機構ベースの標的化した膵臓β細胞画像化および治療
β細胞を画像化するための組成物は、キレート化剤−抗糖尿病薬剤結合体、および必要に応じてキレート化される金属を含む。抗糖尿病薬剤と、キレート化剤とキレート化される金属イオンとを含む、膵臓を画像化するための組成物が、開示される。膵臓疾患を処置する方法もまた、開示される。この方法は、抗糖尿病薬剤と、キレート化剤とキレート化される金属イオンとを含む組成物を、該膵臓疾患の処置が必要な被験体に投与する工程を包含し、この組成物において、金属イオンはβ放射体である。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
米国では、約１６００万人の人々（人口の６％）が、真性糖尿病に罹患している。毎年、約８００，０００の新たな症例が診断され、さらに６００万人の人々は、彼らがその疾患を有するということを知らないままである。真性糖尿病は、毎年約１９３，０００名の米国在住者を死に至らしめ、真性糖尿病は、全ての死亡の中で第７位の原因であり、疾患により引き起こされる全ての死亡の中で第６位の原因である。２型糖尿病を発症している小児では増加し続けている。カナダでは、２２０万人を超える在住者（人口の７％）が、真性糖尿病を有し、その疾患は、毎年２５，０００名を超える死亡の原因である。
【０００２】
膵臓の腺癌は、米国における癌による死亡の第５位の一般的な原因である。米国において、ほぼ４５，０００名の人々は、毎年膵臓癌に罹患している。癌は、膵頭で最も頻繁に生じ、しばしば胆道閉鎖に至り、臨床的に無痛の黄疸を示す。切除可能な患者の５年生存率は、約１０％であり、生存の中央値は、１２〜１８ヶ月である。切除不能な患者は、約６ヶ月しか生きられない。両方の疾患が、膵臓の機能に関連している。または、膵臓癌の危険性は、成人で発症する糖尿病において増大する。
【０００３】
膵臓において、ランゲルハンス島は、４種の細胞型から構成される。この細胞型の各々は、異なるポリペプチドホルモン（β細胞ではインスリン（６０％）、α細胞ではグルカゴン（２５％）、Ｄ細胞ではソマトスタチン（１０％）、Ｆ細胞では膵ポリペプチド（５％））を合成して分泌する。β細胞は、膵臓において主要な型の細胞である。特定の栄養素および増殖因子が、膵臓β細胞増殖を刺激し得る。しかし、β細胞における適切な有糸分裂促進シグナル伝達経路は、比較的規定されていない。このことが、有効な画像化技術の欠如に少なくとも一部起因して、これらの重要なシグナル伝達経路を規定できなくしている。
【０００４】
膵臓疾患における画像化の現在の技術水準は、非特許文献１によって、最近総説が書かれている。この総説に書かれた技術としては、ＣＴスキャン、ＭＲＩスキャン、ＥＵＳスキャンおよびＰＥＴスキャンが挙げられる。
【非特許文献１】Ｋａｌｒａら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ２６：６６１−６７５
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本開示は、β細胞機能を画像化するために有用な、新規なＤＴＰＡ−抗糖尿病薬剤結合体を提供することによって、先行技術のいくつかの欠点に、少なくとも一部対処する。膵臓βレセプターへの放射性標識された結合体（例えば、ガンマシンチグラフィーによって検出可能な９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−抗糖尿病薬剤結合体）の結合を介して、膵臓機能がモニターされる。４種のＤＴＰＡ−抗糖尿病薬剤結合体が、合成および評価された。動物研究により、ＤＴＰＡ−ナテグリニドおよびＤＴＰＡ−グリピジドは、膵臓β細胞を選択的に画像化することができ、所定の用量で急性の毒性がないことが示された。これらの薬剤は、処置前および処置後両方の糖尿病患者またはインスリノーマ患者におけるβ細胞機能を評価するために、放射性同位体で標識される。これらの組成物および方法は、初期診断を提供するために、および処置の間の膵臓疾患の応答をモニターするために有用である。
【０００６】
本発明は、従って、抗糖尿病薬剤と、キレート化剤とキレート化される金属イオンとを含む組成物として、特定の実施形態において記載され得る。この組成物は、キレート化剤に結合された抗糖尿病薬剤を含むプロドラッグ（これに金属が添加され得る）であり得ることがさらに理解される。このような実施形態において、種々の金属が、種々の診断適用もしくは治療適用に適切な組成物、または本明細書に記載の種々の型の画像化に適切な組成物に添加され得る。金属または金属イオンを含む組成物を、哺乳動物の組織または器官（ヒトの器官を含む）のインビボでの画像化に使用することは、当該分野で周知であり、特定の型の検出のための適切な金属のこのような使用のいずれも、本開示によって企図される。
【０００７】
本開示の組成物は、従って、コントラストが増強された画像化またはシンチグラフィー画像化、ＰＥＴ画像化、ＭＲＩ画像化、もしくはさらにＣＴ画像化に適した金属を含み得る。金属は、放射性核種（β放射体もしくはγ放射体を含む）であってもよいし、必要であれば、磁性金属イオンまたは常磁性金属イオンであってもよい。記載される組成物および方法における使用に好ましい金属および金属イオンとしては、以下の金属のイオンおよび放射性同位体が挙げられるが、これらに限定されない：鉄、マンガン、クロム、銅、ニッケル、ガドリニウム、エルビウム、ユーロピウム、ジスプロシウム、ホルミウム、ガリウム、ゲルマニウム、コバルト、カルシウム、ルビジウム、イットリウム、テクネチウム、ルテニウム、レニウム、インジウム、イリジウム、白金、タリウム、サマリウム、またはホウ素。画像化に最も好ましい金属イオンとしては、テクネチウム（Ｔｃ−９９ｍ）、ガリウム（Ｇａ−６７、Ｇａ−６８）、銅（Ｃｕ−６０〜Ｃｕ−６４）、ガドリニウム（Ｇｄ）、ホルミウム（Ｈｏ−１６６）、またはレニウム（Ｒｅ−１８７、Ｒｅ−１８８）が挙げられ、治療剤に好ましい金属イオンは、イットリウムの放射性同位体、レニウムの放射性同位体、銅およびホルミウムの放射性同位体が挙げられる。
【０００８】
開示される組成物のキレート化剤は、当該分野で公知の任意の適切なキレート化剤であり得る。このキレート化剤としては、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、シクロヘキシル１，２−ジアミン四酢酸（ＣＤＴＡ）、ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）、トリグリシンベンゾイルチオール（ＭＡＧ−３）、メチレンビスホスホネート（ＭＤＰ）、エチレングリコール−０，０’ビス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシベンジル）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＨＢＥＤ）、トリエチレンテトラアミン六酢酸（ＴＴＨＡ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”’−四酢酸（ＤＯＴＡ）、ヒドロキシエチルジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、または１，４，８，１１−テトラ−アザシクロ−テトラデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”’−四酢酸（ＴＥＴＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。最も好ましい実施形態において、このキレート化剤はＤＴＰＡである。
【０００９】
開示される発明の抗糖尿病薬剤は、当該分野で公知の任意の抗糖尿病薬物、または膵臓のβ細胞と優先的に結合するかもしくは会合することが任意の化合物であり得る。最も好ましい薬剤は、β細胞の表面レセプターに結合するものであり、これらの薬剤としては、種々のスルホニル尿素レセプター（例えばＳＵＲ−１、ＳＵＲ２ＡおよびＳＵＲ２Ｂ）、および他のレセプター（例えば、ＧＬＰ−１レセプターまたはソマトスタチンレセプター）が挙げられる。好ましい抗糖尿病薬剤としては、ナテグリニド、Ｌ−ナテグリニド、レパグリニド、トルブタミド、グリベンクラミド、アマリール、グリピジド、グリブリド、グリクラジド、グリメピリドが挙げられ、最も好ましくは、ナテグリニド、グリピジド、グリブリド、またはグリメピリドが挙げられる。
【００１０】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、任意の組み合わせで言及される化合物または要素のいずれかを含み得る。好ましくは、本発明の組成物は、γ画像化のための９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ナテグリニド、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−グリピジド、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−グリブリドまたは９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−グリメピリドを含み得る。
【００１１】
特定の実施形態において、本発明は、膵臓疾患を処置する方法として記載され得、この方法は、膵臓疾患の処置が必要な被験体に、抗糖尿病薬剤と、キレート化剤とキレート化される金属イオンとを含む組成物を投与する工程を包含し、この組成物において、この金属イオンは、β放射体である。この処置が必要な被験体としては、膵臓疾患を有するかまたは膵臓疾患を発症しやすい、任意の動物被験体またはヒト被験体が挙げられ得る。この膵臓疾患としては、糖尿病、膵炎、高インスリン血症またはインスリノーマが挙げられるが、これらに限定されない。被験体は、臨床分野で公知の種々の方法によって同定され得る。この方法としては、ブドウ糖負荷、インスリン負荷、血中インスリンレベル、血糖レベル、主要組織適合性遺伝子複合体型の決定、特定の抗体、体重増加もしくは体重減少、肥満、またはさらに家族歴および遺伝的プロフィールをモニターすることが挙げられる。
【００１２】
本明細書に記載される組成物は、多くの適用において、診断、予後および治療のいずれにも有用である。このように、本発明の特定の実施形態は、哺乳動物の膵臓を画像化する方法として記載され得、この方法は、抗糖尿病薬剤と、キレート化剤とキレート化される金属イオンとを含む組成物を哺乳動物に投与する工程、ならびに膵臓の画像を検出する工程を包含する。記載されるように、この画像は、γ画像、ＰＥＴ画像、ＭＲＩ画像、または当該分野で公知の他の型の画像であり得る。
【００１３】
例示的な方法としては、哺乳動物における膵臓β細胞の塊または形状をモニターする方法（罹患しやすい被験体における膵臓の状態を膵臓疾患の発症前にモニターするために有用である）、または疾患の進行をモニターする方法、またはさらに膵臓疾患の処置もしくは管理の間に特定の治療の結果をモニターする方法が挙げられる。本発明の方法は、従って、β細胞の塊、細胞数、機能またはβ細胞塊へのリンパ球浸潤をモニターするために使用され得る。
【００１４】
この開示全体を通して、文脈が異なることを示さなければ、語句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」またはその変化形（例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（含有する、含んでいる）（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」）は、「〜が挙げられる（〜を含む）が、それらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｅｓ，ｂｕｔ ｉｓ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」を意味し、よって明示的に言及されていない他の要素もまた含まれ得るようになることが理解される。さらに、文脈が異なることを示さなければ、用語「１つの（ａ）」または「この（その）、上記の（ｔｈｅ）」の使用は、単数のものまたは要素を意味してもよいし、複数を意味してもよいし、１以上のこのようなものまたは要素を意味してもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
（詳細な説明）
本開示は、インビボでのβ細胞の画像化のための組成物および方法、ならびに膵臓のβ細胞に対して特異的に治療的価値がある薬剤の送達の発見に基づいて、膵臓関連疾患の診断および処置を改善する、組成物および方法を提供する。この膵臓関連疾患としては、糖尿病、膵炎、インスリノーマ、腺癌、ランゲルハンス島細胞腫瘍、糖尿病と高インスリン血症における膵島肥大が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
本開示は、画像化目的および治療目的のための、機構ベースのβ細胞の標的化のための組成物および方法の開発に基づく。好ましい実施形態において、開示される組成物は、抗糖尿病薬剤と、キレート化剤と、必要に応じてキレート化される金属イオンとを含む。本発明者らは、ラットおよびウサギの動物モデルにおいて、このような組成物（９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ナテグリニド（ＮＧＮ）および９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−グリピジドが挙げられる）を用いて膵臓のシンチグラフィーによる可視化が成功したことを実証した。
【００１７】
本開示の抗糖尿病薬剤は、好ましくは、膵臓のβ細胞上にある特異的レセプターと優先的に相互作用するかまたはこのようなレセプターに優先的に結合する薬剤である。このような薬剤は、スルホニル尿素レセプター（ＳＵＲ１、ＳＵＲ２ＡおよびＳＵＲ２Ｂが挙げられる）、ＧＬＰ−１レセプター、ソマトスタチンレセプター、アンジオテンシンＩＩレセプター、および／またはブラジキニンレセプターに結合し得る。好ましい薬剤としては、ナテグリニド、Ｌ−ナテグリニド、レパグリニド、トルブタミド、グリベンクラミド、アマリール、グリピジド、グリブリド、グリクラジド、およびグリメピリドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
特定の好ましい実施形態において、開示される組成物のキレート化剤は、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）である。他のキレート化剤もまた、本開示の実施において使用され得る。このようなキレート化剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、シクロヘキシル１，２−ジアミン四酢酸（ＣＤＴＡ）、エチレングリコール−０，０’ビス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシベンジル）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＨＢＥＤ）、トリエチレンテトラアミン六酢酸（ＴＴＨＡ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”’−四酢酸（ＤＯＴＡ）、ヒドロキシエチルジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、１，４，８，１１−テトラ−アザシクロ−テトラデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”’−四酢酸（ＴＥＴＡ）、ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）、トリグリシンベンゾイルチオール（ＭＡＧ−３）およびメチレンビスホスホネート（ＭＤＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。画像化のために好ましい金属イオンとしては、テクネチウム（Ｔｃ−９９ｍ）、ガリウム（Ｇａ−６７、Ｇａ−６８）、銅（Ｃｕ−６０〜Ｃｕ−６４）、ガドリニウム（Ｇｄ）、ホルミウム（Ｈｏ−１６６）またはレニウム（Ｒｅ−１８７、Ｒｅ−１８８）が挙げられ；治療剤のための好ましい金属イオンとしては、イットリウム、レニウム、銅およびホルミウムが挙げられる。
【００１９】
本開示において有用な金属キレート化剤としては、カチオン性基、塩基性基、および塩基性アミン基を含み、かつ金属および金属イオン、遷移元素および遷移元素イオン、ならびにランタニド系の元素およびイオンをキレート化する、キレート化剤が挙げられる。カチオン性キレート化剤、塩基性キレート化剤、およびアミン含有キレート化剤によりキレート化される本質的に全ての単一原子元素またはイオンもまた、本開示において有用であり得ることが、当業者にとって明らかである。
【００２０】
本発明の水性組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび／または水性媒体中に溶解および／または分散されている、有効量の上記組成物を含む。「薬学的に受容可能および／または薬理学的に受容可能」とは、動物（かつ／または適切な場合には、ヒト）に投与された場合に有害な反応も、アレルギー反応も、かつ／または他の望ましくない反応も生じない、分子実体および／もしくは組成物を指す。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」とは、任意および／または全ての、溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤および／もしくは抗真菌剤、等張剤および／もしくは吸収遅延剤などを包含する。薬学的に活性な物質のためにこのような媒体および／または薬剤を使用することは、当該分野で周知である。いかなる従来の媒体および／または薬剤も、活性成分と非適合性ではない限り、上記組成物におけるそれらの媒体および／または薬剤の使用が、企図される。補助活性成分もまた、上記組成物中に組み込まれ得る。
【００２２】
水性キャリアとしては、水、アルコール溶液／水溶液、生理食塩水、非経口ビヒクル（例えば、塩化ナトリウム、リンゲルデキストロース）などが、挙げられる。静脈内ビヒクルとしては、流体および栄養補給剤が挙げられ得る。保存剤としては、抗酸化剤、キレート化剤、および不活性ガスが挙げられ得る。上記薬剤における種々の成分のｐＨおよび正確な濃度は、周知のパラメーターに従って調整される。
【００２３】
この開示のために、好ましい金属イオンは、一般的には、画像化技術のために有用であることが当該分野で周知である金属イオンであり、そのような画像化技術としては、ガンマシンチグラフィー、磁気共鳴、陽子射出断層撮影、およびコンピュータ断層撮影が挙げられるが、これらに限定されない。常磁性Ｔ１型ＭＲＩ造影剤組成物およびその使用におけるキレート化のために有用な金属イオンとしては、鉄、マンガン、クロム、銅、ニッケル、ガドリニウム、エルビウム、ユーロピウム、ジスプロシウム、およびホルミウムから選択される金属の二価カチオンおよび三価カチオンが挙げられ得る。放射性核種画像化のためおよび放射線治療組成物およびその使用において一般的に有用であるキレート化される金属イオンとしては、ガリウム、ゲルマニウム、コバルト、カルシウム、ルビジウム、イットリウム、テクネチウム、ルテニウム、レニウム、インジウム、イリジウム、白金、タリウム、およびサマリウムから選択される金属イオンが、挙げられ得る。中性子捕獲放射線療法において有用な金属イオンとしては、ホウ素、および大きな核断面を有する他の金属イオンが挙げられ得る。超音波造影組成物およびＸ線造影組成物およびその使用において有用な金属イオンとしては、それが十分な部位濃度を達成する場合には、上記に列挙された金属イオンのいずれかが挙げられ得、特に、鉄と少なくとも等しい原子数の金属イオンが挙げられ得る。
【００２４】
上記組成物は、「冷たい（ｃｏｌｄ）」（放射性同位体標識を含まない）状態で提供されても、標識を備えて提供されてもよい。種々の放射性標識が、特定の適用に適切なように、使用され得る。例えば、９９ｍＴｃ標識が、γ画像化のために好ましいものであり得る。６１Ｃｕ標識が、ＰＥＴ画像化のために好ましいものであり得る。ガドリニウムが、ＭＲＩのために好ましいものであり得る。１８８Ｒｅ（１６６Ｈｏ）が、内部放射線治療適用のために好ましいものであり得る。
【００２５】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含まれる。以下の実施例において開示される技術は、本発明の実施において充分に機能することが本発明者らによって発見され、従って、本発明の実施のために好ましい溶液を構成すると考えられる技術を示すことが、当業者によって認識されるべきである。しかし、当業者は、本開示を考慮して、開示される具体的な実施形態において多くの変更がなされ得、そのような変更によって、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく同様または類似の結果を依然として得ることができることを、認識すべきである。
【実施例】
【００２６】
（実施例１）
（ＤＴＰＡ−ナテグリニド（ＤＴＰＡ−ＮＧＮ）の合成）
ＤＴＰＡ−ナテグリニドを、２工程様式で合成した。この合成スキームを、図１において示す。
【００２７】
（工程１．ナテグリニドのアミノエチルアミドアナログの合成）
ナテグリニド（３．１７４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのエチルアルコール中に溶解した。塩化チオニル（５．１ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、上記溶液に滴下した。この反応混合物を、一晩攪拌し、その溶媒を、減圧下でエバポレートした。図２および図３は、ナテグリニドおよびそのエステル形態の１Ｈ−ＮＭＲを示した。
【００２８】
エチルアルコール（２０ｍＬ）およびエチレンジアミン（３．４ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を、添加した。この混合物を、一晩攪拌した。この溶媒を、減圧下でエバポレートした。この固体を、クロロホルム（５０ｍＬ）中に溶解し、そして水（５０ｍＬ）で２回洗浄した。そのクロロホルム層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。この溶媒を、濾過し、減圧下でエバポレートした。ナテグリニドのアミノエチルアミドアナログを、白色固体（３．５５９ｇ、９９％収率）として得た。図４および図５は、ナテグリニドのアミノエチルアミドアナログの１Ｈ ＮＭＲおよび質量分析を示した。
【００２９】
（工程２．ＤＴＰＡ−ナテグリニドの合成）
ナテグリニドのアミノエチルアミド（３５９．５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（無水、１０ｍｌ）中に溶解した。ＤＴＰＡ−二無水物（１７８．７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７９μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、上記溶液に添加し、その混合物を、６０℃にて４時間加熱した。冷却後、水（８ｍＬ）および１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液（８ｍＬ）を、添加した。この混合物を、２時間攪拌した。その水相を、膜（ＭＷ ＣＯ＜５００）で２日間透析した。ＤＴＰＡ−ＮＧＮ（４１３．９ｍｇ、８７．７％収率）を、凍結乾燥後に、白色固体として収集した。図６および図７は、ＤＴＰＡ−ナテグリドの１Ｈ ＮＭＲおよび質量分析を示した。
【００３０】
（実施例２）
（ＤＴＰＡ−グリピジド（ＤＴＰＡ−ＧＬＰ）の合成）
グリピジド（４４５．５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（無水、１０ｍｌ）中に溶解した。その後、ナトリウムアミド（７６．０３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温にて１０分間攪拌した。ＤＴＰＡ−二無水物（３５７．３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（無水、１０ｍｌ）中に溶解させた。その後、ナトリウムアミド（７６．０３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温にて１０分間攪拌した。５ｍｌ ＤＭＳＯ（無水）中に溶解したＤＴＰＡ−二無水物（３５７．３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、添加し、その混合物を、４時間攪拌した。その混合物に、水（１０ｍＬ）を添加し、その後、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ）を添加し、２時間攪拌した。その固体を、濾過し、水で洗浄した。この回収した出発物質は、減圧下で乾燥した後に１４２．６ｍｇ（３２％）であった。その水相を、膜（ＭＷ ＣＯ＜５００）で２日間透析した。ＤＴＰＡ−ＧＬＰ（５０６．６ｍｇ、６１．７％収率）を、凍結乾燥後に、白色固体として収集した。この合成スキームを、図８において示す。図９〜１７は、ＤＴＰＡ−グリピジドの１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトルおよび質量分析を示した。
【００３１】
（実施例３）
（ＤＴＰＡ−グリブリド（ＤＴＰＡ−ＧＬＢ）の合成）
グリブリド（４９４．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（無水、５ｍｌ）中に溶解した。その後、ナトリウムアミド（１９５．０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温にて１０分間攪拌した。５ｍｌ ＤＭＳＯ（無水）中に溶解したＤＴＰＡ−二無水物（３５７．３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、添加し、その混合物を、２２時間攪拌した。冷却後の暗緑色の混合物に、水（１０ｍＬ）を添加し、その後、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）を添加し、２時間攪拌した。その固体を、濾過し、水で洗浄した。この回収した出発物質は、減圧下で乾燥した後に８８．９ｍｇ（１８％）であった。その水相を、膜（ＭＷ ＣＯ＜５００）で２日間透析した。ＤＴＰＡ−ＧＬＢ（６９５．５ｍｇ、８０％収率）を、凍結乾燥後に、白色固体として収集した。この合成スキームを、図１８において示す。図１９〜２５は、ＤＴＰＡ−グリブリドの１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトルおよび質量分析を示した。
【００３２】
（実施例４）
（ＤＴＰＡ−グリメピリド（ＤＴＰＡ−ＧＬＭＰ）の合成）
グリメピリド（４９０．６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（無水、１０ｍｌ）中に溶解した。その後、ナトリウムアミド（１９５．０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温にて１０分間攪拌した。５ｍｌ ＤＭＳＯ（無水）中に溶解したＤＴＰＡ−二無水物（３５７．３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、添加し、その混合物を、１８時間攪拌した。冷却後の暗褐色の混合物に、水（１０ｍＬ）を添加し、その後、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）を添加し、２時間攪拌した。その固体を、濾過し、水で洗浄した。その水相を、膜（ＭＷ ＣＯ＜５００）で２日間透析した。ＤＴＰＡ−ＧＬＭＰ（７８２．３ｍｇ、９０．３％収率）を、凍結乾燥後に、白色固体として収集した。この合成スキームを、図２７において示す。図２８〜３４は、ＤＴＰＡ−グリメピリドの１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトルおよび質量分析を示した。
【００３３】
（実施例５）
（放射標識ＤＴＰＡ−抗糖尿病剤結合体）
９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−抗糖尿病剤の放射線合成を、必要量のＤＴＰＡ−抗糖尿病剤（５〜１０ｍｇ）および塩化スズ（ＩＩ）（ＳｎＣｌ２、１００μｇ）およびパーテクレネート（ｐｅｒｔｅｃｈｎｅｔａｔｅ）（Ｎａ９９ｍＴｃＯ４，５ｍＣｉ）を添加することによって、達成した。放射化学純度を、１Ｍ酢酸アンモニウム：メタノール（４：１）を溶出液として使用する放射性ＴＬＣ（Ｂｉｏｓｃａｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）によって評価した。ＮａＩ検出器とＵＶ検出器（２５４ｎｍ）とを備えた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、流量１．０ｍｌ／分を使用してゲル透過カラム（Ｂｉｏｓｅｐ ＳＥＣ−Ｓ３０００、７．８×３００ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ ＣＡ）にて実施した。その溶出液は、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ １０ｍＭ、ｐＨ＝７．４）における０．１％ ＬｉＢｒであった。放射化学純度は、４種すべての薬剤について＜９６％であった。９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ナテグリドの放射性ＴＬＣを、図３５において示す。
【００３４】
（実施例６）
（シンチグラフィー画像化）
（齧歯類におけるシンチグラフィー画像化を、以下の通りに実施した）
雌Ｆｉｓｃｈｅｒ ３４４ラット（１５０〜１７５ｇ）（Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｃ．，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）に、１３７６２ＮＦ細胞株（ＤＭＢＡ誘導性乳腺癌細胞株として公知である）に由来する乳腺癌細胞（１０６細胞／ラット）を、右脚中に皮下接種した。シンチグラフィー画像化を、接種後１４日目に連続して実施した。平面画像を、尾静脈経由で３００μＣｉの９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮまたは９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＧＬＰの注射後０．５時間、１時間、および２時間に得た。コントロール群には、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡを与えた。画像化を、低エネルギー平行ホールコリメーターを備えたＤｉｇｉｒａｄ（２０２０ｔｃ Ｉｍａｇｅｒ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から得たガンマカメラを用いて実行した。視野は、２０ｃｍ×２０ｃｍであり、１．３ｃｍの縁を備える。固有空間分解能は、３ｍｍであり、そのマトリックスは、６４×６４である。このシステムは、感度５６カウント／秒（ｃｐｓ）／ＭＢｑおよび空間分解能７．６ｍｍである平面画像のために設計されている。図３６〜４４は、膵臓が、正常ラットおよび腫瘍保有ラットにおいて、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ナテグリニド（ＮＧＮ）または９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−グリピジドのいずれかを用いて可視化され得ることを示した。
【００３５】
（ウサギにおけるシンチレーション画像化を、以下の通りに実施した）
雄（ｎ＝４）ニュージーランド白ウサギ（Ｒａｙｎｉｃｈｏｌｓ Ｒａｂｂｉｔｒｙ，Ｌｕｍｂｅｒｔｏｎ，ＴＸ）に、ＶＸ−２細胞（ウサギ由来乳房扁平上皮細胞癌）を接種した。接種後１４日目に、シンチグラフィー画像化研究を、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ（１ｍＣｉ、静脈内）を用いて実施した。目的とするコンピューター輪郭領域を使用して、標的対非標的比を分析した。図４５および図４６は、膵臓が、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ナテグリニド（ＮＧＮ）を用いて可視化され得ることを示した。図４７および図４８は、膵臓取り込みが、コントロール群よりも高いことを示した。
【００３６】
要約すると、上記の画像化データは、膵臓が、放射標識ナテグリドおよび放射標識グリピジドで画像化され得ることを示した。従って、膵臓における取り込みの変化は、この特定の分子マーカーを使用して評価され得る。
【００３７】
本明細書中において開示および特許請求される組成物および方法はすべて、本開示を考慮すれば、過度の実験を伴わずに生成し実行され得る。本発明の組成物および方法は、好ましい実施形態に関して記載されているが、本発明の概念、趣旨、および範囲から逸脱することなく、上記組成物および／または方法に対して、そして本明細書に記載される方法の工程もしくは工程の順序において、変化が適用され得ることが、当業者にとって明らかである。より具体的には、化学的に関連する特定の薬剤および生理的に関連する特定の薬剤の両方が、本明細書中に記載される薬剤の代わりになり得、同じ結果または類似する結果が達成されることが、明らかである。当業者にとって明らかであるそのような類似する置換物および改変は、添付される特許請求の範囲によって規定される本発明の趣旨、範囲、および概念の範囲内にあると見なされる。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
以下の図面は、本明細書の一部を構成し、本発明の特定の局面をさらに示すために含まれる。本発明は、本明細書に示される特定の実施形態の詳細な説明と合わせ、これらの図面の１以上を参照することによって、よりよく理解され得る。
【図１】図１は、金属−（９９ｍＴｃ， Ｇｄ）ＤＴＰＡ−ＮＧＮ２の合成スキームである。
【図２】図２は、ナテグリニドの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図３】図３は、ＮＧＮ−Ｅｔの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図４】図４は、ＮＧＮ−ＥＡの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図５】図５は、ＮＧＮ−ＥＡの質量スペクトルである。
【図６】図６は、ＮＧＮ２の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図７】図７は、ＤＴＰＡ−ＮＧＮ２の質量スペクトルである。
【図８】図８は、ＤＴＰＡ−ＧＬＰの合成スキームである。
【図９】図９は、グリピジドの１Ｈ−ＮＭＲデータである。
【図１０】図１０は、グリピジドの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図１１】図１１は、グリピジドの１３Ｃ−ＮＭＲデータである。
【図１２】図１２は、グリピジドの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。
【図１３】図１３は、ＤＴＰＡ−グリピジドの１Ｈ−ＮＭＲデータである。
【図１４】図１４は、ＤＴＰＡ−グリピジドの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図１５】図１５は、ＤＴＰＡ−グリピジドの１３Ｃ−ＮＭＲデータである。
【図１６】図１６は、ＤＴＰＡ−グリピジドの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。
【図１７】図１７は、ＤＴＰＡ−グリピジドの質量スペクトルである。
【図１８】図１８は、ＤＴＰＡ−グリブリドの合成スキームである。
【図１９】図１９は、グリブリドの１Ｈ−ＮＭＲデータである。
【図２０】図２０は、グリブリドの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図２１】図２１は、グリブリドの１３Ｃ−ＮＭＲデータである。
【図２２】図２２は、グリブリドの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。
【図２３】図２３は、ＤＴＰＡ−グリブリドの１Ｈ−ＮＭＲデータである。
【図２４】図２４は、ＤＴＰＡ−グリブリドの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図２５】図２５は、ＤＴＰＡ−グリブリドの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。
【図２６】図２６は、ＤＴＰＡ−ＧＬＭＰの合成スキームである。
【図２７】図２７は、ＧＬＭＰの１Ｈ−ＮＭＲデータである。
【図２８】図２８は、ＧＬＭＰの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図２９】図２９は、ＧＬＭＰの１３Ｃ−ＮＭＲデータである。
【図３０】図３０は、ＧＬＭＰの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。
【図３１】図３１は、ＤＴＰＡ−ＧＬＭＰの１Ｈ−ＮＭＲデータである。
【図３２】図３２は、ＤＴＰＡ−ＧＬＭＰの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図３３】図３３は、ＤＴＰＡ−ＧＬＭＰの１３Ｃ−ＮＭＲデータである。
【図３４】図３４は、ＤＴＰＡ−ＧＬＭＰの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。
【図３５】図３５は、Ｔｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ２についてのＩＴＬＣデータである。
【図３６】図３６は、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ナテグリドの核画像化である。乳腺腫瘍を保有するマウスを、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ（３００μＣｉ、静脈内）で画像化（左図）および９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ２（３００μＣｉ、静脈内）で画像化（右図）した。注射の５分間後および５０分間後の９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ２の選択された平面画像が、示される。矢印は、膵臓を示す。
【図３７】図３７は、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ２（３００μＣｉ、静脈内）で画像化された乳腺腫瘍保有ラットの画像である。注射して５０分後の、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ２の選択された平面画像が、示される。矢印は、膵臓を示す。
【図３８】図３８は、１３７６２腫瘍保有ラットにおける９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ（３００μＣｉ／ラット、静脈内注射）の平面シンチグラフィー画像である。
【図３９】図３９は、１３７６２腫瘍保有ラットにおける９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ（３００μＣｉ／ラット、静脈内注射）の平面シンチグラフィー画像（２）である。
【図４０】図４０は、１３７６２腫瘍保有ラットにおける９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ（３００μＣｉ／ラット、静脈内注射）の平面シンチグラフィー画像（１）である。
【図４１】図４１は、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ（左図）、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ２（中央図）、およびブロック用量（ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｄｏｓｅ）の４ｍｇ／ｋｇ ＮＧＮ２とともに９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ２で画像化した乳房腫瘍保有ラット（右図）の画像である（３００μＣｉ、静脈内）。選択された平面画像は、注射して１５０分後のものが示されている。
【図４２】図４２は、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ（左図）、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ２（中央図）、およびブロック用量の４ｍｇ／ｋｇ ＮＧＮ２とともに９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ２（右図）で画像化された乳房腫瘍保有ラットの画像である（３００μＣｉ、静脈内）。選択された平面画像は、注射して１５０分後のものが示されている。矢印は、膵臓を示す。
【図４３】図４３は、注射して５分後のラットにおける９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡおよび９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−グリピジド（ＧＬＵＣＯＴＲＯＬ）の平面シンチグラフィー画像である（３００μＣｉ／ラット、静脈内注射）。
【図４４】図４４は、注射して１５分後のラットにおける９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡおよび９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−グリピジド（ＧＬＵＣＯＴＲＯＬ）の平面シンチグラフィー画像（３００μＣｉ／ラット、静脈内注射）である。
【図４５】図４５は、ＶＸ２腫瘍保有ウサギにおける９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ（１ｍＣｉ／ウサギ、静脈内注射）の平面シンチグラフィー画像である。
【図４６】図４６は、ＶＸ２腫瘍保有ウサギにおける９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ（１ｍＣｉ／ウサギ、静脈内注射）の平面シンチグラフィー画像である。Ｐは、膵臓を示す。
【図４７】図４７は、乳房腫瘍保有ラット（ｎ＝３／時間間隔、２０μＣｉ、静脈内、ｐ＝０．１１、ｐ＝０．０５、およびｐ＝０．０１）における９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡと９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮとについての膵臓取り込みを比較するグラフ図である。
【図４８】図４８は、乳房腫瘍保有ラット（ｎ＝３／時間間隔、２０μＣｉ／ラット、静脈内、ｐ＝０．１９、ｐ＝０．１９、およびｐ＝０．０２９）における９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡと９９ｍＴｃ−ＮＧＮとの膵臓：筋肉の計数密度のグラフ図である。
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
米国では、約１６００万人の人々（人口の６％）が、真性糖尿病に罹患している。毎年、約８００，０００の新たな症例が診断され、さらに６００万人の人々は、彼らがその疾患を有するということを知らないままである。真性糖尿病は、毎年約１９３，０００名の米国在住者を死に至らしめ、真性糖尿病は、全ての死亡の中で第７位の原因であり、疾患により引き起こされる全ての死亡の中で第６位の原因である。２型糖尿病を発症している小児では増加し続けている。カナダでは、２２０万人を超える在住者（人口の７％）が、真性糖尿病を有し、その疾患は、毎年２５，０００名を超える死亡の原因である。
【０００２】
膵臓の腺癌は、米国における癌による死亡の第５位の一般的な原因である。米国において、ほぼ４５，０００名の人々は、毎年膵臓癌に罹患している。癌は、膵頭で最も頻繁に生じ、しばしば胆道閉鎖に至り、臨床的に無痛の黄疸を示す。切除可能な患者の５年生存率は、約１０％であり、生存の中央値は、１２〜１８ヶ月である。切除不能な患者は、約６ヶ月しか生きられない。両方の疾患が、膵臓の機能に関連している。または、膵臓癌の危険性は、成人で発症する糖尿病において増大する。
【０００３】
膵臓において、ランゲルハンス島は、４種の細胞型から構成される。この細胞型の各々は、異なるポリペプチドホルモン（β細胞ではインスリン（６０％）、α細胞ではグルカゴン（２５％）、Ｄ細胞ではソマトスタチン（１０％）、Ｆ細胞では膵ポリペプチド（５％））を合成して分泌する。β細胞は、膵臓において主要な型の細胞である。特定の栄養素および増殖因子が、膵臓β細胞増殖を刺激し得る。しかし、β細胞における適切な有糸分裂促進シグナル伝達経路は、比較的規定されていない。このことが、有効な画像化技術の欠如に少なくとも一部起因して、これらの重要なシグナル伝達経路を規定できなくしている。
【０００４】
膵臓疾患における画像化の現在の技術水準は、非特許文献１によって、最近総説が書かれている。この総説に書かれた技術としては、ＣＴスキャン、ＭＲＩスキャン、ＥＵＳスキャンおよびＰＥＴスキャンが挙げられる。
【非特許文献１】Ｋａｌｒａら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ２６：６６１−６７５
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本開示は、β細胞機能を画像化するために有用な、新規なＤＴＰＡ−抗糖尿病薬剤結合体を提供することによって、先行技術のいくつかの欠点に、少なくとも一部対処する。膵臓βレセプターへの放射性標識された結合体（例えば、ガンマシンチグラフィーによって検出可能な９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−抗糖尿病薬剤結合体）の結合を介して、膵臓機能がモニターされる。４種のＤＴＰＡ−抗糖尿病薬剤結合体が、合成および評価された。動物研究により、ＤＴＰＡ−ナテグリニドおよびＤＴＰＡ−グリピジドは、膵臓β細胞を選択的に画像化することができ、所定の用量で急性の毒性がないことが示された。これらの薬剤は、処置前および処置後両方の糖尿病患者またはインスリノーマ患者におけるβ細胞機能を評価するために、放射性同位体で標識される。これらの組成物および方法は、初期診断を提供するために、および処置の間の膵臓疾患の応答をモニターするために有用である。
【０００６】
本発明は、従って、抗糖尿病薬剤と、キレート化剤とキレート化される金属イオンとを含む組成物として、特定の実施形態において記載され得る。この組成物は、キレート化剤に結合された抗糖尿病薬剤を含むプロドラッグ（これに金属が添加され得る）であり得ることがさらに理解される。このような実施形態において、種々の金属が、種々の診断適用もしくは治療適用に適切な組成物、または本明細書に記載の種々の型の画像化に適切な組成物に添加され得る。金属または金属イオンを含む組成物を、哺乳動物の組織または器官（ヒトの器官を含む）のインビボでの画像化に使用することは、当該分野で周知であり、特定の型の検出のための適切な金属のこのような使用のいずれも、本開示によって企図される。
【０００７】
本開示の組成物は、従って、コントラストが増強された画像化またはシンチグラフィー画像化、ＰＥＴ画像化、ＭＲＩ画像化、もしくはさらにＣＴ画像化に適した金属を含み得る。金属は、放射性核種（β放射体もしくはγ放射体を含む）であってもよいし、必要であれば、磁性金属イオンまたは常磁性金属イオンであってもよい。記載される組成物および方法における使用に好ましい金属および金属イオンとしては、以下の金属のイオンおよび放射性同位体が挙げられるが、これらに限定されない：鉄、マンガン、クロム、銅、ニッケル、ガドリニウム、エルビウム、ユーロピウム、ジスプロシウム、ホルミウム、ガリウム、ゲルマニウム、コバルト、カルシウム、ルビジウム、イットリウム、テクネチウム、ルテニウム、レニウム、インジウム、イリジウム、白金、タリウム、サマリウム、またはホウ素。画像化に最も好ましい金属イオンとしては、テクネチウム（Ｔｃ−９９ｍ）、ガリウム（Ｇａ−６７、Ｇａ−６８）、銅（Ｃｕ−６０〜Ｃｕ−６４）、ガドリニウム（Ｇｄ）、ホルミウム（Ｈｏ−１６６）、またはレニウム（Ｒｅ−１８７、Ｒｅ−１８８）が挙げられ、治療剤に好ましい金属イオンは、イットリウムの放射性同位体、レニウムの放射性同位体、銅およびホルミウムの放射性同位体が挙げられる。
【０００８】
開示される組成物のキレート化剤は、当該分野で公知の任意の適切なキレート化剤であり得る。このキレート化剤としては、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、シクロヘキシル１，２−ジアミン四酢酸（ＣＤＴＡ）、ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）、トリグリシンベンゾイルチオール（ＭＡＧ−３）、メチレンビスホスホネート（ＭＤＰ）、エチレングリコール−０，０’ビス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシベンジル）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＨＢＥＤ）、トリエチレンテトラアミン六酢酸（ＴＴＨＡ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”’−四酢酸（ＤＯＴＡ）、ヒドロキシエチルジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、または１，４，８，１１−テトラ−アザシクロ−テトラデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”’−四酢酸（ＴＥＴＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。最も好ましい実施形態において、このキレート化剤はＤＴＰＡである。
【０００９】
開示される発明の抗糖尿病薬剤は、当該分野で公知の任意の抗糖尿病薬物、または膵臓のβ細胞と優先的に結合するかもしくは会合することが任意の化合物であり得る。最も好ましい薬剤は、β細胞の表面レセプターに結合するものであり、これらの薬剤としては、種々のスルホニル尿素レセプター（例えばＳＵＲ−１、ＳＵＲ２ＡおよびＳＵＲ２Ｂ）、および他のレセプター（例えば、ＧＬＰ−１レセプターまたはソマトスタチンレセプター）が挙げられる。好ましい抗糖尿病薬剤としては、ナテグリニド、Ｌ−ナテグリニド、レパグリニド、トルブタミド、グリベンクラミド、アマリール、グリピジド、グリブリド、グリクラジド、グリメピリドが挙げられ、最も好ましくは、ナテグリニド、グリピジド、グリブリド、またはグリメピリドが挙げられる。
【００１０】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、任意の組み合わせで言及される化合物または要素のいずれかを含み得る。好ましくは、本発明の組成物は、γ画像化のための９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ナテグリニド、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−グリピジド、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−グリブリドまたは９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−グリメピリドを含み得る。
【００１１】
特定の実施形態において、本発明は、膵臓疾患を処置する方法として記載され得、この方法は、膵臓疾患の処置が必要な被験体に、抗糖尿病薬剤と、キレート化剤とキレート化される金属イオンとを含む組成物を投与する工程を包含し、この組成物において、この金属イオンは、β放射体である。この処置が必要な被験体としては、膵臓疾患を有するかまたは膵臓疾患を発症しやすい、任意の動物被験体またはヒト被験体が挙げられ得る。この膵臓疾患としては、糖尿病、膵炎、高インスリン血症またはインスリノーマが挙げられるが、これらに限定されない。被験体は、臨床分野で公知の種々の方法によって同定され得る。この方法としては、ブドウ糖負荷、インスリン負荷、血中インスリンレベル、血糖レベル、主要組織適合性遺伝子複合体型の決定、特定の抗体、体重増加もしくは体重減少、肥満、またはさらに家族歴および遺伝的プロフィールをモニターすることが挙げられる。
【００１２】
本明細書に記載される組成物は、多くの適用において、診断、予後および治療のいずれにも有用である。このように、本発明の特定の実施形態は、哺乳動物の膵臓を画像化する方法として記載され得、この方法は、抗糖尿病薬剤と、キレート化剤とキレート化される金属イオンとを含む組成物を哺乳動物に投与する工程、ならびに膵臓の画像を検出する工程を包含する。記載されるように、この画像は、γ画像、ＰＥＴ画像、ＭＲＩ画像、または当該分野で公知の他の型の画像であり得る。
【００１３】
例示的な方法としては、哺乳動物における膵臓β細胞の塊または形状をモニターする方法（罹患しやすい被験体における膵臓の状態を膵臓疾患の発症前にモニターするために有用である）、または疾患の進行をモニターする方法、またはさらに膵臓疾患の処置もしくは管理の間に特定の治療の結果をモニターする方法が挙げられる。本発明の方法は、従って、β細胞の塊、細胞数、機能またはβ細胞塊へのリンパ球浸潤をモニターするために使用され得る。
【００１４】
この開示全体を通して、文脈が異なることを示さなければ、語句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」またはその変化形（例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（含有する、含んでいる）（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」）は、「〜が挙げられる（〜を含む）が、それらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｅｓ，ｂｕｔ ｉｓ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」を意味し、よって明示的に言及されていない他の要素もまた含まれ得るようになることが理解される。さらに、文脈が異なることを示さなければ、用語「１つの（ａ）」または「この（その）、上記の（ｔｈｅ）」の使用は、単数のものまたは要素を意味してもよいし、複数を意味してもよいし、１以上のこのようなものまたは要素を意味してもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
（詳細な説明）
本開示は、インビボでのβ細胞の画像化のための組成物および方法、ならびに膵臓のβ細胞に対して特異的に治療的価値がある薬剤の送達の発見に基づいて、膵臓関連疾患の診断および処置を改善する、組成物および方法を提供する。この膵臓関連疾患としては、糖尿病、膵炎、インスリノーマ、腺癌、ランゲルハンス島細胞腫瘍、糖尿病と高インスリン血症における膵島肥大が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
本開示は、画像化目的および治療目的のための、機構ベースのβ細胞の標的化のための組成物および方法の開発に基づく。好ましい実施形態において、開示される組成物は、抗糖尿病薬剤と、キレート化剤と、必要に応じてキレート化される金属イオンとを含む。本発明者らは、ラットおよびウサギの動物モデルにおいて、このような組成物（９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ナテグリニド（ＮＧＮ）および９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−グリピジドが挙げられる）を用いて膵臓のシンチグラフィーによる可視化が成功したことを実証した。
【００１７】
本開示の抗糖尿病薬剤は、好ましくは、膵臓のβ細胞上にある特異的レセプターと優先的に相互作用するかまたはこのようなレセプターに優先的に結合する薬剤である。このような薬剤は、スルホニル尿素レセプター（ＳＵＲ１、ＳＵＲ２ＡおよびＳＵＲ２Ｂが挙げられる）、ＧＬＰ−１レセプター、ソマトスタチンレセプター、アンジオテンシンＩＩレセプター、および／またはブラジキニンレセプターに結合し得る。好ましい薬剤としては、ナテグリニド、Ｌ−ナテグリニド、レパグリニド、トルブタミド、グリベンクラミド、アマリール、グリピジド、グリブリド、グリクラジド、およびグリメピリドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
特定の好ましい実施形態において、開示される組成物のキレート化剤は、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）である。他のキレート化剤もまた、本開示の実施において使用され得る。このようなキレート化剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、シクロヘキシル１，２−ジアミン四酢酸（ＣＤＴＡ）、エチレングリコール−０，０’ビス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシベンジル）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＨＢＥＤ）、トリエチレンテトラアミン六酢酸（ＴＴＨＡ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”’−四酢酸（ＤＯＴＡ）、ヒドロキシエチルジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、１，４，８，１１−テトラ−アザシクロ−テトラデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”’−四酢酸（ＴＥＴＡ）、ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）、トリグリシンベンゾイルチオール（ＭＡＧ−３）およびメチレンビスホスホネート（ＭＤＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。画像化のために好ましい金属イオンとしては、テクネチウム（Ｔｃ−９９ｍ）、ガリウム（Ｇａ−６７、Ｇａ−６８）、銅（Ｃｕ−６０〜Ｃｕ−６４）、ガドリニウム（Ｇｄ）、ホルミウム（Ｈｏ−１６６）またはレニウム（Ｒｅ−１８７、Ｒｅ−１８８）が挙げられ；治療剤のための好ましい金属イオンとしては、イットリウム、レニウム、銅およびホルミウムが挙げられる。
【００１９】
本開示において有用な金属キレート化剤としては、カチオン性基、塩基性基、および塩基性アミン基を含み、かつ金属および金属イオン、遷移元素および遷移元素イオン、ならびにランタニド系の元素およびイオンをキレート化する、キレート化剤が挙げられる。カチオン性キレート化剤、塩基性キレート化剤、およびアミン含有キレート化剤によりキレート化される本質的に全ての単一原子元素またはイオンもまた、本開示において有用であり得ることが、当業者にとって明らかである。
【００２０】
本発明の水性組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび／または水性媒体中に溶解および／または分散されている、有効量の上記組成物を含む。「薬学的に受容可能および／または薬理学的に受容可能」とは、動物（かつ／または適切な場合には、ヒト）に投与された場合に有害な反応も、アレルギー反応も、かつ／または他の望ましくない反応も生じない、分子実体および／もしくは組成物を指す。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」とは、任意および／または全ての、溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤および／もしくは抗真菌剤、等張剤および／もしくは吸収遅延剤などを包含する。薬学的に活性な物質のためにこのような媒体および／または薬剤を使用することは、当該分野で周知である。いかなる従来の媒体および／または薬剤も、活性成分と非適合性ではない限り、上記組成物におけるそれらの媒体および／または薬剤の使用が、企図される。補助活性成分もまた、上記組成物中に組み込まれ得る。
【００２２】
水性キャリアとしては、水、アルコール溶液／水溶液、生理食塩水、非経口ビヒクル（例えば、塩化ナトリウム、リンゲルデキストロース）などが、挙げられる。静脈内ビヒクルとしては、流体および栄養補給剤が挙げられ得る。保存剤としては、抗酸化剤、キレート化剤、および不活性ガスが挙げられ得る。上記薬剤における種々の成分のｐＨおよび正確な濃度は、周知のパラメーターに従って調整される。
【００２３】
この開示のために、好ましい金属イオンは、一般的には、画像化技術のために有用であることが当該分野で周知である金属イオンであり、そのような画像化技術としては、ガンマシンチグラフィー、磁気共鳴、陽子射出断層撮影、およびコンピュータ断層撮影が挙げられるが、これらに限定されない。常磁性Ｔ１型ＭＲＩ造影剤組成物およびその使用におけるキレート化のために有用な金属イオンとしては、鉄、マンガン、クロム、銅、ニッケル、ガドリニウム、エルビウム、ユーロピウム、ジスプロシウム、およびホルミウムから選択される金属の二価カチオンおよび三価カチオンが挙げられ得る。放射性核種画像化のためおよび放射線治療組成物およびその使用において一般的に有用であるキレート化される金属イオンとしては、ガリウム、ゲルマニウム、コバルト、カルシウム、ルビジウム、イットリウム、テクネチウム、ルテニウム、レニウム、インジウム、イリジウム、白金、タリウム、およびサマリウムから選択される金属イオンが、挙げられ得る。中性子捕獲放射線療法において有用な金属イオンとしては、ホウ素、および大きな核断面を有する他の金属イオンが挙げられ得る。超音波造影組成物およびＸ線造影組成物およびその使用において有用な金属イオンとしては、それが十分な部位濃度を達成する場合には、上記に列挙された金属イオンのいずれかが挙げられ得、特に、鉄と少なくとも等しい原子数の金属イオンが挙げられ得る。
【００２４】
上記組成物は、「冷たい（ｃｏｌｄ）」（放射性同位体標識を含まない）状態で提供されても、標識を備えて提供されてもよい。種々の放射性標識が、特定の適用に適切なように、使用され得る。例えば、９９ｍＴｃ標識が、γ画像化のために好ましいものであり得る。６１Ｃｕ標識が、ＰＥＴ画像化のために好ましいものであり得る。ガドリニウムが、ＭＲＩのために好ましいものであり得る。１８８Ｒｅ（１６６Ｈｏ）が、内部放射線治療適用のために好ましいものであり得る。
【００２５】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含まれる。以下の実施例において開示される技術は、本発明の実施において充分に機能することが本発明者らによって発見され、従って、本発明の実施のために好ましい溶液を構成すると考えられる技術を示すことが、当業者によって認識されるべきである。しかし、当業者は、本開示を考慮して、開示される具体的な実施形態において多くの変更がなされ得、そのような変更によって、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく同様または類似の結果を依然として得ることができることを、認識すべきである。
【実施例】
【００２６】
（実施例１）
（ＤＴＰＡ−ナテグリニド（ＤＴＰＡ−ＮＧＮ）の合成）
ＤＴＰＡ−ナテグリニドを、２工程様式で合成した。この合成スキームを、図１において示す。
【００２７】
（工程１．ナテグリニドのアミノエチルアミドアナログの合成）
ナテグリニド（３．１７４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのエチルアルコール中に溶解した。塩化チオニル（５．１ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、上記溶液に滴下した。この反応混合物を、一晩攪拌し、その溶媒を、減圧下でエバポレートした。図２および図３は、ナテグリニドおよびそのエステル形態の１Ｈ−ＮＭＲを示した。
【００２８】
エチルアルコール（２０ｍＬ）およびエチレンジアミン（３．４ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を、添加した。この混合物を、一晩攪拌した。この溶媒を、減圧下でエバポレートした。この固体を、クロロホルム（５０ｍＬ）中に溶解し、そして水（５０ｍＬ）で２回洗浄した。そのクロロホルム層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。この溶媒を、濾過し、減圧下でエバポレートした。ナテグリニドのアミノエチルアミドアナログを、白色固体（３．５５９ｇ、９９％収率）として得た。図４および図５は、ナテグリニドのアミノエチルアミドアナログの１Ｈ ＮＭＲおよび質量分析を示した。
【００２９】
（工程２．ＤＴＰＡ−ナテグリニドの合成）
ナテグリニドのアミノエチルアミド（３５９．５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（無水、１０ｍｌ）中に溶解した。ＤＴＰＡ−二無水物（１７８．７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７９μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、上記溶液に添加し、その混合物を、６０℃にて４時間加熱した。冷却後、水（８ｍＬ）および１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液（８ｍＬ）を、添加した。この混合物を、２時間攪拌した。その水相を、膜（ＭＷ ＣＯ＜５００）で２日間透析した。ＤＴＰＡ−ＮＧＮ（４１３．９ｍｇ、８７．７％収率）を、凍結乾燥後に、白色固体として収集した。図６および図７は、ＤＴＰＡ−ナテグリドの１Ｈ ＮＭＲおよび質量分析を示した。
【００３０】
（実施例２）
（ＤＴＰＡ−グリピジド（ＤＴＰＡ−ＧＬＰ）の合成）
グリピジド（４４５．５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（無水、１０ｍｌ）中に溶解した。その後、ナトリウムアミド（７６．０３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温にて１０分間攪拌した。ＤＴＰＡ−二無水物（３５７．３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（無水、１０ｍｌ）中に溶解させた。その後、ナトリウムアミド（７６．０３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温にて１０分間攪拌した。５ｍｌ ＤＭＳＯ（無水）中に溶解したＤＴＰＡ−二無水物（３５７．３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、添加し、その混合物を、４時間攪拌した。その混合物に、水（１０ｍＬ）を添加し、その後、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ）を添加し、２時間攪拌した。その固体を、濾過し、水で洗浄した。この回収した出発物質は、減圧下で乾燥した後に１４２．６ｍｇ（３２％）であった。その水相を、膜（ＭＷ ＣＯ＜５００）で２日間透析した。ＤＴＰＡ−ＧＬＰ（５０６．６ｍｇ、６１．７％収率）を、凍結乾燥後に、白色固体として収集した。この合成スキームを、図８において示す。図９〜１７は、ＤＴＰＡ−グリピジドの１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトルおよび質量分析を示した。
【００３１】
（実施例３）
（ＤＴＰＡ−グリブリド（ＤＴＰＡ−ＧＬＢ）の合成）
グリブリド（４９４．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（無水、５ｍｌ）中に溶解した。その後、ナトリウムアミド（１９５．０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温にて１０分間攪拌した。５ｍｌ ＤＭＳＯ（無水）中に溶解したＤＴＰＡ−二無水物（３５７．３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、添加し、その混合物を、２２時間攪拌した。冷却後の暗緑色の混合物に、水（１０ｍＬ）を添加し、その後、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）を添加し、２時間攪拌した。その固体を、濾過し、水で洗浄した。この回収した出発物質は、減圧下で乾燥した後に８８．９ｍｇ（１８％）であった。その水相を、膜（ＭＷ ＣＯ＜５００）で２日間透析した。ＤＴＰＡ−ＧＬＢ（６９５．５ｍｇ、８０％収率）を、凍結乾燥後に、白色固体として収集した。この合成スキームを、図１８において示す。図１９〜２５は、ＤＴＰＡ−グリブリドの１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトルおよび質量分析を示した。
【００３２】
（実施例４）
（ＤＴＰＡ−グリメピリド（ＤＴＰＡ−ＧＬＭＰ）の合成）
グリメピリド（４９０．６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（無水、１０ｍｌ）中に溶解した。その後、ナトリウムアミド（１９５．０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温にて１０分間攪拌した。５ｍｌ ＤＭＳＯ（無水）中に溶解したＤＴＰＡ−二無水物（３５７．３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、添加し、その混合物を、１８時間攪拌した。冷却後の暗褐色の混合物に、水（１０ｍＬ）を添加し、その後、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）を添加し、２時間攪拌した。その固体を、濾過し、水で洗浄した。その水相を、膜（ＭＷ ＣＯ＜５００）で２日間透析した。ＤＴＰＡ−ＧＬＭＰ（７８２．３ｍｇ、９０．３％収率）を、凍結乾燥後に、白色固体として収集した。この合成スキームを、図２７において示す。図２８〜３４は、ＤＴＰＡ−グリメピリドの１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトルおよび質量分析を示した。
【００３３】
（実施例５）
（放射標識ＤＴＰＡ−抗糖尿病剤結合体）
９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−抗糖尿病剤の放射線合成を、必要量のＤＴＰＡ−抗糖尿病剤（５〜１０ｍｇ）および塩化スズ（ＩＩ）（ＳｎＣｌ２、１００μｇ）およびパーテクレネート（ｐｅｒｔｅｃｈｎｅｔａｔｅ）（Ｎａ９９ｍＴｃＯ４，５ｍＣｉ）を添加することによって、達成した。放射化学純度を、１Ｍ酢酸アンモニウム：メタノール（４：１）を溶出液として使用する放射性ＴＬＣ（Ｂｉｏｓｃａｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）によって評価した。ＮａＩ検出器とＵＶ検出器（２５４ｎｍ）とを備えた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、流量１．０ｍｌ／分を使用してゲル透過カラム（Ｂｉｏｓｅｐ ＳＥＣ−Ｓ３０００、７．８×３００ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ ＣＡ）にて実施した。その溶出液は、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ １０ｍＭ、ｐＨ＝７．４）における０．１％ ＬｉＢｒであった。放射化学純度は、４種すべての薬剤について＜９６％であった。９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ナテグリドの放射性ＴＬＣを、図３５において示す。
【００３４】
（実施例６）
（シンチグラフィー画像化）
（齧歯類におけるシンチグラフィー画像化を、以下の通りに実施した）
雌Ｆｉｓｃｈｅｒ ３４４ラット（１５０〜１７５ｇ）（Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｃ．，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）に、１３７６２ＮＦ細胞株（ＤＭＢＡ誘導性乳腺癌細胞株として公知である）に由来する乳腺癌細胞（１０６細胞／ラット）を、右脚中に皮下接種した。シンチグラフィー画像化を、接種後１４日目に連続して実施した。平面画像を、尾静脈経由で３００μＣｉの９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮまたは９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＧＬＰの注射後０．５時間、１時間、および２時間に得た。コントロール群には、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡを与えた。画像化を、低エネルギー平行ホールコリメーターを備えたＤｉｇｉｒａｄ（２０２０ｔｃ Ｉｍａｇｅｒ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から得たガンマカメラを用いて実行した。視野は、２０ｃｍ×２０ｃｍであり、１．３ｃｍの縁を備える。固有空間分解能は、３ｍｍであり、そのマトリックスは、６４×６４である。このシステムは、感度５６カウント／秒（ｃｐｓ）／ＭＢｑおよび空間分解能７．６ｍｍである平面画像のために設計されている。図３６〜４４は、膵臓が、正常ラットおよび腫瘍保有ラットにおいて、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ナテグリニド（ＮＧＮ）または９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−グリピジドのいずれかを用いて可視化され得ることを示した。
【００３５】
（ウサギにおけるシンチレーション画像化を、以下の通りに実施した）
雄（ｎ＝４）ニュージーランド白ウサギ（Ｒａｙｎｉｃｈｏｌｓ Ｒａｂｂｉｔｒｙ，Ｌｕｍｂｅｒｔｏｎ，ＴＸ）に、ＶＸ−２細胞（ウサギ由来乳房扁平上皮細胞癌）を接種した。接種後１４日目に、シンチグラフィー画像化研究を、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ（１ｍＣｉ、静脈内）を用いて実施した。目的とするコンピューター輪郭領域を使用して、標的対非標的比を分析した。図４５および図４６は、膵臓が、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ナテグリニド（ＮＧＮ）を用いて可視化され得ることを示した。図４７および図４８は、膵臓取り込みが、コントロール群よりも高いことを示した。
【００３６】
要約すると、上記の画像化データは、膵臓が、放射標識ナテグリドおよび放射標識グリピジドで画像化され得ることを示した。従って、膵臓における取り込みの変化は、この特定の分子マーカーを使用して評価され得る。
【００３７】
本明細書中において開示および特許請求される組成物および方法はすべて、本開示を考慮すれば、過度の実験を伴わずに生成し実行され得る。本発明の組成物および方法は、好ましい実施形態に関して記載されているが、本発明の概念、趣旨、および範囲から逸脱することなく、上記組成物および／または方法に対して、そして本明細書に記載される方法の工程もしくは工程の順序において、変化が適用され得ることが、当業者にとって明らかである。より具体的には、化学的に関連する特定の薬剤および生理的に関連する特定の薬剤の両方が、本明細書中に記載される薬剤の代わりになり得、同じ結果または類似する結果が達成されることが、明らかである。当業者にとって明らかであるそのような類似する置換物および改変は、添付される特許請求の範囲によって規定される本発明の趣旨、範囲、および概念の範囲内にあると見なされる。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
以下の図面は、本明細書の一部を構成し、本発明の特定の局面をさらに示すために含まれる。本発明は、本明細書に示される特定の実施形態の詳細な説明と合わせ、これらの図面の１以上を参照することによって、よりよく理解され得る。
【図１】図１は、金属−（９９ｍＴｃ， Ｇｄ）ＤＴＰＡ−ＮＧＮ２の合成スキームである。
【図２】図２は、ナテグリニドの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図３】図３は、ＮＧＮ−Ｅｔの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図４】図４は、ＮＧＮ−ＥＡの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図５】図５は、ＮＧＮ−ＥＡの質量スペクトルである。
【図６】図６は、ＮＧＮ２の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図７】図７は、ＤＴＰＡ−ＮＧＮ２の質量スペクトルである。
【図８】図８は、ＤＴＰＡ−ＧＬＰの合成スキームである。
【図９】図９は、グリピジドの１Ｈ−ＮＭＲデータである。
【図１０】図１０は、グリピジドの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図１１】図１１は、グリピジドの１３Ｃ−ＮＭＲデータである。
【図１２】図１２は、グリピジドの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。
【図１３】図１３は、ＤＴＰＡ−グリピジドの１Ｈ−ＮＭＲデータである。
【図１４】図１４は、ＤＴＰＡ−グリピジドの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図１５】図１５は、ＤＴＰＡ−グリピジドの１３Ｃ−ＮＭＲデータである。
【図１６】図１６は、ＤＴＰＡ−グリピジドの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。
【図１７】図１７は、ＤＴＰＡ−グリピジドの質量スペクトルである。
【図１８】図１８は、ＤＴＰＡ−グリブリドの合成スキームである。
【図１９】図１９は、グリブリドの１Ｈ−ＮＭＲデータである。
【図２０】図２０は、グリブリドの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図２１】図２１は、グリブリドの１３Ｃ−ＮＭＲデータである。
【図２２】図２２は、グリブリドの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。
【図２３】図２３は、ＤＴＰＡ−グリブリドの１Ｈ−ＮＭＲデータである。
【図２４】図２４は、ＤＴＰＡ−グリブリドの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図２５】図２５は、ＤＴＰＡ−グリブリドの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。
【図２６】図２６は、ＤＴＰＡ−ＧＬＭＰの合成スキームである。
【図２７】図２７は、ＧＬＭＰの１Ｈ−ＮＭＲデータである。
【図２８】図２８は、ＧＬＭＰの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図２９】図２９は、ＧＬＭＰの１３Ｃ−ＮＭＲデータである。
【図３０】図３０は、ＧＬＭＰの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。
【図３１】図３１は、ＤＴＰＡ−ＧＬＭＰの１Ｈ−ＮＭＲデータである。
【図３２】図３２は、ＤＴＰＡ−ＧＬＭＰの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図３３】図３３は、ＤＴＰＡ−ＧＬＭＰの１３Ｃ−ＮＭＲデータである。
【図３４】図３４は、ＤＴＰＡ−ＧＬＭＰの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。
【図３５】図３５は、Ｔｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ２についてのＩＴＬＣデータである。
【図３６】図３６は、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ナテグリドの核画像化である。乳腺腫瘍を保有するマウスを、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ（３００μＣｉ、静脈内）で画像化（左図）および９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ２（３００μＣｉ、静脈内）で画像化（右図）した。注射の５分間後および５０分間後の９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ２の選択された平面画像が、示される。矢印は、膵臓を示す。
【図３７】図３７は、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ２（３００μＣｉ、静脈内）で画像化された乳腺腫瘍保有ラットの画像である。注射して５０分後の、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ２の選択された平面画像が、示される。矢印は、膵臓を示す。
【図３８】図３８は、１３７６２腫瘍保有ラットにおける９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ（３００μＣｉ／ラット、静脈内注射）の平面シンチグラフィー画像である。
【図３９】図３９は、１３７６２腫瘍保有ラットにおける９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ（３００μＣｉ／ラット、静脈内注射）の平面シンチグラフィー画像（２）である。
【図４０】図４０は、１３７６２腫瘍保有ラットにおける９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ（３００μＣｉ／ラット、静脈内注射）の平面シンチグラフィー画像（１）である。
【図４１】図４１は、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ（左図）、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ２（中央図）、およびブロック用量（ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｄｏｓｅ）の４ｍｇ／ｋｇ ＮＧＮ２とともに９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ２で画像化した乳房腫瘍保有ラット（右図）の画像である（３００μＣｉ、静脈内）。選択された平面画像は、注射して１５０分後のものが示されている。
【図４２】図４２は、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ（左図）、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ２（中央図）、およびブロック用量の４ｍｇ／ｋｇ ＮＧＮ２とともに９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ２（右図）で画像化された乳房腫瘍保有ラットの画像である（３００μＣｉ、静脈内）。選択された平面画像は、注射して１５０分後のものが示されている。矢印は、膵臓を示す。
【図４３】図４３は、注射して５分後のラットにおける９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡおよび９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−グリピジド（ＧＬＵＣＯＴＲＯＬ）の平面シンチグラフィー画像である（３００μＣｉ／ラット、静脈内注射）。
【図４４】図４４は、注射して１５分後のラットにおける９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡおよび９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−グリピジド（ＧＬＵＣＯＴＲＯＬ）の平面シンチグラフィー画像（３００μＣｉ／ラット、静脈内注射）である。
【図４５】図４５は、ＶＸ２腫瘍保有ウサギにおける９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ（１ｍＣｉ／ウサギ、静脈内注射）の平面シンチグラフィー画像である。
【図４６】図４６は、ＶＸ２腫瘍保有ウサギにおける９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮ（１ｍＣｉ／ウサギ、静脈内注射）の平面シンチグラフィー画像である。Ｐは、膵臓を示す。
【図４７】図４７は、乳房腫瘍保有ラット（ｎ＝３／時間間隔、２０μＣｉ、静脈内、ｐ＝０．１１、ｐ＝０．０５、およびｐ＝０．０１）における９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡと９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ＮＧＮとについての膵臓取り込みを比較するグラフ図である。
【図４８】図４８は、乳房腫瘍保有ラット（ｎ＝３／時間間隔、２０μＣｉ／ラット、静脈内、ｐ＝０．１９、ｐ＝０．１９、およびｐ＝０．０２９）における９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡと９９ｍＴｃ−ＮＧＮとの膵臓：筋肉の計数密度のグラフ図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗糖尿病薬剤と、キレート化剤とキレート化される金属イオンとを含む、膵臓を画像化するための組成物。
【請求項２】
前記金属イオンは、前記組成物が使用中に哺乳動物に投与される場合にコントラストが増強された画像化に有効である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記キレート化剤は、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、シクロヘキシル１，２−ジアミン四酢酸（ＣＤＴＡ）、エチレングリコール−０，０’ビス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシベンジル）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＨＢＥＤ）、トリエチレンテトラアミン六酢酸（ＴＴＨＡ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”’−四酢酸（ＤＯＴＡ）、ヒドロキシエチルジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、１，４，８，１１−テトラ−アザシクロ−テトラデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”’−四酢酸（ＴＥＴＡ）、ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）、トリグリシンベンゾイルチオール（ＭＡＧ−３）およびメチレンビスホスホネート（ＭＤＰ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記キレート化剤は、ＤＴＰＡである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記抗糖尿病薬剤は、前記膵臓のβ細胞に優先的に結合する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記抗糖尿病薬剤は、前記膵臓のβ細胞スルホニル尿素レセプターＳＵＲ−１、アンジオテンシンＩＩレセプター、またはブラジキニンレセプターに優先的に結合する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記抗糖尿病薬剤は、ナテグリニド、グリピジド、グリブリド、またはグリメピリドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記金属イオンは放射性核種である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記金属イオンはβ放射体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記金属イオンはγ放射体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記金属イオンは、Ｔｃ−９９ｍ、Ｃｕ−６０〜Ｃｕ−６４、Ｇｄ、Ｈｏ−１６６、またはＲｅ−１８７、Ｒｅ−１８８である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ナテグリニド、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−グリピジド、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−グリブリド、または９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−グリメピリドとしてさらに規定される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
膵臓疾患を処置する方法であって、該方法は、抗糖尿病薬剤と、キレート化剤とキレート化される金属イオンとを含む組成物を、該膵臓疾患の処置が必要な被験体に投与する工程を包含し、該組成物において、該金属イオンはβ放射体である、方法。
【請求項１４】
前記キレート化される金属イオンは、１８８Ｒｅ、９０Ｙまたは１６６Ｈｏである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記膵臓疾患は、糖尿病、膵炎、高インスリン血症またはインスリノーマである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
哺乳動物の膵臓を画像化する方法であって、該方法は、抗糖尿病薬剤と、キレート化剤とキレート化される金属イオンとを含む組成物を該哺乳動物に投与する工程、ならびに該膵臓の画像を検出する工程、を包含する、方法。
【請求項１７】
前記画像は、γ画像、ＰＥＴ画像、またはＭＲＩ画像である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物は、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ナテグリニドを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
哺乳動物における膵臓β細胞の塊または形態をモニターする方法であって、該方法は、抗糖尿病薬剤と、キレート化剤とキレート化される金属イオンとを含む組成物を該哺乳動物に投与する工程、ならびに該膵臓の画像を検出する工程、を包含する、方法。
【請求項２０】
前記金属イオンは、ＤＴＰＡ−ナテグリニド、ＤＴＰＡ−グリピジド、ＤＴＰＡ−グリブリドまたはＤＴＰＡ−グリメピリドにキレート化される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＤＴＰＡ−抗糖尿病薬剤キットとしてさらに規定される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
糖尿病を処置する方法がＤＴＰＡ−抗糖尿病薬剤を使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記薬物送達法は、血管内送達法、チューイングガム送達法またはエアロゾル送達法として規定される、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記画像化用量は、０．１〜５ｍｇ／キットとして規定される、請求項１に記載の方法。
【請求項１】
抗糖尿病薬剤と、キレート化剤とキレート化される金属イオンとを含む、膵臓を画像化するための組成物。
【請求項２】
前記金属イオンは、前記組成物が使用中に哺乳動物に投与される場合にコントラストが増強された画像化に有効である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記キレート化剤は、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、シクロヘキシル１，２−ジアミン四酢酸（ＣＤＴＡ）、エチレングリコール−０，０’ビス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシベンジル）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＨＢＥＤ）、トリエチレンテトラアミン六酢酸（ＴＴＨＡ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”’−四酢酸（ＤＯＴＡ）、ヒドロキシエチルジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、１，４，８，１１−テトラ−アザシクロ−テトラデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”’−四酢酸（ＴＥＴＡ）、ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）、トリグリシンベンゾイルチオール（ＭＡＧ−３）およびメチレンビスホスホネート（ＭＤＰ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記キレート化剤は、ＤＴＰＡである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記抗糖尿病薬剤は、前記膵臓のβ細胞に優先的に結合する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記抗糖尿病薬剤は、前記膵臓のβ細胞スルホニル尿素レセプターＳＵＲ−１、アンジオテンシンＩＩレセプター、またはブラジキニンレセプターに優先的に結合する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記抗糖尿病薬剤は、ナテグリニド、グリピジド、グリブリド、またはグリメピリドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記金属イオンは放射性核種である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記金属イオンはβ放射体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記金属イオンはγ放射体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記金属イオンは、Ｔｃ−９９ｍ、Ｃｕ−６０〜Ｃｕ−６４、Ｇｄ、Ｈｏ−１６６、またはＲｅ−１８７、Ｒｅ−１８８である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ナテグリニド、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−グリピジド、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−グリブリド、または９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−グリメピリドとしてさらに規定される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
膵臓疾患を処置する方法であって、該方法は、抗糖尿病薬剤と、キレート化剤とキレート化される金属イオンとを含む組成物を、該膵臓疾患の処置が必要な被験体に投与する工程を包含し、該組成物において、該金属イオンはβ放射体である、方法。
【請求項１４】
前記キレート化される金属イオンは、１８８Ｒｅ、９０Ｙまたは１６６Ｈｏである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記膵臓疾患は、糖尿病、膵炎、高インスリン血症またはインスリノーマである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
哺乳動物の膵臓を画像化する方法であって、該方法は、抗糖尿病薬剤と、キレート化剤とキレート化される金属イオンとを含む組成物を該哺乳動物に投与する工程、ならびに該膵臓の画像を検出する工程、を包含する、方法。
【請求項１７】
前記画像は、γ画像、ＰＥＴ画像、またはＭＲＩ画像である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物は、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ−ナテグリニドを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
哺乳動物における膵臓β細胞の塊または形態をモニターする方法であって、該方法は、抗糖尿病薬剤と、キレート化剤とキレート化される金属イオンとを含む組成物を該哺乳動物に投与する工程、ならびに該膵臓の画像を検出する工程、を包含する、方法。
【請求項２０】
前記金属イオンは、ＤＴＰＡ−ナテグリニド、ＤＴＰＡ−グリピジド、ＤＴＰＡ−グリブリドまたはＤＴＰＡ−グリメピリドにキレート化される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＤＴＰＡ−抗糖尿病薬剤キットとしてさらに規定される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
糖尿病を処置する方法がＤＴＰＡ−抗糖尿病薬剤を使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記薬物送達法は、血管内送達法、チューイングガム送達法またはエアロゾル送達法として規定される、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記画像化用量は、０．１〜５ｍｇ／キットとして規定される、請求項１に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図３７】
【図４１】
【図４２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図３７】
【図４１】
【図４２】
【公表番号】特表２００７−５０５９１５（Ｐ２００７−５０５９１５Ａ）
【公表日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２７０２５（Ｐ２００６−５２７０２５）
【出願日】平成１６年９月１６日（２００４．９．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３０３７４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２７９８１
【国際公開日】平成１７年３月３１日（２００５．３．３１）
【出願人】（５０６０９３５００）ボード オブ リージェンツ， ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月１６日（２００４．９．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３０３７４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２７９８１
【国際公開日】平成１７年３月３１日（２００５．３．３１）
【出願人】（５０６０９３５００）ボード オブ リージェンツ， ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム (4)
【Ｆターム（参考）】
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