標識フリーバイオセンサおよび細胞
細胞アッセイを実行する標識フリー光学バイオセンサを使用するための組成物および方法が開示される。
特定実施例において、高スループット方法でアッセイが実行され得、多重して行われ得る。
特定実施例において、高スループット方法でアッセイが実行され得、多重して行われ得る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞上の刺激性事象の効果を試験する方法であって、標識フリーバイオセンサを用意し、バイオセンサ上の細胞をインキュベートし、インキュベートされた細胞に刺激性事象を与え、バイオセンサからバイオセンサ出力を集めることからなる方法。
【請求項２】
細胞をインキュベートすることは細胞を培養することを含む請求項１記載の方法。
【請求項３】
刺激性効果がバイオセンサ出力から同定される請求項１記載の方法。
【請求項４】
細胞が２０−９９％密集度で培養される請求項２記載の方法。
【請求項５】
細胞が３０−８０％密集度で培養される請求項２記載の方法。
【請求項６】
細胞が４０−６５％密集度で培養される請求項２記載の方法。
【請求項７】
細胞が７０−９９％密集度で培養される請求項２記載の方法。
【請求項８】
細胞が８０−９５％密集度で培養される請求項２記載の方法。
【請求項９】
細胞が付着細胞である請求項２記載の方法。
【請求項１０】
細胞がバイオセンサと接触してある請求項１記載の方法。
【請求項１１】
細胞がバイオセンサに付属する請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
刺激性事象が化合物を細胞培養に加えることからなる請求項２記載の方法。
【請求項１３】
化合物が細胞のシグナル伝達経路細胞を調整する請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
転形がシグナル伝達経路細胞を活性化する請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
転形がシグナル伝達経路細胞を抑制する請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
化合物が細胞上の細胞表面受容体を調整する請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
化合物が受容体の作動薬である請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
化合物が受容体の拮抗薬である請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
細胞表面受容体がＧタンパク質共役型受容体、イオンチャネル、受容体チロシンキナーゼ、サイトカイン受容体、インテグリン受容体、Ｎａ＋／Ｈ＋交換体受容体または免疫性の受容体である請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
細胞表面受容体がＧｑ−共役型受容体、Ｇｓ−共役型受容体、Ｇｉ−共役型受容体、Ｇ１２／１３−共役型受容体、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦ）または血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）である請求項１６記載の方法。
【請求項２１】
化合物が細胞内で細胞骨格成分を調整する請求項１２記載の方法。
【請求項２２】
化合物が細胞骨格構造を不安定にする請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
化合物が細胞骨格構造を安定させる請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
化合物が細胞内酵素、細胞内のキナーゼ、細胞内小器官、細胞内のタンパク質または細胞間マトリックスを調整する請求項１２記載の方法。
【請求項２５】
化合物が化合物溶液に添加される請求項１２記載の方法。
【請求項２６】
化合物が細胞に対し毒性であるかどうかについて決定することを更に含む請求項１２記載の方法。
【請求項２７】
複数の化合物が細胞に対し毒性である化合物のためのスクリーニング試験される請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
化合物の毒性のレベルがバイオセンサ出力を経てモニタされる請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
細胞が化合物の効果のためのバイオセンサ出力を経てモニタされる請求項１２記載の方法。
【請求項３０】
化合物の生体吸収がバイオセンサ出力を経てモニタされる請求項１２記載の方法。
【請求項３１】
バイオセンサが１００ナノメートルの深度に細胞を通す請求項１記載の方法。
【請求項３２】
バイオセンサが１００ナノメート、２００ナノメートル、３００ナノメートル、または５００ナノメートルルの深度に細胞を通す請求項１記載の方法。
【請求項３３】
バイオセンサが細胞内で侵入の多数の深度からデータを受け取る請求項１記載の方法。
【請求項３４】
侵入の深度が最高５００ナノメートルである請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
細胞の状態がバイオセンサ出力を使用して同定される請求項１記載の方法。
【請求項３６】
刺激性事象が細胞の生存又は増殖に影響を及ぼすかどうかについて決定することを更に含む請求項１記載の方法。
【請求項３７】
複数の化合物が細胞に対し毒性である化合物のためのスクリーニング試験される請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
細胞上の化合物の効果がモニタされる請求項１２記載の方法。
【請求項３９】
化合物が抗癌化合物である請求項１２記載の方法。
【請求項４０】
バイオセンサからバイオセンサ出力を集めることはバイオセンサ出力パラメータを集めることからなる請求項１記載の方法。
【請求項４１】
バイオセンサ出力パラメータがバイオセンサ出力の動態に関連したパラメータである請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
バイオセンサ出力パラメータがバイオセンサ出力の全体的な動態を分析することからなる請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
全体的な動態を分析することは相転移の完成で１つの位相から他の位相への変化率を分析することからなる請求項４１記載の方法。
【請求項４４】
全体的な動態を分析することはそれがバイオセンサ出力の出力を完了することにかかる時間の長さを分析することからなる請求項４１記載の方法。
【請求項４５】
全体的な動態を分析することはバイオセンサ出力の出力の全体的な位相がいずれをするか時間の長さを分析することからなる請求項４１記載の方法。
【請求項４６】
全体的な動態を分析することはＰ−ＤＭＲ位相の全体の持続期間を分析することからなる請求項４１記載の方法。
【請求項４７】
全体的な動態を分析することはＮ−ＤＭＲ位相の全体の持続期間を分析することからなる請求項４１記載の方法。
【請求項４８】
全体的な動態を分析することはＰ−ＤＭＲの総振幅を獲得するための速度を分析することからなる請求項４１記載の方法。
【請求項４９】
全体的な動態を分析することはＮ−ＤＭＲの総振幅を獲得するための速度を分析することからなる請求項４１記載の方法。
【請求項５０】
全体的な動態を分析することはＮ−ＤＭＲからＰ−ＤＭＲまで行くために速度を分析することからなる請求項４１記載の方法。
【請求項５１】
全体的な動態を分析することは、ネット−ゼロ位相にＰ−ＤＭＲ位相からＮ−ＤＭＲ位相、Ｐ−ＤＭＲ位相に対するネット−ゼロ位相、Ｎ−ＤＭＲ位相に対するネット−ゼロ位相、ネット−ゼロ位相に対するＰ−ＤＭＲ位相またはＮ−ＤＭＲ位相への遷移時間ｔを分析することからなる請求項４１記載の方法。
【請求項５２】
バイオセンサ出力パラメータがバイオセンサ出力の位相を分析することからなる請求項４１記載の方法。
【請求項５３】
位相を分析することは相転移を分析することからなる請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
位相を分析することは正の指向性質量再分布（Ｐ−ＤＭＲ）シグナルを分析することからなる請求項５２記載の方法。
【請求項５５】
位相を分析することは負の指向性質量再分布（Ｎ−ＤＭＲ）シグナルを分析することからなる請求項５２記載の方法。
【請求項５６】
位相を分析することはネット−ゼロ指向性質量再分布（ネット−ゼロＤＭＲ）を分析することからなる請求項５２記載の方法。
【請求項５７】
位相を分析することは正の指向性質量再分布（Ｐ−ＤＭＲ）シグナルの形を分析することからなる請求項５２記載の方法。
【請求項５８】
位相を分析することは正の指向性質量再分布（Ｐ−ＤＭＲ）シグナルの振幅を分析することからなる請求項５２記載の方法。
【請求項５９】
位相を分析することは負の指向性質量再分布（Ｎ−ＤＭＲ）シグナルの形を分析することからなる請求項５２記載の方法。
【請求項６０】
位相を分析することは負の指向性質量再分布（Ｎ−ＤＭＲ）シグナルの振幅を分析することからなる請求項５２記載の方法。
【請求項６１】
バイオセンサ出力パラメータがバイオセンサ出力の全体的な動態からなる請求項４１記載の方法。
【請求項６２】
分析全体的動態がバイオセンサ出力によって産生される完全な曲線の形を分析することからなる請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
バイオセンサ出力パラメータが共鳴ピークに関するパラメータである請求項２５記載の方法。
【請求項６４】
バイオセンサ出力パラメータが光がバイオセンサに結合される入射角対光強度を分析することからなる請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
バイオセンサ出力パラメータが光がバイオセンサに結合される光の波長対光強度を分析することからなる請求項６３記載の方法。
【請求項６６】
バイオセンサ出力パラメータがピーク位置を分析することからなる請求項６３記載の方法。
【請求項６７】
ピーク位置を分析することは最大の強度の位置の前に起こっている最大半減のピーク強度の位置を分析することからなる請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
ピーク位置を分析することは最大の強度の位置の後、起こっている最大半減のピーク強度の位置を分析することからなる請求項６６記載の方法。
【請求項６９】
バイオセンサ出力パラメータが共鳴ピークの位置の強度を分析することからなる請求項６３記載の方法。
【請求項７０】
共鳴ピークの強度を分析することは最大の強度の強度を分析することからなる請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
共鳴ピークの強度を分析することはピーク強度の前に共鳴ピークに起こる最大半減のピーク強度の強度を分析することからなる請求項６９記載の方法。
【請求項７２】
共鳴ピークの強度を分析することはピーク強度の後、共鳴ピークに起こる最大半減のピーク強度の強度を分析することからなる請求項６９記載の方法。
【請求項７３】
第２のバイオセンサ出力パラメータを集めることを更に含む請求項６６記載の方法。
【請求項７４】
第２のバイオセンサ出力パラメータが分析ピーク位置からなる請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
バイオセンサ出力パラメータがピーク形を分析することからなる請求項６３記載の方法。
【請求項７６】
ピーク形を分析することは共鳴ピークの下の領域を決定することからなる請求項７５記載の方法。
【請求項７７】
共鳴ピークの下の領域が共鳴ピークに起こっている最大半減の強度点の間で引かれるラインより上の領域を含むだけである請求項７６記載の方法。
【請求項７８】
ピーク形を分析することは最大半減の強度点で共鳴ピークの幅を分析することからなる請求項７５記載の方法。
【請求項７９】
バイオセンサ出力パラメータが共鳴バンド像に関連したパラメータである請求項２５記載の方法。
【請求項８０】
共鳴バンド像は、バイオセンサ全体を光スポットで照射して、バイオセンサ全体の内結合した光強度分布を画像化して得られる請求項７９記載の方法。
【請求項８１】
内結合された光強度分布がＣＣＤカメラによって撮像される請求項８０記載の方法。
【請求項８２】
共鳴バンド像に関連したパラメータがバンド形、バンド位置、バンド強度または光強度分布である請求項７９記載の方法。
【請求項８３】
最大強度の位置と協力した最大半減（ＰＷＨＭ）でのピーク幅が分析される請求項１記載の方法。
【請求項８４】
化合物を有する培養細胞をインキュベートすることを更に含む請求項１記載の方法。
【請求項８５】
化合物が細胞上の刺激性事象の効果に影響を及ぼすかどうかについて決定することを更に含む請求項８４記載の方法。
【請求項８６】
細胞上の刺激性事象の効果上の化合物の効果を決定することを更に含む請求項８４記載の方法。
【請求項８７】
一つ以上の追加の化合物はスクリーニングされ、化合物が細胞上の刺激性事象の効果に影響を及ぼすかどうか決定する請求項８５記載の方法。
【請求項８８】
バイオセンサ出力が１０分、５分、１分、３０秒、１０秒、５秒または１秒未満で集められる請求項１記載の方法。
【請求項８９】
バイオセンサ出力が実質的に生物学的な拡散として同じものは刺激性効果のために制限する１回のために集められる請求項８８記載の方法。
【請求項９０】
検出系を提供することを更に含む請求項１記載の方法。
【請求項９１】
複数の標識フリーバイオセンサが提供され、細胞がバイオセンサのうちの２つ以上の各々に培養され、刺激性事象が２つ以上の標識フリーバイオセンサに与えられ、バイオセンサ出力が２つ以上の標識フリーバイオセンサから集められる請求項１記載の方法。
【請求項９２】
細胞の多数の侵入深さがモニタされる請求項９１記載の方法。
【請求項９３】
各々のバイオセンサが侵入深さのうちの１つを有する請求項９２記載の方法。
【請求項９４】
２つ以上のバイオセンサからのバイオセンサ出力が同時に集められる請求項９１記載の方法。
【請求項９５】
細胞が同時に培養される請求項９１記載の方法。
【請求項９６】
刺激性事象が同時に２つ以上のバイオセンサに提供される請求項９１記載の方法。
【請求項９７】
異なる細胞タイプの多数がバイオセンサの多数にインキュベートされる請求項９１記載の方法。
【請求項９８】
細胞の多数は、細胞のうちの少なくとも１つが遺伝子操作によったので異なる少なくとも２つの細胞からなる請求項９７記載の方法。
【請求項９９】
細胞タイプの多数内の各細胞タイプがバイオセンサの多数の異なるバイオセンサによって検出される請求項９８記載の方法。
【請求項１００】
細胞が少なくとも７０％の密集度で培養される請求項１記載の方法。
【請求項１０１】
細胞が複数の細胞からなる請求項１記載の方法。
【請求項１０２】
細胞のタイプおよび刺激性事象のタイプと互換性を持つ緩衝液を細胞に適用することを更に含む請求項１記載の方法。
【請求項１０３】
バイオセンサ出力を集めることは、入射角を変化させて、光にバイオセンサをさらし、そして、内結合した光の入射角を測定することを含む請求項１記載の方法。
【請求項１０４】
バイオセンサ出力を集めることは、波長を変化させて、光にバイオセンサをさらし、そして、内結合した光の波長を測定することを含む請求項１記載の方法。
【請求項１０５】
細胞は、増殖している状態において、静止性状態において、差別化された状態において、異なるレドックス／酸化された状態において、または、特定の細胞周期状態においてある請求項１記載の方法。
【請求項１０６】
細胞は、細胞増殖培養液を有する細胞を培養することによって増殖している状態においてある請求項１０５記載の方法。
【請求項１０７】
細胞は、スターベーション培地を有する細胞を培養することによって静止性状態においてある請求項１０５記載の方法。
【請求項１０８】
バイオセンサ出力を分析することを更に含む請求項１記載の方法。
【請求項１０９】
モニタリングは、１秒、３秒、５秒、１０秒、２０秒、３０秒、１分または５分のサンプリングレートによって、連続的に起こる請求項１記載の方法。
【請求項１１０】
細胞上の刺激性事象の効果を同定することを更に含む請求項１記載の方法。
【請求項１１１】
刺激効果を同定することは、バイオセンサ出力をシグニチャ出力と比較することからなる請求項記載１１０の方法。
【請求項１１２】
シグニチャ出力が正のＤＭと負のＤＭＲとネット−ゼロＤＭＲ位相のうちの少なくとも１つからなる動的質量再分布応答からなる請求項記載１１１の方法。
【請求項１１３】
細胞が細胞株から起こる請求項１記載の方法。
【請求項１１４】
細胞株が遺伝子操作による変種細胞株である請求項１１３記載の方法。
【請求項１１５】
刺激性事象は、化合物を細胞培養に添加することからなり、刺激性効果が細胞上の化合物の吸収、分配、代謝または毒性に対する影響である請求項１１０記載の方法。
【請求項１１６】
刺激性事象は、化合物を細胞培養に添加することからなり、化合物の刺激性効果を決定することは、化合物の刺激性効果の機能上検査と、吸収、分配、代謝、排出または毒性の細胞に対する影響の同定とからなる請求項１１０記載の方法。
【請求項１１７】
バイオセンサの出力が細胞内で質量再分布の変化に関連する請求項１記載の方法。
【請求項１１８】
バイオセンサの出力がバイオセンサの反射ビームの角度またはスペクトルの変化としての観察可能である請求項１記載の方法。
【請求項１１９】
バイオセンサ出力を集めることは培養細胞の時間に依存している応答をモニタすることからなる請求項１記載の方法。
【請求項１２０】
細胞が少なくとも８０％の密集度に到達した請求項１記載の方法。
【請求項１２１】
バイオセンサがマイクロプレートに埋め込まれる請求項１１９記載の方法。
【請求項１２２】
細胞が少なくとも１時間、５時間、１０時間、１６時間、２４時間、３６時間、１週または２週の間のバイオセンサ上で育てられる請求項１１９記載の方法。
【請求項１２３】
細胞の状態を同定する方法であって、細胞−バイオセンサ組成を形成するために標識フリーバイオセンサの界面上で細胞を培養し、細胞−バイオセンサ組成を分析し、分析が細胞が培養される界面の不均質性を同定することからなる方法。
【請求項１２４】
バイオセンサは、生体細胞と接触したバイオセンサ界面の領域と、刺激性事象によって影響を受けた細胞と接触するバイオセンサ界面の領域と、細胞に接触していないバイオセンサ界面の領域と、間に差異を認める請求項１２３記載の方法。
【請求項１２５】
影響を受けた細胞が一部のその細胞内の成分を放出するかまたは死んでいる細胞である請求項記載１２４の方法。
【請求項１２６】
化合物を有する細胞−バイオセンサ組成をインキュベートすることを更に含む請求項１２３記載の方法。
【請求項１２７】
化合物が化学物質、生化学物質、生体分子、薬剤またはポリマーである請求項１２６記載の方法。
【請求項１２８】
分析が化合物によってインキュベートした後に実行される請求項１２６記載の方法。
【請求項１２９】
分析が６０秒、４５秒、３０秒、１５秒、１０秒、５秒、４秒、３秒、２秒または１秒以下で起こる請求項１２３記載の方法。
【請求項１３０】
不均質性は、バイオセンサ出力が最大強度を有する導波モードの共鳴ピークからなるバイオセンサからのバイオセンサ出力を集めて、最大半減強度（ＰＷＨＭ）で、ピークの幅を比較することによって決定される請求項１２３記載の方法。
【請求項１３１】
導波モードがＴＭモードである請求項１３０記載の方法。
【請求項１３２】
バイオセンサが単一であるか多重化フォーマットにおいてある請求項１２３記載の方法。
【請求項１３３】
バイオセンサが多重化フォーマットにおいてある時、バイオセンサがマイクロプレートの一つ以上のウェルに埋め込まれる請求項１２３記載の方法。
【請求項１３４】
マイクロプレートの１つのウェルに１つのバイオセンサがある請求項１３３記載の方法。
【請求項１３５】
マイクロプレートの１つの空に多数のバイオセンサがあり、バイオセンサはパリアの有無にかかわらず物理的に分離される請求項１３３記載の方法。
【請求項１３６】
バイオセンサがパリアで物理的に分離され、ウェル内で区画を画定するパリアがマイクロプレートのウェルを画定しているパリアより低い請求項１３５記載の方法。
【請求項１３７】
バイオセンサが光導波路バイオセンサである請求項１２３記載の方法。
【請求項１３８】
バイオセンサが光導波路グレーティングバイオセンサである請求項１２３記載の方法。
【請求項１３９】
細胞が各々の２つ以上のウェルで培養され、刺激性事象が２つ以上のウェルに供され、刺激性事象が化合物を２つ以上のウェルに添加することを含み、バイオセンサ出力が２つ以上のウェルつから集められ、ウェルのうちの２つ以上のＰＷＨＭがコントロールウェルと比較され、刺激性事象がコントロールウェルに供されない請求項１記載の方法。
【請求項１４０】
バイオセンサ出力は、ウェル当たり、１秒か、２秒か、３秒か、４秒か、５秒か、１０秒か、１５秒か、３０秒か、４５秒か、または６０秒より大きい速度で集められる請求項１３９記載の方法。
【請求項１４１】
バイオセンサ出力は、１分当たり、６０個か、３０個か、１５個か、１０個か、７個か、５個か、４個か、３個か、２個か、または１ 個のウェルより大きい速度である請求項１３９記載の方法。
【請求項１４２】
ウェルのＰＷＨＭは、ウェル当たり、１秒か、２秒か、３秒か、４秒か、５秒か、１０秒か、１５秒か、３０秒か、４５秒か、または６０秒より大きい速度で比較される請求項１３９記載の方法。
【請求項１４３】
ウェルのＰＷＨＭは、１分当たり、６０個か、３０個か、１５個か、１０個か、７個か、５個か、４個か、３個か、２個か、または１ 個のウェルより大きい速度で比較される請求項１３９記載の方法。
【請求項１４４】
化合物の毒性が単一のデータポイントを使用して評価され得る請求項１３９記載の方法。
【請求項１４５】
バイオセンサ出力は、時間に依存するＰＷＨＭ変化である請求項１３９記載の方法。
【請求項１４６】
バイオセンサが光学バイオセンサである請求項１３９記載の方法。
【請求項１４７】
バイオセンサが光学型バイオセンサである請求項１３９記載の方法。
【請求項１４８】
バイオセンサが標識フリーバイオセンサである請求項１３９記載の方法。
【請求項１４９】
バイオセンサが細胞を培養するための系に付けられる請求項１３９記載の方法。
【請求項１５０】
系がプレートである請求項１４９記載の方法。
【請求項１５１】
プレートが複数のウェルを有するプレートである請求項１５０記載の方法。
【請求項１５２】
プレートがマイクロプレートである請求項１５１記載の方法。
【請求項１５３】
細胞が各々の２つ以上のウェルで培養され、マイクロプレートがウェルからなり、バイオセンサ出力は、指定された時間での各ウェルの全部のセンサ領域のＴＭ０モード共振角のバンドの像である請求項１記載の方法。
【請求項１５４】
細胞が７０％の密集度に到達する請求項１５３記載の方法。
【請求項１５５】
刺激性事象が化合物をウェルうちの２つ以上に添加することを含み、ＴＭ０モード共振角のバンドの幅は、化合物添加なしでのウェルのＴＭ０モード共振角のバンドに添加された化合物を有するウェルのＴＭ０モード共振角のバンドの幅と比較される請求項１５３記載の方法。
【請求項１５６】
バイオセンサが導波路型バイオセンサである請求項１５３記載の方法。
【請求項１５７】
導波路型バイオセンサがＮｂ２Ｏ５光学型バイオセンサである請求項１５６記載の方法。
【請求項１５８】
細胞が付着細胞である請求項１５３記載の方法。
【請求項１５９】
細胞が３０％、５０％または９０％の密集度で育てられる請求項１５３記載の方法。
【請求項１６０】
バイオセンサ出力は、光導波路光モードスペクトル（ＯＷＬＳ）、導波モードの共鳴ピークまたは導波モードの共鳴バンド像である請求項１５３記載の方法。
【請求項１６１】
最大強度での共鳴ピークの位置の減少は化合物が細胞に対し毒性であることを示す請求項１４０記載の方法。
【請求項１６２】
ＰＷＨＭの広幅化は化合物が細胞に対し毒性であることを示す請求項１４０記載の方法。
【請求項１６３】
ＰＷＨＭの分裂は化合物が細胞に対し毒性であることを示す請求項１４０記載の方法。
【請求項１６４】
共振バンド広がりは化合物が細胞に対し毒性であることを示す請求項１４０記載の方法。
【請求項１６５】
細胞は少なくとも７０％の密集度に到達した請求項１６４記載の方法。
【請求項１６６】
ＰＷＨＭの変化は化合物が細胞に対する影響を有することを示す請求項１４０記載の方法。
【請求項１６７】
バイオセンサがマイクロプレートに付けられる請求項１６６記載の方法。
【請求項１６８】
バイオセンサがマイクロプレートの各ウェルの底に埋め込まれる請求項１６７記載の方法。
【請求項１６９】
バイオセンサが光学型標識フリーバイオセンサである請求項１６６記載の方法。
【請求項１７０】
細胞−バイオセンサが化合物で覆われいる請求項１６６記載の方法。
【請求項１７１】
化合物が溶液においてある請求項１７０記載の方法。
【請求項１７２】
開始細胞数が増殖の増加または増殖の減少の解析を見越す請求項１６６記載の方法。
【請求項１７３】
細胞の数は化合物の非存在下で３０−７０％間の密集度に到達する請求項１７２記載の方法。
【請求項１７４】
細胞の数は４０−６０％間の密集度に到達する請求項１７２記載の方法。
【請求項１７５】
細胞の数は４５−５５％間の密集度に到達する請求項１７２記載の方法。
【請求項１７６】
細胞の数は５０％の密集度に到達する請求項１７２記載の方法。
【請求項１７７】
化合物を有するインキュベーションの前にバイオセンサ上で培養される細胞の数が少なくとも１０００か、２０００か、３０００か、４，０００か、５，０００か、６，０００か、７，０００か、８，０００か、９，０００か、１０，０００か、１１，０００か、１２，０００か、１３，０００か、１４，０００か、１５，０００か、１６，０００か、１７，０００か、１８，０００か、１９，０００か、２０，０００か、２１，０００か、２２，０００か、２３，０００か、２４，０００か、２５，０００か、３０，０００か、３５，０００か、４０，０００か、４５，０００か、５０，０００か、５５，０００か、６０，０００か、６５，０００か７０，０００である請求項１７１記載の方法。
【請求項１７８】
バイオセンサ出力が単一の時間点で集められる請求項１６６記載の方法。
【請求項１７９】
集められるバイオセンサ出力がスペクトルである請求項１６６記載の方法。
【請求項１８０】
集められるバイオセンサ出力が全部の独立のバイオセンサ領域のＴＭ０モード共振角のバンドの像である請求項１６６記載の方法。
【請求項１８１】
集められるバイオセンサ出力が全部の独立のバイオセンサ領域のＴＭ０モード共振角のバンドの像である請求項１７９記載の方法。
【請求項１８２】
バイオセンサ出力が全体の角のシフトを含み、全体の角のシフトの減少が化合物が細胞増殖の阻害物質であることを示す請求項１６６記載の方法。
【請求項１８３】
バイオセンサ出力が全体の角のシフトを含み、全体の角のシフトの増加が化合物が細胞増殖の阻害物質であることを示す請求項１６６記載の方法。
【請求項１８４】
バイオセンサ出力が結合された光の強度を含み、結合された光の強度が光の入射角の関数として、プロットされる請求項１６６記載の方法。
【請求項１８５】
細胞が少なくとも１時間、５時間、１０時間、１６時間、２４時間、３６時間、１週または２週の間のバイオセンサ上で培養される請求項１６６記載の方法。
【請求項１８６】
バイオセンサ出力が結合モードからなる請求項１６６記載の方法。
【請求項１８７】
結合モードがＴＭモード（ＴＭ０）である請求項１８６記載の方法。
【請求項１８８】
ＴＭ０モードが始細胞接種数の関数として、プロットされる請求項１８７記載の方法。
【請求項１８９】
細胞が受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を有し、バイオセンサ界面上の細胞付着および細胞の成長を見越す濃度で血清を含んでいる培地において懸濁され、細胞がバイオセンサ界面に付着する請求項１記載の方法。
【請求項１９０】
３７℃で、細胞をスターベーション培地で培養することによって付着細胞を飢餓させることを更に含み、スターベーション培地が血清の低濃度を含んでいる培地である請求項１８９記載の方法。
【請求項１９１】
培地に少なくとも一回緩衝液を適用することを更に含む請求項１８９記載の方法。
【請求項１９２】
刺激性事象は、ＲＴＫへのリガンドを培地に適用することからなる請求項１８９記載の方法。
【請求項１９３】
培地は、ＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子）、ＥＧＦ、インシュリン、ＴＧＦ−ａ、インスリン様増殖因子Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）および神経成長因子（ＮＧＦ）を欠いている請求項１８９記載の方法。
【請求項１９４】
スターベーション培地は、血清またはウシ胎児血清（ＦＢＳ）の約０．１％未満の濃度を有する請求項記載１９０の方法。
【請求項１９５】
時間依存応答が少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、３６または４８時間に起こる請求項１８９記載の方法。
【請求項１９６】
バイオセンサが複数のウェルを有するマイクロプレートの底において包埋され、細胞で異なるタイプが各々の２つ以上のウェルで培養され、刺激性事象が２つ以上のウェルに提供され、刺激性事象が２つ以上のウェルにリガンドをＲＴＫに加えることを含み、バイオセンサ出力が２つ以上のウェルから集められ、バイオセンサ出力が細胞の異なるタイプの時間依存応答である請求項１８９記載の方法。
【請求項１９７】
細胞の異なるタイプが異なる培養条件を必要とする請求項１９６記載の方法。
【請求項１９８】
ＲＴＫの発現量または細胞表面発現量が測定されるかまたは細胞の異なるタイプにおいて決定される請求項１９６記載の方法。
【請求項１９９】
化合物で培養細胞をインキュベートすること、および化合物がＲＴＫのシグナル伝達を調整するかどうか決定することを更に含む請求項１９６記載の方法。
【請求項２００】
細胞がＲＴＫの比較的高い発現量を有し、バイオセンサが複数のウェルを有するマイクロプレートの底において包埋され、細胞が各々の２つ以上のウェルで培養され、刺激性事象が２つ以上のウェルに提供され、刺激性事象が２つ以上のウェルにリガンドをＲＴＫに添加されることを含み、ＲＴＫに対するリガンドで異なる濃度が２つ以上の細胞に添加され、バイオセンサ出力が２つ以上のウェルから集められ、バイオセンサ出力が異なるウェルの細胞の用量および時間の依存応答である請求項１８９記載の方法。
【請求項２０１】
用量および時間の時間依存応答が比較される請求項２００記載の方法。
【請求項２０２】
リガンドの効力が決定される請求項２００記載の方法。
【請求項２０３】
細胞から生体材料の放出のためのバイオセンサ出力を分析することを更に含み、それによって細胞の細胞骨格の状態が分析される請求項１記載の方法。
【請求項２０４】
細胞からの生体材料の放出は細胞の孔形成試薬−起因性透過性に依存している請求項２０３記載の方法。
【請求項２０５】
孔形成試薬を細胞培養に適用することを更に含む請求項２０３記載の方法。
【請求項２０６】
バイオセンサ出力が時間依存光学応答である請求項２０５記載の方法。
【請求項２０７】
前記孔形成試薬は、細胞表層膜の小孔形成が可能である化学的または生物学的な化合物である請求項２０５記載の方法。
【請求項２０８】
孔形成試薬がサポニン、ジギトニン、フィリピンまたはストレプトリジンＯである請求項記載２０７の方法。
【請求項２０９】
細胞培養に孔形成試薬の適用するに続いて、化合物を細胞培養に適用することを更に含む請求項２０５記載の方法。
【請求項２１０】
一つ以上の追加の化合物がスクリーニングされ、化合物が細胞内で細胞骨格構造を妨げるかどうか決定する請求項２０９記載の方法。
【請求項２１１】
細胞培養に孔形成試薬の適用法の前に化合物を細胞培養に適用することを更に含んでいる請求項２０５記載の方法。
【請求項２１２】
一つ以上の追加の化合物がスクリーニングされ、化合物が細胞内で細胞骨格構造を妨げるかどうか決定する請求項２１１記載の方法。
【請求項２１３】
標識を検出する装置で標識を検出するステップをさらに含んでいる請求項１記載の方法。
【請求項２１４】
標識は蛍光性標識、放射性標識または発光顔料標識である請求項２１３記載の方法。
【請求項２１５】
標識を検出するステップがバイオセンサをモニタするステップと同時に起こる請求項２１３記載の方法。
【請求項２１６】
バイオセンサが２つの領域を有し、第１領域が堆積された材料を含有しない混合物を有し、第２の領域が堆積された材料を含有する混合物を有し、細胞がセンサ上でインキュベートされたとき、第２の領域に堆積された細胞が材料によってトランスフェクションされる請求項１記載の方法。
【請求項２１７】
材料は、標的遺伝子、標的タンパク質、標的タンパク質および標識タンパク質の融合タンパク質、標的に対するＲＮＡｉ、標的に対する抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびその派生物、抗原オリゴヌクレオチドおよびその派生物である請求項２１６記載の方法。
【請求項２１８】
標識タンパク質がヒスチジンタグ（Ｈｉｓ−ｔａｇ）、ＧＦＰタンパク質またはその派生物である請求項２１７記載の方法。
【請求項２１９】
細胞がセンサの材料提示領域の上へ付着するときに細胞が材料を取込むようにして、材料は試薬によって複合体になる請求項２１８記載の方法。
【請求項２２０】
材料を含有する混合物を、グレーティング構造に沿ってセンサ界面の一つの半分の上へ、選択的に堆積させることによって、領域が形成される請求項２１６記載の方法。
【請求項２２１】
生体細胞の状態を決定する方法であって、細胞の内容物の動的質量再分布を観察することを含み、観察するステップが共鳴導波路グレーティングバイオセンサ上で起こる方法。
【請求項２２２】
細胞に対する化合物影響を試験するための方法であって、バイオセンサ上で細胞を培養し、最初に細胞を洗って、細胞を飢餓させて、細胞を有する化合物をインキュベートして、バイオセンサでシグナルを記録することを含む方法。
【請求項２２３】
餓死ステップの後、緩衝液ですすぎするステップをさらに含む請求項２２２記載の方法。
【請求項２２４】
細胞が９０％を超える密集度で育てられる請求項２２２記載の方法。
【請求項２２５】
細胞が二回洗浄される請求項２２２記載の方法。
【請求項２２６】
細胞を飢餓させることはそれらをＤＭＥＭだけで培養することを含む請求項２２２記載の方法。
【請求項２２７】
細胞を飢餓させることは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５または４０時間起こる請求項２２２記載の方法。
【請求項２２８】
細胞を飢餓させることは一晩中起こる請求項２２２記載の方法。
【請求項２２９】
すすぎの緩衝液は、ペーハー７．０、２．５ｍＭのプロベニシドにおいて、１×標準ハンクス均衡塩類溶液、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液を含む請求項２２２記載の方法。
【請求項２３０】
シグナルがカルシウムシグナルである請求項２２２記載の方法。
【請求項２３１】
記録されたカルシウムシグナルは６秒の間隔で記録された６分以上である請求項２２２記載の方法。
【請求項２３２】
バイオセンサはＨＴＳ７０００バイオアッセイリーダを含む請求項２２２記載の方法。
【請求項２３３】
方法が室温で起こる請求項２２２記載の方法。
【請求項２３４】
バイオセンサがコーンイング社Ｒ ＥｐｉｃＴＭ角度測定システムである請求項２２２記載の方法。
【請求項２３５】
バイオセンサはＴＭモードで使用される請求項２２２記載の方法。
【請求項２３６】
バイオセンサはｐ−偏光を与えられたＴＭ０モードにおいて使われる請求項２２２記載の方法。
【請求項２３７】
化合物がすすぎ緩衝液において薄められる請求項２２２記載の方法。
【請求項２３８】
すすぎ緩衝液が１×標準ハンクス均衡塩類溶液、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液を含み、ペーハー７．０である請求項２２２記載の方法。
【請求項２３９】
細胞を飢餓させることはウシ胎児血清またはウシ胎仔血清を欠いている緩衝液で起こる請求項２２２記載の方法。
【請求項２４０】
化合物が溶液にあり、溶液が０．０５％、０．１％、０．５％、１％、２％または５％未満のジメチルスルホキシドを有する請求項２２２記載の方法。
【請求項２４１】
餓死ステップが３７℃で起こる請求項２２２記載の方法。
【請求項２４２】
更に餓死ステップが空気／５％のＣＯ２の下で起こる請求項２２２記載の方法。
【請求項２４３】
細胞が安定した位相まで、細胞を有する化合物溶液をインキュベートする前に化合物を欠いている化合物溶液によって前処理される請求項２２２記載の方法。に、達する。
【請求項２４４】
バイオセンサが共鳴バンドの中央の位置の画素密度の変化を同定する請求項２２２記載の方法。
【請求項２４５】
バイオセンサが共鳴バンドの角のシフトを測定する請求項２２２記載の方法。
【請求項２４６】
時間の関数として、バイオセンサデータをプロットするステップをさらに含む請求項２２２記載の方法。
【請求項２４７】
増加するシグナル（Ｐ−ＤＭＲ）が検知体積内での生体分子の総計の増加を意味し、かつ減少されたシグナル（Ｎ−ＤＭＲ）が検知体積内での生体分子の総計の減少を意味する請求項２２２記載の方法。
【請求項２４８】
方法が細胞および化合物のためのシグニチャを同定する請求項２２２記載の方法。
【請求項２４９】
シグニチャは、次のＮ−ＤＭＲ位相によってあとに続いたＰ−ＤＭＲ位相を含み、Ｐ−ＤＭＲ位相はＮ−ＤＭＲ位相の崩壊速度より高い速度で起こる請求項２４８記載の方法。
【請求項２５０】
シグニチャは、Ｐ−ＤＭＲ位相が評価プラトーに到達するまでＰ−ＤＭＲ位相を含む請求項２４８記載の方法。
【請求項２５１】
シグニチャが２つの連続的Ｐ−ＤＭＲ現象を含み、高いレベルに対する第１のＰ−ＤＭＲ位相は、第２の高いレベルに対する第２のＰ−ＤＭＲ位相が起こる速度より、大きい速度で起こる請求項２４８記載の方法。
【請求項２５２】
シグニチャが騒音レベルより上にいかなるＤＭＲシグナルも含まない請求項２４８記載の方法。
【請求項２５３】
化合物濃度または化合物種の関数として、バイオセンサからのシグナルをプロットするステップをさらに含む請求項２２２記載の方法。
【請求項２５４】
レドックス／酸化された状態に細胞を所定の期間の間の化合物で処理することによって達する請求項１０５記載の方法。
【請求項２５５】
細胞は、１時間、４時間、８時間、１６時間、２４時間、４８時間または６４時間の化合物で処理される請求項記載２５４の方法。
【請求項２５６】
レドックス／酸化された状態は、外因のオキシダントを細胞に適用して、オキシダント−起因性光出力をモニタすることによって調査される請求項１０５記載の方法。
【請求項２５７】
オキシダントはＨ２Ｏ２、ＭｎＯ４−、ＣｒＯ３、Ｃｒ２Ｏ７２−、ＯｓＯ４から選ばれる請求項２５６記載の方法。
【請求項２５８】
化合物は、化合物または自然発生生物学的製剤のランダムなライブラリから選ばれる請求項記載２５４の方法。
【請求項１】
細胞上の刺激性事象の効果を試験する方法であって、標識フリーバイオセンサを用意し、バイオセンサ上の細胞をインキュベートし、インキュベートされた細胞に刺激性事象を与え、バイオセンサからバイオセンサ出力を集めることからなる方法。
【請求項２】
細胞をインキュベートすることは細胞を培養することを含む請求項１記載の方法。
【請求項３】
刺激性効果がバイオセンサ出力から同定される請求項１記載の方法。
【請求項４】
細胞が２０−９９％密集度で培養される請求項２記載の方法。
【請求項５】
細胞が３０−８０％密集度で培養される請求項２記載の方法。
【請求項６】
細胞が４０−６５％密集度で培養される請求項２記載の方法。
【請求項７】
細胞が７０−９９％密集度で培養される請求項２記載の方法。
【請求項８】
細胞が８０−９５％密集度で培養される請求項２記載の方法。
【請求項９】
細胞が付着細胞である請求項２記載の方法。
【請求項１０】
細胞がバイオセンサと接触してある請求項１記載の方法。
【請求項１１】
細胞がバイオセンサに付属する請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
刺激性事象が化合物を細胞培養に加えることからなる請求項２記載の方法。
【請求項１３】
化合物が細胞のシグナル伝達経路細胞を調整する請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
転形がシグナル伝達経路細胞を活性化する請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
転形がシグナル伝達経路細胞を抑制する請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
化合物が細胞上の細胞表面受容体を調整する請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
化合物が受容体の作動薬である請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
化合物が受容体の拮抗薬である請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
細胞表面受容体がＧタンパク質共役型受容体、イオンチャネル、受容体チロシンキナーゼ、サイトカイン受容体、インテグリン受容体、Ｎａ＋／Ｈ＋交換体受容体または免疫性の受容体である請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
細胞表面受容体がＧｑ−共役型受容体、Ｇｓ−共役型受容体、Ｇｉ−共役型受容体、Ｇ１２／１３−共役型受容体、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦ）または血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）である請求項１６記載の方法。
【請求項２１】
化合物が細胞内で細胞骨格成分を調整する請求項１２記載の方法。
【請求項２２】
化合物が細胞骨格構造を不安定にする請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
化合物が細胞骨格構造を安定させる請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
化合物が細胞内酵素、細胞内のキナーゼ、細胞内小器官、細胞内のタンパク質または細胞間マトリックスを調整する請求項１２記載の方法。
【請求項２５】
化合物が化合物溶液に添加される請求項１２記載の方法。
【請求項２６】
化合物が細胞に対し毒性であるかどうかについて決定することを更に含む請求項１２記載の方法。
【請求項２７】
複数の化合物が細胞に対し毒性である化合物のためのスクリーニング試験される請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
化合物の毒性のレベルがバイオセンサ出力を経てモニタされる請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
細胞が化合物の効果のためのバイオセンサ出力を経てモニタされる請求項１２記載の方法。
【請求項３０】
化合物の生体吸収がバイオセンサ出力を経てモニタされる請求項１２記載の方法。
【請求項３１】
バイオセンサが１００ナノメートルの深度に細胞を通す請求項１記載の方法。
【請求項３２】
バイオセンサが１００ナノメート、２００ナノメートル、３００ナノメートル、または５００ナノメートルルの深度に細胞を通す請求項１記載の方法。
【請求項３３】
バイオセンサが細胞内で侵入の多数の深度からデータを受け取る請求項１記載の方法。
【請求項３４】
侵入の深度が最高５００ナノメートルである請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
細胞の状態がバイオセンサ出力を使用して同定される請求項１記載の方法。
【請求項３６】
刺激性事象が細胞の生存又は増殖に影響を及ぼすかどうかについて決定することを更に含む請求項１記載の方法。
【請求項３７】
複数の化合物が細胞に対し毒性である化合物のためのスクリーニング試験される請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
細胞上の化合物の効果がモニタされる請求項１２記載の方法。
【請求項３９】
化合物が抗癌化合物である請求項１２記載の方法。
【請求項４０】
バイオセンサからバイオセンサ出力を集めることはバイオセンサ出力パラメータを集めることからなる請求項１記載の方法。
【請求項４１】
バイオセンサ出力パラメータがバイオセンサ出力の動態に関連したパラメータである請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
バイオセンサ出力パラメータがバイオセンサ出力の全体的な動態を分析することからなる請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
全体的な動態を分析することは相転移の完成で１つの位相から他の位相への変化率を分析することからなる請求項４１記載の方法。
【請求項４４】
全体的な動態を分析することはそれがバイオセンサ出力の出力を完了することにかかる時間の長さを分析することからなる請求項４１記載の方法。
【請求項４５】
全体的な動態を分析することはバイオセンサ出力の出力の全体的な位相がいずれをするか時間の長さを分析することからなる請求項４１記載の方法。
【請求項４６】
全体的な動態を分析することはＰ−ＤＭＲ位相の全体の持続期間を分析することからなる請求項４１記載の方法。
【請求項４７】
全体的な動態を分析することはＮ−ＤＭＲ位相の全体の持続期間を分析することからなる請求項４１記載の方法。
【請求項４８】
全体的な動態を分析することはＰ−ＤＭＲの総振幅を獲得するための速度を分析することからなる請求項４１記載の方法。
【請求項４９】
全体的な動態を分析することはＮ−ＤＭＲの総振幅を獲得するための速度を分析することからなる請求項４１記載の方法。
【請求項５０】
全体的な動態を分析することはＮ−ＤＭＲからＰ−ＤＭＲまで行くために速度を分析することからなる請求項４１記載の方法。
【請求項５１】
全体的な動態を分析することは、ネット−ゼロ位相にＰ−ＤＭＲ位相からＮ−ＤＭＲ位相、Ｐ−ＤＭＲ位相に対するネット−ゼロ位相、Ｎ−ＤＭＲ位相に対するネット−ゼロ位相、ネット−ゼロ位相に対するＰ−ＤＭＲ位相またはＮ−ＤＭＲ位相への遷移時間ｔを分析することからなる請求項４１記載の方法。
【請求項５２】
バイオセンサ出力パラメータがバイオセンサ出力の位相を分析することからなる請求項４１記載の方法。
【請求項５３】
位相を分析することは相転移を分析することからなる請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
位相を分析することは正の指向性質量再分布（Ｐ−ＤＭＲ）シグナルを分析することからなる請求項５２記載の方法。
【請求項５５】
位相を分析することは負の指向性質量再分布（Ｎ−ＤＭＲ）シグナルを分析することからなる請求項５２記載の方法。
【請求項５６】
位相を分析することはネット−ゼロ指向性質量再分布（ネット−ゼロＤＭＲ）を分析することからなる請求項５２記載の方法。
【請求項５７】
位相を分析することは正の指向性質量再分布（Ｐ−ＤＭＲ）シグナルの形を分析することからなる請求項５２記載の方法。
【請求項５８】
位相を分析することは正の指向性質量再分布（Ｐ−ＤＭＲ）シグナルの振幅を分析することからなる請求項５２記載の方法。
【請求項５９】
位相を分析することは負の指向性質量再分布（Ｎ−ＤＭＲ）シグナルの形を分析することからなる請求項５２記載の方法。
【請求項６０】
位相を分析することは負の指向性質量再分布（Ｎ−ＤＭＲ）シグナルの振幅を分析することからなる請求項５２記載の方法。
【請求項６１】
バイオセンサ出力パラメータがバイオセンサ出力の全体的な動態からなる請求項４１記載の方法。
【請求項６２】
分析全体的動態がバイオセンサ出力によって産生される完全な曲線の形を分析することからなる請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
バイオセンサ出力パラメータが共鳴ピークに関するパラメータである請求項２５記載の方法。
【請求項６４】
バイオセンサ出力パラメータが光がバイオセンサに結合される入射角対光強度を分析することからなる請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
バイオセンサ出力パラメータが光がバイオセンサに結合される光の波長対光強度を分析することからなる請求項６３記載の方法。
【請求項６６】
バイオセンサ出力パラメータがピーク位置を分析することからなる請求項６３記載の方法。
【請求項６７】
ピーク位置を分析することは最大の強度の位置の前に起こっている最大半減のピーク強度の位置を分析することからなる請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
ピーク位置を分析することは最大の強度の位置の後、起こっている最大半減のピーク強度の位置を分析することからなる請求項６６記載の方法。
【請求項６９】
バイオセンサ出力パラメータが共鳴ピークの位置の強度を分析することからなる請求項６３記載の方法。
【請求項７０】
共鳴ピークの強度を分析することは最大の強度の強度を分析することからなる請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
共鳴ピークの強度を分析することはピーク強度の前に共鳴ピークに起こる最大半減のピーク強度の強度を分析することからなる請求項６９記載の方法。
【請求項７２】
共鳴ピークの強度を分析することはピーク強度の後、共鳴ピークに起こる最大半減のピーク強度の強度を分析することからなる請求項６９記載の方法。
【請求項７３】
第２のバイオセンサ出力パラメータを集めることを更に含む請求項６６記載の方法。
【請求項７４】
第２のバイオセンサ出力パラメータが分析ピーク位置からなる請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
バイオセンサ出力パラメータがピーク形を分析することからなる請求項６３記載の方法。
【請求項７６】
ピーク形を分析することは共鳴ピークの下の領域を決定することからなる請求項７５記載の方法。
【請求項７７】
共鳴ピークの下の領域が共鳴ピークに起こっている最大半減の強度点の間で引かれるラインより上の領域を含むだけである請求項７６記載の方法。
【請求項７８】
ピーク形を分析することは最大半減の強度点で共鳴ピークの幅を分析することからなる請求項７５記載の方法。
【請求項７９】
バイオセンサ出力パラメータが共鳴バンド像に関連したパラメータである請求項２５記載の方法。
【請求項８０】
共鳴バンド像は、バイオセンサ全体を光スポットで照射して、バイオセンサ全体の内結合した光強度分布を画像化して得られる請求項７９記載の方法。
【請求項８１】
内結合された光強度分布がＣＣＤカメラによって撮像される請求項８０記載の方法。
【請求項８２】
共鳴バンド像に関連したパラメータがバンド形、バンド位置、バンド強度または光強度分布である請求項７９記載の方法。
【請求項８３】
最大強度の位置と協力した最大半減（ＰＷＨＭ）でのピーク幅が分析される請求項１記載の方法。
【請求項８４】
化合物を有する培養細胞をインキュベートすることを更に含む請求項１記載の方法。
【請求項８５】
化合物が細胞上の刺激性事象の効果に影響を及ぼすかどうかについて決定することを更に含む請求項８４記載の方法。
【請求項８６】
細胞上の刺激性事象の効果上の化合物の効果を決定することを更に含む請求項８４記載の方法。
【請求項８７】
一つ以上の追加の化合物はスクリーニングされ、化合物が細胞上の刺激性事象の効果に影響を及ぼすかどうか決定する請求項８５記載の方法。
【請求項８８】
バイオセンサ出力が１０分、５分、１分、３０秒、１０秒、５秒または１秒未満で集められる請求項１記載の方法。
【請求項８９】
バイオセンサ出力が実質的に生物学的な拡散として同じものは刺激性効果のために制限する１回のために集められる請求項８８記載の方法。
【請求項９０】
検出系を提供することを更に含む請求項１記載の方法。
【請求項９１】
複数の標識フリーバイオセンサが提供され、細胞がバイオセンサのうちの２つ以上の各々に培養され、刺激性事象が２つ以上の標識フリーバイオセンサに与えられ、バイオセンサ出力が２つ以上の標識フリーバイオセンサから集められる請求項１記載の方法。
【請求項９２】
細胞の多数の侵入深さがモニタされる請求項９１記載の方法。
【請求項９３】
各々のバイオセンサが侵入深さのうちの１つを有する請求項９２記載の方法。
【請求項９４】
２つ以上のバイオセンサからのバイオセンサ出力が同時に集められる請求項９１記載の方法。
【請求項９５】
細胞が同時に培養される請求項９１記載の方法。
【請求項９６】
刺激性事象が同時に２つ以上のバイオセンサに提供される請求項９１記載の方法。
【請求項９７】
異なる細胞タイプの多数がバイオセンサの多数にインキュベートされる請求項９１記載の方法。
【請求項９８】
細胞の多数は、細胞のうちの少なくとも１つが遺伝子操作によったので異なる少なくとも２つの細胞からなる請求項９７記載の方法。
【請求項９９】
細胞タイプの多数内の各細胞タイプがバイオセンサの多数の異なるバイオセンサによって検出される請求項９８記載の方法。
【請求項１００】
細胞が少なくとも７０％の密集度で培養される請求項１記載の方法。
【請求項１０１】
細胞が複数の細胞からなる請求項１記載の方法。
【請求項１０２】
細胞のタイプおよび刺激性事象のタイプと互換性を持つ緩衝液を細胞に適用することを更に含む請求項１記載の方法。
【請求項１０３】
バイオセンサ出力を集めることは、入射角を変化させて、光にバイオセンサをさらし、そして、内結合した光の入射角を測定することを含む請求項１記載の方法。
【請求項１０４】
バイオセンサ出力を集めることは、波長を変化させて、光にバイオセンサをさらし、そして、内結合した光の波長を測定することを含む請求項１記載の方法。
【請求項１０５】
細胞は、増殖している状態において、静止性状態において、差別化された状態において、異なるレドックス／酸化された状態において、または、特定の細胞周期状態においてある請求項１記載の方法。
【請求項１０６】
細胞は、細胞増殖培養液を有する細胞を培養することによって増殖している状態においてある請求項１０５記載の方法。
【請求項１０７】
細胞は、スターベーション培地を有する細胞を培養することによって静止性状態においてある請求項１０５記載の方法。
【請求項１０８】
バイオセンサ出力を分析することを更に含む請求項１記載の方法。
【請求項１０９】
モニタリングは、１秒、３秒、５秒、１０秒、２０秒、３０秒、１分または５分のサンプリングレートによって、連続的に起こる請求項１記載の方法。
【請求項１１０】
細胞上の刺激性事象の効果を同定することを更に含む請求項１記載の方法。
【請求項１１１】
刺激効果を同定することは、バイオセンサ出力をシグニチャ出力と比較することからなる請求項記載１１０の方法。
【請求項１１２】
シグニチャ出力が正のＤＭと負のＤＭＲとネット−ゼロＤＭＲ位相のうちの少なくとも１つからなる動的質量再分布応答からなる請求項記載１１１の方法。
【請求項１１３】
細胞が細胞株から起こる請求項１記載の方法。
【請求項１１４】
細胞株が遺伝子操作による変種細胞株である請求項１１３記載の方法。
【請求項１１５】
刺激性事象は、化合物を細胞培養に添加することからなり、刺激性効果が細胞上の化合物の吸収、分配、代謝または毒性に対する影響である請求項１１０記載の方法。
【請求項１１６】
刺激性事象は、化合物を細胞培養に添加することからなり、化合物の刺激性効果を決定することは、化合物の刺激性効果の機能上検査と、吸収、分配、代謝、排出または毒性の細胞に対する影響の同定とからなる請求項１１０記載の方法。
【請求項１１７】
バイオセンサの出力が細胞内で質量再分布の変化に関連する請求項１記載の方法。
【請求項１１８】
バイオセンサの出力がバイオセンサの反射ビームの角度またはスペクトルの変化としての観察可能である請求項１記載の方法。
【請求項１１９】
バイオセンサ出力を集めることは培養細胞の時間に依存している応答をモニタすることからなる請求項１記載の方法。
【請求項１２０】
細胞が少なくとも８０％の密集度に到達した請求項１記載の方法。
【請求項１２１】
バイオセンサがマイクロプレートに埋め込まれる請求項１１９記載の方法。
【請求項１２２】
細胞が少なくとも１時間、５時間、１０時間、１６時間、２４時間、３６時間、１週または２週の間のバイオセンサ上で育てられる請求項１１９記載の方法。
【請求項１２３】
細胞の状態を同定する方法であって、細胞−バイオセンサ組成を形成するために標識フリーバイオセンサの界面上で細胞を培養し、細胞−バイオセンサ組成を分析し、分析が細胞が培養される界面の不均質性を同定することからなる方法。
【請求項１２４】
バイオセンサは、生体細胞と接触したバイオセンサ界面の領域と、刺激性事象によって影響を受けた細胞と接触するバイオセンサ界面の領域と、細胞に接触していないバイオセンサ界面の領域と、間に差異を認める請求項１２３記載の方法。
【請求項１２５】
影響を受けた細胞が一部のその細胞内の成分を放出するかまたは死んでいる細胞である請求項記載１２４の方法。
【請求項１２６】
化合物を有する細胞−バイオセンサ組成をインキュベートすることを更に含む請求項１２３記載の方法。
【請求項１２７】
化合物が化学物質、生化学物質、生体分子、薬剤またはポリマーである請求項１２６記載の方法。
【請求項１２８】
分析が化合物によってインキュベートした後に実行される請求項１２６記載の方法。
【請求項１２９】
分析が６０秒、４５秒、３０秒、１５秒、１０秒、５秒、４秒、３秒、２秒または１秒以下で起こる請求項１２３記載の方法。
【請求項１３０】
不均質性は、バイオセンサ出力が最大強度を有する導波モードの共鳴ピークからなるバイオセンサからのバイオセンサ出力を集めて、最大半減強度（ＰＷＨＭ）で、ピークの幅を比較することによって決定される請求項１２３記載の方法。
【請求項１３１】
導波モードがＴＭモードである請求項１３０記載の方法。
【請求項１３２】
バイオセンサが単一であるか多重化フォーマットにおいてある請求項１２３記載の方法。
【請求項１３３】
バイオセンサが多重化フォーマットにおいてある時、バイオセンサがマイクロプレートの一つ以上のウェルに埋め込まれる請求項１２３記載の方法。
【請求項１３４】
マイクロプレートの１つのウェルに１つのバイオセンサがある請求項１３３記載の方法。
【請求項１３５】
マイクロプレートの１つの空に多数のバイオセンサがあり、バイオセンサはパリアの有無にかかわらず物理的に分離される請求項１３３記載の方法。
【請求項１３６】
バイオセンサがパリアで物理的に分離され、ウェル内で区画を画定するパリアがマイクロプレートのウェルを画定しているパリアより低い請求項１３５記載の方法。
【請求項１３７】
バイオセンサが光導波路バイオセンサである請求項１２３記載の方法。
【請求項１３８】
バイオセンサが光導波路グレーティングバイオセンサである請求項１２３記載の方法。
【請求項１３９】
細胞が各々の２つ以上のウェルで培養され、刺激性事象が２つ以上のウェルに供され、刺激性事象が化合物を２つ以上のウェルに添加することを含み、バイオセンサ出力が２つ以上のウェルつから集められ、ウェルのうちの２つ以上のＰＷＨＭがコントロールウェルと比較され、刺激性事象がコントロールウェルに供されない請求項１記載の方法。
【請求項１４０】
バイオセンサ出力は、ウェル当たり、１秒か、２秒か、３秒か、４秒か、５秒か、１０秒か、１５秒か、３０秒か、４５秒か、または６０秒より大きい速度で集められる請求項１３９記載の方法。
【請求項１４１】
バイオセンサ出力は、１分当たり、６０個か、３０個か、１５個か、１０個か、７個か、５個か、４個か、３個か、２個か、または１ 個のウェルより大きい速度である請求項１３９記載の方法。
【請求項１４２】
ウェルのＰＷＨＭは、ウェル当たり、１秒か、２秒か、３秒か、４秒か、５秒か、１０秒か、１５秒か、３０秒か、４５秒か、または６０秒より大きい速度で比較される請求項１３９記載の方法。
【請求項１４３】
ウェルのＰＷＨＭは、１分当たり、６０個か、３０個か、１５個か、１０個か、７個か、５個か、４個か、３個か、２個か、または１ 個のウェルより大きい速度で比較される請求項１３９記載の方法。
【請求項１４４】
化合物の毒性が単一のデータポイントを使用して評価され得る請求項１３９記載の方法。
【請求項１４５】
バイオセンサ出力は、時間に依存するＰＷＨＭ変化である請求項１３９記載の方法。
【請求項１４６】
バイオセンサが光学バイオセンサである請求項１３９記載の方法。
【請求項１４７】
バイオセンサが光学型バイオセンサである請求項１３９記載の方法。
【請求項１４８】
バイオセンサが標識フリーバイオセンサである請求項１３９記載の方法。
【請求項１４９】
バイオセンサが細胞を培養するための系に付けられる請求項１３９記載の方法。
【請求項１５０】
系がプレートである請求項１４９記載の方法。
【請求項１５１】
プレートが複数のウェルを有するプレートである請求項１５０記載の方法。
【請求項１５２】
プレートがマイクロプレートである請求項１５１記載の方法。
【請求項１５３】
細胞が各々の２つ以上のウェルで培養され、マイクロプレートがウェルからなり、バイオセンサ出力は、指定された時間での各ウェルの全部のセンサ領域のＴＭ０モード共振角のバンドの像である請求項１記載の方法。
【請求項１５４】
細胞が７０％の密集度に到達する請求項１５３記載の方法。
【請求項１５５】
刺激性事象が化合物をウェルうちの２つ以上に添加することを含み、ＴＭ０モード共振角のバンドの幅は、化合物添加なしでのウェルのＴＭ０モード共振角のバンドに添加された化合物を有するウェルのＴＭ０モード共振角のバンドの幅と比較される請求項１５３記載の方法。
【請求項１５６】
バイオセンサが導波路型バイオセンサである請求項１５３記載の方法。
【請求項１５７】
導波路型バイオセンサがＮｂ２Ｏ５光学型バイオセンサである請求項１５６記載の方法。
【請求項１５８】
細胞が付着細胞である請求項１５３記載の方法。
【請求項１５９】
細胞が３０％、５０％または９０％の密集度で育てられる請求項１５３記載の方法。
【請求項１６０】
バイオセンサ出力は、光導波路光モードスペクトル（ＯＷＬＳ）、導波モードの共鳴ピークまたは導波モードの共鳴バンド像である請求項１５３記載の方法。
【請求項１６１】
最大強度での共鳴ピークの位置の減少は化合物が細胞に対し毒性であることを示す請求項１４０記載の方法。
【請求項１６２】
ＰＷＨＭの広幅化は化合物が細胞に対し毒性であることを示す請求項１４０記載の方法。
【請求項１６３】
ＰＷＨＭの分裂は化合物が細胞に対し毒性であることを示す請求項１４０記載の方法。
【請求項１６４】
共振バンド広がりは化合物が細胞に対し毒性であることを示す請求項１４０記載の方法。
【請求項１６５】
細胞は少なくとも７０％の密集度に到達した請求項１６４記載の方法。
【請求項１６６】
ＰＷＨＭの変化は化合物が細胞に対する影響を有することを示す請求項１４０記載の方法。
【請求項１６７】
バイオセンサがマイクロプレートに付けられる請求項１６６記載の方法。
【請求項１６８】
バイオセンサがマイクロプレートの各ウェルの底に埋め込まれる請求項１６７記載の方法。
【請求項１６９】
バイオセンサが光学型標識フリーバイオセンサである請求項１６６記載の方法。
【請求項１７０】
細胞−バイオセンサが化合物で覆われいる請求項１６６記載の方法。
【請求項１７１】
化合物が溶液においてある請求項１７０記載の方法。
【請求項１７２】
開始細胞数が増殖の増加または増殖の減少の解析を見越す請求項１６６記載の方法。
【請求項１７３】
細胞の数は化合物の非存在下で３０−７０％間の密集度に到達する請求項１７２記載の方法。
【請求項１７４】
細胞の数は４０−６０％間の密集度に到達する請求項１７２記載の方法。
【請求項１７５】
細胞の数は４５−５５％間の密集度に到達する請求項１７２記載の方法。
【請求項１７６】
細胞の数は５０％の密集度に到達する請求項１７２記載の方法。
【請求項１７７】
化合物を有するインキュベーションの前にバイオセンサ上で培養される細胞の数が少なくとも１０００か、２０００か、３０００か、４，０００か、５，０００か、６，０００か、７，０００か、８，０００か、９，０００か、１０，０００か、１１，０００か、１２，０００か、１３，０００か、１４，０００か、１５，０００か、１６，０００か、１７，０００か、１８，０００か、１９，０００か、２０，０００か、２１，０００か、２２，０００か、２３，０００か、２４，０００か、２５，０００か、３０，０００か、３５，０００か、４０，０００か、４５，０００か、５０，０００か、５５，０００か、６０，０００か、６５，０００か７０，０００である請求項１７１記載の方法。
【請求項１７８】
バイオセンサ出力が単一の時間点で集められる請求項１６６記載の方法。
【請求項１７９】
集められるバイオセンサ出力がスペクトルである請求項１６６記載の方法。
【請求項１８０】
集められるバイオセンサ出力が全部の独立のバイオセンサ領域のＴＭ０モード共振角のバンドの像である請求項１６６記載の方法。
【請求項１８１】
集められるバイオセンサ出力が全部の独立のバイオセンサ領域のＴＭ０モード共振角のバンドの像である請求項１７９記載の方法。
【請求項１８２】
バイオセンサ出力が全体の角のシフトを含み、全体の角のシフトの減少が化合物が細胞増殖の阻害物質であることを示す請求項１６６記載の方法。
【請求項１８３】
バイオセンサ出力が全体の角のシフトを含み、全体の角のシフトの増加が化合物が細胞増殖の阻害物質であることを示す請求項１６６記載の方法。
【請求項１８４】
バイオセンサ出力が結合された光の強度を含み、結合された光の強度が光の入射角の関数として、プロットされる請求項１６６記載の方法。
【請求項１８５】
細胞が少なくとも１時間、５時間、１０時間、１６時間、２４時間、３６時間、１週または２週の間のバイオセンサ上で培養される請求項１６６記載の方法。
【請求項１８６】
バイオセンサ出力が結合モードからなる請求項１６６記載の方法。
【請求項１８７】
結合モードがＴＭモード（ＴＭ０）である請求項１８６記載の方法。
【請求項１８８】
ＴＭ０モードが始細胞接種数の関数として、プロットされる請求項１８７記載の方法。
【請求項１８９】
細胞が受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を有し、バイオセンサ界面上の細胞付着および細胞の成長を見越す濃度で血清を含んでいる培地において懸濁され、細胞がバイオセンサ界面に付着する請求項１記載の方法。
【請求項１９０】
３７℃で、細胞をスターベーション培地で培養することによって付着細胞を飢餓させることを更に含み、スターベーション培地が血清の低濃度を含んでいる培地である請求項１８９記載の方法。
【請求項１９１】
培地に少なくとも一回緩衝液を適用することを更に含む請求項１８９記載の方法。
【請求項１９２】
刺激性事象は、ＲＴＫへのリガンドを培地に適用することからなる請求項１８９記載の方法。
【請求項１９３】
培地は、ＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子）、ＥＧＦ、インシュリン、ＴＧＦ−ａ、インスリン様増殖因子Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）および神経成長因子（ＮＧＦ）を欠いている請求項１８９記載の方法。
【請求項１９４】
スターベーション培地は、血清またはウシ胎児血清（ＦＢＳ）の約０．１％未満の濃度を有する請求項記載１９０の方法。
【請求項１９５】
時間依存応答が少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、３６または４８時間に起こる請求項１８９記載の方法。
【請求項１９６】
バイオセンサが複数のウェルを有するマイクロプレートの底において包埋され、細胞で異なるタイプが各々の２つ以上のウェルで培養され、刺激性事象が２つ以上のウェルに提供され、刺激性事象が２つ以上のウェルにリガンドをＲＴＫに加えることを含み、バイオセンサ出力が２つ以上のウェルから集められ、バイオセンサ出力が細胞の異なるタイプの時間依存応答である請求項１８９記載の方法。
【請求項１９７】
細胞の異なるタイプが異なる培養条件を必要とする請求項１９６記載の方法。
【請求項１９８】
ＲＴＫの発現量または細胞表面発現量が測定されるかまたは細胞の異なるタイプにおいて決定される請求項１９６記載の方法。
【請求項１９９】
化合物で培養細胞をインキュベートすること、および化合物がＲＴＫのシグナル伝達を調整するかどうか決定することを更に含む請求項１９６記載の方法。
【請求項２００】
細胞がＲＴＫの比較的高い発現量を有し、バイオセンサが複数のウェルを有するマイクロプレートの底において包埋され、細胞が各々の２つ以上のウェルで培養され、刺激性事象が２つ以上のウェルに提供され、刺激性事象が２つ以上のウェルにリガンドをＲＴＫに添加されることを含み、ＲＴＫに対するリガンドで異なる濃度が２つ以上の細胞に添加され、バイオセンサ出力が２つ以上のウェルから集められ、バイオセンサ出力が異なるウェルの細胞の用量および時間の依存応答である請求項１８９記載の方法。
【請求項２０１】
用量および時間の時間依存応答が比較される請求項２００記載の方法。
【請求項２０２】
リガンドの効力が決定される請求項２００記載の方法。
【請求項２０３】
細胞から生体材料の放出のためのバイオセンサ出力を分析することを更に含み、それによって細胞の細胞骨格の状態が分析される請求項１記載の方法。
【請求項２０４】
細胞からの生体材料の放出は細胞の孔形成試薬−起因性透過性に依存している請求項２０３記載の方法。
【請求項２０５】
孔形成試薬を細胞培養に適用することを更に含む請求項２０３記載の方法。
【請求項２０６】
バイオセンサ出力が時間依存光学応答である請求項２０５記載の方法。
【請求項２０７】
前記孔形成試薬は、細胞表層膜の小孔形成が可能である化学的または生物学的な化合物である請求項２０５記載の方法。
【請求項２０８】
孔形成試薬がサポニン、ジギトニン、フィリピンまたはストレプトリジンＯである請求項記載２０７の方法。
【請求項２０９】
細胞培養に孔形成試薬の適用するに続いて、化合物を細胞培養に適用することを更に含む請求項２０５記載の方法。
【請求項２１０】
一つ以上の追加の化合物がスクリーニングされ、化合物が細胞内で細胞骨格構造を妨げるかどうか決定する請求項２０９記載の方法。
【請求項２１１】
細胞培養に孔形成試薬の適用法の前に化合物を細胞培養に適用することを更に含んでいる請求項２０５記載の方法。
【請求項２１２】
一つ以上の追加の化合物がスクリーニングされ、化合物が細胞内で細胞骨格構造を妨げるかどうか決定する請求項２１１記載の方法。
【請求項２１３】
標識を検出する装置で標識を検出するステップをさらに含んでいる請求項１記載の方法。
【請求項２１４】
標識は蛍光性標識、放射性標識または発光顔料標識である請求項２１３記載の方法。
【請求項２１５】
標識を検出するステップがバイオセンサをモニタするステップと同時に起こる請求項２１３記載の方法。
【請求項２１６】
バイオセンサが２つの領域を有し、第１領域が堆積された材料を含有しない混合物を有し、第２の領域が堆積された材料を含有する混合物を有し、細胞がセンサ上でインキュベートされたとき、第２の領域に堆積された細胞が材料によってトランスフェクションされる請求項１記載の方法。
【請求項２１７】
材料は、標的遺伝子、標的タンパク質、標的タンパク質および標識タンパク質の融合タンパク質、標的に対するＲＮＡｉ、標的に対する抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびその派生物、抗原オリゴヌクレオチドおよびその派生物である請求項２１６記載の方法。
【請求項２１８】
標識タンパク質がヒスチジンタグ（Ｈｉｓ−ｔａｇ）、ＧＦＰタンパク質またはその派生物である請求項２１７記載の方法。
【請求項２１９】
細胞がセンサの材料提示領域の上へ付着するときに細胞が材料を取込むようにして、材料は試薬によって複合体になる請求項２１８記載の方法。
【請求項２２０】
材料を含有する混合物を、グレーティング構造に沿ってセンサ界面の一つの半分の上へ、選択的に堆積させることによって、領域が形成される請求項２１６記載の方法。
【請求項２２１】
生体細胞の状態を決定する方法であって、細胞の内容物の動的質量再分布を観察することを含み、観察するステップが共鳴導波路グレーティングバイオセンサ上で起こる方法。
【請求項２２２】
細胞に対する化合物影響を試験するための方法であって、バイオセンサ上で細胞を培養し、最初に細胞を洗って、細胞を飢餓させて、細胞を有する化合物をインキュベートして、バイオセンサでシグナルを記録することを含む方法。
【請求項２２３】
餓死ステップの後、緩衝液ですすぎするステップをさらに含む請求項２２２記載の方法。
【請求項２２４】
細胞が９０％を超える密集度で育てられる請求項２２２記載の方法。
【請求項２２５】
細胞が二回洗浄される請求項２２２記載の方法。
【請求項２２６】
細胞を飢餓させることはそれらをＤＭＥＭだけで培養することを含む請求項２２２記載の方法。
【請求項２２７】
細胞を飢餓させることは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５または４０時間起こる請求項２２２記載の方法。
【請求項２２８】
細胞を飢餓させることは一晩中起こる請求項２２２記載の方法。
【請求項２２９】
すすぎの緩衝液は、ペーハー７．０、２．５ｍＭのプロベニシドにおいて、１×標準ハンクス均衡塩類溶液、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液を含む請求項２２２記載の方法。
【請求項２３０】
シグナルがカルシウムシグナルである請求項２２２記載の方法。
【請求項２３１】
記録されたカルシウムシグナルは６秒の間隔で記録された６分以上である請求項２２２記載の方法。
【請求項２３２】
バイオセンサはＨＴＳ７０００バイオアッセイリーダを含む請求項２２２記載の方法。
【請求項２３３】
方法が室温で起こる請求項２２２記載の方法。
【請求項２３４】
バイオセンサがコーンイング社Ｒ ＥｐｉｃＴＭ角度測定システムである請求項２２２記載の方法。
【請求項２３５】
バイオセンサはＴＭモードで使用される請求項２２２記載の方法。
【請求項２３６】
バイオセンサはｐ−偏光を与えられたＴＭ０モードにおいて使われる請求項２２２記載の方法。
【請求項２３７】
化合物がすすぎ緩衝液において薄められる請求項２２２記載の方法。
【請求項２３８】
すすぎ緩衝液が１×標準ハンクス均衡塩類溶液、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液を含み、ペーハー７．０である請求項２２２記載の方法。
【請求項２３９】
細胞を飢餓させることはウシ胎児血清またはウシ胎仔血清を欠いている緩衝液で起こる請求項２２２記載の方法。
【請求項２４０】
化合物が溶液にあり、溶液が０．０５％、０．１％、０．５％、１％、２％または５％未満のジメチルスルホキシドを有する請求項２２２記載の方法。
【請求項２４１】
餓死ステップが３７℃で起こる請求項２２２記載の方法。
【請求項２４２】
更に餓死ステップが空気／５％のＣＯ２の下で起こる請求項２２２記載の方法。
【請求項２４３】
細胞が安定した位相まで、細胞を有する化合物溶液をインキュベートする前に化合物を欠いている化合物溶液によって前処理される請求項２２２記載の方法。に、達する。
【請求項２４４】
バイオセンサが共鳴バンドの中央の位置の画素密度の変化を同定する請求項２２２記載の方法。
【請求項２４５】
バイオセンサが共鳴バンドの角のシフトを測定する請求項２２２記載の方法。
【請求項２４６】
時間の関数として、バイオセンサデータをプロットするステップをさらに含む請求項２２２記載の方法。
【請求項２４７】
増加するシグナル（Ｐ−ＤＭＲ）が検知体積内での生体分子の総計の増加を意味し、かつ減少されたシグナル（Ｎ−ＤＭＲ）が検知体積内での生体分子の総計の減少を意味する請求項２２２記載の方法。
【請求項２４８】
方法が細胞および化合物のためのシグニチャを同定する請求項２２２記載の方法。
【請求項２４９】
シグニチャは、次のＮ−ＤＭＲ位相によってあとに続いたＰ−ＤＭＲ位相を含み、Ｐ−ＤＭＲ位相はＮ−ＤＭＲ位相の崩壊速度より高い速度で起こる請求項２４８記載の方法。
【請求項２５０】
シグニチャは、Ｐ−ＤＭＲ位相が評価プラトーに到達するまでＰ−ＤＭＲ位相を含む請求項２４８記載の方法。
【請求項２５１】
シグニチャが２つの連続的Ｐ−ＤＭＲ現象を含み、高いレベルに対する第１のＰ−ＤＭＲ位相は、第２の高いレベルに対する第２のＰ−ＤＭＲ位相が起こる速度より、大きい速度で起こる請求項２４８記載の方法。
【請求項２５２】
シグニチャが騒音レベルより上にいかなるＤＭＲシグナルも含まない請求項２４８記載の方法。
【請求項２５３】
化合物濃度または化合物種の関数として、バイオセンサからのシグナルをプロットするステップをさらに含む請求項２２２記載の方法。
【請求項２５４】
レドックス／酸化された状態に細胞を所定の期間の間の化合物で処理することによって達する請求項１０５記載の方法。
【請求項２５５】
細胞は、１時間、４時間、８時間、１６時間、２４時間、４８時間または６４時間の化合物で処理される請求項記載２５４の方法。
【請求項２５６】
レドックス／酸化された状態は、外因のオキシダントを細胞に適用して、オキシダント−起因性光出力をモニタすることによって調査される請求項１０５記載の方法。
【請求項２５７】
オキシダントはＨ２Ｏ２、ＭｎＯ４−、ＣｒＯ３、Ｃｒ２Ｏ７２−、ＯｓＯ４から選ばれる請求項２５６記載の方法。
【請求項２５８】
化合物は、化合物または自然発生生物学的製剤のランダムなライブラリから選ばれる請求項記載２５４の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図４９】
【図５０】
【図５１】
【図５２】
【図５３】
【図５４】
【図５５】
【図５６】
【図５７】
【図５８】
【図５９】
【図６０】
【図６１】
【図６２】
【図６３】
【図６４】
【図６５】
【図６６】
【図６７】
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【図７０】
【図７１】
【図７２】
【図７３】
【図７４】
【図７５】
【図７６】
【図７７】
【図７８】
【図７９】
【図８０】
【図８１】
【図８２】
【図８３】
【図８４】
【図８５】
【図８６】
【図８７】
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【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
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【図３０】
【図３１】
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【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
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【図５０】
【図５１】
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【図５５】
【図５６】
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【図７８】
【図７９】
【図８０】
【図８１】
【図８２】
【図８３】
【図８４】
【図８５】
【図８６】
【図８７】
【図８８】
【公表番号】特表２００８−５３８２８７（Ｐ２００８−５３８２８７Ａ）
【公表日】平成２０年１０月２３日（２００８．１０．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０５６６０（Ｐ２００８−５０５６６０）
【出願日】平成１８年４月５日（２００６．４．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１３５３９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０８１８３
【国際公開日】平成１８年１０月１２日（２００６．１０．１２）
【出願人】（３９７０６８２７４）コーニング インコーポレイテッド (1,222)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１０月２３日（２００８．１０．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月５日（２００６．４．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１３５３９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０８１８３
【国際公開日】平成１８年１０月１２日（２００６．１０．１２）
【出願人】（３９７０６８２７４）コーニング インコーポレイテッド (1,222)
【Ｆターム（参考）】
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