核酸送達系のための放出可能ポリマー脂質
本発明は、核酸の送達のためのポリマー結合放出可能脂質、及び前記を含有するナノ粒子組成物、並びに前記を用いて遺伝子発現を調節する方法に関する。特に、本発明は、ケタール若しくはアセタール含有リンカー又はイミン含有リンカーに基づく酸不安定性リンカーを含有する放出可能ポリマー脂質に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物:
【化１】
[式中、
Rは非抗原性ポリマーであり、
L1〜2は独立に選択される二官能性リンカーであり、
Mは酸不安定性リンカーであり、
Qは置換また非置換、飽和又は不飽和のC4〜30含有部分であり、
(a)は0又は正の整数であり、
(b)は0又は正の整数であり、
標的基は非抗原性ポリマーに結合していてもよい]。
【請求項２】
Mがケタール含有部分若しくはアセタール含有部分又はイミン含有部分である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Mが、-CR3R4-O-CR1R2-O-CR5R6-
[式中、
R1〜2は水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜19分岐アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C2〜6置換アルケニル、C2〜6置換アルキニル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、アリールオキシ、C1〜6ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2〜6アルカノイル、アリールカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2〜6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、C2〜6置換アルカノイル、置換アリールカルボニル、C2〜6置換アルカノイルオキシ、置換アリールオキシカルボニル及び置換アリールカルボニルオキシからなる群から独立に選択され、
R3〜6は水素、アミン、置換アミン、アジド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シリルエーテル、スルホニル、メルカプト、C1〜6アルキルメルカプト、アリールメルカプト、置換アリールメルカプト、置換C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜19分岐アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C2〜6置換アルケニル、C2〜6置換アルキニル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、アリールオキシ、C1〜6ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2〜6アルカノイル、アリールカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2〜6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、C2〜6置換アルカノイル、置換アリールカルボニル、C2〜6置換アルカノイルオキシ、置換アリールオキシカルボニル及び置換アリールカルボニルオキシからなる群から独立に選択される]
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R1及びR2が水素、C1〜6アルキル、C3〜8分岐アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール及びアラルキルからなる群から独立に選択される、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
Mが-N=CR10-又は-CR10=N-(式中、R10は水素、C1〜6アルキル、C3〜8分岐アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール及び置換アリールである)である、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
Rがポリアルキレンオキシドである、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
Rがポリエチレングリコールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
Qが式(Ia)の構造:
【化２】
[式中、
Y1及びY'1は独立にO、S又はNR31であり、
(c)は0又は1であり、
(d)は0又は正の整数であり、
(e)は0又は1であり、
XはC、N又はPであり、
Q1はH、C1〜3アルキル、NR32、OH又は
【化３】
であり、
Q2はH、C1〜3アルキル、NR33、OH又は
【化４】
であり、
Q3は孤立電子対、(=O)、H、C1〜3アルキル、NR34、OH又は
【化５】
であるが、
但し、
(i)XがCであるとき、Q3は孤立電子対又は(=O)ではなく、
(ii)XがNであるとき、Q3は孤立電子対であり、
(iii)XがPであるとき、Q3は(=O)であり、(e)は0であり、
L11、L12及びL13は独立に選択される二官能性スペーサーであり、
Y11、Y'11、Y12、Y'12、Y13及びY'13は独立にO、S又はNR35であり、
R11、R12及びR13は独立に飽和又は不飽和のC4〜30であり、
(f1)、(f2)及び(f3)は独立に0又は1であり、
(g1)、(g2)及び(g3)は独立に0又は1であり、
(h1)、(h2)及び(h3)は独立に又は1であり、
R7〜8は水素、ヒドロキシル、アミン、置換アミン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜19分岐アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C2〜6置換アルケニル、C2〜6置換アルキニル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C1〜6ヘテロアルキル及び置換C1〜6ヘテロアルキルから独立に選択され、
R31〜35は水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜19分岐アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C2〜6置換アルケニル、C2〜6置換アルキニル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C1〜6ヘテロアルキル及び置換C1〜6ヘテロアルキルから独立に選択されるが、
但し、QはR11、R12及びR13の少なくとも一つ又は二つを含む]
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
式(II)
【化６】
を有する、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
式(IIa)
【化７】
を有する、請求項8に記載の化合物。
【請求項１１】
式(IIb)又は(II'b):
【化８】
を有する、請求項8に記載の化合物。
【請求項１２】
Q1〜3が独立にC12〜22アルキル、C12〜22アルケニル、C12〜22アルキルオキシ、ラウロイル(C12)、ミリストイル(C14)、パルミトイル(C16)、ステアロイル(C18)、オレオイル(C18)及びエルコイル(C22)；飽和又は不飽和のC12アルキルオキシ、C14アルキルオキシ、C16アルキルオキシ、C18アルキルオキシ、C20アルキルオキシ及びC22アルキルオキシ；並びに飽和又は不飽和のC12アルキル、C14アルキル、C16アルキル、C18アルキル、C20アルキル及びC22アルキルから選択される基を含む、請求項8に記載の化合物。
【請求項１３】
L11、L12及びL13が、
-(CR31R32)q1-；及び
-Y26(CR31R32)q1-
[式中、
Y26はO、NR33又はSであり、
R31〜32は水素、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C3〜12分岐アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C3〜8置換シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、フェノキシ及びC1〜6ヘテロアルコキシからなる群から独立に選択され、
R33は水素、C1〜6アルキル、C3〜12分岐アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C3〜8置換シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、フェノキシ及びC1〜6ヘテロアルコキシからなる群から選択され、
(q1)は0又は正の整数である]
からなる群から独立に選択される、請求項8に記載の化合物。
【請求項１４】
L11、L12及びL13が-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-O(CH2)2-、-O(CH2)3-、-O(CH2)4-、-O(CH2)5-、-O(CH2)6-及びCH(OH)-からなる群から独立に選択される、請求項8に記載の化合物。
【請求項１５】
L1が、
-(CR21R22)t1-[C(=Y16)]a3-、
-(CR21R22)t1Y17-(CR23R24)t2-(Y18)a2-[C(=Y16)]a3-、
-(CR21R22CR23R24Y17)t1-[C(=Y16)]a3-、
-(CR21R22CR23R24Y17)t1(CR25R26)t4-(Y18)a2-[C(=Y16)]a3-、
-[(CR21R22CR23R24)t2Y17]t3(CR25R26)t4-(Y18)a2-[C(=Y16)]a3-、
-(CR21R22)t1-[(CR23R24)t2Y17]t3(CR25R26)t4-(Y18)a2-[C(=Y16)]a3-、
-(CR21R22)t1(Y17)a2[C(=Y16)]a3(CR23R24)t2-、
-(CR21R22)t1(Y17)a2[C(=Y16)]a3Y14(CR23R24)t2-、
-(CR21R22)t1(Y17)a2[C(=Y16)]a3(CR23R24)t2-Y15-(CR23R24)t3-、
-(CR21R22)t1(Y17)a2[C(=Y16)]a3Y14(CR23R24)t2-Y15-(CR23R24)t3-、
-(CR21R22)t1(Y17)a2[C(=Y16)]a3(CR23R24CR25R26Y19)t2(CR27CR28)t3-、
-(CR21R22)t1(Y17)a2[C(=Y16)]a3Y14(CR23R24CR25R26Y19)t2(CR27CR28)t3-、及び
【化９】
[式中、
Y16はO、NR28又はSであり、
Y14〜15及びY17〜19は独立にO、NR29又はSであり、
R21〜27は水素、ヒドロキシル、アミン、C1〜6アルキル、C3〜12分岐アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、フェノキシ及びC1〜6ヘテロアルコキシからなる群から独立に選択され、
R28〜29は水素、C1〜6アルキル、C3〜12分岐アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、フェノキシ及びC1〜6ヘテロアルコキシからなる群から独立に選択され、
(t1)、(t2)、(t3)及び(t4)は独立に0又は正の整数であり、
(a2)及び(a3)は独立に0又は1である]
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１６】
L1が、
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-NH(CH2)-、
-CH(NH2)CH2-、
-(CH2)4-C(=O)-、-(CH2)5-C(=O)-、-(CH2)6-C(=O)-、-NH(CH2)-
-CH2CH2O-CH2O-C(=O)-、
-(CH2CH2O)2-CH2O-C(=O)-、
-(CH2CH2O)3-CH2O-C(=O)-、
-(CH2CH2O)2-C(=O)-、
-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2C(=O)-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2C(=O)-、
-(CH2)4-C(=O)NH-、-(CH2)5-C(=O)NH-、
-(CH2)6-C(=O)NH-、
-CH2CH2O-CH2O-C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)2-CH2O-C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)3-CH2O-C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)2-C(=O)-NH-、
-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)-NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)-NH-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)-NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2C(=O)-NH-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)2-、-CH2CH2O-CH2O-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-、
-(CH2CH2O)3-CH2CH2NH-、
-CH2CH2O-CH2CH2NH-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NH-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-、
【化１０】
-C(=O)NH(CH2)2-、-CH2C(=O)NH(CH2)2-、
-C(=O)NH(CH2)3-、-CH2C(=O)NH(CH2)3-、
-C(=O)NH(CH2)4-、-CH2C(=O)NH(CH2)4-、
-C(=O)NH(CH2)5-、-CH2C(=O)NH(CH2)5-、
-C(=O)NH(CH2)6-、-CH2C(=O)NH(CH2)6-、
-C(=O)O(CH2)2-、-CH2C(=O)O(CH2)2-、
-C(=O)O(CH2)3-、-CH2C(=O)O(CH2)3-、
-C(=O)O(CH2)4-、-CH2C(=O)O(CH2)4-、
-C(=O)O(CH2)5-、-CH2C(=O)O(CH2)5-、
-C(=O)O(CH2)6-、-CH2C(=O)O(CH2)6-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)NH(CH2)2-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)NH(CH2)3-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)NH(CH2)4-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)NH(CH2)5-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)NH(CH2)6-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)O(CH2)2-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)O(CH2)3-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)O(CH2)4-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)O(CH2)5-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)O(CH2)6-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)(CH2)2-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)(CH2)3-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)(CH2)4-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)(CH2)5-、及び
-(CH2CH2)2NHC(=O)(CH2)6-
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１７】
L2が、
-(CR'21R'22)t'1-[C(=Y'16)]a'3(CR'27CR'28)t'2-、
-(CR'21R'22)t'1Y'14-(CR'23R'24)t'2-(Y'15)a'2-[C(=Y'16)]a'3(CR'27CR'28)t'3-、
-(CR'21R'22CR'23R'24Y'14)t'1-[C(=Y'16)]a'3(CR'27CR'28)t'2-、
-(CR'21R'22CR'23R'24Y'14)t'1(CR'25R'26)t'2-(Y'15)a'2-[C(=Y'16)]a'3(CR'27CR'28)t'3-、
-[(CR'21R'22CR'23R'24)t'2Y'14]t'1(CR'25R'26)t'2-(Y'15)a'2-[C(=Y'16)]a'3(CR'27CR'28)t'3-、
-(CR'21R'22)t'1-[(CR'23R'24)t'2Y'14]t'2(CR'25R'26)t'3-(Y'15)a'2-[C(=Y'16)]a'3(CR'27CR'28)t'4-
-(CR'21R'22)t'1(Y'14)a'2[C(=Y'16)]a'3(CR'23R'24)t'2-、
-(CR'21R'22)t'1(Y'14)a'2[C(=Y'16)]a'3Y'15(CR'23R'24)t'2-、
-(CR'21R'22)t'1(Y'14)a'2[C(=Y'16)]a'3(CR'23R'24)t'2-Y'15-(CR'23R'24)t'3-、
-(CR'21R'22)t'1(Y'14)a'2[C(=Y'16)]a'3Y'14(CR'23R'24)t'2-Y'15-(CR'23R'24)t'3-、
-(CR'21R'22)t'1(Y'14)a'2[C(=Y'16)]a'3(CR'23R'24CR'25R'26Y'15)t'2(CR'27CR'28)t'3-、
-(CR'21R'22)t'1(Y'14)a'2[C(=Y'16)]a'3Y'17(CR'23R'24CR'25R'26Y'15)t'2(CR'27CR'28)t'3-、及び
【化１１】
[式中、
Y'16はO、NR'28又はSであり、
Y'14〜15及びY'17は独立にO、NR'29又はSであり、
R'21〜27は水素、ヒドロキシル、アミン、C1〜6アルキル、C3〜12分岐アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、フェノキシ及びC1〜6ヘテロアルコキシからなる群から独立に選択され、
R'28〜29は水素、C1〜6アルキル、C3〜12分岐アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、フェノキシ及びC1〜6ヘテロアルコキシからなる群から独立に選択され、
(t'1)、(t'2)、(t'3)及び(t'4)は独立に0又は正の整数であり、
(a'2)及び(a'3)は独立に0又は1である]
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１８】
L2が、
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-NH(CH2)-
-CH(NH2)CH2-、
-O(CH2)2-、-C(=O)O(CH2)3-、-C(=O)NH(CH2)3-、
-C(=O)(CH2)2-、-C(=O)(CH2)3-、
-CH2-C(=O)-O(CH2)3-、
-CH2-C(=O)-NH(CH2)3-、
-CH2-OC(=O)-O(CH2)3-、
-CH2-OC(=O)-NH(CH2)3-、
-(CH2)2-C(=O)-O(CH2)3-、
-(CH2)2-C(=O)-NH(CH2)3-、
-CH2C(=O)O(CH2)2-O-(CH2)2-、
-CH2C(=O)NH(CH2)2-O-(CH2)2-、
-(CH2)2C(=O)O(CH2)2-O-(CH2)2-、
-(CH2)2C(=O)NH(CH2)2-O-(CH2)2-、
-CH2C(=O)O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-(CH2)2C(=O)O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-(CH2CH2O)2-、-CH2CH2O-CH2O-.
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-、-(CH2CH2O)3-CH2CH2NH-、
-CH2CH2O-CH2CH2NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NH-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-、-CH2-O-(CH2CH2O)2-、
【化１２】
-(CH2)2NHC(=O)-(CH2CH2O)2-、
-C(=O)NH(CH2)2-、-CH2C(=O)NH(CH2)2-、
-C(=O)NH(CH2)3-、-CH2C(=O)NH(CH2)3-、
-C(=O)NH(CH2)4-、-CH2C(=O)NH(CH2)4-、
-C(=O)NH(CH2)5-、-CH2C(=O)NH(CH2)5-、
-C(=O)NH(CH2)6-、-CH2C(=O)NH(CH2)6-、
-C(=O)O(CH2)2-、-CH2C(=O)O(CH2)2-、
-C(=O)O(CH2)3-、-CH2C(=O)O(CH2)3-、
-C(=O)O(CH2)4-、-CH2C(=O)O(CH2)4-、
-C(=O)O(CH2)5-、-CH2C(=O)O(CH2)5-、
-C(=O)O(CH2)6-、-CH2C(=O)O(CH2)6-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)NH(CH2)2-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)NH(CH2)3-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)NH(CH2)4-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)NH(CH2)5-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)NH(CH2)6-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)O(CH2)2-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)O(CH2)3-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)O(CH2)4-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)O(CH2)5-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)O(CH2)6-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)(CH2)2-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)(CH2)3-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)(CH2)4-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)(CH2)5-、及び
-(CH2CH2)2NHC(=O)(CH2)6-
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１９】
Qが、
【化１３】
[式中、
Y1はO、S又はNR31であり、
R11、R12及びR13は独立に置換又は非置換、飽和又は不飽和のC4〜30であり、
R31は水素、メチル又はエチルであり、
(d)は0、又は正の整数であり、
(f11)、(f12)及び(f13)は独立に0、1、2、3又は4であり、
(f21)及び(f22)は独立に1、2、3又は4である]
からなる群から選択される、請求項8に記載の化合物。
【請求項２０】
Qが、
【化１４】
[式中、R11〜13は独立に同じ又は異なるC12〜22の飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素であり、
(f11)、(f12)及び(f13)は独立に0、1、2、3又は4であり、
(f21)及び(f22)は独立に1、2、3又は4である]
からなる群から選択される、請求項8に記載の化合物。
【請求項２１】
標的基がR基に結合しており、1の化合物は次式
【化１５】
(式中、Aは標的基である)
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項２２】
前記標的基が細胞表面標的基である、請求項21に記載の化合物。
【請求項２３】
前記標的基が、RGDペプチド、葉酸塩、アニサミド、血管内皮細胞増殖因子、FGF2、ソマトスタチン及びソマトスタチン類似体、トランスフェリン、メラノトロピン、ApoE及びApoEペプチド、フォンウィルブランド因子及びフォンウィルブランド因子ペプチド、アデノウイルスファイバータンパク質及びアデノウイルスファイバータンパク質ペプチド、PD1及びPD1ペプチド、EGF及びEGFペプチドからなる群から選択される、請求項21に記載の化合物。
【請求項２４】
式(IIIa)
【化１６】
(式中、Aは標的基であり、(z1)は0又は1である)
を有する、請求項8に記載の化合物。
【請求項２５】
式(IIIb)又は(III'b)
【化１７】
(式中、Aは標的基であり、(z1)は0又は1である)
を有する、請求項8に記載の化合物。
【請求項２６】
【化１８】
[式中、
Aは標的基であり、
(x)は、ポリマー部分が約500〜約5000の平均分子量を有するような重合度であり、
(f11)は0、1、2、3又は4であり、
R11及びR12は独立にC8〜22アルキル、C8〜22アルケニル又はC8〜22アルコキシである]
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項２７】
【化１９】
[式中、
mPEGはCH3O(CH2CH2O)n-CH2CH2O-であり、
PEGは-(CH2CH2O)n-CH2-又は-(CH2CH2O)n-CH2CH2O-であり、
(n)は約10〜約460の整数である]
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項1に記載の式(I)の化合物を含む、ナノ粒子組成物。
【請求項２９】
式(I)の化合物が、
【化２０】
(式中、mPEGはCH3O(CH2CH2O)n-であり、(n)は約10〜約460の整数である)
からなる群から選択される、請求項28に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３０】
カチオン性脂質及び融合性脂質を更に含む、請求項28に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３１】
前記カチオン性脂質が、
【化２１】
である、請求項28に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３２】
前記融合性脂質が、DOPE、DOGP、POPC、DSPC、EPC及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項28に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３３】
コレステロールを更に含む、請求項28に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３４】
カチオン性脂質が、ナノ粒子組成物中に存在する総脂質の約10%〜約99.9%の範囲のモル比を有する、請求項28に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３５】
前記カチオン性脂質が、ナノ粒子組成物中に存在する総脂質の約15%〜約25%の範囲のモル比を有する、請求項34に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３６】
カチオン性脂質と、非コレステロール系融合性脂質と、式(I)の化合物と、コレステロールとのモル比が、ナノ粒子組成物中に存在する総脂質の約15〜25%：20〜78%：0〜50%：2〜10%である、請求項33に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３７】
カチオン性脂質、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、式(I)の化合物及びコレステロールの混合物、
カチオン性脂質、ジアシルホスファチジルコリン、式(I)の化合物及びコレステロールの混合物、
カチオン性脂質、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジアシルホスファチジルコリン、式(I)の化合物及びコレステロールの混合物、並びに
カチオン性脂質、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、式(I)の化合物、セラミドに結合したPEG(PEG-Cer)及びコレステロールの混合物
からなる群から選択される、請求項33に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３８】
前記カチオン性脂質、DOPE、コレステロール及び式(I)の化合物が、ナノ粒子組成物中に存在する総脂質の約18%:52%:20%:10%のモル比で含まれ、前記カチオン性脂質が、
【化２２】
である、請求項36に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３９】
請求項28に記載のナノ粒子組成物中に封入された核酸を含むナノ粒子。
【請求項４０】
前記核酸が一本鎖又は二本鎖のオリゴヌクレオチドである、請求項39に記載のナノ粒子。
【請求項４１】
前記核酸がデオキシヌクレオチド、リボヌクレオチド、ロック核酸(LNA)、低分子干渉RNA(siRNA)、マイクロRNA(miRNA)、アプタマー、ペプチド核酸(PNA)、ホスホロジアミデートモルホリノオリゴヌクレオチド(PMO)、トリシクロ-DNA、二本鎖オリゴヌクレオチド(デコイODN)、触媒RNA(RNAi)、アプタマー、シュピーゲルマー、CpGオリゴマー及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項39に記載のナノ粒子。
【請求項４２】
前記オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項40に記載のナノ粒子。
【請求項４３】
前記オリゴヌクレオチドが、ホスホジエステルホスホロチオエート結合、及びそれらの組合せを有する、請求項40に記載のナノ粒子。
【請求項４４】
前記オリゴヌクレオチドがLNAを含む、請求項40に記載のナノ粒子。
【請求項４５】
前記オリゴヌクレオチドが約8個〜50個のヌクレオチドを有する、請求項40に記載のナノ粒子。
【請求項４６】
前記オリゴヌクレオチドが、癌遺伝子、プロ血管新生経路遺伝子、プロ細胞増殖経路遺伝子、ウイルス感染因子遺伝子及びプロ炎症経路遺伝子の発現を抑制する、請求項40に記載のナノ粒子。
【請求項４７】
前記オリゴヌクレオチドが、アンチセンスbcl-2オリゴヌクレオチド、アンチセンスHIF-1αオリゴヌクレオチド、アンチセンススルビビンオリゴヌクレオチド、アンチセンスErbB3オリゴヌクレオチド、アンチセンスPIK3CAオリゴヌクレオチド、アンチセンスHSP27オリゴヌクレオチド、アンチセンスアンドロゲン受容体オリゴヌクレオチド、アンチセンスGli2オリゴヌクレオチド及びアンチセンスβカテニンオリゴヌクレオチドからなる群から選択される、請求項40に記載のナノ粒子。
【請求項４８】
前記オリゴヌクレオチドが、配列番号1、配列番号2及び3、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16並びに配列番号17に示される8個以上の連続ヌクレオチドを含み、各核酸が、天然核酸又は修飾核酸である、請求項40に記載のナノ粒子。
【請求項４９】
前記核酸とカチオン性脂質との電荷比が約1:20〜約20:1の範囲である、請求項40に記載のナノ粒子。
【請求項５０】
前記ナノ粒子が、約50nm〜約150nmの範囲のサイズを有する、請求項40に記載のナノ粒子。
【請求項５１】
請求項39に記載のナノ粒子をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における疾患を治療する方法。
【請求項５２】
細胞と請求項39に記載のナノ粒子とを接触させることを含む、細胞にオリゴヌクレオチドを導入する方法。
【請求項５３】
ヒト細胞又はヒト組織と請求項38に記載のナノ粒子とを接触させることを含む、ヒト細胞又はヒト組織における遺伝子発現を抑制する方法。
【請求項５４】
前記細胞又は組織が癌細胞又は癌組織である、請求項53に記載の方法。
【請求項５５】
有効量の請求項39に記載のナノ粒子をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における遺伝子発現をダウンレギュレートする方法。
【請求項５６】
癌細胞と請求項39に記載のナノ粒子とを接触させることを含む、癌細胞の増殖又は成長を抑制する方法。
【請求項５７】
抗癌剤を投与することを更に含む、請求項55に記載の方法。
【請求項１】
式(I)の化合物:
【化１】
[式中、
Rは非抗原性ポリマーであり、
L1〜2は独立に選択される二官能性リンカーであり、
Mは酸不安定性リンカーであり、
Qは置換また非置換、飽和又は不飽和のC4〜30含有部分であり、
(a)は0又は正の整数であり、
(b)は0又は正の整数であり、
標的基は非抗原性ポリマーに結合していてもよい]。
【請求項２】
Mがケタール含有部分若しくはアセタール含有部分又はイミン含有部分である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Mが、-CR3R4-O-CR1R2-O-CR5R6-
[式中、
R1〜2は水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜19分岐アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C2〜6置換アルケニル、C2〜6置換アルキニル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、アリールオキシ、C1〜6ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2〜6アルカノイル、アリールカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2〜6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、C2〜6置換アルカノイル、置換アリールカルボニル、C2〜6置換アルカノイルオキシ、置換アリールオキシカルボニル及び置換アリールカルボニルオキシからなる群から独立に選択され、
R3〜6は水素、アミン、置換アミン、アジド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シリルエーテル、スルホニル、メルカプト、C1〜6アルキルメルカプト、アリールメルカプト、置換アリールメルカプト、置換C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜19分岐アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C2〜6置換アルケニル、C2〜6置換アルキニル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、アリールオキシ、C1〜6ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2〜6アルカノイル、アリールカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2〜6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、C2〜6置換アルカノイル、置換アリールカルボニル、C2〜6置換アルカノイルオキシ、置換アリールオキシカルボニル及び置換アリールカルボニルオキシからなる群から独立に選択される]
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R1及びR2が水素、C1〜6アルキル、C3〜8分岐アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール及びアラルキルからなる群から独立に選択される、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
Mが-N=CR10-又は-CR10=N-(式中、R10は水素、C1〜6アルキル、C3〜8分岐アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール及び置換アリールである)である、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
Rがポリアルキレンオキシドである、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
Rがポリエチレングリコールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
Qが式(Ia)の構造:
【化２】
[式中、
Y1及びY'1は独立にO、S又はNR31であり、
(c)は0又は1であり、
(d)は0又は正の整数であり、
(e)は0又は1であり、
XはC、N又はPであり、
Q1はH、C1〜3アルキル、NR32、OH又は
【化３】
であり、
Q2はH、C1〜3アルキル、NR33、OH又は
【化４】
であり、
Q3は孤立電子対、(=O)、H、C1〜3アルキル、NR34、OH又は
【化５】
であるが、
但し、
(i)XがCであるとき、Q3は孤立電子対又は(=O)ではなく、
(ii)XがNであるとき、Q3は孤立電子対であり、
(iii)XがPであるとき、Q3は(=O)であり、(e)は0であり、
L11、L12及びL13は独立に選択される二官能性スペーサーであり、
Y11、Y'11、Y12、Y'12、Y13及びY'13は独立にO、S又はNR35であり、
R11、R12及びR13は独立に飽和又は不飽和のC4〜30であり、
(f1)、(f2)及び(f3)は独立に0又は1であり、
(g1)、(g2)及び(g3)は独立に0又は1であり、
(h1)、(h2)及び(h3)は独立に又は1であり、
R7〜8は水素、ヒドロキシル、アミン、置換アミン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜19分岐アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C2〜6置換アルケニル、C2〜6置換アルキニル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C1〜6ヘテロアルキル及び置換C1〜6ヘテロアルキルから独立に選択され、
R31〜35は水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜19分岐アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C2〜6置換アルケニル、C2〜6置換アルキニル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C1〜6ヘテロアルキル及び置換C1〜6ヘテロアルキルから独立に選択されるが、
但し、QはR11、R12及びR13の少なくとも一つ又は二つを含む]
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
式(II)
【化６】
を有する、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
式(IIa)
【化７】
を有する、請求項8に記載の化合物。
【請求項１１】
式(IIb)又は(II'b):
【化８】
を有する、請求項8に記載の化合物。
【請求項１２】
Q1〜3が独立にC12〜22アルキル、C12〜22アルケニル、C12〜22アルキルオキシ、ラウロイル(C12)、ミリストイル(C14)、パルミトイル(C16)、ステアロイル(C18)、オレオイル(C18)及びエルコイル(C22)；飽和又は不飽和のC12アルキルオキシ、C14アルキルオキシ、C16アルキルオキシ、C18アルキルオキシ、C20アルキルオキシ及びC22アルキルオキシ；並びに飽和又は不飽和のC12アルキル、C14アルキル、C16アルキル、C18アルキル、C20アルキル及びC22アルキルから選択される基を含む、請求項8に記載の化合物。
【請求項１３】
L11、L12及びL13が、
-(CR31R32)q1-；及び
-Y26(CR31R32)q1-
[式中、
Y26はO、NR33又はSであり、
R31〜32は水素、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C3〜12分岐アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C3〜8置換シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、フェノキシ及びC1〜6ヘテロアルコキシからなる群から独立に選択され、
R33は水素、C1〜6アルキル、C3〜12分岐アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C3〜8置換シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、フェノキシ及びC1〜6ヘテロアルコキシからなる群から選択され、
(q1)は0又は正の整数である]
からなる群から独立に選択される、請求項8に記載の化合物。
【請求項１４】
L11、L12及びL13が-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-O(CH2)2-、-O(CH2)3-、-O(CH2)4-、-O(CH2)5-、-O(CH2)6-及びCH(OH)-からなる群から独立に選択される、請求項8に記載の化合物。
【請求項１５】
L1が、
-(CR21R22)t1-[C(=Y16)]a3-、
-(CR21R22)t1Y17-(CR23R24)t2-(Y18)a2-[C(=Y16)]a3-、
-(CR21R22CR23R24Y17)t1-[C(=Y16)]a3-、
-(CR21R22CR23R24Y17)t1(CR25R26)t4-(Y18)a2-[C(=Y16)]a3-、
-[(CR21R22CR23R24)t2Y17]t3(CR25R26)t4-(Y18)a2-[C(=Y16)]a3-、
-(CR21R22)t1-[(CR23R24)t2Y17]t3(CR25R26)t4-(Y18)a2-[C(=Y16)]a3-、
-(CR21R22)t1(Y17)a2[C(=Y16)]a3(CR23R24)t2-、
-(CR21R22)t1(Y17)a2[C(=Y16)]a3Y14(CR23R24)t2-、
-(CR21R22)t1(Y17)a2[C(=Y16)]a3(CR23R24)t2-Y15-(CR23R24)t3-、
-(CR21R22)t1(Y17)a2[C(=Y16)]a3Y14(CR23R24)t2-Y15-(CR23R24)t3-、
-(CR21R22)t1(Y17)a2[C(=Y16)]a3(CR23R24CR25R26Y19)t2(CR27CR28)t3-、
-(CR21R22)t1(Y17)a2[C(=Y16)]a3Y14(CR23R24CR25R26Y19)t2(CR27CR28)t3-、及び
【化９】
[式中、
Y16はO、NR28又はSであり、
Y14〜15及びY17〜19は独立にO、NR29又はSであり、
R21〜27は水素、ヒドロキシル、アミン、C1〜6アルキル、C3〜12分岐アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、フェノキシ及びC1〜6ヘテロアルコキシからなる群から独立に選択され、
R28〜29は水素、C1〜6アルキル、C3〜12分岐アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、フェノキシ及びC1〜6ヘテロアルコキシからなる群から独立に選択され、
(t1)、(t2)、(t3)及び(t4)は独立に0又は正の整数であり、
(a2)及び(a3)は独立に0又は1である]
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１６】
L1が、
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-NH(CH2)-、
-CH(NH2)CH2-、
-(CH2)4-C(=O)-、-(CH2)5-C(=O)-、-(CH2)6-C(=O)-、-NH(CH2)-
-CH2CH2O-CH2O-C(=O)-、
-(CH2CH2O)2-CH2O-C(=O)-、
-(CH2CH2O)3-CH2O-C(=O)-、
-(CH2CH2O)2-C(=O)-、
-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2C(=O)-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2C(=O)-、
-(CH2)4-C(=O)NH-、-(CH2)5-C(=O)NH-、
-(CH2)6-C(=O)NH-、
-CH2CH2O-CH2O-C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)2-CH2O-C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)3-CH2O-C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)2-C(=O)-NH-、
-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)-NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NH-C(=O)-NH-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-C(=O)-NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2C(=O)-NH-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2C(=O)-NH-、
-(CH2CH2O)2-、-CH2CH2O-CH2O-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-、
-(CH2CH2O)3-CH2CH2NH-、
-CH2CH2O-CH2CH2NH-、
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NH-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-、
【化１０】
-C(=O)NH(CH2)2-、-CH2C(=O)NH(CH2)2-、
-C(=O)NH(CH2)3-、-CH2C(=O)NH(CH2)3-、
-C(=O)NH(CH2)4-、-CH2C(=O)NH(CH2)4-、
-C(=O)NH(CH2)5-、-CH2C(=O)NH(CH2)5-、
-C(=O)NH(CH2)6-、-CH2C(=O)NH(CH2)6-、
-C(=O)O(CH2)2-、-CH2C(=O)O(CH2)2-、
-C(=O)O(CH2)3-、-CH2C(=O)O(CH2)3-、
-C(=O)O(CH2)4-、-CH2C(=O)O(CH2)4-、
-C(=O)O(CH2)5-、-CH2C(=O)O(CH2)5-、
-C(=O)O(CH2)6-、-CH2C(=O)O(CH2)6-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)NH(CH2)2-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)NH(CH2)3-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)NH(CH2)4-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)NH(CH2)5-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)NH(CH2)6-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)O(CH2)2-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)O(CH2)3-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)O(CH2)4-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)O(CH2)5-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)O(CH2)6-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)(CH2)2-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)(CH2)3-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)(CH2)4-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)(CH2)5-、及び
-(CH2CH2)2NHC(=O)(CH2)6-
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１７】
L2が、
-(CR'21R'22)t'1-[C(=Y'16)]a'3(CR'27CR'28)t'2-、
-(CR'21R'22)t'1Y'14-(CR'23R'24)t'2-(Y'15)a'2-[C(=Y'16)]a'3(CR'27CR'28)t'3-、
-(CR'21R'22CR'23R'24Y'14)t'1-[C(=Y'16)]a'3(CR'27CR'28)t'2-、
-(CR'21R'22CR'23R'24Y'14)t'1(CR'25R'26)t'2-(Y'15)a'2-[C(=Y'16)]a'3(CR'27CR'28)t'3-、
-[(CR'21R'22CR'23R'24)t'2Y'14]t'1(CR'25R'26)t'2-(Y'15)a'2-[C(=Y'16)]a'3(CR'27CR'28)t'3-、
-(CR'21R'22)t'1-[(CR'23R'24)t'2Y'14]t'2(CR'25R'26)t'3-(Y'15)a'2-[C(=Y'16)]a'3(CR'27CR'28)t'4-
-(CR'21R'22)t'1(Y'14)a'2[C(=Y'16)]a'3(CR'23R'24)t'2-、
-(CR'21R'22)t'1(Y'14)a'2[C(=Y'16)]a'3Y'15(CR'23R'24)t'2-、
-(CR'21R'22)t'1(Y'14)a'2[C(=Y'16)]a'3(CR'23R'24)t'2-Y'15-(CR'23R'24)t'3-、
-(CR'21R'22)t'1(Y'14)a'2[C(=Y'16)]a'3Y'14(CR'23R'24)t'2-Y'15-(CR'23R'24)t'3-、
-(CR'21R'22)t'1(Y'14)a'2[C(=Y'16)]a'3(CR'23R'24CR'25R'26Y'15)t'2(CR'27CR'28)t'3-、
-(CR'21R'22)t'1(Y'14)a'2[C(=Y'16)]a'3Y'17(CR'23R'24CR'25R'26Y'15)t'2(CR'27CR'28)t'3-、及び
【化１１】
[式中、
Y'16はO、NR'28又はSであり、
Y'14〜15及びY'17は独立にO、NR'29又はSであり、
R'21〜27は水素、ヒドロキシル、アミン、C1〜6アルキル、C3〜12分岐アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、フェノキシ及びC1〜6ヘテロアルコキシからなる群から独立に選択され、
R'28〜29は水素、C1〜6アルキル、C3〜12分岐アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、フェノキシ及びC1〜6ヘテロアルコキシからなる群から独立に選択され、
(t'1)、(t'2)、(t'3)及び(t'4)は独立に0又は正の整数であり、
(a'2)及び(a'3)は独立に0又は1である]
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１８】
L2が、
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-NH(CH2)-
-CH(NH2)CH2-、
-O(CH2)2-、-C(=O)O(CH2)3-、-C(=O)NH(CH2)3-、
-C(=O)(CH2)2-、-C(=O)(CH2)3-、
-CH2-C(=O)-O(CH2)3-、
-CH2-C(=O)-NH(CH2)3-、
-CH2-OC(=O)-O(CH2)3-、
-CH2-OC(=O)-NH(CH2)3-、
-(CH2)2-C(=O)-O(CH2)3-、
-(CH2)2-C(=O)-NH(CH2)3-、
-CH2C(=O)O(CH2)2-O-(CH2)2-、
-CH2C(=O)NH(CH2)2-O-(CH2)2-、
-(CH2)2C(=O)O(CH2)2-O-(CH2)2-、
-(CH2)2C(=O)NH(CH2)2-O-(CH2)2-、
-CH2C(=O)O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-(CH2)2C(=O)O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-(CH2CH2O)2-、-CH2CH2O-CH2O-.
-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-、-(CH2CH2O)3-CH2CH2NH-、
-CH2CH2O-CH2CH2NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-CH2CH2NH-、
-CH2-O-(CH2CH2O)2-CH2CH2NH-、
-CH2-O-CH2CH2O-、-CH2-O-(CH2CH2O)2-、
【化１２】
-(CH2)2NHC(=O)-(CH2CH2O)2-、
-C(=O)NH(CH2)2-、-CH2C(=O)NH(CH2)2-、
-C(=O)NH(CH2)3-、-CH2C(=O)NH(CH2)3-、
-C(=O)NH(CH2)4-、-CH2C(=O)NH(CH2)4-、
-C(=O)NH(CH2)5-、-CH2C(=O)NH(CH2)5-、
-C(=O)NH(CH2)6-、-CH2C(=O)NH(CH2)6-、
-C(=O)O(CH2)2-、-CH2C(=O)O(CH2)2-、
-C(=O)O(CH2)3-、-CH2C(=O)O(CH2)3-、
-C(=O)O(CH2)4-、-CH2C(=O)O(CH2)4-、
-C(=O)O(CH2)5-、-CH2C(=O)O(CH2)5-、
-C(=O)O(CH2)6-、-CH2C(=O)O(CH2)6-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)NH(CH2)2-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)NH(CH2)3-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)NH(CH2)4-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)NH(CH2)5-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)NH(CH2)6-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)O(CH2)2-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)O(CH2)3-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)O(CH2)4-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)O(CH2)5-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)O(CH2)6-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)(CH2)2-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)(CH2)3-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)(CH2)4-、
-(CH2CH2)2NHC(=O)(CH2)5-、及び
-(CH2CH2)2NHC(=O)(CH2)6-
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１９】
Qが、
【化１３】
[式中、
Y1はO、S又はNR31であり、
R11、R12及びR13は独立に置換又は非置換、飽和又は不飽和のC4〜30であり、
R31は水素、メチル又はエチルであり、
(d)は0、又は正の整数であり、
(f11)、(f12)及び(f13)は独立に0、1、2、3又は4であり、
(f21)及び(f22)は独立に1、2、3又は4である]
からなる群から選択される、請求項8に記載の化合物。
【請求項２０】
Qが、
【化１４】
[式中、R11〜13は独立に同じ又は異なるC12〜22の飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素であり、
(f11)、(f12)及び(f13)は独立に0、1、2、3又は4であり、
(f21)及び(f22)は独立に1、2、3又は4である]
からなる群から選択される、請求項8に記載の化合物。
【請求項２１】
標的基がR基に結合しており、1の化合物は次式
【化１５】
(式中、Aは標的基である)
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項２２】
前記標的基が細胞表面標的基である、請求項21に記載の化合物。
【請求項２３】
前記標的基が、RGDペプチド、葉酸塩、アニサミド、血管内皮細胞増殖因子、FGF2、ソマトスタチン及びソマトスタチン類似体、トランスフェリン、メラノトロピン、ApoE及びApoEペプチド、フォンウィルブランド因子及びフォンウィルブランド因子ペプチド、アデノウイルスファイバータンパク質及びアデノウイルスファイバータンパク質ペプチド、PD1及びPD1ペプチド、EGF及びEGFペプチドからなる群から選択される、請求項21に記載の化合物。
【請求項２４】
式(IIIa)
【化１６】
(式中、Aは標的基であり、(z1)は0又は1である)
を有する、請求項8に記載の化合物。
【請求項２５】
式(IIIb)又は(III'b)
【化１７】
(式中、Aは標的基であり、(z1)は0又は1である)
を有する、請求項8に記載の化合物。
【請求項２６】
【化１８】
[式中、
Aは標的基であり、
(x)は、ポリマー部分が約500〜約5000の平均分子量を有するような重合度であり、
(f11)は0、1、2、3又は4であり、
R11及びR12は独立にC8〜22アルキル、C8〜22アルケニル又はC8〜22アルコキシである]
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項２７】
【化１９】
[式中、
mPEGはCH3O(CH2CH2O)n-CH2CH2O-であり、
PEGは-(CH2CH2O)n-CH2-又は-(CH2CH2O)n-CH2CH2O-であり、
(n)は約10〜約460の整数である]
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項1に記載の式(I)の化合物を含む、ナノ粒子組成物。
【請求項２９】
式(I)の化合物が、
【化２０】
(式中、mPEGはCH3O(CH2CH2O)n-であり、(n)は約10〜約460の整数である)
からなる群から選択される、請求項28に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３０】
カチオン性脂質及び融合性脂質を更に含む、請求項28に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３１】
前記カチオン性脂質が、
【化２１】
である、請求項28に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３２】
前記融合性脂質が、DOPE、DOGP、POPC、DSPC、EPC及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項28に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３３】
コレステロールを更に含む、請求項28に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３４】
カチオン性脂質が、ナノ粒子組成物中に存在する総脂質の約10%〜約99.9%の範囲のモル比を有する、請求項28に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３５】
前記カチオン性脂質が、ナノ粒子組成物中に存在する総脂質の約15%〜約25%の範囲のモル比を有する、請求項34に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３６】
カチオン性脂質と、非コレステロール系融合性脂質と、式(I)の化合物と、コレステロールとのモル比が、ナノ粒子組成物中に存在する総脂質の約15〜25%：20〜78%：0〜50%：2〜10%である、請求項33に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３７】
カチオン性脂質、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、式(I)の化合物及びコレステロールの混合物、
カチオン性脂質、ジアシルホスファチジルコリン、式(I)の化合物及びコレステロールの混合物、
カチオン性脂質、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジアシルホスファチジルコリン、式(I)の化合物及びコレステロールの混合物、並びに
カチオン性脂質、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、式(I)の化合物、セラミドに結合したPEG(PEG-Cer)及びコレステロールの混合物
からなる群から選択される、請求項33に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３８】
前記カチオン性脂質、DOPE、コレステロール及び式(I)の化合物が、ナノ粒子組成物中に存在する総脂質の約18%:52%:20%:10%のモル比で含まれ、前記カチオン性脂質が、
【化２２】
である、請求項36に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３９】
請求項28に記載のナノ粒子組成物中に封入された核酸を含むナノ粒子。
【請求項４０】
前記核酸が一本鎖又は二本鎖のオリゴヌクレオチドである、請求項39に記載のナノ粒子。
【請求項４１】
前記核酸がデオキシヌクレオチド、リボヌクレオチド、ロック核酸(LNA)、低分子干渉RNA(siRNA)、マイクロRNA(miRNA)、アプタマー、ペプチド核酸(PNA)、ホスホロジアミデートモルホリノオリゴヌクレオチド(PMO)、トリシクロ-DNA、二本鎖オリゴヌクレオチド(デコイODN)、触媒RNA(RNAi)、アプタマー、シュピーゲルマー、CpGオリゴマー及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項39に記載のナノ粒子。
【請求項４２】
前記オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項40に記載のナノ粒子。
【請求項４３】
前記オリゴヌクレオチドが、ホスホジエステルホスホロチオエート結合、及びそれらの組合せを有する、請求項40に記載のナノ粒子。
【請求項４４】
前記オリゴヌクレオチドがLNAを含む、請求項40に記載のナノ粒子。
【請求項４５】
前記オリゴヌクレオチドが約8個〜50個のヌクレオチドを有する、請求項40に記載のナノ粒子。
【請求項４６】
前記オリゴヌクレオチドが、癌遺伝子、プロ血管新生経路遺伝子、プロ細胞増殖経路遺伝子、ウイルス感染因子遺伝子及びプロ炎症経路遺伝子の発現を抑制する、請求項40に記載のナノ粒子。
【請求項４７】
前記オリゴヌクレオチドが、アンチセンスbcl-2オリゴヌクレオチド、アンチセンスHIF-1αオリゴヌクレオチド、アンチセンススルビビンオリゴヌクレオチド、アンチセンスErbB3オリゴヌクレオチド、アンチセンスPIK3CAオリゴヌクレオチド、アンチセンスHSP27オリゴヌクレオチド、アンチセンスアンドロゲン受容体オリゴヌクレオチド、アンチセンスGli2オリゴヌクレオチド及びアンチセンスβカテニンオリゴヌクレオチドからなる群から選択される、請求項40に記載のナノ粒子。
【請求項４８】
前記オリゴヌクレオチドが、配列番号1、配列番号2及び3、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16並びに配列番号17に示される8個以上の連続ヌクレオチドを含み、各核酸が、天然核酸又は修飾核酸である、請求項40に記載のナノ粒子。
【請求項４９】
前記核酸とカチオン性脂質との電荷比が約1:20〜約20:1の範囲である、請求項40に記載のナノ粒子。
【請求項５０】
前記ナノ粒子が、約50nm〜約150nmの範囲のサイズを有する、請求項40に記載のナノ粒子。
【請求項５１】
請求項39に記載のナノ粒子をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における疾患を治療する方法。
【請求項５２】
細胞と請求項39に記載のナノ粒子とを接触させることを含む、細胞にオリゴヌクレオチドを導入する方法。
【請求項５３】
ヒト細胞又はヒト組織と請求項38に記載のナノ粒子とを接触させることを含む、ヒト細胞又はヒト組織における遺伝子発現を抑制する方法。
【請求項５４】
前記細胞又は組織が癌細胞又は癌組織である、請求項53に記載の方法。
【請求項５５】
有効量の請求項39に記載のナノ粒子をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における遺伝子発現をダウンレギュレートする方法。
【請求項５６】
癌細胞と請求項39に記載のナノ粒子とを接触させることを含む、癌細胞の増殖又は成長を抑制する方法。
【請求項５７】
抗癌剤を投与することを更に含む、請求項55に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【公表番号】特表２０１２−５０９３６６（Ｐ２０１２−５０９３６６Ａ）
【公表日】平成２４年４月１９日（２０１２．４．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３６５８１（Ｐ２０１１−５３６５８１）
【出願日】平成２１年１１月１７日（２００９．１１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６４７０１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５７１５０
【国際公開日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【出願人】（５９６１２４１５１）エンゾン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド (24)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年４月１９日（２０１２．４．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月１７日（２００９．１１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６４７０１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５７１５０
【国際公開日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【出願人】（５９６１２４１５１）エンゾン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド (24)
【Ｆターム（参考）】
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