ミトコンドリアに対して特に選択性を有する、フリーラジカル捕捉のために有用な組成物および関連する方法が、本明細書中で提供される。化合物は、ミトコンドリア-標的化基に結合するニトロキシド-含有基を含む。化合物は、活性を失うことなく、二量体に架橋することができる。放射線照射により引き起こされる損傷を予防し、緩和しそして治療するための方法もまた、本明細書中で提供される。この方法は、本明細書中に記載されるように、放射線照射により引き起こされる損傷を予防し、緩和し、または治療するために有効な量および投与方法で、患者に対して化合物を送達する工程を含む。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造：
【化１】

を有する化合物であって、
ここで、Xは
【化２】

の一方であり；
R₁およびR₂は、水素、C₁-C₆直鎖または分岐鎖アルキル、または未置換であるかまたはメチル-、ヒドロキシル-またはフルオロ-置換されたフェニル（C₆H₅）基をさらに含むC₁-C₆直鎖または分岐鎖アルキルであり；R₄は、水素、C₁-C₆直鎖または分岐鎖アルキル、または未置換であるかまたはメチル-、ヒドロキシル-またはフルオロ-置換されたフェニル（C₆H₅）基をさらに含むC₁-C₆直鎖または分岐鎖アルキルであり；R₃は、-NH-R₅、-O-R₅または-CH₂-R₅であり、そしてR₅は、-N-O・、-N-OHまたはN=O含有基であり；Rは、-C（O）-R₆、-C（O）O-R₆、または-P（O）-（R₆）₂であり、ここで、R₆は、C₁-C₆直鎖または分岐鎖アルキル、または独立して未置換であるかまたはメチル-、エチル-、ヒドロキシル-またはフルオロ-置換されている1またはそれ以上のフェニル（-C₆H₅）基をさらに含むC₁-C₆直鎖または分岐鎖アルキル、であり；そしてここで化合物はXJB-5-208ではない、前記化合物。
【請求項２】
以下の構造
【化３】

または以下の構造
【化４】

を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
以下の構造
【化５】

を有する、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
以下の構造
【化６】

を有する、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
以下の構造
【化７】

を有する、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
Rが、Ac、Boc、Cbz、または-P(O)-Ph₂である、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
R₁、R₂、R₄、およびR₆が、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、フェニル、およびヒドロキシフェニルから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
Xが-CH=CR₄-である場合、R₄は、水素、メチル、またはエチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
R₅が、2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリジン1-オキシル、1-メチル2-アザアダマンタンN-オキシル、または1,1,3,3-テトラメチルイソインドリン-2-イルオキシルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の構造：
【化８】

または以下の構造：
【化９】

を有し、ここでRは-NH-R₁、-O-R₁または-CH₂-R₁であり、そしてR₁は-N-O・、-N-OHまたはN=O含有基である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の構造：
【化１０】

を有し、ここでR1、R2およびR3は、独立して、水素、C₁-C₆直鎖または分岐鎖アルキル、または未置換であるかまたはメチル-、ヒドロキシル-またはフルオロ-置換されているフェニル（C₆H₅）基を含むC₁-C₆直鎖または分岐鎖アルキル、であり；R4は、-N-O・、-N-OHまたはN=O含有基であり；そしてRは、-C（O）-R5、-C（O）O-R5、または-P（O）-（R5）₂であり、ここでR5は、C₁-C₆直鎖または分岐鎖アルキル、または未置換であるかまたはメチル-、ヒドロキシル-またはフルオロ-置換されているフェニル（Ph、C₆H₅）基を含むC₁-C₆直鎖または分岐鎖アルキル、である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
Rが、Ac、Boc、Cbz、または-P(O)-Ph₂である、請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
R1、R2およびR3は、独立して、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、フェニル、およびヒドロキシフェニルである、請求項11に記載の化合物。
【請求項１４】
R4は、2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリジン1-オキシル、1-メチル2-アザアダマンタンN-オキシル）、または1,1,3,3-テトラメチルイソインドリン-2-イルオキシルである、請求項11に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の構造：
【化１１】

【化１２】

【化１３】

から選択され、ここで、Acはアセチルである、請求項11に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の構造：
【化１４】

を有し、ここでR1、R2およびおR3は、独立して、水素、C₁-C₆直鎖または分岐鎖アルキル、または未置換であるかまたはメチル-、ヒドロキシル-またはフルオロ-置換されたものであるフェニル（C₆H₅）基を含むC₁-C₆直鎖または分岐鎖アルキル、であり；R4は、-N-O・、-N-OHまたはN=O含有基であり；Rは、-C（O）-R5、-C（O）O-R5、または-P（O）-（R5）₂であり、ここでR5は、C₁-C₆直鎖または分岐鎖アルキル、または未置換であるかまたはメチル-、ヒドロキシル-またはフルオロ-置換されたものであるフェニル（C₆H₅）基を含むC₁-C₆直鎖または分岐鎖アルキル、である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１７】
Rは、Ac、Boc、Cbz、または-P（O）-Ph₂である、請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
R1、R2およびR3は、独立して、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、フェニル、およびヒドロキシフェニルである、請求項16に記載の化合物。
【請求項１９】
R4は、2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリジン1-オキシル、1-メチル2-アザアダマンタンN-オキシル）、または1,1,3,3-テトラメチルイソインドリン-2-イルオキシルである、請求項16に記載の化合物。
【請求項２０】
以下の構造：
【化１５】

【化１６】

【化１７】

から選択される構造を有し、ここでAcはアセチルである、請求項16に記載の化合物。
【請求項２１】
以下の構造：
【化１８】

を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項２２】
以下の構造：
【化１９】

を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項２３】
以下の構造：
【化２０】

を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項２４】
以下の構造：
【化２１】

を有する化合物であって、
ここで、Xは、
【化２２】

の一方であり；そして
R₁は、水素、C₁-C₆直鎖または分岐鎖アルキル、または未置換であるかまたはメチル-、ヒドロキシル-またはフルオロ-置換されているフェニル（C₆H₅）基をさらに含むC₁-C₆直鎖または分岐鎖アルキル、であり；R₄は、水素、C₁-C₆直鎖または分岐鎖アルキル、または未置換であるかまたはメチル-、ヒドロキシル-、またはフルオロ-置換されたものであるフェニル（C₆H₅）基をさらに含むC₁-C₆直鎖または分岐鎖アルキル、であり；R₃は、-NH-R₅、-O-R₅または-CH₂-R₅であり、そしてR₅は、-N-O・、-N-OHまたはN=O含有基であり；そしてRは、-C（O）-R₆、-C（O）O-R₆、または-P（O）-（R₆）₂であり、ここで、R₆は、C₁-C₆直鎖または分岐鎖アルキル、または独立して未置換であるかまたはメチル-、エチル-、ヒドロキシル-、またはフルオロ-置換されたものである1またはそれ以上のフェニル（-C₆H₅）基をさらに含むC₁-C₆直鎖または分岐鎖アルキル、である、前記化合物。
【請求項２５】
以下の構造：
【化２３】

または、以下の構造
【化２４】

を有する、請求項24に記載の化合物。
【請求項２６】
以下の構造：
【化２５】

を有し、ここでR₄は、水素またはメチルである、請求項25に記載の化合物。
【請求項２７】
以下の工程：
a. 構造R₁-C（O）-のアルデヒドを（R）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドと反応させて、イミンを形成する工程、ここでR₁は、C₁-C₆直鎖または分岐鎖アルキル、または未置換であるかまたはメチル-、ヒドロキシル-またはフルオロ-置換されているフェニル（C₆H₅）基を含むC₁-C₆直鎖または分岐鎖アルキル、であり；
b. R₂は存在しないかまたは分岐鎖または直鎖アルキレンである末端アルキン-1-オール（HCC-R₂-CH₂-OH）を、tert-ブチル）ジフェニルシランエンと反応させて、アルキンを生成する工程；
c. 有機ジルコニウム触媒の存在下でイミンをアルキンと反応させて、アルケンを生成する工程；
d. アルケンをアシル化して、カルバメートを生成する工程；
e. カルバメートからt-ブチルジフェニルシリル基を除去して、アルコールを生成する工程；
f. アルコールを酸化して、カルボン酸を生成する工程；そして
g. カルボン酸をヒドロキシルまたはアミンの一方を含むニトロキシド-含有化合物と、縮合反応で反応させて、抗酸化物質化合物を生成する工程；
を含む、標的化抗酸化物質化合物を作成する方法。
【請求項２８】
アルケンをアシル化する工程の前に、アルケンをシクロプロパン化して、カルバメートを生成する工程をさらに含む、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
R1およびR3が同一であるかまたは異なるものであり、そして構造-R4-R5を有し、ここでR4はミトコンドリア標的化基であり、そしてR5は-NH-R6、-O-R6または-CH₂-R6であり、ここでR6は-N-O・、-N-OHまたはN=O含有基であり、そしてR1およびR3のそれぞれについてのR4およびR5は、同一であっても異なっていてもよく；そしてR2がリンカーである；構造R1-R2-R3を有する化合物。
【請求項３０】
R1およびR2が同一である、請求項29に記載の化合物。
【請求項３１】
R1およびR2の一方または両方についてのR6が、2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリジン1-オキシルである、請求項29に記載の化合物。
【請求項３２】
R1およびR3が以下の構造：
【化２６】


を有し、ここでXが
【化２７】

の一方であり；
R₁およびR₂が水素、C₁-C₆直鎖または分岐鎖アルキル、または未置換であるかまたはメチル-、ヒドロキシル-、またはフルオロ-置換されたものであるフェニル（C₆H₅）基をさらに含むC₁-C₆直鎖または分岐鎖アルキルであり；R₄は、水素、C₁-C₆直鎖または分岐鎖アルキル、または未置換であるかまたはメチル-、ヒドロキシル-、またはフルオロ-置換されたものであるフェニル（C₆H₅）基をさらに含むC₁-C₆直鎖または分岐鎖アルキル、であり；R₃は、-NH-R₅、-O-R₅または-CH₂-R₅であり、そしてR₅は、-N-O・、-N-OHまたはN=O含有基であり；そしてRは、-C（O）-R₆、-C（O）O-R₆、または-P（O）-（R₆）₂であり、ここで、R₆は、C₁-C₆直鎖または分岐鎖アルキル、または独立して未置換であるかまたはメチル-、エチル-、ヒドロキシル-、またはフルオロ-置換されたものである1またはそれ以上のフェニル（-C₆H₅）基をさらに含むC₁-C₆直鎖または分岐鎖アルキル、である、請求項29に記載の化合物。
【請求項３３】
化合物が、JED-E71-58およびJED-E71-37の一方である、請求項29に記載の化合物。
【請求項３４】
R4が、R1およびR3のそれぞれとは独立して、β-ターンを含むヘミグラミシジン（hemigramicidin）誘導体およびTEMPOを含む、請求項29に記載の化合物。
【請求項３５】
R1およびR3が、独立してXJB-5-131およびXJB-5-125から選択される、請求項34に記載の化合物。
【請求項３６】
R2が、直鎖または分岐鎖の飽和C₄-C₂₀アルキルを含む、請求項29に記載の化合物。
【請求項３７】
R2が、以下の構造：
【化２８】

を含み、ここでnは4〜18である、請求項36に記載の化合物。
【請求項３８】
nが10である、請求項37に記載の化合物。
【請求項３９】
被検体への放射線照射の前、間、または後に、被検体中のラジカルを捕捉するために有効な量の請求項1、24または29のいずれか1項に記載の化合物を、被検体に対して投与することを含む、被検体中のラジカルを捕捉する方法。

【図１−１】

【図２−１】

【図２−２】

【図２−３】

【図３】

【図２６Ａ】

【図２６Ｂ】

【図２９】

【図１−２】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０Ａ】

【図１０Ｂ】

【図１１Ａ】

【図１１Ｂ】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１Ａ】

【図２１Ｂ】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２７】

【図２８】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【図３９】

【図４０】

【図４１】

【図４２】

【図４３】

【公表番号】特表２０１１−５２８３７８（Ｐ２０１１−５２８３７８Ａ）
【公表日】平成２３年１１月１７日（２０１１．１１．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１８９３６（Ｐ２０１１−５１８９３６）
【出願日】平成２１年７月１７日（２００９．７．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５１００４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００９４０５
【国際公開日】平成２２年１月２１日（２０１０．１．２１）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＥＦＬＯＮ
【出願人】（５０１１０２９８８）ユニバーシティ　オブ　ピッツバーグ　オブ　ザ　コモンウェルス　システム　オブ　ハイヤー　エデュケイション (24)
【Ｆターム（参考）】