本態性振せん及び他の振せん症候群を治療するためのペプチド化合物の新しい使用
本発明は本態性振せん及び他の振せん症候群を治療するためのペプチド化合物のあるクラスの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は本態性振せん及び他の振せん症候群を治療するためのペプチド化合物のあるクラスの使用に関する。
【０００２】
特定のペプチドは中枢神経系（ＣＮＳ）活性を有することが解っており、癲癇及び他のＣＮＳ障害の治療において有用である。米国特許５，３７８，７２９に記載されているこれらのペプチドは下記式（Ｉａ）：
【０００３】
【化１】
［式中、
Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであり、そしてＲは非置換であるか、又は少なくとも１つの電子求引基又は電子供与基で置換されており；
Ｒ１は水素又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環低級アルキル、複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであり、各々は非置換であるか、又は１つの電子供与基又は電子求引基で置換されており；
Ｒ２及びＲ３は独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、又はＺ−Ｙであり、ここでＲ２及びＲ３は非置換であるか、又は少なくとも１つの電子求引基又は電子供与基で置換されており；
ＺはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ａ、ＮＲ４、ＰＲ４又は化学結合であり；
Ｙは水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、複素環、複素環低級アルキルであり、そしてＹは非置換であるか、又は電子供与基又は電子求引基で置換されているが、ただしＹがハロである場合はＺは化学結合であるか、
又はＺＹは一緒になってＮＲ４ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ４ＯＲ５、ＯＮＲ４Ｒ７、ＯＰＲ４Ｒ５、ＰＲ４ＯＲ５、ＳＮＲ４Ｒ７、ＮＲ４ＳＲ７、ＳＰＲ４Ｒ５又はＰＲ４ＳＲ７、ＮＲ４ＰＲ５Ｒ６又はＰＲ４ＮＲ５Ｒ７、
【０００４】
【化２】
であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであり、ここでＲ４、Ｒ５およびＲ６は非置換であるか、又は電子求引基又は電子供与基で置換されており；そして、
Ｒ７はＲ６又はＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８であり；
Ｒ８は水素又は低級アルキル又はアリール低級アルキルであり、そしてアリール又はアルキル基は非置換であるか、又は電子求引基又は電子供与基で置換されており；そして、
ｎは１〜４であり；そして、
ａは１〜３である］を有している。
【０００５】
米国特許５，７７３，４７５もまたＣＮＳ障害を治療するために有用な別の化合物を開示している。これらの化合物は、下記式（ＩＩａ）：
【０００６】
【化３】
［式中、Ａｒは非置換であるか、又はハロで置換されているアリールであり；Ｒ３は低級アルコキシであり；そしてＲ１はメチルである］を有するＮ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシ−プロピオンアミドである。
【０００７】
米国特許５，３７８，７２９及び米国特許５，７７３，４７５は参照により本明細書に組み込まれる。しかしながら、これらの特許の何れも本態性振せん及び他の振せん症候群を治療するためのこれらの化合物の使用を記載していない。
【０００８】
ＷＯ０２／０７４２９７は末梢神経障害疼痛に関連する異痛の治療のために有用な医薬組成物の製造のための、Ａｒはハロで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ３は炭素原子１〜３個を含有する低級アルコキシであり、そしてＲ１はメチルである式（ＩＩａ）の化合物の使用に関する。
【０００９】
ＷＯ０２／０７４７８４は急性及び慢性の疼痛の種々の型及び症状、特に非神経障害性の炎症疼痛、例えば慢性リューマチの疼痛及び／又は二次的な炎症性の骨関節炎の疼痛を治療するための抗侵害受容特性を示す式（Ｉａ）及び／又は式（ＩＩａ）を有する化合物の使用に関する。
【００１０】
振せんは身体の部分の律動性の振動を指し、そして、拮抗筋肉の交互又は不規則な同期収縮から生じる身体部分の不随意の律動的な振動性の運動として定義される。振せんは不随意運動の最も一般的形態である。ほぼ全ての個体がその生涯のある時点において振せんを経験するが；振せんに伴うもののうち僅かな部分のみが医学的注意を必要とするものである。振せんは正常（生理学的）又は病理学的な過程から生じる場合があり、その病因又は現象学的性質（即ち活性化の状態、頻度、振幅、波形）により特徴付けられる。顔面領域に関わるものを除き、振せんは、身体部分が運動する周囲の関節により定義されるか特徴付けられることが多い。
【００１１】
振せんの臨床的現象を説明するために用いる用語は安静時振せん及び企図振せんを包含する（第１表参照）。安静時振せんは筋肉が随意的に活性化されない時に生じ、企図振せんは筋肉の随意収縮と共に現れる。サブタイプには姿勢振せん、運動性振せんおよび等尺性振せんが包含される。姿勢振せんは重力に逆らった姿勢を随意的に維持している場合に生じる。運動性振せんは随意運動の何れかの形態の間に生じる。意図的又は終末的な振せんは目標指向性運動の終末に向けた運動振せんの悪化を指す。
【００１２】
第１表 臨床的現象による振せんの分類
【００１３】
【表１】
【００１４】
振せんは更に解剖学的分布（例えば頭部、例えば顎、顔面、舌又は口蓋、又は、上下肢
）；頻度；および共存する神経学的状態、振せん原性の医薬の使用、または他の原因状態により説明される。
【００１５】
振せんには２０を超える種類が存在する。本態性振せん（ＥＴ）が最も一般的である。
【００１６】
ＥＴは一般的な神経学的運動障害である。推定によれば、ＥＴはパーキンソン病（ＰＤ）の１０〜２０倍もの高い頻度を示しており、合衆国においては５百万〜１０百万もの人間が罹患している。過去において症状は「良性の本態性振せん」と称される場合が多かった。しかしながら多くの専門家は「良性」という用語の使用を不幸なものと考えており、その理由は障害、社会的不利及びクオリティオオブライフに対するＥＴの影響を不適切に最小化する場合があるためである。
【００１７】
病因又は精神生理学の要因に基づいた振せんの実際の分類がないため、振せん研究は典型的には臨床的分類に依存している。振せんの臨床的分類は以下に基づくものである。
・臨床的現象学
・解剖学的又は構造的分布
・振せんを活性化させる行動
・秒当たりサイクル数で測定した相対的振せん周波数
・医療投薬履歴及び臨床評価（即ち、合併している神経学的状態、薬剤誘発又は毒性振せん等）
ＥＴの臨床的分類の定義は現在進行中の発展的過程である。幾つかの分類スキームが提案されており、その例として１９９７年の振せんに関する運動障害学会（ＭＤＳ）の統一見解陳述書（Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ （ＭＤＳ） ｏｎ Ｔｒｅｍｏｒ）が挙げられる（第２表参照）。
【００１８】
第２表 運動障害学会の統一見解陳述書
【００１９】
【表２】
【００２０】
ＥＴは他の特定の新生の種類とも区別しなければならない。これらには増強された生理学的、薬剤誘導、毒性、ジストニー又はパーキンソン振せんが包含される。例えばＥＴにおける孤立性の頭部振せんは頚部ジストニー患者の４０％までにおいて観察される頭部振せんからは除外しなければならない。ＥＴ患者において、頭部振せんは律動せいの規則的な振動を特徴としているが、頚部ジストニーに関連するものは不規則となる傾向があり、頭部又は顎部の傾きと共に生じ、そして部位の変化に伴って強度も変動する。ＥＴ及びパーキンソン振せんは姿勢、運動性及び安静時の振せんの振せん成分を特徴とする。しかしながら、伝統的にはＰＤは主に行動と共に鈍化する安静時振せんを特徴とするのに対し、ＥＴは一般的に安静と共に鈍化する姿勢／運動性振せんを特徴とする。更に又、ＰＤには頭部又は音声の振せんがほぼ全く関与しないが、顎部及び口周囲の構造は関与している。
【００２１】
伝統的なＥＴのほかに、ＭＤＳの統一見解の基準は特定の振せん要素の臨床観察に基づいて幾つかの別の症候群を説明している。ＥＴの示差的診断において重要な点として、これらの症候群的振せん分類は以下のものを包含する。
・生理学的振せん。正常な現象である生理学的振せんは全ての収縮筋肉群で生じる。８〜１２Ｈｚの周波数範囲において、筋電図記録（ＥＭＧ）上では検出が困難である。裸眼では殆ど目視できないが、生理学的振せんは手の上に紙１枚を乗せて指を堅固に伸ばした場合に検出できる場合が多い。
・増強された生理学的振せん、即ち検出可能な水準までの生理学的振せんの増強。生理学的振せんは、ストレス、不安、疲労、運動、寒さ、飢餓感、刺激剤の使用、断酒、又は代謝撹乱、例えば、低血糖症又は甲状腺機能亢進症の条件下に増強される。
・非定量振せん症候群。非決定性振せん症候群を有する患者は伝統的ＥＴの基準を満足するが、しかしなお、他の神経学的障害の診断のためには不十分である別の神経学的兆候を有している。
・一次性起立性振せんは着座又はリクライニング時には生じず、構えの姿勢の間に生じる下肢、体躯及び恐らくは上肢の筋肉の姿勢振せんである。多くの患者においては起立性振せんは歩行時には抑制される。ＥＭＧで観察されるとおり、起立性振せんは主に下肢の対側性及び同側性の筋肉の同調運動単位活動性の１３〜１８Ｈｚ同調である高周波数を特徴とする。
・ジストニー振せん。ジストニー振せん症候群の定義に関しては統一見解に至っていないが、ＭＤＳ統一見解基準の著者等は、この一般的な範疇において多くの定義を提案している。例えば、「ジストニー振せん」とは主にジストニーに罹患した身体部分において生じる姿勢及び運動性振せんを指す。
・作業及び場所特異的振せん。これらの振せんは特定の高度に専門的な運動活動の実施により生じる。これらには筆記中にのみ、又は主に生じるがもう一方の手の活動では生じない振せんとして定義される一次性筆記振せん；職業上の振せん、例えば運動選手や音楽家が罹患する特定の振せん；又は孤立性の音声振せんを包含する。
・パーキンソン振せん症候群、即ち、ＰＤ患者の病理学的振せんの表れ。ＰＤは緩徐に進行する中枢神経系（ＣＮＳ）の変性障害であり、振せん（主に安静時振せん）、剛直性および運動緩徐または遅延および貧運動を特徴とする。安静時振せんはＰＤの診断上の基準であるが、他の形態の振せんも生じてよい。
・小脳性振せん症候群は恐らくは姿勢（ただし安静時ではない）振せんに関連して主に５Ｈｚ未満の周波数の純粋又は一次性の企図振せんとして説明される。「小脳性」及び「企図」振せんという用語は互換的に使用される場合が多い。
・ホームズ振せん。伝統的には赤核又は中脳振せんとして知られているいわゆるホームズ振せんは、小脳視床及びドーパミン作用性の系、例えば脳幹、小脳及び視床の関与するもの、及び恐らくはその経路が罹患した傷害による兆候的な安静時、企図及び恐らくは姿勢振せんとして定義される。
・口蓋振せん。軟口蓋のこれらの律動性の運動は脳幹及び中脳の障害及び関連するオリーブ体の擬似肥大に後続して起こる場合と起こらない場合がある。
・神経障害振せん症候群。特定の末梢神経障害、特にガンマグロブリン不全血症性の神経障害には一般的に罹患四肢の振せん、一次運動性及び姿勢振せんが伴う。
・薬剤誘導及び毒性振せん症候群。他の医学的状態を治療するために使用する薬剤が振せんを誘発する場合がある。このような医薬としては、テオフィリン、バルプロエート、リチウム、３環式の抗欝剤、睡眠薬；交感神経様作用剤、アンフェタミン、ステロイド、内分泌及び代謝の障害を治療するために使用される特定の薬剤又は他の種々の薬剤が包含される。毒性振せん、例えばマンガン、砒素又は水銀中毒又は被毒において観察されるものは他の神経学的症状、例えば歩行困難、剛直、ジストニー、運動失調、構語障害、混乱等と共に生じる。
・心因性振せん。この型の振せんは身体化の病歴、未関連の神経学的兆候の存在、及び、突然の振せんの発症又は退行により示唆される場合がある。
・ミオリトミー。脳幹に傷害のある患者で観察される２〜４Ｈｚの緩徐な振せん（ホームズ振せんと同様）。
【００２２】
ＥＴに伏在する厳密な機序は未知のままである。明確なＣＮＳ病理又は構造的傷害は全くわかっていない。しかしながら、振せん原性の振動の中枢原因を示唆する幾つかの病理生理学的理論が提案されている。より詳細には、ＥＴは振動様式に入る中枢ネットワーク又は細胞群内の中枢振動活性から生じると考えられる。このモデルにおいては、オリーブ体−小脳−赤核ループ内の振動を有する神経系内の相互に連結された振動ループが正常な鈍化影響を示し、脊髄反射ループの振動を可能にする。更に又ストレッチループ回路並びにＣＮＳ内の回路が不安定化し、筋収縮（中枢発振体）を駆動するか、又はストレッチループとＣＮＳ回路の両方が組み合わさってＥＴの場合のような振せんを発生させることが提案されている。
【００２３】
末梢要因も振せんに寄与すると考えられる。ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばプロプラノロールは、末梢ベータ−２−アドレナリン受容体を介してＥＴ及び生理学的振せん（ＰＴ）を減衰させる。更に又、静脈内および動脈内のエピネフリンがプロプラノロールによりブロックされた末梢前腕ベータ−アドレナリン受容体を介して生理学的振せんを増強する。しかしながら、ベータブロッカーはまた中枢経路にも影響する場合がある。
【００２４】
特定の治療薬は振せん緩解作用を有する場合があるため、薬物療法は障害となる振せんを有する如何なるＥＴ患者に対しても合理的な選択肢である。大部分の患者は薬理学的な治療から利益をこうむり、多くが顕著な振せんの減衰を経験する（第３表参照）。しかしながら、振せんが完全に消失する患者は殆どない。更に又、時間と共に振せんの重症度を潜在的に高める長期の治療を受けている一部の患者では、耐容性が報告される場合がある。
【００２５】
第３表 本態性振せんのための選択された薬理治療選択肢
【００２６】
【表３】
【００２７】
ＥＴの抑制における種々の程度がこれらの薬剤で得られている。しかしながら、これらの薬剤の何れも全ての患者に利益をもたらすものではない。一般的に、第一線の治療薬は特に共存症に罹患している高齢者においては副作用を伴う。ＥＴの発生率は年齢とともに増加するため、有効で安全な治療法は存在していない。
【００２８】
振せんの治療のための式（Ｉｂ）及び／又は式（ＩＩｂ）の化合物の使用は報告されていない。即ち、本発明は本態性振せん、生理的振せん、増強された生理的振せん、非定量振せん症候群、一次性起立性振せん、ジストニー振せん、作業及び場所特異的振せん、パーキンソン振せん症候群、小脳性振せん症候群、ホームズ振せん、口蓋振せん、神経障害振せん症候群、薬剤誘導及び毒性振せん症候群、心因性振せん、ミオリトミー、安静時振せん、企図振せん、姿勢振せん、運動性振せん、作業及び場所特異的振せん及び／又は等尺性振せんのような振せん、しかしながらこれらに限定されるものではなく、それらの予防、緩解及び／又は治療のための医薬組成物の製造のための式（Ｉｂ）及び／又は式（ＩＩｂ）の化合物の使用に関する。
【００２９】
意外にも化合物（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）、特に（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミド（ＳＰＭ９２７）の適用により、ラットにおけるハルマリン誘導振せんの強度及び総持続時間が低減された。更に又、ハルマリン注射後の振せん発生の潜時が顕著に増大した。これらの結果はＳＰＭ９２７が振せんの治療に有用であることを示している。
【００３０】
本発明の化合物は下記一般式（Ｉｂ）：
【００３１】
【化４】
［式中、
Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル又は低級シクロアルキル低級アルキルであり、そしてＲは非置換であるか、又は電子求引基少なくとも１つ及び／又は電子供与基少なくとも１個で置換されており；
Ｒ１は水素又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであり、各々は非置換であるか、又は電子供与基少なくとも１つ及び／又は電子求引基少なくとも１個で置換されており；
Ｒ２及びＲ３は独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、ハロ、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、又はＺ−Ｙであり、ここでＲ２及びＲ３は非置換であるか、又は電子求引基少なくとも１つ及び／又は電子供与基少なくとも１個で置換されており；
ＺはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ａ、ＮＲ４、ＮＲ６’ＰＲ４又は化学結合であり；
Ｙは水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環であり、そしてＹは非置換であるか、又は電子供与基少なくとも１つ及び／又は電子求引基少なくとも１個で置換されているが、ただしＹがハロである場合はＺは化学結合であるか、又は、
ＺＹは一緒になってＮＲ４ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ４ＯＲ５、ＯＮＲ４Ｒ７、ＯＰＲ４Ｒ５、ＰＲ４ＯＲ５、ＳＮＲ４Ｒ７、ＮＲ４ＳＲ７、ＳＰＲ４Ｒ５、ＰＲ４ＳＲ７、ＮＲ４ＰＲ５Ｒ６、ＰＲ４ＮＲ５Ｒ７又はＮ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７、
【００３２】
【化５】
であり；
Ｒ６’は水素、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであり、これらは非置換であるか、又は電子求引基少なくとも１つ及び／又は電子供与基少なくとも１個で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであり、ここでＲ４、Ｒ５およびＲ６は独立して非置換であるか、又は電子求引基少なくとも１つ及び／又は電子供与基少なくとも１個で置換されており；
Ｒ７はＲ６又はＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８であり、ここでＲ７は非置換であるか、又は電子求引基少なくとも１つ及び／又は電子供与基少なくとも１個で置換されており；
Ｒ８は水素又は低級アルキル又はアリール低級アルキルであり、そしてアリール又はアルキル基は非置換であるか、又は電子求引基少なくとも１つ及び／又は電子供与基少なくとも１個で置換されており；そして、
ｎは１〜４であり；そして、
ａは１〜３である］を有する。
【００３３】
好ましくは、本発明の化合物は下記一般式（ＩＩｂ）：
【００３４】
【化６】
［式中、
Ａｒは非置換であるか、又はハロ基少なくとも１個で置換されているアリール、特にフェニルであり；Ｒ３はＣＨ２−Ｑであり、ここでＱは低級アルコキシであり、そしてＲ１は低級アルキル、特にメチルである］を有する。
【００３５】
本発明は又、本態性振せん、生理的振せん、増強された生理的振せん、非定量振せん症候群、一次性起立性振せん、ジストニー振せん、作業及び場所特異的振せん、パーキンソン振せん症候群、小脳性振せん症候群、ホームズ振せん、口蓋振せん、神経障害振せん症候群、薬剤誘導及び毒性振せん症候群、心因性振せん、ミオリトミー、安静時振せん、企図振せん、姿勢振せん、運動性振せん、作業及び場所特異的振せん及び／又は等尺性振せんのような振せん、しかしながらこれらに限定されるものではなく、それらの予防、緩解及び／又は治療のために有用な式（Ｉｂ）及び／又は式（ＩＩｂ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００３６】
「低級アルキル」基とは、単独又は他の基と組み合わせられて、炭素原子１〜６個、特に炭素原子１〜３個を含有する低級アルキルであり、そして、直鎖又は分枝鎖であってよい。これらの基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシル等が包含される。
【００３７】
「低級アルコキシ」基とは、炭素原子１〜６個、特に炭素原子１〜３個を含有する低級アルコキシであり、そして、直鎖又は分枝鎖であってよい。これらの基にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が包含される。
【００３８】
「アリール低級アルキル」基とは、例えばベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルイソプロピル、フェニルブチル、ジフェニルメチル、１，１−ジフェニルエチル、１，２−ジフェニルエチル等を包含する。
【００３９】
「アリール」という用語は、単独又は他の基と組み合わせられて、環炭素原子６〜１８個および炭素原子合計２５個までを含有し、多環芳香族も包含する芳香族基を指す。これらのアリール基は、単環、２環、３環又は多環であってよく、そして縮合環でもある。本明細書においては、多核芳香族化合物とは、環炭素原子１０〜１８個および炭素原子合計２５個までを含有する２環及び３環の縮合芳香族環系を包含するものとする。アリール基はフェニル、多核芳香族、例えばナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、アズレニル等を包含する。アリール基はまたフェロセニルのような基も包含する。アリール基は非置換であるか、後述するような電子求引基及び／又は電子供与基でモノ又はポリ置換されていてよい。
【００４０】
「低級アルケニル」とは炭素原子２〜６個及び二重結合少なくとも１個を含有するアルケニルである。これらの基は直鎖又は分枝鎖であってよく、そしてＺ又はＥ型であってよい。このような基は、ビニル、プロペニル、１−ブテニル、イソブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、（Ｚ）−２−ペンテニル、（Ｅ）−２−ペンテニル、（Ｚ）−４−メチル−２−ペンテニル、（Ｅ）−４−メチル−２−ペンテニル、ペンタジエニル、例えば１，３又は２，４−ペンタジエニル等を包含する。
【００４１】
「低級アルキニル」とは炭素原子２〜６個含有するアルキニルであり、直鎖又は分枝鎖であってよい。これにはエチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル等が包含される。
【００４２】
「低級シクロアルキル」という用語は、単独又は他の基と組み合わせられて、環炭素原子３〜１８個および炭素原子合計２５個までを含有するシクロアルキル基である。シクロアルキル基は単環、２環、３環又は多環であってよく、そして縮合環でもある。シクロアルキルは完全飽和又は部分飽和であってよい。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロオクテニル、シクロヘプテニル、デカリニル、ヒドロインダニル、インダニル、フェンチル、ピネニル、アダマンチル等である。シクロアルキルはシス又はトランス型を包含する。シクロアルキル基は非置換であるか、又は後述するような電子求引基及び／又は電子供与基でモノ又はポリ置換されていてよい。更に又、置換基は架橋２環系においてエンド又はエキソ位の何れかであってよい。
【００４３】
「電子求引及び電子供与」という用語は分子の同じ位置を水素原子が占有している場合の水素原子と相対比較してそれぞれ電子を求引又は供与する置換基の能力を指す。用語は当該分野でよく知られており、参照により本明細書に組み込まれるＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｊ．Ｍａｒｃｈ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，ｐｐ．１６−１８（１９８５）に記載されている。電子求引基は、ハロ、例えばブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード等；ニトロ、カルボキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、ホルミル、カルボキシアミド、アリール、第４アンモニウム、ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、アリール低級アルカノイル、カルボアルコキシ等を包含する。電子供与基は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ等；低級アルキル、例えばメチル、エチル等；アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、アリールオキシ、例えばフェノキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルメルカプト、ジスルフィド（低級アルキルジチオ）等を包含する。当業者の知る通り、上記した置換基の一部は異なる化学条件下において電子供与性または電子求引性とみなしてよい。更に又、本発明は上記基から選択される置換基の如何なる組み合わせも意図するものとする。
【００４４】
「ハロ」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード等を包含する。
【００４５】
「アシル」という用語は炭素原子１〜６個を含有する低級アルカノイルを包含し、直鎖又は分枝鎖であってよい。これらの基は例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ｔ−ブチリル、ペンタノイルおよびヘキサノイルを包含する。
【００４６】
本発明において使用する場合、複素環基はイオウ、窒素又は酸素の環原子少なくとも１個を含有するが、環内に該原子数個を含んでもよい。本発明の意図する複素環基は複素芳香族及び飽和及び部分飽和の複素環化合物も包含する。これらの複素環は単環、２環、３環又は多環であってよく、そして縮合基である。それらは好ましくは環原子１８個まで、及び環炭素原子合計１７個まで、そして炭素原子合計２５個までを含有してよい。複素環は又いわゆるベンゾ複素環を包含することも意図している。代表的な複素環の例は、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、メチルピロリル、イミダゾリル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジル、ピロリニル、ピペラジニル、キノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、モルホリニル、ベンゾキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、ピラゾリンジニル、イミダゾリニル、イマダゾリンジニル、ピロリジニル、フラザニル、Ｎ−メチルインドリル、メチルフリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、エポキシ、アジリジノ、オキセタニル、アゼチジニル、窒素含有複素環のＮ−オキシド、例えばピリジル、ピラジニル及びピリミジニルのＮ−オキシド等を包含する。複素環基は非置換であるか、又は、電子求引及び／又は電子供与基でモノ又はポリ置換されていてよい。
【００４７】
好ましい複素環はチエニル、フリル、ピロリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、メチルピロリル、モルホリニル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリミジニル又はピリダジニルである。好ましい複素環は５又は６−員の複素環化合物である。特に好ましい複素環はフリル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリミジニル又はピリダジニルである。最も好ましい複素環はフリル及びピリジルである。
【００４８】
好ましい化合物はｎが１である化合物であるが、ジ（ｎ＝２）、トリ（ｎ＝３）及びテトラペプチド（ｎ＝４）もまた本発明の範囲に包含される。
【００４９】
Ｒの好ましい値はアリール低級アルキル、特にベンジルであって特にそのフェニル環が非置換であるか、又は、電子供与及び／又は電子求引基、例えばハロ（例えばＦ）置換されているものである。
【００５０】
好ましいＲ１はＨ又は低級アルキルである。最も好ましいＲ１はメチルである。
【００５１】
好ましい電子供与置換基および／または電子求引置換基はハロ、ニトロ、アルカノイル、ホルミル、アリールアルカノイル、アリロイル、カルボキシル、カルバルコキシ、カルボキサミド、シアノ、スルホニル、スルホキシド、複素環、グアニジン、第４アンモニウム、低級アルケニル、低級アルキニル、スルホニウム塩、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、アミノ低級アルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、アルキルチオ及びアルキルジチオである。「スルフィド」という用語はメルカプト、メルカプトアルキル及びアルキルチオを包含し、そして、ジスルフィドという用語はアルキルジチオを包含する。特に好ましい電子供与及び／又は電子求引基はハロ又は低級アルコキシであり、最も好ましくはフルオロ又はメトキシである。これらの好ましい置換基は式（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）における基の何れか１つ、例えば本明細書に定義したＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８及び／又はＲ５０の上に存在してよい。
【００５２】
Ｒ２及びＲ３の代表であるＺＹ基はヒドロキシ、アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、アリールオキシ、例えばフェノキシ；チオアルコキシ、例えばチオメトキシ、チオエトキシ；チオアリールオキシ、例えばチオフェノキシ；アミノ；アルキルアミノ、例えばメチルアミノ、エチルアミノ；アリールアミノ、例えばアニリノ；低級ジアルキルアミノ、例えばジメチルアミノ；トリアルキルアンモニウム塩、ヒドラジノ；アルキルヒドラジノ及びアリールヒドラジノ、例えばＮ−メチルヒドラジノ、Ｎ−フェニルヒドラジノ、カルバルコキシヒドラジノ、アラルコキシカルボニルヒドラジノ、アリールオキシカルボニルヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、例えばＮ−ヒドロキシルアミノ（−ＮＨ−ＯＨ）、低級アルコキシアミノ［（ＮＨＯＲ１８）、ここでＲ１８は低級アルキル］、Ｎ−低級アルキルヒドロキシルアミノ［（ＮＲ１８）ＯＨ、ここでＲ１８は低級アルキル］、Ｎ−低級アルキル−Ｏ−低級アルキルヒドロキシアミノ、即ち［Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、ここでＲ１８およびＲ１９は独立して低級アルキル］、及びｏ−ヒドロキシルアミノ（−Ｏ−ＮＨ２）；アルキルアミド、例えばアセトアミド；トリフルオロアセトアミド；低級アルコキシアミノ（例えばＮＨ（ＯＣＨ３）；及び複素環アミノ、例えばピラゾイルアミノを包含する。
【００５３】
Ｒ２及びＲ３の代表である好ましい複素環基は下記式：
【００５４】
【化７】
［式中、ｎは０又は１であり；そして、
Ｒ５０はＨ又は電子求引又は電子供与基であり；
Ａ、Ｅ、Ｌ、Ｊ及びＧは独立して、ＣＨであるか、又はＮ、Ｏ、Ｓよりなる群から選択されるヘテロ原子であるが；
ただし、ｎが０である場合は、ＧはＣＨであるか、又はＮＨ、Ｏ、Ｓよりなる群から選択されるヘテロ原子であるが；ただし、Ａ、Ｅ、Ｌ、Ｊ及びＧの最大２個はヘテロ原子である］の単環の５又は６員の複素環部分又はその相当する部分又は完全飽和型である。
【００５５】
ｎが０である場合、上記複素芳香族部分は５員環であるが、ｎが１である場合は、複素環部分は６員の単環の複素環部分である。好ましい複素環部分は単環である上記複素環である。
【００５６】
上記した環が窒素環原子を含有する場合、Ｎオキシド型もまた本発明の範囲内に包含される。
【００５７】
Ｒ２又はＲ３が上記式の複素環である場合、環炭素原子により主鎖に結合されていてよい。ｎが０である場合はＲ２又はＲ３は更に窒素環原子により主鎖に結合していてよい。
【００５８】
Ｒ２及びＲ３の他の好ましい部分は水素、アリール、例えばフェニル、アリールアルキル、例えばベンジル及びアルキルである。
【００５９】
Ｒ２及びＲ３の好ましい基は非置換であるか、又は電子供与及び／又は電子求引基でモノ又はポリ置換されていてもよいと理解できる。Ｒ２及びＲ３は独立して水素、低級アルキル、ただしこれは非置換であるか、又は、電子求引基及び／又は電子供与基、例えば低級アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ等）で置換されたもの、Ｎ−ヒドロキシルアミノ、Ｎ−低級アルキルヒドロキシアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｏ−低級アルキル及びアルキルヒドロキシアミノであることが好ましい。
【００６０】
Ｒ２及びＲ３の一方は水素であることが好ましい。
【００６１】
ｎは１であることが好ましい。
【００６２】
ｎ＝１であり、Ｒ２及びＲ３の一方は水素であることがより好ましい。本実施形態においては、Ｒ２は水素であり、そしてＲ３が低級アルキル又はＺＹであり；ＺがＯ、ＮＲ４又はＰＲ４であり；Ｙが水素又は低級アルキルであり；ＺＹがＮＲ４ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ４ＯＲ５、ＯＮＲ４Ｒ７、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５又はＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であることが特に好ましい。
【００６３】
別の特に好ましい実施形態においては、ｎ＝１であり、Ｒ２は水素であり、そしてＲ３が非置換か電子供与又は電子求引基で置換された低級アルキル、ＮＲ４ＯＲ５又はＯＮＲ４Ｒ７である。
【００６４】
更に別の特に好ましい実施形態においては、ｎ＝１であり、Ｒ２は水素であり、そしてＲ３が非置換かヒドロキシ又は低級アルコキシで置換された低級アルキル、ＮＲ４ＯＲ５又はＯＮＲ４Ｒ７であり；ここでＲ４、Ｒ５およびＲ７は独立して水素又は低級アルキルであり、Ｒはアリール低級アルキルであり、そのアリール基は非置換であるか、又は電子求引基で置換されており、そしてＲ１は低級アルキルである。本実施形態において、アリールが非置換であるかハロで置換されているフェニルであることが最も好ましい。
【００６５】
Ｒ２は水素であり、そしてＲ３が水素又は非置換であるか電子供与又は電子求引基少なくとも１個で置換されたアルキル基又はＺＹであることが好ましい。この好ましい実施形態においては、Ｒ３が水素、非置換又は電子供与基により置換されたメチルのようなアルキル基又はＮＲ４ＯＲ５又はＯＮＲ４Ｒ７であり、ここでＲ４、Ｒ５およびＲ７は独立して水素又は低級アルキルであることがより好ましい。電子供与基が低級アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシであることが好ましい。
【００６６】
Ｒ２及びＲ３が独立して水素、低級アルキル又はＺＹであり；
ＺがＯ、ＮＲ４又はＰＲ４であり；
Ｙが水素又は低級アルキルであるか、又は、
ＺＹがＮＰ４Ｒ５Ｒ７、ＮＲ４ＯＲ５、ＯＮＲ４Ｒ７、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５又はＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であることが特に好ましい。
【００６７】
Ｒがアリール低級アルキルであることも好ましい。Ｒの最も好ましいアリールはフェニルである。最も好ましいＲ基はベンジルである。好ましい実施形態においては、アリール基は非置換であるか電子供与又は電子求引基で置換されている。Ｒ内のアリール環が置換されている場合は、それは電子求引基により特にアリール環において置換されていることが最も好ましい。Ｒに対する最も好ましい電子求引基はハロ、特にフルオロである。
【００６８】
好ましいＲ１は低級アルキル、特にメチルである。
【００６９】
Ｒがアリール低級アルキルであり、Ｒ１が低級アルキルであることがより好ましい。
【００７０】
更に別の好ましい化合物はｎが１であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が水素、低級アルキル基、特に電子供与又は電子求引基で置換されたメチル又はＺＹであり；Ｒがアリール、アリール低級アルキル、例えばベンジルであり、ここでアリール基は非置換であるか電子供与又は電子求引基で置換されており、そして、Ｒ１が低級アルキルである式（Ｉｂ）の化合物である。本実施形態において、Ｒ３は水素、低級アルキル基、特に電子供与基、例えば低級アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ等）で置換されたメチル、ＮＲ４ＯＲ５又はＯＮＲ４Ｒ７であることがより好ましく、ここでこれらの基は前記の通り定義される。
【００７１】
使用される最も好ましい化合物は、下記式（ＩＩｂ）：
【００７２】
【化８】
［式中、
Ａｒは非置換であるか、又は電子供与基又は電子求引基、特にハロ基少なくとも１個で置換されているアリール、特にフェニルであり；
Ｒ１は特に炭素原子１〜３個を含有する低級アルキルであり；そして、
Ｒ３は明細書に定義するもの、特に、水素、非置換又は電子供与基又は電子求引基少なくとも１個で置換されている低級アルキル、又はＺＹである］のものである。本実施形態におけるＲ３が水素、非置換又は電子供与基により置換されたアルキル基、ＮＲ４ＯＲ５又はＯＮＲ４Ｒ７であることが更により好ましい。Ｒ３がＣＨ２−Ｑであり、ここでＱは特に炭素原子１〜３個を含有する低級アルコキシ；ＮＲ４ＯＲ５又はＯＮＲ４Ｒ７、ただしＲ４は水素又は炭素原子１〜３個を含有するアルキルであり、Ｒ５は水素又は炭素原子１〜３個を含有するアルキルであり、そしてＲ７は水素又は炭素原子１〜３個を含有するアルキルであるものである事がもっとも好ましい。
【００７３】
最も好ましいＲ１はＣＨ３である。最も好ましいＲ３はＣＨ２−Ｑであり、ここで、Ｑはメトキシである。
【００７４】
最も好ましいアリールはフェニルである。最も好ましいハロはフルオロである。
【００７５】
最も好ましい化合物は下記：
（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｏ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−セリン−ｍ−フルオロベンジル−アミド；
Ｏ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−セリン−ｐ−フルオロベンジル−アミド；
Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルグリシンベンジルアミド；
Ｄ−１，２−（Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ）−２−アセトアミド酢酸ベンジルアミド；
Ｄ−１，２−（Ｏ−メチルヒドロキシルアミノ）−２−アセトアミド酢酸ベンジルアミド
を包含する。
【００７６】
本明細書に記載したＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ及びｎのマーカッシュ群の組み合わせ及び順列は本発明の範囲に包含されるものとする。更に本発明はまた、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びＲのマーカッシュ群の各々の要素１つ以上及び種々のその組み合わせを含有する化合物及び組成物を包含する。即ち、例えば、本発明はＲ１がｎの各々の値に関してＲ２、Ｒ３およびＲの置換基の何れか及び全てと組み合わせられた本発明に列挙した置換基１つ以上であってよいことを意図している。
【００７７】
本発明において利用される化合物は不斉炭素１つ以上を含有してよく、そして、ラセミ体及び光学活性体として存在してよい。各不斉炭素の周囲の配置はＤ又はＬ型のいずれかであることができる。当業者の知るとおり、キラル炭素原子周囲の配置はまたＣａｈｎ−Ｐｒｅｌｏｈ−Ｉｎｇｏｌｄ命名系におけるＲ又はＳとして記載することができる。各不斉炭素の周囲の種々の配置の全ては、その種々のエナンチオマー及びジアステレオマー並びにラセミ混合物及びエナンチオマー、ジアステレオマー又は両方の混合物も含めて、本発明の意図するものである。
【００７８】
基本鎖において、基Ｒ２及びＲ３が連結している炭素原子において不斉が生じる。ｎが１である場合は、本発明の化合物は下記式：
【００７９】
【化９】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ５０、Ｚ及びＹは前述の通り定義される］のものである。
【００８０】
本明細書においては、配置という用語はＲ２及びＲ３が連結している炭素原子の周囲の配置を指すが、分子中には別のキラル中心が存在する場合もある。従って、特定の配置、例えばＤ又はＬに言及する場合は、それはＲ２及びＲ３が連結している炭素原子におけるＤ型又はＬ型立体異性体を意味するものとする。しかしながら、化合物中に他のキラル中心が存在する場合はそれに関する全ての可能なエナンチオマー及びジアステレオマーを包含する。
【００８１】
本発明の化合物は光学異性体全てに関するものであり、即ち、本発明の化合物はＬ型立体異性体又はＤ型立体異性体（Ｒ２及びＲ３が連結している炭素原子における）のいずれかである。これらの立体異性体はＬ型及びＤ型の立体異性体の混合物、例えばラセミ混合物として存在してよい。Ｄ型の立体異性体が好ましい。
【００８２】
より好ましいものはＲ型配置における式（ＩＩＩ）の化合物であり、好ましくは実質的にエナンチオマー純粋であり、ここで置換基Ｒは非置換又はハロ基少なくとも１個で置換されたベンジルであり、ここでＲ３はＣＨ２−Ｑであり、ここでＱは特に炭素原子１〜３個を含有する低級アルコキシであり、そしてＲ１はメチルである。好ましくはＲは非置換のベンジル又はフルオロ基であるハロ基少なくとも１個で置換されたベンジルである。
【００８３】
置換基に応じて、本発明の化合物は付加塩も形成してよい。これらの形態の全ては、立体異性体方の混合物を含めて、本発明の範囲に包含されるものとする。
【００８４】
利用される化合物の製造は米国特許５，３７８，７２９及び米国特許５，７７３，４７５に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００８５】
本発明において利用される化合物は式（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）として示される状態で有用であり、或いは、遊離のアミノ基の存在によるその塩基性の性質に鑑みて、塩の形態で使用することもできる。即ち、式（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）の化合物は広範な種類の無機及び有機の酸、例えば製剤学的に許容可能な酸との塩を形成する。治療上許容される酸との塩は当然ながら、増強された水溶性が最も好都合である製剤の製造において有用である。
【００８６】
これらの製剤学的に許容可能な塩はまた治療有効性を有する。これらの塩は無機酸、例えば塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸の塩、並びに有機酸、例えば酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、過塩素酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、アリールスルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）、リン酸、マロン酸などの塩を包含する。
【００８７】
本発明は更に式（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）の化合物少なくとも１つを投与することを含む、人間を包含する哺乳類における上記した疾患又は状態の予防、緩解及び／又は治療のための方法に関する。
【００８８】
本発明において利用される化合物は治療有効量である。
【００８９】
医師は最も適する本発明の治療薬の用量を決定し、そしてそれは投与の様式及び選択された特定の化合物に応じて変化してよく、従って、治療中の患者、患者の年齢、治療すべき病気の種類に応じて変動する。化合物の旨適用量より実質的に少ない小用量で治療を開始し、そして状況下における旨適作用が達成されるまで少量ずつ用量を漸増することが望まれる。組成物を経口投与する場合は、非経腸投与されるより少量と同じ作用をもたらすためには、より大量の活性剤が必要となる。化合物は相当する治療薬と同様の態様において有用であり、用量水準はこれらの他の治療薬で一般的に使用されている程度と同様である。
【００９０】
好ましい実施形態においては、本発明の化合物は一日当たりキログラム体重当たり約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量において、好ましくは一日当たりキログラム体重当たり約１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲の量において投与される。この用量用法は旨適治療応答を得るために医師により調節されてよい。治療を要する患者は少なくとも５０ｍｇ／日、好ましくは少なくとも２００ｍｇ／日、より好ましくは少なくとも３００ｍｇ／日、そして最も好ましくは少なくとも４００ｍｇ／日の本発明の化合物の用量を投与してよい。一般的には、治療を要する患者は最高６ｍｇ／日、より好ましくは最高１ｇ／日、そして最も好ましくは最高６００ｍｇ／日の用量を投与してよい。しかしながら場合により、より高値又は低値の用量を要する場合がある。
【００９１】
別の好ましい実施形態においては、一日当たり用量は、以後の治療において維持される所定の一日当たり用量に達するまで増量する。
【００９２】
更に別の好ましい実施形態においては、数回の分割用量を１日において投与してよい。例えば、一日当たり３回投薬、好ましくは一日当たり２回投薬を行う。一日当たり１回投薬を行うことがより好ましい。
【００９３】
更に別の好ましい実施形態においては、複数の投与対象の平均として計算した場合０．１〜１５μｇ／ｍｌ（定常状態）及び５〜１８．５μｇ／ｍｌ（最高値）の血漿中濃度をもたらす量の本発明の化合物を投与してよい。
【００９４】
式（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）の化合物は好都合な態様、例えば経口、静脈内（水溶性の場合）、筋肉内、硬膜内又は皮下の経路により投与してよい。経口及び／又はｉｖ投与が好ましい。
【００９５】
本発明の医薬組成物は、上記した本発明の実施形態において特定した投与期間及び／又は投与経路において上記した血漿中濃度をもたらすために、上記した投与の用法のため、特に、上記した用量を用いた投与のために製造してよい。
【００９６】
別の好ましい実施形態においては、治療を要する人間を含む哺乳類のための上記した本発明の方法は振せんの予防、緩解及び／又は治療のための別の薬剤の投与と組み合わせた本発明の化合物の投与を含む。本発明の化合物及び別の活性剤を共に、即ち単一剤型において投与してよく、或いは、別々に、即ち個別の剤型において投与してよい。即ち、本発明の医薬組成物は上記した本発明の化合物を含み、そして更に、振せんの予防、緩解及び／又は治療のための別の活性剤を含んでよい。医薬組成物は上記した本発明の化合物を含む第１の組成物及び別の活性剤を含む第２の組成物を含む単一の剤型を含んでよく、又は個別の剤型を含んでよい。
【００９７】
本発明の化合物は上記した医薬組成物の製造のために使用してよい。
【００９８】
式（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）の化合物は例えば不活性の希釈剤と共に、又は、同化吸収される可食の担体と共に経口投与してよく、又は、ハード又はソフトシェルゼラチンカプセル内に封入してよく、又は、圧縮成型して錠剤としてよく、又は、混餌投与してよい。経口治療投与のためには、式（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）の化合物に賦形剤を配合し、摂取可能な錠剤、舌下錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース等の形態で使用してよい。このような組成物及び製剤は式（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）の活性化合物少なくとも１％を含有しなければならない。組成物及び製剤の比率は当然ながら変動してよく、そして好都合には投与単位の約５〜約８０重量％である。このような治療上有用な組成物中の式（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）の活性化合物の量は適当な用量が得られるようなものとする。本発明の好ましい組成物又は製剤は式（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）の活性化合物約１０ｍｇ〜６ｇを含有する。
【００９９】
錠剤、トローチ、丸薬、カプセル等はまた以下の物質、即ち、バインダー、例えばトラガカントガム、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン；賦形剤、例えばリン酸２カルシウム；錠剤崩壊剤、例えばコーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；及び甘味料、例えばスクロース、乳糖又はサッカリンを含有してよく、或いはペパーミント、ウインターグリーン油又はチェリーフレーバーなどのフレーバー剤を添加してもよい。単位剤型がカプセルである場合は、それは上記物質以外に液体担体を含有してよい。
【０１００】
種々の他の物質がコーティングとして存在してよく、或いは、その他の態様において投与単位の物理的形態を改変してよい。例えば、錠剤、丸薬又はカプセルはシェラック、糖類又はその両方でコーティングしてよい。シロップ又はエリキシルは活性成分、甘味成分原料、保存料としてのメチル及びプロピルパラベン、色素及びチェリーやオレンジフレーバーのようなフレーバーを含有してよい。当然ながら、何れかの単位剤型を製剤する場合に使用される如何なる物質も薬学的に純粋であり、使用量において実質的に非毒性でなければならない。更に又、活性化合物は除放性の製剤及び処方に配合してよい。例えば場合により樹脂の放出特性を改変するための拡散障壁コーティングでコーティングすることができるイオン交換樹脂と活性成分が結合している除放性剤型も意図される。
【０１０１】
活性化合物は又非経腸又は腹腔内に投与してよい。分散液もまたグリセロール、液体、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物中、及び油脂中に製造できる。保存及び使用の通常の条件下において、これらの製剤は微生物の生育を防止するための保存料を含有する。
【０１０２】
注射による使用に適する医薬品形態は滅菌水溶液（水溶性の場合）又は分散液、及び、滅菌注射用溶液又は分散液の使用時調製のための滅菌粉末を包含する。全ての場合において、滅菌されていなければならず、そして、シリンジ使用に適する程度に十分な流動性を有さなければならない。それは製造及び保存の条件化で安定であり、そして細菌及びカビのような微生物の汚染作用に対抗して保存されなければならない。担体は例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、ポリエチレングリコール及び液体ポリエチレングリコール等）、適当なこれらの混合物及び植物油を含有する溶媒又は分散媒体であることができる。適切な流動性は例えばレシチンのようなコーティングの使用により、分散体の場合は必要な粒径の維持により、そして、界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗細菌剤及び抗カビ剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等により達成できる。多くの場合において、等張性付与剤、例えば糖類又は塩化ナトリウムを含有することが好ましい。注射用組成物の吸収を延長させるには、吸収を遅延させる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中で使用することにより達成できる。
【０１０３】
滅菌注射用溶液は、必要に応じて上記した種々の他の成分とともに適切な溶媒中に必要量の活性化合物を配合し、その後濾過滅菌することにより製造する。一般的には、分散液は基本的な分散媒体及び上記した必要な他の成分を含有する滅菌ベヒクル内に種々の滅菌された活性成分を配合することにより製造する。滅菌注射用溶液の製造のための滅菌粉末の場合は、製造の好ましい方法においては、真空乾燥、凍結乾燥の手法及び予め滅菌濾過された自身の溶液に由来する何れかの別の所望の成分を用いる。
【０１０４】
本明細書においては、「製剤学的に許容可能な担体」とは、当該分野でよく知られた薬学的に活性な物質のための溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌及び抗カビ剤、等張性付与剤及び吸収遅延剤の全てを包含する。何れかの従来の媒体又は物質が活性成分と混和不適切ではない限り、治療用組成物中のその使用が意図される。補助的な活性成分もまた組成物中に配合できる。
【０１０５】
単位剤型において非経腸様組成物を処方することが投与の容易さ及び用量の均一性のために特に好都合である。本明細書においては、単位剤型とは治療すべき哺乳類対象に対して統一された用量として適する物理的に個別の単位を指し；ここで各単位は必要な薬学的担体と会合した状態で所望の治療効果をもたらすように計算された活性物質の所定の量を含有する。本発明の新しい単位剤型の詳細は、（ａ）活性物質の独特の特性及び達成すべき特定の治療効果、及び（ｂ）本明細書に詳細に開示した通り身体の健康状態が損なわれている疾患条件を有する生存対象において疾患を治療するための活性物質のような配合技術に固有の制約事項により支配され、そして、これらに直接依存している。
【０１０６】
主要な活性成分は、前述した単位剤型中適当な製剤学的に許容可能な担体と共に、有効量において、好都合及び有効な投与のために配合する。単位剤型は例えば約１０ｍｇ〜約６ｇの範囲の主要活性化合物を含有することができる。比率で表示すれば、活性化合物は一般的に約１〜約７５０ｍｇ／ｍｌ担体で存在する。補助的な活性成分を含有する組成物の場合は用量は該成分の通常の用量および投与様式を参考にしながら決定する。
【０１０７】
本明細書においては、「患者」又は「対象」という用語は温血動物、好ましくは哺乳類、例えばネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ブタ、マウス、ラット及び霊長類、ヒトを含む。好ましい患者はヒトである。
【０１０８】
「治療する」という用語は、疾患又は状態に伴う疼痛を緩和するか、又は、患者の疾患又は状態を治癒又は緩和させることの何れかを指す。
【０１０９】
本発明の化合物は有効量において上記した種類の障害に罹患した患者に投与する。このような量は本明細書に記載した治療有効量と等価である。
【０１１０】
以下の実施例はラットにおけるハルマリン誘導振せんの低減におけるＳＰＭ９２７の特性を示す。
【０１１１】
使用物質はＨａｒｋｏｓｅｒｉｄｅと同義のＳＰＭ９２７とした。標準的な化学名は（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミドである。ＳＰＭ９２７の国際的な非専売的名称はラコサミドである。
実施例：ラットにおけるハルマリン誘導振せんに対するＳＰＭ９２７の作用
目的
本試験の目的はＳＰＭ９２７がラットにおけるハルマリン誘導振せんを低減することを示すことであった。
方法の概要
１．動物
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｆｒａｎｃｅ）を使用した。馴化期間においては、動物をケージ当たり二匹、ＭａｋｒｏｌｏｎＩＩＩ型ケージ中、動物室（温度：２０±２℃、湿度：最低４５％、換気：＞１２／時間、照明／消灯サイクル：１２時間／１２時間［照明開始７：００］）で飼育した。動物には馴化のため実験前に最低５日間を与えた。
【０１１２】
動物には認可された飼料（Ｐｒｏｖｉｍｉ−Ｋｌｉｂａ Ｎａｆａｇ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，ｒｅｆ．３４３３）及び水（水ボトル中水道水）を自由摂取させた。水は化学汚染に関して月一回、細菌汚染について少なくとも３ヶ月おきに分析した。ラットはそのケージ中において認可されたおがくず床敷（Ｇｏｌｄｃｈｉｐｓ Ｌｉｔａｌａｂｏ，ｒｅｆ．８９１０２２，Ｔｒｏｕｗ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｆｒａｎｃｅ，Ｖｉｇｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）上で飼育した。
２．投与
ハルマリンＨＣｌ（Ｓｉｇｍａ）を生理食塩水で希釈し、２０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射した。比較参照化合物のプロパノロールはハルマリン投与前３０分に２０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射した。ＳＰＭ９２７はハルマリン投与前３０分に３、１０および３０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射した。
３．ハルマリン誘導振せん
動物の投与に関して盲検とされた観察者により以下のパラメーターを評価した。
・強度：０〜４（０：振せんなし、１：軽度の振せん、２：中等度の間歇的振せん、３：中等度の持続性の振せん、４：顕著な重度の振せん）。強度は３０秒ごとに、ハルマリン投与後合計１２０分に渡って評点する。
・発症潜時
・振せんの総持続時間（最大観察時間：１２０分）
・振せんを呈したラットの割合
結果
第１表 ハルマリン誘導振せんの強度に対するＳＰＭ９２７の作用
【０１１３】
【表４】
vvv：陰性対照群に対してｐ＜０．０００１
*：ベヒクル群に対してｐ＜０．０５、**：ｐ＜０．０１、***：ｐ＜０．００１
第１表によれば、ハルマリン投与誘導振せんは一瞬は激しかったが、急激に消失し、散発的に再出現した。振せんは観察終了時のハルマリン投与後１２０分にもなお生じていた。
【０１１４】
３、１０および３０ｍｇ／ｋｇで投与したＳＰＭ９２７は用量依存的な態様においてハルマリン誘導振せんの強度を低減した。試験した最高用量においては、この作用は各試験時点において統計学的に有意（ハルマリン投与群に対してｐ＜０．０１）であり、そして最大薬効は陽性比較参照化合物プロプラノロールのものより高値であった。２０ｍｇ／ｋｇ（文献データに基づいた最高薬効用量）における比較参照化合物プロプラノロールは観察の各時点において統計学的に有意な態様で振せんの強度を低減した。
【０１１５】
ハルマリン誘導振せんは本態性振せんに関する有効な動物モデルであると見なされているため、これらの結果はＳＰＭ９２７が本態性振せんの治療に有用であることを示している。更に又、種々の振せんの病理生理学的特徴は重複しているため、ＳＰＭ９２７は他の振せん、例えば、生理的振せん、増強された生理的振せん、非定量振せん症候群、一次性起立性振せん、ジストニー振せん、作業及び場所特異的振せん、パーキンソン振せん症候群、小脳性振せん症候群、ホームズ振せん、口蓋振せん、神経障害振せん症候群、薬剤誘導及び毒性振せん症候群、心因性振せん及び／又はミオリトミー、しかしながらこれらに限定されるものではなく、それらの治療にも適応される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は本態性振せん及び他の振せん症候群を治療するためのペプチド化合物のあるクラスの使用に関する。
【０００２】
特定のペプチドは中枢神経系（ＣＮＳ）活性を有することが解っており、癲癇及び他のＣＮＳ障害の治療において有用である。米国特許５，３７８，７２９に記載されているこれらのペプチドは下記式（Ｉａ）：
【０００３】
【化１】
［式中、
Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであり、そしてＲは非置換であるか、又は少なくとも１つの電子求引基又は電子供与基で置換されており；
Ｒ１は水素又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環低級アルキル、複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであり、各々は非置換であるか、又は１つの電子供与基又は電子求引基で置換されており；
Ｒ２及びＲ３は独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、又はＺ−Ｙであり、ここでＲ２及びＲ３は非置換であるか、又は少なくとも１つの電子求引基又は電子供与基で置換されており；
ＺはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ａ、ＮＲ４、ＰＲ４又は化学結合であり；
Ｙは水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、複素環、複素環低級アルキルであり、そしてＹは非置換であるか、又は電子供与基又は電子求引基で置換されているが、ただしＹがハロである場合はＺは化学結合であるか、
又はＺＹは一緒になってＮＲ４ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ４ＯＲ５、ＯＮＲ４Ｒ７、ＯＰＲ４Ｒ５、ＰＲ４ＯＲ５、ＳＮＲ４Ｒ７、ＮＲ４ＳＲ７、ＳＰＲ４Ｒ５又はＰＲ４ＳＲ７、ＮＲ４ＰＲ５Ｒ６又はＰＲ４ＮＲ５Ｒ７、
【０００４】
【化２】
であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであり、ここでＲ４、Ｒ５およびＲ６は非置換であるか、又は電子求引基又は電子供与基で置換されており；そして、
Ｒ７はＲ６又はＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８であり；
Ｒ８は水素又は低級アルキル又はアリール低級アルキルであり、そしてアリール又はアルキル基は非置換であるか、又は電子求引基又は電子供与基で置換されており；そして、
ｎは１〜４であり；そして、
ａは１〜３である］を有している。
【０００５】
米国特許５，７７３，４７５もまたＣＮＳ障害を治療するために有用な別の化合物を開示している。これらの化合物は、下記式（ＩＩａ）：
【０００６】
【化３】
［式中、Ａｒは非置換であるか、又はハロで置換されているアリールであり；Ｒ３は低級アルコキシであり；そしてＲ１はメチルである］を有するＮ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシ−プロピオンアミドである。
【０００７】
米国特許５，３７８，７２９及び米国特許５，７７３，４７５は参照により本明細書に組み込まれる。しかしながら、これらの特許の何れも本態性振せん及び他の振せん症候群を治療するためのこれらの化合物の使用を記載していない。
【０００８】
ＷＯ０２／０７４２９７は末梢神経障害疼痛に関連する異痛の治療のために有用な医薬組成物の製造のための、Ａｒはハロで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ３は炭素原子１〜３個を含有する低級アルコキシであり、そしてＲ１はメチルである式（ＩＩａ）の化合物の使用に関する。
【０００９】
ＷＯ０２／０７４７８４は急性及び慢性の疼痛の種々の型及び症状、特に非神経障害性の炎症疼痛、例えば慢性リューマチの疼痛及び／又は二次的な炎症性の骨関節炎の疼痛を治療するための抗侵害受容特性を示す式（Ｉａ）及び／又は式（ＩＩａ）を有する化合物の使用に関する。
【００１０】
振せんは身体の部分の律動性の振動を指し、そして、拮抗筋肉の交互又は不規則な同期収縮から生じる身体部分の不随意の律動的な振動性の運動として定義される。振せんは不随意運動の最も一般的形態である。ほぼ全ての個体がその生涯のある時点において振せんを経験するが；振せんに伴うもののうち僅かな部分のみが医学的注意を必要とするものである。振せんは正常（生理学的）又は病理学的な過程から生じる場合があり、その病因又は現象学的性質（即ち活性化の状態、頻度、振幅、波形）により特徴付けられる。顔面領域に関わるものを除き、振せんは、身体部分が運動する周囲の関節により定義されるか特徴付けられることが多い。
【００１１】
振せんの臨床的現象を説明するために用いる用語は安静時振せん及び企図振せんを包含する（第１表参照）。安静時振せんは筋肉が随意的に活性化されない時に生じ、企図振せんは筋肉の随意収縮と共に現れる。サブタイプには姿勢振せん、運動性振せんおよび等尺性振せんが包含される。姿勢振せんは重力に逆らった姿勢を随意的に維持している場合に生じる。運動性振せんは随意運動の何れかの形態の間に生じる。意図的又は終末的な振せんは目標指向性運動の終末に向けた運動振せんの悪化を指す。
【００１２】
第１表 臨床的現象による振せんの分類
【００１３】
【表１】
【００１４】
振せんは更に解剖学的分布（例えば頭部、例えば顎、顔面、舌又は口蓋、又は、上下肢
）；頻度；および共存する神経学的状態、振せん原性の医薬の使用、または他の原因状態により説明される。
【００１５】
振せんには２０を超える種類が存在する。本態性振せん（ＥＴ）が最も一般的である。
【００１６】
ＥＴは一般的な神経学的運動障害である。推定によれば、ＥＴはパーキンソン病（ＰＤ）の１０〜２０倍もの高い頻度を示しており、合衆国においては５百万〜１０百万もの人間が罹患している。過去において症状は「良性の本態性振せん」と称される場合が多かった。しかしながら多くの専門家は「良性」という用語の使用を不幸なものと考えており、その理由は障害、社会的不利及びクオリティオオブライフに対するＥＴの影響を不適切に最小化する場合があるためである。
【００１７】
病因又は精神生理学の要因に基づいた振せんの実際の分類がないため、振せん研究は典型的には臨床的分類に依存している。振せんの臨床的分類は以下に基づくものである。
・臨床的現象学
・解剖学的又は構造的分布
・振せんを活性化させる行動
・秒当たりサイクル数で測定した相対的振せん周波数
・医療投薬履歴及び臨床評価（即ち、合併している神経学的状態、薬剤誘発又は毒性振せん等）
ＥＴの臨床的分類の定義は現在進行中の発展的過程である。幾つかの分類スキームが提案されており、その例として１９９７年の振せんに関する運動障害学会（ＭＤＳ）の統一見解陳述書（Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ （ＭＤＳ） ｏｎ Ｔｒｅｍｏｒ）が挙げられる（第２表参照）。
【００１８】
第２表 運動障害学会の統一見解陳述書
【００１９】
【表２】
【００２０】
ＥＴは他の特定の新生の種類とも区別しなければならない。これらには増強された生理学的、薬剤誘導、毒性、ジストニー又はパーキンソン振せんが包含される。例えばＥＴにおける孤立性の頭部振せんは頚部ジストニー患者の４０％までにおいて観察される頭部振せんからは除外しなければならない。ＥＴ患者において、頭部振せんは律動せいの規則的な振動を特徴としているが、頚部ジストニーに関連するものは不規則となる傾向があり、頭部又は顎部の傾きと共に生じ、そして部位の変化に伴って強度も変動する。ＥＴ及びパーキンソン振せんは姿勢、運動性及び安静時の振せんの振せん成分を特徴とする。しかしながら、伝統的にはＰＤは主に行動と共に鈍化する安静時振せんを特徴とするのに対し、ＥＴは一般的に安静と共に鈍化する姿勢／運動性振せんを特徴とする。更に又、ＰＤには頭部又は音声の振せんがほぼ全く関与しないが、顎部及び口周囲の構造は関与している。
【００２１】
伝統的なＥＴのほかに、ＭＤＳの統一見解の基準は特定の振せん要素の臨床観察に基づいて幾つかの別の症候群を説明している。ＥＴの示差的診断において重要な点として、これらの症候群的振せん分類は以下のものを包含する。
・生理学的振せん。正常な現象である生理学的振せんは全ての収縮筋肉群で生じる。８〜１２Ｈｚの周波数範囲において、筋電図記録（ＥＭＧ）上では検出が困難である。裸眼では殆ど目視できないが、生理学的振せんは手の上に紙１枚を乗せて指を堅固に伸ばした場合に検出できる場合が多い。
・増強された生理学的振せん、即ち検出可能な水準までの生理学的振せんの増強。生理学的振せんは、ストレス、不安、疲労、運動、寒さ、飢餓感、刺激剤の使用、断酒、又は代謝撹乱、例えば、低血糖症又は甲状腺機能亢進症の条件下に増強される。
・非定量振せん症候群。非決定性振せん症候群を有する患者は伝統的ＥＴの基準を満足するが、しかしなお、他の神経学的障害の診断のためには不十分である別の神経学的兆候を有している。
・一次性起立性振せんは着座又はリクライニング時には生じず、構えの姿勢の間に生じる下肢、体躯及び恐らくは上肢の筋肉の姿勢振せんである。多くの患者においては起立性振せんは歩行時には抑制される。ＥＭＧで観察されるとおり、起立性振せんは主に下肢の対側性及び同側性の筋肉の同調運動単位活動性の１３〜１８Ｈｚ同調である高周波数を特徴とする。
・ジストニー振せん。ジストニー振せん症候群の定義に関しては統一見解に至っていないが、ＭＤＳ統一見解基準の著者等は、この一般的な範疇において多くの定義を提案している。例えば、「ジストニー振せん」とは主にジストニーに罹患した身体部分において生じる姿勢及び運動性振せんを指す。
・作業及び場所特異的振せん。これらの振せんは特定の高度に専門的な運動活動の実施により生じる。これらには筆記中にのみ、又は主に生じるがもう一方の手の活動では生じない振せんとして定義される一次性筆記振せん；職業上の振せん、例えば運動選手や音楽家が罹患する特定の振せん；又は孤立性の音声振せんを包含する。
・パーキンソン振せん症候群、即ち、ＰＤ患者の病理学的振せんの表れ。ＰＤは緩徐に進行する中枢神経系（ＣＮＳ）の変性障害であり、振せん（主に安静時振せん）、剛直性および運動緩徐または遅延および貧運動を特徴とする。安静時振せんはＰＤの診断上の基準であるが、他の形態の振せんも生じてよい。
・小脳性振せん症候群は恐らくは姿勢（ただし安静時ではない）振せんに関連して主に５Ｈｚ未満の周波数の純粋又は一次性の企図振せんとして説明される。「小脳性」及び「企図」振せんという用語は互換的に使用される場合が多い。
・ホームズ振せん。伝統的には赤核又は中脳振せんとして知られているいわゆるホームズ振せんは、小脳視床及びドーパミン作用性の系、例えば脳幹、小脳及び視床の関与するもの、及び恐らくはその経路が罹患した傷害による兆候的な安静時、企図及び恐らくは姿勢振せんとして定義される。
・口蓋振せん。軟口蓋のこれらの律動性の運動は脳幹及び中脳の障害及び関連するオリーブ体の擬似肥大に後続して起こる場合と起こらない場合がある。
・神経障害振せん症候群。特定の末梢神経障害、特にガンマグロブリン不全血症性の神経障害には一般的に罹患四肢の振せん、一次運動性及び姿勢振せんが伴う。
・薬剤誘導及び毒性振せん症候群。他の医学的状態を治療するために使用する薬剤が振せんを誘発する場合がある。このような医薬としては、テオフィリン、バルプロエート、リチウム、３環式の抗欝剤、睡眠薬；交感神経様作用剤、アンフェタミン、ステロイド、内分泌及び代謝の障害を治療するために使用される特定の薬剤又は他の種々の薬剤が包含される。毒性振せん、例えばマンガン、砒素又は水銀中毒又は被毒において観察されるものは他の神経学的症状、例えば歩行困難、剛直、ジストニー、運動失調、構語障害、混乱等と共に生じる。
・心因性振せん。この型の振せんは身体化の病歴、未関連の神経学的兆候の存在、及び、突然の振せんの発症又は退行により示唆される場合がある。
・ミオリトミー。脳幹に傷害のある患者で観察される２〜４Ｈｚの緩徐な振せん（ホームズ振せんと同様）。
【００２２】
ＥＴに伏在する厳密な機序は未知のままである。明確なＣＮＳ病理又は構造的傷害は全くわかっていない。しかしながら、振せん原性の振動の中枢原因を示唆する幾つかの病理生理学的理論が提案されている。より詳細には、ＥＴは振動様式に入る中枢ネットワーク又は細胞群内の中枢振動活性から生じると考えられる。このモデルにおいては、オリーブ体−小脳−赤核ループ内の振動を有する神経系内の相互に連結された振動ループが正常な鈍化影響を示し、脊髄反射ループの振動を可能にする。更に又ストレッチループ回路並びにＣＮＳ内の回路が不安定化し、筋収縮（中枢発振体）を駆動するか、又はストレッチループとＣＮＳ回路の両方が組み合わさってＥＴの場合のような振せんを発生させることが提案されている。
【００２３】
末梢要因も振せんに寄与すると考えられる。ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばプロプラノロールは、末梢ベータ−２−アドレナリン受容体を介してＥＴ及び生理学的振せん（ＰＴ）を減衰させる。更に又、静脈内および動脈内のエピネフリンがプロプラノロールによりブロックされた末梢前腕ベータ−アドレナリン受容体を介して生理学的振せんを増強する。しかしながら、ベータブロッカーはまた中枢経路にも影響する場合がある。
【００２４】
特定の治療薬は振せん緩解作用を有する場合があるため、薬物療法は障害となる振せんを有する如何なるＥＴ患者に対しても合理的な選択肢である。大部分の患者は薬理学的な治療から利益をこうむり、多くが顕著な振せんの減衰を経験する（第３表参照）。しかしながら、振せんが完全に消失する患者は殆どない。更に又、時間と共に振せんの重症度を潜在的に高める長期の治療を受けている一部の患者では、耐容性が報告される場合がある。
【００２５】
第３表 本態性振せんのための選択された薬理治療選択肢
【００２６】
【表３】
【００２７】
ＥＴの抑制における種々の程度がこれらの薬剤で得られている。しかしながら、これらの薬剤の何れも全ての患者に利益をもたらすものではない。一般的に、第一線の治療薬は特に共存症に罹患している高齢者においては副作用を伴う。ＥＴの発生率は年齢とともに増加するため、有効で安全な治療法は存在していない。
【００２８】
振せんの治療のための式（Ｉｂ）及び／又は式（ＩＩｂ）の化合物の使用は報告されていない。即ち、本発明は本態性振せん、生理的振せん、増強された生理的振せん、非定量振せん症候群、一次性起立性振せん、ジストニー振せん、作業及び場所特異的振せん、パーキンソン振せん症候群、小脳性振せん症候群、ホームズ振せん、口蓋振せん、神経障害振せん症候群、薬剤誘導及び毒性振せん症候群、心因性振せん、ミオリトミー、安静時振せん、企図振せん、姿勢振せん、運動性振せん、作業及び場所特異的振せん及び／又は等尺性振せんのような振せん、しかしながらこれらに限定されるものではなく、それらの予防、緩解及び／又は治療のための医薬組成物の製造のための式（Ｉｂ）及び／又は式（ＩＩｂ）の化合物の使用に関する。
【００２９】
意外にも化合物（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）、特に（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミド（ＳＰＭ９２７）の適用により、ラットにおけるハルマリン誘導振せんの強度及び総持続時間が低減された。更に又、ハルマリン注射後の振せん発生の潜時が顕著に増大した。これらの結果はＳＰＭ９２７が振せんの治療に有用であることを示している。
【００３０】
本発明の化合物は下記一般式（Ｉｂ）：
【００３１】
【化４】
［式中、
Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル又は低級シクロアルキル低級アルキルであり、そしてＲは非置換であるか、又は電子求引基少なくとも１つ及び／又は電子供与基少なくとも１個で置換されており；
Ｒ１は水素又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであり、各々は非置換であるか、又は電子供与基少なくとも１つ及び／又は電子求引基少なくとも１個で置換されており；
Ｒ２及びＲ３は独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、ハロ、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、又はＺ−Ｙであり、ここでＲ２及びＲ３は非置換であるか、又は電子求引基少なくとも１つ及び／又は電子供与基少なくとも１個で置換されており；
ＺはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ａ、ＮＲ４、ＮＲ６’ＰＲ４又は化学結合であり；
Ｙは水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環であり、そしてＹは非置換であるか、又は電子供与基少なくとも１つ及び／又は電子求引基少なくとも１個で置換されているが、ただしＹがハロである場合はＺは化学結合であるか、又は、
ＺＹは一緒になってＮＲ４ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ４ＯＲ５、ＯＮＲ４Ｒ７、ＯＰＲ４Ｒ５、ＰＲ４ＯＲ５、ＳＮＲ４Ｒ７、ＮＲ４ＳＲ７、ＳＰＲ４Ｒ５、ＰＲ４ＳＲ７、ＮＲ４ＰＲ５Ｒ６、ＰＲ４ＮＲ５Ｒ７又はＮ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７、
【００３２】
【化５】
であり；
Ｒ６’は水素、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであり、これらは非置換であるか、又は電子求引基少なくとも１つ及び／又は電子供与基少なくとも１個で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであり、ここでＲ４、Ｒ５およびＲ６は独立して非置換であるか、又は電子求引基少なくとも１つ及び／又は電子供与基少なくとも１個で置換されており；
Ｒ７はＲ６又はＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８であり、ここでＲ７は非置換であるか、又は電子求引基少なくとも１つ及び／又は電子供与基少なくとも１個で置換されており；
Ｒ８は水素又は低級アルキル又はアリール低級アルキルであり、そしてアリール又はアルキル基は非置換であるか、又は電子求引基少なくとも１つ及び／又は電子供与基少なくとも１個で置換されており；そして、
ｎは１〜４であり；そして、
ａは１〜３である］を有する。
【００３３】
好ましくは、本発明の化合物は下記一般式（ＩＩｂ）：
【００３４】
【化６】
［式中、
Ａｒは非置換であるか、又はハロ基少なくとも１個で置換されているアリール、特にフェニルであり；Ｒ３はＣＨ２−Ｑであり、ここでＱは低級アルコキシであり、そしてＲ１は低級アルキル、特にメチルである］を有する。
【００３５】
本発明は又、本態性振せん、生理的振せん、増強された生理的振せん、非定量振せん症候群、一次性起立性振せん、ジストニー振せん、作業及び場所特異的振せん、パーキンソン振せん症候群、小脳性振せん症候群、ホームズ振せん、口蓋振せん、神経障害振せん症候群、薬剤誘導及び毒性振せん症候群、心因性振せん、ミオリトミー、安静時振せん、企図振せん、姿勢振せん、運動性振せん、作業及び場所特異的振せん及び／又は等尺性振せんのような振せん、しかしながらこれらに限定されるものではなく、それらの予防、緩解及び／又は治療のために有用な式（Ｉｂ）及び／又は式（ＩＩｂ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００３６】
「低級アルキル」基とは、単独又は他の基と組み合わせられて、炭素原子１〜６個、特に炭素原子１〜３個を含有する低級アルキルであり、そして、直鎖又は分枝鎖であってよい。これらの基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシル等が包含される。
【００３７】
「低級アルコキシ」基とは、炭素原子１〜６個、特に炭素原子１〜３個を含有する低級アルコキシであり、そして、直鎖又は分枝鎖であってよい。これらの基にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が包含される。
【００３８】
「アリール低級アルキル」基とは、例えばベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルイソプロピル、フェニルブチル、ジフェニルメチル、１，１−ジフェニルエチル、１，２−ジフェニルエチル等を包含する。
【００３９】
「アリール」という用語は、単独又は他の基と組み合わせられて、環炭素原子６〜１８個および炭素原子合計２５個までを含有し、多環芳香族も包含する芳香族基を指す。これらのアリール基は、単環、２環、３環又は多環であってよく、そして縮合環でもある。本明細書においては、多核芳香族化合物とは、環炭素原子１０〜１８個および炭素原子合計２５個までを含有する２環及び３環の縮合芳香族環系を包含するものとする。アリール基はフェニル、多核芳香族、例えばナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、アズレニル等を包含する。アリール基はまたフェロセニルのような基も包含する。アリール基は非置換であるか、後述するような電子求引基及び／又は電子供与基でモノ又はポリ置換されていてよい。
【００４０】
「低級アルケニル」とは炭素原子２〜６個及び二重結合少なくとも１個を含有するアルケニルである。これらの基は直鎖又は分枝鎖であってよく、そしてＺ又はＥ型であってよい。このような基は、ビニル、プロペニル、１−ブテニル、イソブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、（Ｚ）−２−ペンテニル、（Ｅ）−２−ペンテニル、（Ｚ）−４−メチル−２−ペンテニル、（Ｅ）−４−メチル−２−ペンテニル、ペンタジエニル、例えば１，３又は２，４−ペンタジエニル等を包含する。
【００４１】
「低級アルキニル」とは炭素原子２〜６個含有するアルキニルであり、直鎖又は分枝鎖であってよい。これにはエチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル等が包含される。
【００４２】
「低級シクロアルキル」という用語は、単独又は他の基と組み合わせられて、環炭素原子３〜１８個および炭素原子合計２５個までを含有するシクロアルキル基である。シクロアルキル基は単環、２環、３環又は多環であってよく、そして縮合環でもある。シクロアルキルは完全飽和又は部分飽和であってよい。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロオクテニル、シクロヘプテニル、デカリニル、ヒドロインダニル、インダニル、フェンチル、ピネニル、アダマンチル等である。シクロアルキルはシス又はトランス型を包含する。シクロアルキル基は非置換であるか、又は後述するような電子求引基及び／又は電子供与基でモノ又はポリ置換されていてよい。更に又、置換基は架橋２環系においてエンド又はエキソ位の何れかであってよい。
【００４３】
「電子求引及び電子供与」という用語は分子の同じ位置を水素原子が占有している場合の水素原子と相対比較してそれぞれ電子を求引又は供与する置換基の能力を指す。用語は当該分野でよく知られており、参照により本明細書に組み込まれるＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｊ．Ｍａｒｃｈ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，ｐｐ．１６−１８（１９８５）に記載されている。電子求引基は、ハロ、例えばブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード等；ニトロ、カルボキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、ホルミル、カルボキシアミド、アリール、第４アンモニウム、ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、アリール低級アルカノイル、カルボアルコキシ等を包含する。電子供与基は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ等；低級アルキル、例えばメチル、エチル等；アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、アリールオキシ、例えばフェノキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルメルカプト、ジスルフィド（低級アルキルジチオ）等を包含する。当業者の知る通り、上記した置換基の一部は異なる化学条件下において電子供与性または電子求引性とみなしてよい。更に又、本発明は上記基から選択される置換基の如何なる組み合わせも意図するものとする。
【００４４】
「ハロ」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード等を包含する。
【００４５】
「アシル」という用語は炭素原子１〜６個を含有する低級アルカノイルを包含し、直鎖又は分枝鎖であってよい。これらの基は例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ｔ−ブチリル、ペンタノイルおよびヘキサノイルを包含する。
【００４６】
本発明において使用する場合、複素環基はイオウ、窒素又は酸素の環原子少なくとも１個を含有するが、環内に該原子数個を含んでもよい。本発明の意図する複素環基は複素芳香族及び飽和及び部分飽和の複素環化合物も包含する。これらの複素環は単環、２環、３環又は多環であってよく、そして縮合基である。それらは好ましくは環原子１８個まで、及び環炭素原子合計１７個まで、そして炭素原子合計２５個までを含有してよい。複素環は又いわゆるベンゾ複素環を包含することも意図している。代表的な複素環の例は、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、メチルピロリル、イミダゾリル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジル、ピロリニル、ピペラジニル、キノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、モルホリニル、ベンゾキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、ピラゾリンジニル、イミダゾリニル、イマダゾリンジニル、ピロリジニル、フラザニル、Ｎ−メチルインドリル、メチルフリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、エポキシ、アジリジノ、オキセタニル、アゼチジニル、窒素含有複素環のＮ−オキシド、例えばピリジル、ピラジニル及びピリミジニルのＮ−オキシド等を包含する。複素環基は非置換であるか、又は、電子求引及び／又は電子供与基でモノ又はポリ置換されていてよい。
【００４７】
好ましい複素環はチエニル、フリル、ピロリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、メチルピロリル、モルホリニル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリミジニル又はピリダジニルである。好ましい複素環は５又は６−員の複素環化合物である。特に好ましい複素環はフリル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリミジニル又はピリダジニルである。最も好ましい複素環はフリル及びピリジルである。
【００４８】
好ましい化合物はｎが１である化合物であるが、ジ（ｎ＝２）、トリ（ｎ＝３）及びテトラペプチド（ｎ＝４）もまた本発明の範囲に包含される。
【００４９】
Ｒの好ましい値はアリール低級アルキル、特にベンジルであって特にそのフェニル環が非置換であるか、又は、電子供与及び／又は電子求引基、例えばハロ（例えばＦ）置換されているものである。
【００５０】
好ましいＲ１はＨ又は低級アルキルである。最も好ましいＲ１はメチルである。
【００５１】
好ましい電子供与置換基および／または電子求引置換基はハロ、ニトロ、アルカノイル、ホルミル、アリールアルカノイル、アリロイル、カルボキシル、カルバルコキシ、カルボキサミド、シアノ、スルホニル、スルホキシド、複素環、グアニジン、第４アンモニウム、低級アルケニル、低級アルキニル、スルホニウム塩、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、アミノ低級アルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、アルキルチオ及びアルキルジチオである。「スルフィド」という用語はメルカプト、メルカプトアルキル及びアルキルチオを包含し、そして、ジスルフィドという用語はアルキルジチオを包含する。特に好ましい電子供与及び／又は電子求引基はハロ又は低級アルコキシであり、最も好ましくはフルオロ又はメトキシである。これらの好ましい置換基は式（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）における基の何れか１つ、例えば本明細書に定義したＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８及び／又はＲ５０の上に存在してよい。
【００５２】
Ｒ２及びＲ３の代表であるＺＹ基はヒドロキシ、アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、アリールオキシ、例えばフェノキシ；チオアルコキシ、例えばチオメトキシ、チオエトキシ；チオアリールオキシ、例えばチオフェノキシ；アミノ；アルキルアミノ、例えばメチルアミノ、エチルアミノ；アリールアミノ、例えばアニリノ；低級ジアルキルアミノ、例えばジメチルアミノ；トリアルキルアンモニウム塩、ヒドラジノ；アルキルヒドラジノ及びアリールヒドラジノ、例えばＮ−メチルヒドラジノ、Ｎ−フェニルヒドラジノ、カルバルコキシヒドラジノ、アラルコキシカルボニルヒドラジノ、アリールオキシカルボニルヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、例えばＮ−ヒドロキシルアミノ（−ＮＨ−ＯＨ）、低級アルコキシアミノ［（ＮＨＯＲ１８）、ここでＲ１８は低級アルキル］、Ｎ−低級アルキルヒドロキシルアミノ［（ＮＲ１８）ＯＨ、ここでＲ１８は低級アルキル］、Ｎ−低級アルキル−Ｏ−低級アルキルヒドロキシアミノ、即ち［Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、ここでＲ１８およびＲ１９は独立して低級アルキル］、及びｏ−ヒドロキシルアミノ（−Ｏ−ＮＨ２）；アルキルアミド、例えばアセトアミド；トリフルオロアセトアミド；低級アルコキシアミノ（例えばＮＨ（ＯＣＨ３）；及び複素環アミノ、例えばピラゾイルアミノを包含する。
【００５３】
Ｒ２及びＲ３の代表である好ましい複素環基は下記式：
【００５４】
【化７】
［式中、ｎは０又は１であり；そして、
Ｒ５０はＨ又は電子求引又は電子供与基であり；
Ａ、Ｅ、Ｌ、Ｊ及びＧは独立して、ＣＨであるか、又はＮ、Ｏ、Ｓよりなる群から選択されるヘテロ原子であるが；
ただし、ｎが０である場合は、ＧはＣＨであるか、又はＮＨ、Ｏ、Ｓよりなる群から選択されるヘテロ原子であるが；ただし、Ａ、Ｅ、Ｌ、Ｊ及びＧの最大２個はヘテロ原子である］の単環の５又は６員の複素環部分又はその相当する部分又は完全飽和型である。
【００５５】
ｎが０である場合、上記複素芳香族部分は５員環であるが、ｎが１である場合は、複素環部分は６員の単環の複素環部分である。好ましい複素環部分は単環である上記複素環である。
【００５６】
上記した環が窒素環原子を含有する場合、Ｎオキシド型もまた本発明の範囲内に包含される。
【００５７】
Ｒ２又はＲ３が上記式の複素環である場合、環炭素原子により主鎖に結合されていてよい。ｎが０である場合はＲ２又はＲ３は更に窒素環原子により主鎖に結合していてよい。
【００５８】
Ｒ２及びＲ３の他の好ましい部分は水素、アリール、例えばフェニル、アリールアルキル、例えばベンジル及びアルキルである。
【００５９】
Ｒ２及びＲ３の好ましい基は非置換であるか、又は電子供与及び／又は電子求引基でモノ又はポリ置換されていてもよいと理解できる。Ｒ２及びＲ３は独立して水素、低級アルキル、ただしこれは非置換であるか、又は、電子求引基及び／又は電子供与基、例えば低級アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ等）で置換されたもの、Ｎ−ヒドロキシルアミノ、Ｎ−低級アルキルヒドロキシアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｏ−低級アルキル及びアルキルヒドロキシアミノであることが好ましい。
【００６０】
Ｒ２及びＲ３の一方は水素であることが好ましい。
【００６１】
ｎは１であることが好ましい。
【００６２】
ｎ＝１であり、Ｒ２及びＲ３の一方は水素であることがより好ましい。本実施形態においては、Ｒ２は水素であり、そしてＲ３が低級アルキル又はＺＹであり；ＺがＯ、ＮＲ４又はＰＲ４であり；Ｙが水素又は低級アルキルであり；ＺＹがＮＲ４ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ４ＯＲ５、ＯＮＲ４Ｒ７、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５又はＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であることが特に好ましい。
【００６３】
別の特に好ましい実施形態においては、ｎ＝１であり、Ｒ２は水素であり、そしてＲ３が非置換か電子供与又は電子求引基で置換された低級アルキル、ＮＲ４ＯＲ５又はＯＮＲ４Ｒ７である。
【００６４】
更に別の特に好ましい実施形態においては、ｎ＝１であり、Ｒ２は水素であり、そしてＲ３が非置換かヒドロキシ又は低級アルコキシで置換された低級アルキル、ＮＲ４ＯＲ５又はＯＮＲ４Ｒ７であり；ここでＲ４、Ｒ５およびＲ７は独立して水素又は低級アルキルであり、Ｒはアリール低級アルキルであり、そのアリール基は非置換であるか、又は電子求引基で置換されており、そしてＲ１は低級アルキルである。本実施形態において、アリールが非置換であるかハロで置換されているフェニルであることが最も好ましい。
【００６５】
Ｒ２は水素であり、そしてＲ３が水素又は非置換であるか電子供与又は電子求引基少なくとも１個で置換されたアルキル基又はＺＹであることが好ましい。この好ましい実施形態においては、Ｒ３が水素、非置換又は電子供与基により置換されたメチルのようなアルキル基又はＮＲ４ＯＲ５又はＯＮＲ４Ｒ７であり、ここでＲ４、Ｒ５およびＲ７は独立して水素又は低級アルキルであることがより好ましい。電子供与基が低級アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシであることが好ましい。
【００６６】
Ｒ２及びＲ３が独立して水素、低級アルキル又はＺＹであり；
ＺがＯ、ＮＲ４又はＰＲ４であり；
Ｙが水素又は低級アルキルであるか、又は、
ＺＹがＮＰ４Ｒ５Ｒ７、ＮＲ４ＯＲ５、ＯＮＲ４Ｒ７、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５又はＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であることが特に好ましい。
【００６７】
Ｒがアリール低級アルキルであることも好ましい。Ｒの最も好ましいアリールはフェニルである。最も好ましいＲ基はベンジルである。好ましい実施形態においては、アリール基は非置換であるか電子供与又は電子求引基で置換されている。Ｒ内のアリール環が置換されている場合は、それは電子求引基により特にアリール環において置換されていることが最も好ましい。Ｒに対する最も好ましい電子求引基はハロ、特にフルオロである。
【００６８】
好ましいＲ１は低級アルキル、特にメチルである。
【００６９】
Ｒがアリール低級アルキルであり、Ｒ１が低級アルキルであることがより好ましい。
【００７０】
更に別の好ましい化合物はｎが１であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が水素、低級アルキル基、特に電子供与又は電子求引基で置換されたメチル又はＺＹであり；Ｒがアリール、アリール低級アルキル、例えばベンジルであり、ここでアリール基は非置換であるか電子供与又は電子求引基で置換されており、そして、Ｒ１が低級アルキルである式（Ｉｂ）の化合物である。本実施形態において、Ｒ３は水素、低級アルキル基、特に電子供与基、例えば低級アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ等）で置換されたメチル、ＮＲ４ＯＲ５又はＯＮＲ４Ｒ７であることがより好ましく、ここでこれらの基は前記の通り定義される。
【００７１】
使用される最も好ましい化合物は、下記式（ＩＩｂ）：
【００７２】
【化８】
［式中、
Ａｒは非置換であるか、又は電子供与基又は電子求引基、特にハロ基少なくとも１個で置換されているアリール、特にフェニルであり；
Ｒ１は特に炭素原子１〜３個を含有する低級アルキルであり；そして、
Ｒ３は明細書に定義するもの、特に、水素、非置換又は電子供与基又は電子求引基少なくとも１個で置換されている低級アルキル、又はＺＹである］のものである。本実施形態におけるＲ３が水素、非置換又は電子供与基により置換されたアルキル基、ＮＲ４ＯＲ５又はＯＮＲ４Ｒ７であることが更により好ましい。Ｒ３がＣＨ２−Ｑであり、ここでＱは特に炭素原子１〜３個を含有する低級アルコキシ；ＮＲ４ＯＲ５又はＯＮＲ４Ｒ７、ただしＲ４は水素又は炭素原子１〜３個を含有するアルキルであり、Ｒ５は水素又は炭素原子１〜３個を含有するアルキルであり、そしてＲ７は水素又は炭素原子１〜３個を含有するアルキルであるものである事がもっとも好ましい。
【００７３】
最も好ましいＲ１はＣＨ３である。最も好ましいＲ３はＣＨ２−Ｑであり、ここで、Ｑはメトキシである。
【００７４】
最も好ましいアリールはフェニルである。最も好ましいハロはフルオロである。
【００７５】
最も好ましい化合物は下記：
（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｏ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−セリン−ｍ−フルオロベンジル−アミド；
Ｏ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−セリン−ｐ−フルオロベンジル−アミド；
Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルグリシンベンジルアミド；
Ｄ−１，２−（Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ）−２−アセトアミド酢酸ベンジルアミド；
Ｄ−１，２−（Ｏ−メチルヒドロキシルアミノ）−２−アセトアミド酢酸ベンジルアミド
を包含する。
【００７６】
本明細書に記載したＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ及びｎのマーカッシュ群の組み合わせ及び順列は本発明の範囲に包含されるものとする。更に本発明はまた、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びＲのマーカッシュ群の各々の要素１つ以上及び種々のその組み合わせを含有する化合物及び組成物を包含する。即ち、例えば、本発明はＲ１がｎの各々の値に関してＲ２、Ｒ３およびＲの置換基の何れか及び全てと組み合わせられた本発明に列挙した置換基１つ以上であってよいことを意図している。
【００７７】
本発明において利用される化合物は不斉炭素１つ以上を含有してよく、そして、ラセミ体及び光学活性体として存在してよい。各不斉炭素の周囲の配置はＤ又はＬ型のいずれかであることができる。当業者の知るとおり、キラル炭素原子周囲の配置はまたＣａｈｎ−Ｐｒｅｌｏｈ−Ｉｎｇｏｌｄ命名系におけるＲ又はＳとして記載することができる。各不斉炭素の周囲の種々の配置の全ては、その種々のエナンチオマー及びジアステレオマー並びにラセミ混合物及びエナンチオマー、ジアステレオマー又は両方の混合物も含めて、本発明の意図するものである。
【００７８】
基本鎖において、基Ｒ２及びＲ３が連結している炭素原子において不斉が生じる。ｎが１である場合は、本発明の化合物は下記式：
【００７９】
【化９】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ５０、Ｚ及びＹは前述の通り定義される］のものである。
【００８０】
本明細書においては、配置という用語はＲ２及びＲ３が連結している炭素原子の周囲の配置を指すが、分子中には別のキラル中心が存在する場合もある。従って、特定の配置、例えばＤ又はＬに言及する場合は、それはＲ２及びＲ３が連結している炭素原子におけるＤ型又はＬ型立体異性体を意味するものとする。しかしながら、化合物中に他のキラル中心が存在する場合はそれに関する全ての可能なエナンチオマー及びジアステレオマーを包含する。
【００８１】
本発明の化合物は光学異性体全てに関するものであり、即ち、本発明の化合物はＬ型立体異性体又はＤ型立体異性体（Ｒ２及びＲ３が連結している炭素原子における）のいずれかである。これらの立体異性体はＬ型及びＤ型の立体異性体の混合物、例えばラセミ混合物として存在してよい。Ｄ型の立体異性体が好ましい。
【００８２】
より好ましいものはＲ型配置における式（ＩＩＩ）の化合物であり、好ましくは実質的にエナンチオマー純粋であり、ここで置換基Ｒは非置換又はハロ基少なくとも１個で置換されたベンジルであり、ここでＲ３はＣＨ２−Ｑであり、ここでＱは特に炭素原子１〜３個を含有する低級アルコキシであり、そしてＲ１はメチルである。好ましくはＲは非置換のベンジル又はフルオロ基であるハロ基少なくとも１個で置換されたベンジルである。
【００８３】
置換基に応じて、本発明の化合物は付加塩も形成してよい。これらの形態の全ては、立体異性体方の混合物を含めて、本発明の範囲に包含されるものとする。
【００８４】
利用される化合物の製造は米国特許５，３７８，７２９及び米国特許５，７７３，４７５に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００８５】
本発明において利用される化合物は式（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）として示される状態で有用であり、或いは、遊離のアミノ基の存在によるその塩基性の性質に鑑みて、塩の形態で使用することもできる。即ち、式（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）の化合物は広範な種類の無機及び有機の酸、例えば製剤学的に許容可能な酸との塩を形成する。治療上許容される酸との塩は当然ながら、増強された水溶性が最も好都合である製剤の製造において有用である。
【００８６】
これらの製剤学的に許容可能な塩はまた治療有効性を有する。これらの塩は無機酸、例えば塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸の塩、並びに有機酸、例えば酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、過塩素酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、アリールスルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）、リン酸、マロン酸などの塩を包含する。
【００８７】
本発明は更に式（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）の化合物少なくとも１つを投与することを含む、人間を包含する哺乳類における上記した疾患又は状態の予防、緩解及び／又は治療のための方法に関する。
【００８８】
本発明において利用される化合物は治療有効量である。
【００８９】
医師は最も適する本発明の治療薬の用量を決定し、そしてそれは投与の様式及び選択された特定の化合物に応じて変化してよく、従って、治療中の患者、患者の年齢、治療すべき病気の種類に応じて変動する。化合物の旨適用量より実質的に少ない小用量で治療を開始し、そして状況下における旨適作用が達成されるまで少量ずつ用量を漸増することが望まれる。組成物を経口投与する場合は、非経腸投与されるより少量と同じ作用をもたらすためには、より大量の活性剤が必要となる。化合物は相当する治療薬と同様の態様において有用であり、用量水準はこれらの他の治療薬で一般的に使用されている程度と同様である。
【００９０】
好ましい実施形態においては、本発明の化合物は一日当たりキログラム体重当たり約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量において、好ましくは一日当たりキログラム体重当たり約１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲の量において投与される。この用量用法は旨適治療応答を得るために医師により調節されてよい。治療を要する患者は少なくとも５０ｍｇ／日、好ましくは少なくとも２００ｍｇ／日、より好ましくは少なくとも３００ｍｇ／日、そして最も好ましくは少なくとも４００ｍｇ／日の本発明の化合物の用量を投与してよい。一般的には、治療を要する患者は最高６ｍｇ／日、より好ましくは最高１ｇ／日、そして最も好ましくは最高６００ｍｇ／日の用量を投与してよい。しかしながら場合により、より高値又は低値の用量を要する場合がある。
【００９１】
別の好ましい実施形態においては、一日当たり用量は、以後の治療において維持される所定の一日当たり用量に達するまで増量する。
【００９２】
更に別の好ましい実施形態においては、数回の分割用量を１日において投与してよい。例えば、一日当たり３回投薬、好ましくは一日当たり２回投薬を行う。一日当たり１回投薬を行うことがより好ましい。
【００９３】
更に別の好ましい実施形態においては、複数の投与対象の平均として計算した場合０．１〜１５μｇ／ｍｌ（定常状態）及び５〜１８．５μｇ／ｍｌ（最高値）の血漿中濃度をもたらす量の本発明の化合物を投与してよい。
【００９４】
式（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）の化合物は好都合な態様、例えば経口、静脈内（水溶性の場合）、筋肉内、硬膜内又は皮下の経路により投与してよい。経口及び／又はｉｖ投与が好ましい。
【００９５】
本発明の医薬組成物は、上記した本発明の実施形態において特定した投与期間及び／又は投与経路において上記した血漿中濃度をもたらすために、上記した投与の用法のため、特に、上記した用量を用いた投与のために製造してよい。
【００９６】
別の好ましい実施形態においては、治療を要する人間を含む哺乳類のための上記した本発明の方法は振せんの予防、緩解及び／又は治療のための別の薬剤の投与と組み合わせた本発明の化合物の投与を含む。本発明の化合物及び別の活性剤を共に、即ち単一剤型において投与してよく、或いは、別々に、即ち個別の剤型において投与してよい。即ち、本発明の医薬組成物は上記した本発明の化合物を含み、そして更に、振せんの予防、緩解及び／又は治療のための別の活性剤を含んでよい。医薬組成物は上記した本発明の化合物を含む第１の組成物及び別の活性剤を含む第２の組成物を含む単一の剤型を含んでよく、又は個別の剤型を含んでよい。
【００９７】
本発明の化合物は上記した医薬組成物の製造のために使用してよい。
【００９８】
式（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）の化合物は例えば不活性の希釈剤と共に、又は、同化吸収される可食の担体と共に経口投与してよく、又は、ハード又はソフトシェルゼラチンカプセル内に封入してよく、又は、圧縮成型して錠剤としてよく、又は、混餌投与してよい。経口治療投与のためには、式（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）の化合物に賦形剤を配合し、摂取可能な錠剤、舌下錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース等の形態で使用してよい。このような組成物及び製剤は式（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）の活性化合物少なくとも１％を含有しなければならない。組成物及び製剤の比率は当然ながら変動してよく、そして好都合には投与単位の約５〜約８０重量％である。このような治療上有用な組成物中の式（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）の活性化合物の量は適当な用量が得られるようなものとする。本発明の好ましい組成物又は製剤は式（Ｉｂ）及び／又は（ＩＩｂ）の活性化合物約１０ｍｇ〜６ｇを含有する。
【００９９】
錠剤、トローチ、丸薬、カプセル等はまた以下の物質、即ち、バインダー、例えばトラガカントガム、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン；賦形剤、例えばリン酸２カルシウム；錠剤崩壊剤、例えばコーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；及び甘味料、例えばスクロース、乳糖又はサッカリンを含有してよく、或いはペパーミント、ウインターグリーン油又はチェリーフレーバーなどのフレーバー剤を添加してもよい。単位剤型がカプセルである場合は、それは上記物質以外に液体担体を含有してよい。
【０１００】
種々の他の物質がコーティングとして存在してよく、或いは、その他の態様において投与単位の物理的形態を改変してよい。例えば、錠剤、丸薬又はカプセルはシェラック、糖類又はその両方でコーティングしてよい。シロップ又はエリキシルは活性成分、甘味成分原料、保存料としてのメチル及びプロピルパラベン、色素及びチェリーやオレンジフレーバーのようなフレーバーを含有してよい。当然ながら、何れかの単位剤型を製剤する場合に使用される如何なる物質も薬学的に純粋であり、使用量において実質的に非毒性でなければならない。更に又、活性化合物は除放性の製剤及び処方に配合してよい。例えば場合により樹脂の放出特性を改変するための拡散障壁コーティングでコーティングすることができるイオン交換樹脂と活性成分が結合している除放性剤型も意図される。
【０１０１】
活性化合物は又非経腸又は腹腔内に投与してよい。分散液もまたグリセロール、液体、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物中、及び油脂中に製造できる。保存及び使用の通常の条件下において、これらの製剤は微生物の生育を防止するための保存料を含有する。
【０１０２】
注射による使用に適する医薬品形態は滅菌水溶液（水溶性の場合）又は分散液、及び、滅菌注射用溶液又は分散液の使用時調製のための滅菌粉末を包含する。全ての場合において、滅菌されていなければならず、そして、シリンジ使用に適する程度に十分な流動性を有さなければならない。それは製造及び保存の条件化で安定であり、そして細菌及びカビのような微生物の汚染作用に対抗して保存されなければならない。担体は例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、ポリエチレングリコール及び液体ポリエチレングリコール等）、適当なこれらの混合物及び植物油を含有する溶媒又は分散媒体であることができる。適切な流動性は例えばレシチンのようなコーティングの使用により、分散体の場合は必要な粒径の維持により、そして、界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗細菌剤及び抗カビ剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等により達成できる。多くの場合において、等張性付与剤、例えば糖類又は塩化ナトリウムを含有することが好ましい。注射用組成物の吸収を延長させるには、吸収を遅延させる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中で使用することにより達成できる。
【０１０３】
滅菌注射用溶液は、必要に応じて上記した種々の他の成分とともに適切な溶媒中に必要量の活性化合物を配合し、その後濾過滅菌することにより製造する。一般的には、分散液は基本的な分散媒体及び上記した必要な他の成分を含有する滅菌ベヒクル内に種々の滅菌された活性成分を配合することにより製造する。滅菌注射用溶液の製造のための滅菌粉末の場合は、製造の好ましい方法においては、真空乾燥、凍結乾燥の手法及び予め滅菌濾過された自身の溶液に由来する何れかの別の所望の成分を用いる。
【０１０４】
本明細書においては、「製剤学的に許容可能な担体」とは、当該分野でよく知られた薬学的に活性な物質のための溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌及び抗カビ剤、等張性付与剤及び吸収遅延剤の全てを包含する。何れかの従来の媒体又は物質が活性成分と混和不適切ではない限り、治療用組成物中のその使用が意図される。補助的な活性成分もまた組成物中に配合できる。
【０１０５】
単位剤型において非経腸様組成物を処方することが投与の容易さ及び用量の均一性のために特に好都合である。本明細書においては、単位剤型とは治療すべき哺乳類対象に対して統一された用量として適する物理的に個別の単位を指し；ここで各単位は必要な薬学的担体と会合した状態で所望の治療効果をもたらすように計算された活性物質の所定の量を含有する。本発明の新しい単位剤型の詳細は、（ａ）活性物質の独特の特性及び達成すべき特定の治療効果、及び（ｂ）本明細書に詳細に開示した通り身体の健康状態が損なわれている疾患条件を有する生存対象において疾患を治療するための活性物質のような配合技術に固有の制約事項により支配され、そして、これらに直接依存している。
【０１０６】
主要な活性成分は、前述した単位剤型中適当な製剤学的に許容可能な担体と共に、有効量において、好都合及び有効な投与のために配合する。単位剤型は例えば約１０ｍｇ〜約６ｇの範囲の主要活性化合物を含有することができる。比率で表示すれば、活性化合物は一般的に約１〜約７５０ｍｇ／ｍｌ担体で存在する。補助的な活性成分を含有する組成物の場合は用量は該成分の通常の用量および投与様式を参考にしながら決定する。
【０１０７】
本明細書においては、「患者」又は「対象」という用語は温血動物、好ましくは哺乳類、例えばネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ブタ、マウス、ラット及び霊長類、ヒトを含む。好ましい患者はヒトである。
【０１０８】
「治療する」という用語は、疾患又は状態に伴う疼痛を緩和するか、又は、患者の疾患又は状態を治癒又は緩和させることの何れかを指す。
【０１０９】
本発明の化合物は有効量において上記した種類の障害に罹患した患者に投与する。このような量は本明細書に記載した治療有効量と等価である。
【０１１０】
以下の実施例はラットにおけるハルマリン誘導振せんの低減におけるＳＰＭ９２７の特性を示す。
【０１１１】
使用物質はＨａｒｋｏｓｅｒｉｄｅと同義のＳＰＭ９２７とした。標準的な化学名は（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミドである。ＳＰＭ９２７の国際的な非専売的名称はラコサミドである。
実施例：ラットにおけるハルマリン誘導振せんに対するＳＰＭ９２７の作用
目的
本試験の目的はＳＰＭ９２７がラットにおけるハルマリン誘導振せんを低減することを示すことであった。
方法の概要
１．動物
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｆｒａｎｃｅ）を使用した。馴化期間においては、動物をケージ当たり二匹、ＭａｋｒｏｌｏｎＩＩＩ型ケージ中、動物室（温度：２０±２℃、湿度：最低４５％、換気：＞１２／時間、照明／消灯サイクル：１２時間／１２時間［照明開始７：００］）で飼育した。動物には馴化のため実験前に最低５日間を与えた。
【０１１２】
動物には認可された飼料（Ｐｒｏｖｉｍｉ−Ｋｌｉｂａ Ｎａｆａｇ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，ｒｅｆ．３４３３）及び水（水ボトル中水道水）を自由摂取させた。水は化学汚染に関して月一回、細菌汚染について少なくとも３ヶ月おきに分析した。ラットはそのケージ中において認可されたおがくず床敷（Ｇｏｌｄｃｈｉｐｓ Ｌｉｔａｌａｂｏ，ｒｅｆ．８９１０２２，Ｔｒｏｕｗ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｆｒａｎｃｅ，Ｖｉｇｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）上で飼育した。
２．投与
ハルマリンＨＣｌ（Ｓｉｇｍａ）を生理食塩水で希釈し、２０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射した。比較参照化合物のプロパノロールはハルマリン投与前３０分に２０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射した。ＳＰＭ９２７はハルマリン投与前３０分に３、１０および３０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射した。
３．ハルマリン誘導振せん
動物の投与に関して盲検とされた観察者により以下のパラメーターを評価した。
・強度：０〜４（０：振せんなし、１：軽度の振せん、２：中等度の間歇的振せん、３：中等度の持続性の振せん、４：顕著な重度の振せん）。強度は３０秒ごとに、ハルマリン投与後合計１２０分に渡って評点する。
・発症潜時
・振せんの総持続時間（最大観察時間：１２０分）
・振せんを呈したラットの割合
結果
第１表 ハルマリン誘導振せんの強度に対するＳＰＭ９２７の作用
【０１１３】
【表４】
vvv：陰性対照群に対してｐ＜０．０００１
*：ベヒクル群に対してｐ＜０．０５、**：ｐ＜０．０１、***：ｐ＜０．００１
第１表によれば、ハルマリン投与誘導振せんは一瞬は激しかったが、急激に消失し、散発的に再出現した。振せんは観察終了時のハルマリン投与後１２０分にもなお生じていた。
【０１１４】
３、１０および３０ｍｇ／ｋｇで投与したＳＰＭ９２７は用量依存的な態様においてハルマリン誘導振せんの強度を低減した。試験した最高用量においては、この作用は各試験時点において統計学的に有意（ハルマリン投与群に対してｐ＜０．０１）であり、そして最大薬効は陽性比較参照化合物プロプラノロールのものより高値であった。２０ｍｇ／ｋｇ（文献データに基づいた最高薬効用量）における比較参照化合物プロプラノロールは観察の各時点において統計学的に有意な態様で振せんの強度を低減した。
【０１１５】
ハルマリン誘導振せんは本態性振せんに関する有効な動物モデルであると見なされているため、これらの結果はＳＰＭ９２７が本態性振せんの治療に有用であることを示している。更に又、種々の振せんの病理生理学的特徴は重複しているため、ＳＰＭ９２７は他の振せん、例えば、生理的振せん、増強された生理的振せん、非定量振せん症候群、一次性起立性振せん、ジストニー振せん、作業及び場所特異的振せん、パーキンソン振せん症候群、小脳性振せん症候群、ホームズ振せん、口蓋振せん、神経障害振せん症候群、薬剤誘導及び毒性振せん症候群、心因性振せん及び／又はミオリトミー、しかしながらこれらに限定されるものではなく、それらの治療にも適応される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
振せんの予防、緩解及び／又は治療のために有用な医薬組成物の製造のための、下記式（Ｉｂ）：
【化１】
［式中、
Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル又は低級シクロアルキル低級アルキルであり、そしてＲは非置換であるか、又は電子求引基少なくとも１つ及び／又は電子供与基少なくとも１個で置換されており；
Ｒ１は水素又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであり、各々は非置換であるか、又は電子供与基少なくとも１つ及び／又は電子求引基少なくとも１個で置換されており；
Ｒ２及びＲ３は独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、ハロ、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、又はＺ−Ｙであり、ここでＲ２及びＲ３は非置換であるか、又は電子求引基少なくとも１つ及び／又は電子供与基少なくとも１個で置換されており；そしてここで、Ｒ２及びＲ３における複素環はフリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、メチルピロリル、イミダゾリル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジル、ピロリニル、ピペラジニル、キノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、モルホリニル、ベンゾキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、フラザニル、Ｎ−メチルインドリル、メチルフリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、エポキシ、アジリジノ、オキセタニル、アゼチジニルであるか、又は、Ｎが複素環内に存在する場合は、そのＮ−オキシドであり；
ＺはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ａ、ＮＲ４、ＮＲ６’又はＰＲ４又は化学結合であり；
Ｙは水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環であり、そしてＹは非置換であるか、又は電子供与基少なくとも１つ及び／又は電子求引基少なくとも１個で置換されており、ここで複素環はＲ２又はＲ３における意味と同様であるが、ただしＹがハロである場合はＺは化学結合であるか、又はＺＹは一緒になってＮＲ４ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ４ＯＲ５、ＯＮＲ４Ｒ７、ＯＰＲ４Ｒ５、ＰＲ４ＯＲ５、ＳＮＲ４Ｒ７、ＮＲ４ＳＲ７、ＳＰＲ４Ｒ５、ＰＲ４ＳＲ７、ＮＲ４ＰＲ５Ｒ６、ＰＲ４ＮＲ５Ｒ７又はＮ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７、
【化２】
であり；
Ｒ６’は水素、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであり、これらは非置換であるか、又は電子求引基少なくとも１つ及び／又は電子供与基少なくとも１個で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであり、ここでＲ４、Ｒ５およびＲ６は独立して非置換であるか、又は電子求引基少なくとも１つ及び／又は電子供与基少なくとも１個で置換されており；そして、
Ｒ７はＲ６又はＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８であり、ここでＲ７は非置換であるか、又は電子求引基少なくとも１つ及び／又は電子供与基少なくとも１個で置換されており；
Ｒ８は水素又は低級アルキル又はアリール低級アルキルであり、そしてアリール又はアルキル基は非置換であるか、又は電子求引基少なくとも１つ及び／又は電子供与基少なくとも１個で置換されており；そして、
ｎは１〜４であり；そして、
ａは１〜３である］を有する化合物又は製剤学的に許容可能なその塩の使用。
【請求項２】
振せんが本態性振せん、生理的振せん、増強された生理的振せん、非定量振せん症候群、一次性起立性振せん、ジストニー振せん、作業及び場所特異的振せん、パーキンソン振せん症候群、小脳性振せん症候群、ホームズ振せん、口蓋振せん、神経障害振せん症候群、薬剤誘導及び毒性振せん症候群、心因性振せん、ミオリトミー、安静時振せん、企図振せん、姿勢振せん、運動性振せん、作業及び場所特異的振せん及び／又は等尺性振せんである請求項１記載の使用。
【請求項３】
Ｒ２及びＲ３の一方が水素である請求項１〜２の何れか１項に記載の使用。
【請求項４】
ｎが１である請求項１〜３の何れか１項に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ２及びＲ３の一方が水素でありｎが１である請求項１〜４の何れか１項に記載の使用。
【請求項６】
Ｒがアリール低級アルキルであり、そしてＲ１が低級アルキルである請求項１〜５の何れか１項に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ２及びＲ３が独立して水素、低級アルキル又はＺＹであり；
ＺはＯ、ＮＲ４又はＰＲ４であり；
Ｙは水素又は低級アルキルであるか、
又はＺＹはＮＲ４ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ４ＯＲ５、ＯＮＲ４Ｒ７、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５又はＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である、
請求項１〜６の何れか１項に記載の使用。
【請求項８】
Ｒ２が水素であり、そしてＲ３は低級アルキル又はＺＹであり；
ＺはＯ、ＮＲ４又はＰＲ４であり；
Ｙは水素又は低級アルキルであり；
ＺＹはＮＲ４ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ４ＯＲ５、ＯＮＲ４Ｒ７、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５又はＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である、
請求項７記載の使用。
【請求項９】
Ｒ２が水素であり、そしてＲ３は非置換であるか、又は電子供与基少なくとも１つ及び／又は電子求引基少なくとも１個で置換されている低級アルキル、ＮＲ４ＯＲ５又はＯＮＲ４Ｒ７である請求項１〜８の何れか１項に記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ３が非置換であるかヒドロキシ又は低級アルコキシで置換されている低級アルキル、ＮＲ４ＯＲ５又はＯＮＲ４Ｒ７であり、ここでＲ４、Ｒ５およびＲ７は独立して水素又は低級アルキルであり、Ｒはアリール低級アルキルであり、このアリール基は非置換であるか、又は電子求引基少なくとも１個で置換されており、そしてＲ１は低級アルキルである請求項１〜９の何れか１項に記載の使用。
【請求項１１】
アリールがフェニルであり、非置換であるか、又はハロで置換されている請求項１〜１０の何れか１項に記載の使用。
【請求項１２】
化合物が下記：
（Ｒ）−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｏ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−セリン−ｍ−フルオロベンジルアミド；
Ｏ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−セリン−ｐ−フルオロベンジルアミド；
Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルグリシンベンジルアミド；
Ｄ−１，２−（Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ）−２−アセトアミド酢酸ベンジルアミド；又は、
Ｄ−１，２−（Ｏ−メチルヒドロキシルアミノ）−２−アセトアミド酢酸ベンジルアミドである請求項１〜１１の何れか１項に記載の使用。
【請求項１３】
化合物が下記式（ＩＩｂ）：
【化３】
［式中、
Ａｒは非置換又はハロ基少なくとも１個で置換されているフェニルであり；
Ｒ３はＣＨ２−Ｑであり、ここでＱは炭素原子１〜３個を含有する低級アルコキシであり、そしてＲ１は炭素原子１〜３個を含有する低級アルキルである］を有するもの又は製剤学的に許容可能なその塩である請求項１〜１２の何れか１項に記載の使用。
【請求項１４】
Ａｒが非置換のフェニルである請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
ハロがフルオロである請求項１３又は１４記載の使用。
【請求項１６】
Ｒ３がＣＨ２−Ｑであり、ここでＱは炭素原子１〜３個を含有するアルコキシであり、そして、Ａｒは非置換のフェニルである請求項１３〜１５の何れか１項に記載の使用。
【請求項１７】
化合物がＲ配置にあり、そして下記式：
【化４】
［式中、
Ｒは非置換又はハロ基少なくとも１個で置換されているベンジルであり；
Ｒ３はＣＨ２−Ｑであり、ここでＱは炭素原子１〜３個を含有する低級アルコキシであり、そしてＲ１はメチルである］を有するもの又は製剤学的に許容可能なその塩である請求項１〜１６の何れか１項に記載の使用。
【請求項１８】
実質的にエナンチオマー純粋である請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
Ｒが非置換ベンジルである請求項１７又は１８記載の使用。
【請求項２０】
ハロがフルオロである請求項１７〜１９の何れか１項に記載の使用。
【請求項２１】
Ｒ３がＣＨ２−Ｑであり、ここでＱは炭素原子１〜３個を含有するアルコキシであり、そして、Ｒが非置換のベンジルである請求項１７〜２０の何れか１項に記載の使用。
【請求項２２】
式（Ｉｂ）の化合物が（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミド又は製剤学的に許容可能なその塩である請求項１又は２記載の使用。
【請求項２３】
化合物が実質的にエナンチオマー純粋である請求項２２記載の使用。
【請求項２４】
少なくとも１００ｍｇ／日、好ましくは少なくとも２００ｍｇ／日、より好ましくは少なくとも３００ｍｇ／日、最も好ましくは少なくとも４００ｍｇ／日の化合物の用量を用いる治療のための医薬組成物を製造する請求項１〜２３の何れか１項に記載の使用。
【請求項２５】
最大６ｇ／日、より好ましくは最大１ｇ／日、そして、最も好ましくは最大６００ｍｇ／日の化合物の用量を用いる治療のために医薬組成物を製造する請求項１〜２４の何れか１項に記載の使用。
【請求項２６】
以後の治療において維持される所定の一日当たり用量に達するまで一日当たり用量を漸増して用いる治療のために医薬組成物を製造する請求項１〜２５の何れか１項に記載の使用。
【請求項２７】
一日当たり３用量、好ましくは一日当たり２用量、より好ましくは一日当たり１用量における治療のために医薬組成物を製造する請求項１〜２６の何れか１項に記載の使用。
【請求項２８】
複数の投与対象の平均として計算した場合０．１〜１５μｇ／ｍｌ（定常状態）及び５〜１８．５μｇ／ｍｌ（最高値）の血漿中濃度をもたらす投与のために医薬組成物を製造する請求項１〜２７の何れか１項に記載の使用。
【請求項２９】
経口又は静脈内投与のために医薬組成物を製造する請求項１〜２８の何れか１項に記載の使用。
【請求項３０】
医薬組成物が更に振せんの予防、緩解及び／又は治療のための活性剤を含む請求項１〜２９の何れか１項に記載の使用。
【請求項３１】
医薬組成物が、請求項１及び３〜２３の何れかに記載の化合物を含む第１の組成物及び別の活性剤を含む第２の組成物を含む単一の剤型を含む、又は、個別の剤型を含む、請求項３０記載の使用。
【請求項３２】
医薬組成物を哺乳類における投与のために製造する請求項１〜３１の何れか１項に記載の使用。
【請求項３３】
医薬組成物をヒトにおける投与のために製造する請求項３３記載の使用。
【請求項３４】
下記成分：
（ａ）請求項１及び３〜２３の何れかに記載の化合物、および、
（ｂ）振せんの予防、緩解及び／又は治療のための別の活性剤、
を含む医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１及び３〜２３の何れかに記載の化合物を含む第１の組成物及び別の活性剤（ｂ）を含む第２の組成物を含む単一の剤型であるか、又は、個別の剤型を含む、請求項３４記載の医薬組成物。
【請求項１】
振せんの予防、緩解及び／又は治療のために有用な医薬組成物の製造のための、下記式（Ｉｂ）：
【化１】
［式中、
Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル又は低級シクロアルキル低級アルキルであり、そしてＲは非置換であるか、又は電子求引基少なくとも１つ及び／又は電子供与基少なくとも１個で置換されており；
Ｒ１は水素又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであり、各々は非置換であるか、又は電子供与基少なくとも１つ及び／又は電子求引基少なくとも１個で置換されており；
Ｒ２及びＲ３は独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、ハロ、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、又はＺ−Ｙであり、ここでＲ２及びＲ３は非置換であるか、又は電子求引基少なくとも１つ及び／又は電子供与基少なくとも１個で置換されており；そしてここで、Ｒ２及びＲ３における複素環はフリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、メチルピロリル、イミダゾリル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジル、ピロリニル、ピペラジニル、キノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、モルホリニル、ベンゾキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、フラザニル、Ｎ−メチルインドリル、メチルフリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、エポキシ、アジリジノ、オキセタニル、アゼチジニルであるか、又は、Ｎが複素環内に存在する場合は、そのＮ−オキシドであり；
ＺはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ａ、ＮＲ４、ＮＲ６’又はＰＲ４又は化学結合であり；
Ｙは水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素環であり、そしてＹは非置換であるか、又は電子供与基少なくとも１つ及び／又は電子求引基少なくとも１個で置換されており、ここで複素環はＲ２又はＲ３における意味と同様であるが、ただしＹがハロである場合はＺは化学結合であるか、又はＺＹは一緒になってＮＲ４ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ４ＯＲ５、ＯＮＲ４Ｒ７、ＯＰＲ４Ｒ５、ＰＲ４ＯＲ５、ＳＮＲ４Ｒ７、ＮＲ４ＳＲ７、ＳＰＲ４Ｒ５、ＰＲ４ＳＲ７、ＮＲ４ＰＲ５Ｒ６、ＰＲ４ＮＲ５Ｒ７又はＮ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７、
【化２】
であり；
Ｒ６’は水素、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであり、これらは非置換であるか、又は電子求引基少なくとも１つ及び／又は電子供与基少なくとも１個で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであり、ここでＲ４、Ｒ５およびＲ６は独立して非置換であるか、又は電子求引基少なくとも１つ及び／又は電子供与基少なくとも１個で置換されており；そして、
Ｒ７はＲ６又はＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８であり、ここでＲ７は非置換であるか、又は電子求引基少なくとも１つ及び／又は電子供与基少なくとも１個で置換されており；
Ｒ８は水素又は低級アルキル又はアリール低級アルキルであり、そしてアリール又はアルキル基は非置換であるか、又は電子求引基少なくとも１つ及び／又は電子供与基少なくとも１個で置換されており；そして、
ｎは１〜４であり；そして、
ａは１〜３である］を有する化合物又は製剤学的に許容可能なその塩の使用。
【請求項２】
振せんが本態性振せん、生理的振せん、増強された生理的振せん、非定量振せん症候群、一次性起立性振せん、ジストニー振せん、作業及び場所特異的振せん、パーキンソン振せん症候群、小脳性振せん症候群、ホームズ振せん、口蓋振せん、神経障害振せん症候群、薬剤誘導及び毒性振せん症候群、心因性振せん、ミオリトミー、安静時振せん、企図振せん、姿勢振せん、運動性振せん、作業及び場所特異的振せん及び／又は等尺性振せんである請求項１記載の使用。
【請求項３】
Ｒ２及びＲ３の一方が水素である請求項１〜２の何れか１項に記載の使用。
【請求項４】
ｎが１である請求項１〜３の何れか１項に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ２及びＲ３の一方が水素でありｎが１である請求項１〜４の何れか１項に記載の使用。
【請求項６】
Ｒがアリール低級アルキルであり、そしてＲ１が低級アルキルである請求項１〜５の何れか１項に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ２及びＲ３が独立して水素、低級アルキル又はＺＹであり；
ＺはＯ、ＮＲ４又はＰＲ４であり；
Ｙは水素又は低級アルキルであるか、
又はＺＹはＮＲ４ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ４ＯＲ５、ＯＮＲ４Ｒ７、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５又はＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である、
請求項１〜６の何れか１項に記載の使用。
【請求項８】
Ｒ２が水素であり、そしてＲ３は低級アルキル又はＺＹであり；
ＺはＯ、ＮＲ４又はＰＲ４であり；
Ｙは水素又は低級アルキルであり；
ＺＹはＮＲ４ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ４ＯＲ５、ＯＮＲ４Ｒ７、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５又はＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である、
請求項７記載の使用。
【請求項９】
Ｒ２が水素であり、そしてＲ３は非置換であるか、又は電子供与基少なくとも１つ及び／又は電子求引基少なくとも１個で置換されている低級アルキル、ＮＲ４ＯＲ５又はＯＮＲ４Ｒ７である請求項１〜８の何れか１項に記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ３が非置換であるかヒドロキシ又は低級アルコキシで置換されている低級アルキル、ＮＲ４ＯＲ５又はＯＮＲ４Ｒ７であり、ここでＲ４、Ｒ５およびＲ７は独立して水素又は低級アルキルであり、Ｒはアリール低級アルキルであり、このアリール基は非置換であるか、又は電子求引基少なくとも１個で置換されており、そしてＲ１は低級アルキルである請求項１〜９の何れか１項に記載の使用。
【請求項１１】
アリールがフェニルであり、非置換であるか、又はハロで置換されている請求項１〜１０の何れか１項に記載の使用。
【請求項１２】
化合物が下記：
（Ｒ）−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｏ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−セリン−ｍ−フルオロベンジルアミド；
Ｏ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−セリン−ｐ−フルオロベンジルアミド；
Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルグリシンベンジルアミド；
Ｄ−１，２−（Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ）−２−アセトアミド酢酸ベンジルアミド；又は、
Ｄ−１，２−（Ｏ−メチルヒドロキシルアミノ）−２−アセトアミド酢酸ベンジルアミドである請求項１〜１１の何れか１項に記載の使用。
【請求項１３】
化合物が下記式（ＩＩｂ）：
【化３】
［式中、
Ａｒは非置換又はハロ基少なくとも１個で置換されているフェニルであり；
Ｒ３はＣＨ２−Ｑであり、ここでＱは炭素原子１〜３個を含有する低級アルコキシであり、そしてＲ１は炭素原子１〜３個を含有する低級アルキルである］を有するもの又は製剤学的に許容可能なその塩である請求項１〜１２の何れか１項に記載の使用。
【請求項１４】
Ａｒが非置換のフェニルである請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
ハロがフルオロである請求項１３又は１４記載の使用。
【請求項１６】
Ｒ３がＣＨ２−Ｑであり、ここでＱは炭素原子１〜３個を含有するアルコキシであり、そして、Ａｒは非置換のフェニルである請求項１３〜１５の何れか１項に記載の使用。
【請求項１７】
化合物がＲ配置にあり、そして下記式：
【化４】
［式中、
Ｒは非置換又はハロ基少なくとも１個で置換されているベンジルであり；
Ｒ３はＣＨ２−Ｑであり、ここでＱは炭素原子１〜３個を含有する低級アルコキシであり、そしてＲ１はメチルである］を有するもの又は製剤学的に許容可能なその塩である請求項１〜１６の何れか１項に記載の使用。
【請求項１８】
実質的にエナンチオマー純粋である請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
Ｒが非置換ベンジルである請求項１７又は１８記載の使用。
【請求項２０】
ハロがフルオロである請求項１７〜１９の何れか１項に記載の使用。
【請求項２１】
Ｒ３がＣＨ２−Ｑであり、ここでＱは炭素原子１〜３個を含有するアルコキシであり、そして、Ｒが非置換のベンジルである請求項１７〜２０の何れか１項に記載の使用。
【請求項２２】
式（Ｉｂ）の化合物が（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミド又は製剤学的に許容可能なその塩である請求項１又は２記載の使用。
【請求項２３】
化合物が実質的にエナンチオマー純粋である請求項２２記載の使用。
【請求項２４】
少なくとも１００ｍｇ／日、好ましくは少なくとも２００ｍｇ／日、より好ましくは少なくとも３００ｍｇ／日、最も好ましくは少なくとも４００ｍｇ／日の化合物の用量を用いる治療のための医薬組成物を製造する請求項１〜２３の何れか１項に記載の使用。
【請求項２５】
最大６ｇ／日、より好ましくは最大１ｇ／日、そして、最も好ましくは最大６００ｍｇ／日の化合物の用量を用いる治療のために医薬組成物を製造する請求項１〜２４の何れか１項に記載の使用。
【請求項２６】
以後の治療において維持される所定の一日当たり用量に達するまで一日当たり用量を漸増して用いる治療のために医薬組成物を製造する請求項１〜２５の何れか１項に記載の使用。
【請求項２７】
一日当たり３用量、好ましくは一日当たり２用量、より好ましくは一日当たり１用量における治療のために医薬組成物を製造する請求項１〜２６の何れか１項に記載の使用。
【請求項２８】
複数の投与対象の平均として計算した場合０．１〜１５μｇ／ｍｌ（定常状態）及び５〜１８．５μｇ／ｍｌ（最高値）の血漿中濃度をもたらす投与のために医薬組成物を製造する請求項１〜２７の何れか１項に記載の使用。
【請求項２９】
経口又は静脈内投与のために医薬組成物を製造する請求項１〜２８の何れか１項に記載の使用。
【請求項３０】
医薬組成物が更に振せんの予防、緩解及び／又は治療のための活性剤を含む請求項１〜２９の何れか１項に記載の使用。
【請求項３１】
医薬組成物が、請求項１及び３〜２３の何れかに記載の化合物を含む第１の組成物及び別の活性剤を含む第２の組成物を含む単一の剤型を含む、又は、個別の剤型を含む、請求項３０記載の使用。
【請求項３２】
医薬組成物を哺乳類における投与のために製造する請求項１〜３１の何れか１項に記載の使用。
【請求項３３】
医薬組成物をヒトにおける投与のために製造する請求項３３記載の使用。
【請求項３４】
下記成分：
（ａ）請求項１及び３〜２３の何れかに記載の化合物、および、
（ｂ）振せんの予防、緩解及び／又は治療のための別の活性剤、
を含む医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１及び３〜２３の何れかに記載の化合物を含む第１の組成物及び別の活性剤（ｂ）を含む第２の組成物を含む単一の剤型であるか、又は、個別の剤型を含む、請求項３４記載の医薬組成物。
【公表番号】特表２００８−５０３５３３（Ｐ２００８−５０３５３３Ａ）
【公表日】平成２０年２月７日（２００８．２．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１７１９６（Ｐ２００７−５１７１９６）
【出願日】平成１７年６月２２日（２００５．６．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００６７５０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０００３９７
【国際公開日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【出願人】（５９１０７１９９７）シュバルツ ファルマ アクチェンゲゼルシャフト (39)
【氏名又は名称原語表記】ＳＣＨＷＡＲＺ ＰＨＡＲＭＡ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【住所又は居所原語表記】Ａｌｆｒｅｄ−Ｎｏｂｅｌ−Ｓｔｒａｓｓｅ １０， Ｄ−４０７８９ Ｍｏｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年２月７日（２００８．２．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月２２日（２００５．６．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００６７５０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０００３９７
【国際公開日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【出願人】（５９１０７１９９７）シュバルツ ファルマ アクチェンゲゼルシャフト (39)
【氏名又は名称原語表記】ＳＣＨＷＡＲＺ ＰＨＡＲＭＡ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【住所又は居所原語表記】Ａｌｆｒｅｄ−Ｎｏｂｅｌ−Ｓｔｒａｓｓｅ １０， Ｄ−４０７８９ Ｍｏｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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