説明

標的治療活性を有するテトラサイクリン化合物

【課題】標的治療活性を有するテトラサイクリン化合物で疾病を治療するための方法および化合物の提供。
【解決手段】テトラサイクリン化合物は、抗細菌性および/又は抗感染性の活性を有するが疾病の治療は、異なる標的治療活性を介して生じることは理解すべきである。標的治療活性の例は、炎症性プロセスに関連した状態、神経疾患(神経変性疾患、精神神経性疾患、その他)、癌、およびテトラサイクリン化合物で治療され得るその他の疾患を治療することができる。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
標的治療活性を有するテトラサイクリン化合物で疾病を治療するための方法であって、疾病が治療されるように、該標的治療活性を有するテトラサイクリン化合物の有効な量を被検者に投与することを含む方法。
【請求項2】
疾病が炎症性のプロセスに関連した状態である、請求項1記載の方法。
【請求項3】
炎症性のプロセスに関連した状態が、急性肺傷害、成人呼吸窮迫症候群、急性呼吸不全症候群、大動脈瘤もしくは血管動脈瘤、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、骨もしくは軟骨の分解、気管支拡張症、癌、慢性閉塞性肺疾患、角膜の潰瘍形成、嚢胞性繊維症、糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性潰瘍、ドライアイ、気腫、乏血、再狭窄、マラリア、転移、多発性硬化症、骨関節炎、骨粗鬆症、骨肉腫、骨髄炎、歯周炎、リウマチ様関節炎、神経疾患、老化、皮膚および目の疾病、脳卒中、組織創傷、腫瘍増殖、腫瘍浸潤、潰瘍性大腸炎、または血管発作である、請求項2記載の方法。
【請求項4】
炎症性のプロセスに関連した状態が、マトリックスメタロプロテイナーゼと関連している、請求項2または3記載の方法。
【請求項5】
マトリックスメタロプロテイナーゼが、MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11、MMP-12、MMP-13、MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-18、MMP-19、またはMMP-20である、請求項4記載の方法。
【請求項6】
炎症性のプロセスに関連した状態がNOに関連した状態である、請求項2記載の方法。
【請求項7】
炎症性のプロセスに関連した状態が慢性または再発性の炎症性疾患である、請求項2記載の方法。
【請求項8】
炎症性のプロセスに関連した状態が急性の炎症性疾患である、請求項2記載の方法。
【請求項9】
炎症性のプロセスに関連した状態が糖尿病である、請求項3記載の方法。
【請求項10】
糖尿病が若年型糖尿病である、請求項9記載の方法。
【請求項11】
糖尿病が真性糖尿病である、請求項9記載の方法。
【請求項12】
テトラサイクリン化合物が被検者におけるタンパク質グリコシル化を阻害する、請求項9〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項13】
炎症性のプロセスに関連した状態がリウマチ様関節炎または骨関節炎である、請求項3記載の方法。
【請求項14】
疾病が骨質量疾患である、請求項2記載の方法。
【請求項15】
骨質量疾患が骨粗鬆症である、請求項14記載の方法。
【請求項16】
炎症性のプロセスに関連した状態が血管組織の血管動脈瘤である、請求項3記載の方法。
【請求項17】
テトラサイクリン化合物が血管動脈瘤の形成を防止する、請求項16記載の方法。
【請求項18】
テトラサイクリン化合物が血管動脈瘤の退行を誘導する、請求項16記載の方法。
【請求項19】
血管組織が被検者の動脈である、請求項16〜18のいずれか一項記載の方法。
【請求項20】
疾病が急性呼吸不全症候群または成人呼吸窮迫症候群である、請求項3記載の方法。
【請求項21】
疾病が組織創傷である、請求項3記載の方法。
【請求項22】
疾病が乏血または脳卒中である、請求項3記載の方法。
【請求項23】
疾病がドライアイである、請求項3記載の方法。
【請求項24】
疾病が急性、慢性、または再発性の肺疾患である、請求項2記載の方法。
【請求項25】
慢性肺疾患が喘息、気腫、気管支炎、または嚢胞性繊維症である、請求項24記載の方法。
【請求項26】
疾病が肝炎または静脈洞炎である、請求項2記載の方法。
【請求項27】
疾病が糖尿病合併症または糖尿病性潰瘍である、請求項3記載の方法。
【請求項28】
疾病が神経疾患である、請求項1記載の方法。
【請求項29】
神経疾患が、アルツハイマー病、アルツハイマー病に関連した痴呆、パーキンソン病、レビ散在性体疾患、老人性痴呆、ハンチントン病、ジルドラトゥーレット症候群、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、進行性核上麻痺、癲癇、クロイツフェルト‐ヤコブ病、自律神経機能疾患、高血圧、睡眠障害、精神神経性疾患、うつ病、精神分裂症、分裂情動障害、コルサコフ精神病、躁病、不安症疾患、恐怖症疾患、学習障害、記憶障害、健忘症、加齢に関連した記憶喪失、注意欠陥障害、情緒異常障害、主要抑鬱障害、躁病、強迫神経障害、精神賦活性物質の使用障害、不安症、恐慌性障害、二極性情動障害、BP-1、片頭痛、外傷性脳傷害、脊髄傷害、運動ニューロン疾患、または神経損傷である、請求項28記載の方法。
【請求項30】
疾病が癌である、請求項1記載の方法。
【請求項31】
癌が腫瘍である、請求項30記載の方法。
【請求項32】
テトラサイクリン化合物が腫瘍転移を阻害する、請求項30または31記載の方法。
【請求項33】
腫瘍が癌腫または肉腫である、請求項31または32記載の方法。
【請求項34】
テトラサイクリン化合物が血管形成を減少させる、請求項30〜33のいずれか一項記載の方法。
【請求項35】
テトラサイクリン化合物が第二の薬剤と組み合わせて投与される、請求項1〜34のいずれか一項記載の方法。
【請求項36】
第二の薬剤が化学療法剤または放射線治療法である、請求項35記載の方法。
【請求項37】
第二の薬剤が神経保護剤である、請求項35記載の方法。
【請求項38】
神経保護剤が、タンパク質増強剤、抗炎症剤、オメガ-3脂肪酸、ミノサイクリン、デキサナビオノール、細胞が利用できるエネルギーを増大する化合物、抗酸化剤、銀杏ビロバ、補酵素Q-10、ビタミンE、ビタミンC、ビタミンA、セレニウム、リポ酸、セレジン、抗グルタミン酸治療薬、レマセミド、リルゾール、ラモトリジン、ギャバペンチン、GABA性治療薬バクロフェン、ムシモール、遺伝子転写調節因子、グルココルチコイド、レチノイン酸、エリスロポエチン、TNF-αアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)アンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ニューロン膜安定剤、CDPコリン、カルシウムチャネル遮断薬、ナトリウムチャネル遮断薬、またはプレドニソンを除去する化合物含む、請求項37記載の方法。
【請求項39】
第二の薬剤が抗感染剤である、請求項35記載の方法。
【請求項40】
テトラサイクリン化合物が適切な薬学的担体と共に投与される、請求項1〜39のいずれか一項記載の方法。
【請求項41】
被検者がヒトである、請求項1〜40のいずれか一項記載の方法。
【請求項42】
テトラサイクリン化合物が、下記式Iの化合物、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、およびエナンチオマーである、請求項1〜41のいずれか一項記載の方法:

式中、
R2、R2'、R4'、およびR4”は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族化合物、またはプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり;
R4は、NR4'R4”、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族化合物、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環式、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環式、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR8cC(=E')ER8aであり;
R9は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環式、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR8fは、それぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族化合物、またはプロドラッグ部分であり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
Eは、CR8dR8e、S、NR8bまたはOであり;
E'はO、NR8f、またはSであり;
Wは、CR7dR7e、S、NR7bまたはOであり;
W'はO、NR7f、またはSであり;
Xは、CHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
Zは、CR9dR9e、S、NR9bまたはOであり;
Z'はO、S、またはNR9fである。
【請求項43】
請求項42記載の方法であって、式中R2、R2'、R8、R10、R11、およびR12はそれぞれ水素であり、XはCR6R6'であり、およびR4はNR4'R4”であって、式中R4'およびR4"はそれぞれメチルである方法。
【請求項44】
R9が水素である、請求項42または43記載の方法。
【請求項45】
R7が置換されたかまたは非置換のアリールである、請求項44記載の方法。
【請求項46】
アリールがアミノ基で置換されている、請求項45記載の方法。
【請求項47】
R7が置換されたかまたは非置換の複素環である、請求項44記載の方法。
【請求項48】
複素環がアミノ基で置換されている、請求項47記載の方法。
【請求項49】
R7が置換されたかまたは非置換のアルケニルである、請求項44記載の方法。
【請求項50】
R7が置換されたかまたは非置換のアルキニルである、請求項44記載の方法。
【請求項51】
R7が置換されたかまたは非置換のアルキルである、請求項44記載の方法。
【請求項52】
R7がアリール基で置換されている、請求項51記載の方法。
【請求項53】
R7がカルボニル基で置換されている、請求項51記載の方法。
【請求項54】
R7がアミノ基で置換されている、請求項51記載の方法。
【請求項55】
アミノ基がアルキルアミノである、請求項54記載の方法。
【請求項56】
R7が-CH2NR7cC(=W')WR7aである、請求項44記載の方法。
【請求項57】
R7cが水素であり、並びにWおよびW'がそれぞれ酸素である、請求項56記載の方法。
【請求項58】
R7が-NR7cC(=W')WR7aである、請求項44記載の方法。
【請求項59】
R7cが水素であり、並びにWおよびW'がそれぞれ酸素である、請求項58記載の方法。
【請求項60】
R7が置換されたかまたは非置換のアシルである、請求項44記載の方法。
【請求項61】
R7が置換されたかまたは非置換のアミノである、請求項44記載の方法。
【請求項62】
R7が置換されたかまたは非置換のオキシミルである、請求項44記載の方法。
【請求項63】
R7が水素またはジメチルアミノである、請求項43記載の方法。
【請求項64】
R9が置換されたかまたは非置換のアミノである、請求項63記載の方法。
【請求項65】
アミノがアルキルアミノである、請求項64記載の方法。
【請求項66】
R9が置換されたかまたは非置換のアルキルである、請求項63記載の方法。
【請求項67】
置換されたアルキルが、置換されたかまたは非置換のアミノ基またはアミド基で置換されている、請求項66記載の方法。
【請求項68】
アミノ基が置換されたかまたは非置換のアルキルアミノである、請求項67記載の方法。
【請求項69】
R9が置換されたかまたは非置換のアリールである、請求項63記載の方法。
【請求項70】
アリール基が置換されたかまたは非置換のフェニルである、請求項69記載の方法。
【請求項71】
フェニル基がアミノで置換されている、請求項70記載の方法。
【請求項72】
R9が置換されたかまたは非置換の複素環である、請求項63記載の方法。
【請求項73】
R9が置換されたかまたは非置換のアルキニルである、請求項63記載の方法。
【請求項74】
R9が-CH2NR9cC(=Z')ZR9aである、請求項63記載の方法。
【請求項75】
R9cが水素であり、Z'が酸素であり、およびZが窒素である、請求項74記載の方法。
【請求項76】
R9cが水素であり、Z'およびZが酸素である、請求項74記載の方法。
【請求項77】
R9が-NR9CC(=Z')ZR9aである、請求項73記載の方法。
【請求項78】
R9cが水素であり、Z'が酸素であり、およびZが窒素である、請求項77記載の方法。
【請求項79】
R9が置換されたかまたは非置換のアルキルである、請求項43記載の方法。
【請求項80】
R9がアミノで置換されている、請求項79記載の方法。
【請求項81】
R9が置換されたかまたは非置換のアルキルアミノアルキルである、請求項80記載の方法。
【請求項82】
R7が置換されたかまたは非置換のアルキルである、請求項79または80記載の方法。
【請求項83】
R7がアミノで置換されている請求項82記載の方法。
【請求項84】
R7が置換されたかまたは非置換のアルキニルである、請求項79記載の方法。
【請求項85】
R7が置換されたかまたは非置換の複素環である、請求項81記載の方法。
【請求項86】
R7が置換されたかまたは非置換のアルキルである、請求項43記載の方法。
【請求項87】
R7が置換されたかまたは非置換のアミノで置換されている、請求項86記載の方法。
【請求項88】
R9が-NR9cC(=Z')ZR9aであり、R9cが水素であり、Z'が酸素であり、およびZが酸素である、請求項87記載の方法。
【請求項89】
XがC=CR13Yであり、R13がアリールであり、およびYが水素である、請求項43記載の方法。
【請求項90】
R7が二量体部分である、請求項42記載の方法。
【請求項91】
テトラサイクリン化合物が、以下からなる群より選択される、請求項1〜41のいずれか一項記載の方法:






【請求項92】
テトラサイクリン化合物が表2または表3の化合物である、請求項1〜41のいずれか一項記載の方法。
【請求項93】
テトラサイクリンが抗菌活性を有する、請求項1〜92のいずれか一項記載の方法。
【請求項94】
テトラサイクリン化合物が3、5、7、9、および/または10置換されたテトラサイクリン化合物である、請求項1〜93のいずれか一項記載の方法。
【請求項95】
テトラサイクリン化合物が抗感染薬である、請求項1〜94のいずれか一項記載の方法。
【請求項96】
テトラサイクリン化合物が抗感染薬ではない、請求項1〜94のいずれか一項記載の方法。
【請求項97】
テトラサイクリン化合物が適切な薬学的担体と共に投与される、請求項1〜96のいずれか一項記載の方法。
【請求項98】
被検者がヒトである、請求項1〜97のいずれか一項記載の方法。
【請求項99】
テトラサイクリン化合物の有効な量を、第二の薬剤と組み合わせて含む薬学的組成物であって、該テトラサイクリン化合物が標的治療活性を有する薬学的組成物。
【請求項100】
テトラサイクリン化合物が置換されたテトラサイクリン化合物である、請求項99記載の薬学的組成物。
【請求項101】
第二の薬剤が神経保護剤である、請求項99または100記載の薬学的組成物。
【請求項102】
第二の薬剤が化学療法剤である、請求項99または100記載の薬学的組成物。
【請求項103】
第二の薬剤が抗感染剤である、請求項99または100記載の薬学的組成物。
【請求項104】
抗感染剤が抗細菌薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬、または抗ウイルス剤である、請求項103記載の薬学的組成物。
【請求項105】
置換されたテトラサイクリン化合物が以下の式の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、およびエナンチオマーである、請求項100記載の薬学的組成物:

式中、
R2、R2'、R4'、およびR4”は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族化合物、またはプロドラッグ部分であり;
R2'、R3、R10、R11およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり;
R4は、NR4'R4”、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族化合物、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環式、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環式、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR8cC(=E')ER8aであり;
R9は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環式、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR8fは、それぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族化合物、またはプロドラッグ部分であり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
EはCR8dR8e、S、NR8bまたはOであり;
E'はO、NR8f、またはSであり;
Wは、CR7dR7e、S、NR7bまたはOであり;
W'はO、NR7f、またはSであり;
Xは、CHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
Zは、CR9dR9e、S、NR9bまたはOであり;
Z'はO、S、またはNR9fである。
【請求項106】
テトラサイクリン化合物が表2または表3の化合物である、請求項99〜104のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項107】
薬学的組成物が薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項99〜106のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項108】
有効な量が癌を治療するために有効である、請求項102記載の薬学的組成物。
【請求項109】
有効な量が神経疾患を治療するために有効である、請求項101記載の薬学的組成物。
【請求項110】
標的治療活性を有するテトラサイクリン化合物で疾病を治療するためのパックされた組成物であって、該標的治療活性を有するテトラサイクリン化合物、および該疾患を治療するための該テトラサイクリン化合物を使用するための指示を含む、パックされた組成物。
【請求項111】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項110記載のパックされた組成物。
【請求項112】
疾病がIPASである、請求項110または111記載のパックされた組成物。
【請求項113】
疾病が神経疾患である、請求項110または111記載のパックされた組成物。
【請求項114】
疾病が癌である、請求項110または111記載のパックされた組成物。
【請求項115】
テトラサイクリン化合物が置換されたテトラサイクリン化合物である、請求項110〜114のいずれか一項記載のパックされた組成物。
【請求項116】
第二の薬剤をさらに含む、請求項110〜115のいずれか一項記載のパックされた組成物。
【請求項117】
第二の薬剤が化学療法剤である、請求項116記載のパックされた組成物。
【請求項118】
第二の薬剤が抗感染剤である、請求項116記載のパックされた組成物。
【請求項119】
第二の薬剤が神経保護剤である、請求項116記載のパックされた組成物。

【公開番号】特開2009−298801(P2009−298801A)
【公開日】平成21年12月24日(2009.12.24)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−187938(P2009−187938)
【出願日】平成21年8月14日(2009.8.14)
【分割の表示】特願2003−511780(P2003−511780)の分割
【原出願日】平成14年7月15日(2002.7.15)
【出願人】(500127209)パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (50)
【Fターム(参考)】