６の配合割合としては、通常ピリドキシンとして４〜２０ｍｇ／Ｌ、好ましくは４〜８ｍｇ／Ｌが例示される。また、本発明の輸液製剤において、輸液(A)と輸液(B)の混合液におけるビタミンＢ６の濃度は、通常ピリドキシンとして１〜１０ｍｇ／Ｌ、好ましくは２〜３ｍｇ／Ｌの範囲を満たすように設定されていることが望ましい。
【００４５】
葉酸を配合する場合、輸液(A)及び輸液(B)のいずれか一方又は双方に配合できるが、安定性維持の観点から、輸液(B)に配合することが好ましい。葉酸を輸液(B)に配合する場合、輸液(B)における葉酸の配合割合としては、通常０．３〜１．５ｍｇ／Ｌ、好ましくは０．６〜１．２ｍｇ／Ｌが例示される。葉酸を輸液(A)に配合する場合、輸液(A)における葉酸の配合割合としては、通常０．１〜０．８ｍｇ／Ｌ、好ましくは０．２〜０．５ｍｇ／Ｌが例示される。また、本発明の輸液製剤において、輸液(A)と輸液(B)の混合液における葉酸の濃度は、通常０．１〜０．７ｍｇ／Ｌ、好ましくは０．２〜０．３ｍｇ／Ｌの範囲を満たすように設定されていることが望ましい。
【００４６】
本発明の輸液製剤に配合されるビタミンの好適な組合せ態様として、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、及びビタミンＣの４種のみからなるもの、或いは、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＣ、及び葉酸の５種のみからなるものが例示される。
【００４７】
なお、本発明の輸液製剤において、配合されるビタミンの安定性を向上させるという観点から、以下の(i)〜(iv)に示すビタミンの組合せ態様が好適に例示される：
(i) 輸液(A)に含まれるビタミンが、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２及びビタミンＢ６のみからなり、且つ輸液(B)に含まれるビタミンが、ビタミンＣ及び葉酸のみからなる組合せ。
(ii) 輸液(A)に含まれるビタミンが、ビタミンＢ１及びビタミンＢ６のみからなり、且つ輸液(B)に含まれるビタミンが、ビタミンＣ及びビタミンＢ２のみからなる組合せ。
(iii) 輸液(A)に含まれるビタミンが、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６及びビタミンＣのみからなり、且つ輸液(B)に含まれるビタミンが葉酸のみからなる組合せ。
(iv) 輸液(A)に含まれるビタミンが、ビタミンＢ１、ビタミンＢ６及びビタミンＣのみからなり、且つ輸液(B)に含まれるビタミンが、ビタミンＢ２のみからなる組合せ。
【００４８】
＜電解質＞
本発明の輸液製剤に配合される電解質としては、カリウム、カルシウム、カルシウム、ナトリウム、マグネシウム、リン、亜鉛等が例示される。なお、輸液(A)に配合される電解質は、前述する滴定酸度の条件を充足するために、配合される電解質が全て強電解質であることが好ましい。また、電解質の供給源として、緩衝作用がある化合物を使用する場合には、輸液(B)に配合することが好ましい。
【００４９】
カリウムは、高濃度カリウムの投与による危険性を回避するために輸液(A)及び輸液(B)の双方に配合することが好ましい。輸液(A)に配合するカリウム供給源は、滴定酸度を1以下にするために、強電解質である塩化カリウム、硫酸カリウム等が好ましく、特に塩化カリウムは更に好ましい。一方、輸液(B)に配合するカリウム供給源としては、一般の電解質輸液等に用いられる化合物と同様のものを使用でき、例えば塩化カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、グリセロリン酸カリウム、硫酸カリウム、乳酸カリウム等が例示される。これらの中でも、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、グリセロリン酸カリウム等のリン酸塩は、リン供給源にもなるので好適である。これらのカリウム供給源は水和物形態であってもよい。カリウムの配合割合は、輸液(A)及び輸液(B)ともに４０ｍＥｑ／Ｌ以下にすることが望ましい。また、発明の輸液製剤において、輸液(A)と輸液(B)の混合溶液におけるカリウムの濃度は、５〜２０ｍＥｑ／Ｌとなる範囲を満たすように設定されていることが望ましい。
【００５０】
カルシウムは、輸液(A)のみに配合することが好ましい。これは、カルシウムを輸液(B)に配合すると、輸液(B)にリン酸塩が含まれる場合に当該リン酸塩とカルシウムが反応して沈殿が発生するため、このような沈殿の発生を防止するためである。カルシウムの供給源としては、強電解質である塩化カルシウムを用いることが好ましい。また、カルシウム供給源は水和物形態であってもよい。カルシウムを輸液(A)に配合する場合、カルシウムの配合割合は、輸液(A)において２〜８ｍＥｑ／Ｌが例示される。また、発明の輸液製剤において、輸液(A)と輸液(B)の混合溶液におけるカルシウムの濃度は、１〜５ｍＥｑ／Ｌとなる範囲を満たすように設定されていることが望ましい。
【００５１】
ナトリウムは、輸液(A)及び輸液(B)の一方又は双方に配合することができる。ナトリウムを輸液(A)に配合する場合には、強電解質である塩化ナトリウムを使用することが好ましい。また、ナトリウム供給源として、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、乳酸ナトリウム等の緩衝性のあるナトリウム塩を用いる場合には、輸液(A)が前述する滴定酸度を満たすためにも、輸液(B)に配合することが好ましい。また、本発明の輸液製剤に、リンと、カルシウム及び／又はマグネシウムを配合する場合、これらが沈殿を生じるのを防止するために、ナトリウム供給源の一部としてクエン酸ナトリウムを用いることが望ましい。また、ナトリウム供給源は水和物形態であってもよい。ナトリウムは輸液(A)、輸液(B)に任意の割合で配合することができる。また、発明の輸液製剤において、輸液(A)と輸液(B)の混合溶液におけるナトリウムの濃度は、２０〜５０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは（３５〜５０）ｍＥｑ／Ｌとなる範囲を満たすように設定されていることが望ましい。
【００５２】
マグネシウムは、輸液(A)及び輸液(B)の一方又は双方に配合することができる。マグネシウム供給源としては、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウム等が例示される。マグネシウムを輸液(A)に配合する場合、輸液(A)が前述する滴定酸度を満たすために、硫酸マグネシウム及び塩化マグネシウムを使用することが望ましい。また、マグネシウム供給源は水和物形態であってもよい。また、発明の輸液製剤において、輸液(A)と輸液(B)の混合溶液におけるマグネシウムの濃度は、０．５〜１０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１〜５ｍＥｑ／Ｌとなる範囲を満たすように設定されていることが望ましい。
【００５３】
リンは、輸液(B)に配合することが好ましい。リン供給源としては、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、グリセロリン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウム等が例示される。また、リン供給源は水和物形態であってもよい。リンを輸液(B)に配合する場合、リンの配合割合は、輸液(B)において３〜６７ｍｍｏｌ／Ｌ、好ましくは１０〜３５ｍｍｏｌ／Ｌが例示される。また、発明の輸液製剤において、輸液(A)と輸液(B)の混合溶液におけるリンの濃度は、１〜２０ｍｍｏｌ／Ｌ、好ましくは５〜１０ｍＥｑ／Ｌとなる範囲を満たすように設定されていることが望ましい。
【００５４】
亜鉛は、輸液(A)に配合することが好ましい。亜鉛供給源としては、硫酸亜鉛、塩化亜鉛等が例示される。また、亜鉛供給源は水和物形態であってもよい。亜鉛を輸液(A)に配合する場合、亜鉛の配合割合は、輸液(A)において２.５〜１５μｍｏｌ／Ｌが例示される。また、発明の輸液製剤において、輸液(A)と輸液(B)の混合溶液における亜鉛の濃度は、２〜１０μｍｏｌ／Ｌとなる範囲を満たすように設定されていることが望ましい。
【００５５】
＜微量元素＞
本発明の輸液製剤に配合される微量元素としては、具体的には、亜鉛、銅、鉄、マンガン、ヨウ素等が例示される。これらの微量元素の内、亜鉛については、前述する電解質をして供することができる。また、他の微量元素としては、一般的な輸液製剤において微量元素の供給源として配合されているものを使用することができる。具体的には、銅供給源としては、硫酸銅等；鉄供給源としては、塩化第二鉄、硫酸第二鉄等；マンガン供給源としては、塩化マンガン、硫酸マンガン等；ヨウ素供給源としては、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
【００５６】
これらの微量元素は、輸液(A)及び輸液(B)の一方又は双方に配合することができるが、ヨウ素は銅とは分別して配合されていることが望ましい。これらの微量元素の配合割合については、一般的な輸液製剤において採用されている範囲に適宜設定される。
【００５７】
＜安定化剤＞
本発明の輸液製剤に配合される安定化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム等の亜硫酸塩が例示される。亜硫酸塩は、輸液(A)に含まれるビタミンＢ１の分解を回避するために、輸液(B)に配合される。輸液(B)における亜硫酸塩の配合量としては、例えば２０〜１００ｍｇ／Ｌの範囲が例示される。
【００５８】
輸液(A)と輸液(B)の混合液
本発明の輸液製剤は、用時に、輸液(A)と輸液(B)を混合して使用される。輸液(A)と輸液(B)の混合液は、血管痛の発生を抑制して安全性を高めるために、ｐＨが６〜７．５、好ましくは６．５〜７．０、滴定酸度が１〜１０であることが望ましい。
【００５９】
また、本発明の輸液製剤において、輸液(A)と輸液(B)の体積比については、前述する輸液(A)と輸液(B)の液量等に応じて適宜設定されるが、例えば、輸液(A)：輸液(B)が１〜４：１、好ましくは２〜３：１となる体積比が挙げられる。
【００６０】
輸液製剤の使用態様
本発明の輸液製剤は、経口摂取不十分で軽度の低蛋白血症又は軽度の低栄養状態にある場合や侵襲期の場合、手術前後の患者の栄養管理の目的で使用され、とりわけ手術後や消化器疾患等によるに経口的に栄養補給が困難な患者（好ましくは、消化器切除の手術を受けた患者）の栄養管理の目的で好適に使用される。本発明の輸液製剤を、手術後１〜５日間、好ましくは手術後１〜３日間、患者に投与することにより、患者の栄養状態を健全に保持させることができる。特に、本発明の輸液製剤は、上記投与期間、当該輸液製剤のみで、患者の栄養状態を健全に保持させることができるという利点がある。
【００６１】
本発明の輸液製剤の投与量は、ビタミンＣの投与量に換算して、４００〜８００ｍｇ／日、好ましくは４００〜６５０ｍｇ／日、更に好ましくは５００ｍｇ／日に設定される。即ち、本発明の輸液製剤は、輸液(A)と輸液(B)の混合液が１日当たり１０００〜２５００ｍＬ、好ましくは１５００〜２０００ｍＬ、更に好ましくは２０００ｍＬの投与量で患者に投与される。これは、５００ｍＬの輸液製剤（袋）であれば４袋／日、１０００ｍＬの輸液製剤であれば２袋／日に相当する。このように、本発明の輸液製剤は、輸液(A)と輸液(B)の混合液におけるビタミンＣが前述する所定濃度を充足し、且つ上記投与量に設定されることによって、ビタミンＣの要求量が増大している患者であっても、体内のビタミンＣ濃度を正常値にまで回復させることができる。更に、本発明の輸液製剤は、体内で抗酸化ストレス作用をも有効に発揮させることが可能になる。従って、本発明の輸液製剤は、抗酸化ストレス剤として使用することもできる。このように、本発明の輸液製剤を抗酸化ストレス剤として使用する場合、具体的には、手術後１〜３日間、当該輸液製剤のみで患者の栄養状態を管理する方法が例示される。
【００６２】
また、本発明の輸液製剤は、血中ビタミンＣ濃度及び尿中排泄量を正常化するという観点、或いは抗酸化ストレス作用を効率的に発現させるという観点から、２４時間持続的に投与されることが望ましい。
【００６３】
輸液容器
輸液(A)と輸液(B)を収容する容器としては、連通可能な２室を有するものであれば特に限定されないが、例えば易剥離シールにより隔壁が形成されたもの（特開平２−４６７１号公報、実開平５−５１３８号公報等）、室間をクリップで挟むことにより隔壁が形成されたもの（特開昭６３−３０９２６３号公報等）、隔壁に開封可能な種々の連通手段を設けたもの（特公昭６３−２０５５０号公報等）等のように連通可能な隔壁で隔てられた２室容器（輸液バッグ）が挙げられる。これらの内、隔壁が易剥離シールにより形成された輸液バッグが、大量生産に適しており、また連通作業も容易であるので好ましい。また、上記容器の材質としては、医療用容器等に慣用されている各種のガス透過性プラスチック、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、架橋エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・α−オレフィン共重合体、これら各ポリマーのブレンドや積層体等の柔軟性プラスチックが挙げられる。
【００６４】
上記容器への輸液(A)及び輸液(B)の充填、収容は、常法に従って行うことができ、例えば、各輸液を各室に不活性ガス雰囲気下で充填後、施栓し、加熱滅菌する方法が挙げられる。ここで、加熱滅菌は、高圧蒸気滅菌、熱水シャワー滅菌等の公知の方法を採用することができ、必要に応じて二酸化炭素、窒素等の不活性ガス雰囲気中で行うことができる。
【００６５】
更に、上記容器に収容された輸液(A)及び輸液(B)は、変質、酸化等を確実に防止するために、該容器を脱酸素剤と共に酸素バリア性外装袋で包装するのが好ましい。とりわけ、容器として隔壁が易剥離シールにより形成された輸液バッグを採用する場合には、当該輸液バッグは、外圧により隔壁が連通しないように易剥離シール部分で折り畳まれた状態、例えば易剥離シール部分で二つ折りにされた状態で包装されているのが好ましい。また、必要に応じて不活性ガス充填包装等を行うこともできる。
【００６６】
上記包装に適した酸素バリア性外装袋の材質としては、一般に汎用されている各種材質のフィルム、シート等を使用できる。その具体例としては、例えばエチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリエステル等、またはこれらの少なくとも１種を含む材質からなるフィルム、シート等が挙げられる。
【００６７】
また、脱酸素剤としては、公知の各種のもの、例えば水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄等の鉄化合物を有効成分とするものや、低分子フェノールと活性炭を用いたものを使用することができる。その代表的な市販品の商品名としては、「エージレス」（三菱ガス化学社製）、「モジュラン」（日本化薬社製）、「セキュール」（日本曹達社製）、「タモツ」（王子化工社製）、「キーピット」（ドレンシー社製）等が挙げられる。
【実施例】
【００６８】
以下、試験例、実施例等を挙げて、本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００６９】
試験例１ ビタミンＣの体内補給状態及び抗酸化ストレス作用の評価試験
胃切除又は大腸切除を行った手術後であって本試験に関する同意が得られた患者１６名に対して、１日あたりの投与量として１００ｍｇ若しくは５００ｍｇのビタミンＣを併用した末梢静脈栄養療法（使用輸液としては、ビーフリード（株式会社塚製薬工場）等）を実施した際に、血中ビタミンＣ濃度、尿中ビタミンＣ排泄量（２４時間）、及び尿中酸化ストレスマーカー（８−イソプロスタン）排泄量（２４時間）の測定を行った。
【００７０】
本試験の詳細条件は、以下の通りである。
群構成：１日あたりのビタミンＣの投与量を５００ｍｇと１００ｍｇに無作為に割り付けた。無作為割付けの結果、実施群［５００ｍｇ群］：７例と比較群［１００ｍｇ群］：９例となった。
投与方法：２４時間持続的な末梢静脈栄養療法を実施する際に、ビタミンＣを併用投与した。具体的には、実施群では、使用輸液にビタミンＣを２５０ｍｇ／ｍＬの濃度となるように混合した輸液の総量２０００ｍＬを２４時間かけて持続的に投与した。即ち、実施群では、ビタミンＣの投与速度は、約２０ｍｇ／時間になる。一方、比較群では、使用輸液にビタミンＣを５０ｍｇ／ｍＬの濃度となるように混合した輸液の総量２０００ｍＬを２４時間かけて持続的に投与した。即ち、比較群では、ビタミンＣの投与速度は、約４ｍｇ／時間になる。
投与期間：手術後２日目から５日間。
血中ビタミンＣ濃度の測定：手術前、手術後［手術後１日目（ビタミンCの投与開始前）］、投与開始３日目（３日間投与終了時点）に採血を行い、血中ビタミンＣ濃度を測定した。
尿中ビタミンＣ濃度の測定：投与開始３日目の２４時間について氷冷・遮光下で蓄尿し、尿中ビタミンＣ濃度（ｍｇ/ｍＬ）の測定を行った。これに２４時間蓄尿量（ｍL/日）を乗じて尿中排泄量（ｍｇ/日）を算出した。
尿中酸化ストレスマーカーの測定：投与開始３日目の２４時間について氷冷・遮光下で蓄尿し、尿中８−イソプロスタン濃度の測定を行った。これに２４時間蓄尿量（ｍL/日）を乗じて尿中排泄量（ｍｇ/日）を算出した。
【００７１】
結果を図１（血中ビタミンＣ濃度）、図２（尿中ビタミンＣ排泄量）及び図３（尿中８−イソプロスタン排泄量）に示す。血中ビタミンＣ濃度および尿中ビタミンＣ排泄量については、実施群では、正常値の範囲を示しており、健全な栄養状態に回復していたが、比較群では、正常値に到らず、ビタミンＣの体内への補給が不十分であることが明らかとなった。また、酸化ストレスマーカーである尿中８−イソプロスタン排泄量については、比較群では実施群に比して、有意に高い値であった。このことから、患者の酸化ストレス状態を軽減するには１日あたりのビタミンＣ投与量として１００ｍｇでは不十分であり、５００ｍｇを投与することは効果的であることが示された。
【００７２】
即ち、本試験結果から、ビタミンＣの投与量が５００ｍｇ／日である場合には、血中ビタミンＣ濃度及び尿中排泄量を正常値するとともに、更には酸化ストレス状態も十分に軽減すること明らかとなった。
【００７３】
非特許文献１では、ビタミンＣを比較的高濃度である１ｍｇ／ｍLで含む輸液（５００ｍL）を投与し、その後はビタミンＣを含まない輸液（１５００ｍＬ程度）を投与する方法で実施されている。この結果からは、ビタミンＣの投与量を単に５００ｍｇ／日に設定しても、生体内におけるビタミンＣを必ずしも正常値にまで回復させることができないことが示されている。つまり、ビタミンＣの投与量が１日当たり５００ｍｇに設定されているのみならず、２４時間持続的に投与することが血中ビタミンＣ濃度及び尿中排泄量を正常化、並びに抗酸化ストレス作用発現に対して効率的に寄与することが明らかとなった。
【００７４】
以上の結果から、本発明の如く、輸液(A)と輸液(B)の混合液のビタミンＣ濃度を２００〜４００ｍｇ／Lに設定し、且つビタミンＣの１日当たりの投与量を４００〜８００ｍｇとすることで、有効な量のビタミンＣを効率的に投与することが可能となり、体内でのビタミンＣの量を正常値に保つことが可能で、更には体内で抗酸化ストレス作用を享受できることが裏付けられた。
【００７５】
実施例１ 輸液製剤の調製
１．輸液(A)の調製
注射用蒸留水に、ブドウ糖及び電解質（塩化カリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛）を溶解し、糖電解質液を調製した。更に、ビタミンＢ１（塩酸チアミン）及びビタミンＢ６（塩酸ピリドキシン）を注射用蒸留水に溶解し、これを上記糖電解質液と混合し、塩酸及び水酸化ナトリウムでｐHを４．０に調整した後に、無菌濾過して、表１に示す組成の輸液(A)を調製した。得られた溶液(A)の滴定酸度は０．１であった。
２．輸液(B)の調製
各結晶アミノ酸、電解質（リン酸二カリウム、リン酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム）及び安定化剤（亜硫酸水素ナトリウム）を注射用蒸留水に溶解し、アミノ電解質酸液を調整した。更に、アミノ酸電解質液に、ビタミンＣ（アスコルビン酸）及びビタミンＢ２（リン酸リボフラビンナトリウム）を加えて、氷酢酸でｐＨを６．８に調整した後に、無菌濾過して、表２に示す組成の輸液(B)を調製した。
３．充填・包装
上記で得られた輸液(A)３５０ｍＬ及び輸液(B)１５０ｍＬを、各室が易剥離シールで仕切られたポリエチレン製２室容器の各室にそれぞれ充填し、輸液(B)については窒素置換を行い、密封した後、常法に従い高圧蒸気滅菌を行った。その後、容器を易剥離シール部で折り畳み、脱酸素剤（商品名「エージレス」；三菱ガス化学社製）と共に、多層バリアフィルム（商品名「ボブロン」；ＮＳＲ社製）の外装袋（酸素バリア性外装袋）に封入し、輸液製剤を得た。なお、この輸液製剤の輸液(A)と輸液(B)を混合した後の混合液（組成を表２に示す）は、ｐＨが６．７、滴定酸度が７であった。
【００７６】
【表１】
【００７７】
【表２】
【００７８】
実施例２ 輸液製剤の調製
輸液(A)にビタミンＢ１２を３．５７mg/mL配合した点以外は、実施例１と同様にして輸液製剤を得た。輸液(A)の滴定酸度は０．１であり、輸液(A)と輸液(B)を混合した後の混合液は、ｐＨが６．７、滴定酸度が７であった。
【００７９】
実施例３ 輸液製剤の調製
輸液(A)にビタミンＢ１２を３．５７mg/mL、輸液(B)に葉酸を６６６．６７mg/mL配合した点以外は、実施例１と同様にして輸液製剤を得た。輸液(A)の滴定酸度は０．１であり、輸液(A)と輸液(B)を混合した後の混合液は、ｐＨが６．７、滴定酸度が７であった。
【００８０】
実施例４ 輸液製剤の調製
輸液(B)にビタミンＢ２（リン酸リボフラビンナトリウム）を配合せず、輸液(A)にビタミンＢ６（塩酸ピリドキシン）を配合せず、且つビタミンＢ２（リン酸リボフラビンナトリウム）を1.408mg/L（リボフラビンとして1.102g/mL）配合した点以外は、実施例１と同様にして輸液製剤を得た。輸液(A)の滴定酸度は０．１であり、輸液(A)と輸液(B)を混合した後の混合液は、ｐＨが６．７、滴定酸度が７であった。
【００８１】
実施例５ 輸液製剤の調製
輸液(B)にビタミンＢ２（リン酸リボフラビンナトリウム）を配合せず、輸液(A)にビタミンＢ２（リン酸リボフラビンナトリウム）を1.408mg/L（リボフラビンとして1.102mg/L）配合した点以外は、実施例１と同様にして輸液製剤を得た。輸液(A)の滴定酸度は０．１であり、輸液(A)と輸液(B)を混合した後の混合液は、ｐＨが６．７、滴定酸度が７であった。
【００８２】
実施例６ 輸液製剤の調製
輸液(B)にビタミンＢ２（リン酸リボフラビンナトリウム）及びビタミンＣ（アスコルビン酸）を配合せず、輸液(A)にビタミンＣを357.1mg/L配合した点以外は、実施例１と同様にして輸液製剤を得た。なお、輸液(A)と輸液(B)を混合した後の混合液は、ｐＨが６．７、滴定酸度が７であった。輸液(A)の滴定酸度は０．４であり、ｐＨが４．０であった。
【００８３】
実施例７ 輸液製剤の調製
ビタミンＣ（アスコルビン酸）の量を、666.7ｍg/L配合した点以外は、実施例１と同様にして輸液製剤を得た。なお、輸液(A)と輸液(B)を混合した後の混合液は、ｐＨが６．７、滴定酸度が７であった。
【００８４】
実施例８ 輸液製剤の調製
ビタミンＣ（アスコルビン酸）の量を、1333.3ｍg/L配合した点以外は、実施例１と同様にして輸液製剤を得た。なお、輸液(A)と輸液(B)を混合した後の混合液は、ｐＨが６．７、滴定酸度が７であった。
【００８５】
実施例９ 輸液製剤の調製
ビタミンＣ（アスコルビン酸）の量を、285.7ｍg/L配合した点以外は、実施例６と同様にして輸液製剤を得た。なお、輸液(A)と輸液(B)を混合した後の混合液は、ｐＨが６．７、滴定酸度が７であった。
【００８６】
実施例１０ 輸液製剤の調製
ビタミンＣ（アスコルビン酸）の量を、571.4ｍg/L配合した点以外は、実施例６と同様にして輸液製剤を得た。なお、輸液(A)と輸液(B)を混合した後の混合液は、ｐＨが６．７、滴定酸度が７であった。
【００８７】
試験例２ 輸液製剤の安定性評価−１
上記実施例２及び３の各輸液製剤を108℃、20分間の蒸気滅菌した後、６０℃で４週間又は４０℃で３ヶ月間、暗所で保存し、経時的に輸液製剤中の輸液(A)及び輸液(B)に含まれる各ビタミンの濃度を測定し、残存率を算出した。なお、残存率は、調製時に配合した各ビタミン濃度を１００％として、各配合成分の残存濃度の割合（％）を算出することのより求めた。
【００８８】
得られた結果を表３に示す。この結果から、実施例２及び３のいずれでも、輸液(A)中のビタミンＢ１及びビタミンＢ１、並びに輸液(B)中のビタミンＢ２及びビタミンＣは、高い安定性を備えていることがわかった。一方、実施例３の輸液(B)中の葉酸は、経時的に分解される傾向が認められた。このような葉酸の不安定化は、輸液(B)に含まれるビタミンＢ２との反応に起因していると考えられるため、葉酸とビタミンＢ２を配合する場合には、安定性向上の観点から両者を分別して輸液に配合すべきであることが明らかとなった。
【００８９】
【表３】
【００９０】
試験例３ 輸液製剤の安定性評価−２
上記実施例１及び５の各輸液製剤を108℃、20分間の蒸気滅菌した後、23℃、800lxで３時間静置した。滅菌直後、１．５時間後、及び３時間後に、各輸液製剤中のビタミンＢ６の濃度を測定し、残存率を算出した。残存率は、調製時に配合したビタミンＢ６を１００％として、各配合成分の残存濃度の割合（％）を算出することのより求めた。
【００９１】
得られた結果を表４に示す。この結果から、実施例５ではビタミンＢ６の安定性が損なわれていることから、ビタミンＢ２とビタミンＢ６を共存させると、ビタミンＢ６の光に対する安定性が悪くなる傾向が認められた。
【００９２】
以上の結果から、ビタミンＢ２を配合する場合にはビタミンＢ２を輸液(B)に添加することが望ましく、特にビタミンＢ２とビタミンＢ６を配合する場合にはビタミンＢ６を輸液(A)に添加し、ビタミンＢ２を輸液(B)に添加することが望ましいこと分かった。
【００９３】
【表４】
【００９４】
試験例４ 輸液製剤の安定性評価−３
上記実施例１及び６の各輸液製剤を108℃、20分間の蒸気滅菌した後、40℃又は60℃、800lxの条件下で静置した。保存期間中、経時的に各輸液製剤中の各種ビタミンの濃度を測定し、残存率を算出した。残存率は、調製時に配合した各ビタミン濃度を１００％として、各配合成分の残存濃度の割合（％）を算出することのより求めた。
【００９５】
得られた結果を表５に示す。この結果から、ビタミンＣは、輸液(A)及び輸液(B)のいずれに配合しても、安定であることが明らかとなった。
【００９６】
【表５】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、常温下で安定保存可能であって、ビタミンB1やビタミンC等のビタミンの栄養状態が低下することが予想される又は低下している患者の栄養状態を維持・改善でき、更には抗酸化ストレス作用をも有効に発揮できる、安定な末梢静脈投与用輸液製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、経口的に栄養補給が困難な患者の生命維持に必要な栄養素を補給するために、輸液療法が広く行われている。投与される栄養素には、糖、アミノ酸、電解質、ミネラル等の生命維持に必要な栄養素が含まれている。
【０００３】
輸液療法には大きく分けて「中心静脈輸液療法」と「末梢静脈輸液療法」の２つがあるが、ビタミンの使用方法はこの２つの間で大きく異なる。中心静脈栄養療法の場合、ビタミンを投与しなければ種々のビタミン欠乏症（代表的な欠乏症はビタミンＢ１欠乏によるウェルニッケ脳症や乳酸アシドーシス）が起こることが知られており、各種ビタミンの投与は必須である。このため、高カロリー輸液用総合ビタミン剤や予めビタミンを配合した中心静脈栄養療法用輸液製剤が開発・上市されている。
【０００４】
末梢静脈栄養療法の場合、一般的に使用期間が短いことからビタミンについてはあまり関心が持たれてこなかった。唯一ビタミンＢ１については非投与によってビタミンＢ１欠乏症のリスクがあることが明らかとなっており、ビタミンＢ１を予め配合したキット製剤が上市されるに至っている。しかし、それ以外のビタミンについては投与する意義や投与しないことによるリスクが明確でなかったことから、必ずしも使用されていないのが現状である。事実、日本の医療現場で使用できる全ての注射用総合ビタミン剤は中心静脈栄養療法（高カロリー輸液）用のみにしか適応を持たず、末梢静脈栄養療法時には効能外となる。
【０００５】
しかし、最近になって、短期間の末梢静脈栄養療法時においても、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＣについても、投与しなければ血中濃度や尿中排泄量が低下することが明らかとなった。つまり、補給される栄養輸液中のブドウ糖やアミノ酸が代謝利用されるためには、ビタミンＢ群が必須不可欠であり、これらが欠乏あるいは不足した場合には代謝障害が起こることは一般的に知られている。また、ビタミンＢ２欠乏でビタミンＢ６の利用障害、ビタミンＢ６欠乏で血中ビタミンＣ濃度低下、ビタミンＣ欠乏で尿中ビタミンＢ６排泄量増加を引き起こす等、ビタミンには相互作用の関係があり（非特許文献２参照）、これらのビタミンについては末梢静脈栄養療法時においても積極的な投与が必要である。
【０００６】
前述のように、静脈栄養療法におけるビタミンの維持・補給には総合ビタミン剤が用いられるが、各ビタミンの投与量としてはAMA（American Medical Asociation）のガイドラインに準拠またはこれに類似した総合ビタミン剤が汎用されている。これらの製剤を用いた静脈栄養療法を実施した場合、ビタミンＣは１００ｍｇ／日が投与されることになる。しかしながら、消化器疾患患者に対してこの総合ビタミン剤を使用した場合、ビタミンＣの血中濃度および尿中排泄量を正常値まで回復させることが困難であることが明らかとなった。また、消化器手術後の患者に対して末梢静脈栄養療法を行う際にビタミンＣを１００ｍｇ／日併用した場合でも、ビタミンＣの血中濃度および尿中排泄量を正常値まで回復させることは困難であり、更に体内の酸化ストレス状態に対する軽減効果も不十分であることが明らかとなった。
【０００７】
また、ビタミンＣの用量が５００ｍｇ／日に設定されている高カロリー輸液用混合ビタミン剤（商品名「M.V.I注アイロム」、アイロム製薬株式会社）も市販されているが、前述の通り「M.V.I注アイロム」を含めた全ての総合ビタミン剤の適応は高カロリー輸液用（中心静脈投与用輸液）のみであり、末梢静脈投与用輸液には適応が無い。更に遮光・冷所保存が必須とされているため、保存条件の点でも欠点がある。
【０００８】
更に、輸液におけるビタミンＣの用量を単に５００ｍｇ／日に設定して、術後患者に投与しても、体内のビタミンＣ濃度を正常値に回復できなかったことが報告されている（非特許文献１参照）。ビタミンＣは短時間で静脈投与した場合、急激に尿中へ排泄されることが知られており、投与量のみならず、投与方法も改善することで効率的に体内に供給する必要がある。
【０００９】
このように、従来、末梢静脈栄養療法における体内ビタミンの栄養状態を有効に維持・改善させ、更には酸化ストレスを十分に軽減できる輸液については、未だ開発されていないのが現状である。
【００１０】
また、ビタミンは輸液製剤に混合した場合に安定性を失うことがある。特にビタミンCは輸液製剤の容器材質によって急激に含量が低下することが知られており（非特許文献３−４参照）、ビタミンを安定に含有させることも極めて肝要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Hiroyuki Ozasa et al., Kurume Medical Journal , Vol. 53, p. 79-87, 2006
【非特許文献２】藤山二郎等、絶食患者におけるビタミン非添加末梢静脈栄養時の血中水溶性ビタミン濃度の変化、静脈経腸栄養、Vol. 22、No. 2、p. 73-79、2007年
【非特許文献３】Dupertuis YM, Ramseyer S, Fathi M, Pichard C., Assessment of ascorbic acid stability in different multilayered parenteral nutrition bags: critical influence of the bag wall material. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2005 Mar-Apr;29(2):125-30.
【非特許文献４】Dupertuis YM, Morch A, Fathi M, Sierro C, Genton L, Kyle UG, Pichard C., Physical characteristics of total parenteral nutrition bags significantly affect the stability of vitamins C and B1: a controlled prospective study. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2002 Sep-Oct;26(5):310-6.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
そこで、本発明は、常温下で安定保存可能であって、ビタミンB1やビタミンC等のビタミンの栄養状態が低下することが予想される又は低下している患者の栄養状態を維持・改善でき、更には抗酸化ストレス作用をも有効に発揮でき、安定な末梢静脈投与用輸液製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、連通可能な仕切り手段で仕切られた容器に、糖を７０〜１５０ｇ/Ｌの濃度で含有する輸液(A)と、アミノ酸を５０〜１５０ｇ/Ｌの濃度で含有する輸液(B)が分別収容され、前記輸液(A)は、亜硫酸塩を含まず、ビタミンＢ１を含み、ｐHが３〜５であり、前記輸液(A)と輸液(B)のいずれか少なくとも一方にビタミンＣを含み、更に前記輸液(A)と輸液(B)とを混合した混合液において、ビタミンＣの濃度が２００〜４００ｍｇ／Lであり、且つビタミンＣの１日当たりの投与量が４００〜８００ｍｇとなるように設定して製剤化された末梢静脈投与用輸液製剤が、前記課題を解決できることを見出した。即ち、当該末梢静脈投与用輸液製剤によれば、常温下で保存してもビタミンを安定に維持可能であって、ビタミンＣの要求量が増大している患者の体内のビタミンＣ濃度を正常値に回復させて栄養状態を改善でき、更に患者の体内で抗酸化ストレス作用も有効に発揮できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。
【００１４】
即ち、本発明は、下記に掲げる末梢静脈投与用輸液製剤を提供する。
項１． 連通可能な仕切り手段で仕切られた容器に、糖を７０〜１５０ｇ/Ｌの濃度で含有する輸液(A)と、アミノ酸を５０〜１５０ｇ/Ｌの濃度で含有する輸液(B)が分別収容され、
前記輸液(A)は、亜硫酸塩を含まず、ビタミンＢ１を含み、ｐHが３〜５であり、
前記輸液(A)と輸液(B)のいずれか少なくとも一方にビタミンＣを含み、
前記輸液(A)と輸液(B)とを混合した混合液において、ビタミンＣの濃度が２００〜４００ｍｇ／Lになるように設定されており、且つ、ビタミンＣの１日当たりの投与量が４００〜８００ｍｇとなるように設定されている、ことを特徴とする末梢静脈投与用輸液製剤。
項２． 上記末梢静脈投与用輸液製剤は、２４時間持続的に投与するものである、項１に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
項３． 輸液(B)は５００〜１２００ｍｇ／Lの濃度範囲でビタミンＣを含む項1又は２に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
項４． 輸液(A)は２５０〜６００ｍｇ／Ｌの濃度範囲でビタミンＣを含む項１乃至３に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
項５． 更に、輸液(A)又は輸液(B)にビタミンＢ６が含まれる、項１乃至４に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
項６． 更に、輸液(B)にビタミンＢ２が含まれる、項５に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
項７． 更に、輸液(A)にビタミンＢ６含まれ、輸液(B)にビタミンＢ２が含まれる、項１乃至４に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
項８． 輸液(A)及び輸液(B)の双方若しくは一方に含まれるビタミンが、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６及びビタミンＣの４種類のみからなる、項６又は７に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
項９． 更に、輸液(A)にビタミンＢ２が含まれ、輸液(B)に葉酸が含まれる、項５に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
項１０． 輸液(A)及び輸液(B)の双方若しくは一方に含まれるビタミンが、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＣ及び葉酸の５種類のみからなる、項９に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
項１１． 高圧蒸気滅菌処理されている、項１乃至１０のいずれかに記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
項１２． 該末梢静脈投与用輸液製剤のみで、侵襲期の栄養管理するために使用される、項１乃至１１のいずれかに記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
項１３． 該末梢静脈投与用輸液製剤のみで、手術後１〜５日間栄養管理するために使用される、項１２に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
項１４． 抗酸化ストレス剤である、項１乃至１３のいずれかに記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
項１５． 該末梢静脈投与用輸液製剤のみで、手術後１〜３日間投与される、項１４に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の末梢静脈投与用輸液製剤によれば、ビタミンＣの要求量が増大している患者の体内ビタミンＣ濃度を正常値に回復させて栄養状態を改善できる。また、本発明の末梢静脈投与用輸液製剤は、当該製剤のみでも適切な栄養管理を行えるので、消化器切除等の手術を受けて経口的に栄養補給が困難な患者の栄養管理に好適に使用される。更に、本発明の末梢静脈投与用輸液製剤は、体内の酸化ストレスを軽減する効果にも優れており、術後等の侵襲期にある患者の身体状態の回復促進に寄与できる。
【００１６】
更に、本発明の末梢静脈投与用輸液製剤は、保存安定性の点でも優れており、常温下でも含有成分を安定に保持させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】試験例１において、ビタミンＣの1日当たりの投与量を５００ｍｇに設定した輸液管理、及びビタミンＣの1日当たりの投与量を１００ｍｇに設定した輸液管理を行った患者の血中ビタミンＣ濃度を測定した結果を示す。
【図２】試験例１において、ビタミンＣの1日当たりの投与量を５００ｍｇに設定した輸液管理、及びビタミンＣの1日当たりの投与量を１００ｍｇに設定した輸液管理を行った患者の尿中ビタミンＣ排泄量を測定した結果を示す。
【図３】試験例１において、ビタミンＣの1日当たりの投与量を５００ｍｇに設定した輸液管理、及びビタミンＣの1日当たりの投与量を１００ｍｇに設定した輸液管理を行った患者の尿中８−イソプロスタン排泄量を測定した結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明の末梢静脈投与用輸液製剤（以下、単に「輸液製剤」と表記することもある）について詳述する。
【００１９】
本発明の輸液製剤は、連通可能な仕切り手段で仕切られた容器に、糖を含有する輸液(A)と、アミノ酸を含有する輸液(B)が分別収容され、用時に輸液(A)と輸液(B)が混合されて、その混合液が末梢静脈に投与される製剤である。
【００２０】
輸液(A)
本発明で使用される輸液(A)は、糖及びビタミンＢ１を含有し、ビタミンＢ１の安定化を図るために亜硫酸塩を含有せず、ｐＨが３〜５であることを基本組成とするものである。
【００２１】
輸液(A)に配合される糖としては、ブドウ糖、フルクトース、マルトース等の還元糖、キシリトール、ソルビトール等の非還元糖等が挙げられる。これらの中でも、血糖値管理等の点から、好ましくは還元糖であり、更に好ましくはブドウ糖である。これらの糖は１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２２】
輸液(A)における糖の配合割合は、７０〜１５０ｇ/Ｌの範囲に設定される。また、本発明の輸液製剤において、輸液(A)と輸液(B)の混合液における糖の濃度は、５０〜１００ｇ／Ｌ、好ましくは５０〜７５ｇ／Ｌの範囲を満たすように設定されていることが望ましい。
【００２３】
また、輸液(A)に配合されるビタミンＢ１としては、塩酸チアミン、硝酸チアミン、プロスルチアミン、オクトチアミン等を使用することができる。
【００２４】
輸液(A)におけるビタミンＢ１の配合割合は、チアミンとして２〜１２ｍｇ/Ｌ、好ましくは２〜６ｍｇ／Ｌを充足する範囲が例示される。また、本発明の輸液製剤において、輸液(A)と輸液(B)の混合液におけるビタミンＢ１の濃度は、チアミンとして１〜１０ｍｇ／Ｌ、好ましくは１．５〜４ｍｇ／Ｌの範囲を満たすように設定されていることが望ましい。
【００２５】
輸液(A)のｐＨについては、３〜５の範囲内であればよいが、好ましくは３．５〜４．５が例示される。このようなｐH範囲内であれば、輸液(A)において、糖とビタミンＢ１の安定化を図ることができる。輸液(A)のｐH調整には、塩酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のｐH調整剤を使用して実施される。
【００２６】
また、輸液(A)にカルボン酸を配合する場合は、５mEq/L以下にすることが好ましい。
【００２７】
また、輸液(A)は、ビタミンＢ１の安定性を一層向上させるという観点から、滴定酸度が１以下とすることが望ましい。
【００２８】
輸液(A)の溶媒としては、通常、注射用蒸留水を使用することができる。
【００２９】
本発明の輸液製剤において、輸液(A)の液量については、該輸液製剤の総液量や輸液(B)の液量等に応じて適宜設定されるが、通常３００〜８００ｍＬ、好ましくは３５０〜７００ｍＬが例示される。
【００３０】
輸液(B)
本発明で使用される輸液(B)は、アミノ酸を含有することを基本組成とするものである。
【００３１】
輸液(B)に配合されるアミノ酸としては、生体への栄養補給を目的とするアミノ酸輸液に使用されているものであればよい。本発明において、アミノ酸は、通常、遊離アミノ酸の状態で用いられるが、薬学的に許容される塩、エステル体、Ｎ−アシル誘導体、ジペプチドの形態であってもよい。輸液(B)に配合される遊離アミノ酸の具体例としては、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−リジン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−システイン、Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−アラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、グリシン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸等が例示される。また、アミノ酸の塩としては、具体的には、Ｌ−アルギニン塩酸塩、Ｌ−システイン塩酸塩、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩、Ｌ−リジン塩酸塩などの無機酸塩；Ｌ−リジン酢酸塩、Ｌ−リジンリンゴ酸塩等の有機酸塩等が例示される。アミノ酸のエステル体としては、具体的には、Ｌ−チロシンメチルエスエル、Ｌ−メチオノンメチルエスエル、Ｌ−メチオニンエチルエステル等が例示される。アミノ酸のＮ−アシル体としては、具体的には、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン等が例示される。アミノ酸のジペプチドとしては、具体的には、Ｌ−チロシル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−アルギニン等が例示される。特に、Ｌ−システインについては、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインとして配合されるのが安定性の点で好適である。これらのアミノ酸は、１種単独で使用してもよいが、栄養補給の観点からは、２種以上を組み合わせて使用することが望ましい。好ましくは、少なくとも全ての必須アミノ酸（即ち、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−リジン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ヒスチジンの９種のアミノ酸）を含むものが例示される。
【００３２】
輸液(B)におけるアミノ酸の配合割合は、遊離アミノ酸の総量として、５０〜１５０ｇ/Ｌの範囲に設定される。輸液(B)におけるアミノ酸の配合割合の好適な例として、遊離アミノ酸の総量として、５０〜１５０ｇ／Ｌ、更に好ましくは６５〜１２０ｇ／Ｌが例示される。また、本発明の輸液製剤において、輸液(A)と輸液(B)の混合液におけるアミノ酸の濃度は、遊離アミノ酸の総量として１０〜５０ｇ／Ｌ、好ましくは２０〜３０ｇ／Ｌの範囲を満たすように設定されていることが望ましい。
【００３３】
また、輸液(B)に配合されるアミノ酸の組合せ及び配合割合の好適な一例は、以下の通りである。即ち、遊離アミノ酸換算で、Ｌ−ロイシン：１０〜２０ｇ／Ｌ、Ｌ−イソロイシン：５〜１５ｇ／Ｌ、Ｌ−バリン：５〜１５ｇ／Ｌ、Ｌ−リジン：５〜１５ｇ／Ｌ、Ｌ−トレオニン：２〜１０ｇ／Ｌ、Ｌ−トリプトファン：０．５〜５ｇ／Ｌ、Ｌ−メチオニン：１〜８ｇ／Ｌ、Ｌ−フェニルアラニン：３〜１５ｇ／Ｌ、Ｌ−システイン：０．１〜３ｇ／Ｌ、Ｌ−チロシン：０．１〜２ｇ／Ｌ、Ｌ−アルギニン：５〜１５ｇ／Ｌ、Ｌ−ヒスチジン：２〜１０ｇ／Ｌ、Ｌ−アラニン：５〜１５ｇ／Ｌ、Ｌ−プロリン：２〜１０ｇ／Ｌ、Ｌ−セリン：１〜７ｇ／Ｌ、グリシン：２〜１０ｇ／Ｌ、Ｌ−アスパラギン酸：０．２〜３ｇ／Ｌ、及びＬ−グルタミン酸：０．２〜３ｇ／Ｌ。
【００３４】
また、本発明の輸液製剤において、輸液(A)と輸液(B)の混合液におけるアミノ酸の濃度の好適な一例は、以下の通りである。即ち、遊離アミノ酸換算で、Ｌ−ロイシン：３〜６ｇ／Ｌ、Ｌ−イソロイシン：１．５〜４．５ｇ／Ｌ、Ｌ−バリン：１．５〜４．５ｇ／Ｌ、Ｌ−リジン：１．５〜４．５ｇ／Ｌ、Ｌ−トレオニン：０．６〜３ｇ／Ｌ、Ｌ−トリプトファン：０．１５〜１．５ｇ／Ｌ、Ｌ−メチオニン：０．３〜２．４ｇ／Ｌ、Ｌ−フェニルアラニン：０．８５〜４．５ｇ／Ｌ、Ｌ−システイン：０．０３〜０．９ｇ／Ｌ、Ｌ−チロシン：０．３〜０．６ｇ／Ｌ、Ｌ−アルギニン：１．５〜４．５ｇ／Ｌ、Ｌ−ヒスチジン：０．６〜３ｇ／Ｌ、Ｌ−アラニン：１．５〜４．５ｇ／Ｌ、Ｌ−プロリン：０．６〜３ｇ／Ｌ、Ｌ−セリン：０．３〜２．１ｇ／Ｌ、グリシン：０．６〜３ｇ／Ｌ、Ｌ−アスパラギン酸：０．０６〜０．９ｇ／Ｌ、及びＬ−グルタミン酸：０．０６〜０．９ｇ／Ｌ。
【００３５】
輸液(B)は、必要に応じて、ｐＨ調整剤を少量添加して、ｐＨを６〜８、好ましくは６．５〜７．４に調整される。輸液(B)が上記ｐＨ範囲を満たすことにより、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸等の化学変化を起こしやすいアミノ酸の安定化を図り、更には輸液(A)との混合後の混合液のｐＨを後述する至適範囲を維持させることが可能になる。
【００３６】
輸液(B)の溶媒についても、通常、注射用蒸留水を使用することができる。
【００３７】
本発明の輸液製剤において、輸液(B)の液量については、該輸液製剤の総液量や輸液(A)の液量等に応じて適宜設定されるが、通常１００〜５００ｍＬ、好ましくは１５０〜３００ｍＬが例示される。
【００３８】
ビタミンＣ
ビタミンＣは、輸液（A）及び輸液(B)のいずれか一方、又は双方に配合される。ビタミンＣとしては、アスコルビン酸、又はその薬学的に許容される塩を使用することができる。アスコルビン酸の塩としては、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩が例示される。
【００３９】
輸液(B)に配合する場合、ビタミンＣの配合割合は、アスコルビン酸の濃度として５００〜１２００ｍｇ／Ｌ、好ましくは７００〜９００ｍｇ／Ｌを充足する範囲が例示される。輸液(A)に配合する場合、ビタミンＣの配合割合は、アスコルビン酸の濃度として２５０〜５００ｍｇ／Ｌ、好ましくは３００〜４００ｍｇ／Ｌを充足する範囲が例示される。
【００４０】
また、本発明の輸液製剤において、輸液(A)と輸液(B)の混合液におけるビタミンＣの濃度は、アスコルビン酸の濃度として２００〜４００ｍｇ／Ｌ、好ましくは２００〜３００ｍｇ／Ｌの範囲を満たすように設定することが重要である。輸液(A)と輸液(B)の混合液におけるビタミンＣの濃度が上記範囲の濃度を充足し、且つ後述する用量を満たすことにより、ビタミンＣの要求量が増大した患者の体内ビタミンＣ濃度を正常値まで改善し、体内の酸化ストレスを軽減することが可能になる。
【００４１】
その他の添加剤
本発明の輸液製剤には、本発明の効果を妨げない範囲で、必要に応じて、ビタミンＢ１及びビタミンＣ以外のビタミン、電解質、微量元素、安定化剤等の、輸液に配合可能な添加剤が含まれていてもよい。
【００４２】
＜ビタミン＞
本発明の輸液製剤に配合されるビタミン（ビタミンＣ以外）としては、具体的には、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、葉酸、ビタミンＢ１２、パントテン酸、ニコチン酸、ビオチン等が挙げられる。これらのビタミンの中でも、好ましくは、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、及び葉酸、更に好ましくはビタミンＢ２及びビタミンＢ６が例示される。
【００４３】
ビタミンＢ２としては、リボフラビン、そのナトリウム塩、フラビンモノヌクレオチド等を使用することができる。ビタミンＢ２を配合する場合、輸液(A)及び輸液(B)のいずれか一方又は双方に配合できるが、光による安定性を考慮して輸液(B)に配合するのが望ましい。但し、輸液(B)に葉酸を配合する場合には、葉酸とビタミンＢ２との反応による葉酸の不安定化を回避するために、ビタミンＢ２は輸液(A)に配合することが望ましい。ビタミンＢ２を輸液(A)に配合する場合、輸液(A)におけるビタミンＢ２の配合割合としては、通常リボフラビンとして１〜２０ｍｇ／Ｌ、好ましくは２〜３ｍｇ／Ｌが例示される。また、ビタミンＢ２を輸液(B)に配合する場合、輸液(B)におけるビタミンＢ２の配合割合としては、通常リボフラビンとして２．５〜１５ｍｇ／Ｌ、好ましくは４〜８ｍｇ／Ｌが例示される。更に、本発明の輸液製剤において、輸液(A)と輸液(B)の混合液におけるビタミンＢ２の濃度は、通常リボフラビンとして０．５〜１０ｍｇ／Ｌ、好ましくは０．５〜３ｍｇ／Ｌの範囲を満たすように設定されていることが望ましい。
【００４４】
ビタミンＢ６としては、ピリドキシン、塩酸ピリドキシン等のピリドキシンの塩等を使用することができる。ビタミンＢ６を配合する場合、輸液(A)及び輸液(B)のいずれか一方又は双方に配合できるが、ビタミンＢ２と共存することにより光に対して非常に不安定になるためビタミンＢ２とは異なる方に配合することが好ましい。ビタミンＢ６を輸液(A)に配合する場合、輸液(A)におけるビタミンＢ６の配合割合としては、通常ピリドキシンとして２〜１０ｍｇ／Ｌ、好ましくは２．５〜５ｍｇ／Ｌが例示される。ビタミンＢ６を輸液(B)に配合する場合、輸液(B)におけるビタミンＢ６の配合割合としては、通常ピリドキシンとして４〜２０ｍｇ／Ｌ、好ましくは４〜８ｍｇ／Ｌが例示される。また、本発明の輸液製剤において、輸液(A)と輸液(B)の混合液におけるビタミンＢ６の濃度は、通常ピリドキシンとして１〜１０ｍｇ／Ｌ、好ましくは２〜３ｍｇ／Ｌの範囲を満たすように設定されていることが望ましい。
【００４５】
葉酸を配合する場合、輸液(A)及び輸液(B)のいずれか一方又は双方に配合できるが、安定性維持の観点から、輸液(B)に配合することが好ましい。葉酸を輸液(B)に配合する場合、輸液(B)における葉酸の配合割合としては、通常０．３〜１．５ｍｇ／Ｌ、好ましくは０．６〜１．２ｍｇ／Ｌが例示される。葉酸を輸液(A)に配合する場合、輸液(A)における葉酸の配合割合としては、通常０．１〜０．８ｍｇ／Ｌ、好ましくは０．２〜０．５ｍｇ／Ｌが例示される。また、本発明の輸液製剤において、輸液(A)と輸液(B)の混合液における葉酸の濃度は、通常０．１〜０．７ｍｇ／Ｌ、好ましくは０．２〜０．３ｍｇ／Ｌの範囲を満たすように設定されていることが望ましい。
【００４６】
本発明の輸液製剤に配合されるビタミンの好適な組合せ態様として、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、及びビタミンＣの４種のみからなるもの、或いは、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＣ、及び葉酸の５種のみからなるものが例示される。
【００４７】
なお、本発明の輸液製剤において、配合されるビタミンの安定性を向上させるという観点から、以下の(i)〜(iv)に示すビタミンの組合せ態様が好適に例示される：
(i) 輸液(A)に含まれるビタミンが、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２及びビタミンＢ６のみからなり、且つ輸液(B)に含まれるビタミンが、ビタミンＣ及び葉酸のみからなる組合せ。
(ii) 輸液(A)に含まれるビタミンが、ビタミンＢ１及びビタミンＢ６のみからなり、且つ輸液(B)に含まれるビタミンが、ビタミンＣ及びビタミンＢ２のみからなる組合せ。
(iii) 輸液(A)に含まれるビタミンが、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６及びビタミンＣのみからなり、且つ輸液(B)に含まれるビタミンが葉酸のみからなる組合せ。
(iv) 輸液(A)に含まれるビタミンが、ビタミンＢ１、ビタミンＢ６及びビタミンＣのみからなり、且つ輸液(B)に含まれるビタミンが、ビタミンＢ２のみからなる組合せ。
【００４８】
＜電解質＞
本発明の輸液製剤に配合される電解質としては、カリウム、カルシウム、カルシウム、ナトリウム、マグネシウム、リン、亜鉛等が例示される。なお、輸液(A)に配合される電解質は、前述する滴定酸度の条件を充足するために、配合される電解質が全て強電解質であることが好ましい。また、電解質の供給源として、緩衝作用がある化合物を使用する場合には、輸液(B)に配合することが好ましい。
【００４９】
カリウムは、高濃度カリウムの投与による危険性を回避するために輸液(A)及び輸液(B)の双方に配合することが好ましい。輸液(A)に配合するカリウム供給源は、滴定酸度を1以下にするために、強電解質である塩化カリウム、硫酸カリウム等が好ましく、特に塩化カリウムは更に好ましい。一方、輸液(B)に配合するカリウム供給源としては、一般の電解質輸液等に用いられる化合物と同様のものを使用でき、例えば塩化カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、グリセロリン酸カリウム、硫酸カリウム、乳酸カリウム等が例示される。これらの中でも、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、グリセロリン酸カリウム等のリン酸塩は、リン供給源にもなるので好適である。これらのカリウム供給源は水和物形態であってもよい。カリウムの配合割合は、輸液(A)及び輸液(B)ともに４０ｍＥｑ／Ｌ以下にすることが望ましい。また、発明の輸液製剤において、輸液(A)と輸液(B)の混合溶液におけるカリウムの濃度は、５〜２０ｍＥｑ／Ｌとなる範囲を満たすように設定されていることが望ましい。
【００５０】
カルシウムは、輸液(A)のみに配合することが好ましい。これは、カルシウムを輸液(B)に配合すると、輸液(B)にリン酸塩が含まれる場合に当該リン酸塩とカルシウムが反応して沈殿が発生するため、このような沈殿の発生を防止するためである。カルシウムの供給源としては、強電解質である塩化カルシウムを用いることが好ましい。また、カルシウム供給源は水和物形態であってもよい。カルシウムを輸液(A)に配合する場合、カルシウムの配合割合は、輸液(A)において２〜８ｍＥｑ／Ｌが例示される。また、発明の輸液製剤において、輸液(A)と輸液(B)の混合溶液におけるカルシウムの濃度は、１〜５ｍＥｑ／Ｌとなる範囲を満たすように設定されていることが望ましい。
【００５１】
ナトリウムは、輸液(A)及び輸液(B)の一方又は双方に配合することができる。ナトリウムを輸液(A)に配合する場合には、強電解質である塩化ナトリウムを使用することが好ましい。また、ナトリウム供給源として、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、乳酸ナトリウム等の緩衝性のあるナトリウム塩を用いる場合には、輸液(A)が前述する滴定酸度を満たすためにも、輸液(B)に配合することが好ましい。また、本発明の輸液製剤に、リンと、カルシウム及び／又はマグネシウムを配合する場合、これらが沈殿を生じるのを防止するために、ナトリウム供給源の一部としてクエン酸ナトリウムを用いることが望ましい。また、ナトリウム供給源は水和物形態であってもよい。ナトリウムは輸液(A)、輸液(B)に任意の割合で配合することができる。また、発明の輸液製剤において、輸液(A)と輸液(B)の混合溶液におけるナトリウムの濃度は、２０〜５０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは（３５〜５０）ｍＥｑ／Ｌとなる範囲を満たすように設定されていることが望ましい。
【００５２】
マグネシウムは、輸液(A)及び輸液(B)の一方又は双方に配合することができる。マグネシウム供給源としては、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウム等が例示される。マグネシウムを輸液(A)に配合する場合、輸液(A)が前述する滴定酸度を満たすために、硫酸マグネシウム及び塩化マグネシウムを使用することが望ましい。また、マグネシウム供給源は水和物形態であってもよい。また、発明の輸液製剤において、輸液(A)と輸液(B)の混合溶液におけるマグネシウムの濃度は、０．５〜１０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１〜５ｍＥｑ／Ｌとなる範囲を満たすように設定されていることが望ましい。
【００５３】
リンは、輸液(B)に配合することが好ましい。リン供給源としては、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、グリセロリン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウム等が例示される。また、リン供給源は水和物形態であってもよい。リンを輸液(B)に配合する場合、リンの配合割合は、輸液(B)において３〜６７ｍｍｏｌ／Ｌ、好ましくは１０〜３５ｍｍｏｌ／Ｌが例示される。また、発明の輸液製剤において、輸液(A)と輸液(B)の混合溶液におけるリンの濃度は、１〜２０ｍｍｏｌ／Ｌ、好ましくは５〜１０ｍＥｑ／Ｌとなる範囲を満たすように設定されていることが望ましい。
【００５４】
亜鉛は、輸液(A)に配合することが好ましい。亜鉛供給源としては、硫酸亜鉛、塩化亜鉛等が例示される。また、亜鉛供給源は水和物形態であってもよい。亜鉛を輸液(A)に配合する場合、亜鉛の配合割合は、輸液(A)において２.５〜１５μｍｏｌ／Ｌが例示される。また、発明の輸液製剤において、輸液(A)と輸液(B)の混合溶液における亜鉛の濃度は、２〜１０μｍｏｌ／Ｌとなる範囲を満たすように設定されていることが望ましい。
【００５５】
＜微量元素＞
本発明の輸液製剤に配合される微量元素としては、具体的には、亜鉛、銅、鉄、マンガン、ヨウ素等が例示される。これらの微量元素の内、亜鉛については、前述する電解質をして供することができる。また、他の微量元素としては、一般的な輸液製剤において微量元素の供給源として配合されているものを使用することができる。具体的には、銅供給源としては、硫酸銅等；鉄供給源としては、塩化第二鉄、硫酸第二鉄等；マンガン供給源としては、塩化マンガン、硫酸マンガン等；ヨウ素供給源としては、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
【００５６】
これらの微量元素は、輸液(A)及び輸液(B)の一方又は双方に配合することができるが、ヨウ素は銅とは分別して配合されていることが望ましい。これらの微量元素の配合割合については、一般的な輸液製剤において採用されている範囲に適宜設定される。
【００５７】
＜安定化剤＞
本発明の輸液製剤に配合される安定化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム等の亜硫酸塩が例示される。亜硫酸塩は、輸液(A)に含まれるビタミンＢ１の分解を回避するために、輸液(B)に配合される。輸液(B)における亜硫酸塩の配合量としては、例えば２０〜１００ｍｇ／Ｌの範囲が例示される。
【００５８】
輸液(A)と輸液(B)の混合液
本発明の輸液製剤は、用時に、輸液(A)と輸液(B)を混合して使用される。輸液(A)と輸液(B)の混合液は、血管痛の発生を抑制して安全性を高めるために、ｐＨが６〜７．５、好ましくは６．５〜７．０、滴定酸度が１〜１０であることが望ましい。
【００５９】
また、本発明の輸液製剤において、輸液(A)と輸液(B)の体積比については、前述する輸液(A)と輸液(B)の液量等に応じて適宜設定されるが、例えば、輸液(A)：輸液(B)が１〜４：１、好ましくは２〜３：１となる体積比が挙げられる。
【００６０】
輸液製剤の使用態様
本発明の輸液製剤は、経口摂取不十分で軽度の低蛋白血症又は軽度の低栄養状態にある場合や侵襲期の場合、手術前後の患者の栄養管理の目的で使用され、とりわけ手術後や消化器疾患等によるに経口的に栄養補給が困難な患者（好ましくは、消化器切除の手術を受けた患者）の栄養管理の目的で好適に使用される。本発明の輸液製剤を、手術後１〜５日間、好ましくは手術後１〜３日間、患者に投与することにより、患者の栄養状態を健全に保持させることができる。特に、本発明の輸液製剤は、上記投与期間、当該輸液製剤のみで、患者の栄養状態を健全に保持させることができるという利点がある。
【００６１】
本発明の輸液製剤の投与量は、ビタミンＣの投与量に換算して、４００〜８００ｍｇ／日、好ましくは４００〜６５０ｍｇ／日、更に好ましくは５００ｍｇ／日に設定される。即ち、本発明の輸液製剤は、輸液(A)と輸液(B)の混合液が１日当たり１０００〜２５００ｍＬ、好ましくは１５００〜２０００ｍＬ、更に好ましくは２０００ｍＬの投与量で患者に投与される。これは、５００ｍＬの輸液製剤（袋）であれば４袋／日、１０００ｍＬの輸液製剤であれば２袋／日に相当する。このように、本発明の輸液製剤は、輸液(A)と輸液(B)の混合液におけるビタミンＣが前述する所定濃度を充足し、且つ上記投与量に設定されることによって、ビタミンＣの要求量が増大している患者であっても、体内のビタミンＣ濃度を正常値にまで回復させることができる。更に、本発明の輸液製剤は、体内で抗酸化ストレス作用をも有効に発揮させることが可能になる。従って、本発明の輸液製剤は、抗酸化ストレス剤として使用することもできる。このように、本発明の輸液製剤を抗酸化ストレス剤として使用する場合、具体的には、手術後１〜３日間、当該輸液製剤のみで患者の栄養状態を管理する方法が例示される。
【００６２】
また、本発明の輸液製剤は、血中ビタミンＣ濃度及び尿中排泄量を正常化するという観点、或いは抗酸化ストレス作用を効率的に発現させるという観点から、２４時間持続的に投与されることが望ましい。
【００６３】
輸液容器
輸液(A)と輸液(B)を収容する容器としては、連通可能な２室を有するものであれば特に限定されないが、例えば易剥離シールにより隔壁が形成されたもの（特開平２−４６７１号公報、実開平５−５１３８号公報等）、室間をクリップで挟むことにより隔壁が形成されたもの（特開昭６３−３０９２６３号公報等）、隔壁に開封可能な種々の連通手段を設けたもの（特公昭６３−２０５５０号公報等）等のように連通可能な隔壁で隔てられた２室容器（輸液バッグ）が挙げられる。これらの内、隔壁が易剥離シールにより形成された輸液バッグが、大量生産に適しており、また連通作業も容易であるので好ましい。また、上記容器の材質としては、医療用容器等に慣用されている各種のガス透過性プラスチック、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、架橋エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・α−オレフィン共重合体、これら各ポリマーのブレンドや積層体等の柔軟性プラスチックが挙げられる。
【００６４】
上記容器への輸液(A)及び輸液(B)の充填、収容は、常法に従って行うことができ、例えば、各輸液を各室に不活性ガス雰囲気下で充填後、施栓し、加熱滅菌する方法が挙げられる。ここで、加熱滅菌は、高圧蒸気滅菌、熱水シャワー滅菌等の公知の方法を採用することができ、必要に応じて二酸化炭素、窒素等の不活性ガス雰囲気中で行うことができる。
【００６５】
更に、上記容器に収容された輸液(A)及び輸液(B)は、変質、酸化等を確実に防止するために、該容器を脱酸素剤と共に酸素バリア性外装袋で包装するのが好ましい。とりわけ、容器として隔壁が易剥離シールにより形成された輸液バッグを採用する場合には、当該輸液バッグは、外圧により隔壁が連通しないように易剥離シール部分で折り畳まれた状態、例えば易剥離シール部分で二つ折りにされた状態で包装されているのが好ましい。また、必要に応じて不活性ガス充填包装等を行うこともできる。
【００６６】
上記包装に適した酸素バリア性外装袋の材質としては、一般に汎用されている各種材質のフィルム、シート等を使用できる。その具体例としては、例えばエチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリエステル等、またはこれらの少なくとも１種を含む材質からなるフィルム、シート等が挙げられる。
【００６７】
また、脱酸素剤としては、公知の各種のもの、例えば水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄等の鉄化合物を有効成分とするものや、低分子フェノールと活性炭を用いたものを使用することができる。その代表的な市販品の商品名としては、「エージレス」（三菱ガス化学社製）、「モジュラン」（日本化薬社製）、「セキュール」（日本曹達社製）、「タモツ」（王子化工社製）、「キーピット」（ドレンシー社製）等が挙げられる。
【実施例】
【００６８】
以下、試験例、実施例等を挙げて、本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００６９】
試験例１ ビタミンＣの体内補給状態及び抗酸化ストレス作用の評価試験
胃切除又は大腸切除を行った手術後であって本試験に関する同意が得られた患者１６名に対して、１日あたりの投与量として１００ｍｇ若しくは５００ｍｇのビタミンＣを併用した末梢静脈栄養療法（使用輸液としては、ビーフリード（株式会社塚製薬工場）等）を実施した際に、血中ビタミンＣ濃度、尿中ビタミンＣ排泄量（２４時間）、及び尿中酸化ストレスマーカー（８−イソプロスタン）排泄量（２４時間）の測定を行った。
【００７０】
本試験の詳細条件は、以下の通りである。
群構成：１日あたりのビタミンＣの投与量を５００ｍｇと１００ｍｇに無作為に割り付けた。無作為割付けの結果、実施群［５００ｍｇ群］：７例と比較群［１００ｍｇ群］：９例となった。
投与方法：２４時間持続的な末梢静脈栄養療法を実施する際に、ビタミンＣを併用投与した。具体的には、実施群では、使用輸液にビタミンＣを２５０ｍｇ／ｍＬの濃度となるように混合した輸液の総量２０００ｍＬを２４時間かけて持続的に投与した。即ち、実施群では、ビタミンＣの投与速度は、約２０ｍｇ／時間になる。一方、比較群では、使用輸液にビタミンＣを５０ｍｇ／ｍＬの濃度となるように混合した輸液の総量２０００ｍＬを２４時間かけて持続的に投与した。即ち、比較群では、ビタミンＣの投与速度は、約４ｍｇ／時間になる。
投与期間：手術後２日目から５日間。
血中ビタミンＣ濃度の測定：手術前、手術後［手術後１日目（ビタミンCの投与開始前）］、投与開始３日目（３日間投与終了時点）に採血を行い、血中ビタミンＣ濃度を測定した。
尿中ビタミンＣ濃度の測定：投与開始３日目の２４時間について氷冷・遮光下で蓄尿し、尿中ビタミンＣ濃度（ｍｇ/ｍＬ）の測定を行った。これに２４時間蓄尿量（ｍL/日）を乗じて尿中排泄量（ｍｇ/日）を算出した。
尿中酸化ストレスマーカーの測定：投与開始３日目の２４時間について氷冷・遮光下で蓄尿し、尿中８−イソプロスタン濃度の測定を行った。これに２４時間蓄尿量（ｍL/日）を乗じて尿中排泄量（ｍｇ/日）を算出した。
【００７１】
結果を図１（血中ビタミンＣ濃度）、図２（尿中ビタミンＣ排泄量）及び図３（尿中８−イソプロスタン排泄量）に示す。血中ビタミンＣ濃度および尿中ビタミンＣ排泄量については、実施群では、正常値の範囲を示しており、健全な栄養状態に回復していたが、比較群では、正常値に到らず、ビタミンＣの体内への補給が不十分であることが明らかとなった。また、酸化ストレスマーカーである尿中８−イソプロスタン排泄量については、比較群では実施群に比して、有意に高い値であった。このことから、患者の酸化ストレス状態を軽減するには１日あたりのビタミンＣ投与量として１００ｍｇでは不十分であり、５００ｍｇを投与することは効果的であることが示された。
【００７２】
即ち、本試験結果から、ビタミンＣの投与量が５００ｍｇ／日である場合には、血中ビタミンＣ濃度及び尿中排泄量を正常値するとともに、更には酸化ストレス状態も十分に軽減すること明らかとなった。
【００７３】
非特許文献１では、ビタミンＣを比較的高濃度である１ｍｇ／ｍLで含む輸液（５００ｍL）を投与し、その後はビタミンＣを含まない輸液（１５００ｍＬ程度）を投与する方法で実施されている。この結果からは、ビタミンＣの投与量を単に５００ｍｇ／日に設定しても、生体内におけるビタミンＣを必ずしも正常値にまで回復させることができないことが示されている。つまり、ビタミンＣの投与量が１日当たり５００ｍｇに設定されているのみならず、２４時間持続的に投与することが血中ビタミンＣ濃度及び尿中排泄量を正常化、並びに抗酸化ストレス作用発現に対して効率的に寄与することが明らかとなった。
【００７４】
以上の結果から、本発明の如く、輸液(A)と輸液(B)の混合液のビタミンＣ濃度を２００〜４００ｍｇ／Lに設定し、且つビタミンＣの１日当たりの投与量を４００〜８００ｍｇとすることで、有効な量のビタミンＣを効率的に投与することが可能となり、体内でのビタミンＣの量を正常値に保つことが可能で、更には体内で抗酸化ストレス作用を享受できることが裏付けられた。
【００７５】
実施例１ 輸液製剤の調製
１．輸液(A)の調製
注射用蒸留水に、ブドウ糖及び電解質（塩化カリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛）を溶解し、糖電解質液を調製した。更に、ビタミンＢ１（塩酸チアミン）及びビタミンＢ６（塩酸ピリドキシン）を注射用蒸留水に溶解し、これを上記糖電解質液と混合し、塩酸及び水酸化ナトリウムでｐHを４．０に調整した後に、無菌濾過して、表１に示す組成の輸液(A)を調製した。得られた溶液(A)の滴定酸度は０．１であった。
２．輸液(B)の調製
各結晶アミノ酸、電解質（リン酸二カリウム、リン酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム）及び安定化剤（亜硫酸水素ナトリウム）を注射用蒸留水に溶解し、アミノ電解質酸液を調整した。更に、アミノ酸電解質液に、ビタミンＣ（アスコルビン酸）及びビタミンＢ２（リン酸リボフラビンナトリウム）を加えて、氷酢酸でｐＨを６．８に調整した後に、無菌濾過して、表２に示す組成の輸液(B)を調製した。
３．充填・包装
上記で得られた輸液(A)３５０ｍＬ及び輸液(B)１５０ｍＬを、各室が易剥離シールで仕切られたポリエチレン製２室容器の各室にそれぞれ充填し、輸液(B)については窒素置換を行い、密封した後、常法に従い高圧蒸気滅菌を行った。その後、容器を易剥離シール部で折り畳み、脱酸素剤（商品名「エージレス」；三菱ガス化学社製）と共に、多層バリアフィルム（商品名「ボブロン」；ＮＳＲ社製）の外装袋（酸素バリア性外装袋）に封入し、輸液製剤を得た。なお、この輸液製剤の輸液(A)と輸液(B)を混合した後の混合液（組成を表２に示す）は、ｐＨが６．７、滴定酸度が７であった。
【００７６】
【表１】
【００７７】
【表２】
【００７８】
実施例２ 輸液製剤の調製
輸液(A)にビタミンＢ１２を３．５７mg/mL配合した点以外は、実施例１と同様にして輸液製剤を得た。輸液(A)の滴定酸度は０．１であり、輸液(A)と輸液(B)を混合した後の混合液は、ｐＨが６．７、滴定酸度が７であった。
【００７９】
実施例３ 輸液製剤の調製
輸液(A)にビタミンＢ１２を３．５７mg/mL、輸液(B)に葉酸を６６６．６７mg/mL配合した点以外は、実施例１と同様にして輸液製剤を得た。輸液(A)の滴定酸度は０．１であり、輸液(A)と輸液(B)を混合した後の混合液は、ｐＨが６．７、滴定酸度が７であった。
【００８０】
実施例４ 輸液製剤の調製
輸液(B)にビタミンＢ２（リン酸リボフラビンナトリウム）を配合せず、輸液(A)にビタミンＢ６（塩酸ピリドキシン）を配合せず、且つビタミンＢ２（リン酸リボフラビンナトリウム）を1.408mg/L（リボフラビンとして1.102g/mL）配合した点以外は、実施例１と同様にして輸液製剤を得た。輸液(A)の滴定酸度は０．１であり、輸液(A)と輸液(B)を混合した後の混合液は、ｐＨが６．７、滴定酸度が７であった。
【００８１】
実施例５ 輸液製剤の調製
輸液(B)にビタミンＢ２（リン酸リボフラビンナトリウム）を配合せず、輸液(A)にビタミンＢ２（リン酸リボフラビンナトリウム）を1.408mg/L（リボフラビンとして1.102mg/L）配合した点以外は、実施例１と同様にして輸液製剤を得た。輸液(A)の滴定酸度は０．１であり、輸液(A)と輸液(B)を混合した後の混合液は、ｐＨが６．７、滴定酸度が７であった。
【００８２】
実施例６ 輸液製剤の調製
輸液(B)にビタミンＢ２（リン酸リボフラビンナトリウム）及びビタミンＣ（アスコルビン酸）を配合せず、輸液(A)にビタミンＣを357.1mg/L配合した点以外は、実施例１と同様にして輸液製剤を得た。なお、輸液(A)と輸液(B)を混合した後の混合液は、ｐＨが６．７、滴定酸度が７であった。輸液(A)の滴定酸度は０．４であり、ｐＨが４．０であった。
【００８３】
実施例７ 輸液製剤の調製
ビタミンＣ（アスコルビン酸）の量を、666.7ｍg/L配合した点以外は、実施例１と同様にして輸液製剤を得た。なお、輸液(A)と輸液(B)を混合した後の混合液は、ｐＨが６．７、滴定酸度が７であった。
【００８４】
実施例８ 輸液製剤の調製
ビタミンＣ（アスコルビン酸）の量を、1333.3ｍg/L配合した点以外は、実施例１と同様にして輸液製剤を得た。なお、輸液(A)と輸液(B)を混合した後の混合液は、ｐＨが６．７、滴定酸度が７であった。
【００８５】
実施例９ 輸液製剤の調製
ビタミンＣ（アスコルビン酸）の量を、285.7ｍg/L配合した点以外は、実施例６と同様にして輸液製剤を得た。なお、輸液(A)と輸液(B)を混合した後の混合液は、ｐＨが６．７、滴定酸度が７であった。
【００８６】
実施例１０ 輸液製剤の調製
ビタミンＣ（アスコルビン酸）の量を、571.4ｍg/L配合した点以外は、実施例６と同様にして輸液製剤を得た。なお、輸液(A)と輸液(B)を混合した後の混合液は、ｐＨが６．７、滴定酸度が７であった。
【００８７】
試験例２ 輸液製剤の安定性評価−１
上記実施例２及び３の各輸液製剤を108℃、20分間の蒸気滅菌した後、６０℃で４週間又は４０℃で３ヶ月間、暗所で保存し、経時的に輸液製剤中の輸液(A)及び輸液(B)に含まれる各ビタミンの濃度を測定し、残存率を算出した。なお、残存率は、調製時に配合した各ビタミン濃度を１００％として、各配合成分の残存濃度の割合（％）を算出することのより求めた。
【００８８】
得られた結果を表３に示す。この結果から、実施例２及び３のいずれでも、輸液(A)中のビタミンＢ１及びビタミンＢ１、並びに輸液(B)中のビタミンＢ２及びビタミンＣは、高い安定性を備えていることがわかった。一方、実施例３の輸液(B)中の葉酸は、経時的に分解される傾向が認められた。このような葉酸の不安定化は、輸液(B)に含まれるビタミンＢ２との反応に起因していると考えられるため、葉酸とビタミンＢ２を配合する場合には、安定性向上の観点から両者を分別して輸液に配合すべきであることが明らかとなった。
【００８９】
【表３】
【００９０】
試験例３ 輸液製剤の安定性評価−２
上記実施例１及び５の各輸液製剤を108℃、20分間の蒸気滅菌した後、23℃、800lxで３時間静置した。滅菌直後、１．５時間後、及び３時間後に、各輸液製剤中のビタミンＢ６の濃度を測定し、残存率を算出した。残存率は、調製時に配合したビタミンＢ６を１００％として、各配合成分の残存濃度の割合（％）を算出することのより求めた。
【００９１】
得られた結果を表４に示す。この結果から、実施例５ではビタミンＢ６の安定性が損なわれていることから、ビタミンＢ２とビタミンＢ６を共存させると、ビタミンＢ６の光に対する安定性が悪くなる傾向が認められた。
【００９２】
以上の結果から、ビタミンＢ２を配合する場合にはビタミンＢ２を輸液(B)に添加することが望ましく、特にビタミンＢ２とビタミンＢ６を配合する場合にはビタミンＢ６を輸液(A)に添加し、ビタミンＢ２を輸液(B)に添加することが望ましいこと分かった。
【００９３】
【表４】
【００９４】
試験例４ 輸液製剤の安定性評価−３
上記実施例１及び６の各輸液製剤を108℃、20分間の蒸気滅菌した後、40℃又は60℃、800lxの条件下で静置した。保存期間中、経時的に各輸液製剤中の各種ビタミンの濃度を測定し、残存率を算出した。残存率は、調製時に配合した各ビタミン濃度を１００％として、各配合成分の残存濃度の割合（％）を算出することのより求めた。
【００９５】
得られた結果を表５に示す。この結果から、ビタミンＣは、輸液(A)及び輸液(B)のいずれに配合しても、安定であることが明らかとなった。
【００９６】
【表５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
連通可能な仕切り手段で仕切られた容器に、糖を７０〜１５０ｇ/Ｌの濃度で含有する輸液(A)と、アミノ酸を５０〜１５０ｇ/Ｌの濃度で含有する輸液(B)が分別収容され、
前記輸液(A)は、亜硫酸塩を含まず、ビタミンＢ１を含み、ｐHが３〜５であり、
前記輸液(A)と輸液(B)のいずれか少なくとも一方にビタミンＣを含み、
前記輸液(A)と輸液(B)とを混合した混合液において、ビタミンＣの濃度が２００〜４００ｍｇ／Lになるように設定されており、且つ、ビタミンＣの１日当たりの投与量が４００〜８００ｍｇとなるように設定されている、ことを特徴とする末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項２】
上記末梢静脈投与用輸液製剤は、２４時間持続的に投与するものである、請求項１に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項３】
輸液(B)は５００〜１２００ｍｇ／Lの濃度範囲でビタミンＣを含む請求項1又は２に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項４】
輸液(A)は２５０〜６００ｍｇ／Ｌの濃度範囲でビタミンＣを含む請求項１乃至３に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項５】
更に、輸液(A)又は輸液(B)にビタミンＢ６が含まれる、請求項１乃至４に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項６】
更に、輸液(B)にビタミンＢ２が含まれる、請求項５に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項７】
更に、輸液(A)にビタミンＢ６含まれ、輸液(B)にビタミンＢ２が含まれる、請求項１乃至４に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項８】
輸液(A)及び輸液(B)の双方若しくは一方に含まれるビタミンが、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６及びビタミンＣの４種類のみからなる、請求項６又は７に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項９】
更に、輸液(A)にビタミンＢ２が含まれ、輸液(B)に葉酸が含まれる、請求項５に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項１０】
輸液(A)及び輸液(B)の双方若しくは一方に含まれるビタミンが、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＣ及び葉酸の５種類のみからなる、請求項９に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項１１】
高圧蒸気滅菌処理されている、請求項１乃至１０のいずれかに記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項１２】
該末梢静脈投与用輸液製剤のみで、侵襲期の栄養管理するために使用される、請求項１乃至１１のいずれかに記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項１３】
該末梢静脈投与用輸液製剤のみで、手術後１〜５日間栄養管理するために使用される、請求項１２に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項１４】
抗酸化ストレス剤である、請求項１乃至１３のいずれかに記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項１５】
該末梢静脈投与用輸液製剤のみで、手術後１〜３日間投与される、請求項１４に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項１】
連通可能な仕切り手段で仕切られた容器に、糖を７０〜１５０ｇ/Ｌの濃度で含有する輸液(A)と、アミノ酸を５０〜１５０ｇ/Ｌの濃度で含有する輸液(B)が分別収容され、
前記輸液(A)は、亜硫酸塩を含まず、ビタミンＢ１を含み、ｐHが３〜５であり、
前記輸液(A)と輸液(B)のいずれか少なくとも一方にビタミンＣを含み、
前記輸液(A)と輸液(B)とを混合した混合液において、ビタミンＣの濃度が２００〜４００ｍｇ／Lになるように設定されており、且つ、ビタミンＣの１日当たりの投与量が４００〜８００ｍｇとなるように設定されている、ことを特徴とする末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項２】
上記末梢静脈投与用輸液製剤は、２４時間持続的に投与するものである、請求項１に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項３】
輸液(B)は５００〜１２００ｍｇ／Lの濃度範囲でビタミンＣを含む請求項1又は２に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項４】
輸液(A)は２５０〜６００ｍｇ／Ｌの濃度範囲でビタミンＣを含む請求項１乃至３に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項５】
更に、輸液(A)又は輸液(B)にビタミンＢ６が含まれる、請求項１乃至４に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項６】
更に、輸液(B)にビタミンＢ２が含まれる、請求項５に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項７】
更に、輸液(A)にビタミンＢ６含まれ、輸液(B)にビタミンＢ２が含まれる、請求項１乃至４に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項８】
輸液(A)及び輸液(B)の双方若しくは一方に含まれるビタミンが、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６及びビタミンＣの４種類のみからなる、請求項６又は７に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項９】
更に、輸液(A)にビタミンＢ２が含まれ、輸液(B)に葉酸が含まれる、請求項５に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項１０】
輸液(A)及び輸液(B)の双方若しくは一方に含まれるビタミンが、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＣ及び葉酸の５種類のみからなる、請求項９に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項１１】
高圧蒸気滅菌処理されている、請求項１乃至１０のいずれかに記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項１２】
該末梢静脈投与用輸液製剤のみで、侵襲期の栄養管理するために使用される、請求項１乃至１１のいずれかに記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項１３】
該末梢静脈投与用輸液製剤のみで、手術後１〜５日間栄養管理するために使用される、請求項１２に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項１４】
抗酸化ストレス剤である、請求項１乃至１３のいずれかに記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項１５】
該末梢静脈投与用輸液製剤のみで、手術後１〜３日間投与される、請求項１４に記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２０１１−１２００８（Ｐ２０１１−１２００８Ａ）
【公開日】平成２３年１月２０日（２０１１．１．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１５７１２３（Ｐ２００９−１５７１２３）
【出願日】平成２１年７月１日（２００９．７．１）
【出願人】（０００１４９４３５）株式会社大塚製薬工場 (154)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１月２０日（２０１１．１．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月１日（２００９．７．１）
【出願人】（０００１４９４３５）株式会社大塚製薬工場 (154)
【Ｆターム（参考）】
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