説明

栄養又は治療組成物

【課題】本発明の組成物は、グルタチオンの形成を増大させるように、かかる処置を必要とする哺乳動物における免疫系を促進するように利用される。
【解決手段】グルタミン酸、シスチン、グリシン及びセレン化合物を有する栄養又は治療組成物並びに、グルタチオン合成を増加させるのに利用する方法を開示し、これにより、免疫系が促進される。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、処理哺乳類の免疫活性を促進するように、所定レベル以上に体内のグルタチオン含量を増加させる、哺乳動物を処理するのに適した栄養又は治療組成物に関する。特に、本発明は、グルタミン酸、シスチン及びグリシンの混合物であるグルタチオン前駆体とともにセレンを含有する組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
グルタチオンは、トリペプチドであり、哺乳動物において主要な還元剤である。その化学的構造は:
NCH(COOH)CHCHCONHCH(CHSH)CONHCHCOOH
であり、より簡単には、
GLU−CYS−GLY
である。
【0003】
グルタチオンの化学名は、グルタミル−システイニル−グリシンである。
【0004】
哺乳動物におけるその他の多くの小型ペプチドと同様、グルタチオンは、DNA、RNA及びリボソームを含む工程により合成されない。また、グルタチオンは、酵素類と、エネルギー源としてアデノシン三リン酸などのその他の体内成分とを利用した工程により、体内において利用可能なアミノ酸から合成される。
【0005】
多くの病態工程は、スーパーオキサイド、過酸化水素、一重項酸素、パーオキシナイトライト、ヒドロキシラジカル、次亜塩素酸(及び次亜ハロゲン酸)並びに一酸化窒素などの、フリーラジカル、反応性酸素種(ROS)及び反応性窒素種(RNS)の存在に起因すると一般的に認識されている。
【0006】
哺乳細胞は、これらの障害性フリーラジカル及び反応性種を消失させる複数の機構を有する。かかる機構の一つは、グルタチオン系が含まれ、反応性酸素化合物を直接分解する主要な役割を演じ、また、感染に対抗する身体防御の役割も担う。
【0007】
グルタチオンが不十分なレベルとなると、種々の疾患が開始することが知られている。加齢に係る疾患は、グルタチオンレベルの低下に関連するようである。さらに、グルタチオンを細胞内に輸送する事実がないため、グルタチオンは、細胞間で合成されなければならない。
【0008】
哺乳動物の健康に対するグルタチオンの最も重要な貢献の一つには、感染やその他の外傷に反応する免疫系の適切な機能への関与がある。感染やその他の外傷により惹き起こされる免疫系の低下は、体内組織におけるグルタチオンの枯渇により発生することが知られている。また、かかる低下は、グルタチオンの供給の充填により回復され得ることも知られている。酸化剤やフリーラジカルの破壊に対抗する免疫細胞を防御することにより、グルタチオンがその有益な効果を達成すると考えられる。
【0009】
障害性のフリーラジカル並びに反応性酸素及び窒素種の消失を補助する組成物及び方法に関する要求がある。これを達成する一つの可能性のある機構は、グルタチオン合成用の前駆体を利用する患者におけるグルタチオンレベルを促進することが考えられる。
【0010】
経口投与されたグルタチオンが免疫系を促進するのに利用されるかどうかについては幾つかの疑問がある。グルタチオンはトリペプチドであるので、胃腸系で加水分解されフリーのアミノ酸が放出されるということが従来の見解で示唆される。このトリペプチドが胃腸管壁を介してインタクトで通過した場合であっても、細胞間で合成されるよりもむしろ、個々の細胞に吸収されるかどうかについては疑問である。複数の専門家の意見では、グルタチオンは、経口投与された際、加水分解に耐性を有するというものがある。幾つかの事象において、グルタチオンの組織及び細胞内濃度の上昇は、免疫系の促進により感染物に対する抵抗性を促進すると一般的に認識されている。
【0011】
粘膜は、外部と直接又は間接的に通じる体内通路を形成する膜である。本発明の目的に関し、粘膜の重要な部位は、本発明に係る組成物が、舌下、口腔、鼻腔、肛門及び/又は腟送達用であるので、口腔、鼻腔、肛門又は腟を構成する部位である。舌下又は口腔による経口送達は、簡便であるので、最も好適である。かかる送達は、例えば、ピル、トローチ及び錠剤の形態であってもよく、溶解されるまで口腔内に残存するものであってもよい。まれな例として、非経口投与を利用してもよいが、通常それほど必要とはされない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0012】
従って、本発明の組成物は、グルタチオンの形成を増大させるように、かかる処置を必要とする哺乳動物における免疫系を促進するように利用される。
【課題を解決するための手段】
【0013】
本発明の組成物の主要成分は:
(1)セレン前駆体;並びに
(2)グルタミン酸、シスチン及びグリシン;
である。
【0014】
これらの異なる成分は、粘膜を介して輸送された後、グルタチオンを代謝的に形成するための前駆体として機能する。
【0015】
本発明の組成物は、単独で使用されてもよいが、通常は、投与方法に適切な毒性を有さない1種類以上の薬学的許容可能キャリアと組み合わせて使用される。
【0016】
本発明の組成物は、グルタチオンの形成を増大させるように、従って、かかる処置を必要とする哺乳動物における免疫系を促進するように、利用される。この処置の効果は、処置の後、哺乳動物が、かかる処置の前よりも免疫活性に対抗的に影響を受ける微生物感染又はその他の外傷により抵抗性を有する、点である。
【0017】
グルタチオンの生成を増大させる能力に起因して、本発明の組成物は、過剰なフリーラジカル又は反応性酸素種若しくは窒素種の存在に関連した種々の疾病を処置するのに有用である。これらの症状には、例えば、癌、アルツハイマー、動脈硬化、関節リュウマチ及びその他の自己免疫疾患、悪液質、冠動脈疾患、慢性疲労症候群、AIDS並びにその他の当業者に明らかな疾患が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【0018】
本発明によると、本願に開示及び特許請求した組成物は、粘膜を介して輸送されると、好気的なグルタチオンの生成に最適な成分を含有する。上述したように、グルタチオンの前駆体は、グルタミン酸、シスチン及びグリシンである。
【0019】
本願で提案する組成物は、両性化合物であって、毒性を有さない金属塩又は酸添加塩として使用してもよいことは、当業者に明らかである。典型的には、これらの塩は、アルカリ、アルカリ土類金属であり、好ましくは、ナトリウム塩、カリウム塩又はカルシウム塩である。最適な酸添加塩には、塩酸塩、リン酸塩及びクエン酸塩が挙げられる。
【0020】
上述のアミノ酸は、種々の誘導体の形態で使用されてもよく、これらには、エステル体や無水物を含み、これらは、粘膜を介して輸送される前後で、グルタチオンを形成するように互いに結合される形態に改変されるものである。
【0021】
上述の事項の全ては、当業者に明らかである。従って、グルタミン酸、シスチン及びグリシンの用語を本願明細書及び特許請求の範囲において使用する場合、それ自体の製品を意味するだけでなく、グルタチオン分子のユニットに変換され得るこれらの誘導体を意図するものとする。
【0022】
本発明の組成物において含イオウアミノ酸は、シスチンである。グルタチオンにおける含イオウアミノ酸残基は、システインである。後者は、メルカプト基を有する。前者の分子において、2つのシステイン分子は、ジスルフィド結合を介して結合される。
【0023】
しかしながら、哺乳動物用に組成物にシステインを利用することは、なぜか毒性を示すため、利用し得ない。従って、本発明の組成物において、シスチンを使用する。ジスルフィド結合の還元分解により、2分子のシステインが形成される。従って、シスチンの各分子は、2分子のシステインを形成可能であって、これらのそれぞれは、グルタミン酸及びグリシンと結合して、2分子のグルタチオンを形成する。
【0024】
もちろん、光学異性体を形成しないグリシンを除き、本発明に使用する全てのアミノ酸は、天然型又はL体である。
【0025】
種々の改変が可能であるが、グルタミン酸と、シスチンと、グリシンとの最適比は、1:0.5:1であることは明らかである。過剰量の種々の酸を使用する場合、推定上栄養価を有し、単に代謝されるものであってもよい。
【0026】
当業者に明らかであるように、本発明の新規の組成物における毒性を有する可能性のある成分は、セレンである。従って、選択した種々の投与経路により哺乳動物に投与するための投与単位を提供する場合、制約される因子は、セレンの全送達量が中毒量に近接するレベルにおいて、単一又は複数の投与単位のいずれかでの処置を避けることである。
【0027】
The Pharmacological Basis of Therapeutics,Ninth Edition,1540頁(The Mcgraw−Hill Companies)(1996)に報告されている、推奨されるセレン原子の日許容量は、以下の通りである。
【0028】
齢 量(μg)
乳児 0.0−0.5 10
0.5−1.0 15
小児 1−3 20
4−6 20
7−10 30
男性 11−14 40
15−18 50
19−24 70
25−50 70
51+ 70
女性 11−14 45
15−18 50
19−24 55
25−50 55
50+ 55
妊婦 65
授乳中 最初の6ヶ月 75
次の6ヶ月 75
従って、ヒトにおいて、一日当たりに推奨される日投与量の範囲は、10〜75μgである。動物に関して、推奨される日投与量の範囲は、上述の範囲よりも一般的に高い量であるが、もちろん、動物の種類及びその寸法に依存する。
【0029】
本発明の組成物に関して、一日当たりに治療上有用な正確な送達量及びかかる送達の期間は、担当する医師又は獣医師の専門的な判断に依存する。この判断には、多くの因子が含まれるが、例えば、処置される対象における、年齢、体重、患者又は動物の生理的状態及び病態又は疾病などが挙げられる。
【0030】
セレンは、多くの食物中に見出される多くの遷移金属の一つである。本発明の組成物において、セレンは、粘膜を介して吸収され得る、毒性を有さない複数の水溶性有機又は無機セレン化合物の一つとして使用されてもよい。ここで好適な無機セレン化合物は、亜セレン酸又はセレン酸イオン体であるセレン含有脂肪性金属塩である。しかしながら、無機化合物よりも通常毒性が低いとの理由で、有機セレン化合物は、より好適である。例として考えられる他のセレン化合物には、セレンシスチン、セレンメチオニン(selenium methionine)及び約7〜11の炭素鎖を有するモノ−又はジセレノカルボン酸が挙げられる。アミノ酸セレンキレート錯体もまた、有用である。これら種々のセレン化合物は、セレン前駆体として本発明において使用され得る。
【0031】
本発明の実施に関して重要な点は、本発明に係る組成物に使用されるセレンは、処置条件下で、患者の粘膜を介して輸送され得る点である。この理由のため、水溶性でないセレン化合物は、一般的に有用ではない。
【0032】
以下、便宜のため、以下の説明において用語「セレン」には、本発明の実施において粘膜を介して輸送され得る種々の水溶性セレン化合物のいかなるものも包含するものとする。しかしながら、本願に開示する特定の形態のセレン化合物は、限定的に解されるものではないことを理解すべきである。
【0033】
本発明の実施において、所望する活性を示し且つ混合物として他の成分と適合性を有し且つ毒性を有さないその他のセレン化合物を使用してもよい。なお、これらの化合物の多くは、市販で入手可能である。
【0034】
事実、本発明に係る新規の組成物に使用されるセレン前駆体の量は、グルタチオン系を活性化する触媒量の元素を提供するだけで十分である。本発明の組成物に利用される触媒量のセレン前駆体は、グルタチオンを生成且つ活性化を促進するのに十分な元素セレンを一つの投与単位又は複数の投与単位のいずれかを得る量である。典型的に、この量は、処置条件下において、個々の哺乳動物に関して推奨される一日当たりのセレン許容量又はこの量に近接する量である。この量は、セレン元素に関する中毒量よりもかなり低い量である。限定的でない例として、セレン前駆体の触媒量の代表的な範囲は、個々の年齢に基づいた効果的な量として示した、上述の本願表1に開示した範囲である。
【0035】
上述のように、本発明に係る新規の組成物に関して好適な経皮送達方法は、経口的な舌下若しくは口腔内投与である。かかる送達に関して便利な投与単位は、ピル、トローチ又は口腔で緩徐に溶解するゲル化錠剤などの錠剤である。
【0036】
経鼻送達は、典型的には、スプレーや液滴により行われる。坐剤は、直腸又は腟送達に有用である。
【0037】
本発明は、本発明の方法に使用する薬学的組成物を提供する。かかる組成物は、薬学的に許容可能なキャリアの形態中に、グルタミン酸と、シスチンと、グリシンと、セレン前駆体とを組み合わせた治療上有効な量を有する。特定の実施例において、「薬学的に許容可能な」との用語は、連邦又は合衆国政府に係る監督官庁に承認され、或いは、米国薬局方又は動物及び特にヒトへの使用に関して一般的に承認された他の薬局方に収載された安全と考えられるものを意味する。用語「キャリア」とは、活性成分と共に投与される、希釈剤、アジュバント、賦形剤又はビヒクルを参照する。
【0038】
バルク又は投与単位形態で提供され得る本発明に係る組成物は、標準的な薬学的実用例に従って調製され、スターチ、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦、米、小麦、チョーク(chalk)、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアリン酸、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水及びエタノール並びにこれらに類似する物質などの賦形剤を含有してもよい。水や、石油起源、動物、植物若しくは合成起源のピーナッツオイル、大豆油、ミネラルオイル、ゴマ油などの油などの無菌液体もまた、有用である。所望する場合、本発明の組成物は、若干量の、湿潤剤、乳化剤、着色剤又は緩衝剤を含有してもよい。
【0039】
緩衝剤は、口腔内(pHが約7.5)又はその他の投与部位において比較的一定の水素イオン濃度を保持するように、本発明の組成物に時折使用される。多くの公知の試薬から適切な緩衝剤を選択してもよく、例えば、リン酸、カルボン酸及び重炭酸系などが挙げられる。緩衝特性を有するため、α−ラクトアルブミンは有用である。また、これは、毒性を有さない水溶性を示し、相当量の必須アミノ酸を含有する。
【0040】
また、本発明に係る組成物は、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、などの粘膜透過促進剤、パルミトイルDL塩化カルニチン、塩化セチルピリジンなどの陽イオン界面活性剤、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン9−ラウリルエーテル、グリセリルモノラクレート、ポリオキシアルキレン、ポリオキシエチレン20セチルエーテルなどの非イオン性界面活性剤、オレイン酸などの脂質及びグリココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウムなどの胆汁酸並びに関連化合物を含有してもよい。
【0041】
これらの適切なキャリアの例は、Mack Publishing Company(Easton,PA)発行のRemington’s Pharmaceutical Sciences,Nineteenth Edition(1990);The American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain(1986)発行のHandbook of Pharmaceutical Excipients;及び、R.L.Davidson編、McGraw−Hill Book Co.(New York,NY)発行のHandbook of Water−Soluble Gums and Resins,(1980);に記載されている。
【0042】
本発明の組成物は、経口投与で投与単位で利用するのに最も適しており、単独で使用してもよいが、錠剤、適切には舌下錠として提供されることが好ましい。かかる錠剤は、一日当たり一回の形態で調製されてもよいし、一日当たり例えば3時間毎の形態で調製されてもよい。
【0043】
上述の錠剤は、典型的には、約0.5〜5gの重量を有し、選択してヒビクルとともに治療上有効量の本質成分を有する。本願において使用する「治療上有効な」なる用語は、所望の結果、つまり、免疫系の促進を達成するのに十分な組成物量を意味する。これは、処置前に比べ処置後において、免疫系が感染に対抗するのにより効力を有することを意味する。
【0044】
本発明の組成物の特定の利点は、複数の異なる形態で、且つ、処置される個々の哺乳毒物に適切な投与量で提供され得る点である。一日当たり又は同一の日時で連続して動物又はヒトに処理するのに関して、例えば、錠剤、エリキシル剤、溶液、乳液、粉末、カプセル及びその他の形態で提供可能であり、対象は、オス又はメスを問わず、幼児、成年又は成人を問わない。この利点の決定的な特徴は、その他の成分は本質的に毒性を有さないため、利用されるセレン前駆体の量である。
【0045】
上述の錠剤を例にとると、免疫を賦活化する組成物の錠剤及びその他の形態は、1μg未満から7.5μgまでの種々の量のセレン原子を提供するように、調製され得る。例えば、10μgのセレニウムメチオニンを含有する錠剤は、4μgのセレン元素を送達し得るし、7.5μgのセレニウムメチオニンは、3μgのセレンを送達し得る。これらの錠剤は、所望する免疫促進効果を達成するように、一日当たり、複数回投与されてもよい。
【0046】
2gの一日用錠剤は、200mg以上の本発明に係る組成物を含有してもよい。4時間当たりに使用される同様の錠剤は、50〜100mg以上の治療上有効な本発明に係る組成物を含有してもよい。その他の投与方法に設計されたその他の組成物に、等量のキャリア及び活性成分を利用する。
【0047】
以下の例は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく多くの関連する変法が可能であるので、記載することのみを意図しており、限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例1】
【0048】
例1(錠剤)
原料
89mg シスチン
75mg グリシン
147mg グルタミン酸
22.5μg ポリビニルピロリドン
61.25mg ラクトース
4.5mL アルコールSD3A(200プルーフ)
9mg ステアリン酸
42.3μg コーンスターチ
10μm セレニウムメチオニン。
【0049】
シスチンと、グリシンと、グルタミン酸と、ポリビニルピロリドンと、ラクトースとを混和し、40メッシュスクリーンに通過させた。これに、上述のアルコールをゆっくり添加し、良く混練した。その後、4メッシュスクリーンで選別した。さらに、造粒物を50℃で10時間乾燥した。ステアリン酸と、コーンスターチと、セレン化合物との混合物を60メッシュスクリーンに通過させ、これらの全ての成分が良好に混和されるまで、上述の造粒物と混ぜた。その後、7/16インチの標準的なコンケーブパンチ(concave punch)で打錠した。
【実施例2】
【0050】
例2(錠剤)
原料
178mg シスチン
150mg グリシン
294mg グルタミン酸
5μg セレニウムメチオニン
126mg ラクトース
78mg ジャガイモスターチ
96mg エチルセルロース
54mg ステアリン酸。
【0051】
上述の各原料を全体的に混和し、乾燥し、12メッシュスクリーンに通し、13/32インチのコンケーブパンチで打錠した。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
免疫活性を促進するように、哺乳動物を処置するのに有用な栄養又は治療組成物であって、
本質的な活性成分として、グルタチオン前駆体と触媒量のセレン源とを有し、
前記グルタチオン前駆体は、約1:0.5:1で、グルタミン酸と、シスチンと、グリシンとからなる混合物であり、且つ、前記哺乳動物の体内組織において、処置前のレベルよりもグルタチオン含量を増加させるのに有効であり、免疫活性を促進する、
ことを特徴とする組成物。
【請求項2】
投与単位の形態であることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
【請求項3】
バルクの形態であることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
【請求項4】
前記投与単位は、経口投与用であることを特徴とする請求項2に記載の組成物。
【請求項5】
前記投与単位は、経鼻投与用であることを特徴とする請求項2に記載の組成物。
【請求項6】
前記投与単位は、舌下投与用であることを特徴とする請求項4に記載の組成物。
【請求項7】
前記投与単位は、口腔投与用であることを特徴とする請求項4に記載の組成物。
【請求項8】
ヒトを処置するのに有用であることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
【請求項9】
動物を処置するのに有用であることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
【請求項10】
哺乳動物の組織におけるグルタチオン濃度を増加させる哺乳動物を処置する方法であって、
前記処置が必要な哺乳動物を、治療上有効な量の組成物で処理する工程を有し、
前記組成物は、本質的な活性成分として、グルタチオン前駆体と触媒量のセレン源とを有し、
前記グルタチオン前駆体は、約1:0.5:1で、グルタミン酸と、シスチンと、グリシンとからなる混合物であることを特徴とする方法。
【請求項11】
前記哺乳動物は、動物であることを特徴とする請求項10に記載の方法。
【請求項12】
前記哺乳動物は、ヒトであることを特徴とする請求項10に記載の方法。

【公開番号】特開2012−17336(P2012−17336A)
【公開日】平成24年1月26日(2012.1.26)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−207922(P2011−207922)
【出願日】平成23年9月22日(2011.9.22)
【分割の表示】特願2004−537620(P2004−537620)の分割
【原出願日】平成15年7月11日(2003.7.11)
【出願人】(505216081)
【Fターム(参考)】