栄養組成物
【構成】 糖質カロリー源としてトレハロースを含有し、かつ窒素源として少なくとも８種の必須アミノ酸を含有する栄養組成物。
【効果】 トレハロースはカロリー源として生体に利用され易い二糖類で、アミノ酸と混合してもメイラード反応を起こさないことから、製剤学的に安定で栄養学的に優れ、しかも安全性の点で問題のない糖及びアミノ酸含有の栄養組成物が提供できる。
【効果】 トレハロースはカロリー源として生体に利用され易い二糖類で、アミノ酸と混合してもメイラード反応を起こさないことから、製剤学的に安定で栄養学的に優れ、しかも安全性の点で問題のない糖及びアミノ酸含有の栄養組成物が提供できる。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、特に通常の食餌が取れない患者に有用な栄養組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】低栄養状態の患者あるいは栄養を経口的に取れない患者に対して行う非経口的栄養補給において、体蛋白源、すなわち窒素源としてのアミノ酸投与は特に重要である。しかし、体内のカロリー源が十分でないときは、アミノ酸を投与してもカロリー源として消費される結果になる。したがって、アミノ酸が効率よく蛋白同化に利用されるためには、グルコースのような利用され易いカロリー源を同時に投与する必要がある。ところが、アミノ酸とグルコース等の還元糖とを一剤に配合すると、加熱滅菌時あるいは保存中にメイラード反応が起こり、褐色物質が生成する。
【０００３】そこで、メイラード反応を特に起こし易いＬ−トリプトファンやＬ−プロリンをＮ−アシル化することにより、褐色物質の生成を抑制した輸液剤（特公昭５６−２４６４７号公報）、アミノ酸とグルコースのほか乳酸塩及び亜硫酸塩を含む電解質を加え、乳酸又は鉱酸でｐＨを４．５〜５．５にすることにより、該反応を抑えた輸液剤（特公平２−６３３５号公報）等が提案されている。しかし、前者の場合は、生体内で遊離アミノ酸の形で利用されるものをわざわざＮ−アシル化して用いなければならず、延いてはその生体利用率が下がるという問題がある（上野山勤ら，薬理と治療，８，３０３５（１９８０））。また、後者の場合は、ｐＨが低く非生理的であることから、末梢静脈から投与すると血管痛、さらには静脈炎が生じる危険性がある（村岡幸彦，臨床看護，１３，２０８６（１９８７））。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、生体に利用され易い糖質カロリー源とＬ−アミノ酸とを一剤に配合した栄養組成物であって、製剤学的な安定性と安全性に問題のない栄養組成物を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記実情に鑑み鋭意研究した結果、糖質カロリー源としてトレハロースを用いることにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成することができた。
【０００６】すなわち、本発明は、糖質カロリー源としてトレハロースを含有し、かつ窒素源として少なくとも８種の必須アミノ酸を含有する栄養組成物を提供するものである。
【０００７】本発明において、トレハロースとアミノ酸の好ましい配合比率（全アミノ酸総重量に対する百分率）として下記を例示できる。
トレハロース ５０〜１０００Ｌ−イソロイシン ４．０〜１５．０Ｌ−ロイシン ５．０〜２０．０Ｌ−リジン ３．５〜１３．０Ｌ−メチオニン ０．５〜１７．０Ｌ−フェニルアラニン ０．２〜１７．０Ｌ−スレオニン ２．０〜１１．０Ｌ−トリプトファン ０．５〜 ５．０Ｌ−バリン ３．０〜１５．０Ｌ−アルギニン ０〜２５．０Ｌ−ヒスチジン ０〜 ９．０グリシン ０〜１２．０Ｌ−アラニン ０〜１５．０Ｌ−システイン ０〜 １．５Ｌ−アスパラギン酸 ０〜１０．０Ｌ−グルタミン酸 ０〜 ８．０Ｌ−グルタミン ０〜３０．０Ｌ−プロリン ０〜１３．０Ｌ−セリン ０〜 ４．０Ｌ−チロシン ０〜 １．５
【０００８】本発明で用いるトレハロースには、α，α−トレハロース、α，β−トレハロース又はβ，β−トレハロースの３種が存在するが、好ましくは天然に存在するα，α−トレハロースである。また、アミノ酸は、遊離アミノ酸のみならずナトリウム塩、塩酸塩、酢酸塩等の塩を使用してもよく、さらには一部のアミノ酸をペプチドにしてもよい。
【０００９】本発明の栄養組成物には、前記のトレハロース及び各種アミノ酸ほか、脂質、電解質、ビタミン類等必要な栄養素を、一日必要量を考慮して含ませることができる。
【００１０】脂質としては、例えば精製した大豆油，サフラワー油，亜麻仁油，エゴマ油，ココナツ油等の植物油若しくは鯨油，魚油等の動物油を挙げることができる。
【００１１】電解質としては、従来使用されているものは何れも可能であり、例えば、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、乳酸カリウム、クエン酸カリウム、酢酸カルシウム、乳酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、硫酸鉄、塩化第一鉄、塩化第二鉄、グルコン酸鉄、硫酸銅、硫酸マンガン等を挙げることができる。
【００１２】ビタミン類としては、例えば塩酸チアミン、リン酸リボフラビンナトリウム、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、パントテン酸カルシウム、ニコチン酸アミド、葉酸、ビオチン、重酒石酸コリン、アスコルビン酸、酢酸レチノール、酢酸トコフェロール、フィトナジオン等を挙げることができる。
【００１３】本発明の栄養組成物は、通常、経静脈投与用の輸液剤として、又は投与に際し水に溶解して使用する経腸用の粉末剤として製剤化され、使用される。これらの製剤は、通常用いられている製剤学的添加剤、すなわち安定化剤やｐＨ調整剤あるいは賦形剤や矯味剤等を使用し、公知の方法に準拠して製造できる。
【００１４】
【作用】トレハロースは、製剤学的に安定な二糖類で、熱源としてグルコースと同様生体によく利用され、アミノ酸と共存してもメイラード反応が生じない。したがって、特別な製剤学的工夫をすることなく両者を一剤に配合し、安定かつ栄養学的に優れた組成物を提供することができる。
【００１５】
【実施例】
実施例１下記の組成物を注射用蒸留水に加温溶解して全量を１０００mlとした。この溶液を孔径０．２２μｍのメンブランフィルターで濾過し、２００ml用のガラス瓶に充填した。次いで空間部を窒素ガスで置換後密栓し、これを常法にしたがって高圧蒸気滅菌して、無色透明（波長４３０ｎｍの透過率、９９．８％）の栄養輸液剤を得た。
【００１６】
α，α−トレハロース １００ｇ Ｌ−ヒスチジン １．８０ｇ Ｌ−イソロイシン １．６８ｇ グリシン ３．２１ｇ Ｌ−ロイシン ３．７５ｇ Ｌ−アラニン １．８６ｇ 酢酸Ｌ−リジン ３．７２ｇ Ｌ−アスパラギン酸 １．１４ｇ Ｌ−メチオニン １．０５ｇ Ｌ−グルタミン酸 １．９５ｇ Ｌ−フェニルアラニン ２．８１ｇ Ｌ−プロリン ０．９９ｇ Ｌ−スレオニン １．９５ｇ Ｌ−セリン ０．６６ｇ Ｌ−トリプトファン ０．３９ｇ Ｌ−チロシン ０．１１ｇ Ｌ−バリン １．３５ｇ Ｌ−システイン ０．３０ｇ Ｌ−アルギニン ２．３７ｇ 塩化ナトリウム １．１７ｇ 酢酸ナトリウム １．６４ｇ 塩化カリウム １．４９ｇ リン酸二水素カリウム ０．２２ｇ リン酸水素二カリウム １．１６ｇ
【００１７】実施例２下記の組成物を注射用蒸留水に加温溶解して９５０mlとし、１規定の酢酸水溶液でｐＨを６．５に調整した後、全量を１０００mlとした。以下実施例１と同様にして無色透明（波長４３０ｎｍの透過率、９９．８％）の栄養輸液剤を得た。
【００１８】
α，α−トレハロース １００ｇ Ｌ−ヒスチジン １．４９ｇ Ｌ−イソロイシン ２．７２ｇ グリシン ２．０９ｇ Ｌ−ロイシン ３．８６ｇ Ｌ−アラニン ２．１２ｇ 酢酸Ｌ−リジン ２．９９ｇ Ｌ−アスパラギン酸 ０．３０ｇ Ｌ−メチオニン １．３２ｇ Ｌ−グルタミン酸 ０．１５ｇ Ｌ−フェニルアラニン ２．０９ｇ Ｌ−プロリン １．４９ｇ Ｌ−スレオニン ２．２４ｇ Ｌ−セリン ０．５１ｇ Ｌ−トリプトファン ０．３９ｇ Ｌ−チロシン ０．１２ｇ Ｌ−バリン ４．１９ｇ Ｌ−システイン ０．１０ｇ Ｌ−アルギニン ２．７０ｇ 塩化ナトリウム ０．７４ｇ 酢酸ナトリウム １．８５ｇ 酢酸カリウム ０．９８ｇ リン酸二水素カリウム ０．６８ｇ 硫酸マグネシウム・7H2O 0.６２ｇ グルコン酸カルシウム・H2O 0.67g
【００１９】実施例３下記の組成物を注射用蒸留水に加温溶解して９５０mlとし、１規定の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７．０に調整した後、全量を１０００mlとした。以下実施例１と同様にして無色透明（波長４３０ｎｍの透過率、９９．７％）の栄養輸液剤を得た。
【００２０】
α，α−トレハロース ７５ｇ Ｌ−ヒスチジン １．８０ｇ Ｌ−イソロイシン １．６８ｇ グリシン ３．２１ｇ Ｌ−ロイシン ３．７５ｇ Ｌ−アラニン １．８６ｇ 酢酸Ｌ−リジン ３．７２ｇ Ｌ−アスパラギン酸 １．１４ｇ Ｌ−メチオニン １．０５ｇ Ｌ−グルタミン酸 １．９５ｇ Ｌ−フェニルアラニン ２．８１ｇ Ｌ−プロリン ０．９９ｇ Ｌ−スレオニン １．９５ｇ Ｌ−セリン ０．６６ｇ Ｌ−トリプトファン ０．３９ｇ Ｌ−チロシン ０．１１ｇ Ｌ−バリン １．３５ｇ Ｌ−システイン ０．３０ｇ Ｌ−アルギニン ２．３７ｇ 塩化ナトリウム １．１７ｇ 酢酸ナトリウム １．６４ｇ 塩化カリウム １．４９ｇ リン酸二水素カリウム ０．２２ｇ リン酸水素二カリウム １．１６ｇ
【００２１】実施例４下記の組成物を注射用蒸留水に加温溶解して９５０mlとし、１規定の塩酸水溶液でｐＨを７．０に調整した後、全量を１０００mlとした。以下実施例１と同様にして無色透明（波長４３０ｎｍの透過率、９９．８％）の栄養輸液剤を得た。
【００２２】
α，α−トレハロース １００ｇ Ｌ−アルギニン １．５３ｇ Ｌ−イソロイシン ３．８１ｇ Ｌ−ヒスチジン １．２７ｇ Ｌ−ロイシン ５．０８ｇ グリシン ０．７６ｇ 酢酸Ｌ−リジン ３．５８ｇ Ｌ−アラニン １．５３ｇ Ｌ−メチオニン ２．５４ｇ Ｌ−アスパラギン酸 ０．１３ｇ Ｌ−フェニルアラニン ２．５４ｇ Ｌ−グルタミン酸 ０．１３ｇ Ｌ−スレオニン １．２７ｇ Ｌ−プロリン １．０２ｇ Ｌ−トリプトファン １．２７ｇ Ｌ−セリン ０．５１ｇ Ｌ−バリン ３．８１ｇ Ｌ−チロシン ０．２５ｇ 塩化ナトリウム ０．７４ｇ 酢酸ナトリウム １．８５ｇ 酢酸カリウム ０．９８ｇ リン酸二水素カリウム ０．６８ｇ 硫酸マグネシウム・7H2O 0.６２ｇ グルコン酸カルシウム・H2O 0.67g
【００２３】実施例５下記の組成物を注射用蒸留水に加温溶解して９５０mlとし、１規定の塩酸水溶液でｐＨを７．０に調整した後、全量を１０００mlとした。以下実施例１と同様にして無色透明（波長４３０ｎｍの透過率、９９．８％）の栄養輸液剤を得た。
【００２４】
α，α−トレハロース １２５ｇ Ｌ−アルギニン ２．３７ｇ Ｌ−イソロイシン ３．６９ｇ Ｌ−ヒスチジン ６．１７ｇ Ｌ−ロイシン ３．８０ｇ グリシン ２．１７ｇ 酢酸Ｌ−リジン １．５８ｇ Ｌ−アラニン ３．３７ｇ Ｌ−メチオニン ０．１８ｇ Ｌ−アスパラギン酸 ０．０８ｇ Ｌ−フェニルアラニン ０．１２ｇ Ｌ−プロリン ０．２１ｇ Ｌ−スレオニン ０．８６ｇ Ｌ−セリン １．０４ｇ Ｌ−トリプトファン ０．２８ｇ Ｌ−チロシン ０．１６ｇ Ｌ−バリン ３．５７ｇ 塩化ナトリウム １．１７ｇ 酢酸ナトリウム １．６４ｇ 塩化カリウム １．４９ｇ リン酸二水素カリウム ０．２２ｇ リン酸水素二カリウム １．１６ｇ
【００２５】実施例６下記の組成物を注射用蒸留水に加温溶解して９５０mlとし、１規定の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７．０に調整した後、全量を１０００mlとした。以下実施例１と同様にして無色透明（波長４３０ｎｍの透過率、９９．８％）の栄養輸液剤を得た。
【００２６】
α，α−トレハロース １５０ｇ Ｌ−フェニルアラニン ４．７８ｇ Ｌ−イソロイシン ３．０６ｇ Ｌ−スレオニン ２．１９ｇ Ｌ−ロイシン ４．７８ｇ Ｌ−トリプトファン １．０８ｇ 酢酸Ｌ−リジン ４．９１ｇ Ｌ−バリン ３．４８ｇ Ｌ−メチオニン ４．７８ｇ Ｌ−ヒスチジン ２．３８ｇ 塩化ナトリウム １．８０ｇ 酢酸ナトリウム ２．０５ｇ リン酸二水素ナトリウム・2H2O 0.18g 塩化カリウム １．００ｇ リン酸二水素カリウム １．５６ｇ 塩化マグネシウム・6H2O 0.５３ｇ
【００２７】実施例７下記の組成物を注射用蒸留水に加温溶解して全量を１０００mlとし、実施例１と同様にして無色透明（波長４３０ｎｍの透過率、９９．７％）の栄養輸液剤を得た。
【００２８】
α，α−トレハロース ２５０ｇ Ｌ−ヒスチジン ０．７５ｇ Ｌ−イソロイシン １．６８ｇ グリシン １．５０ｇ Ｌ−ロイシン ３．７５ｇ Ｌ−アスパラギン酸 ０．３０ｇ 酢酸Ｌ−リジン ３．７２ｇ Ｌ−グルタミン酸 ０．１５ｇ Ｌ−メチオニン １．０５ｇ Ｌ−プロリン ０．６０ｇ Ｌ−フェニルアラニン ２．８１ｇ Ｌ−セリン ０．４５ｇ Ｌ−スレオニン １．９５ｇ Ｌ−チロシン ０．１１ｇ Ｌ−トリプトファン ０．３９ｇ Ｌ−システイン ０．１２ｇ Ｌ−バリン １．３５ｇ L-アラニル-L- グルタミン８．９１ｇ Ｌ−アルギニン １．５０ｇ
【００２９】実施例８下記の組成物を均一に分散、混合して経腸用栄養組成物を得た。なお、この組成物をチューブを用いて経腸投与する場合、水又は微温湯で５〜４０ｗ／ｖ％程度の濃度にして使用するとよい。
【００３０】
α，α−トレハロース ７９．３７ｇ Ｌ−イソロイシン ０．８０ｇ Ｌ−ロイシン １．１２ｇ Ｌ−リジン塩酸塩 １．１１ｇ Ｌ−メチオニン ０．８１ｇ Ｌ−フェニルアラニン １．０９ｇ Ｌ−スレオニン ０．６５ｇ Ｌ−トリプトファン ０．１９ｇ Ｌ−バリン ０．８８ｇ Ｌ−ヒスチジン塩酸塩・Ｈ2 Ｏ ０．６３ｇ Ｌ−アルギニン塩酸塩 １．４１ｇ Ｌ−アラニン １．１２ｇ Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウム １．３０ｇ Ｌ−シスパラギン酸ナトリウム・Ｈ2 Ｏ １．０８ｇ Ｌ−グルタミン ２．４２ｇ グリシン ０．６３ｇ Ｌ−プロリン ０．７９ｇ Ｌ−セリン １．４５ｇ Ｌ−チロシン ０．１４ｇ クエン酸ナトリウム・２Ｈ2 Ｏ ０．７７ｇ 塩化カリウム ０．１９ｇ グリセロリン酸カルシウム １．０３ｍｇ グルコン酸鉄・２Ｈ2 Ｏ １９．４０ｍｇ 硫酸亜鉛・７Ｈ2 Ｏ ９．８５ｍｇ 硫酸マンガン・５Ｈ2 Ｏ １．６３ｍｇ 硫酸銅・５Ｈ2 Ｏ １．０３ｍｇ ヨウ化カリウム ２４．５μｇ 塩酸チアミン ２４２μｇ リン酸リボフラビンナトリウム ３２０μｇ 塩酸ピリドキシン ３３４μｇ シアノコバラミン ０．９μｇ 葉酸 ５５μｇ ビオチン ４９μｇ エルゴカシフェロール １．６μｇ フィトナジオン １１μｇ パントテン酸カルシウム １．５ｍｇ ニコチン酸アミド ２．８ｍｇ 重酒石酸コリン ２２．４ｍｇ アスコルビン酸 ９．８ｍｇ 酢酸レチノール １６．２ｍｇ 酢酸トコフェロール ２０．６ｍｇ 大豆油 ０．６４ｇ
【００３１】次に試験用の比較液１、２、３及び４を調製した。
【００３２】比較液１実施例３の組成物中のα，αートレハロースの代わりにグルコース（同量）を用いたほかは、実施例３と同様にしてグルコース、アミノ酸及び電解質の混合液を得、比較液１とした。
【００３３】比較液２実施例３の組成物中のα，αートレハロースの代わりにマルトース（同量）を用いたほかは、実施例３と同様にしてマルトース、アミノ酸及び電解質の混合液を得、比較液２とした。
【００３４】比較液３グルコース１００ｇを注射用蒸留水に溶解して全量を５００mlとした。この溶液を孔径０．２２μｍのメンブランフィルターで濾過して、１００mlをガラス瓶に充填し、密栓後、高圧蒸気滅菌した。次に、実施例１に記載の組成物中、α，α−トレハロースを除いた組成物を注射用蒸留水に溶解して全量を５００mlとした。この溶液を前記と同様に濾過して、１００mlをガラス瓶に充填し、空間部を窒素ガスで置換し密栓後、高圧蒸気滅菌した。この液を先のグルコース液に移して混合し、比較液３とした。
【００３５】比較液４グルコースの代わりにマルトース（同量）を用いたほかは、比較液３と同様にしてマルトース、アミノ酸及び電解質の混合液を得、比較液４とした。
【００３６】試験例１実施例３の輸液剤、比較液１及び比較液２について、１０５℃で９０分間高圧蒸気で加熱した。冷後、着色度の指標として波長４３０ｎｍの光の透過率を測定し、次いで高速液体クロマトグラフィーにより糖質含量を測定した。その結果（表１）、本発明に係るα，α−トレハロース含有輸液剤は、製剤学的安定性に優れ、全く問題ないことが判った。
【００３７】
【表１】
【００３８】試験例２体重２７０〜３００ｇのＳｔｄ：Ｈａｒｔｌｅｙ系雄性モルモット１５匹を３群（１群５匹）に分け、ペントバルビタールナトリウム麻酔下にて中心静脈カテーテル留置術を施した。絶食、絶水の条件下、被験液（実施例１の輸液剤、比較液３及び比較液４）を２．５ml／ｈｒの速度で３日間持続投与し、投与期間中の体重変化量及び窒素出納を測定した。その結果（表１）、各群とも体重の減少が認められたが、その程度は比較液４投与群が最も大きく、実施例１の輸液剤投与群と比較液３投与群はほぼ同等であった。窒素出納についても体重減少とよく対応し同様であった。また、血液生化学検査をした結果（表２）、全群、肝及び腎機能指標の変化は認められなかった。以上のことより、α，α−トレハロースは安全な糖質素材であり、グルコースと同等の栄養効果を示すことが明らかとなった。
【００３９】
【表２】
【００４０】
【発明の効果】本発明によれば、製剤学的に安定で栄養学的に優れ、しかも安全性の点で問題のない糖及びアミノ酸含有の栄養組成物を提供することができる。
【表３】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、特に通常の食餌が取れない患者に有用な栄養組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】低栄養状態の患者あるいは栄養を経口的に取れない患者に対して行う非経口的栄養補給において、体蛋白源、すなわち窒素源としてのアミノ酸投与は特に重要である。しかし、体内のカロリー源が十分でないときは、アミノ酸を投与してもカロリー源として消費される結果になる。したがって、アミノ酸が効率よく蛋白同化に利用されるためには、グルコースのような利用され易いカロリー源を同時に投与する必要がある。ところが、アミノ酸とグルコース等の還元糖とを一剤に配合すると、加熱滅菌時あるいは保存中にメイラード反応が起こり、褐色物質が生成する。
【０００３】そこで、メイラード反応を特に起こし易いＬ−トリプトファンやＬ−プロリンをＮ−アシル化することにより、褐色物質の生成を抑制した輸液剤（特公昭５６−２４６４７号公報）、アミノ酸とグルコースのほか乳酸塩及び亜硫酸塩を含む電解質を加え、乳酸又は鉱酸でｐＨを４．５〜５．５にすることにより、該反応を抑えた輸液剤（特公平２−６３３５号公報）等が提案されている。しかし、前者の場合は、生体内で遊離アミノ酸の形で利用されるものをわざわざＮ−アシル化して用いなければならず、延いてはその生体利用率が下がるという問題がある（上野山勤ら，薬理と治療，８，３０３５（１９８０））。また、後者の場合は、ｐＨが低く非生理的であることから、末梢静脈から投与すると血管痛、さらには静脈炎が生じる危険性がある（村岡幸彦，臨床看護，１３，２０８６（１９８７））。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、生体に利用され易い糖質カロリー源とＬ−アミノ酸とを一剤に配合した栄養組成物であって、製剤学的な安定性と安全性に問題のない栄養組成物を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記実情に鑑み鋭意研究した結果、糖質カロリー源としてトレハロースを用いることにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成することができた。
【０００６】すなわち、本発明は、糖質カロリー源としてトレハロースを含有し、かつ窒素源として少なくとも８種の必須アミノ酸を含有する栄養組成物を提供するものである。
【０００７】本発明において、トレハロースとアミノ酸の好ましい配合比率（全アミノ酸総重量に対する百分率）として下記を例示できる。
トレハロース ５０〜１０００Ｌ−イソロイシン ４．０〜１５．０Ｌ−ロイシン ５．０〜２０．０Ｌ−リジン ３．５〜１３．０Ｌ−メチオニン ０．５〜１７．０Ｌ−フェニルアラニン ０．２〜１７．０Ｌ−スレオニン ２．０〜１１．０Ｌ−トリプトファン ０．５〜 ５．０Ｌ−バリン ３．０〜１５．０Ｌ−アルギニン ０〜２５．０Ｌ−ヒスチジン ０〜 ９．０グリシン ０〜１２．０Ｌ−アラニン ０〜１５．０Ｌ−システイン ０〜 １．５Ｌ−アスパラギン酸 ０〜１０．０Ｌ−グルタミン酸 ０〜 ８．０Ｌ−グルタミン ０〜３０．０Ｌ−プロリン ０〜１３．０Ｌ−セリン ０〜 ４．０Ｌ−チロシン ０〜 １．５
【０００８】本発明で用いるトレハロースには、α，α−トレハロース、α，β−トレハロース又はβ，β−トレハロースの３種が存在するが、好ましくは天然に存在するα，α−トレハロースである。また、アミノ酸は、遊離アミノ酸のみならずナトリウム塩、塩酸塩、酢酸塩等の塩を使用してもよく、さらには一部のアミノ酸をペプチドにしてもよい。
【０００９】本発明の栄養組成物には、前記のトレハロース及び各種アミノ酸ほか、脂質、電解質、ビタミン類等必要な栄養素を、一日必要量を考慮して含ませることができる。
【００１０】脂質としては、例えば精製した大豆油，サフラワー油，亜麻仁油，エゴマ油，ココナツ油等の植物油若しくは鯨油，魚油等の動物油を挙げることができる。
【００１１】電解質としては、従来使用されているものは何れも可能であり、例えば、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、乳酸カリウム、クエン酸カリウム、酢酸カルシウム、乳酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、硫酸鉄、塩化第一鉄、塩化第二鉄、グルコン酸鉄、硫酸銅、硫酸マンガン等を挙げることができる。
【００１２】ビタミン類としては、例えば塩酸チアミン、リン酸リボフラビンナトリウム、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、パントテン酸カルシウム、ニコチン酸アミド、葉酸、ビオチン、重酒石酸コリン、アスコルビン酸、酢酸レチノール、酢酸トコフェロール、フィトナジオン等を挙げることができる。
【００１３】本発明の栄養組成物は、通常、経静脈投与用の輸液剤として、又は投与に際し水に溶解して使用する経腸用の粉末剤として製剤化され、使用される。これらの製剤は、通常用いられている製剤学的添加剤、すなわち安定化剤やｐＨ調整剤あるいは賦形剤や矯味剤等を使用し、公知の方法に準拠して製造できる。
【００１４】
【作用】トレハロースは、製剤学的に安定な二糖類で、熱源としてグルコースと同様生体によく利用され、アミノ酸と共存してもメイラード反応が生じない。したがって、特別な製剤学的工夫をすることなく両者を一剤に配合し、安定かつ栄養学的に優れた組成物を提供することができる。
【００１５】
【実施例】
実施例１下記の組成物を注射用蒸留水に加温溶解して全量を１０００mlとした。この溶液を孔径０．２２μｍのメンブランフィルターで濾過し、２００ml用のガラス瓶に充填した。次いで空間部を窒素ガスで置換後密栓し、これを常法にしたがって高圧蒸気滅菌して、無色透明（波長４３０ｎｍの透過率、９９．８％）の栄養輸液剤を得た。
【００１６】
α，α−トレハロース １００ｇ Ｌ−ヒスチジン １．８０ｇ Ｌ−イソロイシン １．６８ｇ グリシン ３．２１ｇ Ｌ−ロイシン ３．７５ｇ Ｌ−アラニン １．８６ｇ 酢酸Ｌ−リジン ３．７２ｇ Ｌ−アスパラギン酸 １．１４ｇ Ｌ−メチオニン １．０５ｇ Ｌ−グルタミン酸 １．９５ｇ Ｌ−フェニルアラニン ２．８１ｇ Ｌ−プロリン ０．９９ｇ Ｌ−スレオニン １．９５ｇ Ｌ−セリン ０．６６ｇ Ｌ−トリプトファン ０．３９ｇ Ｌ−チロシン ０．１１ｇ Ｌ−バリン １．３５ｇ Ｌ−システイン ０．３０ｇ Ｌ−アルギニン ２．３７ｇ 塩化ナトリウム １．１７ｇ 酢酸ナトリウム １．６４ｇ 塩化カリウム １．４９ｇ リン酸二水素カリウム ０．２２ｇ リン酸水素二カリウム １．１６ｇ
【００１７】実施例２下記の組成物を注射用蒸留水に加温溶解して９５０mlとし、１規定の酢酸水溶液でｐＨを６．５に調整した後、全量を１０００mlとした。以下実施例１と同様にして無色透明（波長４３０ｎｍの透過率、９９．８％）の栄養輸液剤を得た。
【００１８】
α，α−トレハロース １００ｇ Ｌ−ヒスチジン １．４９ｇ Ｌ−イソロイシン ２．７２ｇ グリシン ２．０９ｇ Ｌ−ロイシン ３．８６ｇ Ｌ−アラニン ２．１２ｇ 酢酸Ｌ−リジン ２．９９ｇ Ｌ−アスパラギン酸 ０．３０ｇ Ｌ−メチオニン １．３２ｇ Ｌ−グルタミン酸 ０．１５ｇ Ｌ−フェニルアラニン ２．０９ｇ Ｌ−プロリン １．４９ｇ Ｌ−スレオニン ２．２４ｇ Ｌ−セリン ０．５１ｇ Ｌ−トリプトファン ０．３９ｇ Ｌ−チロシン ０．１２ｇ Ｌ−バリン ４．１９ｇ Ｌ−システイン ０．１０ｇ Ｌ−アルギニン ２．７０ｇ 塩化ナトリウム ０．７４ｇ 酢酸ナトリウム １．８５ｇ 酢酸カリウム ０．９８ｇ リン酸二水素カリウム ０．６８ｇ 硫酸マグネシウム・7H2O 0.６２ｇ グルコン酸カルシウム・H2O 0.67g
【００１９】実施例３下記の組成物を注射用蒸留水に加温溶解して９５０mlとし、１規定の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７．０に調整した後、全量を１０００mlとした。以下実施例１と同様にして無色透明（波長４３０ｎｍの透過率、９９．７％）の栄養輸液剤を得た。
【００２０】
α，α−トレハロース ７５ｇ Ｌ−ヒスチジン １．８０ｇ Ｌ−イソロイシン １．６８ｇ グリシン ３．２１ｇ Ｌ−ロイシン ３．７５ｇ Ｌ−アラニン １．８６ｇ 酢酸Ｌ−リジン ３．７２ｇ Ｌ−アスパラギン酸 １．１４ｇ Ｌ−メチオニン １．０５ｇ Ｌ−グルタミン酸 １．９５ｇ Ｌ−フェニルアラニン ２．８１ｇ Ｌ−プロリン ０．９９ｇ Ｌ−スレオニン １．９５ｇ Ｌ−セリン ０．６６ｇ Ｌ−トリプトファン ０．３９ｇ Ｌ−チロシン ０．１１ｇ Ｌ−バリン １．３５ｇ Ｌ−システイン ０．３０ｇ Ｌ−アルギニン ２．３７ｇ 塩化ナトリウム １．１７ｇ 酢酸ナトリウム １．６４ｇ 塩化カリウム １．４９ｇ リン酸二水素カリウム ０．２２ｇ リン酸水素二カリウム １．１６ｇ
【００２１】実施例４下記の組成物を注射用蒸留水に加温溶解して９５０mlとし、１規定の塩酸水溶液でｐＨを７．０に調整した後、全量を１０００mlとした。以下実施例１と同様にして無色透明（波長４３０ｎｍの透過率、９９．８％）の栄養輸液剤を得た。
【００２２】
α，α−トレハロース １００ｇ Ｌ−アルギニン １．５３ｇ Ｌ−イソロイシン ３．８１ｇ Ｌ−ヒスチジン １．２７ｇ Ｌ−ロイシン ５．０８ｇ グリシン ０．７６ｇ 酢酸Ｌ−リジン ３．５８ｇ Ｌ−アラニン １．５３ｇ Ｌ−メチオニン ２．５４ｇ Ｌ−アスパラギン酸 ０．１３ｇ Ｌ−フェニルアラニン ２．５４ｇ Ｌ−グルタミン酸 ０．１３ｇ Ｌ−スレオニン １．２７ｇ Ｌ−プロリン １．０２ｇ Ｌ−トリプトファン １．２７ｇ Ｌ−セリン ０．５１ｇ Ｌ−バリン ３．８１ｇ Ｌ−チロシン ０．２５ｇ 塩化ナトリウム ０．７４ｇ 酢酸ナトリウム １．８５ｇ 酢酸カリウム ０．９８ｇ リン酸二水素カリウム ０．６８ｇ 硫酸マグネシウム・7H2O 0.６２ｇ グルコン酸カルシウム・H2O 0.67g
【００２３】実施例５下記の組成物を注射用蒸留水に加温溶解して９５０mlとし、１規定の塩酸水溶液でｐＨを７．０に調整した後、全量を１０００mlとした。以下実施例１と同様にして無色透明（波長４３０ｎｍの透過率、９９．８％）の栄養輸液剤を得た。
【００２４】
α，α−トレハロース １２５ｇ Ｌ−アルギニン ２．３７ｇ Ｌ−イソロイシン ３．６９ｇ Ｌ−ヒスチジン ６．１７ｇ Ｌ−ロイシン ３．８０ｇ グリシン ２．１７ｇ 酢酸Ｌ−リジン １．５８ｇ Ｌ−アラニン ３．３７ｇ Ｌ−メチオニン ０．１８ｇ Ｌ−アスパラギン酸 ０．０８ｇ Ｌ−フェニルアラニン ０．１２ｇ Ｌ−プロリン ０．２１ｇ Ｌ−スレオニン ０．８６ｇ Ｌ−セリン １．０４ｇ Ｌ−トリプトファン ０．２８ｇ Ｌ−チロシン ０．１６ｇ Ｌ−バリン ３．５７ｇ 塩化ナトリウム １．１７ｇ 酢酸ナトリウム １．６４ｇ 塩化カリウム １．４９ｇ リン酸二水素カリウム ０．２２ｇ リン酸水素二カリウム １．１６ｇ
【００２５】実施例６下記の組成物を注射用蒸留水に加温溶解して９５０mlとし、１規定の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７．０に調整した後、全量を１０００mlとした。以下実施例１と同様にして無色透明（波長４３０ｎｍの透過率、９９．８％）の栄養輸液剤を得た。
【００２６】
α，α−トレハロース １５０ｇ Ｌ−フェニルアラニン ４．７８ｇ Ｌ−イソロイシン ３．０６ｇ Ｌ−スレオニン ２．１９ｇ Ｌ−ロイシン ４．７８ｇ Ｌ−トリプトファン １．０８ｇ 酢酸Ｌ−リジン ４．９１ｇ Ｌ−バリン ３．４８ｇ Ｌ−メチオニン ４．７８ｇ Ｌ−ヒスチジン ２．３８ｇ 塩化ナトリウム １．８０ｇ 酢酸ナトリウム ２．０５ｇ リン酸二水素ナトリウム・2H2O 0.18g 塩化カリウム １．００ｇ リン酸二水素カリウム １．５６ｇ 塩化マグネシウム・6H2O 0.５３ｇ
【００２７】実施例７下記の組成物を注射用蒸留水に加温溶解して全量を１０００mlとし、実施例１と同様にして無色透明（波長４３０ｎｍの透過率、９９．７％）の栄養輸液剤を得た。
【００２８】
α，α−トレハロース ２５０ｇ Ｌ−ヒスチジン ０．７５ｇ Ｌ−イソロイシン １．６８ｇ グリシン １．５０ｇ Ｌ−ロイシン ３．７５ｇ Ｌ−アスパラギン酸 ０．３０ｇ 酢酸Ｌ−リジン ３．７２ｇ Ｌ−グルタミン酸 ０．１５ｇ Ｌ−メチオニン １．０５ｇ Ｌ−プロリン ０．６０ｇ Ｌ−フェニルアラニン ２．８１ｇ Ｌ−セリン ０．４５ｇ Ｌ−スレオニン １．９５ｇ Ｌ−チロシン ０．１１ｇ Ｌ−トリプトファン ０．３９ｇ Ｌ−システイン ０．１２ｇ Ｌ−バリン １．３５ｇ L-アラニル-L- グルタミン８．９１ｇ Ｌ−アルギニン １．５０ｇ
【００２９】実施例８下記の組成物を均一に分散、混合して経腸用栄養組成物を得た。なお、この組成物をチューブを用いて経腸投与する場合、水又は微温湯で５〜４０ｗ／ｖ％程度の濃度にして使用するとよい。
【００３０】
α，α−トレハロース ７９．３７ｇ Ｌ−イソロイシン ０．８０ｇ Ｌ−ロイシン １．１２ｇ Ｌ−リジン塩酸塩 １．１１ｇ Ｌ−メチオニン ０．８１ｇ Ｌ−フェニルアラニン １．０９ｇ Ｌ−スレオニン ０．６５ｇ Ｌ−トリプトファン ０．１９ｇ Ｌ−バリン ０．８８ｇ Ｌ−ヒスチジン塩酸塩・Ｈ2 Ｏ ０．６３ｇ Ｌ−アルギニン塩酸塩 １．４１ｇ Ｌ−アラニン １．１２ｇ Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウム １．３０ｇ Ｌ−シスパラギン酸ナトリウム・Ｈ2 Ｏ １．０８ｇ Ｌ−グルタミン ２．４２ｇ グリシン ０．６３ｇ Ｌ−プロリン ０．７９ｇ Ｌ−セリン １．４５ｇ Ｌ−チロシン ０．１４ｇ クエン酸ナトリウム・２Ｈ2 Ｏ ０．７７ｇ 塩化カリウム ０．１９ｇ グリセロリン酸カルシウム １．０３ｍｇ グルコン酸鉄・２Ｈ2 Ｏ １９．４０ｍｇ 硫酸亜鉛・７Ｈ2 Ｏ ９．８５ｍｇ 硫酸マンガン・５Ｈ2 Ｏ １．６３ｍｇ 硫酸銅・５Ｈ2 Ｏ １．０３ｍｇ ヨウ化カリウム ２４．５μｇ 塩酸チアミン ２４２μｇ リン酸リボフラビンナトリウム ３２０μｇ 塩酸ピリドキシン ３３４μｇ シアノコバラミン ０．９μｇ 葉酸 ５５μｇ ビオチン ４９μｇ エルゴカシフェロール １．６μｇ フィトナジオン １１μｇ パントテン酸カルシウム １．５ｍｇ ニコチン酸アミド ２．８ｍｇ 重酒石酸コリン ２２．４ｍｇ アスコルビン酸 ９．８ｍｇ 酢酸レチノール １６．２ｍｇ 酢酸トコフェロール ２０．６ｍｇ 大豆油 ０．６４ｇ
【００３１】次に試験用の比較液１、２、３及び４を調製した。
【００３２】比較液１実施例３の組成物中のα，αートレハロースの代わりにグルコース（同量）を用いたほかは、実施例３と同様にしてグルコース、アミノ酸及び電解質の混合液を得、比較液１とした。
【００３３】比較液２実施例３の組成物中のα，αートレハロースの代わりにマルトース（同量）を用いたほかは、実施例３と同様にしてマルトース、アミノ酸及び電解質の混合液を得、比較液２とした。
【００３４】比較液３グルコース１００ｇを注射用蒸留水に溶解して全量を５００mlとした。この溶液を孔径０．２２μｍのメンブランフィルターで濾過して、１００mlをガラス瓶に充填し、密栓後、高圧蒸気滅菌した。次に、実施例１に記載の組成物中、α，α−トレハロースを除いた組成物を注射用蒸留水に溶解して全量を５００mlとした。この溶液を前記と同様に濾過して、１００mlをガラス瓶に充填し、空間部を窒素ガスで置換し密栓後、高圧蒸気滅菌した。この液を先のグルコース液に移して混合し、比較液３とした。
【００３５】比較液４グルコースの代わりにマルトース（同量）を用いたほかは、比較液３と同様にしてマルトース、アミノ酸及び電解質の混合液を得、比較液４とした。
【００３６】試験例１実施例３の輸液剤、比較液１及び比較液２について、１０５℃で９０分間高圧蒸気で加熱した。冷後、着色度の指標として波長４３０ｎｍの光の透過率を測定し、次いで高速液体クロマトグラフィーにより糖質含量を測定した。その結果（表１）、本発明に係るα，α−トレハロース含有輸液剤は、製剤学的安定性に優れ、全く問題ないことが判った。
【００３７】
【表１】
【００３８】試験例２体重２７０〜３００ｇのＳｔｄ：Ｈａｒｔｌｅｙ系雄性モルモット１５匹を３群（１群５匹）に分け、ペントバルビタールナトリウム麻酔下にて中心静脈カテーテル留置術を施した。絶食、絶水の条件下、被験液（実施例１の輸液剤、比較液３及び比較液４）を２．５ml／ｈｒの速度で３日間持続投与し、投与期間中の体重変化量及び窒素出納を測定した。その結果（表１）、各群とも体重の減少が認められたが、その程度は比較液４投与群が最も大きく、実施例１の輸液剤投与群と比較液３投与群はほぼ同等であった。窒素出納についても体重減少とよく対応し同様であった。また、血液生化学検査をした結果（表２）、全群、肝及び腎機能指標の変化は認められなかった。以上のことより、α，α−トレハロースは安全な糖質素材であり、グルコースと同等の栄養効果を示すことが明らかとなった。
【００３９】
【表２】
【００４０】
【発明の効果】本発明によれば、製剤学的に安定で栄養学的に優れ、しかも安全性の点で問題のない糖及びアミノ酸含有の栄養組成物を提供することができる。
【表３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】 糖質カロリー源としてトレハロースを含有し、かつ窒素源として少なくとも８種の必須アミノ酸を含有する栄養組成物。
【請求項２】 アミノ酸が下記の組成範囲で配合され、トレハロースが全アミノ酸総重量の０．５〜１０．０倍配合されている請求項１に記載の栄養組成物。
（アミノ酸） （全アミノ酸総重量に対する百分率）
Ｌ−イソロイシン ４．０〜１５．０ Ｌ−ロイシン ５．０〜２０．０ Ｌ−リジン ３．５〜１３．０ Ｌ−メチオニン ０．５〜１７．０ Ｌ−フェニルアラニン ０．２〜１７．０ Ｌ−スレオニン ２．０〜１１．０ Ｌ−トリプトファン ０．５〜 ５．０ Ｌ−バリン ３．０〜１５．０ Ｌ−アルギニン ０〜２５．０ Ｌ−ヒスチジン ０〜 ９．０ グリシン ０〜１２．０ Ｌ−アラニン ０〜１５．０ Ｌ−システイン ０〜 １．５ Ｌ−アスパラギン酸 ０〜１０．０ Ｌ−グルタミン酸 ０〜 ８．０ Ｌ−グルタミン ０〜３０．０ Ｌ−プロリン ０〜１３．０ Ｌ−セリン ０〜 ４．０ Ｌ−チロシン ０〜 １．５
【請求項１】 糖質カロリー源としてトレハロースを含有し、かつ窒素源として少なくとも８種の必須アミノ酸を含有する栄養組成物。
【請求項２】 アミノ酸が下記の組成範囲で配合され、トレハロースが全アミノ酸総重量の０．５〜１０．０倍配合されている請求項１に記載の栄養組成物。
（アミノ酸） （全アミノ酸総重量に対する百分率）
Ｌ−イソロイシン ４．０〜１５．０ Ｌ−ロイシン ５．０〜２０．０ Ｌ−リジン ３．５〜１３．０ Ｌ−メチオニン ０．５〜１７．０ Ｌ−フェニルアラニン ０．２〜１７．０ Ｌ−スレオニン ２．０〜１１．０ Ｌ−トリプトファン ０．５〜 ５．０ Ｌ−バリン ３．０〜１５．０ Ｌ−アルギニン ０〜２５．０ Ｌ−ヒスチジン ０〜 ９．０ グリシン ０〜１２．０ Ｌ−アラニン ０〜１５．０ Ｌ−システイン ０〜 １．５ Ｌ−アスパラギン酸 ０〜１０．０ Ｌ−グルタミン酸 ０〜 ８．０ Ｌ−グルタミン ０〜３０．０ Ｌ−プロリン ０〜１３．０ Ｌ−セリン ０〜 ４．０ Ｌ−チロシン ０〜 １．５
【公開番号】特開平６−７０７１８
【公開日】平成６年（１９９４）３月１５日
【国際特許分類】
【出願番号】特願平４−２４８７１９
【出願日】平成４年（１９９２）８月２４日
【出願人】（０００１９１７６６）森下ルセル株式会社 (3)
【出願人】（０００００００６６）味の素株式会社 (887)
【公開日】平成６年（１９９４）３月１５日
【国際特許分類】
【出願日】平成４年（１９９２）８月２４日
【出願人】（０００１９１７６６）森下ルセル株式会社 (3)
【出願人】（０００００００６６）味の素株式会社 (887)
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