極性または非極性の、バッカルスプレーまたはカプセル
【課題】ある種の生物学的な活性化合物は、胃または腸を経由するような投与経路より、口腔粘膜を経由してよく吸収されることが知られており、該生物学的な活性化合物と噴射剤、溶媒等の他の組成物成分との相溶性を有した組成物を提供。
【解決手段】３０〜９９．８９％の極性溶媒、０．００１〜６０％の活性化合物、任意に０．１〜１０％の着香剤を含む配合物Ｉまたは２０〜８５％の非極性溶媒、０．００５〜５０％の活性化合物、ならびに、任意に０．１〜１０％の着香剤を含む配合物ＩＩであるカプセルおよび更に５０〜８０％の噴射剤を含むバッカルエアロゾルスプレー。
【解決手段】３０〜９９．８９％の極性溶媒、０．００１〜６０％の活性化合物、任意に０．１〜１０％の着香剤を含む配合物Ｉまたは２０〜８５％の非極性溶媒、０．００５〜５０％の活性化合物、ならびに、任意に０．１〜１０％の着香剤を含む配合物ＩＩであるカプセルおよび更に５０〜８０％の噴射剤を含むバッカルエアロゾルスプレー。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
背景技術
ある種の生物学的な活性化合物は、例えば胃または腸を経由するような投与経路より、口腔粘膜を経由してよく吸収されることが知られている。しかしながら後者の経路による投与に適した調合物は独自の問題がある。例えば、該生物学的な活性化合物は、噴射剤、溶媒等の他の組成物成分と相溶性を有していなければならない。多くのこのような配合物が提供されており、例えば、ドヴォルスキー（Ｄｖｏｒｓｋｙ）等のＵ．Ｓ．Ｐ ４，６８９，２３３、において、ポリエーテルアルコールの混合物に溶解した、非冠状動脈薬のニフェジピンの投与のためのソフトゼラチンカプセルを開示している。ジョーンズ等は、Ｕ．Ｓ．Ｐ ４，７５５，３８９において、ニフェジピンを含む咀嚼ハードゼラチンカプセルを開示している。ボーカン（Ｂｏｒｋａｎ）等はＵ．Ｓ．Ｐ ４，９３５，２４３に
おいて、薬剤の溶液または分散液を含む咀嚼ゼラチンカプセルを開示している。オーダ（Ａｏｕｄａ）等はＵ．Ｓ．Ｐ ５，３７０，８６２において、クロッカーズ−ベッケ（Ｋｌｏｋｋｅｒｓ−Ｂｅｔｈｋｅ）はＵ．Ｓ．Ｐ ５，３７０，８６２において、ニトログリセリン、エタノール、およびその他の成分を含む口腔粘膜投与用のニトログリセリンスプレーを開示している。チョルカ（Ｃｈｏｌｃｈａ）のＵ．Ｓ．Ｐ ５，１８６，９２５において、口腔投与用のポンプスプレーが開示されている。スー（Ｓｕ）はＵ．Ｋ． ２，０８２，４５７において、ジルソン（Ｓｉｌｓｏｎ）等はＵ．Ｓ．Ｐ３，１５５，５７４において、ワング（Ｗａｎｇ）等はＵ．Ｓ．Ｐ ５，０１１，６７８において、およびパーネル（Ｐａｒｎｅｌｌ）はＵ．Ｓ．Ｐ ５，１２８，１３２において、炭化水素の噴
射剤および薬剤を含む口腔表面への投与用のエアロゾル組成物を開示している。これらの引例は、それらが投与される粘膜を通してというよりはむしろ、吸入による溶液の生物学的利用可能性を論じたものであることに留意すべきである。
【発明の開示】
【０００２】
発明の概要
従って、口腔粘膜を通じて迅速に吸収され効果が迅速に開始することにより生物学的に活性な化合物を供給するため、極性または非極性溶媒を用いたバッカルエアロゾルスプレーまたはソフトバイトゼラチンカプセル（ｓｏｆｔ ｂｉｔ ｇｅｌａｔｉｎ ｃａｐｓｕｌｅ）を開発した。
【０００３】
医薬的に許容される非極性溶媒に溶解する薬理学的活性化合物を粘膜経由で投与するのに用いる本発明のバッカルエアロゾルスプレー組成物は、組成物の総量の質量％で、５〜８０％の医薬的に許容される噴射剤、２０〜８５％の非極性溶媒、０．０５〜５０％の活性化合物を含み、適切には組成物の総量の質量％で、０．０１〜１０％の着香剤をさらに含む。好ましくは該組成物は、１０〜８５％の噴射剤、２５〜８９．９％の非極性溶媒、０．０１〜４０％の活性化合物、および１〜８％の着香剤を含み、最も適切には２０〜７０％の噴射剤、３０〜７４．７５％の非極性溶媒、０．２５〜３５％の活性化合物、および２〜７．５％の着香剤を含む。
【０００４】
医薬的に許容される極性溶媒に溶解する医薬的に活性な化合物を、粘膜経由で投与するための本発明の極性バッカルスプレー組成物は、組成物の総量の質量％で、３０〜９９．６９％の極性溶媒、０．００１〜６０％の活性化合物を含み、適切には０．１〜１０％の着香剤をさらに含むものである。好ましくは該組成物は、３７〜９８．５８％の極性溶媒、０．００５〜５５％の活性化合物、０．５〜８％の着香剤を含み、最も適切には６０．９〜９７．６％の極性溶媒、０．０１〜４０％の活性化合物、０．７５〜７．５％の着香剤を含む。
【０００５】
本発明のソフトバイトゼラチンカプセルは、充填組成物に対して電荷を持つ医薬的に許容される非極性溶媒に少なくとも部分的に溶解する、医薬的に活性な化合物を粘膜経由で投与するためのものであり、該充填組成物は、組成物全量の質量％で、４〜９９．９９％の非極性溶媒、０〜２０％の乳化剤、０．０１〜８０％の活性化合物を含み、ただし前記組成物が１０％以下の水を含む場合、適切には、組成物全量の質量％で、０．０１〜１０％の着香剤をさらに含む。適切には、該ソフトバイトゼラチンカプセルは、２１．５〜９９．９７５％の非極性溶媒、０〜１５％の乳化剤、０．０２５〜７０％の活性化合物、１〜８％の着香剤を含み、最も適切には、２８．５〜９７．９％の非極性溶媒、０〜１０％の乳化剤、０．１〜６５．０％の活性化合物、２〜６％の着香剤を含む。
【０００６】
本発明の咬合極性ソフトゼラチンカプセルは、医薬的に許容される極性溶媒に少なくとも部分的に溶解し、組成物の総量の質量％で、２５〜９９．８９％の極性溶媒、０〜２０％の乳化剤、０．０１〜６５％の活性化合物を含み、ただし前記組成物が１０％以下の水を含む場合、適切には、組成物全量の質量％で、０．０１〜１０％の着香剤をさらに含む組成物に電荷を持つ医薬的な活性化合物を粘膜経由で投与するためのものである。適切には、該ソフトバイトゼラチンカプセルは、３７〜９９．９５％の極性溶媒、０〜１５％の乳化剤、０．０２５〜５５％の活性化合物、１〜８％の着香剤を含み、最も適切には、４４〜９６．９２５％の非極性溶媒、０〜１０％の乳化剤、０．０７５〜５０％の活性化合物、２〜６％の着香剤を含む。
【０００７】
本発明のバッカルポンプスプレー組成物は、医薬的な活性化合物を粘膜経由で投与するためのものであり、前記活性化合物は医薬的に許容される非極性溶媒に溶解し、前記組成物は、組成物の総量の質量％で、３０〜９９．６９％の非極性溶媒、０．００５〜５５％の活性化合物、０．１〜１０％の着香剤を含む。
【０００８】
本発明の目的は、咬合カプセルから、該活性化合物またはその溶液もしくはペーストを含むスプレーの超微小液滴で粘膜を皮膜することである。
【０００９】
本発明の目的はまた、同様のものを必要としているほ乳動物、好ましくはヒトに、生物学的に活性な化合物の予め決められた用量を、本方法によって、またはソフトバイトゼラチンカプセルから、投与することである。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、非極性スプレー配合物の組成物を含む密封エアロゾルスプレーコンテナー、および前記コンテナーより前記化合物を予め決められた用量を放出するのに適した計量バルブである。
【００１１】
該噴射剤は、該エアロゾルバルブの活性化の後蒸発するため、溶媒と活性化合物を含む微小液滴の霧（ミスト）が形成される。
【００１２】
該噴射剤は非フレオン原料であり、好ましくは炭素数３〜８の直鎖状または分岐鎖状の炭化水素である。該噴射剤は、本質的に非水溶性である。該噴射剤は、予想される一般的な使用において、コンテナーやバルブのシールにダメージを与えるような過剰な圧力ではなく、エアロゾルコンテナー内において、バルブが活性化したときにコンテナーから溶媒が噴出するのに十分な圧力を生み出すことのできるような圧力を与える。
【００１３】
該非極性溶媒は、非極性炭化水素であり、好ましくは炭素数７〜１８の、直鎖状または分岐状の炭化水素、脂肪酸エステル、およびトリグリセリドであり、例えばミグリオール（ｍｉｇｌｙｏｌ）である。該溶媒は、該活性化合物を溶解させなければならず、かつ該噴射剤と相溶性を持たなければならない。例えば溶媒および噴射剤は０〜４０℃、１〜３気圧の範囲で単層を形成しなければならない。
【００１４】
本発明の非極性エアロゾルスプレーは、密封された加圧コンテナーより投与されることを意図している。活性化ごとに該コンテナー内へ空気が入るようなポンプスプレーとは異なり、本発明のエアロゾルコンテナーは製造時に密封される。該コンテナーの中身は計量バルブの活性化によって放出され、活性化ごとに空気が侵入することを防ぐ。このようなコンテナーは商業的に入手できる。
【００１５】
さらなる目的は、該スプレー配合物の組成物を含むポンプスプレーコンテナー、および前記化合物の予め決められた用量を前記コンテナーから放出するのに適した計量バルブである。
【００１６】
さらなる目的は、前述の組成物を含むソフトバイトゼラチンカプセルである。該配合物は、該活性化合物を含む粘性溶液またはペーストの形態であり得る。溶液が好ましいが、該活性化合物が不溶性、または部分的にしか選択した溶媒に溶解しない場合はペースト充填物もまた使用されうる。ここで水はペースト組成物の一部を形成するための用いられるが、その１０％を越えるべきではない（ここでのすべてのパーセンテージは、指示がない限り質量％である）。
【００１７】
該極性または非極性溶媒は、ゼラチンシェルおよび活性化合物と相溶性を持つものが選択される。好ましくは、該溶媒は該活性化合物を溶解する。しかしながら、該活性化合物が溶解しない、またはほんのわずかしか溶解しないような他の成分も使用され、ペースト充填物を形成することがある。
【００１８】
ソフトゼラチンカプセルは当業界でよく知られている。このようなカプセルは、例えばボーケン等のＵ．Ｓ．Ｐ．４，９３５，２４３を参照。本発明のカプセルは、咬まれることにより低粘度の溶液またはペーストが放出し、次に該活性化合物が口腔粘膜を被膜するように意図されている。典型的なカプセルは、全部を嚥下、または咬んだ後嚥下し、活性化合物を胃に運搬するが、これは最大血中濃度に達するまでに大きなラグタイムを生じるか、または該化合物が大きな初回通過効果にさらされることになる。口腔粘膜を通過して該化合物の吸収が増強されることと、初回通過効果の機会がないことから、本発明の咬合カプセルの使用により、ほとんどのラグタイムをなくし、生物学的効果の発現を促進することができる。本発明のソフトゼラチンカプセルのシェルは、例えば５０〜７５％のゼラ
チン、２０〜３０％のグリセリン、０．５〜１．５％の着色剤、５〜１０％の水、および２〜１０％のソルビトールを含む。
【００１９】
該活性化合物は、生物学的に活性なペプチド、中枢神経系活性アミン、スルホニル尿素、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、睡眠誘導剤、抗喘息薬、呼吸器作用薬、制吐剤、ヒスタミンＨ−２レセプター拮抗薬、バルビツレート、プロスタグランジン、および中性薬剤（ｎｅｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含みうる。
【００２０】
該活性化合物はまた、抗ヒスタミン剤、アルカロイド、ホルモン、ベンゾジアゼピン、および麻薬性鎮痛剤を含みうる。一方でこれらに限定されることはなく、これらの活性化合物は、非極性ポンプスプレー配合物とその応用に特に適している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
好ましい実施形態
本発明の好ましい活性化合物は、陰イオン化された塩の形態、または医薬的に許容されるそれらの塩の遊離塩基としての形態である（エアロゾルまたはスプレー組成物に用いられ、これらはスプレー溶媒に溶解する）。これらの化合物は、有効な濃度で本発明の非極性溶媒に溶解する、または有効な濃度でペーストとして調製される。これらの濃度は、口腔粘膜を経由して該化合物の吸収が増強されるため、これらの化合物の標準的に許容される用量より少ないことがある。本発明のこのような特徴は、初回通過効果が大きい場合（４０〜９９．９９％）に特に重要である。
【００２２】
非極性スプレーのための噴射剤として、プロパン、Ｎ−ブタン、イソブタン、Ｎ−ペンタン、イソペンタン、およびネオペンタン、もしくはそれらの混合物が用いられる。Ｎ−ブタンおよびイソブタンは、単一のガスとして、好ましい噴射剤である。該噴射剤は、０．２％以下、典型的には０．１〜０．２％の水を含有することも許容される（ここでのすべてのパーセンテージは、指示がない限り質量％である）。活性化合物に悪影響を与える不純物の含有率を最小化するために、該噴射剤を合成的に製造することも好ましい。これらの不純物は、酸化剤、還元剤、ルイス酸または塩基、および水を含む。これらそれぞれの濃度は、０．１％以下であるべきであり、例外として水は０．２％までである。
【００２３】
カプセル用の適切な非極性溶媒および非極性スプレーは、炭素数２〜２４の脂肪酸と炭素数２〜６のエステル、炭素数７〜１８の炭化水素、炭素数２〜６のアルカノイルエステル、および相当する酸のトリグリセリドを含む。カプセル充填物がペーストの場合、上記の低分子量溶媒の代わりに、他の液状成分が用いられる。これらは大豆油、コーン油、他の植物性油を含む。
【００２４】
該極性カプセルまたはスプレー用の溶媒として、分子量４００〜１０００（好ましくは４００〜６００）の低分子量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、低分子量の（炭素数２〜８の）モノおよびポリオール、ならびに炭素数７〜１８の直鎖状または分岐状の炭化水素のアルコール、グリセリンもまた用いられ、水も該スプレーに用いられるが、カプセルの場合限られた量だけである。
【００２５】
ゼラチンシェルを形成するのに用いられるいくつかのグリセリンおよび水は、シェルを重合する間に、該シェルから充填物へ移転することが予想される。同様に、重合中やカプセルの貯蔵期間中でさえも、該充填物から該シェルへの移転が起こりうる。それゆえに、ここで与えられる値は、調整された組成物としてであり、本発明の範囲内で多少の変更は生じうる。
【００２６】
好ましい着香剤は、合成または天然の、ペパーミント油、スペアミント油、フルーツフレーバー、甘味料（砂糖、アスパルテーム、サッカリン等）、およびそれらの混合物である。
【００２７】
該活性物質は、サイクロスポリン、サーモレリン（ｓｅｒｍｏｒｅｌｉｎ）、オクトレオチド酢酸塩（Ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ ａｃｅｔａｔｅ）、カルシトニン−サーモン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ−ｓａｌｍｏｎ）、インスリンリスプロ（ｉｎｓｕｌｉｎ ｌｉｓｐｒｏ）、スマトリプタンコハク酸塩（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、クロゼピン（ｃｌｏｚｅｐｉｎｅ）、サイクロベンザプリン（ｃｙｃｌｏｂｅｎｚａｐｒｉｎｅ）、デキサフェンフルラミン塩酸塩（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、グリブリド、ジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）、エリスロマイシン、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、オンダンセトロン（ｏｄａｎｓｅｔｒｏｎ）塩酸塩、ジメンヒドリネート、シメチジン塩酸塩、ファモチジン、フ
ェニトインナトリウム、フェニトイン、カルボプロストスロメタミン（ｃａｒｂｏｐｒｏｓｔ ｔｈｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）、カルボプロスト、カルニチン、吉草根、エキヌス上目、ジフェンヒドラミン塩酸塩、イソプロテレノール塩酸塩、テルブタリン硫酸塩、テルブタリン、テオフィリン、アルブテロール硫酸塩等である。
【００２８】
本発明の配合物は、活性化合物または医薬的に許容されるそれらの塩を含む。“医薬的に許容される塩”という意味は、有機および無機の酸または塩基を含む、医薬的に許容される非毒性の酸または塩基から調製された塩である。
【００２９】
本発明の活性化合物が酸性の場合、塩は医薬的に許容される非毒性の塩基から調製されうる。全ての安定な無機塩基の形態から誘導された塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウムの塩である。医薬的に許容される非毒性の有機塩基から誘導された塩は、第一、第二、第三アミン、自然発生的に置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、およびアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジ
ン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチル−グルコサミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン等のような塩基性イオン交換樹脂を含む。
【００３０】
本発明の活性化合物が塩基性の場合、塩は医薬的に許容される非毒性の酸より調製されうる。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタン−スルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモイック（ｐａｍｏｉｃ）、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。好ましくは、クエン酸、臭酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。
【００３１】
ここで、治療方法の考察においては、活性化合物への引用は、医薬的に許容されるそれらの塩も含む。ある種の調合物は次に述べる通りであるが、それらを必要としている哺乳動物またはヒトへの実際の投与量は治療を行っている医師によって決定されるであろう。
【００３２】
本発明は、下記の実施例を参照することによってさらに明らかになるが、これらは説明するためであり、それにより限定されることはない。
【００３３】
Ｆ．オクトレオチド酢酸塩（サンドスタチン*）リンガルスプレー
【００３４】
【表１】
【００３５】
Ｇ．カルシトニン−サーモンリンガルスプレー
【００３６】
【表２】
【００３７】
Ｈ．インスリンリスプロリンガルスプレー
【００３８】
【表３】
【００３９】
実施例２
中枢神経系活性アミンおよびそれらの塩：
トリサイクリックアミン、ＧＡＢＡ類似体、チアジド、フェノチアジン誘導体、セロトニン拮抗薬、およびセロトニン再吸収阻害剤を含む（ただしこれらに限定されない）
Ａ．スマトリプタンコハク酸塩リンガルスプレー
【００４０】
【表４】
【００４１】
Ｂ．スマトリプタンコハク酸塩咬合カプセル
【００４２】
【表５】
【００４３】
Ｃ．クロゼピンリンガルスプレー
【００４４】
【表６】
【００４５】
Ｄ．噴射剤を含むクロゼピン非極性リンガルスプレー
【００４６】
【表７】
【００４７】
Ｅ．噴射剤を含まないクロゼピン非極性リンガルスプレー
【００４８】
【表８】
【００４９】
Ｆ．シクロベンザプリン非極性リンガルスプレー
【００５０】
【表９】
【００５１】
Ｇ．デキサフェンフルラミン塩酸塩（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）リンガルスプレー
【００５２】
【表１０】
【００５３】
実施例３
スルホニル尿素
Ａ．グリブリドリンガルスプレー
【００５４】
【表１１】
【００５５】
Ｂ．グリブリド非極性咬合カプセル
【００５６】
【表１２】
【００５７】
実施例４
抗生物質、抗真菌剤、および抗ウイルス剤
Ａ．ジドブジン（正式には、アジドチミジン（ＡＺＴ）（レトロウイルス）という）非極性リンガルスプレー
【００５８】
【表１３】
【００５９】
Ｂ．エリスロマイシン咬合カプセル
【００６０】
【表１４】
【００６１】
Ｃ．シプロフロキサシン塩酸塩（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）咬合カプセル
【００６２】
【表１５】
【００６３】
Ｄ．ジドブジン（正式にはアジドチミジン（ＡＺＴ）（レトロウイルス）という）リンガルスプレー
【００６４】
【表１６】
【００６５】
実施例５
制吐剤
Ａ．オンダンセトロン塩酸塩リンガルスプレー
【００６６】
【表１７】
【００６７】
Ｂ．ジメンヒドリネート咬合カプセル
【００６８】
【表１８】
【００６９】
Ｃ．ジメンヒドリネート極性リンガルスプレー
【００７０】
【表１９】
【００７１】
実施例６
ヒスタミンＨ−２受容体拮抗薬
Ａ．シメチジン塩酸塩咬合カプセル
【００７２】
【表２０】
【００７３】
Ｂ．ファモチジンリンガルスプレー
【００７４】
【表２１】
【００７５】
Ｃ．ファモチジン非極性リンガルスプレー
【００７６】
【表２２】
【００７７】
実施例７
バルビツレート
Ａ．フェニトインナトリウムリンガルスプレー
【００７８】
【表２３】
【００７９】
Ｂ．フェニトイン非極性リンガルスプレー
【００８０】
【表２４】
【００８１】
実施例８
プロスタグランジン
Ａ．カルボプロストスロメタミンリンガルスプレー
【００８２】
【表２５】
【００８３】
Ｂ．カルボプロスト非極性リンガルスプレー
【００８４】
【表２６】
【００８５】
実施例９
中性薬剤
Ａ．咬合カプセルとしてのカルニチン（内容物はペーストである）
【００８６】
【表２７】
【００８７】
Ｂ．リンガルスプレーとしての吉草根
【００８８】
【表２８】
【００８９】
Ｂ．咬合カプセルとしてのエキヌス上目
【００９０】
【表２９】
【００９１】
Ｂ．成分の混合
【００９２】
【表３０】
【００９３】
実施例１０
睡眠誘導剤（または中枢神経系活性アミン）
Ａ．ジフェンヒドラミン塩酸塩リンガルスプレー
【００９４】
【表３１】
【００９５】
実施例１１
抗喘息気管支拡張薬
Ａ．極性リンガルスプレーとしてのイソプロテレノール塩酸塩
【００９６】
【表３２】
【００９７】
Ｂ．極性リンガルスプレーとしてのテルブタリン硫酸塩
【００９８】
【表３３】
【００９９】
Ｃ．非極性リンガルスプレーとしてのテルブタリン
【０１００】
【表３４】
【０１０１】
Ｄ．テオフィリン極性咬合カプセル
【０１０２】
【表３５】
【０１０３】
Ｅ．極性リンガルスプレーとしてのアルブテロール硫酸塩
【０１０４】
【表３６】
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１】本図面は、ほ乳類系における、薬理学的活性物質の吸収および経過のルートを模式的に示したものである。
【背景技術】
【０００１】
背景技術
ある種の生物学的な活性化合物は、例えば胃または腸を経由するような投与経路より、口腔粘膜を経由してよく吸収されることが知られている。しかしながら後者の経路による投与に適した調合物は独自の問題がある。例えば、該生物学的な活性化合物は、噴射剤、溶媒等の他の組成物成分と相溶性を有していなければならない。多くのこのような配合物が提供されており、例えば、ドヴォルスキー（Ｄｖｏｒｓｋｙ）等のＵ．Ｓ．Ｐ ４，６８９，２３３、において、ポリエーテルアルコールの混合物に溶解した、非冠状動脈薬のニフェジピンの投与のためのソフトゼラチンカプセルを開示している。ジョーンズ等は、Ｕ．Ｓ．Ｐ ４，７５５，３８９において、ニフェジピンを含む咀嚼ハードゼラチンカプセルを開示している。ボーカン（Ｂｏｒｋａｎ）等はＵ．Ｓ．Ｐ ４，９３５，２４３に
おいて、薬剤の溶液または分散液を含む咀嚼ゼラチンカプセルを開示している。オーダ（Ａｏｕｄａ）等はＵ．Ｓ．Ｐ ５，３７０，８６２において、クロッカーズ−ベッケ（Ｋｌｏｋｋｅｒｓ−Ｂｅｔｈｋｅ）はＵ．Ｓ．Ｐ ５，３７０，８６２において、ニトログリセリン、エタノール、およびその他の成分を含む口腔粘膜投与用のニトログリセリンスプレーを開示している。チョルカ（Ｃｈｏｌｃｈａ）のＵ．Ｓ．Ｐ ５，１８６，９２５において、口腔投与用のポンプスプレーが開示されている。スー（Ｓｕ）はＵ．Ｋ． ２，０８２，４５７において、ジルソン（Ｓｉｌｓｏｎ）等はＵ．Ｓ．Ｐ３，１５５，５７４において、ワング（Ｗａｎｇ）等はＵ．Ｓ．Ｐ ５，０１１，６７８において、およびパーネル（Ｐａｒｎｅｌｌ）はＵ．Ｓ．Ｐ ５，１２８，１３２において、炭化水素の噴
射剤および薬剤を含む口腔表面への投与用のエアロゾル組成物を開示している。これらの引例は、それらが投与される粘膜を通してというよりはむしろ、吸入による溶液の生物学的利用可能性を論じたものであることに留意すべきである。
【発明の開示】
【０００２】
発明の概要
従って、口腔粘膜を通じて迅速に吸収され効果が迅速に開始することにより生物学的に活性な化合物を供給するため、極性または非極性溶媒を用いたバッカルエアロゾルスプレーまたはソフトバイトゼラチンカプセル（ｓｏｆｔ ｂｉｔ ｇｅｌａｔｉｎ ｃａｐｓｕｌｅ）を開発した。
【０００３】
医薬的に許容される非極性溶媒に溶解する薬理学的活性化合物を粘膜経由で投与するのに用いる本発明のバッカルエアロゾルスプレー組成物は、組成物の総量の質量％で、５〜８０％の医薬的に許容される噴射剤、２０〜８５％の非極性溶媒、０．０５〜５０％の活性化合物を含み、適切には組成物の総量の質量％で、０．０１〜１０％の着香剤をさらに含む。好ましくは該組成物は、１０〜８５％の噴射剤、２５〜８９．９％の非極性溶媒、０．０１〜４０％の活性化合物、および１〜８％の着香剤を含み、最も適切には２０〜７０％の噴射剤、３０〜７４．７５％の非極性溶媒、０．２５〜３５％の活性化合物、および２〜７．５％の着香剤を含む。
【０００４】
医薬的に許容される極性溶媒に溶解する医薬的に活性な化合物を、粘膜経由で投与するための本発明の極性バッカルスプレー組成物は、組成物の総量の質量％で、３０〜９９．６９％の極性溶媒、０．００１〜６０％の活性化合物を含み、適切には０．１〜１０％の着香剤をさらに含むものである。好ましくは該組成物は、３７〜９８．５８％の極性溶媒、０．００５〜５５％の活性化合物、０．５〜８％の着香剤を含み、最も適切には６０．９〜９７．６％の極性溶媒、０．０１〜４０％の活性化合物、０．７５〜７．５％の着香剤を含む。
【０００５】
本発明のソフトバイトゼラチンカプセルは、充填組成物に対して電荷を持つ医薬的に許容される非極性溶媒に少なくとも部分的に溶解する、医薬的に活性な化合物を粘膜経由で投与するためのものであり、該充填組成物は、組成物全量の質量％で、４〜９９．９９％の非極性溶媒、０〜２０％の乳化剤、０．０１〜８０％の活性化合物を含み、ただし前記組成物が１０％以下の水を含む場合、適切には、組成物全量の質量％で、０．０１〜１０％の着香剤をさらに含む。適切には、該ソフトバイトゼラチンカプセルは、２１．５〜９９．９７５％の非極性溶媒、０〜１５％の乳化剤、０．０２５〜７０％の活性化合物、１〜８％の着香剤を含み、最も適切には、２８．５〜９７．９％の非極性溶媒、０〜１０％の乳化剤、０．１〜６５．０％の活性化合物、２〜６％の着香剤を含む。
【０００６】
本発明の咬合極性ソフトゼラチンカプセルは、医薬的に許容される極性溶媒に少なくとも部分的に溶解し、組成物の総量の質量％で、２５〜９９．８９％の極性溶媒、０〜２０％の乳化剤、０．０１〜６５％の活性化合物を含み、ただし前記組成物が１０％以下の水を含む場合、適切には、組成物全量の質量％で、０．０１〜１０％の着香剤をさらに含む組成物に電荷を持つ医薬的な活性化合物を粘膜経由で投与するためのものである。適切には、該ソフトバイトゼラチンカプセルは、３７〜９９．９５％の極性溶媒、０〜１５％の乳化剤、０．０２５〜５５％の活性化合物、１〜８％の着香剤を含み、最も適切には、４４〜９６．９２５％の非極性溶媒、０〜１０％の乳化剤、０．０７５〜５０％の活性化合物、２〜６％の着香剤を含む。
【０００７】
本発明のバッカルポンプスプレー組成物は、医薬的な活性化合物を粘膜経由で投与するためのものであり、前記活性化合物は医薬的に許容される非極性溶媒に溶解し、前記組成物は、組成物の総量の質量％で、３０〜９９．６９％の非極性溶媒、０．００５〜５５％の活性化合物、０．１〜１０％の着香剤を含む。
【０００８】
本発明の目的は、咬合カプセルから、該活性化合物またはその溶液もしくはペーストを含むスプレーの超微小液滴で粘膜を皮膜することである。
【０００９】
本発明の目的はまた、同様のものを必要としているほ乳動物、好ましくはヒトに、生物学的に活性な化合物の予め決められた用量を、本方法によって、またはソフトバイトゼラチンカプセルから、投与することである。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、非極性スプレー配合物の組成物を含む密封エアロゾルスプレーコンテナー、および前記コンテナーより前記化合物を予め決められた用量を放出するのに適した計量バルブである。
【００１１】
該噴射剤は、該エアロゾルバルブの活性化の後蒸発するため、溶媒と活性化合物を含む微小液滴の霧（ミスト）が形成される。
【００１２】
該噴射剤は非フレオン原料であり、好ましくは炭素数３〜８の直鎖状または分岐鎖状の炭化水素である。該噴射剤は、本質的に非水溶性である。該噴射剤は、予想される一般的な使用において、コンテナーやバルブのシールにダメージを与えるような過剰な圧力ではなく、エアロゾルコンテナー内において、バルブが活性化したときにコンテナーから溶媒が噴出するのに十分な圧力を生み出すことのできるような圧力を与える。
【００１３】
該非極性溶媒は、非極性炭化水素であり、好ましくは炭素数７〜１８の、直鎖状または分岐状の炭化水素、脂肪酸エステル、およびトリグリセリドであり、例えばミグリオール（ｍｉｇｌｙｏｌ）である。該溶媒は、該活性化合物を溶解させなければならず、かつ該噴射剤と相溶性を持たなければならない。例えば溶媒および噴射剤は０〜４０℃、１〜３気圧の範囲で単層を形成しなければならない。
【００１４】
本発明の非極性エアロゾルスプレーは、密封された加圧コンテナーより投与されることを意図している。活性化ごとに該コンテナー内へ空気が入るようなポンプスプレーとは異なり、本発明のエアロゾルコンテナーは製造時に密封される。該コンテナーの中身は計量バルブの活性化によって放出され、活性化ごとに空気が侵入することを防ぐ。このようなコンテナーは商業的に入手できる。
【００１５】
さらなる目的は、該スプレー配合物の組成物を含むポンプスプレーコンテナー、および前記化合物の予め決められた用量を前記コンテナーから放出するのに適した計量バルブである。
【００１６】
さらなる目的は、前述の組成物を含むソフトバイトゼラチンカプセルである。該配合物は、該活性化合物を含む粘性溶液またはペーストの形態であり得る。溶液が好ましいが、該活性化合物が不溶性、または部分的にしか選択した溶媒に溶解しない場合はペースト充填物もまた使用されうる。ここで水はペースト組成物の一部を形成するための用いられるが、その１０％を越えるべきではない（ここでのすべてのパーセンテージは、指示がない限り質量％である）。
【００１７】
該極性または非極性溶媒は、ゼラチンシェルおよび活性化合物と相溶性を持つものが選択される。好ましくは、該溶媒は該活性化合物を溶解する。しかしながら、該活性化合物が溶解しない、またはほんのわずかしか溶解しないような他の成分も使用され、ペースト充填物を形成することがある。
【００１８】
ソフトゼラチンカプセルは当業界でよく知られている。このようなカプセルは、例えばボーケン等のＵ．Ｓ．Ｐ．４，９３５，２４３を参照。本発明のカプセルは、咬まれることにより低粘度の溶液またはペーストが放出し、次に該活性化合物が口腔粘膜を被膜するように意図されている。典型的なカプセルは、全部を嚥下、または咬んだ後嚥下し、活性化合物を胃に運搬するが、これは最大血中濃度に達するまでに大きなラグタイムを生じるか、または該化合物が大きな初回通過効果にさらされることになる。口腔粘膜を通過して該化合物の吸収が増強されることと、初回通過効果の機会がないことから、本発明の咬合カプセルの使用により、ほとんどのラグタイムをなくし、生物学的効果の発現を促進することができる。本発明のソフトゼラチンカプセルのシェルは、例えば５０〜７５％のゼラ
チン、２０〜３０％のグリセリン、０．５〜１．５％の着色剤、５〜１０％の水、および２〜１０％のソルビトールを含む。
【００１９】
該活性化合物は、生物学的に活性なペプチド、中枢神経系活性アミン、スルホニル尿素、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、睡眠誘導剤、抗喘息薬、呼吸器作用薬、制吐剤、ヒスタミンＨ−２レセプター拮抗薬、バルビツレート、プロスタグランジン、および中性薬剤（ｎｅｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含みうる。
【００２０】
該活性化合物はまた、抗ヒスタミン剤、アルカロイド、ホルモン、ベンゾジアゼピン、および麻薬性鎮痛剤を含みうる。一方でこれらに限定されることはなく、これらの活性化合物は、非極性ポンプスプレー配合物とその応用に特に適している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
好ましい実施形態
本発明の好ましい活性化合物は、陰イオン化された塩の形態、または医薬的に許容されるそれらの塩の遊離塩基としての形態である（エアロゾルまたはスプレー組成物に用いられ、これらはスプレー溶媒に溶解する）。これらの化合物は、有効な濃度で本発明の非極性溶媒に溶解する、または有効な濃度でペーストとして調製される。これらの濃度は、口腔粘膜を経由して該化合物の吸収が増強されるため、これらの化合物の標準的に許容される用量より少ないことがある。本発明のこのような特徴は、初回通過効果が大きい場合（４０〜９９．９９％）に特に重要である。
【００２２】
非極性スプレーのための噴射剤として、プロパン、Ｎ−ブタン、イソブタン、Ｎ−ペンタン、イソペンタン、およびネオペンタン、もしくはそれらの混合物が用いられる。Ｎ−ブタンおよびイソブタンは、単一のガスとして、好ましい噴射剤である。該噴射剤は、０．２％以下、典型的には０．１〜０．２％の水を含有することも許容される（ここでのすべてのパーセンテージは、指示がない限り質量％である）。活性化合物に悪影響を与える不純物の含有率を最小化するために、該噴射剤を合成的に製造することも好ましい。これらの不純物は、酸化剤、還元剤、ルイス酸または塩基、および水を含む。これらそれぞれの濃度は、０．１％以下であるべきであり、例外として水は０．２％までである。
【００２３】
カプセル用の適切な非極性溶媒および非極性スプレーは、炭素数２〜２４の脂肪酸と炭素数２〜６のエステル、炭素数７〜１８の炭化水素、炭素数２〜６のアルカノイルエステル、および相当する酸のトリグリセリドを含む。カプセル充填物がペーストの場合、上記の低分子量溶媒の代わりに、他の液状成分が用いられる。これらは大豆油、コーン油、他の植物性油を含む。
【００２４】
該極性カプセルまたはスプレー用の溶媒として、分子量４００〜１０００（好ましくは４００〜６００）の低分子量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、低分子量の（炭素数２〜８の）モノおよびポリオール、ならびに炭素数７〜１８の直鎖状または分岐状の炭化水素のアルコール、グリセリンもまた用いられ、水も該スプレーに用いられるが、カプセルの場合限られた量だけである。
【００２５】
ゼラチンシェルを形成するのに用いられるいくつかのグリセリンおよび水は、シェルを重合する間に、該シェルから充填物へ移転することが予想される。同様に、重合中やカプセルの貯蔵期間中でさえも、該充填物から該シェルへの移転が起こりうる。それゆえに、ここで与えられる値は、調整された組成物としてであり、本発明の範囲内で多少の変更は生じうる。
【００２６】
好ましい着香剤は、合成または天然の、ペパーミント油、スペアミント油、フルーツフレーバー、甘味料（砂糖、アスパルテーム、サッカリン等）、およびそれらの混合物である。
【００２７】
該活性物質は、サイクロスポリン、サーモレリン（ｓｅｒｍｏｒｅｌｉｎ）、オクトレオチド酢酸塩（Ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ ａｃｅｔａｔｅ）、カルシトニン−サーモン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ−ｓａｌｍｏｎ）、インスリンリスプロ（ｉｎｓｕｌｉｎ ｌｉｓｐｒｏ）、スマトリプタンコハク酸塩（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、クロゼピン（ｃｌｏｚｅｐｉｎｅ）、サイクロベンザプリン（ｃｙｃｌｏｂｅｎｚａｐｒｉｎｅ）、デキサフェンフルラミン塩酸塩（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、グリブリド、ジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）、エリスロマイシン、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、オンダンセトロン（ｏｄａｎｓｅｔｒｏｎ）塩酸塩、ジメンヒドリネート、シメチジン塩酸塩、ファモチジン、フ
ェニトインナトリウム、フェニトイン、カルボプロストスロメタミン（ｃａｒｂｏｐｒｏｓｔ ｔｈｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）、カルボプロスト、カルニチン、吉草根、エキヌス上目、ジフェンヒドラミン塩酸塩、イソプロテレノール塩酸塩、テルブタリン硫酸塩、テルブタリン、テオフィリン、アルブテロール硫酸塩等である。
【００２８】
本発明の配合物は、活性化合物または医薬的に許容されるそれらの塩を含む。“医薬的に許容される塩”という意味は、有機および無機の酸または塩基を含む、医薬的に許容される非毒性の酸または塩基から調製された塩である。
【００２９】
本発明の活性化合物が酸性の場合、塩は医薬的に許容される非毒性の塩基から調製されうる。全ての安定な無機塩基の形態から誘導された塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウムの塩である。医薬的に許容される非毒性の有機塩基から誘導された塩は、第一、第二、第三アミン、自然発生的に置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、およびアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジ
ン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチル−グルコサミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン等のような塩基性イオン交換樹脂を含む。
【００３０】
本発明の活性化合物が塩基性の場合、塩は医薬的に許容される非毒性の酸より調製されうる。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタン−スルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモイック（ｐａｍｏｉｃ）、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。好ましくは、クエン酸、臭酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。
【００３１】
ここで、治療方法の考察においては、活性化合物への引用は、医薬的に許容されるそれらの塩も含む。ある種の調合物は次に述べる通りであるが、それらを必要としている哺乳動物またはヒトへの実際の投与量は治療を行っている医師によって決定されるであろう。
【００３２】
本発明は、下記の実施例を参照することによってさらに明らかになるが、これらは説明するためであり、それにより限定されることはない。
【００３３】
Ｆ．オクトレオチド酢酸塩（サンドスタチン*）リンガルスプレー
【００３４】
【表１】
【００３５】
Ｇ．カルシトニン−サーモンリンガルスプレー
【００３６】
【表２】
【００３７】
Ｈ．インスリンリスプロリンガルスプレー
【００３８】
【表３】
【００３９】
実施例２
中枢神経系活性アミンおよびそれらの塩：
トリサイクリックアミン、ＧＡＢＡ類似体、チアジド、フェノチアジン誘導体、セロトニン拮抗薬、およびセロトニン再吸収阻害剤を含む（ただしこれらに限定されない）
Ａ．スマトリプタンコハク酸塩リンガルスプレー
【００４０】
【表４】
【００４１】
Ｂ．スマトリプタンコハク酸塩咬合カプセル
【００４２】
【表５】
【００４３】
Ｃ．クロゼピンリンガルスプレー
【００４４】
【表６】
【００４５】
Ｄ．噴射剤を含むクロゼピン非極性リンガルスプレー
【００４６】
【表７】
【００４７】
Ｅ．噴射剤を含まないクロゼピン非極性リンガルスプレー
【００４８】
【表８】
【００４９】
Ｆ．シクロベンザプリン非極性リンガルスプレー
【００５０】
【表９】
【００５１】
Ｇ．デキサフェンフルラミン塩酸塩（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）リンガルスプレー
【００５２】
【表１０】
【００５３】
実施例３
スルホニル尿素
Ａ．グリブリドリンガルスプレー
【００５４】
【表１１】
【００５５】
Ｂ．グリブリド非極性咬合カプセル
【００５６】
【表１２】
【００５７】
実施例４
抗生物質、抗真菌剤、および抗ウイルス剤
Ａ．ジドブジン（正式には、アジドチミジン（ＡＺＴ）（レトロウイルス）という）非極性リンガルスプレー
【００５８】
【表１３】
【００５９】
Ｂ．エリスロマイシン咬合カプセル
【００６０】
【表１４】
【００６１】
Ｃ．シプロフロキサシン塩酸塩（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）咬合カプセル
【００６２】
【表１５】
【００６３】
Ｄ．ジドブジン（正式にはアジドチミジン（ＡＺＴ）（レトロウイルス）という）リンガルスプレー
【００６４】
【表１６】
【００６５】
実施例５
制吐剤
Ａ．オンダンセトロン塩酸塩リンガルスプレー
【００６６】
【表１７】
【００６７】
Ｂ．ジメンヒドリネート咬合カプセル
【００６８】
【表１８】
【００６９】
Ｃ．ジメンヒドリネート極性リンガルスプレー
【００７０】
【表１９】
【００７１】
実施例６
ヒスタミンＨ−２受容体拮抗薬
Ａ．シメチジン塩酸塩咬合カプセル
【００７２】
【表２０】
【００７３】
Ｂ．ファモチジンリンガルスプレー
【００７４】
【表２１】
【００７５】
Ｃ．ファモチジン非極性リンガルスプレー
【００７６】
【表２２】
【００７７】
実施例７
バルビツレート
Ａ．フェニトインナトリウムリンガルスプレー
【００７８】
【表２３】
【００７９】
Ｂ．フェニトイン非極性リンガルスプレー
【００８０】
【表２４】
【００８１】
実施例８
プロスタグランジン
Ａ．カルボプロストスロメタミンリンガルスプレー
【００８２】
【表２５】
【００８３】
Ｂ．カルボプロスト非極性リンガルスプレー
【００８４】
【表２６】
【００８５】
実施例９
中性薬剤
Ａ．咬合カプセルとしてのカルニチン（内容物はペーストである）
【００８６】
【表２７】
【００８７】
Ｂ．リンガルスプレーとしての吉草根
【００８８】
【表２８】
【００８９】
Ｂ．咬合カプセルとしてのエキヌス上目
【００９０】
【表２９】
【００９１】
Ｂ．成分の混合
【００９２】
【表３０】
【００９３】
実施例１０
睡眠誘導剤（または中枢神経系活性アミン）
Ａ．ジフェンヒドラミン塩酸塩リンガルスプレー
【００９４】
【表３１】
【００９５】
実施例１１
抗喘息気管支拡張薬
Ａ．極性リンガルスプレーとしてのイソプロテレノール塩酸塩
【００９６】
【表３２】
【００９７】
Ｂ．極性リンガルスプレーとしてのテルブタリン硫酸塩
【００９８】
【表３３】
【００９９】
Ｃ．非極性リンガルスプレーとしてのテルブタリン
【０１００】
【表３４】
【０１０１】
Ｄ．テオフィリン極性咬合カプセル
【０１０２】
【表３５】
【０１０３】
Ｅ．極性リンガルスプレーとしてのアルブテロール硫酸塩
【０１０４】
【表３６】
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１】本図面は、ほ乳類系における、薬理学的活性物質の吸収および経過のルートを模式的に示したものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬理学的な活性化合物を粘膜経由で投与するためのバッカルエアロゾルスプレー組成物であって、
前記活性化合物が医薬的に許容される極性溶媒に溶解する場合、前記組成物は、組成物の総量に対して、水性極性溶媒３０〜９９．６９質量％、および活性化合物０．００１〜６０質量％を含み、ならびに
前記活性化合物が医薬的に許容される非極性溶媒に溶解する場合、前記組成物は、組成物の総量に対して、直鎖状または分岐鎖状の炭素数３〜８の炭化水素からなる群より選択される医薬的に許容される噴射剤５〜８０質量％、非極性溶媒２０〜８５質量％、活性化合物０．０５〜５０質量％を含み、
該活性化合物は、生物学的に活性なペプチド、中枢神経系活性アミン、スルホニル尿素、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、睡眠誘導剤、抗喘息薬、気管支拡張薬、制吐剤、ヒスタミンＨ−２受容体拮抗薬、バルビツレート、プロスタグランジン、抗喘息薬、気管支拡張薬、および中性薬剤よりなる群より選択されるものである、バッカルエアロゾルスプレー組成物。
【請求項２】
組成物の総量に対して、着香剤０．１〜１０質量％をさらに含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
極性溶媒３７〜９８．５８質量％、活性化合物０．０００５〜５５質量％、着香剤０．５〜８質量％を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
極性溶媒６０．９〜９７．０６質量％、活性化合物０．０１〜４０質量％、および着香剤０．７５〜７．５質量％を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
該極性溶媒は、分子量４００〜１０００の低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、炭素数２〜８のモノおよびポリアルコール、ならびに炭素数７〜１８の直鎖状または分岐鎖状の炭化水素のアルコールからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
該溶媒は水性ポリエチレングリコールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
該溶媒は水性エタノールを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
該活性化合物は、サイクロスポリン、クロゼピン、ジドブジン、エリスロマイシン、オンダンセトロン、シメチジン、フェニトイン、カルボプロスト、テロメタミン、吉草根、およびイソプロテレノールの、それぞれイオン化されていない形態、または医薬的に許容される塩からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
該着香剤は、合成または天然のペパーミント油、スペアミント油、柑橘油、フルーツフレーバー、甘味料、およびそれらの組合わせからなる群より選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項１０】
配合が、極性溶媒７５〜８５質量％、サイクロスポリン１５〜２５質量％、および着香剤０．１〜５質量％である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１１】
配合が、極性溶媒７５〜８４質量％、オンダンセトロン塩酸塩２．５〜１５質量％、および着香剤１〜１０質量％である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１２】
薬理学的な活性化合物を必要としている哺乳動物に、請求項１に記載の組成物を前記哺乳動物の口腔粘膜にスプレーすることによって、薬理学的な活性化合物を投与する方法。
【請求項１３】
投与されるスプレーの量が予め決定されている、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
噴射剤１０〜２５質量％、非極性溶媒２５〜８９．９５質量％、活性化合物０．１〜４０質量％、および着香剤１〜８質量％を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
噴射剤２０〜７０質量％、非極性溶媒３０〜７４．７５質量％、活性化合物０．２５〜３５質量％、および着香剤２〜７．５質量％を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
該噴射剤はプロパン、Ｎ−ブタン、イソブタン、Ｎ−ペンタン、イソペンタン、もしくはネオペンタン、またはそれらの混合物である請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
該噴射剤はＮ−ブタンまたはイソブタンであり、水の含量が０．２質量％以下であり、酸化剤、還元剤、およびルイス酸または塩基の含量が０．１質量％以下である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
該溶媒は、炭素数２〜２４の脂肪酸の炭素数２〜６のエステル、直鎖状または分岐鎖状の炭素数７〜１８の炭化水素、炭素数２〜６のアルカノイルエステル、および相当する酸のトリグリセリドからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
該溶媒はミグリオールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
噴射剤１５〜８０質量％、非極性溶媒２０〜８５質量％、クロゼピン０．５〜３０質量％、および着香剤１〜５質量％を含む配合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
配合が噴射剤１５〜８０質量％、非極性溶媒２０〜８５質量％、ジドブジン２５〜３５質量％、および着香剤０．１〜５質量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
配合が、噴射剤５〜６０質量％、非極性溶媒１５〜９８．５質量％、カルボプロスト０．０５〜５質量％、および着香剤０．１〜１０質量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
配合が、噴射剤５〜６０質量％、非極性溶媒２０〜９４．８質量％、テルブタリン０．５〜６質量％、および着香剤０．０１〜１０％質量である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
薬理学的な活性化合物を粘膜経由で投与するための、ソフトバイトゼラチンカプセルであって、前記活性化合物は、医薬的に許容される極性溶媒に少なくとも部分的に可溶であって、充填組成物中に充填されており、該充填組成物は、その総量に対して、極性溶媒２５〜９９．８９質量％、乳化剤０〜２０質量％、および活性化合物０．０１〜６５質量％を含み、および前記活性化合物は、医薬的に許容される非極性溶媒に少なくとも部分的に可溶であって、充填組成物中に充填されており、該充填組成物は、その総量に対して、非極性溶媒４〜９９．９９質量％、乳化剤０〜２０質量％、および活性化合物０．０１〜８０％質量を含み、
該活性化合物は、生物学的に活性なペプチド、中枢神経系活性アミン、スルホニル尿素、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、睡眠誘導剤、抗喘息剤、気管支拡張薬、制吐剤、ヒスタミンＨ−２受容体拮抗薬、バルビツレート、プロスタグランジン、および中性薬剤からなる群より選択されるものであり、ただし該組成物は１０％以下の水を含むものである、ソフトバイトゼラチンカプセル。
【請求項２５】
該活性組成物は、サイクロスポリン、クロゼピン、グリブリド、エリスロマイシン、オンダンセトロン、シメチジン、フェニトイン、カルボプロスト テロメタミン、および吉草根の、それぞれイオン化されていない形態、または医薬的に許容される塩からなる群より選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
該活性化合物は、イオン化されていない形態、または医薬的に許容されるそれらの塩の遊離塩基として存在する、請求項２４に記載のカプセル。
【請求項２７】
該着香剤は、合成または天然のペパーミント油、スペアミント油、柑橘油、フルーツフレーバー、または甘味料およびそれらの組合わせである請求項２４に記載のカプセル。
【請求項２８】
該充填組成物に対して、０．１〜１０質量％の着香剤をさらに含む、請求項２４に記載のカプセル。
【請求項２９】
該充填組成物として、極性溶媒３７〜９８．９５質量％、乳化剤０〜１５質量％、活性化合物０．０２５〜５５質量％、および着香剤１〜８質量％を含む、請求項２４に記載のソフトバイトゼラチンカプセル。
【請求項３０】
該充填組成物として、極性溶媒４４〜９６．９２５質量％、乳化剤０〜１０質量％、活性化合物０．０７５〜５０質量％、および着香剤２〜６質量％を含む、請求項２４に記載のソフトバイトゼラチンカプセル。
【請求項３１】
該溶媒は、分子量４００〜１０００の低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、炭素数２〜８のモノおよびポリアルコール、ならびに炭素数７〜１８の直鎖状または分岐鎖状の炭化水素のアルコールからなる群より選択される、請求項２４に記載のカプセル。
【請求項３２】
該溶媒は、分子量４００〜６００の低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）より選択される、請求項２４に記載のカプセル。
【請求項３３】
非極性溶媒２１．５〜９９．９７５質量％、乳化剤０〜１５質量％、活性化合物０．０２５〜７０質量％、および着香剤１〜８質量％を含む請求項２４に記載のカプセル。
【請求項３４】
非極性溶媒２８．５〜９７．９質量％、乳化剤０〜１０質量％、活性化合物０．１〜６５質量％、および着香剤２〜６質量％を含む、請求項２４に記載のカプセル。
【請求項３５】
該溶媒は、炭素数２〜２４の脂肪酸の炭素数２〜６のエステル、直鎖状または分岐鎖状の炭素数７〜１８の炭化水素、および炭素数２〜６のアルカノイルエステル、および相当する酸のトリグリセリドからなる群より選択される、請求項２４に記載のカプセル。
【請求項３６】
該充填組成物の配合として、極性溶媒７５〜９９質量％、乳化剤０〜２０質量％、サイクロスポリン１５〜２５質量％、および０．１〜６質量％の着香剤である、請求項２４に記載のカプセル。
【請求項３７】
該充填組成物の配合として、極性溶媒２５〜９９．８９質量％、乳化剤０〜２０質量％、スマトリプタンコハク酸塩０．０１〜５質量％、および着香剤０．１〜１０質量％を含む、請求項２４に記載のカプセル。
【請求項３８】
該充填組成物の配合として、極性溶媒３０〜８９質量％、乳化剤０〜２０質量％、シメチジン塩酸塩１０〜６０質量％、および着香剤１〜１０質量％を含む、請求項２４に記載のカプセル。
【請求項３９】
該充填組成物の配合として、極性溶媒６０〜９８．５質量％、乳化剤０〜２０質量％、ジメンヒドリネート０．５〜３０質量％、着香剤１〜１０質量％を含む、請求項２４に記載のカプセル。
【請求項４０】
該充填組成物の配合として、極性溶媒４５〜９４．９質量％、乳化剤０〜２０質量％、テオフィリン５．０〜５０質量％、および着香剤０．５〜５質量％を含む、請求項２４に記載のカプセル。
【請求項４１】
該充填組成物の配合として、極性溶媒７．５〜９９．８質量％、乳化剤０〜２０質量％、カルニチンフマル酸塩６〜８０質量％、および着香剤１〜１０質量％を含む、請求項２４に記載のカプセル。
【請求項４２】
薬理学的な活性化合物を粘膜経由で投与するためのバッカルポンプスプレー組成物であって、
前記活性化合物が医薬的に許容される非極性溶媒に溶解する場合、前記組成物は、組成物の総量に対して、非極性溶媒３０〜９９．６９質量％、活性化合物０．００５〜５５質量％、および着香剤０．１〜１０質量％を含み、
該活性化合物は、生物学的に活性なペプチド、中枢神経系活性アミン、スルホニル尿素、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、睡眠誘導剤、抗喘息薬、気管支拡張薬、制吐剤、ヒスタミンＨ−２受容体拮抗薬、バルビツレート、プロスタグランジン、および中性薬剤よりなる群より選択されるものである、バッカルポンプスプレー組成物。
【請求項４３】
薬理学的な活性化合物を粘膜経由で投与するためのバッカルポンプスプレー組成物であって、
前記活性化合物は、組成物の総量に対して、非極性溶媒３０〜９９．６９質量％、活性化合物０．００５〜５５質量％、および着香剤０．１〜１０質量％を含み、
該活性化合物は、抗ヒスタミン剤、アルカロイド、ホルモン、ベンゾジアゼピン、および麻薬性鎮痛剤からなる群より選択される、バッカルポンプスプレー組成物。
【請求項１】
薬理学的な活性化合物を粘膜経由で投与するためのバッカルエアロゾルスプレー組成物であって、
前記活性化合物が医薬的に許容される極性溶媒に溶解する場合、前記組成物は、組成物の総量に対して、水性極性溶媒３０〜９９．６９質量％、および活性化合物０．００１〜６０質量％を含み、ならびに
前記活性化合物が医薬的に許容される非極性溶媒に溶解する場合、前記組成物は、組成物の総量に対して、直鎖状または分岐鎖状の炭素数３〜８の炭化水素からなる群より選択される医薬的に許容される噴射剤５〜８０質量％、非極性溶媒２０〜８５質量％、活性化合物０．０５〜５０質量％を含み、
該活性化合物は、生物学的に活性なペプチド、中枢神経系活性アミン、スルホニル尿素、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、睡眠誘導剤、抗喘息薬、気管支拡張薬、制吐剤、ヒスタミンＨ−２受容体拮抗薬、バルビツレート、プロスタグランジン、抗喘息薬、気管支拡張薬、および中性薬剤よりなる群より選択されるものである、バッカルエアロゾルスプレー組成物。
【請求項２】
組成物の総量に対して、着香剤０．１〜１０質量％をさらに含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
極性溶媒３７〜９８．５８質量％、活性化合物０．０００５〜５５質量％、着香剤０．５〜８質量％を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
極性溶媒６０．９〜９７．０６質量％、活性化合物０．０１〜４０質量％、および着香剤０．７５〜７．５質量％を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
該極性溶媒は、分子量４００〜１０００の低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、炭素数２〜８のモノおよびポリアルコール、ならびに炭素数７〜１８の直鎖状または分岐鎖状の炭化水素のアルコールからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
該溶媒は水性ポリエチレングリコールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
該溶媒は水性エタノールを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
該活性化合物は、サイクロスポリン、クロゼピン、ジドブジン、エリスロマイシン、オンダンセトロン、シメチジン、フェニトイン、カルボプロスト、テロメタミン、吉草根、およびイソプロテレノールの、それぞれイオン化されていない形態、または医薬的に許容される塩からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
該着香剤は、合成または天然のペパーミント油、スペアミント油、柑橘油、フルーツフレーバー、甘味料、およびそれらの組合わせからなる群より選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項１０】
配合が、極性溶媒７５〜８５質量％、サイクロスポリン１５〜２５質量％、および着香剤０．１〜５質量％である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１１】
配合が、極性溶媒７５〜８４質量％、オンダンセトロン塩酸塩２．５〜１５質量％、および着香剤１〜１０質量％である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１２】
薬理学的な活性化合物を必要としている哺乳動物に、請求項１に記載の組成物を前記哺乳動物の口腔粘膜にスプレーすることによって、薬理学的な活性化合物を投与する方法。
【請求項１３】
投与されるスプレーの量が予め決定されている、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
噴射剤１０〜２５質量％、非極性溶媒２５〜８９．９５質量％、活性化合物０．１〜４０質量％、および着香剤１〜８質量％を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
噴射剤２０〜７０質量％、非極性溶媒３０〜７４．７５質量％、活性化合物０．２５〜３５質量％、および着香剤２〜７．５質量％を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
該噴射剤はプロパン、Ｎ−ブタン、イソブタン、Ｎ−ペンタン、イソペンタン、もしくはネオペンタン、またはそれらの混合物である請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
該噴射剤はＮ−ブタンまたはイソブタンであり、水の含量が０．２質量％以下であり、酸化剤、還元剤、およびルイス酸または塩基の含量が０．１質量％以下である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
該溶媒は、炭素数２〜２４の脂肪酸の炭素数２〜６のエステル、直鎖状または分岐鎖状の炭素数７〜１８の炭化水素、炭素数２〜６のアルカノイルエステル、および相当する酸のトリグリセリドからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
該溶媒はミグリオールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
噴射剤１５〜８０質量％、非極性溶媒２０〜８５質量％、クロゼピン０．５〜３０質量％、および着香剤１〜５質量％を含む配合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
配合が噴射剤１５〜８０質量％、非極性溶媒２０〜８５質量％、ジドブジン２５〜３５質量％、および着香剤０．１〜５質量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
配合が、噴射剤５〜６０質量％、非極性溶媒１５〜９８．５質量％、カルボプロスト０．０５〜５質量％、および着香剤０．１〜１０質量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
配合が、噴射剤５〜６０質量％、非極性溶媒２０〜９４．８質量％、テルブタリン０．５〜６質量％、および着香剤０．０１〜１０％質量である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
薬理学的な活性化合物を粘膜経由で投与するための、ソフトバイトゼラチンカプセルであって、前記活性化合物は、医薬的に許容される極性溶媒に少なくとも部分的に可溶であって、充填組成物中に充填されており、該充填組成物は、その総量に対して、極性溶媒２５〜９９．８９質量％、乳化剤０〜２０質量％、および活性化合物０．０１〜６５質量％を含み、および前記活性化合物は、医薬的に許容される非極性溶媒に少なくとも部分的に可溶であって、充填組成物中に充填されており、該充填組成物は、その総量に対して、非極性溶媒４〜９９．９９質量％、乳化剤０〜２０質量％、および活性化合物０．０１〜８０％質量を含み、
該活性化合物は、生物学的に活性なペプチド、中枢神経系活性アミン、スルホニル尿素、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、睡眠誘導剤、抗喘息剤、気管支拡張薬、制吐剤、ヒスタミンＨ−２受容体拮抗薬、バルビツレート、プロスタグランジン、および中性薬剤からなる群より選択されるものであり、ただし該組成物は１０％以下の水を含むものである、ソフトバイトゼラチンカプセル。
【請求項２５】
該活性組成物は、サイクロスポリン、クロゼピン、グリブリド、エリスロマイシン、オンダンセトロン、シメチジン、フェニトイン、カルボプロスト テロメタミン、および吉草根の、それぞれイオン化されていない形態、または医薬的に許容される塩からなる群より選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
該活性化合物は、イオン化されていない形態、または医薬的に許容されるそれらの塩の遊離塩基として存在する、請求項２４に記載のカプセル。
【請求項２７】
該着香剤は、合成または天然のペパーミント油、スペアミント油、柑橘油、フルーツフレーバー、または甘味料およびそれらの組合わせである請求項２４に記載のカプセル。
【請求項２８】
該充填組成物に対して、０．１〜１０質量％の着香剤をさらに含む、請求項２４に記載のカプセル。
【請求項２９】
該充填組成物として、極性溶媒３７〜９８．９５質量％、乳化剤０〜１５質量％、活性化合物０．０２５〜５５質量％、および着香剤１〜８質量％を含む、請求項２４に記載のソフトバイトゼラチンカプセル。
【請求項３０】
該充填組成物として、極性溶媒４４〜９６．９２５質量％、乳化剤０〜１０質量％、活性化合物０．０７５〜５０質量％、および着香剤２〜６質量％を含む、請求項２４に記載のソフトバイトゼラチンカプセル。
【請求項３１】
該溶媒は、分子量４００〜１０００の低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、炭素数２〜８のモノおよびポリアルコール、ならびに炭素数７〜１８の直鎖状または分岐鎖状の炭化水素のアルコールからなる群より選択される、請求項２４に記載のカプセル。
【請求項３２】
該溶媒は、分子量４００〜６００の低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）より選択される、請求項２４に記載のカプセル。
【請求項３３】
非極性溶媒２１．５〜９９．９７５質量％、乳化剤０〜１５質量％、活性化合物０．０２５〜７０質量％、および着香剤１〜８質量％を含む請求項２４に記載のカプセル。
【請求項３４】
非極性溶媒２８．５〜９７．９質量％、乳化剤０〜１０質量％、活性化合物０．１〜６５質量％、および着香剤２〜６質量％を含む、請求項２４に記載のカプセル。
【請求項３５】
該溶媒は、炭素数２〜２４の脂肪酸の炭素数２〜６のエステル、直鎖状または分岐鎖状の炭素数７〜１８の炭化水素、および炭素数２〜６のアルカノイルエステル、および相当する酸のトリグリセリドからなる群より選択される、請求項２４に記載のカプセル。
【請求項３６】
該充填組成物の配合として、極性溶媒７５〜９９質量％、乳化剤０〜２０質量％、サイクロスポリン１５〜２５質量％、および０．１〜６質量％の着香剤である、請求項２４に記載のカプセル。
【請求項３７】
該充填組成物の配合として、極性溶媒２５〜９９．８９質量％、乳化剤０〜２０質量％、スマトリプタンコハク酸塩０．０１〜５質量％、および着香剤０．１〜１０質量％を含む、請求項２４に記載のカプセル。
【請求項３８】
該充填組成物の配合として、極性溶媒３０〜８９質量％、乳化剤０〜２０質量％、シメチジン塩酸塩１０〜６０質量％、および着香剤１〜１０質量％を含む、請求項２４に記載のカプセル。
【請求項３９】
該充填組成物の配合として、極性溶媒６０〜９８．５質量％、乳化剤０〜２０質量％、ジメンヒドリネート０．５〜３０質量％、着香剤１〜１０質量％を含む、請求項２４に記載のカプセル。
【請求項４０】
該充填組成物の配合として、極性溶媒４５〜９４．９質量％、乳化剤０〜２０質量％、テオフィリン５．０〜５０質量％、および着香剤０．５〜５質量％を含む、請求項２４に記載のカプセル。
【請求項４１】
該充填組成物の配合として、極性溶媒７．５〜９９．８質量％、乳化剤０〜２０質量％、カルニチンフマル酸塩６〜８０質量％、および着香剤１〜１０質量％を含む、請求項２４に記載のカプセル。
【請求項４２】
薬理学的な活性化合物を粘膜経由で投与するためのバッカルポンプスプレー組成物であって、
前記活性化合物が医薬的に許容される非極性溶媒に溶解する場合、前記組成物は、組成物の総量に対して、非極性溶媒３０〜９９．６９質量％、活性化合物０．００５〜５５質量％、および着香剤０．１〜１０質量％を含み、
該活性化合物は、生物学的に活性なペプチド、中枢神経系活性アミン、スルホニル尿素、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、睡眠誘導剤、抗喘息薬、気管支拡張薬、制吐剤、ヒスタミンＨ−２受容体拮抗薬、バルビツレート、プロスタグランジン、および中性薬剤よりなる群より選択されるものである、バッカルポンプスプレー組成物。
【請求項４３】
薬理学的な活性化合物を粘膜経由で投与するためのバッカルポンプスプレー組成物であって、
前記活性化合物は、組成物の総量に対して、非極性溶媒３０〜９９．６９質量％、活性化合物０．００５〜５５質量％、および着香剤０．１〜１０質量％を含み、
該活性化合物は、抗ヒスタミン剤、アルカロイド、ホルモン、ベンゾジアゼピン、および麻薬性鎮痛剤からなる群より選択される、バッカルポンプスプレー組成物。
【図１】
【公開番号】特開２００９−７９０６０（Ｐ２００９−７９０６０Ａ）
【公開日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２６６５９８（Ｐ２００８−２６６５９８）
【出願日】平成２０年１０月１５日（２００８．１０．１５）
【分割の表示】特願２０００−５１３５５５（Ｐ２０００−５１３５５５）の分割
【原出願日】平成９年１０月１日（１９９７．１０．１）
【出願人】（５００１５５８４４）ノバデル ファーマ インコーポレイテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月１５日（２００８．１０．１５）
【分割の表示】特願２０００−５１３５５５（Ｐ２０００−５１３５５５）の分割
【原出願日】平成９年１０月１日（１９９７．１０．１）
【出願人】（５００１５５８４４）ノバデル ファーマ インコーポレイテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
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