残留パラジウムの除去方法
【課題】医薬品原薬として有用な化合物において、不純物として含まれる残留パラジウムの量を低減するする方法を提供する。
【解決手段】 式（１）：
(式中Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を示す。)
で表される化合物、溶解補助剤および水の混合液に、3置換ホスフィンを加え、さらに、貧溶媒を加えて晶析することを特徴とする、式（１）で表される化合物中の残留パラジウムの低減方法。
【解決手段】 式（１）：
(式中Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を示す。)
で表される化合物、溶解補助剤および水の混合液に、3置換ホスフィンを加え、さらに、貧溶媒を加えて晶析することを特徴とする、式（１）で表される化合物中の残留パラジウムの低減方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記式（１）：
【０００２】
【化１】
(式中Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を示す。)
【０００３】
で表される化合物中の残留パラジウムを効果的に除去する方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
医薬品中の残留金属に関しては、その許容量がガイドラインとして示されている(非特許文献１)。本化合物を医薬品として使用する場合には、ガイドラインに記載されている許容量を満たす必要がある。
医薬品原薬中の残留パラジウムを低減させる方法としては、非特許文献２に記載されている方法などが知られている。
これらの方法は、(1)蒸留、(2)吸着、(3)結晶化、(4)抽出に大きく分けられる。
(2)吸着では、例えば固体のトリメルカプトトリアジンや各種樹脂に固定されたトリメルカプトトリアジンや活性炭にパラジウムを吸着し、ろ過により除去する方法が挙げられる。
(3)結晶化では、例えば有機溶媒中に医薬品原薬を溶解し、トリブチルホスフィンを加えて溶解し再結晶する方法や、N-アセチルシステイン存在下、2-プロパノール/水あるいはアセトニトリル/水で再結晶する方法などが挙げられる。
(4)抽出では、例えば有機溶媒中に医薬品原薬を溶解しN-アセチルシステインやシステインを含む水溶液で洗浄する方法や、有機溶媒中に医薬品原薬を溶解しトリブチルホスフィンを加えた後、乳酸を含む水溶液中に医薬品原薬を抽出する方法などが挙げられる。
【０００５】
式（１）の化合物は、特許文献１に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０２／３８５６４号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Guideline on the specification limits for residues of metal catalysts or metal reagents, European Medicines Agency(EMEA), Committee for Medicinal Products for Human Use(CHMP), London, 21 February 2008, p1-34.
【非特許文献２】Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 889-900.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
非特許文献２に記載の通り、全ての化合物に対して効果的な残留パラジウムの低減方法というものはなく、個別的に最適な条件を設定する必要がある。
実際、文献記載の方法を式（１）で表される化合物に適用した場合、効果的な残留パラジウムの低減はできなかった。また、式（１）で表される化合物が有機溶媒にほとんど溶解しないことから適用できない方法もあった。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは種々の検討を行った結果、下記式（１）で表される化合物に対して効果的な残留パラジウムの低減方法を見出し、本発明を完成した。
即ち本発明は以下のものに関する。
〔１〕 式（１）：
【００１０】
【化２】
(式中Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を示す。)
で表される化合物、溶解補助剤および水の混合液に、3置換ホスフィンを加え、さらに、貧溶媒を加えて晶析することを特徴とする、式（１）で表される化合物中の残留パラジウムの低減方法。
〔２〕 溶解補助剤が、リン酸ジブチル、リン酸モノブチル、炭酸水素ナトリウム、および2−プロパノールである、〔１〕に記載の方法。
〔３〕 ３置換ホスフィンを有機溶媒に溶解して加える、〔１〕または〔２〕に記載の方法。
〔４〕 有機溶媒が、２−プロパノール、アセトンまたはモノクロロベンゼンである、〔３〕に記載の方法。
〔５〕 ３置換ホスフィンがトリフェニルホスフィンである、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の方法。
〔６〕 ３置換ホスフィン量が原料に対して０．５モル％〜５モル％である〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の方法。
〔７〕 貧溶媒が、テトラヒドロフランまたはアセトンである、〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の方法。
〔８〕 式（１）で表される化合物、リン酸ジブチル、リン酸モノブチル、炭酸水素ナトリウム、2−プロパノールおよび水の混合液に、トリフェニルホスフィンを加え、さらに、貧溶媒を加えて晶析する、〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の方法。
〔９〕 トリフェニルホスフィン量が原料に対して０．５〜５モル％である〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の方法。
〔１０〕 Ｒ1がメチル基である、〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の方法。
〔１１〕 Ｒ2がメチル基である、〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の方法。
〔１２〕 Ｒ1がメチル基でありＲ2がメチル基である、〔１〕〜〔１１〕のいずれかに記載の方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、医薬品原薬として有用な化合物において、不純物として含まれる残留パラジウムの量を低減することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例２における結果を示す。横軸は添加したトリフェニルホスフィンの量（原料に対するモル％）を表す。縦軸は化合物中に残留するパラジウムの量を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
【００１４】
低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数１〜６のものが挙げられる。
【００１５】
次に本発明の残留パラジウムの低減方法について詳細に説明する。
【化３】
(式中Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を示す。)
【００１６】
式（１）で表される化合物、溶解補助剤および水の混合液に、3置換ホスフィンを加え、さらに、貧溶媒を加えて晶析することで、残留パラジウム量を低減させた式（１）で表される化合物を得ることが出来る。
【００１７】
溶解補助剤および水の混合液のｐHの範囲としては５．５〜８．０が挙げられ、好ましくは６．４〜７．５が挙げられる。
【００１８】
溶解補助剤は、式（１）で表される化合物と反応しにくく、混合後に均一になるものであれば特に限定されず、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の３級アミンや、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどの無機塩基、あるいは塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸、酢酸、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、リン酸モノアルキルエステル、リン酸ジアルキルエステルなどの有機酸、あるいはアセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、あるいはそれらの混合物などが挙げられる。好適には、リン酸ジブチル、リン酸モノブチル、炭酸水素ナトリウム、２−プロパノールの組み合わせが挙げられる。好適な割合としては、水溶液のpＨの範囲が上述の範囲であれば特に限定されないが、リン酸ジブチルが原料に対して２．７〜３．９モル倍、リン酸モノブチルが原料に対して１．２〜１．８モル倍、炭酸水素ナトリウムが原料に対して３．８〜６．３モル倍、２−プロパノールが原料に対して１〜１０重量倍が挙げられる。さらに好適には、リン酸ジブチルが原料に対して３．１〜３．８モル倍、リン酸モノブチルが原料に対して１．４〜１．７モル倍、炭酸水素ナトリウムが原料に対して４．３〜６．１モル倍、２−プロパノールが原料に対して２〜６重量倍が挙げられる。
【００１９】
３置換ホスフィンとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリ（１−ナフチル）ホスフィン、トリ（ｐ−クロロフェニル）ホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィンなどが挙げられ、好適には、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンが挙げられる。
【００２０】
３置換ホスフィンの量としては、原料に対して０．１モル％〜１０モル％が挙げられ、好適には、０．５モル％〜５モル％が挙げられる。
【００２１】
３置換ホスフィンを当該化合物の水溶液中に添加する場合、３置換ホスフィンのみ添加してもよく、また、３置換ホスフィンを溶媒に溶解させて添加してもよい。３置換ホスフィンを溶解させる溶媒としては、３置換ホスフィンを溶解する能力があり、また、水溶液に添加後、晶析用の貧溶媒を添加したときに水と貧溶媒とともに均一になる溶媒であれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒や、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル系溶媒や、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン系溶媒や、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、クロロベンゼンなどの芳香族系溶媒や、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素系溶媒や、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒や、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒などが挙げられ、好適には２−プロパノール、アセトン、クロロベンゼンが挙げられる。
【００２２】
晶析時に添加する貧溶媒としては、該当化合物の水溶液と３置換ホスフィン（あるいは３置換ホスフィン溶液）の混合物に貧溶媒を添加したときに、水、３置換ホスフィン、３置換ホスフィン溶解溶媒とともに均一になる溶媒であれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒、ジエチルエーテル、イロプロピルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒などが挙げられ、好適には２−プロパノール、アセトン、テトラヒドロフランが挙げられる。
【００２３】
溶解温度としては、通常−１５℃〜４０℃、好ましくは−１０℃〜３０℃、さらに好ましくは０℃〜２０℃、が挙げられる。
【００２４】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
【実施例１】
【００２５】
実施例１
【００２６】
【化４】
アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（５Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−５−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラート 16 gを含むモノクロロベンゼン溶液286gを-10℃に冷却し、アニリン 22 g、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム 1.0 gを加えて反応させた。反応終了後、リン酸ジブチル24g、リン酸モノブチル8g、7％重曹水192g、2-プロパノール64 g を加えて水層のpHを7.0とした。静置してモノクロロベンゼン層を分離し、水層を128 gのモノクロロベンゼンで1回洗浄した。続いてアセトン512 gを添加して結晶を析出させた。生じた結晶をろ過、減圧乾燥して（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−（｛４−［（５Ｓ）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アセトン溶媒和晶12.00gを取得した。
得られた（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−（｛４−［（５Ｓ）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アセトン溶媒和晶１ｇをリン酸モノブチル１．６ｇとリン酸モノブチル０．５ｇと７％重曹水１６ｇと２−プロパノール２．６ｇの混合物に氷冷下溶解した。この水溶液に表１中の添加物をそれぞれ下表の量および添加方法により加え、さらに室温下アセトン４２ｇを添加して結晶を析出させた。生じた結晶をろ過、減圧乾燥して（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−（｛４−［（５Ｓ）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アセトン溶媒和晶を得た。
【００２７】
添加物の種類、量、添加方法、残留パラジウム量について表１に示す。
【００２８】
【表１】
【００２９】
上記のように、文献的に知られた各種添加物およびトリフェニルホスフィンを、化合物を溶解させた水溶液中に添加して、残留パラジウム低減実験を実施した。水に溶解するものはそのまま固体で、水に溶解しないものはクロロベンゼン溶液として添加した。実験の結果、トリフェニルホスフィンを添加した場合のみ残留パラジウム量が低減した。
【００３０】
実施例２
アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（５Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−５−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラート 16 gを含むモノクロロベンゼン溶液286gを-10℃に冷却し、アニリン 22 g、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム 1.0 gを加えて反応させた。反応終了後、リン酸ジブチル24g、リン酸モノブチル8g、7％重曹水192g、2-プロパノール64 g を加えて水層のpHを7.0とした。静置してモノクロロベンゼン層を分離し、水層を128 gのモノクロロベンゼンで1回洗浄した。表２に示した量のトリフェニルホスフィンを含むモノクロロベンゼン溶液 5 gを加え、続いてアセトン512 gを添加して結晶を析出させた。生じた結晶をろ過、減圧乾燥して（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−（｛４−［（５Ｓ）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アセトン溶媒和晶を表２に示した収率で取得した。
【００３１】
トリフェニルホスフィンの添加量に対する化合物中の残留パラジウムの量を表２および図１に示す。
【００３２】
【表２】
【００３３】
残留パラジウム低減実験で良好な結果を与えたトリフェニルホスフィンを、脱保護反応後の抽出水層中に、モノクロロベンゼン溶液として添加した。
トリフェニルホスフィンを原料に対して0.5mol%以上添加することで再現よく残留パラジウム量を2ppm付近に低減できることがわかった。
【００３４】
以上より、本発明は、式（１）で表される化合物中の残留パラジウム量を効果的に除去する方法であることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００３５】
本発明によれば、医薬品原薬として有用な化合物において、不純物として含まれる残留パラジウムの量を低減することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記式（１）：
【０００２】
【化１】
(式中Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を示す。)
【０００３】
で表される化合物中の残留パラジウムを効果的に除去する方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
医薬品中の残留金属に関しては、その許容量がガイドラインとして示されている(非特許文献１)。本化合物を医薬品として使用する場合には、ガイドラインに記載されている許容量を満たす必要がある。
医薬品原薬中の残留パラジウムを低減させる方法としては、非特許文献２に記載されている方法などが知られている。
これらの方法は、(1)蒸留、(2)吸着、(3)結晶化、(4)抽出に大きく分けられる。
(2)吸着では、例えば固体のトリメルカプトトリアジンや各種樹脂に固定されたトリメルカプトトリアジンや活性炭にパラジウムを吸着し、ろ過により除去する方法が挙げられる。
(3)結晶化では、例えば有機溶媒中に医薬品原薬を溶解し、トリブチルホスフィンを加えて溶解し再結晶する方法や、N-アセチルシステイン存在下、2-プロパノール/水あるいはアセトニトリル/水で再結晶する方法などが挙げられる。
(4)抽出では、例えば有機溶媒中に医薬品原薬を溶解しN-アセチルシステインやシステインを含む水溶液で洗浄する方法や、有機溶媒中に医薬品原薬を溶解しトリブチルホスフィンを加えた後、乳酸を含む水溶液中に医薬品原薬を抽出する方法などが挙げられる。
【０００５】
式（１）の化合物は、特許文献１に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０２／３８５６４号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Guideline on the specification limits for residues of metal catalysts or metal reagents, European Medicines Agency(EMEA), Committee for Medicinal Products for Human Use(CHMP), London, 21 February 2008, p1-34.
【非特許文献２】Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 889-900.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
非特許文献２に記載の通り、全ての化合物に対して効果的な残留パラジウムの低減方法というものはなく、個別的に最適な条件を設定する必要がある。
実際、文献記載の方法を式（１）で表される化合物に適用した場合、効果的な残留パラジウムの低減はできなかった。また、式（１）で表される化合物が有機溶媒にほとんど溶解しないことから適用できない方法もあった。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは種々の検討を行った結果、下記式（１）で表される化合物に対して効果的な残留パラジウムの低減方法を見出し、本発明を完成した。
即ち本発明は以下のものに関する。
〔１〕 式（１）：
【００１０】
【化２】
(式中Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を示す。)
で表される化合物、溶解補助剤および水の混合液に、3置換ホスフィンを加え、さらに、貧溶媒を加えて晶析することを特徴とする、式（１）で表される化合物中の残留パラジウムの低減方法。
〔２〕 溶解補助剤が、リン酸ジブチル、リン酸モノブチル、炭酸水素ナトリウム、および2−プロパノールである、〔１〕に記載の方法。
〔３〕 ３置換ホスフィンを有機溶媒に溶解して加える、〔１〕または〔２〕に記載の方法。
〔４〕 有機溶媒が、２−プロパノール、アセトンまたはモノクロロベンゼンである、〔３〕に記載の方法。
〔５〕 ３置換ホスフィンがトリフェニルホスフィンである、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の方法。
〔６〕 ３置換ホスフィン量が原料に対して０．５モル％〜５モル％である〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の方法。
〔７〕 貧溶媒が、テトラヒドロフランまたはアセトンである、〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の方法。
〔８〕 式（１）で表される化合物、リン酸ジブチル、リン酸モノブチル、炭酸水素ナトリウム、2−プロパノールおよび水の混合液に、トリフェニルホスフィンを加え、さらに、貧溶媒を加えて晶析する、〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の方法。
〔９〕 トリフェニルホスフィン量が原料に対して０．５〜５モル％である〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の方法。
〔１０〕 Ｒ1がメチル基である、〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の方法。
〔１１〕 Ｒ2がメチル基である、〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の方法。
〔１２〕 Ｒ1がメチル基でありＲ2がメチル基である、〔１〕〜〔１１〕のいずれかに記載の方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、医薬品原薬として有用な化合物において、不純物として含まれる残留パラジウムの量を低減することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例２における結果を示す。横軸は添加したトリフェニルホスフィンの量（原料に対するモル％）を表す。縦軸は化合物中に残留するパラジウムの量を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
【００１４】
低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数１〜６のものが挙げられる。
【００１５】
次に本発明の残留パラジウムの低減方法について詳細に説明する。
【化３】
(式中Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を示す。)
【００１６】
式（１）で表される化合物、溶解補助剤および水の混合液に、3置換ホスフィンを加え、さらに、貧溶媒を加えて晶析することで、残留パラジウム量を低減させた式（１）で表される化合物を得ることが出来る。
【００１７】
溶解補助剤および水の混合液のｐHの範囲としては５．５〜８．０が挙げられ、好ましくは６．４〜７．５が挙げられる。
【００１８】
溶解補助剤は、式（１）で表される化合物と反応しにくく、混合後に均一になるものであれば特に限定されず、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の３級アミンや、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどの無機塩基、あるいは塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸、酢酸、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、リン酸モノアルキルエステル、リン酸ジアルキルエステルなどの有機酸、あるいはアセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、あるいはそれらの混合物などが挙げられる。好適には、リン酸ジブチル、リン酸モノブチル、炭酸水素ナトリウム、２−プロパノールの組み合わせが挙げられる。好適な割合としては、水溶液のpＨの範囲が上述の範囲であれば特に限定されないが、リン酸ジブチルが原料に対して２．７〜３．９モル倍、リン酸モノブチルが原料に対して１．２〜１．８モル倍、炭酸水素ナトリウムが原料に対して３．８〜６．３モル倍、２−プロパノールが原料に対して１〜１０重量倍が挙げられる。さらに好適には、リン酸ジブチルが原料に対して３．１〜３．８モル倍、リン酸モノブチルが原料に対して１．４〜１．７モル倍、炭酸水素ナトリウムが原料に対して４．３〜６．１モル倍、２−プロパノールが原料に対して２〜６重量倍が挙げられる。
【００１９】
３置換ホスフィンとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリ（１−ナフチル）ホスフィン、トリ（ｐ−クロロフェニル）ホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィンなどが挙げられ、好適には、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンが挙げられる。
【００２０】
３置換ホスフィンの量としては、原料に対して０．１モル％〜１０モル％が挙げられ、好適には、０．５モル％〜５モル％が挙げられる。
【００２１】
３置換ホスフィンを当該化合物の水溶液中に添加する場合、３置換ホスフィンのみ添加してもよく、また、３置換ホスフィンを溶媒に溶解させて添加してもよい。３置換ホスフィンを溶解させる溶媒としては、３置換ホスフィンを溶解する能力があり、また、水溶液に添加後、晶析用の貧溶媒を添加したときに水と貧溶媒とともに均一になる溶媒であれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒や、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル系溶媒や、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン系溶媒や、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、クロロベンゼンなどの芳香族系溶媒や、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素系溶媒や、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒や、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒などが挙げられ、好適には２−プロパノール、アセトン、クロロベンゼンが挙げられる。
【００２２】
晶析時に添加する貧溶媒としては、該当化合物の水溶液と３置換ホスフィン（あるいは３置換ホスフィン溶液）の混合物に貧溶媒を添加したときに、水、３置換ホスフィン、３置換ホスフィン溶解溶媒とともに均一になる溶媒であれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒、ジエチルエーテル、イロプロピルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒などが挙げられ、好適には２−プロパノール、アセトン、テトラヒドロフランが挙げられる。
【００２３】
溶解温度としては、通常−１５℃〜４０℃、好ましくは−１０℃〜３０℃、さらに好ましくは０℃〜２０℃、が挙げられる。
【００２４】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
【実施例１】
【００２５】
実施例１
【００２６】
【化４】
アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（５Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−５−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラート 16 gを含むモノクロロベンゼン溶液286gを-10℃に冷却し、アニリン 22 g、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム 1.0 gを加えて反応させた。反応終了後、リン酸ジブチル24g、リン酸モノブチル8g、7％重曹水192g、2-プロパノール64 g を加えて水層のpHを7.0とした。静置してモノクロロベンゼン層を分離し、水層を128 gのモノクロロベンゼンで1回洗浄した。続いてアセトン512 gを添加して結晶を析出させた。生じた結晶をろ過、減圧乾燥して（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−（｛４−［（５Ｓ）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アセトン溶媒和晶12.00gを取得した。
得られた（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−（｛４−［（５Ｓ）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アセトン溶媒和晶１ｇをリン酸モノブチル１．６ｇとリン酸モノブチル０．５ｇと７％重曹水１６ｇと２−プロパノール２．６ｇの混合物に氷冷下溶解した。この水溶液に表１中の添加物をそれぞれ下表の量および添加方法により加え、さらに室温下アセトン４２ｇを添加して結晶を析出させた。生じた結晶をろ過、減圧乾燥して（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−（｛４−［（５Ｓ）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アセトン溶媒和晶を得た。
【００２７】
添加物の種類、量、添加方法、残留パラジウム量について表１に示す。
【００２８】
【表１】
【００２９】
上記のように、文献的に知られた各種添加物およびトリフェニルホスフィンを、化合物を溶解させた水溶液中に添加して、残留パラジウム低減実験を実施した。水に溶解するものはそのまま固体で、水に溶解しないものはクロロベンゼン溶液として添加した。実験の結果、トリフェニルホスフィンを添加した場合のみ残留パラジウム量が低減した。
【００３０】
実施例２
アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（５Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−５−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラート 16 gを含むモノクロロベンゼン溶液286gを-10℃に冷却し、アニリン 22 g、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム 1.0 gを加えて反応させた。反応終了後、リン酸ジブチル24g、リン酸モノブチル8g、7％重曹水192g、2-プロパノール64 g を加えて水層のpHを7.0とした。静置してモノクロロベンゼン層を分離し、水層を128 gのモノクロロベンゼンで1回洗浄した。表２に示した量のトリフェニルホスフィンを含むモノクロロベンゼン溶液 5 gを加え、続いてアセトン512 gを添加して結晶を析出させた。生じた結晶をろ過、減圧乾燥して（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−（｛４−［（５Ｓ）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アセトン溶媒和晶を表２に示した収率で取得した。
【００３１】
トリフェニルホスフィンの添加量に対する化合物中の残留パラジウムの量を表２および図１に示す。
【００３２】
【表２】
【００３３】
残留パラジウム低減実験で良好な結果を与えたトリフェニルホスフィンを、脱保護反応後の抽出水層中に、モノクロロベンゼン溶液として添加した。
トリフェニルホスフィンを原料に対して0.5mol%以上添加することで再現よく残留パラジウム量を2ppm付近に低減できることがわかった。
【００３４】
以上より、本発明は、式（１）で表される化合物中の残留パラジウム量を効果的に除去する方法であることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００３５】
本発明によれば、医薬品原薬として有用な化合物において、不純物として含まれる残留パラジウムの量を低減することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
(式中Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を示す。)
で表される化合物、溶解補助剤および水の混合液に、3置換ホスフィンを加え、さらに、貧溶媒を加えて晶析することを特徴とする、式（１）で表される化合物中の残留パラジウムの低減方法。
【請求項２】
溶解補助剤が、リン酸ジブチル、リン酸モノブチル、炭酸水素ナトリウム、および2−プロパノールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
３置換ホスフィンを有機溶媒に溶解して加える、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
有機溶媒が、２−プロパノール、アセトンまたはモノクロロベンゼンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
３置換ホスフィンがトリフェニルホスフィンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
３置換ホスフィン量が原料に対して０．５モル％〜５モル％である請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
貧溶媒が、テトラヒドロフランまたはアセトンである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式（１）で表される化合物、リン酸ジブチル、リン酸モノブチル、炭酸水素ナトリウム、2−プロパノールおよび水の混合液に、トリフェニルホスフィンを加え、さらに、貧溶媒を加えて晶析する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
トリフェニルホスフィン量が原料に対して０．５〜５モル％である請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ1がメチル基である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ2がメチル基である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ1がメチル基でありＲ2がメチル基である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１】
式（１）：
(式中Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を示す。)
で表される化合物、溶解補助剤および水の混合液に、3置換ホスフィンを加え、さらに、貧溶媒を加えて晶析することを特徴とする、式（１）で表される化合物中の残留パラジウムの低減方法。
【請求項２】
溶解補助剤が、リン酸ジブチル、リン酸モノブチル、炭酸水素ナトリウム、および2−プロパノールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
３置換ホスフィンを有機溶媒に溶解して加える、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
有機溶媒が、２−プロパノール、アセトンまたはモノクロロベンゼンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
３置換ホスフィンがトリフェニルホスフィンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
３置換ホスフィン量が原料に対して０．５モル％〜５モル％である請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
貧溶媒が、テトラヒドロフランまたはアセトンである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式（１）で表される化合物、リン酸ジブチル、リン酸モノブチル、炭酸水素ナトリウム、2−プロパノールおよび水の混合液に、トリフェニルホスフィンを加え、さらに、貧溶媒を加えて晶析する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
トリフェニルホスフィン量が原料に対して０．５〜５モル％である請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ1がメチル基である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ2がメチル基である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ1がメチル基でありＲ2がメチル基である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【図１】
【公開番号】特開２０１１−５７６０２（Ｐ２０１１−５７６０２Ａ）
【公開日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２０７８２４（Ｐ２００９−２０７８２４）
【出願日】平成２１年９月９日（２００９．９．９）
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年９月９日（２００９．９．９）
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
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