殺微生物剤としての新規ピラゾール−４−Ｎ−アルコキシカルボキサミド
式（I)（ここで置換基は請求項１に記載するとおりである）は、殺微生物剤としての使用に適している。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、殺微生物剤として活性の、特に殺真菌剤として活性の、新規カルボキサミドに関する。更に、本発明は、これらの化合物の調製に使用される中間体、これらの化合物を含有する組成物、及び植物への植物病原性微生物、好ましくは真菌の繁殖を防除又は予防するための、農業又は園芸における、それらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
殺真菌剤として活性のカルボキサミドは、EP 1787981及びEP 1792901に記載されている。
【０００３】
特定の置換基のパターンを有する新規のカルボキサミドが、殺微生物活性を有することが見出された。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
故に、本発明は、式I
【化１】
［式中、
R1はC1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルであり；
R2はC1-C4アルキルであり；
R3は水素又はハロゲンであり；
R4は水素、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロゲンアルキルであり；
R５、R６、R８、R９及びR１０は、互いに独立して、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルであり；
R7は水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C2-C6アルケニル又はC3-C6アルキニルであり；
R１１は水素、ハロゲン又はC1-C6アルキルであり；
R１2は水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル-C3-C6アルキニル、ハロフェノキシ、ハロフェニル-C3-C6アルキニル、C（C1-C4アルキル)=NO-C1-C4アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6ハロアルケニル、又はC2-C6ハロアルケニルオキシであり；
R１3は水素、ハロゲン、C1-C6アルキルであり；
Xは酸素又は硫黄又は存在せず；但しXが酸素又は硫黄であるときR7はハロゲンではなく；
nは０又は１である]
の化合物、及びその農学的に許容される塩／異性体／構造異性体／立体異性体／ジアステレオ異性体／鏡像異性体／互換異性体、並びにそれらの化合物のN-オキシドに関する。
【０００５】
前記置換基の定義にあるアルキル基は、直鎖又は分岐鎖であることができ、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル又はtert-ブチルである。前記アルコキシ、アルケニル及びアルキニル基は、上記アルキル基に由来する。前記アルケニル及びアルキニル基は、一不飽和又は二不飽和であることができる。前記置換基の定義にあるシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。ハロゲンは、一般に、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であって、好ましくはフッ素、臭素又は塩素である。これは、他の語との組合せ、例えばハロゲンアルキル又はハロゲンアルコキシ等の中のハロゲンにも当てはまる。ハロアルキル基は、好ましくは、１〜４個の炭素原子の長さの鎖を有する。ハロアルキルは、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、ペンタフルオロエチル、1,1-ジフルオロ-2,2,2-トリクロロエチル、2,2,3,3-テトラフルオロエチル及び2,2,2-トリクロロエチル;好ましくはトリクロロメチル、ジフルオロクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びジクロロフルオロメチルである。アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、iso-ブトキシ、sec-ブトキシ及びtert-ブトキシ;好ましくはメトキシ及びエトキシである。ハロゲンアルコキシは、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシトリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ、2-フルオロエトキシ、2-クロロエトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ及び2,2,2-トリクロロエトキシ;好ましくはジフルオロメトキシ、2-クロロエトキシ及びトリフルオロメトキシである。
【０００６】
好ましい式Iの化合物において、互いに独立して、
a)R1はジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はメチル；
b)R2はメチル;
c)R3は水素又はフルオロ;
d)R4は水素、メチル又はエチル;
e)R4はメチル;
f)R5は水素又はメチル;
g)nは0;
h)Xは酸素;
i)R8、R9及びR10は水素;
j)R1１、R12及びR13は水素又はクロロ;
k)R12はクロロ又はC1-C4アルキル;
I)R6は水素；そして
m)R7はメチル
である。
【０００７】
特に好ましい式Iの化合物は、
R1はジフルオロメチル又はトリフルオロメチル;
R2はメチル;
R3は水素;
R4はメチル;
R11、R12及びR13は、互いに独立して、水素又はハロゲン、好ましくは水素又は塩素である。
【０００８】
更に好ましい式Iの化合物は、
Xが酸素で、同時にR7がC1-C4アルキル、好ましくはメチル；又はXが存在せずR7が水素である。
【０００９】
式Iの化合物は、式II
【化２】
で表され、R4、R5、R6、R7、X、R８、R9、R１０、n、R11、R12及びR13が式Iで定義したものである化合物を、式III
【化３】
で表され、R1、R2及びR3が式Iで定義したもので、R*がハロゲン、ヒドロキシ又はC1-6アルコキシ、好ましくはクロロである化合物と反応させることにより、調製されてもよい。
【００１０】
式Iの化合物を得るための反応は、非プロトン性の有機溶媒中で実施されるのが有利である。そのような溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン若しくはシクロヘキサン等の炭化水素、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン又はクロロベンゼン等の塩素化炭化水素、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン等のエーテル、アセトニトリル又はプロピオニトリル等のニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド若しくはN-メチルピロリジノン等のアミドである。前記反応の温度は、-２０℃〜＋１２０℃の間が有利である。一般に、前記反応は僅かに発熱性であるので、通常、常温で実施されることができる。反応時間を短縮するために、又は反応を開始するために、混合物が沸点近くまで短時間加熱されてもよい。前記反応時間は、反応触媒として数滴の塩基を添加することによっても短縮できる。適切な塩基は、特に、第三級アミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、キヌクリジン（quinuclidine）、１，４−ジアザビシクロ[２.２．２]オクタン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノン-５−エン又は１，５−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデク-７−エンである。しかしながら、水素化物、例えば水素化ナトリウム若しくは水素化カルシウム、水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム、又は炭酸水素塩、例えば炭酸水素カリウム及び炭酸水素ナトリウム等の無機塩基も、塩基として使用されてもよい。前記塩基は、単独で、あるいは触媒として使用される量の相間移動触媒、例えばクラウンエーテル特に１８−クラウン−６、又はテトラアルキルアンモニウム塩等と共に使用できる。
【００１１】
R*がヒドロキシのとき、ベンゾトリアゾール-
１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、bis-（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸塩化物（BOP-CI)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC)又は１，１’−ジイミダゾール（CDI)等のカップリング剤が使用されてもよい。
【００１２】
式II
【化４】
で表され、R4、R5、R6、R7、X、R８、R9、R１０、n、R11、R12及びR13が式Iで定義したものであり、好ましくはR4がC1-C4アルキルである中間体は、新規であって、式Iの化合物の調製のために特別に開発された。故に、式IIの中間体は、本発明の対象の部分を形成する。
【００１３】
式Iの化合物の好ましい置換基の設定は、式IIの化合物にも適用される。故に、好ましい式IIの化合物は、互いに独立して、
a)R4は水素、メチル又はエチル;特に好ましくはメチル；
b)R5は水素又はメチル;
c)nは0;
d)Xは酸素;
e)R8、R9及びR10は水素;
f)R1１、R12及びR13は水素又はクロロ;
g)R12はクロロ又はC1-C4アルキル;
h)R6は水素；そして
i)R7はメチル
である。
【００１４】
式IIA
【化５】
で表され、R4、R5、X、R7、R11、R12及びR13が式Iで定義したものである中間体は、反応スキーム１に記載のようにして調製されてもよい。
【００１５】
【化６】
式VIで表され、R5、R１１、R１２及びR１３が式IIAで定義したものであるニトロアルケンは、常温と対流温度の間の温度で、酢酸及び酢酸アンモニウムの存在下、式Vで表され、R5が式IIAで定義したものであるニトロアルカンを、式（IV)で表され、R１１、R１２及びR１３が式IIAで定義したものであるカルボニル化合物と、Henry反応（ニトロアルドール反応）させることにより、調製できる。
【００１６】
式VIIaで表され、R７及び式Iで定義したものであり、更にMがLi、Na、K又は水素である化合物の、式VIで表されるニトロアルケンへのMichael付加は、対応するアルコール、チオール、トルエン又はエーテル溶媒、例えばジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン中のアルカリ土類アルコラート、好ましくはナトリウム、カリウム、リチウム塩等を使用して達成されてもよく、これにより、式VIIIで表され、R5、R７、R１１、R１２及びR１３が式IIAで定義したものであるニトロアルカンを形成する。
【００１７】
式VIで表され、R5、R１１、R１２及びR１３が式IIAで定義したものであるニトロアルケンは、鉄及び塩酸を用いて還元されてもよく、これにより、式IXで表され、R5、R１１、R１２及びR１３が式IIAで定義したものであるオキシムが得られる。前記オキシムは、式Xaで表され、R5、R１１、R１２及びR１３が式IIAで定義したものであるケトンに加水分解できる。これは、例えば、M. Kulka and H. Hibbert J. Am. Chem. Soc. 65, 1180 (1943)及びPrasun K. Pradhan et al. Synthetic Commun., 35, 913-922, 2005に記載されている。前記反応は、４０〜100℃の間の温度で、メタノール、エタノール、tert-ブチル、トリフルオロエタノール又はジオキサン等の、手近な有機溶媒中で実施される。
【００１８】
式Xaで表されるケトンを、R7−Yで表され、R７が式IIAで定義したものであり、Yが、ハロゲン、メシレート又はトシレート等の離脱基を表す化合物を用いて塩基の存在下でアルキル化することにより、式Xbで表され、R5、R７、R１１、R１２及びR１３が式IIAで定義したものであるα-アルキル化ケトンが得られる。前記アルキル化反応は、非プロトン性の不活性有機溶媒中で実施するのが有利である。そのような溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン又はシクロヘキサン等の炭化水素、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン等のエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド又はN-メチルピロリドン等のアミドである。反応温度は、−２０℃〜＋１２０℃の間である。適切な塩基は、水素化物、例えば水素化ナトリウム若しくは水素化カルシウム、水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム、又は炭酸水素塩、例えば炭酸水素カリウム及び炭酸水素ナトリウム等の無機塩基である。前記塩基は、単独で、あるいは触媒として使用される量の相間移動触媒、例えばクラウンエーテル特に１８−クラウン−６、又はテトラアルキルアンモニウム塩等と共に使用できる。
【００１９】
式XIIa、ＸＩＩbで表されるO-アルコキシオキシム誘導体は、式Xa及びXbで表されるケトンを、式XIで表されるO-アルキルヒドロキシアミン誘導体又はその塩を用いてオキシム化することにより、調製されてもよい。前記オキシム化工程を実行するのに適した溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン若しくはシクロヘキサン等の炭化水素、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン又はクロロベンゼン等の塩素化炭化水素、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン等のエーテル、アセトニトリル又はプロピオニトリル等のニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド若しくはN-メチルピロリジノン水又は混合物等のアミドである。前記反応温度は、−２０℃〜＋１２０℃の間であるのが有利である。一般に、前記反応は、常温で実施できる。適切な塩基は、具体的には、ピリジン、第三級アミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、キヌクリジン、１，４−ジアザビシクロ[２.２．２]オクタン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノン-５−エン又は１，５−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデク-７−エンである。しかしながら、水素化物、例えば水素化ナトリウム若しくは水素化カルシウム、水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム、又は炭酸水素塩、例えば炭酸水素カリウム及び炭酸水素ナトリウム等の無機塩基も、塩基として使用されてもよい。
【００２０】
式XIIIで表されるオキシム誘導体は、式VIで表されるニトロアルケンを、式ＶＩＩbで表されるアルコール又はチオール中で、SnCI2.2H2Oを使用するR.S. Varma and G.W. Kabalka Chem. Lett, 243-244 (1985)で報告された手順に従い、選択的に還元することにより調製されてもよい。式ＸＩＩcで表されるオキシムエーテル誘導体は、式XIIIで表されるオキシム誘導体を、R4−Yで表され、R4が式IIAで定義したものであり、Yが、ハロゲン、メシレート又はトシレート等の離脱基を表す化合物を用いて、塩基の存在下でO-アルキル化することにより調製されてもよい。あるいは、式ＸＩＩＩcで表されるオキシムエーテル誘導体は、式XIVで表されるケトンを、式XIで表されるO-アルキルヒドロキシルアミン誘導体、又はその塩でオキシム化することによって調製されてもよい。
【００２１】
式XIVで表されるケトンは、式VIIIで表されるニトロアルカンを、J. M Aizpurua and C. Palomo THL, Vol. 28, No.44,pp 5361-5364 (1987)に記載される手順に従い、Nef反応で変換することにより調製されてもよい。
【００２２】
式IIAa、ＩＩＡb及びＩＩＡcで表されるO-アルキルヒドロキシアミンは、式XIIa、ＸＩＩb及びＸＩＩcで表されるO-アルコキシオキシム誘導体の還元により調製されてもよい。
【００２３】
式IIA
【化７】
で表され、R4、R5、R7、R11、R12及びR13が式Iで定義したものである中間体は、反応スキーム２に記載されるように調製されてもよい。
【００２４】
【化８】
式VIで表されるαアルキル化アルキルアリール酢酸塩誘導体は、塩基の存在下で、式XVのアリール酢酸誘導体をR7-Y等のハライドでアルキル化することにより合成でき、ここでR7は式IIAで定義したものであり、Yは、ハロゲン、メシレート、トシレート等の離脱基を表す。式XVIの化合物は、LiOH等の水酸化物により加水分解される。得られた式XVIIの酸を、対応するアシルクロライドに変換することができ、このアシルクロライドを、そのままN,O-ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて、式XVIIIで表され、R7、R11、R12及びR13が式IIAで定義したものであるWeinrebアミドを得ることができる。続いての、式R5-MgBrで表され、が式IIAで定義したものであるグリニャール試薬との反応で、式Xbのケトンが得られ、これが、スキーム１に記載の反応により、式ＩＩＡbの化合物に変換されることができる。
【００２５】
式Xb1のアルデヒド誘導体は、式XVIIIのWeinrebアミドを、LiAlH又はDIBAL-Hを用いて部分的に還元することにより調製されてもよい。
【００２６】
式IIA
【化９】
で表され、R4、R5、R11、R12及びR13が式Iで定義したものである中間体は、反応スキーム３に記載されるように調製されてもよい。
【００２７】
【化１０】
式Xa1のアルデヒド誘導体は、式XIXの酸誘導体を還元して式XXのアルコール誘導体を得て、続いてこれを式XXIの活性化ベンジル誘導体に変換し、続いてこれを式XXIIのニトリル誘導体に変換し、続いてこれを還元して、式Xa１のアルデヒド誘導体を得ることにより、調製されることができる。この過程は、「調製」の項に記載されている。続いての式XXIIのニトリル誘導体と、R5-MgBrで表され、R5が式IIAで定義したものであるグリニャール試薬と反応させて、式Xaのケトンを取得し、これを、スキーム１に記載の反応により、式ＩＩＡbの化合物に転換することができる。
【００２８】
式IIB
【化１１】
で表され、R4、R5、R11、R12及びR13が式Iで定義したものである中間体は、反応スキーム４に記載されるように調製されてもよい。
【００２９】
【化１２】
式VIのアルデヒドは、Meldrum酸及びトリエチル蟻酸アンモニウムで、式XXIIIの対応する酸に変換することができる。この反応は、例えば、G.Toth et. al. in Synth. Commun. 25 (19), 3067-3074 (1995)に記載されている。この酸を、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンとそのまま反応させて、式XXIVのWeinrebアミドが得られる。当該式XXIVのWeinrebアミドを、R5-MgYで表され、R5が式IIAで定義したものであるグリニャール試薬と反応させて、式XXVaのケトンが得られる。
【００３０】
式ＸＸＶbのアルデヒドは、式XXIVのWeinrebアミドをLiAlH4又はDIBAL-Hで部分的に還元することにより調製されてもよい。あるいは、当該アルデヒドは、式XXVIのアルコールの酸化により調製されてもよい。適切な酸化剤として、ピリジニウムクロロクロメート（PCC)、Swern試薬（オキサリルクロライド／DMSO)、Dess-Martin Periodinane、及びMnO2が挙げられる。適切な溶媒として、ジクロロメタン及びTHFが挙げられる。反応温度は、典型的には、−５０℃〜20℃の範囲内である。
【００３１】
式XXVa及びXXVbのケトン及びアルデヒド誘導体は、更に、スキーム１に記載の反応により、式IIBa及びＩＩＢbの化合物に変換することができる。
【００３２】
式IIB
【化１３】
で表され、R4、R5、R11、R12及びR13が式Iで定義したものである中間体は、反応スキーム５に記載されるように調製されてもよい。
【００３３】
【化１４】
式XXIXのケトン又はアルデヒド誘導体は、式XXVIIIのアリル型アルコールを、水中の式XXVIIのアリールヨーダイドで、パラジウム触媒アリール化することにより、調製されてもよく、この方法は、例えばHong Zhao, Ming-Zhong Cai et. al. in Synth. Commun. 31 (23), 3665-3669 (2001); Alberto Scrivanti, Ugo Matteoli et. al. in Tetrahedron 64, 543- 548 (2008)に記載されている。式XXIXのケトン及びアルデヒド誘導体は、更に、スキーム１に記載の反応により、式ＩＩＢcの化合物に変換されることができる。
【００３４】
化合物I及び適切な場合その互換異性体は、適切な場合、水和物及び／又は、現在固体状態の化合物の結晶化に使用された他の溶媒を含有する形態で得られることができる。
【００３５】
本発明の式Iの化合物は、事実上、真菌、細菌又はウイルス等の植物病原性微生物により引き起こされる病害から有用植物を保護するのに、非常に有利な範囲の活性を有することが見出された。
【００３６】
本発明は、有用植物への植物病原性微生物の繁殖を防除又は予防する方法に関し、当該方法において、式Iの化合物を、有効成分として、植物、その部分又はその生育場所に施用する。本発明の式Iの化合物は、低い施用率での優秀な活性、植物に対する良好な寛容性、及び環境安全性を特徴とする。それらは、非常に有用な、治療的、予防的及び浸透性の特徴を有し、多くの有用植物の保護に使用される。式Iの化合物は、様々な有用植物の作物の植物体又は植物の部分（果実、花、葉、茎、塊茎、根）に生じる病害を阻害又は死滅させるのに使用されるが、同時に、後日生育する植物の部分をも、植物病原性微生物から保護される。
【００３７】
植物育苗材料、具体的には種子（果実、塊茎、穀物）及び挿し木（plant cutting）（例えばイネ）等を、真菌の繁殖、及び土壌中に発生する植物病原性の真菌から保護するための処理用のドレッシング剤として、式Iの化合物を使用することも可能である。
【００３８】
更に、本発明の式Iの化合物は、関連する領域、例えば技術材料、例えば木材及び木材に関連する技術製品の保護、食料の保存、又は衛生管理において、真菌を防除するのに使用されてもよい。
【００３９】
式Iの化合物は、例えば、以下のクラスの植物病原性の真菌に対して効果的である：
不完全菌類（例えばボトリティス（Botrytis）、ピリクラリア（Pyricularia）、ヘルミントスポリウム（Helminthosporium）、フサリウム（Fusarium）、セプトリア（Septoria）、ケルコスポラ（Cercospora）及びアルテルナリア（Alternaria)等）並びに担子菌類(例えばリゾクトニア（Rhizoctonia）、ヘミレイア（Hemileia）、プッキニア（Puccinia)。加えて、子嚢菌類のクラス（例えばウェンツリア（Venturia）及びエリシフェ（Erysiphe）、ポドスファエラ（Podosphaera）、モニリニア（Monilinia）、ウンキヌラ（Uncinula)）並びに卵菌類（例えばフィトフトラ（Phytophthora）、ピチウム（Pythium）、プラスモパラ（Plasmopara)）に対しても効果的である。うどん粉病菌（エリシフェ(Erysiphe spp.)）に対して、卓越した活性が観察された。更に、当該式Iの新規化合物は、植物病原性の細菌及びウイルス、例えばキサントモナス（Xanthomonas spp）、シュードモナス（Pseudomonas spp）、エルウィニア・アミロウォラ（Erwinia amylovora）に対して、及びタバコモザイクウイルスに対して効果的である。アジアダイズサビ病（ファコプソラ・パキリジ(Phakopsora pachyrhizi)）に対して、良好な活性が観察された。
【００４０】
本発明の範囲内で、保護される有用植物は、典型的には、以下の植物種である：穀類（コムギ、オオムギ、ライムギ、オーツムギ、イネ、トウモロコシ、ソルガム及び関連する種）；ビート（テンサイ及び飼料用テンサイ）；漿果、石果及び軟果（リンゴ、洋ナシ、プラム、桃、アーモンド、桜桃、イチゴ、ラズベリー及びブラックベリー）；マメ科植物（マメ、レンティル、エンドウ、ダイズ）；油脂植物（アブラナ、カラシナ、ポピー、オリーブ、ヒマワリ、ココヤシ、トウゴマ、カカオ豆、ラッカセイ）；ウリ科植物（カボチャ、キュウリ、メロン）；線維植物（綿花；亜麻；ヘンプ；ジュート）；柑橘類（オレンジ、レモン、グレープフルーツ、マンダリン）；野菜（ホウレンソウ、レタス、アスパラガス、キャベツ、ニンジン、タマネギ、トマト、ジャガイモ、パプリカ）；クスノキ科植物（アボカド、シナモン、樟脳）又はタバコ、ナッツ、コーヒー、ナス、サトウキビ、茶、コショウ、ブドウ、ホップ、バナナ及び天然ゴム、更に観葉植物。
【００４１】
「有用植物」という用語は、公知の育種又は遺伝子組換えの方法の結果として、ブロモキシニル等の除草剤又は除草剤のクラス（例えばＨＰＰＤ阻害剤、ＡＬＳ阻害剤、例えばプリミスルフロン、プロスルフロン及びトリフロキシスルフロン、ＥＰＳＰＳ（５−エノール−プロビル−シキメート−３−リン酸−シンターゼ）阻害剤、ＧＳ（グルタミンシンターゼ）阻害剤又はＰＰＯ（プロトポルフィリノーゲン−オキシダーゼ）阻害剤等）に対して耐性を獲得した有用植物をも含むものとして理解されたい。公知の育種方法（突然変異生成）によりイミダゾリノン、例えばイマザモックスに対して耐性を獲得した作物の一例として、Ｃｌｅａｒｆｉｅｌｄ（登録商標）夏アブラナ（Ｃａｎｏｌａ）が挙げられる。遺伝子組換え手法により除草剤又は除草剤のクラスに対して耐性を獲得した作物の例として、ＲｏｕｎｄｕｐＲｅａｄｙ（登録商標）、Ｈｅｒｃｕｌｅｘ Ｉ（登録商標）及びＬｉｂｅｒｔｙＬｉｎｋ（登録商標）の商標の下で市販される、グリホサート及びグルフォシネート耐性トウモロコシ変異体が含まれる。
【００４２】
また、「有用植物」という用語は、組換えＤＮＡ技術を使用して、例えば毒素生産細菌に由来するものとして知られる１つ以上の選択的に作用する毒素、特にバチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）属等に由来する毒素等を生産するように形質転換した有用植物をも含むものとして理解されたい。
【００４３】
そのような植物の例として：YieldGard（登録商標）(CryIA(b)毒素を発現するトウモロコシ変異体);YieldGard Rootworm（登録商標）(CryIIIB(b１)毒素を発現するトウモロコシ変異体）；YieldGard Plus（登録商標）(CryIA(b)及びCryIIIB(b１）毒素を発現するトウモロコシ変異体；Starlink（登録商標）(Cry9(c)毒素を発現するトウモロコシ変異体);Herculex I（登録商標）(CryIF(a2)毒素及び酵素ホスフィノツリシンN-アセチルトランスフェラーゼ（PAT)を発現し、グルフォシネートアンモニウムに対する耐性を得たトウモロコシ変異体）;NuCOTN 33B（登録商標）(CryIA(c)毒素を発現する綿花変異体);Bollgard I（登録商標）(CryIA(c)毒素を発現する綿花変異体);Bollgard II（登録商標）(CryIA(c)及びCryIIA(b)毒素を発現する綿花変異体);VIPCOT（登録商標）(VIP毒素を発現する綿花変異体);NewLeaf（登録商標）(CryIIIA毒素を発現するジャガイモ変異体);Nature- Gard（登録商標）Agrisure（登録商標）GT Advantage(GA21グリホサート耐性形質), Agrisure（登録商標）CB Advantage (Bt11 アワノメイガ(CB)形質)、Agrisure（登録商標）RW (根きり虫（corn rootworm）形質)及びProtecta（登録商標）が挙げられる。
【００４４】
また、「有用植物」という用語は、組換えＤＮＡ技術を使用して、いわゆる「病原性関連タンパク質」（ＰＲＰ、例えばＥＰ−Ａ−０ ３９２ ２２５を参照されたい）等の、選択的活性を有する抗病原性物質を合成するように形質転換した有用植物をも含むものとして理解されたい。そのような抗病原性物質及びそのような抗病原性物質を合成できる組換え植物は公知であり、例えばＥＰ−Ａ−０ ３９２ ２２５、ＷＯ ９５／３３８１８、及びＥＰ−Ａ−０ ３５３ １９１に記載されている。そのような遺伝子組換え植物を作製する方法は、当業者に周知であり、また、例えば上で示した文献中等に記載されている。
【００４５】
本明細書中で使用されるとき、有用植物の「生育場所」という用語は、有用植物が生育する場所、有用植物の植物育苗材料が播種される場所、又は有用植物の植物育苗材料が土中に埋められる予定の場所を含む。そのような生育場所の一例が、作物植物が生育している土地である。
【００４６】
「植物育苗材料」という用語は、子孫を繁殖させるのに使用され得る、種子、及び植物材料、例えば挿し木又は例えばジャガイモの塊茎等の、植物の生産的部分を意味するものとして理解されたい。狭義では種子を指すが、根、果実、塊茎、鱗茎、根茎、及び植物の部分をも指す。発芽後、又は土壌から出芽後に移植されるべき発芽した植物又は幼若植物も該当し得る。これらの幼若植物は、浸漬による全体又は部分処理により、移植前に保護される。好ましくは「植物育苗材料」は、種子を意味するものとして理解されたい。
【００４７】
式Iの化合物は、未修飾の形態で使用することができ、又は、好ましくは、製剤の分野で伝統的に採用される担体及び助剤と共に使用することができる。
【００４８】
従って、本発明は、式Iの化合物及び不活性の担体を含有する、植物病原性微生物を防除及び防御するための組成物、並びに、不活性の担体及び有効成分として式Iの化合物を含有する組成物が、植物、その部分又はその生育場所に適用される、有用植物への植物病原性微生物の繁殖を防除又は予防する方法にも関する。
【００４９】
そのために、式Iの化合物及び不活性の担体は、公知の方法で、乳剤、被覆ペースト、直接スプレー可能な、又は希釈可能な溶液、希釈乳濁物、水和剤、可溶性の粉末、粉塵、顆粒、及びポリマー物質のカプセル等に、容易に製剤化される。前記組成物の種類と同様に、スプレー、散布（atomising）、散粉（dusting）、散乱（scattering）、コーティング又は注入等の施用方法が、本来の目的及び周囲の状況に従い選択される。また、前記組成物は、安定化剤、消泡剤、粘度調整剤、結合剤又は粘着付与剤（tackifier）等の更なる助剤、及び肥料、微量栄養素供与剤又は他の特別な機能を付与する製剤を含んでもよい。
【００５０】
適切な担体及び助剤は個体又は液体であり、製剤技術において使用される、例えば天然又は再生された鉱物性物質、溶媒、分散剤、水和剤、粘着付与剤、増粘剤、結合剤又は肥料等の物質である。そのような担体は、例えばWO 97/33890に記載されている。
【００５１】
式Iの化合物又は不活性の担体及び有効成分として式Iを含有する組成物は、処理される植物の生育場所又は植物体に、更なる化合物と同時に、又は連続して適用することができる。これらの更なる化合物は、例えば、肥料若しくは微量栄養素供与剤、又は植物の生育に影響する他の調製物等であることができる。また、それらは、選択的な除草剤、及び殺虫剤、殺真菌剤、殺細菌剤、殺線虫剤、殺軟体動物剤、又はこれらの調製物の幾つかの混合物であることができ、必要に応じて、更なる担体、界面活性剤、又は製剤分野で日常的に採用される施用を促進する助剤を加えてもよい。
【００５２】
式Iの化合物又は不活性の担体及び有効成分として式Iを含有する組成物を施用する好ましい方法は、葉上施用である。施用の頻度及び施用率は、関連する病原体の繁殖のリスクに依存する。しかしながら、式Iの化合物は、液体製剤で植物の生育場所を濡らすことにより、又は顆粒等の固体形態の前記化合物を土壌に施用することにより（土壌施用）、土壌越しに根を通じて植物体に浸透させることもできる（全身作用）。水稲の作物において、そのような顆粒を、水田に適用することができる。また、式Iの化合物は、前記殺真菌剤の液体製剤で種子又は塊茎を浸含し、あるいは固体製剤でそれらをコーティングすることにより種子に施用されてもよい。
【００５３】
製剤、即ち式Iの化合物及び必要に応じて固体又は液体の助剤を含有する組成物は、公知の方法、典型的には、化合物を、増量剤、例えば溶媒、固体担体、任意で界面活性化合物（界面活性剤）等と共に、念入りに混合及び／又は挽き潰すことにより調製される。
【００５４】
前記農業化学製剤は、通常、０．１〜９９重量％、好ましくは０．１〜９５重量％の式Iの化合物、９９．０〜１重量％、好ましくは９９．８〜５重量％の固体又は液体助剤、及び０〜２５重量％、好ましくは０．１〜２５重量％の界面活性剤を含む。
【００５５】
市販の製品としては濃縮品として製剤するのが好ましいが、最終消費者は、通常は希釈製剤を使用する。
【００５６】
有利な施用率は、通常５ｇ〜２ｋｇ有効成分（a.i.)/ヘクタール（ha）、好ましくは１０ｇ〜１ｋｇ a.i./ha、最も好ましくは２０ｇ〜６００ｇ a.i./haである。種子浸漬剤として使用されるとき、簡便な施用率は、種子１ｋｇあたり有効成分１０ｍｇ〜１ｇである。所望の効果を奏する施用率は、実験により決定できる。当該施用率は、例えば、作用の種類、有用植物の発達段階、及び施用（場所、時期、施用方法）に依存し、これらのパラメーターにより、広い範囲で変化する。
【００５７】
驚くべきことに、式Iの化合物は、有用植物の作物への植物病原性微生物の攻撃を防御する方法に加え、植物病原性微生物が繁殖した有用植物の作物の処理方法にも使用することができ、当該処理方法は、グリホサート及び１つ以上の式Iの化合物の組合せ剤を、グリホサートに耐性又は感受性の植物の植物体又はその生育場所に投与することを含む。
【００５８】
前記方法は、グリホサート無しで式Iの化合物を使用する場合と比較して、病害の防除作用の予期せぬ改善をもたらし得る。当該方法は、式Iの化合物による病害の防除の促進において、効果的であってもよい。グリホサートと１つ以上の式Iの化合物との混合物は、少なくとも部分的には、式Iの化合物によりコントロールされる病害の範囲を増やす場合もあるが、式Iの化合物によりある程度まで防除されることが既に知られている病害の種類に対する式Iの化合物の活性の増大も、観察される効果であることができる。
【００５９】
当該方法は、菌界、担子菌門、サビ菌(Uredinomycetes)綱、サビ菌(urediniomycetidae)亜綱、及びサビ菌(Uredinales)目の植物病原性生物(一般的に、サビ菌類と呼ばれる)に対して特に有効である。農業において特に重大な影響を与えるサビ菌の種は、ファコプソラセア(Phakopsoraceae)科、特にファコプソラ属の種、例えばファコプソラ・パシリジ(Phakopsora pachyrhizi)(当該種は、アジアダイズサビと呼ばれている)、及びプッシニアセア(Pucciniaceae)科、特にプッシニア(Puccinia)属の種、例えばプッシニア・グラミニス(Puccinia graminis)(茎サビ又は黒色サビとして知られており、当該サビ病は穀草作物において問題となる病害である)、及び茶色サビとして知られているプッシニア・レコンジタ(Puccinia recondita)を含む。
【００６０】
本方法の態様は、植物病原性生物による攻撃に対して有用植物である作物を保護する方法、及び／又は植物病原性生物に感染した有用植物の作物を治療する方法であって、当該方法は、その塩又はエステルを含むグリホサート、及び式Iの少なくとも１つの化合物を、植物、植物の部分、及び植物の生育場所からなる群から選択される少なくとも１のメンバーに同時に施用することを含む方法である。
【００６１】
上記式Iの化合物、又はその医薬上の塩は、動物における微生物感染の治療及び／又は予防のための活性の有利な適用範囲をも有してもよい。「動物」は、任意の動物、例えば昆虫、哺乳動物、は虫類、魚、両生類であってもよく、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトである。「治療」は、感染の増加又は広がりを減少又は緩和又は停止するため、又は感染を低下又は感染を治癒するための微生物感染を有する動物における使用を意味する。「予防」は、微生物感染の明らかな兆候を有さない動物に対して、将来の感染を予防するため、又は将来の感染の増加又は広がりを低減又は緩和するために、使用することを意味する。
【００６２】
本発明に従うと、動物において微生物感染の治療及び／又は予防において使用するための医薬の製造における式Iの化合物の使用も提供される。式Iの化合物を医薬として使用することも提供される。動物の治療において抗菌剤として式Iの化合物を使用することも提供される。本発明に従うと、活性成分として式Iの化合物、又はその医薬として許容される塩を含む医薬組成物が提供される。当該組成物は、動物において抗菌感染の治療及び／又は予防のために使用することができる。当該医薬組成物は、経口投与に適した形態、例えば錠剤、ロゼンジ、ハードカプセル、水性懸濁液、油状懸濁液、乳濁物、エマルジョン分散粉末、粉末可能顆粒、シロップ及びエリクシルの形態であってもよい。或いは、当該医薬組成物は、局所適用に適した形態、例えばスプレー、クリーム又はローションの形態であってもよい。或いは、この医薬組成物は、非経口投与に適した形態、例えば注射であってもよい。或いは、この医薬組成物は、吸入可能形態、例えばエアロゾルスプレーであってもよい。
【００６３】
式Iの化合物は、動物において微生物感染を引き起こすことができる様々な微生物種に対して有効である。かかる微生物種の例は、アスペルギルス症を引き起こす微生物種、例えば、アスペルギルス・フミガツス(Aspergillus fumigatus)、Ａ.フラブス(A.flavus)、Ａ.テルス(A.terrus)、Ａ.ニジュランス(A.nidulans)及びＡ.ニガー(A. niger)、ブラストミセス症を引き起こす種、例えば、ブラストマイシス・デルマチチジス(Blastomyces dermatitidis);カンジダ症を引き起こす種、例えばカンジタ・アルビカンス(Candida albicans)、C.グラブラタ(C. glabrata)、C.トロピカリス(C. tropicalis)、C.パラプシロシス(C. parapsilosis)、C.クルゼイ(C. krusei)及びC.ルシタニア(C. lusitaniae); コクシジオイデス症を引き起こす微生物種、例えばコクシジオイデス・イミチス(Coccidioides immitis);クリプトコッカス症を引き起こす種、例えばクリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)；ヒストプラスマ症を引き起こす種、例えばヒストプラスマ・カプスラツム(Histoplasma capsulatum)及び接合菌症を引き起こす種、例えばアブシジア・コリムビフェラ(Absidia corymbifera)、リゾムコール・プシルス(Rhizomucor pusillus)及びリゾプス・アリズス(Rhizopus arrhizus)である。さらなる例は、フサリウム種、例えばフサリウム・オキシスポルム(Fusarium oxysporum)及びフサリウム・ソラニ(Fusarium solani)及びセンドスポリウム種、例えばセンドスポリウム・アピオスペルマム(Scedosporium apiospermum)及びセドスポリウム・プロリフィカンス(Scedosporium prolificans)である。さらなる例は、マイクロスポルム種(Microsporum spp.)、トリコフィトン種(Trichophyton Spp)、エピデルモフィトン種(Epidermophyton Spp)、ムコール種(Mucor Spp)、スポロトリックス種(Sporothorix Spp)、フィアロフォア種(Phialophora Spp)、クラドスポリウム種(Cladosporium Spp)、ペトリエリジウム種(Petriellidium spp)、パラコッシジオイデス種(Paracoccidioides Spp)及びヒストプラスマ種(Histoplasma Spp.)である。
【００６４】
以下の非限定的な実施例は、上記発明を、限定すること無く、より詳細に例示する。
【実施例】
【００６５】
調製の例：
実施例P1：３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-pyrazole−４-カルボン酸[2-(4-クロロ-フェニル）-１-メチル-エチル］-メトキシ-アミド（化合物１.001 )の調製
【化１５】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の３−ジフルオロメチル-１-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニルクロライド(564mg;2.9mmol)を、実施例P13に記載のように調製されたN-[2-(4-クロロ-フェニル）-1-メチル-エチル]-O-メチル-ヒドロキシアミン(600mg;2.9mmol)、トリエチルアミン(0.80ml;5.8mmol)の0℃の攪拌したジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に滴下した。当該反応混合物を6時間常温で攪拌した。当該反応混合物を１M NaOH（２０ｍｌ）、１Ｍ ＨＣl（２０ml）ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒の除去後、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した(溶出:c-ヘキサン/酢酸エチル1:1)。
【００６６】
0.99g(理論上93.4%)の３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸[2-(4-クロロ-フェニル）-1-メチル-エチル]-メトキシ-アミド（化合物１.001)が、樹脂状の形態で取得された。
1H NMR: (CDCI3, 400MHz):
1.33-1.37(d,3H); 2.77-2.82(dd,1H); 3.07-3.13(dd,1H); 3.64(s,3H); 3.94(s,3H); 4.63-4.68(m,1H); 6.98-7.28(m, 5H); 7.61 (s,1H)。
MS [M+H]+ 358/360。
【００６７】
実施例P2：３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-メトキシ-アミド（化合物１.002)の調製
【化１６】
３ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボニルクロライド(0.91 g; 4.7 mmol)のジクロロメタン(5mｌ）溶液を、実施例P14に記載のように調製されたN-[2-(2,4- ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-O-メチル-ヒドロキシアミン(1.0 g; 4.27 mmol)、トリエチルアミン（0.90 ml; 6.4 mmol)の0℃の攪拌したジクロロメタン（７ｍｌ）溶液に滴下した。当該反応混合物を１．５時間常温で攪拌した。当該反応混合物を１M NaOH（２０ｍｌ）、１Ｍ ＨＣl（２０ml）ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒の除去後、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した(溶出:ヘキサン/酢酸エチル７:３)。
【００６８】
1.35g(理論上80.3%)の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-メトキシ-アミド（化合物１.002)は、白色の固体の形態で取得された(m.p. 98-1020C)。
1H NMR: (CDCI3, 400MHz):
1.41-1.46(d,3H); 2.99-3.04(dd,1 H); 3.17-3.23(dd,1H); 3.60(s,3H); 3.95(s,3H); 4.68-4.70(m,1H); 7.10-7.62(m,5H)。
MS [M+H]+ 392/394/396。
【００６９】
実施例P3：３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸メトキシ-[1-メチル-2-(2,4,6-triクロロフェニル）-エチル]-アミド（化合物１.003)の調製：
【化１７】
実施例P15dに記載のように調製されたO-メチル-N-[1-メチル-2-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-エチル]-ヒドロキシアミン(0.65 g, 2.4 mmol）のジクロロメタン(5 ml)溶液にトリエチルアミン（0.844 ml, 6.0 mmol)を添加し、続いて3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニルクロライド(0.519 g, 2.67 mmol)の0℃のジクロロメタン溶液を滴下した。酸塩化物を完全に添加した後、混合物を常温で１８時間攪拌した。前記反応の完遂がTLCで確認されたら、前記反応物を水で希釈し、ジクロロメタン(3 x 60 ml)で抽出した。ジクロロメタンの相を一まとめにし、２Ｎ ＨＣl、続いて飽和NaHCO３、そして水、最後にブライン溶液で洗浄し、これを硫酸ナトリウムで脱水し、そして溶媒を蒸発させた。得られた粗生産物を、６０〜１２０μメッシュシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、ヘキサン中３０％酢酸エチルを溶出液として、3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メトキシ-[1-メチル-2-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-エチル]-アミド（0.51 g, 49%)を、m.p:110〜11２℃の白色の固体として取得した。
【００７０】
1H NMR(400MHz, CDCI3):δ 1.38-1.39(d,3H), 3.20-3.26(dd,1H), 3.32-3.37(dd,1H), 3.70(s,3H), 3.97(s,3H), 4.88-4.93(m,1H), 7.02-7.29(t,1H), 7.27(s,2H), 7.81(s,1H)
MS [M+H]+ 426/428/430
【００７１】
実施例P4:３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸｛2-[4-(4-クロロ-phenoxy)-phenyl]-1-メチル-エチル)-メトキシ-アミド（化合物１.015)の調製：
【化１８】
３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボニルクロライド(797 mg; 4.1 mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を、実施例P１６のように調製したN-｛2-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1-メチル-エチル｝-O-メチル-ヒドロキシアミン(1.2 g; 4.1 mmol)、トリエチルアミン（1.10 ml; 8.2 mmol)の、0℃の攪拌したジクロロメタン(10ml)溶液に滴下した。当該反応混合物を常温で一昼夜攪拌した。溶媒の除去後、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した(溶出:ｃ−ヘキサン/酢酸エチル１：１）。
【００７２】
1.2g(理論上66％)の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛2-[4-(4- クロロ-フェノキシ）−フェニル]-1-メチル-エチル｝-メトキシ-アミド（化合物１.015)は、油状の形態で得られた。
1H NMR: (CDCI3,400MHz):
1.36-1.39(d,3H); 2.78-2.84(dd,1H); 3.05-3.12(dd,1H); 3.65(s,3H); 3.94(s,3H); 4.64-4.68(m,1H); 6.80-6.90(m, 4H);6.95-7.23(t,1H,CHF2);7.17-7.26(m,4H);7.67(s,1 H)。
MS [M+H]+ 450/452。
【００７３】
実施例P5:3-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-ヒドロキシ-アミド（化合物１.028)の調製:
【化１９】
３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボニルクロライド(2.10 g; 11.0 mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を、P17に記載のように調製したN-[2-(2,4- ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-ヒドロキシアミン (2.0 g; 9.10 mmol)、トリエチルアミン（3.10 ml; 22 mmol)の、0℃の攪拌したジクロロメタン(15ml)溶液に滴下した。当該反応混合物を室温で一昼夜攪拌した。当該反応混合物を１M HCｌ（５０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、Na2SO4で脱水した。溶媒の除去後、残留物（５．０８ｇ）をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した(溶出:ｃ−ヘキサン/酢酸エチル７：３）。
【００７４】
1.51g(理論上43.8 %)の３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-ヒドロキシ-アミド（化合物１.028)は、白色の固体の形態で取得された(m.p. 162-167°C)。
1H NMR:(CDCI3, 400MHz):
1.40-1.41(d,3H);2.89-2.94(dd,1H);3.03-3.14(dd,1H);3.86(s,3H);4.3-4.5(mbr,1H);6.5-7.0(mbr,2H); 7.19-7.21(m, 2H); 7.36(m,1H); 7.8-8.6(mbr,1H)。
MS [M+H]+ 378/380/382。
【００７５】
実施例P6:3-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-エトキシ-アミド（化合物１.031)の調製:
【化２０】
３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボニルクロライド(0.86 g; 4.4 mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を、実施例P18に記載のように調製したN-[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-O-エチル-ヒドロキシアミン(1.0 g; 4.0 mmol)、トリエチルアミン（0.82 ml;6.0 mmol)の、0℃の攪拌したジクロロメタン(7ml)溶液に滴下した。当該反応混合物を１．５時間常温で攪拌した。当該反応混合物を１M NaOH（２０ｍｌ）、１Ｍ ＨＣl（２０ml）ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒の除去後、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した(溶出:ヘキサン/酢酸エチル７:３)。
【００７６】
0.75g(理論上45.7%)の３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-エトキシ-アミド（化合物１.031 )は、白色の固体の形態で取得された(m.p. 116-118℃)。
1H NMR: (CDCI3, 400MHz):
1.14-1.20(t,3H);1.36-1.45(2d,3H);2.98-3.03(dd,1H);3.19-3.25(dd,1H);3.74-3.82(q,3H);3.94(s,3H); 4.64-4.70(m,1H); 6.93-7.65(m, 5H)。
MS [M+H]+ 406/408/410。
【００７７】
実施例P7:3-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸エトキシ-[1-メチル-2-(2,4,6-トリクロロフェニル）-エチル]-アミド（化合物１.032)の調製:
【化２１】
O-エチル-N-[1-メチル-2-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-エチル]-ヒドロキシアミン(0.5g, 1.63 mmol)のジクロロメタン(5 ml)溶液に、トリエチルアミン（0.566 ml, 4.07 mmlol)を添加し、続いて3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニルクロライド(0.34g, 1.79mmol)のジクロロメタン溶液を0℃で滴下した。酸塩化物を完全に添加した後、混合物を常温で１８時間攪拌した。前記反応の完遂がTLCで確認されたら、前記反応物を水で希釈し、ジクロロメタン(3 x 60 ml)で抽出した。ジクロロメタンの相を一まとめにし、２Ｎ ＨＣl、続いて飽和NaHCO３、そして水、最後にブラインで洗浄し、これを硫酸ナトリウムで脱水し、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。得られた粗生産物を、６０〜１２０μメッシュシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、ヘキサン中３０％酢酸エチルを溶出液として、3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エトキシ-[1-メチル-2-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-エチル]-アミド（0.390g, 50%)を、m.p:11１〜11４℃のオフホワイトの固体として取得した。
【００７８】
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.20-1.24(t,3H), 1.35-1.37(d,3H), 3.23-3.28(dd,1H), 3.33-3.38(dd,1H), 3.84-3.88(q,2H), 3.96(s,3H), 4.86-4.91(m,1H), 7.01-7.25(t,1H), 7.28(s,2H), 7.83(s,1H)
MS [M+H]+ 439.9/441.83
【００７９】
実施例P8:3-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-isoプロポキシ-アミド（化合物１.033)の調製:
【化２２】
３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボニルクロライド(1.1 g; 5.7 mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を実施例P20に記載のように調製したN-[2-(2,4- ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-O-isoプロピル-ヒドロキシアミン (1.5 g; 5.7 mmol)、トリエチルアミン（1.6 ml;11.4 mmol)の、0℃の攪拌したジクロロメタン(10ml)溶液に滴下した。当該反応混合物を常温で一昼夜攪拌した。溶媒の除去後、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した(溶出:ヘキサン/酢酸エチル７:３)。
【００８０】
1.30g(理論上54.0 %）の３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-isoプロポキシ-アミド（化合物１.033)は、黄色の油の形態で取得された。
1H NMR: (CDCI3, 400MHz):
0.91-0.93+1.11-1.13(2d,6H);1.42-1.48(2d,3H);3.00-3.07(dd,1H);3.29-3.36(dd,1H);3.92(s,3H); 3.97-4.36(m,1H);4.36-4.45(m,1H); 6.97-7.59(m,5H)。
MS [M+H]+ 420/422/424。
【００８１】
実施例P9:3-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸[2-(2,4-ジクロロフェニル）-ペンチル]-メトキシ-アミド（化合物１.059)の調製:
【化２３】
３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボニルクロライド(2.20g; 1 1.0mmol）のジクロロメタン(10ml)溶液を、実施例P22に記載のように調製したN-[2-(2,4- ジクロロフェニル）-ペンチル]-O-メチル-ヒドロキシアミン (3.0 g; 11.0 mmol)、トリエチルアミン（3.0 ml; 22 mmol)の、0℃の攪拌したジクロロメタン(20ml)溶液に滴下した。当該反応混合物を常温で６時間攪拌した。溶媒の除去後、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した(溶出:ｃ−ヘキサン/酢酸エチル１：１）。
【００８２】
3.85gm(理論上83 %)の３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸[2-(2,4-ジクロロフェニル）-ペンチル]-メトキシ-アミド（化合物１.059)は、黄色の油の形態で取得された。
1H NMR:(CDCI3, 400MHz):
0.84-0.87(t,3H);1.14-1.25(m,2H);1.61-1.69(m,2H);3.55(s,3H);3.71-3.80(m,1H);3.80-3.84(dd,1H); 3.96(s,3H); 3.99-4.05(dd,1H); 7.07-7.36(m,4H);7.79(s,1H)。
MS [M+H]+ 420/422/424。
【００８３】
実施例P10：３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸メトキシ-[1-メチル-3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピル]-アミド（化合物2.003)の調製:
【化２４】
実施例P23ｄに記載のように調製したO-メチル-N-[1-メチル-3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピル]-ヒドロキシアミン(0.6g, 2.1 mmol)のジクロロメタン(6 ml)溶液に、トリエチルアミン（0.73 ml, 5.2 mmol)を添加し、続いて3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニルクロライド(0.415 g, 2.1 mmol)のジクロロメタン溶液を0℃で滴下した。酸塩化物を完全に添加した後、混合物を常温で１８時間攪拌した。前記反応の完遂がTLCで確認されたら、前記反応物を水で希釈し、ジクロロメタン(3 x 60 ml)で抽出した。ジクロロメタンの相を一まとめにし、２Ｎ ＨＣl、続いて飽和NaHCO３、そして水、最後にブライン溶液で洗浄し、これを硫酸ナトリウムで脱水し、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。得られた粗生産物を、６０〜１２０μメッシュシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、ヘキサン中３０％酢酸エチルを溶出液として、3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メトキシ-[1-メチル-3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピル]-アミド（0.53 g, 57%)を、ゴム状生産物として取得した。
【００８４】
物理データ:
1H NMR: (CDCI3, 400MHz):
1.41 (d,3H,CH3),1.71-1.80(m,1H,CH2),1.94-2.04(m,1H,CH2),1.87-1.92(m,2H,CH2),3.78(s,3H,CH3),3.98(s,3H,CH3),4.66-4.71(m,1H,CH),7.11(t,1H,CHF2)，７.28(s,2H,Ar-H),
7.88(s,1 H,ピラゾール-H)
MS [M+H]+ 440/442/444/446。
【００８５】
実施例P11：３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸メトキシ-[3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピル]-アミド（化合物2.040)の調製:
【化２５】
実施例Ｐ24cに記載のように調製されたO-メチル-N-[3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピル]-ヒドロキシアミン(0.35 g, 1.3 mmol)のジクロロメタン(5 ml)溶液に、トリエチルアミン（0.55 ml, 3.9 mmol)及び３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボニルクロライド酸のジクロロメタン(2ml)溶液を、0℃でゆっくり添加した。酸塩化物を完全に添加した後、混合物を常温で３時間攪拌した。前記反応の完遂がTLCで確認されたら、前記反応物を水で希釈し、ジクロロメタン(3 x 60 ml)で抽出した。ジクロロメタンの相を一まとめにし、２Ｎ ＨＣl、続いて飽和NaHCO３、そして水、最後にブラインで洗浄した。当該有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗生産物を、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０μメッシュシリカゲル、ヘキサン中２６％酢酸エチル）にかけて精製し、3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メトキシ-[3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピル]-アミド（0.5g, 91 %)を、m.p- 95-96℃の白色の結晶固体として取得した。
【００８６】
物理データ:
1H NMR: (CDCI3, 400MHz):
1.89-1.96(m,2H, CH2), 2.91-2.95(m,2H,CH2), 3.66(s,3H,CH3), 3.83-3.86(t,2H,CH2), 3.97(s,3H,CH3), 7.31 (t,1H,CHF2), 7.28(s,2H,Ar-H), 7.89(s,1H,ピラゾール-H)
MS [M+H]+ 426/428/430/432
【００８７】
実施例P12：３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸[3-(4-tert-ブチル-フェニル）-2-メチル-プロピル]-メトキシ-アミド（化合物2.057)の調製:
【化２６】
３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボニルクロライド(0.89 g; 4.6 mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を、実施例P２５に記載のように調製したN-[3-(4-tert-ブチル-フェニル）-2-メチル-プロピル]-O-メチル-ヒドロキシアミン(1.0 g; 4.2 mmol)、トリエチルアミン（0.86 ml; 6.3 mmol)の、0℃の攪拌したジクロロメタン(7ml)溶液に滴下した。当該反応混合物を、常温で１．５時間攪拌した。当該反応混合物を１M NaOH（２０ｍｌ）、１Ｍ ＨＣl（２０ml）ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒の除去後、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した(溶出:ヘキサン/酢酸エチル７:３)。
【００８８】
0.59g(理論上35.3%）の３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸[3-(4-tert-ブチル-フェニル）-2-メチル-プロピル]-メトキシ-アミド（化合物2.057)は、樹脂状の形態で取得された。
1H NMR:(CDCI3, 400MHz):
0.90-0.95(d,3H);1.30(s,9H);2.24-2.36(m,1H);2.39-2.45(dd,1H);2.67-2.72(dd,1H);3.58(s,3H); 3.68-3.70(d,2H);3.98(s,3H); 7.09-7.11 (d, 2H); 7.15-7.42(m,3H);7.90(s,1H)。
MS [M+H]+ 394。
【００８９】
実施例P13:N-[2-(4-クロロ-フェニル）-1-メチル-エチル]-O-メチル-ヒドロキシルアミンの調製:
a) 1-(4-クロロ-フェニル）-プロパン-２−オンO-メチル-オキシムの調製:
【化２７】
1-(4-クロロ-フェニル）-プロパン-２−オン(8.5 g, 50.4 mmole)のメタノール（100ml)溶液をピリジン(5.2 ml, 62 mmol)、続いてO-メチルヒドロキシアミン塩酸塩(5.20 g, 62 mmol)で処理した。得られた混合物を、23℃で一昼夜１６時間攪拌した。当該反応混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、そしてジクロロメタン(3x50ml)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。溶媒の除去後、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した(溶出:ｃ−ヘキサン/酢酸エチル９:１)。
【００９０】
7.38g(理論上74%）の1-(4-クロロ-フェニル）-プロパン-２−オンO-メチル-オキシムは、透明な液体の形態で取得された。
1H NMR: (CDCI3, 400MHz):
1.71 (s,3H);3.48+3.52(2s,2H);3.87-3.89(2s,3H); 7.13-7.22(m,4H). MS [M+H]+ 198/200。
【００９１】
b)N-[2-(4-クロロ-フェニル）-1-メチル-エチル]-O-メチル-ヒドロキシアミンの調製:
【化２８】
1-(4-クロロ-フェニル）-プロパン-２−オンO-メチル-オキシム(1.0 g, 5.1mmol)のacetic acid (7.6 ml)溶液を、10℃で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（641 mg, 10.2 mmol)を１０分間にわたり添加して処理し、得られた溶液を24℃で５時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ（トルエンとの共蒸発2回）、そして残留物を水でスラリーにして、１M NaOHでpＨを９に調整した。水相をジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、続いて無水Na2SO4で脱水した。溶媒の除去後(1OOmbar; 45℃)、残留物（９１０ｍｇ）をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した（溶出：ｃ−ヘキサン／酢酸エチル９：１）。
【００９２】
830mg(理論上82.0%）のN-[2-(4-クロロ-フェニル）-1-メチル-エチル]-O-メチル-ヒドロキシアミンは、透明な液体の形態で取得された。
1H NMR: (CDCI3, 400MHz):
1.02-1.06(d,3H);2.54-2.59(dd,1H);2.79-2.84(dd,1H);3.14-3.24(m,1H),3.52(s,3H); 5.3-5.5(sbr,1H); 7.12-7.16(m,2H); 7.25-7.28(m,2H)。
MS[M+H]+ 200/202。
【００９３】
実施例P14:N-[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-O-メチル-ヒドロキシアミン:
a)1-(2,4-ジクロロフェニル）-プロパン-２−オンO-メチル-オキシムの調製:
【化２９】
O-メチルヒドロキシアミン塩酸塩(7.04g, 0.0843mol)の(130ml)とTHF(50ml)の溶液を、酢酸ナトリウム(5.9g, 0.0720mol)、続いて1-(2,4-ジクロロフェニル）-プロパン-２−オン(10g, 0.0496mole)で処理し、得られた混合物を、23℃で４時間攪拌した。当該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で脱水した。溶媒を、減圧下で蒸発させた(100mbar; 45℃)。
【００９４】
13.5g(理論上100%)の粗1-(2,4-ジクロロフェニル）-プロパン-２−オンO-メチル-オキシムは、更なる精製を行わずに次の工程に使用される透明な液体の形態で取得された。
1H NMR:(CDCI3, 400MHz):
1.76(s,3H);3.60+3.78(2s,2H);3.87(s,3H); 7.12-7.19(m,2H); 7.39(d,1H)。
MS [M+H]+ 232/234/236。
【００９５】
b)N-[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-O-メチル-ヒドロキシアミンの調製:
【化３０】
1-(2,4-ジクロロフェニル）-プロパン-２−オンO-メチル-オキシム(10.0g, 0.0431mol)の酢酸(100 ml)溶液を、10℃で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5.41g, 0.0862mol)を15分間にわたり少量ずつ添加して処理し、得られた溶液を24℃で６時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ（トルエンとの共蒸発2回）、そして残留物を水でスラリーにして、2M NaOHでpＨを９に調整した。水相をジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、続いて無水Na2SO4で脱水した。溶媒を減圧下で除去した(1OOmbar; 45℃)。
【００９６】
8.13g (理論上81.3% of theory)の粗N-[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-O-メチル-ヒドロキシアミンは、更なる精製を行わずに次の工程に使用される透明な液体の形態で取得された。
1H NMR: (CDCI3, 400MHz):
1.04-1.09(d,3H);2.66-2.71 (dd,1H);2.93-2.99(dd,1H);3.25-3.33(m,1H),3.52(s,3H); 5.2-5.4(sbr,1H); 7.17-7.18(m,2H); 7.35(d, 1H)。
MS [M+H]+ 234/236/238。
【００９７】
実施例P15：O-メチル-N-[1-メチル-2-(2,4,6-トリクロロフェニル）-エチル]-ヒドロキシアミンの調製:
a)1,3,5-トリクロロ-2-((E)-2-ニトロ-プロペニル)-ベンゼンの調製:
【化３１】
2,4,6-トリクロロ-ベンズアルデヒド(19g, 90.69mmol)及び酢酸アンモニウム(16.75g, 217mmol)の攪拌した酢酸(76ml, 4Vol.)溶液に、０℃でニトロエタン(45.1ml, 625mmol)を滴下した。当該反応生産物を、100℃で90分間攪拌した。前記反応の完遂がTLCで確認されたら、前記反応物を室温にし、続いて冷水（７００ｍｌ）で希釈し、これを更に酢酸エチル(3 x 50 ml)で抽出した。一まとめにした酢酸エチルの相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄してpＨを中性にし、続いて水で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、これをNa2SO4で脱水し、その後溶媒を完全に蒸発させた。得られた粗生産物を、６０〜１２０μメッシュシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、ヘキサン中１％酢酸エチルを溶出系として回収して、1,3,5-トリクロロ-2-((E)-2-ニトロ-プロペニル)-ベンゼン(15g, 61%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ2.10(s,3H,CH3), 7.24(s,2H,Ar-H),7.77(s,1H,CH)
【００９８】
b)1-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロパン-2-オンの調製:
【化３２】
上記で取得した攪拌されたニトロスチレン(5g, 18.72mmol)の水(20 ml)及びメタノール（60 ml)溶液に、鉄粉末(2.355gms , 42.12mmol)、続いて濃HCｌ(11.5ml, 112 mmol)を、窒素大気中、常温で添加した。当該反応混合物を70℃で１時間攪拌し、更に鉄粉(2.355 gms, 42.12 mmol)及び濃ＨＣl(11.5 ml, 112 mmol)をこの反応生産物に添加し、70℃で２時間攪拌を続行した。前記反応の完遂がTLCで確認されたら、前記反応物を室温に冷し、続いてロータベイパー（rotavapor）を用いてエタノールを除去した。得られた残留物を水で希釈し、続いて酢酸エチル(3 x ８0 ml)で抽出した。一まとめにした酢酸エチルの相を最後に水で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、これを無水硫酸ナトリウムで脱水し、その後溶媒を完全に蒸発させた。得られた粗生産物を、６０〜１２０μメッシュシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、ヘキサン中5％酢酸エチルを溶出系として回収して、1-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロパン-２−オン(3.7 g, 83.3%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 2.26(s,3H,CH3), 4.05(s,2H,CH2), 7.34(s,2H,Ar-H)
【００９９】
c)1-(2,4,6-トリクロロフェニル）-プロパン-２−オンO-メチル-オキシムの調製:
【化３３】
O-メチル-ヒドロキシアミン塩酸塩(0.79 g, 9.4 mmol)のメタノール（20 ml)溶液を、トリエチルアミン（1.32 ml, 9.4 mmol)、続いて1-(2,4,6-トリクロロフェニル）-プロパン-２−オン(1.5 g, 6.31 mmole)で処理した。得られた混合物を、60℃で３時間攪拌した。当該反応混合物を水で浸漬し、続いてメタノールを蒸発させた。得られた水性媒体を、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。一まとめにした有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。溶媒を、減圧下で蒸発させた(100 mbar; 45℃)。得られた粗生産物を、６０〜１２０μメッシュシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、ヘキサン中2％酢酸エチルを溶出系として回収して、1-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロパン-２−オンO-メチル-オキシム(1.2 g, 76%)を得て、これを更に還元した。
【０１００】
d)O-メチル-N-[1-メチル-2-(2,4,6-トリクロロフェニル）-エチル]-ヒドロキシアミンの調製:
【化３４】
上記で取得した1-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロパン-２−オンO-メチル-オキシム(1.2g, 4.51 mmol)の酢酸１２ｍｌの溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.568, 9 mmol)を添加した。当該反応混合物を、常温で６時間攪拌した。前記反応の完遂がTLCで確認されたら、溶媒を減圧下で蒸発させた（トルエンとの共蒸発2回）。得られた残留物を水で希釈し、続いて２Nの水酸化ナトリウムでpＨを９に調製して、それから酢酸エチル(3 x 50 ml)で抽出した。一まとめにした有機相をブラインで洗浄し、これを無水硫酸ナトリウムで脱水して、溶媒を蒸発させた。得られた粗生産物を、６０〜１２０μメッシュシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、ヘキサン中5％酢酸エチルを溶出系として回収して、O-メチル-N-[1-メチル-2-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-エチル]-ヒドロキシアミン(0.91 g, 75%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCI3):δ 0.91-0.93(d,3H), 2.72-2.77(dd,1H), 2.98-3.03(dd,1H), 3.25-3.30(m,1H), 3.93(s,3H), 7.15(s,2H)
【０１０１】
実施例P16:N-｛2-[4-(4-クロロ-フェノキシ）−フェニル]-1-メチル-エチル｝-O-メチル-ヒドロキシアミンの調製:
a)1-[4-(4-クロロフェノキシ）−フェニル]-プロパン-２−オンO-メチル-オキシムの調製:
【化３５】
1-[4-(4-クロロ-フェノキシ）−フェニル]-プロパン-２−オン(10.0 g, 38 mmole)のメタノール（65 ml)溶液を、O-メチルヒドロキシアミン塩酸塩(3.90 g, 47 mmol)、続いてピリジン(4.0 ml, 47 mmol)で処理した。得られた混合物を、室温で一昼夜攪拌した。当該反応混合物を水（１５０ｍｌ）に注ぎ、そしてジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。
【０１０２】
11.0g(理論上100%）の粗1-[4-(4-クロロ-フェノキシ）−フェニル]-プロパン-２−オンO-メチル-オキシムは、更なる精製を行わずに次の工程に使用される黄色の液体の形態で取得された。
1H NMR:(CDCI3, 400MHz):
1.73+1.81(2s,3H);3.44+3.65(2s,2H);3.88+3.89(2s,3H); 6.89-6.94(m,4H);7.15-7.28(m,4H)。
MS [M+H]+ 290/292。
【０１０３】
b)N-｛2-[4-(4-クロロ-フェノキシ）−フェニル]-1-メチル-エチル｝-O-メチル-ヒドロキシアミンの調製:
【化３６】
粗1-[4-(4-クロロフェノキシ）−フェニル]-プロパン-２−オンO-メチル-オキシム(6.0 g, 20.7 mmol)の酢酸(50 ml)溶液を、10℃で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.6 g, 41.4 mmol)を少量ずつ10分間かけて添加して処理し、そして得られた溶液を、23℃で3.5時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ(トルエンとの共蒸発2回）、残留物を水でスラリー化し、１Ｍ ＮａＯＨでｐＨを１１に調整した。水相をジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、続いて無水Na2SO4で脱水した。溶媒の除去後(1OOmbar; 45℃)、残留物（7.17ｇ）をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した（溶出：ｃ−ヘキサン）。
【０１０４】
3.91 g(理論上65.0%）のN-｛2-[4-(4-クロロ-フェノキシ）−フェニル]-1-メチル-エチル｝-O-メチル-ヒドロキシアミンは、透明な液体の形態で取得された。
1H NMR: (CDCI3, 400MHz):
1.07-1.09(d,3H);2.53-2.62(dd,1H);2.72-2.81(dd,1H);3.16-3.26(m,1H),3.54(s,3H); 5.3- 5.5(Sbr,1H); 6.86-6.94(m,4H);7.14-7.18(m,2H);7.24-7.29(m,2H)。
MS [M+H]+ 292/294。
【０１０５】
実施例P17:N-[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-ヒドロキシアミンの調製:
a)1-(2,4-ジクロロフェニル）-プロパン-２−オンオキシムの調製:
【化３７】
1-(2,4-ジクロロフェニル）-プロパン-２−オン(3.46 g, 16.7 mmole)のメタノール（40 ml)溶液を、ヒドロキシアミン塩酸塩(1.40 g, 20.6 mmol)、続いてピリジン(1.7 ml, 20.6 mmol)で処理した。得られた混合物を常温で一昼夜１６時間攪拌した。当該反応混合物を水（２００ｍｌ）に注いだ。固体の産物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させた（40℃、１００mbar)。
【０１０６】
3.63g(理論上100%)の1-(2,4-ジクロロフェニル）-プロパン-２−オンオキシムは、白色の固体の形態で取得された(m.p. 120-1240C)。
1H NMR: (CDCI3, 400MHz):
1.86(s,3H);3.61 (s,2H); 7.12-7.21 (m,2H); 7.39-7.41 (d,1H); 8.2(sbr,1H)。
MS [M+H]+ 218/220/222。
【０１０７】
b)N-[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-ヒドロキシアミンの調製:
【化３８】
1-(2,4-ジクロロフェニル）-プロパン-２−オンオキシム(3.3 g, 15.1 mmol)の酢酸(30 ml)溶液を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.90 g, 30.3 mmol)を少量ずつ10分間添加して処理し、そして得られた溶液を、23℃で5時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ(トルエンとの共蒸発2回）、残留物を水でスラリー化し、１Ｍ ＮａＯＨでｐＨを１０に調整した。水相をジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、続いて無水Na2SO4で脱水した。溶媒の除去後3.18g (理論上96.0 %）のN-[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-ヒドロキシアミンは、白色の固体の形態で取得された(m.p. 83-86℃)。
1H NMR: (CDCI3, 400MHz):
1.08-1.11(d,3H);2.69-2.74(dd,1H);2.98-3.03(dd,1H);3.24-3.32(m,1H); 5.3-5.6(sbr,1H);7.18-7.19(m,2H);7.39(m,1H);7.5-8.2(sbr,1H)。
MS[M+H]+ 220/222/224。
【０１０８】
実施例P18:N-[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-O-エチル-ヒドロキシアミンの調製:
a)1-(2,4-ジクロロフェニル）-プロパン-２−オンO-エチル-オキシムの調製:
【化３９】
O-エチルヒドロキシアミン塩酸塩(4.10 g, 42.1 mmol)の水(130 ml)及びTHF(50 ml)の混合物の溶液を、酢酸ナトリウム(2.95 g, 72 mmol)、続いて1-(2,4-ジクロロフェニル）-プロパン-２−オン(5 g, 24.8 mmole)で処理し、得られた混合物を、23℃で４時間攪拌した。当該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で脱水した。溶媒を減圧下で蒸発させた(90mbar; 45℃)。
【０１０９】
6.0g(理論上99%）の粗1-(2,4-ジクロロフェニル）-プロパン-２−オンO-エチル-オキシムは、更なる精製をせずに次の工程に使用されるＥ／Ｚ−混合物として、透明な液体の形態で取得された。
1H NMR: (CDCI3, 400MHz):
1.23-1.28(2t,3H);1.74+1.76(2s,3H);3.60+3.78(2s,3H);4.09-4.16(2q,2H);7.12-7.19(m,2H);7.38(d,1H)。
MS [M+H]+ 246/248/250。
【０１１０】
b)N-[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-O-エチル-ヒドロキシアミンの調製:
【化４０】
1-(2,4-ジクロロフェニル）-プロパン-２−オンO-メチル-オキシム(10.0g, 0.0406mol)の酢酸(100 ml)溶液を、10℃で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5.41 g, 0.0862 mol)を少量ずつ10分間にわたり添加して処理し、得られた溶液を、24℃で6時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ(トルエンとの共蒸発2回）、残留物を水でスラリー化し、2Ｍ ＮａＯＨでｐＨを９に調整した。水相をジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、続いて無水Na2SO4で脱水した。溶媒を、減圧下で蒸発させた(100mbar; 45℃)。
【０１１１】
5.09g(理論上51.0 %）の粗N-[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-O-エチル- ヒドロキシアミンは、更なる精製をせずに次の工程に使用される透明な液体の形態で取得された。
1H NMR:(CDCI3, 400MHz):
0.98-1.02+1.08-1.12(2d,3H);1.13-1.18(2t,3H);2.63-2.68+2.70-2.78(2dd,1H);2.94-3.10+3.15-3.21(m,1H),3.25-3.31+3.71-3.78(2q,2H);5.0-5.5(sbr,1H);7.16-7.19(m,2H);7.34-7.36(m,1H)。
MS [M+H]+ 248/250/252。
【０１１２】
実施例P20:N-[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-O-isoプロピル-ヒドロキシアミンの調製:
a)1-(2,4-ジクロロフェニル）-プロパン-２−オンO-isoプロピル-オキシムの調製:
【化４１】
1-(2,4-ジクロロフェニル）-プロパン-２−オン(5.1 g, 25.0 mmole)のメタノール（45ml)溶液を、O-isoプロピル-ヒドロキシアミン塩酸塩(3.50 g, 31 mmol)、続いてピリジン(2.6 ml, 31 mmole)で処理し、そして得られた混合物を、23℃で一昼夜攪拌した。当該反応混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。溶媒を減圧下で蒸発させた(90mbar; 45℃)。
【０１１３】
6.48g (理論上99%）の粗1-(2,4-ジクロロフェニル）-プロパン-２−オンO-isoプロピル-オキシムは、更なる精製をせずに次の工程に使用されるＥ／Ｚ−混合物として、透明な液体の形態で取得された。
1H NMR: (CDCI3, 400MHz):
1.23-1.26(d,6H);1.74(s,3H);3.60+3.78(2s,3H);4.25-4.38(2m,1H);7.14-7.21(m,2H);7.39(d,1H)。
MS [M+H]+ 260/262/264。
【０１１４】
b)N-[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-O-isoプロピル-ヒドロキシアミンの調製:
【化４２】
1-(2,4-ジクロロフェニル）-プロパン-２−オンO-isoプロピル-オキシム(6.0g, 23 mmol)の酢酸(40 ml)溶液を、10℃で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.90 g, 46 mmol)を少量ずつ15分間にわたり添加して処理し、得られた溶液を、24℃で4時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ(トルエンとの共蒸発2回）、残留物を水でスラリー化し、1Ｍ ＮａＯＨでｐＨを１０に調整した。水相をジクロロメタン（２ｘ８０ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、続いて無水Na2SO4で脱水した。溶媒を、減圧下で蒸発させた(100mbar; 45℃)。
【０１１５】
5.90g (理論上98.0%）の粗N-[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-O-isoプロピル- ヒドロキシアミンは、更なる精製をせずに次の工程に使用される透明な液体の形態で取得された。
1H NMR: (CDCI3,400MHz):
1.03-1.07(d,3H);1.13-1.19(m,6H);2.61-2.68+2.94-3.03(2dd,2H);3.21-3.31(m,1H),3.78-3.84(m,1H);5.2(sbr,1H);7.14-7.18(m,2H);7.35-7.36(m,1H)。
MS [M+H]+ 262/264/266。
【０１１６】
実施例P21:O-メチル-N-[2-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-エチル]-ヒドロキシアミンの調製:
a)1,3,5-トリクロロ-2-クロロメチル-ベンゼンの調製:
【化４３】
窒素大気中に置いて攪拌した2,4,6-トリクロロベンジルアルコール(10.0g; 47.3 mmoles)のクロロホルム(100ml)溶液に、塩化チオニル(6.07ml, 85.1 mmole)を、0℃で、１５分間にわたりゆっくり添加し、続いて触媒として使用される量のＤＭＦを添加した。当該反応混合物を、常温で３時間攪拌した。当該反応混合物を５０ｍｌの水で滴定し；水相をＤＣＭ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。一まとめにした有機相を５％炭酸水素ナトリウム（２ｘ５０ｍｌ）、続いてブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で蒸発させた。10.9g(理論上100.0%）の1,3,5-トリクロロ-2-クロロメチル-ベンゼンは、白色の固体の形態で取得された。
1HNMR (CDCI3, 400MHz): δ=7.37(2H,s);4.82(2H,s)
Mass: M = 229.8
【０１１７】
b)(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-アセトニトリルの調製:
【化４４】
攪拌した1,3,5-トリクロロ-2-クロロメチル-ベンゼン (12.85 g, 58.8mmole)のエタノール(45ml)溶液に、NaCN(3.20, 67.0mmole)の(15ml)溶液を、常温で添加した。当該反応混合物を4時間再還流して、反応を完遂した。エタノールを蒸発させ、反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。一まとめにした有機相をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで脱水した。有機相を真空中で濃縮して、白色の固体を得た。粗生産物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーで精製して、9.Og(理論上75.0%）の(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-アセトニトリルを得た。
１ＨＮMR (CDCI3,400MHz): 7.41(s,2H); 3.97(s,2H)。
Mass:M = 218.9
【０１１８】
c)(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-アセトアルデヒドの調製:
【化４５】
Ｎ２大気中に置いて、攪拌して冷却(-70℃)した(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-アセトニトリル(5.7g, 26.0mmole)のトルエン(120ml)溶液に、DIBAL-H（１ＭのＴＨＦ溶液２８．１ｍｌ、２８．６mmole)を、30分間以上滴下により添加した。反応は、-70℃で3時間攪拌して行われた。反応終了後、-40℃でＨＣｌ（６０ｍｌ、２Ｎ）の滴下により滴定し、そして常温に30分間置いた。トルエン相を分離し、水相をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機相を、真空下で濃縮した。4.5g(理論上78.0%）の(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-アセトアルデヒドは、白色の固体の形態で取得された。
1HNMR (CDCI3, 400MHz: 9.70 (s, 1 H); 7.38 (s, 2H); 4.08 (s, 2H)
Mass: M = 246.9
【０１１９】
実施例P22:N-[2-(2,4-ジクロロフェニル）-ペンチル]-O-メチル-ヒドロキシアミンの調製:
a)2-(2,4-ジクロロフェニル）-ペンタナルO-メチル-オキシムの調製:
【化４６】
2-(4-クロロ-フェニル）-ペンタナル(10.0 g, 43.0 mmole)のメタノール（75 ml)溶液を、O-メチルヒドロキシアミン塩酸塩(4.40 g, 53 mmol)、続いてピリジン(4.5 ml, 53 mmol)で処理した。得られた混合物を、23℃で一昼夜攪拌した。当該反応混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させた(100mbar;45℃)。
【０１２０】
11.2Og(理論上100.0%）の粗2-(2,4-ジクロロフェニル）-ペンタナルO-メチル-オキシムは、更なる精製をせずに次の工程に使用される透明な液体の形態で取得された。
MS [M+H]+ 260/262/264.
【０１２１】
b)N-[2-(2,4-ジクロロフェニル）-ペンチル]-O-メチル-ヒドロキシアミンの調製:
【化４７】
2-(2,4-ジクロロフェニル）-ペンタナルO-メチル-オキシム(6.0g, 23mmol)の酢酸(50 ml)溶液を、10℃で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.90 g, 46 mmol)を少量ずつ10分間にわたり添加して処理し、得られた溶液を、24℃で4時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ(トルエンとの共蒸発2回）、残留物を水でスラリー化し、1Ｍ ＮａＯＨでｐＨを１1に調整した。水相をジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、続いて無水Na2SO4で脱水した。溶媒の除去後(100mbar; 45℃)、残留物（６．２ｇ）を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した(25Og;溶出液:c-ヘキサン)。
【０１２２】
5.15g(理論上79.0%）のN-[2-(2,4-ジクロロフェニル）-ペンチル]-O-メチル-ヒドロキシアミンは、透明な液体の形態で取得された。
1H NMR: (CDCI3, 400MHz):
0.82-0.89(t,3H);1.12-1.27(m,2H);1.49-1.58(m,1H);1.63-1.72(m,1H);3.05-3.10(dd,1H);3.12-3.18(dd,1H);3.47(s,3H),3.50-3.51 (m,1H); 5.0-5.50(sbr,1H); 7.14-7.16(m,1H); 7.21-7.25(m,1H);7.37-7.39(m,1H)。
MS [M+H]+ 262/264/266。
【０１２３】
実施例P23:O-メチル-N-[1-メチル-3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピル]-ヒドロキシアミンの調製:
a)3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピオン酸の調製:
【化４８】
常温で攪拌しながらMeldrum酸(2.06 g, 14.32 mmoles)をTEAF (7.05 ml)に加え、当該本能混合物を窒素大気中に置いた。１０分後、当該反応混合物に、2,4,6-トリクロロ-ベンズアルデヒド(3g, 14.32mmoles)を添加した。続いて、これを、3時間、120℃で再還流した。この反応の収量後、当該混合物を常温で冷却し、そして氷水（５０ｍｌ）に注いだ。それから、水相を酢酸エチル（３ｘ８０ｍｌ）で抽出し、一まとめにした有機相をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで洗浄した。有機相を、真空下で濃縮した。310ｇ（理論上86.0%）の3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピオン酸は、白色の固体の形態で取得された。
1H NMR (400 MHz, CDCI3):
7.32(s,2H); 3.26-3.22 (m,2H); 2.63-2.58(m,2H)。
MS [M+H]+ 253/255/257
【０１２４】
TEAF(トリエチル蟻酸アンモニウム)の調製:窒素大気中においた蟻酸(1.12g 〜0.93 ml,24.5mmoles)溶液に、0℃で、トリエチルアミン（1g 〜1.37ml,9.8mmoles)をゆっくり添加し、混合物を、常温で1時間半攪拌した。
【０１２５】
b)N-メトキシ-N-メチル-3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピオンアミドの調製:
【化４９】
酸塩化物のクロロホルム溶液[酸塩化物は、対応する3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピオン酸(5g ,19.7mmoles)から、塩化チオニル(5.87g ,49.4mmole)を使用して、110℃で3時間の還流条件下で調製された]に、0℃で、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(2.3g, 23.9mmoles)、続いてピリジン(3.77ml,47.7mmole)を添加した。その後、当該反応混合物を、70mlのDCM及び40mlの水で希釈した。有機相を分離し、そして水相をＤＣＭ（５０ｍｌｘ２）で2回抽出した。一まとめにした有機相をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒の除去後、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーで洗浄した。3.Og(理論上52.0%）のN-メトキシ-N-メチル-3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピオンアミドは、固体の形態で取得された。
1H NMR(CDCI3, 400MHz):
7.31(s,2H); 3.67(s,3H);3.24-3.19(m,2H);3.19(s,3H);2.67-2.63(m,2H)
MS [M+H]+ 296/298/300
【０１２６】
c) 4-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-ブタン-2-オンの調製:
【化５０】
攪拌し冷却(0℃）したN-メトキシ-N-メチル-3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピオンアミド(1g, 3.37mmol)のTHF(15ml)溶液を窒素大気中に置き、MeMgI(1.3mlの3Mエーテル溶液、3.9 mmole)を添加し、攪拌を0℃で２時間継続した。反応混合物を、0℃で５％ＨＣｌ（１０ｍｌ）で滴定し、そして水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。一まとめにした有機相を２０ｍｌのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し；真空中で濃縮して、オフホワイトの固体を得た。当該残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。0.5Og(理論上60.0%）の4-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-ブタン-2-オンは、固体の形態で取得された。
1H NMR(CDCI3, 400MHz):
2.14(s,3H,CH3), 2.72-2.76(t,2H,CH2), 2.93-2.97(t,2H,CH2), 7.13-7.16+7.16-7.19(2d,2H,Ar-H), 7.34-7.35(d,1H,Ar-H)。
MS [M+H]+ 252/254/256
【０１２７】
d)O-メチル-N-[1-メチル-3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピル]-ヒドロキシアミンの調製:
【化５１】
攪拌した4-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-ブタン-2-オン(0.9 g, 3.57 mmol)のメタノール（5 ml)溶液に、トリエチルアミン（0.73 ml, 5.3 mmol)及びO-メチル-ヒドロキシアミン塩酸塩(0.447 g, 5.3mmol)を添加した。当該反応混合物を、60℃で3時間加熱した。前記反応の完遂がTLCで確認されたら、前記反応物を常温にした。当該反応混合物を水で希釈した後、メタノールを蒸発させ、水相を酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。一まとめにした酢酸エチル相を、水で、続いてブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した後、溶媒を完全に蒸発させて、粗4-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-ブタン-2-オンO-メチル-オキシム(0.98Og)を得た。これは、更なる精製を行わずに、還元に付された。
【０１２８】
4-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-ブタン-2-オンO-メチル-オキシム(0.650g, 2.33 mmol)の酢酸溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.293 g, 4.66 mmol)を添加した。当該反応物を、室温で６時間攪拌した。前記反応の完遂がTLCで確認されたら、当該反応物中の酢酸を、共沸蒸留により除去した。その後１０％NaOHで残留物を塩基性化し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。一まとめにした酢酸エチルの相を水で、続いてブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その後濃縮した。得られた粗生産物を、６０〜１２０μメッシュのシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中３％酢酸エチルを溶出液として生産物を回収して、O-メチル-N-[1-メチル-3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピル]-ヒドロキシアミン(0.6 g, 90%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.21(d,3H), 1.52-1.59(m,1H), 1.68-1.76(m,1H), 2.80-2.83(q,2H), 3.06-3.13(m,1H), 3.55(s,3H), 5.45(s,1H), 7.29(s,2H)
物理データ:
1H NMR (CDCI3, 400MHz):
1.21(d,3H,CH3), 1.52-1.59(m,1H,CH2), 1.68-1.76(m,1H,CH2), 2.80-2.83(m,2H,CH2), 3.06-3.13(m,1H,CH), 1.45(s,1H,NH), 7.29(s,2H,Ar-H)
【０１２９】
実施例P24:O-メチル-N-[3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピル]-ヒドロキシアミンの調製:
a)3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロパン-1-オールの調製:
【化５２】
物理データ:
1H NMR (CDCI3, 400MHz):
1.79-1.86(m,2H, CH2), 2.95-2.99(m,2H,CH2), 3.71-3.749(t,2H,CH2), 7.30(s,2H,Ar-H)
【０１３０】
b)3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピオンアルデヒドの調製:
【化５３】
攪拌したN-メトキシ-N-メチル-3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピオンアミド(0.9 g, 3.04mmol)のトルエン(18mL)溶液に、-60℃で、DIBAL-H(15.2ml, 15.2mmol)を２０分かけてゆっくり滴下し、当該反応物を、-60℃で3時間攪拌した。更に、反応物を、希塩酸（２０ｍｌ）を滴下して滴定し、続いて水(10ml）で希釈し、15分間攪拌した。トルエン相を分離し、得られた水相を酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。一まとめにした酢酸エチルの相を水で、続いてブライン溶液で洗浄した。当該有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、その後減圧下で濃縮した。得られた粗生産物を、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０μメッシュのシリカゲル、ヘキサン中２％酢酸エチル）で精製して、3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピオンアルデヒド(0.45g,62.5%)の白色の結晶固体を得た。
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 2.68(t,2H), 3.19-3.23(t,2H), 7.29(s,2H), 9.86(s,1H) MS [M+H]+: 235.9 /239.9
物理データ:
1H NMR (CDCI3, 400MHz):
2.68-2.72(m,2H,CH2), 3.19-3.23(m,2H,CH2), 7.29(s,2H,Ar-H), 9.86(s,1H,CHO)
【０１３１】
c)O-メチル-N-[3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピル]-ヒドロキシアミンの調製:
【化５４】
3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピオンアルデヒド(0.45 g, 1.8 mmol)のメタノール（5 ml)溶液に、トリエチルアミン（0.4 ml, 2.8 mmol)、続いてO-メチルヒドロキシアミン-塩酸塩(0.24 g, 2.8mmol)を添加し、当該混合物を60℃で2時間加熱した。前記反応の完遂がTLCで確認されたら、前記反応物を常温にし、水で滴定し、ロータベイパーでメタノールを蒸発させた。得られた水相を酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。一まとめにした酢酸エチル相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した後、溶媒を完全に蒸発させて、粗生産物を得た。得られた粗生産物を、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０μメッシュのシリカゲル、ヘキサン中1％酢酸エチル）で精製して、3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピオンアルデヒドO-メチル-オキシム(0.5 g, 80%)を得た。
【０１３２】
攪拌した3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピオンアルデヒドO-メチル-オキシムの酢酸溶液に、NaCNBH3を、0℃〜１０℃で添加した。当該反応混合物を、室温で6時間攪拌した。前記反応の完遂がTLCで確認されたら、当該反応物中の酢酸を、共沸蒸留により除去した。その後残留物を１０％NaOH溶液で残留物を塩基性化し、水溶液を、酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。一まとめにした有機相を水で、続いてブライン溶液で洗浄した。当該有機相を、続いて、無水硫酸ナトリウムで脱水し、その後減圧下で濃縮した。得られた粗生産物を、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０μメッシュのシリカゲル、ヘキサン中3％酢酸エチル）で精製して、O-メチル-N-[3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピル]-ヒドロキシアミン (0.4 g, 88%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ 1.74-1.82(m,2H), 2.92-3.01 (m,4H), 3.55(s,3H), 5.60(s,1H), 7.29(s,2H)
MS [M+H]+ : 268.13 /272.17
物理データ:
1H NMR (CDCI3, 400MHz):
1.74-1.82(m,2H, CH2), 2.92-3.01 (m,4H,CH2-CH2), 3.55(s,3H,CH3), 5.60(s,1H,NH), 7.29(s,2H,Ar-H)。
【０１３３】
実施例P25:N-[3-(4-tert-ブチル-フェニル）-2-メチル-プロピル]-O-メチル-ヒドロキシアミンの調製:
a)3-(4-tert-ブチル-フェニル）-メチル-プロピオンアルデヒドO-メチル-オキシムの調製:
【化５５】
O-メチル ヒドロキシアミン塩酸塩(3.30 g, 0.041 mol)のwater(65 ml）及びTHF(25 ml)の混合物の溶液を、酢酸ナトリウム(2.85 g, 0.0348 mol)、続いて3-(4-tert-ブチル-フェニル）-メチル-プロピオンアルデヒド(5 g, 0.024 mole)で処理し、得られた混合物を、23℃で4時間攪拌した。当該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、更に無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で蒸発させた(100mbar; 45℃)。
【０１３４】
6.01g(理論上100 %）の粗3-(4-tert-ブチル-フェニル）-メチル-プロピオンアルデヒドO-メチル-オキシムは、更なる精製を要さずに次の工程に使用される透明な液体の形態で取得された。
MS [M+H]+ 234。
【０１３５】
b)N-[3-(4-tert-ブチル-フェニル）-2-メチル-プロピル]-O-メチル-ヒドロキシアミンの調製:
【化５６】
3-(4-tert-ブチル-フェニル）-メチル-プロピオンアルデヒドO-メチル-オキシム(5.0 g, 0.0213 mol)の酢酸(50 ml)溶液を、10℃で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.63g, 0.042mol)を１５分間にわたり添加して処理し、得られた溶液を24℃で６時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ（トルエンとの共蒸発2回）、そして残留物を水でスラリーにして、２M NaOHでpＨを９に調整した。水相をジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、続いて無水Na2SO4で脱水した。溶媒を、減圧下で蒸発させた(1OOmbar; 45℃)。
【０１３６】
4.52g(理論上89.5 %）の粗N-[3-(4-tert-ブチル-フェニル）-2-メチル-プロピル]-O-メチル-ヒドロキシアミンは、更なる精製を要さずに次の工程に使用される透明な液体の形態で取得された。
MS [M+H]+ 236。
【０１３７】
実施例P26:2,4-ジクロロ-1-(1-メトキシ-2-ニトロ-プロピル)-ベンゼンの調製:
a)2,4-ジクロロ-1-((E)-2-ニトロ-プロペニル)-ベンゼンの調製:
【化５７】
スルホン化フラスコ中で、2,4-ジクロロ-ベンズアルデヒド(77g, 0.44mol)、-ニトロエタン(216ml, 3.04mol)及び酢酸アンモニウム(81.4g, 1.06mol)を、氷酢酸（６００ｍｌ）に添加した。固体の生産物を濾過により回収し、水で洗浄し、そしてエタノールから再結晶化した。55.9g(理論上55%)の2,4-ジクロロ-1-((E)-2--ニトロ-プロペニル)-ベンゼンは、黄色の固体の形態で取得された(m.p. 79-81℃)。
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 8.11(s,1H), 7.51(d,1H), 7.34(dd,1H), 7.27(d,1H), 2.33(s,3H,CH3)。
【０１３８】
a)2,4-ジクロロ-1-(1-メトキシ-2-ニトロ-プロピル)-ベンゼンの調製:
【化５８】
攪拌した黄色の2,4-ジクロロ-1-((E)-2-ニトロ-プロペニル)-ベンゼン(4 mmol, 0.93 g)の無水トルエン(20ml)溶液に、N2大気中、0℃で、メタノール（16.2mmol, 3ml)中の5.4M CH3ONaとメタノール（2ml)の混合物を2分間かけて滴下した。１．５時間の攪拌後、氷酢酸（３ｍｌ）、続いて水（２０ｍｌ）を添加した。当該水溶液をジクロロメタン（２ｘ３０ｍｌ）で抽出し、有機相を一まとめにし、脱水し（MgSO4）、濾過し、そして減圧下で蒸発させて、0.78gの粗1-アリール-1-メトキシ-2-ニトロプロパンの黄色の油を得た。この生材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル８：２）で精製して、0.45g(理論上43%)の2,4-ジクロロ-1-(1-メトキシ-2-ニトロ-プロピル)-ベンゼンを、液体の形態で、ジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.35-1.37+1.39-1.40(2d,3H, CH3), 3.18+3.21(2s,3H,CH3), 3.88+3.92(2s, 3H,CH3),4.69-4.75(m,1H,CH), 5.16-5.18+5.39-5.40(2d,1H,CH), 7.15-7.47(m,3H,Ar-H)。
MS [M+H]+ 264/266/268。
【０１３９】
実施例P27:2,4-ジクロロ-1-(1-フルオロ-2-ニトロ-プロピル)-ベンゼンの調製:
a)1-(2,4-ジクロロフェニル）-2-ニトロ-プロパン-1-オールの調製:
【化５９】
攪拌したニトロエタン(8.3g, 0.11 mol)のアセトニトリル(150 ml)溶液に、無水リン酸カリウム(1.Og, 4.6mmol)、続いて2,4-ジクロロ-ベンズアルデヒド(17.5g, O.10mol)を添加した。当該反応混合物を4時間攪拌した。水（300ml）を添加し、更に当該反応混合物をジエチルエーテル（200ml)で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、溶媒を除去し、そして得られた残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液:シクロヘキサン/酢酸エチル9:1)で精製した。20.7g (理論上82.5%)の1-(2,4-ジクロロフェニル）-2-ニトロ-プロパン-1-オールのトレオ／エリトロ混合物が得られた。シクロヘキサンから結晶化して、純粋なエリトロ1-(2,4-ジクロロフェニル）-2-ニトロ-プロパン-1-オールが得られた。
(エリトロ型)1H NMR(400MHz, CDCI3):δ 1.43(d,3H,CH3), 2.92(d,1H,OH), 4.84(m,1H,CH), 5.79(t,1H,CH), 7.34(d,1H,Ar-H), 7.40(d,1H,Ar-H), 7.59(d,1H,Ar-H)。
【０１４０】
b)2,4-ジクロロ-1-(1-フルオロ-2-ニトロ-プロピル)-ベンゼンの調製:
【化６０】
攪拌したエリトロ1-(2,4-ジクロロフェニル）-2-ニトロ-プロパン-1-オール(2.5g, 10.0mmol)の無水ジクロロメタン(20ml)混合物に、窒素大気中で、ジクロロメタン(5ml)中のDAST(1.3ml, 10.0mmol)を、5℃に冷却しながら滴下した。当該溶液を、室温で１時間攪拌した。ジクロロメタン(80ml)を添加し、有機相を、飽和NaHCO3(50ml)、1M HC1(30ml)及び単独（sole)(30ml)で連続的に洗浄した。当該有機相をNaSO4で洗浄し、濾過し、そして濃縮した。2.5gの2,4-ジクロロ-1-(1-フルオロ-2-ニトロ-プロピル)-ベンゼンは、褐色の油の形態で取得された。
【０１４１】
実施例P28:1-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロパン-2-オンの調製:
【化６１】
攪拌した1,3,5-トリクロロ-2-((E)-2-ニトロ-プロペニル)-ベンゼン (5g, 18.72 mmol)のH2O (20 ml)及びMeOH(60 ml)溶液に常温で、窒素環境下で、鉄粉(2.355g, 42.12mmoles)及び濃塩酸(11.5 ml,112mmol)を添加した。当該反応混合物を、70℃で1時間攪拌した。1時間後、更に鉄粉(2.355g, 42.12mmoles)及び濃塩酸(11.5ml, 112mmol)を添加し、70℃で2時間攪拌を継続した。当該反応の完遂後（TLCにより確認)、反応物を室温に冷却し、MeOHを蒸発させた。得られた残留物を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ８０ｍｌ）で抽出した。一まとめにした酢酸エチルの相を水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。当該有機相を、真空下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０μメッシュのシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル９５：５）で精製して、3.7g(理論上83.3%)の1-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロパン-2-オンを得た。
【０１４２】
表１〜６：式Iaの化合物：
本発明は、下記表１〜６に列挙される、式（Ia)で表される好ましい個々の化合物により、更に例示された。特性のデータは、表９に示される。
【化６２】
【０１４３】
式Iaの化合物において、Aは、A1
【化６３】
A2
【化６４】
及びA3
【化６５】
殻なる群から選択され、そしてnは０又は１である。
【０１４４】
下記表Yの後の表１〜６のそれぞれは、１００個の式（Ia)の化合物を含む。ここで、式（Ia)中、R4、R5、R7、X、R11、R12及びR13は表Yに記載の数値をとり、そしてAは関連する表１〜６の定義に記載のものが選択され、そしてnは関連する表１〜６の定義に記載の数値をとる。故に、表１は、表YのYが１で、且つAが表１の定義に記載のものであるときの表Yに対応し、表１は、表YのYが２で、且つAが表２の定義に記載のものであるときの表Yに対応し、そして以下表３〜６も同様である。
【０１４５】
表１〜６において「Me」はメチル、「Et」はエチル、「i-Pr」はイソプロピル、「c−Ｐｒ」はシクロプロピル、及び「t−Ｂｕ」は第三級ブチルを意味する。
【０１４６】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【０１４７】
表１は、１００個の式（Ia)の化合物を提供し、ここでAはA1
【化６６】
、nは０、かつR4、R5、R7、X、R11、R12及びR13は表Yに定義したものである。例えば、化合物1.001は、以下の構造を有する：
【化６７】
【０１４８】
表２は、１００個の式（Ia)の化合物を提供し、ここでAはA1
【化６８】
、nは１、かつR4、R5、R7、X、R11、R12及びR13は表Yに定義したものである。例えば、化合物2.057は、以下の構造を有する：
【化６９】
【０１４９】
表３は、１００個の式（Ia)の化合物を提供し、ここでAはA2
【化７０】
、nは０、かつR4、R5、R7、X、R11、R12及びR13は表Yに定義したものである。例えば、化合物3.002は、以下の構造を有する：
【化７１】
【０１５０】
表４は、１００個の式（Ia)の化合物を提供し、ここでAはA2
【化７２】
、nは１、かつR4、R5、R7、X、R11、R12及びR13は表Yに定義したものである。例えば、化合物4.003は、以下の構造を有する：
【化７３】
【０１５１】
表５は、１００個の式（Ia)の化合物を提供し、ここでAはA3
【化７４】
、nは０、かつR4、R5、R7、X、R11、R12及びR13は表Yに定義したものである。例えば、化合物5.002は、以下の構造を有する：
【化７５】
【０１５２】
表６は、１００個の式（Ia)の化合物を提供し、ここでAはA3
【化７６】
、nは１、かつR4、R5、R7、X、R11、R12及びR13は表Yに定義したものである。例えば、化合物６.003は、以下の構造を有する：
【化７７】
【０１５３】
表7及び８：
上記表Yの後の表７及び８のそれぞれは、１００個の式（IIb)の化合物を含む。ここで、式（IIb)中、R4、R5、R7、X、R11、R12及びR13は表Yに記載の数値をとり、そしてnは関連する表７及び８の定義に記載の数値をとる。故に、表７は、表YのYが７であるときの表Yに対応し、表８は、表YのYが８であるときの表Yに対応する。
【０１５４】
表７は、１００個の式（IIb)
【化７８】
の化合物を提供し、ここでnは０、かつR4、R5、R7、X、R11、R12及びR13は表Yに定義したものである。例えば、化合物7.00１は、以下の構造を有する：
【化７９】
【０１５５】
表８は、１００個の式（IIb)
【化８０】
の化合物を提供し、ここでnは1、かつR4、R5、R7、X、R11、R12及びR13は表Yに定義したものである。
【０１５６】
表９：特性データ：
表９は、表１〜６の化合物の選択された融点及び選択されたNMRデータを示す。特に言及が無い限り、NMR測定の溶媒として、CDCI3が使用される。溶媒の混合物が存在する場合、例えば：）と表される。いかなる場合も、全ての特性データを列記することを試みていない。表９及び以下の記載全体において、温度はセルシウス度で示され；「NMR」は核磁気共鳴スペクトルを意味し；MSは質量スペクトルを意味し；「％」は、対応する濃度が他の単位で示されていない限り、重量パーセントである。以下の略語は、本願全体で使用されている：
【表５】
【０１５７】
【表６】
【表７】
【０１５８】
式Iの化合物の製剤の例：
実施例F-1.1〜F-1.2：乳剤
【表８】
これらの濃縮物を水で希釈することにより、任意の所望の濃度の乳濁物を調製することができる。
【０１５９】
実施例F-2:乳剤
【表９】
これらの濃縮物を水で希釈することにより、任意の所望の濃度の乳濁物を調製することができる。
【０１６０】
実施例F-3.1〜F-3.4:溶液
【表１０】
これらの溶液は、微液滴の形態での使用に適している。
【０１６１】
実施例F-4.1〜F-4.4：顆粒
【表１１】
本発明の新規化合物をジクロロメタン中に溶解し、当該溶液を担体上に噴霧し、そして溶媒を真空下で蒸発により除去する。
【０１６２】
実施例F-5.1及びF-５．２：粉塵
【表１２】
全ての材料を念入りに混合して、使用可能な粉塵が得られる。
【０１６３】
実施例F-6.1〜F-6.3:水和剤
【表１３】
全ての材料を混合し、当該混合物を適切なミル中で激しく挽き潰すことにより、水和物が得られる。当該水和物を水で希釈することにより、任意の所望の濃度の懸濁物を得ることができる。
【０１６４】
実施例F7：種子処理用流動性濃縮物
【表１４】
細かく挽き潰した有効成分を助剤と念入りに混合することにより、懸濁濃縮物が得られる。当該懸濁濃縮物を水で希釈することにより、任意の所望の希釈率の懸濁物を取得することができる。そのような希釈物を、噴霧、注入又は浸漬により使用して、生きた植物の他に植物育苗材料の、微生物の繁殖を処理及び防御できる。
【０１６５】
生物学的実施例：殺真菌作用：
実施例B-1：ボトリティス・キネレア（Botrytis cinerea）に対する作用-真菌増殖アッセイ
前記真菌の凍結保存された分生子を栄養ブロス（PDBジャガイモデキストロースブロス）中に直接混入させた。試験化合物（有効成分0.002%）の（DMSO）溶液を滴下したマイクロタイタープレート（96ウェルフォーマット）に、前記真菌胞子を含むブロスを添加した。当該試験プレートを24℃でインキュベーションして、３〜４日後に、増殖の阻害を光学的に測定した。化合物の活性は、真菌増殖の阻害率として表現した(０％は増殖阻害無しを、８０％〜９９％は良好〜非常に良好な阻害を、そして１００％は完全な阻害を意味する）。化合物1.001、1.002、1.003、1.015、1.031、1.032、1.059及び2.003は、この試験で非常に良好な活性を示している（≦８０％阻害率）。
【０１６６】
マイコスファエレラ・アラキディス（Mycosphaerella arachidis）（ラッカセイの早期斑点病（early leaf spot）；ケルコスポラ・アラキディコラ(Cercospora arachidicola)[アナモルフ]）に対する作用-真菌増殖アッセイ
前記真菌の凍結保存された分生子を栄養ブロス（PDBジャガイモデキストロースブロス）中に直接混入させた。試験化合物（有効成分0.002%）の（DMSO）溶液を滴下したマイクロタイタープレート（96ウェルフォーマット）に、前記真菌胞子を含むブロスを添加した。当該試験プレートを24℃でインキュベーションして、６〜７日後に、増殖の阻害を光学的に測定した。化合物の活性は、真菌増殖の阻害率として表現した(０％は増殖阻害無しを、８０％〜９９％は良好〜非常に良好な阻害を、そして１００％は完全な阻害を意味する）。化合物1.001、1.002、1.003、1.015、1.031、1.032、1.059、2.003及び1.057は、この試験で非常に良好な活性を示している（≦８０％阻害率）。
【０１６７】
実施例B-3：セプトリア・トリティキ（Septoria tritici）に対する作用-真菌増殖アッセイ
前記真菌の凍結保存された分生子を栄養ブロス（PDBジャガイモデキストロースブロス）中に直接混入させた。試験化合物（有効成分0.002%）の（DMSO）溶液を滴下したマイクロタイタープレート（96ウェルフォーマット）に、前記真菌胞子を含むブロスを添加した。当該試験プレートを24℃でインキュベーションして、７２時間後に、増殖の阻害を光学的に測定した。化合物の活性は、真菌増殖の阻害率として表現した(０％は増殖阻害無しを、８０％〜９９％は良好〜非常に良好な阻害を、そして１００％は完全な阻害を意味する）。化合物1.001、1.002、1.003、1.015、1.031、1.032、1.059、2.003及び1.057は、この試験で非常に良好な活性を示している（≦８０％阻害率）。
【０１６８】
実施例B-４：タペシア・ワルンダエ(Tapesia vallundae)に対する作用-真菌増殖アッセイ
前記真菌の凍結保存された分生子を栄養ブロス（PDBジャガイモデキストロースブロス）中に直接混入させた。試験化合物（有効成分0.002%）の（DMSO）溶液を滴下したマイクロタイタープレート（96ウェルフォーマット）に、前記真菌胞子を含むブロスを添加した。当該試験プレートを24℃でインキュベーションして、６〜７日後に、増殖の阻害を光学的に測定した。化合物の活性は、真菌増殖の阻害率として表現した(０％は増殖阻害無しを、８０％〜９９％は良好〜非常に良好な阻害を、そして１００％は完全な阻害を意味する）。化合物1.001は、この試験で非常に良好な活性を示している（≦８０％阻害率）。
【０１６９】
実施例B-5：モノグラフェラ・ニワリス（Monographella nivalis）(アナモルフ:フサリウム・ニワレ（Fusarium nivale）、ミクロドキウム・ニワレ（Microdochium nivale）;雪腐れ病)に対する作用-真菌増殖アッセイ
前記真菌の凍結保存された分生子を栄養ブロス（PDBジャガイモデキストロースブロス）中に直接混入させた。試験化合物（有効成分0.002%）の（DMSO）溶液を滴下したマイクロタイタープレート（96ウェルフォーマット）に、前記真菌胞子を含むブロスを添加した。当該試験プレートを24℃でインキュベーションして、７２時間後に、増殖の阻害を光学的に測定した(０％は増殖阻害無しを、８０％〜９９％は良好〜非常に良好な阻害を、そして１００％は完全な阻害を意味する）。化合物1.001、1.002、1.003、1.015、1.031、1.032、1.059及び2.003は、この試験で非常に良好な活性を示している（≦８０％阻害率）。化合物1.057は、この試験で良好な活性を示している（≦５０％阻害率）。
【０１７０】
実施例B-６：リゾクトニア・ソラニ(Rhizoctonia solani)に対する作用-真菌増殖アッセイ
前記真菌の新しく増殖させた液体培養物の菌糸断片を栄養ブロス（PDBジャガイモデキストロースブロス）中に直接混入させた。試験化合物（有効成分0.002%）の（DMSO）溶液を滴下したマイクロタイタープレート（96ウェルフォーマット）に、前記真菌胞子を含むブロスを添加した。当該試験プレートを24℃でインキュベーションして、３〜４日後に、増殖の阻害を光学的に測定した。化合物の活性は、真菌増殖の阻害率で表現した(０％は増殖阻害無しを、８０％〜９９％は良好〜非常に良好な阻害を、そして１００％は完全な阻害を意味する）。化合物2.003は、この試験で非常に良好な活性を示している（≦８０％阻害率）。化合物1.003は、この試験で良好な活性を示している（≦５０％阻害率）。
【０１７１】
実施例B-７：エリシフェ・グラミニスf.sp.トリティキ(Erysiphe graminis f.sp. tritici)（うどんこ病）に対する作用
コムギの葉の断片をマルチウェルプレート（24ウェルフォーマット)中の寒天上に置き、試験溶液（０．０２％有効成分）を噴霧した。乾燥後、前記葉の円盤に、前記真菌の胞子懸濁物を接種した。適切なインキュベーションの後、化合物の活性を、前記添加の７日後の殺真菌活性の防止の程度として評価した。化合物1.001、1.002、1.003、1.015、1.031、1.032、1.033、1.059及び2.003は、この試験で非常に良好な活性を示している（≦８０％阻害率）。
【０１７２】
実施例B-８：コムギのプッキニア・レコンディタ（Puccinia recondita）（茶さび（brown rust））に対する作用
コムギの葉の断片をマルチウェルプレート（24ウェルフォーマット)中の寒天上に置き、試験溶液（０．０２％有効成分）を噴霧した。乾燥後、前記葉の円盤に、前記真菌の胞子懸濁物を接種した。適切なインキュベーションの後、化合物の活性を、前記添加の8日後の殺真菌活性の防止の程度として評価した。化合物1.001、1.002、1.003、1.015、1.059及び2.003は、この試験で非常に良好な活性を示している（≦８０％阻害率）。化合物1.032及び1.057は、この試験で良好な活性を示している（≦５０％阻害率）。
【０１７３】
実施例B-９：コムギのプッキニア・レコンディタ（Puccinia recondita）（茶さび（brown rust））に対する治療的作用
コムギの葉の断片をマルチウェルプレート（24ウェルフォーマット)中の寒天上に置き、前記真菌の胞子懸濁物を接種した。接種の翌日、当該葉の断片に試験溶液（0.02%有効成分)を噴霧した。適切なインキュベーションの後、化合物の活性を、前記添加の8日後の殺真菌活性の防止の程度として評価した。化合物1.002及び1.003は、この試験で非常に良好な活性を示している（≦８０％阻害率）。化合物1.015は、この試験で良好な活性を示している（≦５０％阻害率）。
【０１７４】
実施例B-１０：オオムギのピレノフォラ・テラス(Pyrenophora teres)（網斑病）に対する作用
オオムギの葉の断片をマルチウェルプレート（24ウェルフォーマット)中の寒天上に置き、試験溶液（０．０２％有効成分）を噴霧した。乾燥後、前記葉の円盤に、前記真菌の胞子懸濁物を接種した。適切なインキュベーションの後、化合物の活性を、前記添加の4日後の殺真菌活性の防止の程度として評価した。化合物1.001、1.002、1.003、1.015、1.031、1.032、1.033、1.059及び1.057は、この試験で非常に良好な活性を示している（≦８０％阻害率）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、殺微生物剤として活性の、特に殺真菌剤として活性の、新規カルボキサミドに関する。更に、本発明は、これらの化合物の調製に使用される中間体、これらの化合物を含有する組成物、及び植物への植物病原性微生物、好ましくは真菌の繁殖を防除又は予防するための、農業又は園芸における、それらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
殺真菌剤として活性のカルボキサミドは、EP 1787981及びEP 1792901に記載されている。
【０００３】
特定の置換基のパターンを有する新規のカルボキサミドが、殺微生物活性を有することが見出された。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
故に、本発明は、式I
【化１】
［式中、
R1はC1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルであり；
R2はC1-C4アルキルであり；
R3は水素又はハロゲンであり；
R4は水素、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロゲンアルキルであり；
R５、R６、R８、R９及びR１０は、互いに独立して、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルであり；
R7は水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C2-C6アルケニル又はC3-C6アルキニルであり；
R１１は水素、ハロゲン又はC1-C6アルキルであり；
R１2は水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル-C3-C6アルキニル、ハロフェノキシ、ハロフェニル-C3-C6アルキニル、C（C1-C4アルキル)=NO-C1-C4アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6ハロアルケニル、又はC2-C6ハロアルケニルオキシであり；
R１3は水素、ハロゲン、C1-C6アルキルであり；
Xは酸素又は硫黄又は存在せず；但しXが酸素又は硫黄であるときR7はハロゲンではなく；
nは０又は１である]
の化合物、及びその農学的に許容される塩／異性体／構造異性体／立体異性体／ジアステレオ異性体／鏡像異性体／互換異性体、並びにそれらの化合物のN-オキシドに関する。
【０００５】
前記置換基の定義にあるアルキル基は、直鎖又は分岐鎖であることができ、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル又はtert-ブチルである。前記アルコキシ、アルケニル及びアルキニル基は、上記アルキル基に由来する。前記アルケニル及びアルキニル基は、一不飽和又は二不飽和であることができる。前記置換基の定義にあるシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。ハロゲンは、一般に、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であって、好ましくはフッ素、臭素又は塩素である。これは、他の語との組合せ、例えばハロゲンアルキル又はハロゲンアルコキシ等の中のハロゲンにも当てはまる。ハロアルキル基は、好ましくは、１〜４個の炭素原子の長さの鎖を有する。ハロアルキルは、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、ペンタフルオロエチル、1,1-ジフルオロ-2,2,2-トリクロロエチル、2,2,3,3-テトラフルオロエチル及び2,2,2-トリクロロエチル;好ましくはトリクロロメチル、ジフルオロクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びジクロロフルオロメチルである。アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、iso-ブトキシ、sec-ブトキシ及びtert-ブトキシ;好ましくはメトキシ及びエトキシである。ハロゲンアルコキシは、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシトリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ、2-フルオロエトキシ、2-クロロエトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ及び2,2,2-トリクロロエトキシ;好ましくはジフルオロメトキシ、2-クロロエトキシ及びトリフルオロメトキシである。
【０００６】
好ましい式Iの化合物において、互いに独立して、
a)R1はジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はメチル；
b)R2はメチル;
c)R3は水素又はフルオロ;
d)R4は水素、メチル又はエチル;
e)R4はメチル;
f)R5は水素又はメチル;
g)nは0;
h)Xは酸素;
i)R8、R9及びR10は水素;
j)R1１、R12及びR13は水素又はクロロ;
k)R12はクロロ又はC1-C4アルキル;
I)R6は水素；そして
m)R7はメチル
である。
【０００７】
特に好ましい式Iの化合物は、
R1はジフルオロメチル又はトリフルオロメチル;
R2はメチル;
R3は水素;
R4はメチル;
R11、R12及びR13は、互いに独立して、水素又はハロゲン、好ましくは水素又は塩素である。
【０００８】
更に好ましい式Iの化合物は、
Xが酸素で、同時にR7がC1-C4アルキル、好ましくはメチル；又はXが存在せずR7が水素である。
【０００９】
式Iの化合物は、式II
【化２】
で表され、R4、R5、R6、R7、X、R８、R9、R１０、n、R11、R12及びR13が式Iで定義したものである化合物を、式III
【化３】
で表され、R1、R2及びR3が式Iで定義したもので、R*がハロゲン、ヒドロキシ又はC1-6アルコキシ、好ましくはクロロである化合物と反応させることにより、調製されてもよい。
【００１０】
式Iの化合物を得るための反応は、非プロトン性の有機溶媒中で実施されるのが有利である。そのような溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン若しくはシクロヘキサン等の炭化水素、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン又はクロロベンゼン等の塩素化炭化水素、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン等のエーテル、アセトニトリル又はプロピオニトリル等のニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド若しくはN-メチルピロリジノン等のアミドである。前記反応の温度は、-２０℃〜＋１２０℃の間が有利である。一般に、前記反応は僅かに発熱性であるので、通常、常温で実施されることができる。反応時間を短縮するために、又は反応を開始するために、混合物が沸点近くまで短時間加熱されてもよい。前記反応時間は、反応触媒として数滴の塩基を添加することによっても短縮できる。適切な塩基は、特に、第三級アミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、キヌクリジン（quinuclidine）、１，４−ジアザビシクロ[２.２．２]オクタン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノン-５−エン又は１，５−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデク-７−エンである。しかしながら、水素化物、例えば水素化ナトリウム若しくは水素化カルシウム、水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム、又は炭酸水素塩、例えば炭酸水素カリウム及び炭酸水素ナトリウム等の無機塩基も、塩基として使用されてもよい。前記塩基は、単独で、あるいは触媒として使用される量の相間移動触媒、例えばクラウンエーテル特に１８−クラウン−６、又はテトラアルキルアンモニウム塩等と共に使用できる。
【００１１】
R*がヒドロキシのとき、ベンゾトリアゾール-
１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、bis-（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸塩化物（BOP-CI)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC)又は１，１’−ジイミダゾール（CDI)等のカップリング剤が使用されてもよい。
【００１２】
式II
【化４】
で表され、R4、R5、R6、R7、X、R８、R9、R１０、n、R11、R12及びR13が式Iで定義したものであり、好ましくはR4がC1-C4アルキルである中間体は、新規であって、式Iの化合物の調製のために特別に開発された。故に、式IIの中間体は、本発明の対象の部分を形成する。
【００１３】
式Iの化合物の好ましい置換基の設定は、式IIの化合物にも適用される。故に、好ましい式IIの化合物は、互いに独立して、
a)R4は水素、メチル又はエチル;特に好ましくはメチル；
b)R5は水素又はメチル;
c)nは0;
d)Xは酸素;
e)R8、R9及びR10は水素;
f)R1１、R12及びR13は水素又はクロロ;
g)R12はクロロ又はC1-C4アルキル;
h)R6は水素；そして
i)R7はメチル
である。
【００１４】
式IIA
【化５】
で表され、R4、R5、X、R7、R11、R12及びR13が式Iで定義したものである中間体は、反応スキーム１に記載のようにして調製されてもよい。
【００１５】
【化６】
式VIで表され、R5、R１１、R１２及びR１３が式IIAで定義したものであるニトロアルケンは、常温と対流温度の間の温度で、酢酸及び酢酸アンモニウムの存在下、式Vで表され、R5が式IIAで定義したものであるニトロアルカンを、式（IV)で表され、R１１、R１２及びR１３が式IIAで定義したものであるカルボニル化合物と、Henry反応（ニトロアルドール反応）させることにより、調製できる。
【００１６】
式VIIaで表され、R７及び式Iで定義したものであり、更にMがLi、Na、K又は水素である化合物の、式VIで表されるニトロアルケンへのMichael付加は、対応するアルコール、チオール、トルエン又はエーテル溶媒、例えばジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン中のアルカリ土類アルコラート、好ましくはナトリウム、カリウム、リチウム塩等を使用して達成されてもよく、これにより、式VIIIで表され、R5、R７、R１１、R１２及びR１３が式IIAで定義したものであるニトロアルカンを形成する。
【００１７】
式VIで表され、R5、R１１、R１２及びR１３が式IIAで定義したものであるニトロアルケンは、鉄及び塩酸を用いて還元されてもよく、これにより、式IXで表され、R5、R１１、R１２及びR１３が式IIAで定義したものであるオキシムが得られる。前記オキシムは、式Xaで表され、R5、R１１、R１２及びR１３が式IIAで定義したものであるケトンに加水分解できる。これは、例えば、M. Kulka and H. Hibbert J. Am. Chem. Soc. 65, 1180 (1943)及びPrasun K. Pradhan et al. Synthetic Commun., 35, 913-922, 2005に記載されている。前記反応は、４０〜100℃の間の温度で、メタノール、エタノール、tert-ブチル、トリフルオロエタノール又はジオキサン等の、手近な有機溶媒中で実施される。
【００１８】
式Xaで表されるケトンを、R7−Yで表され、R７が式IIAで定義したものであり、Yが、ハロゲン、メシレート又はトシレート等の離脱基を表す化合物を用いて塩基の存在下でアルキル化することにより、式Xbで表され、R5、R７、R１１、R１２及びR１３が式IIAで定義したものであるα-アルキル化ケトンが得られる。前記アルキル化反応は、非プロトン性の不活性有機溶媒中で実施するのが有利である。そのような溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン又はシクロヘキサン等の炭化水素、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン等のエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド又はN-メチルピロリドン等のアミドである。反応温度は、−２０℃〜＋１２０℃の間である。適切な塩基は、水素化物、例えば水素化ナトリウム若しくは水素化カルシウム、水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム、又は炭酸水素塩、例えば炭酸水素カリウム及び炭酸水素ナトリウム等の無機塩基である。前記塩基は、単独で、あるいは触媒として使用される量の相間移動触媒、例えばクラウンエーテル特に１８−クラウン−６、又はテトラアルキルアンモニウム塩等と共に使用できる。
【００１９】
式XIIa、ＸＩＩbで表されるO-アルコキシオキシム誘導体は、式Xa及びXbで表されるケトンを、式XIで表されるO-アルキルヒドロキシアミン誘導体又はその塩を用いてオキシム化することにより、調製されてもよい。前記オキシム化工程を実行するのに適した溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン若しくはシクロヘキサン等の炭化水素、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン又はクロロベンゼン等の塩素化炭化水素、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン等のエーテル、アセトニトリル又はプロピオニトリル等のニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド若しくはN-メチルピロリジノン水又は混合物等のアミドである。前記反応温度は、−２０℃〜＋１２０℃の間であるのが有利である。一般に、前記反応は、常温で実施できる。適切な塩基は、具体的には、ピリジン、第三級アミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、キヌクリジン、１，４−ジアザビシクロ[２.２．２]オクタン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノン-５−エン又は１，５−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデク-７−エンである。しかしながら、水素化物、例えば水素化ナトリウム若しくは水素化カルシウム、水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム、又は炭酸水素塩、例えば炭酸水素カリウム及び炭酸水素ナトリウム等の無機塩基も、塩基として使用されてもよい。
【００２０】
式XIIIで表されるオキシム誘導体は、式VIで表されるニトロアルケンを、式ＶＩＩbで表されるアルコール又はチオール中で、SnCI2.2H2Oを使用するR.S. Varma and G.W. Kabalka Chem. Lett, 243-244 (1985)で報告された手順に従い、選択的に還元することにより調製されてもよい。式ＸＩＩcで表されるオキシムエーテル誘導体は、式XIIIで表されるオキシム誘導体を、R4−Yで表され、R4が式IIAで定義したものであり、Yが、ハロゲン、メシレート又はトシレート等の離脱基を表す化合物を用いて、塩基の存在下でO-アルキル化することにより調製されてもよい。あるいは、式ＸＩＩＩcで表されるオキシムエーテル誘導体は、式XIVで表されるケトンを、式XIで表されるO-アルキルヒドロキシルアミン誘導体、又はその塩でオキシム化することによって調製されてもよい。
【００２１】
式XIVで表されるケトンは、式VIIIで表されるニトロアルカンを、J. M Aizpurua and C. Palomo THL, Vol. 28, No.44,pp 5361-5364 (1987)に記載される手順に従い、Nef反応で変換することにより調製されてもよい。
【００２２】
式IIAa、ＩＩＡb及びＩＩＡcで表されるO-アルキルヒドロキシアミンは、式XIIa、ＸＩＩb及びＸＩＩcで表されるO-アルコキシオキシム誘導体の還元により調製されてもよい。
【００２３】
式IIA
【化７】
で表され、R4、R5、R7、R11、R12及びR13が式Iで定義したものである中間体は、反応スキーム２に記載されるように調製されてもよい。
【００２４】
【化８】
式VIで表されるαアルキル化アルキルアリール酢酸塩誘導体は、塩基の存在下で、式XVのアリール酢酸誘導体をR7-Y等のハライドでアルキル化することにより合成でき、ここでR7は式IIAで定義したものであり、Yは、ハロゲン、メシレート、トシレート等の離脱基を表す。式XVIの化合物は、LiOH等の水酸化物により加水分解される。得られた式XVIIの酸を、対応するアシルクロライドに変換することができ、このアシルクロライドを、そのままN,O-ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて、式XVIIIで表され、R7、R11、R12及びR13が式IIAで定義したものであるWeinrebアミドを得ることができる。続いての、式R5-MgBrで表され、が式IIAで定義したものであるグリニャール試薬との反応で、式Xbのケトンが得られ、これが、スキーム１に記載の反応により、式ＩＩＡbの化合物に変換されることができる。
【００２５】
式Xb1のアルデヒド誘導体は、式XVIIIのWeinrebアミドを、LiAlH又はDIBAL-Hを用いて部分的に還元することにより調製されてもよい。
【００２６】
式IIA
【化９】
で表され、R4、R5、R11、R12及びR13が式Iで定義したものである中間体は、反応スキーム３に記載されるように調製されてもよい。
【００２７】
【化１０】
式Xa1のアルデヒド誘導体は、式XIXの酸誘導体を還元して式XXのアルコール誘導体を得て、続いてこれを式XXIの活性化ベンジル誘導体に変換し、続いてこれを式XXIIのニトリル誘導体に変換し、続いてこれを還元して、式Xa１のアルデヒド誘導体を得ることにより、調製されることができる。この過程は、「調製」の項に記載されている。続いての式XXIIのニトリル誘導体と、R5-MgBrで表され、R5が式IIAで定義したものであるグリニャール試薬と反応させて、式Xaのケトンを取得し、これを、スキーム１に記載の反応により、式ＩＩＡbの化合物に転換することができる。
【００２８】
式IIB
【化１１】
で表され、R4、R5、R11、R12及びR13が式Iで定義したものである中間体は、反応スキーム４に記載されるように調製されてもよい。
【００２９】
【化１２】
式VIのアルデヒドは、Meldrum酸及びトリエチル蟻酸アンモニウムで、式XXIIIの対応する酸に変換することができる。この反応は、例えば、G.Toth et. al. in Synth. Commun. 25 (19), 3067-3074 (1995)に記載されている。この酸を、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンとそのまま反応させて、式XXIVのWeinrebアミドが得られる。当該式XXIVのWeinrebアミドを、R5-MgYで表され、R5が式IIAで定義したものであるグリニャール試薬と反応させて、式XXVaのケトンが得られる。
【００３０】
式ＸＸＶbのアルデヒドは、式XXIVのWeinrebアミドをLiAlH4又はDIBAL-Hで部分的に還元することにより調製されてもよい。あるいは、当該アルデヒドは、式XXVIのアルコールの酸化により調製されてもよい。適切な酸化剤として、ピリジニウムクロロクロメート（PCC)、Swern試薬（オキサリルクロライド／DMSO)、Dess-Martin Periodinane、及びMnO2が挙げられる。適切な溶媒として、ジクロロメタン及びTHFが挙げられる。反応温度は、典型的には、−５０℃〜20℃の範囲内である。
【００３１】
式XXVa及びXXVbのケトン及びアルデヒド誘導体は、更に、スキーム１に記載の反応により、式IIBa及びＩＩＢbの化合物に変換することができる。
【００３２】
式IIB
【化１３】
で表され、R4、R5、R11、R12及びR13が式Iで定義したものである中間体は、反応スキーム５に記載されるように調製されてもよい。
【００３３】
【化１４】
式XXIXのケトン又はアルデヒド誘導体は、式XXVIIIのアリル型アルコールを、水中の式XXVIIのアリールヨーダイドで、パラジウム触媒アリール化することにより、調製されてもよく、この方法は、例えばHong Zhao, Ming-Zhong Cai et. al. in Synth. Commun. 31 (23), 3665-3669 (2001); Alberto Scrivanti, Ugo Matteoli et. al. in Tetrahedron 64, 543- 548 (2008)に記載されている。式XXIXのケトン及びアルデヒド誘導体は、更に、スキーム１に記載の反応により、式ＩＩＢcの化合物に変換されることができる。
【００３４】
化合物I及び適切な場合その互換異性体は、適切な場合、水和物及び／又は、現在固体状態の化合物の結晶化に使用された他の溶媒を含有する形態で得られることができる。
【００３５】
本発明の式Iの化合物は、事実上、真菌、細菌又はウイルス等の植物病原性微生物により引き起こされる病害から有用植物を保護するのに、非常に有利な範囲の活性を有することが見出された。
【００３６】
本発明は、有用植物への植物病原性微生物の繁殖を防除又は予防する方法に関し、当該方法において、式Iの化合物を、有効成分として、植物、その部分又はその生育場所に施用する。本発明の式Iの化合物は、低い施用率での優秀な活性、植物に対する良好な寛容性、及び環境安全性を特徴とする。それらは、非常に有用な、治療的、予防的及び浸透性の特徴を有し、多くの有用植物の保護に使用される。式Iの化合物は、様々な有用植物の作物の植物体又は植物の部分（果実、花、葉、茎、塊茎、根）に生じる病害を阻害又は死滅させるのに使用されるが、同時に、後日生育する植物の部分をも、植物病原性微生物から保護される。
【００３７】
植物育苗材料、具体的には種子（果実、塊茎、穀物）及び挿し木（plant cutting）（例えばイネ）等を、真菌の繁殖、及び土壌中に発生する植物病原性の真菌から保護するための処理用のドレッシング剤として、式Iの化合物を使用することも可能である。
【００３８】
更に、本発明の式Iの化合物は、関連する領域、例えば技術材料、例えば木材及び木材に関連する技術製品の保護、食料の保存、又は衛生管理において、真菌を防除するのに使用されてもよい。
【００３９】
式Iの化合物は、例えば、以下のクラスの植物病原性の真菌に対して効果的である：
不完全菌類（例えばボトリティス（Botrytis）、ピリクラリア（Pyricularia）、ヘルミントスポリウム（Helminthosporium）、フサリウム（Fusarium）、セプトリア（Septoria）、ケルコスポラ（Cercospora）及びアルテルナリア（Alternaria)等）並びに担子菌類(例えばリゾクトニア（Rhizoctonia）、ヘミレイア（Hemileia）、プッキニア（Puccinia)。加えて、子嚢菌類のクラス（例えばウェンツリア（Venturia）及びエリシフェ（Erysiphe）、ポドスファエラ（Podosphaera）、モニリニア（Monilinia）、ウンキヌラ（Uncinula)）並びに卵菌類（例えばフィトフトラ（Phytophthora）、ピチウム（Pythium）、プラスモパラ（Plasmopara)）に対しても効果的である。うどん粉病菌（エリシフェ(Erysiphe spp.)）に対して、卓越した活性が観察された。更に、当該式Iの新規化合物は、植物病原性の細菌及びウイルス、例えばキサントモナス（Xanthomonas spp）、シュードモナス（Pseudomonas spp）、エルウィニア・アミロウォラ（Erwinia amylovora）に対して、及びタバコモザイクウイルスに対して効果的である。アジアダイズサビ病（ファコプソラ・パキリジ(Phakopsora pachyrhizi)）に対して、良好な活性が観察された。
【００４０】
本発明の範囲内で、保護される有用植物は、典型的には、以下の植物種である：穀類（コムギ、オオムギ、ライムギ、オーツムギ、イネ、トウモロコシ、ソルガム及び関連する種）；ビート（テンサイ及び飼料用テンサイ）；漿果、石果及び軟果（リンゴ、洋ナシ、プラム、桃、アーモンド、桜桃、イチゴ、ラズベリー及びブラックベリー）；マメ科植物（マメ、レンティル、エンドウ、ダイズ）；油脂植物（アブラナ、カラシナ、ポピー、オリーブ、ヒマワリ、ココヤシ、トウゴマ、カカオ豆、ラッカセイ）；ウリ科植物（カボチャ、キュウリ、メロン）；線維植物（綿花；亜麻；ヘンプ；ジュート）；柑橘類（オレンジ、レモン、グレープフルーツ、マンダリン）；野菜（ホウレンソウ、レタス、アスパラガス、キャベツ、ニンジン、タマネギ、トマト、ジャガイモ、パプリカ）；クスノキ科植物（アボカド、シナモン、樟脳）又はタバコ、ナッツ、コーヒー、ナス、サトウキビ、茶、コショウ、ブドウ、ホップ、バナナ及び天然ゴム、更に観葉植物。
【００４１】
「有用植物」という用語は、公知の育種又は遺伝子組換えの方法の結果として、ブロモキシニル等の除草剤又は除草剤のクラス（例えばＨＰＰＤ阻害剤、ＡＬＳ阻害剤、例えばプリミスルフロン、プロスルフロン及びトリフロキシスルフロン、ＥＰＳＰＳ（５−エノール−プロビル−シキメート−３−リン酸−シンターゼ）阻害剤、ＧＳ（グルタミンシンターゼ）阻害剤又はＰＰＯ（プロトポルフィリノーゲン−オキシダーゼ）阻害剤等）に対して耐性を獲得した有用植物をも含むものとして理解されたい。公知の育種方法（突然変異生成）によりイミダゾリノン、例えばイマザモックスに対して耐性を獲得した作物の一例として、Ｃｌｅａｒｆｉｅｌｄ（登録商標）夏アブラナ（Ｃａｎｏｌａ）が挙げられる。遺伝子組換え手法により除草剤又は除草剤のクラスに対して耐性を獲得した作物の例として、ＲｏｕｎｄｕｐＲｅａｄｙ（登録商標）、Ｈｅｒｃｕｌｅｘ Ｉ（登録商標）及びＬｉｂｅｒｔｙＬｉｎｋ（登録商標）の商標の下で市販される、グリホサート及びグルフォシネート耐性トウモロコシ変異体が含まれる。
【００４２】
また、「有用植物」という用語は、組換えＤＮＡ技術を使用して、例えば毒素生産細菌に由来するものとして知られる１つ以上の選択的に作用する毒素、特にバチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）属等に由来する毒素等を生産するように形質転換した有用植物をも含むものとして理解されたい。
【００４３】
そのような植物の例として：YieldGard（登録商標）(CryIA(b)毒素を発現するトウモロコシ変異体);YieldGard Rootworm（登録商標）(CryIIIB(b１)毒素を発現するトウモロコシ変異体）；YieldGard Plus（登録商標）(CryIA(b)及びCryIIIB(b１）毒素を発現するトウモロコシ変異体；Starlink（登録商標）(Cry9(c)毒素を発現するトウモロコシ変異体);Herculex I（登録商標）(CryIF(a2)毒素及び酵素ホスフィノツリシンN-アセチルトランスフェラーゼ（PAT)を発現し、グルフォシネートアンモニウムに対する耐性を得たトウモロコシ変異体）;NuCOTN 33B（登録商標）(CryIA(c)毒素を発現する綿花変異体);Bollgard I（登録商標）(CryIA(c)毒素を発現する綿花変異体);Bollgard II（登録商標）(CryIA(c)及びCryIIA(b)毒素を発現する綿花変異体);VIPCOT（登録商標）(VIP毒素を発現する綿花変異体);NewLeaf（登録商標）(CryIIIA毒素を発現するジャガイモ変異体);Nature- Gard（登録商標）Agrisure（登録商標）GT Advantage(GA21グリホサート耐性形質), Agrisure（登録商標）CB Advantage (Bt11 アワノメイガ(CB)形質)、Agrisure（登録商標）RW (根きり虫（corn rootworm）形質)及びProtecta（登録商標）が挙げられる。
【００４４】
また、「有用植物」という用語は、組換えＤＮＡ技術を使用して、いわゆる「病原性関連タンパク質」（ＰＲＰ、例えばＥＰ−Ａ−０ ３９２ ２２５を参照されたい）等の、選択的活性を有する抗病原性物質を合成するように形質転換した有用植物をも含むものとして理解されたい。そのような抗病原性物質及びそのような抗病原性物質を合成できる組換え植物は公知であり、例えばＥＰ−Ａ−０ ３９２ ２２５、ＷＯ ９５／３３８１８、及びＥＰ−Ａ−０ ３５３ １９１に記載されている。そのような遺伝子組換え植物を作製する方法は、当業者に周知であり、また、例えば上で示した文献中等に記載されている。
【００４５】
本明細書中で使用されるとき、有用植物の「生育場所」という用語は、有用植物が生育する場所、有用植物の植物育苗材料が播種される場所、又は有用植物の植物育苗材料が土中に埋められる予定の場所を含む。そのような生育場所の一例が、作物植物が生育している土地である。
【００４６】
「植物育苗材料」という用語は、子孫を繁殖させるのに使用され得る、種子、及び植物材料、例えば挿し木又は例えばジャガイモの塊茎等の、植物の生産的部分を意味するものとして理解されたい。狭義では種子を指すが、根、果実、塊茎、鱗茎、根茎、及び植物の部分をも指す。発芽後、又は土壌から出芽後に移植されるべき発芽した植物又は幼若植物も該当し得る。これらの幼若植物は、浸漬による全体又は部分処理により、移植前に保護される。好ましくは「植物育苗材料」は、種子を意味するものとして理解されたい。
【００４７】
式Iの化合物は、未修飾の形態で使用することができ、又は、好ましくは、製剤の分野で伝統的に採用される担体及び助剤と共に使用することができる。
【００４８】
従って、本発明は、式Iの化合物及び不活性の担体を含有する、植物病原性微生物を防除及び防御するための組成物、並びに、不活性の担体及び有効成分として式Iの化合物を含有する組成物が、植物、その部分又はその生育場所に適用される、有用植物への植物病原性微生物の繁殖を防除又は予防する方法にも関する。
【００４９】
そのために、式Iの化合物及び不活性の担体は、公知の方法で、乳剤、被覆ペースト、直接スプレー可能な、又は希釈可能な溶液、希釈乳濁物、水和剤、可溶性の粉末、粉塵、顆粒、及びポリマー物質のカプセル等に、容易に製剤化される。前記組成物の種類と同様に、スプレー、散布（atomising）、散粉（dusting）、散乱（scattering）、コーティング又は注入等の施用方法が、本来の目的及び周囲の状況に従い選択される。また、前記組成物は、安定化剤、消泡剤、粘度調整剤、結合剤又は粘着付与剤（tackifier）等の更なる助剤、及び肥料、微量栄養素供与剤又は他の特別な機能を付与する製剤を含んでもよい。
【００５０】
適切な担体及び助剤は個体又は液体であり、製剤技術において使用される、例えば天然又は再生された鉱物性物質、溶媒、分散剤、水和剤、粘着付与剤、増粘剤、結合剤又は肥料等の物質である。そのような担体は、例えばWO 97/33890に記載されている。
【００５１】
式Iの化合物又は不活性の担体及び有効成分として式Iを含有する組成物は、処理される植物の生育場所又は植物体に、更なる化合物と同時に、又は連続して適用することができる。これらの更なる化合物は、例えば、肥料若しくは微量栄養素供与剤、又は植物の生育に影響する他の調製物等であることができる。また、それらは、選択的な除草剤、及び殺虫剤、殺真菌剤、殺細菌剤、殺線虫剤、殺軟体動物剤、又はこれらの調製物の幾つかの混合物であることができ、必要に応じて、更なる担体、界面活性剤、又は製剤分野で日常的に採用される施用を促進する助剤を加えてもよい。
【００５２】
式Iの化合物又は不活性の担体及び有効成分として式Iを含有する組成物を施用する好ましい方法は、葉上施用である。施用の頻度及び施用率は、関連する病原体の繁殖のリスクに依存する。しかしながら、式Iの化合物は、液体製剤で植物の生育場所を濡らすことにより、又は顆粒等の固体形態の前記化合物を土壌に施用することにより（土壌施用）、土壌越しに根を通じて植物体に浸透させることもできる（全身作用）。水稲の作物において、そのような顆粒を、水田に適用することができる。また、式Iの化合物は、前記殺真菌剤の液体製剤で種子又は塊茎を浸含し、あるいは固体製剤でそれらをコーティングすることにより種子に施用されてもよい。
【００５３】
製剤、即ち式Iの化合物及び必要に応じて固体又は液体の助剤を含有する組成物は、公知の方法、典型的には、化合物を、増量剤、例えば溶媒、固体担体、任意で界面活性化合物（界面活性剤）等と共に、念入りに混合及び／又は挽き潰すことにより調製される。
【００５４】
前記農業化学製剤は、通常、０．１〜９９重量％、好ましくは０．１〜９５重量％の式Iの化合物、９９．０〜１重量％、好ましくは９９．８〜５重量％の固体又は液体助剤、及び０〜２５重量％、好ましくは０．１〜２５重量％の界面活性剤を含む。
【００５５】
市販の製品としては濃縮品として製剤するのが好ましいが、最終消費者は、通常は希釈製剤を使用する。
【００５６】
有利な施用率は、通常５ｇ〜２ｋｇ有効成分（a.i.)/ヘクタール（ha）、好ましくは１０ｇ〜１ｋｇ a.i./ha、最も好ましくは２０ｇ〜６００ｇ a.i./haである。種子浸漬剤として使用されるとき、簡便な施用率は、種子１ｋｇあたり有効成分１０ｍｇ〜１ｇである。所望の効果を奏する施用率は、実験により決定できる。当該施用率は、例えば、作用の種類、有用植物の発達段階、及び施用（場所、時期、施用方法）に依存し、これらのパラメーターにより、広い範囲で変化する。
【００５７】
驚くべきことに、式Iの化合物は、有用植物の作物への植物病原性微生物の攻撃を防御する方法に加え、植物病原性微生物が繁殖した有用植物の作物の処理方法にも使用することができ、当該処理方法は、グリホサート及び１つ以上の式Iの化合物の組合せ剤を、グリホサートに耐性又は感受性の植物の植物体又はその生育場所に投与することを含む。
【００５８】
前記方法は、グリホサート無しで式Iの化合物を使用する場合と比較して、病害の防除作用の予期せぬ改善をもたらし得る。当該方法は、式Iの化合物による病害の防除の促進において、効果的であってもよい。グリホサートと１つ以上の式Iの化合物との混合物は、少なくとも部分的には、式Iの化合物によりコントロールされる病害の範囲を増やす場合もあるが、式Iの化合物によりある程度まで防除されることが既に知られている病害の種類に対する式Iの化合物の活性の増大も、観察される効果であることができる。
【００５９】
当該方法は、菌界、担子菌門、サビ菌(Uredinomycetes)綱、サビ菌(urediniomycetidae)亜綱、及びサビ菌(Uredinales)目の植物病原性生物(一般的に、サビ菌類と呼ばれる)に対して特に有効である。農業において特に重大な影響を与えるサビ菌の種は、ファコプソラセア(Phakopsoraceae)科、特にファコプソラ属の種、例えばファコプソラ・パシリジ(Phakopsora pachyrhizi)(当該種は、アジアダイズサビと呼ばれている)、及びプッシニアセア(Pucciniaceae)科、特にプッシニア(Puccinia)属の種、例えばプッシニア・グラミニス(Puccinia graminis)(茎サビ又は黒色サビとして知られており、当該サビ病は穀草作物において問題となる病害である)、及び茶色サビとして知られているプッシニア・レコンジタ(Puccinia recondita)を含む。
【００６０】
本方法の態様は、植物病原性生物による攻撃に対して有用植物である作物を保護する方法、及び／又は植物病原性生物に感染した有用植物の作物を治療する方法であって、当該方法は、その塩又はエステルを含むグリホサート、及び式Iの少なくとも１つの化合物を、植物、植物の部分、及び植物の生育場所からなる群から選択される少なくとも１のメンバーに同時に施用することを含む方法である。
【００６１】
上記式Iの化合物、又はその医薬上の塩は、動物における微生物感染の治療及び／又は予防のための活性の有利な適用範囲をも有してもよい。「動物」は、任意の動物、例えば昆虫、哺乳動物、は虫類、魚、両生類であってもよく、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトである。「治療」は、感染の増加又は広がりを減少又は緩和又は停止するため、又は感染を低下又は感染を治癒するための微生物感染を有する動物における使用を意味する。「予防」は、微生物感染の明らかな兆候を有さない動物に対して、将来の感染を予防するため、又は将来の感染の増加又は広がりを低減又は緩和するために、使用することを意味する。
【００６２】
本発明に従うと、動物において微生物感染の治療及び／又は予防において使用するための医薬の製造における式Iの化合物の使用も提供される。式Iの化合物を医薬として使用することも提供される。動物の治療において抗菌剤として式Iの化合物を使用することも提供される。本発明に従うと、活性成分として式Iの化合物、又はその医薬として許容される塩を含む医薬組成物が提供される。当該組成物は、動物において抗菌感染の治療及び／又は予防のために使用することができる。当該医薬組成物は、経口投与に適した形態、例えば錠剤、ロゼンジ、ハードカプセル、水性懸濁液、油状懸濁液、乳濁物、エマルジョン分散粉末、粉末可能顆粒、シロップ及びエリクシルの形態であってもよい。或いは、当該医薬組成物は、局所適用に適した形態、例えばスプレー、クリーム又はローションの形態であってもよい。或いは、この医薬組成物は、非経口投与に適した形態、例えば注射であってもよい。或いは、この医薬組成物は、吸入可能形態、例えばエアロゾルスプレーであってもよい。
【００６３】
式Iの化合物は、動物において微生物感染を引き起こすことができる様々な微生物種に対して有効である。かかる微生物種の例は、アスペルギルス症を引き起こす微生物種、例えば、アスペルギルス・フミガツス(Aspergillus fumigatus)、Ａ.フラブス(A.flavus)、Ａ.テルス(A.terrus)、Ａ.ニジュランス(A.nidulans)及びＡ.ニガー(A. niger)、ブラストミセス症を引き起こす種、例えば、ブラストマイシス・デルマチチジス(Blastomyces dermatitidis);カンジダ症を引き起こす種、例えばカンジタ・アルビカンス(Candida albicans)、C.グラブラタ(C. glabrata)、C.トロピカリス(C. tropicalis)、C.パラプシロシス(C. parapsilosis)、C.クルゼイ(C. krusei)及びC.ルシタニア(C. lusitaniae); コクシジオイデス症を引き起こす微生物種、例えばコクシジオイデス・イミチス(Coccidioides immitis);クリプトコッカス症を引き起こす種、例えばクリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)；ヒストプラスマ症を引き起こす種、例えばヒストプラスマ・カプスラツム(Histoplasma capsulatum)及び接合菌症を引き起こす種、例えばアブシジア・コリムビフェラ(Absidia corymbifera)、リゾムコール・プシルス(Rhizomucor pusillus)及びリゾプス・アリズス(Rhizopus arrhizus)である。さらなる例は、フサリウム種、例えばフサリウム・オキシスポルム(Fusarium oxysporum)及びフサリウム・ソラニ(Fusarium solani)及びセンドスポリウム種、例えばセンドスポリウム・アピオスペルマム(Scedosporium apiospermum)及びセドスポリウム・プロリフィカンス(Scedosporium prolificans)である。さらなる例は、マイクロスポルム種(Microsporum spp.)、トリコフィトン種(Trichophyton Spp)、エピデルモフィトン種(Epidermophyton Spp)、ムコール種(Mucor Spp)、スポロトリックス種(Sporothorix Spp)、フィアロフォア種(Phialophora Spp)、クラドスポリウム種(Cladosporium Spp)、ペトリエリジウム種(Petriellidium spp)、パラコッシジオイデス種(Paracoccidioides Spp)及びヒストプラスマ種(Histoplasma Spp.)である。
【００６４】
以下の非限定的な実施例は、上記発明を、限定すること無く、より詳細に例示する。
【実施例】
【００６５】
調製の例：
実施例P1：３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-pyrazole−４-カルボン酸[2-(4-クロロ-フェニル）-１-メチル-エチル］-メトキシ-アミド（化合物１.001 )の調製
【化１５】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の３−ジフルオロメチル-１-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニルクロライド(564mg;2.9mmol)を、実施例P13に記載のように調製されたN-[2-(4-クロロ-フェニル）-1-メチル-エチル]-O-メチル-ヒドロキシアミン(600mg;2.9mmol)、トリエチルアミン(0.80ml;5.8mmol)の0℃の攪拌したジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に滴下した。当該反応混合物を6時間常温で攪拌した。当該反応混合物を１M NaOH（２０ｍｌ）、１Ｍ ＨＣl（２０ml）ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒の除去後、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した(溶出:c-ヘキサン/酢酸エチル1:1)。
【００６６】
0.99g(理論上93.4%)の３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸[2-(4-クロロ-フェニル）-1-メチル-エチル]-メトキシ-アミド（化合物１.001)が、樹脂状の形態で取得された。
1H NMR: (CDCI3, 400MHz):
1.33-1.37(d,3H); 2.77-2.82(dd,1H); 3.07-3.13(dd,1H); 3.64(s,3H); 3.94(s,3H); 4.63-4.68(m,1H); 6.98-7.28(m, 5H); 7.61 (s,1H)。
MS [M+H]+ 358/360。
【００６７】
実施例P2：３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-メトキシ-アミド（化合物１.002)の調製
【化１６】
３ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボニルクロライド(0.91 g; 4.7 mmol)のジクロロメタン(5mｌ）溶液を、実施例P14に記載のように調製されたN-[2-(2,4- ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-O-メチル-ヒドロキシアミン(1.0 g; 4.27 mmol)、トリエチルアミン（0.90 ml; 6.4 mmol)の0℃の攪拌したジクロロメタン（７ｍｌ）溶液に滴下した。当該反応混合物を１．５時間常温で攪拌した。当該反応混合物を１M NaOH（２０ｍｌ）、１Ｍ ＨＣl（２０ml）ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒の除去後、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した(溶出:ヘキサン/酢酸エチル７:３)。
【００６８】
1.35g(理論上80.3%)の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-メトキシ-アミド（化合物１.002)は、白色の固体の形態で取得された(m.p. 98-1020C)。
1H NMR: (CDCI3, 400MHz):
1.41-1.46(d,3H); 2.99-3.04(dd,1 H); 3.17-3.23(dd,1H); 3.60(s,3H); 3.95(s,3H); 4.68-4.70(m,1H); 7.10-7.62(m,5H)。
MS [M+H]+ 392/394/396。
【００６９】
実施例P3：３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸メトキシ-[1-メチル-2-(2,4,6-triクロロフェニル）-エチル]-アミド（化合物１.003)の調製：
【化１７】
実施例P15dに記載のように調製されたO-メチル-N-[1-メチル-2-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-エチル]-ヒドロキシアミン(0.65 g, 2.4 mmol）のジクロロメタン(5 ml)溶液にトリエチルアミン（0.844 ml, 6.0 mmol)を添加し、続いて3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニルクロライド(0.519 g, 2.67 mmol)の0℃のジクロロメタン溶液を滴下した。酸塩化物を完全に添加した後、混合物を常温で１８時間攪拌した。前記反応の完遂がTLCで確認されたら、前記反応物を水で希釈し、ジクロロメタン(3 x 60 ml)で抽出した。ジクロロメタンの相を一まとめにし、２Ｎ ＨＣl、続いて飽和NaHCO３、そして水、最後にブライン溶液で洗浄し、これを硫酸ナトリウムで脱水し、そして溶媒を蒸発させた。得られた粗生産物を、６０〜１２０μメッシュシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、ヘキサン中３０％酢酸エチルを溶出液として、3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メトキシ-[1-メチル-2-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-エチル]-アミド（0.51 g, 49%)を、m.p:110〜11２℃の白色の固体として取得した。
【００７０】
1H NMR(400MHz, CDCI3):δ 1.38-1.39(d,3H), 3.20-3.26(dd,1H), 3.32-3.37(dd,1H), 3.70(s,3H), 3.97(s,3H), 4.88-4.93(m,1H), 7.02-7.29(t,1H), 7.27(s,2H), 7.81(s,1H)
MS [M+H]+ 426/428/430
【００７１】
実施例P4:３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸｛2-[4-(4-クロロ-phenoxy)-phenyl]-1-メチル-エチル)-メトキシ-アミド（化合物１.015)の調製：
【化１８】
３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボニルクロライド(797 mg; 4.1 mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を、実施例P１６のように調製したN-｛2-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-1-メチル-エチル｝-O-メチル-ヒドロキシアミン(1.2 g; 4.1 mmol)、トリエチルアミン（1.10 ml; 8.2 mmol)の、0℃の攪拌したジクロロメタン(10ml)溶液に滴下した。当該反応混合物を常温で一昼夜攪拌した。溶媒の除去後、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した(溶出:ｃ−ヘキサン/酢酸エチル１：１）。
【００７２】
1.2g(理論上66％)の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸｛2-[4-(4- クロロ-フェノキシ）−フェニル]-1-メチル-エチル｝-メトキシ-アミド（化合物１.015)は、油状の形態で得られた。
1H NMR: (CDCI3,400MHz):
1.36-1.39(d,3H); 2.78-2.84(dd,1H); 3.05-3.12(dd,1H); 3.65(s,3H); 3.94(s,3H); 4.64-4.68(m,1H); 6.80-6.90(m, 4H);6.95-7.23(t,1H,CHF2);7.17-7.26(m,4H);7.67(s,1 H)。
MS [M+H]+ 450/452。
【００７３】
実施例P5:3-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-ヒドロキシ-アミド（化合物１.028)の調製:
【化１９】
３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボニルクロライド(2.10 g; 11.0 mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を、P17に記載のように調製したN-[2-(2,4- ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-ヒドロキシアミン (2.0 g; 9.10 mmol)、トリエチルアミン（3.10 ml; 22 mmol)の、0℃の攪拌したジクロロメタン(15ml)溶液に滴下した。当該反応混合物を室温で一昼夜攪拌した。当該反応混合物を１M HCｌ（５０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、Na2SO4で脱水した。溶媒の除去後、残留物（５．０８ｇ）をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した(溶出:ｃ−ヘキサン/酢酸エチル７：３）。
【００７４】
1.51g(理論上43.8 %)の３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-ヒドロキシ-アミド（化合物１.028)は、白色の固体の形態で取得された(m.p. 162-167°C)。
1H NMR:(CDCI3, 400MHz):
1.40-1.41(d,3H);2.89-2.94(dd,1H);3.03-3.14(dd,1H);3.86(s,3H);4.3-4.5(mbr,1H);6.5-7.0(mbr,2H); 7.19-7.21(m, 2H); 7.36(m,1H); 7.8-8.6(mbr,1H)。
MS [M+H]+ 378/380/382。
【００７５】
実施例P6:3-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-エトキシ-アミド（化合物１.031)の調製:
【化２０】
３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボニルクロライド(0.86 g; 4.4 mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を、実施例P18に記載のように調製したN-[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-O-エチル-ヒドロキシアミン(1.0 g; 4.0 mmol)、トリエチルアミン（0.82 ml;6.0 mmol)の、0℃の攪拌したジクロロメタン(7ml)溶液に滴下した。当該反応混合物を１．５時間常温で攪拌した。当該反応混合物を１M NaOH（２０ｍｌ）、１Ｍ ＨＣl（２０ml）ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒の除去後、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した(溶出:ヘキサン/酢酸エチル７:３)。
【００７６】
0.75g(理論上45.7%)の３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-エトキシ-アミド（化合物１.031 )は、白色の固体の形態で取得された(m.p. 116-118℃)。
1H NMR: (CDCI3, 400MHz):
1.14-1.20(t,3H);1.36-1.45(2d,3H);2.98-3.03(dd,1H);3.19-3.25(dd,1H);3.74-3.82(q,3H);3.94(s,3H); 4.64-4.70(m,1H); 6.93-7.65(m, 5H)。
MS [M+H]+ 406/408/410。
【００７７】
実施例P7:3-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸エトキシ-[1-メチル-2-(2,4,6-トリクロロフェニル）-エチル]-アミド（化合物１.032)の調製:
【化２１】
O-エチル-N-[1-メチル-2-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-エチル]-ヒドロキシアミン(0.5g, 1.63 mmol)のジクロロメタン(5 ml)溶液に、トリエチルアミン（0.566 ml, 4.07 mmlol)を添加し、続いて3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニルクロライド(0.34g, 1.79mmol)のジクロロメタン溶液を0℃で滴下した。酸塩化物を完全に添加した後、混合物を常温で１８時間攪拌した。前記反応の完遂がTLCで確認されたら、前記反応物を水で希釈し、ジクロロメタン(3 x 60 ml)で抽出した。ジクロロメタンの相を一まとめにし、２Ｎ ＨＣl、続いて飽和NaHCO３、そして水、最後にブラインで洗浄し、これを硫酸ナトリウムで脱水し、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。得られた粗生産物を、６０〜１２０μメッシュシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、ヘキサン中３０％酢酸エチルを溶出液として、3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エトキシ-[1-メチル-2-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-エチル]-アミド（0.390g, 50%)を、m.p:11１〜11４℃のオフホワイトの固体として取得した。
【００７８】
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.20-1.24(t,3H), 1.35-1.37(d,3H), 3.23-3.28(dd,1H), 3.33-3.38(dd,1H), 3.84-3.88(q,2H), 3.96(s,3H), 4.86-4.91(m,1H), 7.01-7.25(t,1H), 7.28(s,2H), 7.83(s,1H)
MS [M+H]+ 439.9/441.83
【００７９】
実施例P8:3-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-isoプロポキシ-アミド（化合物１.033)の調製:
【化２２】
３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボニルクロライド(1.1 g; 5.7 mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を実施例P20に記載のように調製したN-[2-(2,4- ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-O-isoプロピル-ヒドロキシアミン (1.5 g; 5.7 mmol)、トリエチルアミン（1.6 ml;11.4 mmol)の、0℃の攪拌したジクロロメタン(10ml)溶液に滴下した。当該反応混合物を常温で一昼夜攪拌した。溶媒の除去後、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した(溶出:ヘキサン/酢酸エチル７:３)。
【００８０】
1.30g(理論上54.0 %）の３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-isoプロポキシ-アミド（化合物１.033)は、黄色の油の形態で取得された。
1H NMR: (CDCI3, 400MHz):
0.91-0.93+1.11-1.13(2d,6H);1.42-1.48(2d,3H);3.00-3.07(dd,1H);3.29-3.36(dd,1H);3.92(s,3H); 3.97-4.36(m,1H);4.36-4.45(m,1H); 6.97-7.59(m,5H)。
MS [M+H]+ 420/422/424。
【００８１】
実施例P9:3-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸[2-(2,4-ジクロロフェニル）-ペンチル]-メトキシ-アミド（化合物１.059)の調製:
【化２３】
３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボニルクロライド(2.20g; 1 1.0mmol）のジクロロメタン(10ml)溶液を、実施例P22に記載のように調製したN-[2-(2,4- ジクロロフェニル）-ペンチル]-O-メチル-ヒドロキシアミン (3.0 g; 11.0 mmol)、トリエチルアミン（3.0 ml; 22 mmol)の、0℃の攪拌したジクロロメタン(20ml)溶液に滴下した。当該反応混合物を常温で６時間攪拌した。溶媒の除去後、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した(溶出:ｃ−ヘキサン/酢酸エチル１：１）。
【００８２】
3.85gm(理論上83 %)の３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸[2-(2,4-ジクロロフェニル）-ペンチル]-メトキシ-アミド（化合物１.059)は、黄色の油の形態で取得された。
1H NMR:(CDCI3, 400MHz):
0.84-0.87(t,3H);1.14-1.25(m,2H);1.61-1.69(m,2H);3.55(s,3H);3.71-3.80(m,1H);3.80-3.84(dd,1H); 3.96(s,3H); 3.99-4.05(dd,1H); 7.07-7.36(m,4H);7.79(s,1H)。
MS [M+H]+ 420/422/424。
【００８３】
実施例P10：３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸メトキシ-[1-メチル-3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピル]-アミド（化合物2.003)の調製:
【化２４】
実施例P23ｄに記載のように調製したO-メチル-N-[1-メチル-3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピル]-ヒドロキシアミン(0.6g, 2.1 mmol)のジクロロメタン(6 ml)溶液に、トリエチルアミン（0.73 ml, 5.2 mmol)を添加し、続いて3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニルクロライド(0.415 g, 2.1 mmol)のジクロロメタン溶液を0℃で滴下した。酸塩化物を完全に添加した後、混合物を常温で１８時間攪拌した。前記反応の完遂がTLCで確認されたら、前記反応物を水で希釈し、ジクロロメタン(3 x 60 ml)で抽出した。ジクロロメタンの相を一まとめにし、２Ｎ ＨＣl、続いて飽和NaHCO３、そして水、最後にブライン溶液で洗浄し、これを硫酸ナトリウムで脱水し、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。得られた粗生産物を、６０〜１２０μメッシュシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、ヘキサン中３０％酢酸エチルを溶出液として、3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メトキシ-[1-メチル-3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピル]-アミド（0.53 g, 57%)を、ゴム状生産物として取得した。
【００８４】
物理データ:
1H NMR: (CDCI3, 400MHz):
1.41 (d,3H,CH3),1.71-1.80(m,1H,CH2),1.94-2.04(m,1H,CH2),1.87-1.92(m,2H,CH2),3.78(s,3H,CH3),3.98(s,3H,CH3),4.66-4.71(m,1H,CH),7.11(t,1H,CHF2)，７.28(s,2H,Ar-H),
7.88(s,1 H,ピラゾール-H)
MS [M+H]+ 440/442/444/446。
【００８５】
実施例P11：３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸メトキシ-[3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピル]-アミド（化合物2.040)の調製:
【化２５】
実施例Ｐ24cに記載のように調製されたO-メチル-N-[3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピル]-ヒドロキシアミン(0.35 g, 1.3 mmol)のジクロロメタン(5 ml)溶液に、トリエチルアミン（0.55 ml, 3.9 mmol)及び３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボニルクロライド酸のジクロロメタン(2ml)溶液を、0℃でゆっくり添加した。酸塩化物を完全に添加した後、混合物を常温で３時間攪拌した。前記反応の完遂がTLCで確認されたら、前記反応物を水で希釈し、ジクロロメタン(3 x 60 ml)で抽出した。ジクロロメタンの相を一まとめにし、２Ｎ ＨＣl、続いて飽和NaHCO３、そして水、最後にブラインで洗浄した。当該有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗生産物を、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０μメッシュシリカゲル、ヘキサン中２６％酢酸エチル）にかけて精製し、3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メトキシ-[3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピル]-アミド（0.5g, 91 %)を、m.p- 95-96℃の白色の結晶固体として取得した。
【００８６】
物理データ:
1H NMR: (CDCI3, 400MHz):
1.89-1.96(m,2H, CH2), 2.91-2.95(m,2H,CH2), 3.66(s,3H,CH3), 3.83-3.86(t,2H,CH2), 3.97(s,3H,CH3), 7.31 (t,1H,CHF2), 7.28(s,2H,Ar-H), 7.89(s,1H,ピラゾール-H)
MS [M+H]+ 426/428/430/432
【００８７】
実施例P12：３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸[3-(4-tert-ブチル-フェニル）-2-メチル-プロピル]-メトキシ-アミド（化合物2.057)の調製:
【化２６】
３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボニルクロライド(0.89 g; 4.6 mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を、実施例P２５に記載のように調製したN-[3-(4-tert-ブチル-フェニル）-2-メチル-プロピル]-O-メチル-ヒドロキシアミン(1.0 g; 4.2 mmol)、トリエチルアミン（0.86 ml; 6.3 mmol)の、0℃の攪拌したジクロロメタン(7ml)溶液に滴下した。当該反応混合物を、常温で１．５時間攪拌した。当該反応混合物を１M NaOH（２０ｍｌ）、１Ｍ ＨＣl（２０ml）ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒の除去後、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した(溶出:ヘキサン/酢酸エチル７:３)。
【００８８】
0.59g(理論上35.3%）の３-ジフルオロメチル-１-メチル-１H-ピラゾール-４-カルボン酸[3-(4-tert-ブチル-フェニル）-2-メチル-プロピル]-メトキシ-アミド（化合物2.057)は、樹脂状の形態で取得された。
1H NMR:(CDCI3, 400MHz):
0.90-0.95(d,3H);1.30(s,9H);2.24-2.36(m,1H);2.39-2.45(dd,1H);2.67-2.72(dd,1H);3.58(s,3H); 3.68-3.70(d,2H);3.98(s,3H); 7.09-7.11 (d, 2H); 7.15-7.42(m,3H);7.90(s,1H)。
MS [M+H]+ 394。
【００８９】
実施例P13:N-[2-(4-クロロ-フェニル）-1-メチル-エチル]-O-メチル-ヒドロキシルアミンの調製:
a) 1-(4-クロロ-フェニル）-プロパン-２−オンO-メチル-オキシムの調製:
【化２７】
1-(4-クロロ-フェニル）-プロパン-２−オン(8.5 g, 50.4 mmole)のメタノール（100ml)溶液をピリジン(5.2 ml, 62 mmol)、続いてO-メチルヒドロキシアミン塩酸塩(5.20 g, 62 mmol)で処理した。得られた混合物を、23℃で一昼夜１６時間攪拌した。当該反応混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、そしてジクロロメタン(3x50ml)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。溶媒の除去後、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した(溶出:ｃ−ヘキサン/酢酸エチル９:１)。
【００９０】
7.38g(理論上74%）の1-(4-クロロ-フェニル）-プロパン-２−オンO-メチル-オキシムは、透明な液体の形態で取得された。
1H NMR: (CDCI3, 400MHz):
1.71 (s,3H);3.48+3.52(2s,2H);3.87-3.89(2s,3H); 7.13-7.22(m,4H). MS [M+H]+ 198/200。
【００９１】
b)N-[2-(4-クロロ-フェニル）-1-メチル-エチル]-O-メチル-ヒドロキシアミンの調製:
【化２８】
1-(4-クロロ-フェニル）-プロパン-２−オンO-メチル-オキシム(1.0 g, 5.1mmol)のacetic acid (7.6 ml)溶液を、10℃で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（641 mg, 10.2 mmol)を１０分間にわたり添加して処理し、得られた溶液を24℃で５時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ（トルエンとの共蒸発2回）、そして残留物を水でスラリーにして、１M NaOHでpＨを９に調整した。水相をジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、続いて無水Na2SO4で脱水した。溶媒の除去後(1OOmbar; 45℃)、残留物（９１０ｍｇ）をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した（溶出：ｃ−ヘキサン／酢酸エチル９：１）。
【００９２】
830mg(理論上82.0%）のN-[2-(4-クロロ-フェニル）-1-メチル-エチル]-O-メチル-ヒドロキシアミンは、透明な液体の形態で取得された。
1H NMR: (CDCI3, 400MHz):
1.02-1.06(d,3H);2.54-2.59(dd,1H);2.79-2.84(dd,1H);3.14-3.24(m,1H),3.52(s,3H); 5.3-5.5(sbr,1H); 7.12-7.16(m,2H); 7.25-7.28(m,2H)。
MS[M+H]+ 200/202。
【００９３】
実施例P14:N-[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-O-メチル-ヒドロキシアミン:
a)1-(2,4-ジクロロフェニル）-プロパン-２−オンO-メチル-オキシムの調製:
【化２９】
O-メチルヒドロキシアミン塩酸塩(7.04g, 0.0843mol)の(130ml)とTHF(50ml)の溶液を、酢酸ナトリウム(5.9g, 0.0720mol)、続いて1-(2,4-ジクロロフェニル）-プロパン-２−オン(10g, 0.0496mole)で処理し、得られた混合物を、23℃で４時間攪拌した。当該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で脱水した。溶媒を、減圧下で蒸発させた(100mbar; 45℃)。
【００９４】
13.5g(理論上100%)の粗1-(2,4-ジクロロフェニル）-プロパン-２−オンO-メチル-オキシムは、更なる精製を行わずに次の工程に使用される透明な液体の形態で取得された。
1H NMR:(CDCI3, 400MHz):
1.76(s,3H);3.60+3.78(2s,2H);3.87(s,3H); 7.12-7.19(m,2H); 7.39(d,1H)。
MS [M+H]+ 232/234/236。
【００９５】
b)N-[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-O-メチル-ヒドロキシアミンの調製:
【化３０】
1-(2,4-ジクロロフェニル）-プロパン-２−オンO-メチル-オキシム(10.0g, 0.0431mol)の酢酸(100 ml)溶液を、10℃で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5.41g, 0.0862mol)を15分間にわたり少量ずつ添加して処理し、得られた溶液を24℃で６時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ（トルエンとの共蒸発2回）、そして残留物を水でスラリーにして、2M NaOHでpＨを９に調整した。水相をジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、続いて無水Na2SO4で脱水した。溶媒を減圧下で除去した(1OOmbar; 45℃)。
【００９６】
8.13g (理論上81.3% of theory)の粗N-[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-O-メチル-ヒドロキシアミンは、更なる精製を行わずに次の工程に使用される透明な液体の形態で取得された。
1H NMR: (CDCI3, 400MHz):
1.04-1.09(d,3H);2.66-2.71 (dd,1H);2.93-2.99(dd,1H);3.25-3.33(m,1H),3.52(s,3H); 5.2-5.4(sbr,1H); 7.17-7.18(m,2H); 7.35(d, 1H)。
MS [M+H]+ 234/236/238。
【００９７】
実施例P15：O-メチル-N-[1-メチル-2-(2,4,6-トリクロロフェニル）-エチル]-ヒドロキシアミンの調製:
a)1,3,5-トリクロロ-2-((E)-2-ニトロ-プロペニル)-ベンゼンの調製:
【化３１】
2,4,6-トリクロロ-ベンズアルデヒド(19g, 90.69mmol)及び酢酸アンモニウム(16.75g, 217mmol)の攪拌した酢酸(76ml, 4Vol.)溶液に、０℃でニトロエタン(45.1ml, 625mmol)を滴下した。当該反応生産物を、100℃で90分間攪拌した。前記反応の完遂がTLCで確認されたら、前記反応物を室温にし、続いて冷水（７００ｍｌ）で希釈し、これを更に酢酸エチル(3 x 50 ml)で抽出した。一まとめにした酢酸エチルの相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄してpＨを中性にし、続いて水で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、これをNa2SO4で脱水し、その後溶媒を完全に蒸発させた。得られた粗生産物を、６０〜１２０μメッシュシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、ヘキサン中１％酢酸エチルを溶出系として回収して、1,3,5-トリクロロ-2-((E)-2-ニトロ-プロペニル)-ベンゼン(15g, 61%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ2.10(s,3H,CH3), 7.24(s,2H,Ar-H),7.77(s,1H,CH)
【００９８】
b)1-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロパン-2-オンの調製:
【化３２】
上記で取得した攪拌されたニトロスチレン(5g, 18.72mmol)の水(20 ml)及びメタノール（60 ml)溶液に、鉄粉末(2.355gms , 42.12mmol)、続いて濃HCｌ(11.5ml, 112 mmol)を、窒素大気中、常温で添加した。当該反応混合物を70℃で１時間攪拌し、更に鉄粉(2.355 gms, 42.12 mmol)及び濃ＨＣl(11.5 ml, 112 mmol)をこの反応生産物に添加し、70℃で２時間攪拌を続行した。前記反応の完遂がTLCで確認されたら、前記反応物を室温に冷し、続いてロータベイパー（rotavapor）を用いてエタノールを除去した。得られた残留物を水で希釈し、続いて酢酸エチル(3 x ８0 ml)で抽出した。一まとめにした酢酸エチルの相を最後に水で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、これを無水硫酸ナトリウムで脱水し、その後溶媒を完全に蒸発させた。得られた粗生産物を、６０〜１２０μメッシュシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、ヘキサン中5％酢酸エチルを溶出系として回収して、1-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロパン-２−オン(3.7 g, 83.3%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 2.26(s,3H,CH3), 4.05(s,2H,CH2), 7.34(s,2H,Ar-H)
【００９９】
c)1-(2,4,6-トリクロロフェニル）-プロパン-２−オンO-メチル-オキシムの調製:
【化３３】
O-メチル-ヒドロキシアミン塩酸塩(0.79 g, 9.4 mmol)のメタノール（20 ml)溶液を、トリエチルアミン（1.32 ml, 9.4 mmol)、続いて1-(2,4,6-トリクロロフェニル）-プロパン-２−オン(1.5 g, 6.31 mmole)で処理した。得られた混合物を、60℃で３時間攪拌した。当該反応混合物を水で浸漬し、続いてメタノールを蒸発させた。得られた水性媒体を、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。一まとめにした有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。溶媒を、減圧下で蒸発させた(100 mbar; 45℃)。得られた粗生産物を、６０〜１２０μメッシュシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、ヘキサン中2％酢酸エチルを溶出系として回収して、1-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロパン-２−オンO-メチル-オキシム(1.2 g, 76%)を得て、これを更に還元した。
【０１００】
d)O-メチル-N-[1-メチル-2-(2,4,6-トリクロロフェニル）-エチル]-ヒドロキシアミンの調製:
【化３４】
上記で取得した1-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロパン-２−オンO-メチル-オキシム(1.2g, 4.51 mmol)の酢酸１２ｍｌの溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.568, 9 mmol)を添加した。当該反応混合物を、常温で６時間攪拌した。前記反応の完遂がTLCで確認されたら、溶媒を減圧下で蒸発させた（トルエンとの共蒸発2回）。得られた残留物を水で希釈し、続いて２Nの水酸化ナトリウムでpＨを９に調製して、それから酢酸エチル(3 x 50 ml)で抽出した。一まとめにした有機相をブラインで洗浄し、これを無水硫酸ナトリウムで脱水して、溶媒を蒸発させた。得られた粗生産物を、６０〜１２０μメッシュシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、ヘキサン中5％酢酸エチルを溶出系として回収して、O-メチル-N-[1-メチル-2-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-エチル]-ヒドロキシアミン(0.91 g, 75%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCI3):δ 0.91-0.93(d,3H), 2.72-2.77(dd,1H), 2.98-3.03(dd,1H), 3.25-3.30(m,1H), 3.93(s,3H), 7.15(s,2H)
【０１０１】
実施例P16:N-｛2-[4-(4-クロロ-フェノキシ）−フェニル]-1-メチル-エチル｝-O-メチル-ヒドロキシアミンの調製:
a)1-[4-(4-クロロフェノキシ）−フェニル]-プロパン-２−オンO-メチル-オキシムの調製:
【化３５】
1-[4-(4-クロロ-フェノキシ）−フェニル]-プロパン-２−オン(10.0 g, 38 mmole)のメタノール（65 ml)溶液を、O-メチルヒドロキシアミン塩酸塩(3.90 g, 47 mmol)、続いてピリジン(4.0 ml, 47 mmol)で処理した。得られた混合物を、室温で一昼夜攪拌した。当該反応混合物を水（１５０ｍｌ）に注ぎ、そしてジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。
【０１０２】
11.0g(理論上100%）の粗1-[4-(4-クロロ-フェノキシ）−フェニル]-プロパン-２−オンO-メチル-オキシムは、更なる精製を行わずに次の工程に使用される黄色の液体の形態で取得された。
1H NMR:(CDCI3, 400MHz):
1.73+1.81(2s,3H);3.44+3.65(2s,2H);3.88+3.89(2s,3H); 6.89-6.94(m,4H);7.15-7.28(m,4H)。
MS [M+H]+ 290/292。
【０１０３】
b)N-｛2-[4-(4-クロロ-フェノキシ）−フェニル]-1-メチル-エチル｝-O-メチル-ヒドロキシアミンの調製:
【化３６】
粗1-[4-(4-クロロフェノキシ）−フェニル]-プロパン-２−オンO-メチル-オキシム(6.0 g, 20.7 mmol)の酢酸(50 ml)溶液を、10℃で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.6 g, 41.4 mmol)を少量ずつ10分間かけて添加して処理し、そして得られた溶液を、23℃で3.5時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ(トルエンとの共蒸発2回）、残留物を水でスラリー化し、１Ｍ ＮａＯＨでｐＨを１１に調整した。水相をジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、続いて無水Na2SO4で脱水した。溶媒の除去後(1OOmbar; 45℃)、残留物（7.17ｇ）をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した（溶出：ｃ−ヘキサン）。
【０１０４】
3.91 g(理論上65.0%）のN-｛2-[4-(4-クロロ-フェノキシ）−フェニル]-1-メチル-エチル｝-O-メチル-ヒドロキシアミンは、透明な液体の形態で取得された。
1H NMR: (CDCI3, 400MHz):
1.07-1.09(d,3H);2.53-2.62(dd,1H);2.72-2.81(dd,1H);3.16-3.26(m,1H),3.54(s,3H); 5.3- 5.5(Sbr,1H); 6.86-6.94(m,4H);7.14-7.18(m,2H);7.24-7.29(m,2H)。
MS [M+H]+ 292/294。
【０１０５】
実施例P17:N-[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-ヒドロキシアミンの調製:
a)1-(2,4-ジクロロフェニル）-プロパン-２−オンオキシムの調製:
【化３７】
1-(2,4-ジクロロフェニル）-プロパン-２−オン(3.46 g, 16.7 mmole)のメタノール（40 ml)溶液を、ヒドロキシアミン塩酸塩(1.40 g, 20.6 mmol)、続いてピリジン(1.7 ml, 20.6 mmol)で処理した。得られた混合物を常温で一昼夜１６時間攪拌した。当該反応混合物を水（２００ｍｌ）に注いだ。固体の産物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させた（40℃、１００mbar)。
【０１０６】
3.63g(理論上100%)の1-(2,4-ジクロロフェニル）-プロパン-２−オンオキシムは、白色の固体の形態で取得された(m.p. 120-1240C)。
1H NMR: (CDCI3, 400MHz):
1.86(s,3H);3.61 (s,2H); 7.12-7.21 (m,2H); 7.39-7.41 (d,1H); 8.2(sbr,1H)。
MS [M+H]+ 218/220/222。
【０１０７】
b)N-[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-ヒドロキシアミンの調製:
【化３８】
1-(2,4-ジクロロフェニル）-プロパン-２−オンオキシム(3.3 g, 15.1 mmol)の酢酸(30 ml)溶液を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.90 g, 30.3 mmol)を少量ずつ10分間添加して処理し、そして得られた溶液を、23℃で5時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ(トルエンとの共蒸発2回）、残留物を水でスラリー化し、１Ｍ ＮａＯＨでｐＨを１０に調整した。水相をジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、続いて無水Na2SO4で脱水した。溶媒の除去後3.18g (理論上96.0 %）のN-[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-ヒドロキシアミンは、白色の固体の形態で取得された(m.p. 83-86℃)。
1H NMR: (CDCI3, 400MHz):
1.08-1.11(d,3H);2.69-2.74(dd,1H);2.98-3.03(dd,1H);3.24-3.32(m,1H); 5.3-5.6(sbr,1H);7.18-7.19(m,2H);7.39(m,1H);7.5-8.2(sbr,1H)。
MS[M+H]+ 220/222/224。
【０１０８】
実施例P18:N-[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-O-エチル-ヒドロキシアミンの調製:
a)1-(2,4-ジクロロフェニル）-プロパン-２−オンO-エチル-オキシムの調製:
【化３９】
O-エチルヒドロキシアミン塩酸塩(4.10 g, 42.1 mmol)の水(130 ml)及びTHF(50 ml)の混合物の溶液を、酢酸ナトリウム(2.95 g, 72 mmol)、続いて1-(2,4-ジクロロフェニル）-プロパン-２−オン(5 g, 24.8 mmole)で処理し、得られた混合物を、23℃で４時間攪拌した。当該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で脱水した。溶媒を減圧下で蒸発させた(90mbar; 45℃)。
【０１０９】
6.0g(理論上99%）の粗1-(2,4-ジクロロフェニル）-プロパン-２−オンO-エチル-オキシムは、更なる精製をせずに次の工程に使用されるＥ／Ｚ−混合物として、透明な液体の形態で取得された。
1H NMR: (CDCI3, 400MHz):
1.23-1.28(2t,3H);1.74+1.76(2s,3H);3.60+3.78(2s,3H);4.09-4.16(2q,2H);7.12-7.19(m,2H);7.38(d,1H)。
MS [M+H]+ 246/248/250。
【０１１０】
b)N-[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-O-エチル-ヒドロキシアミンの調製:
【化４０】
1-(2,4-ジクロロフェニル）-プロパン-２−オンO-メチル-オキシム(10.0g, 0.0406mol)の酢酸(100 ml)溶液を、10℃で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5.41 g, 0.0862 mol)を少量ずつ10分間にわたり添加して処理し、得られた溶液を、24℃で6時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ(トルエンとの共蒸発2回）、残留物を水でスラリー化し、2Ｍ ＮａＯＨでｐＨを９に調整した。水相をジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、続いて無水Na2SO4で脱水した。溶媒を、減圧下で蒸発させた(100mbar; 45℃)。
【０１１１】
5.09g(理論上51.0 %）の粗N-[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-O-エチル- ヒドロキシアミンは、更なる精製をせずに次の工程に使用される透明な液体の形態で取得された。
1H NMR:(CDCI3, 400MHz):
0.98-1.02+1.08-1.12(2d,3H);1.13-1.18(2t,3H);2.63-2.68+2.70-2.78(2dd,1H);2.94-3.10+3.15-3.21(m,1H),3.25-3.31+3.71-3.78(2q,2H);5.0-5.5(sbr,1H);7.16-7.19(m,2H);7.34-7.36(m,1H)。
MS [M+H]+ 248/250/252。
【０１１２】
実施例P20:N-[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-O-isoプロピル-ヒドロキシアミンの調製:
a)1-(2,4-ジクロロフェニル）-プロパン-２−オンO-isoプロピル-オキシムの調製:
【化４１】
1-(2,4-ジクロロフェニル）-プロパン-２−オン(5.1 g, 25.0 mmole)のメタノール（45ml)溶液を、O-isoプロピル-ヒドロキシアミン塩酸塩(3.50 g, 31 mmol)、続いてピリジン(2.6 ml, 31 mmole)で処理し、そして得られた混合物を、23℃で一昼夜攪拌した。当該反応混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。溶媒を減圧下で蒸発させた(90mbar; 45℃)。
【０１１３】
6.48g (理論上99%）の粗1-(2,4-ジクロロフェニル）-プロパン-２−オンO-isoプロピル-オキシムは、更なる精製をせずに次の工程に使用されるＥ／Ｚ−混合物として、透明な液体の形態で取得された。
1H NMR: (CDCI3, 400MHz):
1.23-1.26(d,6H);1.74(s,3H);3.60+3.78(2s,3H);4.25-4.38(2m,1H);7.14-7.21(m,2H);7.39(d,1H)。
MS [M+H]+ 260/262/264。
【０１１４】
b)N-[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-O-isoプロピル-ヒドロキシアミンの調製:
【化４２】
1-(2,4-ジクロロフェニル）-プロパン-２−オンO-isoプロピル-オキシム(6.0g, 23 mmol)の酢酸(40 ml)溶液を、10℃で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.90 g, 46 mmol)を少量ずつ15分間にわたり添加して処理し、得られた溶液を、24℃で4時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ(トルエンとの共蒸発2回）、残留物を水でスラリー化し、1Ｍ ＮａＯＨでｐＨを１０に調整した。水相をジクロロメタン（２ｘ８０ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、続いて無水Na2SO4で脱水した。溶媒を、減圧下で蒸発させた(100mbar; 45℃)。
【０１１５】
5.90g (理論上98.0%）の粗N-[2-(2,4-ジクロロフェニル）-1-メチル-エチル]-O-isoプロピル- ヒドロキシアミンは、更なる精製をせずに次の工程に使用される透明な液体の形態で取得された。
1H NMR: (CDCI3,400MHz):
1.03-1.07(d,3H);1.13-1.19(m,6H);2.61-2.68+2.94-3.03(2dd,2H);3.21-3.31(m,1H),3.78-3.84(m,1H);5.2(sbr,1H);7.14-7.18(m,2H);7.35-7.36(m,1H)。
MS [M+H]+ 262/264/266。
【０１１６】
実施例P21:O-メチル-N-[2-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-エチル]-ヒドロキシアミンの調製:
a)1,3,5-トリクロロ-2-クロロメチル-ベンゼンの調製:
【化４３】
窒素大気中に置いて攪拌した2,4,6-トリクロロベンジルアルコール(10.0g; 47.3 mmoles)のクロロホルム(100ml)溶液に、塩化チオニル(6.07ml, 85.1 mmole)を、0℃で、１５分間にわたりゆっくり添加し、続いて触媒として使用される量のＤＭＦを添加した。当該反応混合物を、常温で３時間攪拌した。当該反応混合物を５０ｍｌの水で滴定し；水相をＤＣＭ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。一まとめにした有機相を５％炭酸水素ナトリウム（２ｘ５０ｍｌ）、続いてブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で蒸発させた。10.9g(理論上100.0%）の1,3,5-トリクロロ-2-クロロメチル-ベンゼンは、白色の固体の形態で取得された。
1HNMR (CDCI3, 400MHz): δ=7.37(2H,s);4.82(2H,s)
Mass: M = 229.8
【０１１７】
b)(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-アセトニトリルの調製:
【化４４】
攪拌した1,3,5-トリクロロ-2-クロロメチル-ベンゼン (12.85 g, 58.8mmole)のエタノール(45ml)溶液に、NaCN(3.20, 67.0mmole)の(15ml)溶液を、常温で添加した。当該反応混合物を4時間再還流して、反応を完遂した。エタノールを蒸発させ、反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。一まとめにした有機相をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで脱水した。有機相を真空中で濃縮して、白色の固体を得た。粗生産物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーで精製して、9.Og(理論上75.0%）の(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-アセトニトリルを得た。
１ＨＮMR (CDCI3,400MHz): 7.41(s,2H); 3.97(s,2H)。
Mass:M = 218.9
【０１１８】
c)(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-アセトアルデヒドの調製:
【化４５】
Ｎ２大気中に置いて、攪拌して冷却(-70℃)した(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-アセトニトリル(5.7g, 26.0mmole)のトルエン(120ml)溶液に、DIBAL-H（１ＭのＴＨＦ溶液２８．１ｍｌ、２８．６mmole)を、30分間以上滴下により添加した。反応は、-70℃で3時間攪拌して行われた。反応終了後、-40℃でＨＣｌ（６０ｍｌ、２Ｎ）の滴下により滴定し、そして常温に30分間置いた。トルエン相を分離し、水相をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機相を、真空下で濃縮した。4.5g(理論上78.0%）の(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-アセトアルデヒドは、白色の固体の形態で取得された。
1HNMR (CDCI3, 400MHz: 9.70 (s, 1 H); 7.38 (s, 2H); 4.08 (s, 2H)
Mass: M = 246.9
【０１１９】
実施例P22:N-[2-(2,4-ジクロロフェニル）-ペンチル]-O-メチル-ヒドロキシアミンの調製:
a)2-(2,4-ジクロロフェニル）-ペンタナルO-メチル-オキシムの調製:
【化４６】
2-(4-クロロ-フェニル）-ペンタナル(10.0 g, 43.0 mmole)のメタノール（75 ml)溶液を、O-メチルヒドロキシアミン塩酸塩(4.40 g, 53 mmol)、続いてピリジン(4.5 ml, 53 mmol)で処理した。得られた混合物を、23℃で一昼夜攪拌した。当該反応混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させた(100mbar;45℃)。
【０１２０】
11.2Og(理論上100.0%）の粗2-(2,4-ジクロロフェニル）-ペンタナルO-メチル-オキシムは、更なる精製をせずに次の工程に使用される透明な液体の形態で取得された。
MS [M+H]+ 260/262/264.
【０１２１】
b)N-[2-(2,4-ジクロロフェニル）-ペンチル]-O-メチル-ヒドロキシアミンの調製:
【化４７】
2-(2,4-ジクロロフェニル）-ペンタナルO-メチル-オキシム(6.0g, 23mmol)の酢酸(50 ml)溶液を、10℃で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.90 g, 46 mmol)を少量ずつ10分間にわたり添加して処理し、得られた溶液を、24℃で4時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ(トルエンとの共蒸発2回）、残留物を水でスラリー化し、1Ｍ ＮａＯＨでｐＨを１1に調整した。水相をジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、続いて無水Na2SO4で脱水した。溶媒の除去後(100mbar; 45℃)、残留物（６．２ｇ）を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した(25Og;溶出液:c-ヘキサン)。
【０１２２】
5.15g(理論上79.0%）のN-[2-(2,4-ジクロロフェニル）-ペンチル]-O-メチル-ヒドロキシアミンは、透明な液体の形態で取得された。
1H NMR: (CDCI3, 400MHz):
0.82-0.89(t,3H);1.12-1.27(m,2H);1.49-1.58(m,1H);1.63-1.72(m,1H);3.05-3.10(dd,1H);3.12-3.18(dd,1H);3.47(s,3H),3.50-3.51 (m,1H); 5.0-5.50(sbr,1H); 7.14-7.16(m,1H); 7.21-7.25(m,1H);7.37-7.39(m,1H)。
MS [M+H]+ 262/264/266。
【０１２３】
実施例P23:O-メチル-N-[1-メチル-3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピル]-ヒドロキシアミンの調製:
a)3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピオン酸の調製:
【化４８】
常温で攪拌しながらMeldrum酸(2.06 g, 14.32 mmoles)をTEAF (7.05 ml)に加え、当該本能混合物を窒素大気中に置いた。１０分後、当該反応混合物に、2,4,6-トリクロロ-ベンズアルデヒド(3g, 14.32mmoles)を添加した。続いて、これを、3時間、120℃で再還流した。この反応の収量後、当該混合物を常温で冷却し、そして氷水（５０ｍｌ）に注いだ。それから、水相を酢酸エチル（３ｘ８０ｍｌ）で抽出し、一まとめにした有機相をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで洗浄した。有機相を、真空下で濃縮した。310ｇ（理論上86.0%）の3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピオン酸は、白色の固体の形態で取得された。
1H NMR (400 MHz, CDCI3):
7.32(s,2H); 3.26-3.22 (m,2H); 2.63-2.58(m,2H)。
MS [M+H]+ 253/255/257
【０１２４】
TEAF(トリエチル蟻酸アンモニウム)の調製:窒素大気中においた蟻酸(1.12g 〜0.93 ml,24.5mmoles)溶液に、0℃で、トリエチルアミン（1g 〜1.37ml,9.8mmoles)をゆっくり添加し、混合物を、常温で1時間半攪拌した。
【０１２５】
b)N-メトキシ-N-メチル-3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピオンアミドの調製:
【化４９】
酸塩化物のクロロホルム溶液[酸塩化物は、対応する3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピオン酸(5g ,19.7mmoles)から、塩化チオニル(5.87g ,49.4mmole)を使用して、110℃で3時間の還流条件下で調製された]に、0℃で、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(2.3g, 23.9mmoles)、続いてピリジン(3.77ml,47.7mmole)を添加した。その後、当該反応混合物を、70mlのDCM及び40mlの水で希釈した。有機相を分離し、そして水相をＤＣＭ（５０ｍｌｘ２）で2回抽出した。一まとめにした有機相をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒の除去後、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーで洗浄した。3.Og(理論上52.0%）のN-メトキシ-N-メチル-3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピオンアミドは、固体の形態で取得された。
1H NMR(CDCI3, 400MHz):
7.31(s,2H); 3.67(s,3H);3.24-3.19(m,2H);3.19(s,3H);2.67-2.63(m,2H)
MS [M+H]+ 296/298/300
【０１２６】
c) 4-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-ブタン-2-オンの調製:
【化５０】
攪拌し冷却(0℃）したN-メトキシ-N-メチル-3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピオンアミド(1g, 3.37mmol)のTHF(15ml)溶液を窒素大気中に置き、MeMgI(1.3mlの3Mエーテル溶液、3.9 mmole)を添加し、攪拌を0℃で２時間継続した。反応混合物を、0℃で５％ＨＣｌ（１０ｍｌ）で滴定し、そして水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。一まとめにした有機相を２０ｍｌのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し；真空中で濃縮して、オフホワイトの固体を得た。当該残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。0.5Og(理論上60.0%）の4-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-ブタン-2-オンは、固体の形態で取得された。
1H NMR(CDCI3, 400MHz):
2.14(s,3H,CH3), 2.72-2.76(t,2H,CH2), 2.93-2.97(t,2H,CH2), 7.13-7.16+7.16-7.19(2d,2H,Ar-H), 7.34-7.35(d,1H,Ar-H)。
MS [M+H]+ 252/254/256
【０１２７】
d)O-メチル-N-[1-メチル-3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピル]-ヒドロキシアミンの調製:
【化５１】
攪拌した4-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-ブタン-2-オン(0.9 g, 3.57 mmol)のメタノール（5 ml)溶液に、トリエチルアミン（0.73 ml, 5.3 mmol)及びO-メチル-ヒドロキシアミン塩酸塩(0.447 g, 5.3mmol)を添加した。当該反応混合物を、60℃で3時間加熱した。前記反応の完遂がTLCで確認されたら、前記反応物を常温にした。当該反応混合物を水で希釈した後、メタノールを蒸発させ、水相を酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。一まとめにした酢酸エチル相を、水で、続いてブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した後、溶媒を完全に蒸発させて、粗4-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-ブタン-2-オンO-メチル-オキシム(0.98Og)を得た。これは、更なる精製を行わずに、還元に付された。
【０１２８】
4-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-ブタン-2-オンO-メチル-オキシム(0.650g, 2.33 mmol)の酢酸溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.293 g, 4.66 mmol)を添加した。当該反応物を、室温で６時間攪拌した。前記反応の完遂がTLCで確認されたら、当該反応物中の酢酸を、共沸蒸留により除去した。その後１０％NaOHで残留物を塩基性化し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。一まとめにした酢酸エチルの相を水で、続いてブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その後濃縮した。得られた粗生産物を、６０〜１２０μメッシュのシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中３％酢酸エチルを溶出液として生産物を回収して、O-メチル-N-[1-メチル-3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピル]-ヒドロキシアミン(0.6 g, 90%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.21(d,3H), 1.52-1.59(m,1H), 1.68-1.76(m,1H), 2.80-2.83(q,2H), 3.06-3.13(m,1H), 3.55(s,3H), 5.45(s,1H), 7.29(s,2H)
物理データ:
1H NMR (CDCI3, 400MHz):
1.21(d,3H,CH3), 1.52-1.59(m,1H,CH2), 1.68-1.76(m,1H,CH2), 2.80-2.83(m,2H,CH2), 3.06-3.13(m,1H,CH), 1.45(s,1H,NH), 7.29(s,2H,Ar-H)
【０１２９】
実施例P24:O-メチル-N-[3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピル]-ヒドロキシアミンの調製:
a)3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロパン-1-オールの調製:
【化５２】
物理データ:
1H NMR (CDCI3, 400MHz):
1.79-1.86(m,2H, CH2), 2.95-2.99(m,2H,CH2), 3.71-3.749(t,2H,CH2), 7.30(s,2H,Ar-H)
【０１３０】
b)3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピオンアルデヒドの調製:
【化５３】
攪拌したN-メトキシ-N-メチル-3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピオンアミド(0.9 g, 3.04mmol)のトルエン(18mL)溶液に、-60℃で、DIBAL-H(15.2ml, 15.2mmol)を２０分かけてゆっくり滴下し、当該反応物を、-60℃で3時間攪拌した。更に、反応物を、希塩酸（２０ｍｌ）を滴下して滴定し、続いて水(10ml）で希釈し、15分間攪拌した。トルエン相を分離し、得られた水相を酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。一まとめにした酢酸エチルの相を水で、続いてブライン溶液で洗浄した。当該有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、その後減圧下で濃縮した。得られた粗生産物を、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０μメッシュのシリカゲル、ヘキサン中２％酢酸エチル）で精製して、3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピオンアルデヒド(0.45g,62.5%)の白色の結晶固体を得た。
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 2.68(t,2H), 3.19-3.23(t,2H), 7.29(s,2H), 9.86(s,1H) MS [M+H]+: 235.9 /239.9
物理データ:
1H NMR (CDCI3, 400MHz):
2.68-2.72(m,2H,CH2), 3.19-3.23(m,2H,CH2), 7.29(s,2H,Ar-H), 9.86(s,1H,CHO)
【０１３１】
c)O-メチル-N-[3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピル]-ヒドロキシアミンの調製:
【化５４】
3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピオンアルデヒド(0.45 g, 1.8 mmol)のメタノール（5 ml)溶液に、トリエチルアミン（0.4 ml, 2.8 mmol)、続いてO-メチルヒドロキシアミン-塩酸塩(0.24 g, 2.8mmol)を添加し、当該混合物を60℃で2時間加熱した。前記反応の完遂がTLCで確認されたら、前記反応物を常温にし、水で滴定し、ロータベイパーでメタノールを蒸発させた。得られた水相を酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。一まとめにした酢酸エチル相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した後、溶媒を完全に蒸発させて、粗生産物を得た。得られた粗生産物を、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０μメッシュのシリカゲル、ヘキサン中1％酢酸エチル）で精製して、3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピオンアルデヒドO-メチル-オキシム(0.5 g, 80%)を得た。
【０１３２】
攪拌した3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピオンアルデヒドO-メチル-オキシムの酢酸溶液に、NaCNBH3を、0℃〜１０℃で添加した。当該反応混合物を、室温で6時間攪拌した。前記反応の完遂がTLCで確認されたら、当該反応物中の酢酸を、共沸蒸留により除去した。その後残留物を１０％NaOH溶液で残留物を塩基性化し、水溶液を、酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。一まとめにした有機相を水で、続いてブライン溶液で洗浄した。当該有機相を、続いて、無水硫酸ナトリウムで脱水し、その後減圧下で濃縮した。得られた粗生産物を、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０μメッシュのシリカゲル、ヘキサン中3％酢酸エチル）で精製して、O-メチル-N-[3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロピル]-ヒドロキシアミン (0.4 g, 88%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO): δ 1.74-1.82(m,2H), 2.92-3.01 (m,4H), 3.55(s,3H), 5.60(s,1H), 7.29(s,2H)
MS [M+H]+ : 268.13 /272.17
物理データ:
1H NMR (CDCI3, 400MHz):
1.74-1.82(m,2H, CH2), 2.92-3.01 (m,4H,CH2-CH2), 3.55(s,3H,CH3), 5.60(s,1H,NH), 7.29(s,2H,Ar-H)。
【０１３３】
実施例P25:N-[3-(4-tert-ブチル-フェニル）-2-メチル-プロピル]-O-メチル-ヒドロキシアミンの調製:
a)3-(4-tert-ブチル-フェニル）-メチル-プロピオンアルデヒドO-メチル-オキシムの調製:
【化５５】
O-メチル ヒドロキシアミン塩酸塩(3.30 g, 0.041 mol)のwater(65 ml）及びTHF(25 ml)の混合物の溶液を、酢酸ナトリウム(2.85 g, 0.0348 mol)、続いて3-(4-tert-ブチル-フェニル）-メチル-プロピオンアルデヒド(5 g, 0.024 mole)で処理し、得られた混合物を、23℃で4時間攪拌した。当該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、更に無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で蒸発させた(100mbar; 45℃)。
【０１３４】
6.01g(理論上100 %）の粗3-(4-tert-ブチル-フェニル）-メチル-プロピオンアルデヒドO-メチル-オキシムは、更なる精製を要さずに次の工程に使用される透明な液体の形態で取得された。
MS [M+H]+ 234。
【０１３５】
b)N-[3-(4-tert-ブチル-フェニル）-2-メチル-プロピル]-O-メチル-ヒドロキシアミンの調製:
【化５６】
3-(4-tert-ブチル-フェニル）-メチル-プロピオンアルデヒドO-メチル-オキシム(5.0 g, 0.0213 mol)の酢酸(50 ml)溶液を、10℃で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.63g, 0.042mol)を１５分間にわたり添加して処理し、得られた溶液を24℃で６時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ（トルエンとの共蒸発2回）、そして残留物を水でスラリーにして、２M NaOHでpＨを９に調整した。水相をジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、続いて無水Na2SO4で脱水した。溶媒を、減圧下で蒸発させた(1OOmbar; 45℃)。
【０１３６】
4.52g(理論上89.5 %）の粗N-[3-(4-tert-ブチル-フェニル）-2-メチル-プロピル]-O-メチル-ヒドロキシアミンは、更なる精製を要さずに次の工程に使用される透明な液体の形態で取得された。
MS [M+H]+ 236。
【０１３７】
実施例P26:2,4-ジクロロ-1-(1-メトキシ-2-ニトロ-プロピル)-ベンゼンの調製:
a)2,4-ジクロロ-1-((E)-2-ニトロ-プロペニル)-ベンゼンの調製:
【化５７】
スルホン化フラスコ中で、2,4-ジクロロ-ベンズアルデヒド(77g, 0.44mol)、-ニトロエタン(216ml, 3.04mol)及び酢酸アンモニウム(81.4g, 1.06mol)を、氷酢酸（６００ｍｌ）に添加した。固体の生産物を濾過により回収し、水で洗浄し、そしてエタノールから再結晶化した。55.9g(理論上55%)の2,4-ジクロロ-1-((E)-2--ニトロ-プロペニル)-ベンゼンは、黄色の固体の形態で取得された(m.p. 79-81℃)。
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 8.11(s,1H), 7.51(d,1H), 7.34(dd,1H), 7.27(d,1H), 2.33(s,3H,CH3)。
【０１３８】
a)2,4-ジクロロ-1-(1-メトキシ-2-ニトロ-プロピル)-ベンゼンの調製:
【化５８】
攪拌した黄色の2,4-ジクロロ-1-((E)-2-ニトロ-プロペニル)-ベンゼン(4 mmol, 0.93 g)の無水トルエン(20ml)溶液に、N2大気中、0℃で、メタノール（16.2mmol, 3ml)中の5.4M CH3ONaとメタノール（2ml)の混合物を2分間かけて滴下した。１．５時間の攪拌後、氷酢酸（３ｍｌ）、続いて水（２０ｍｌ）を添加した。当該水溶液をジクロロメタン（２ｘ３０ｍｌ）で抽出し、有機相を一まとめにし、脱水し（MgSO4）、濾過し、そして減圧下で蒸発させて、0.78gの粗1-アリール-1-メトキシ-2-ニトロプロパンの黄色の油を得た。この生材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル８：２）で精製して、0.45g(理論上43%)の2,4-ジクロロ-1-(1-メトキシ-2-ニトロ-プロピル)-ベンゼンを、液体の形態で、ジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.35-1.37+1.39-1.40(2d,3H, CH3), 3.18+3.21(2s,3H,CH3), 3.88+3.92(2s, 3H,CH3),4.69-4.75(m,1H,CH), 5.16-5.18+5.39-5.40(2d,1H,CH), 7.15-7.47(m,3H,Ar-H)。
MS [M+H]+ 264/266/268。
【０１３９】
実施例P27:2,4-ジクロロ-1-(1-フルオロ-2-ニトロ-プロピル)-ベンゼンの調製:
a)1-(2,4-ジクロロフェニル）-2-ニトロ-プロパン-1-オールの調製:
【化５９】
攪拌したニトロエタン(8.3g, 0.11 mol)のアセトニトリル(150 ml)溶液に、無水リン酸カリウム(1.Og, 4.6mmol)、続いて2,4-ジクロロ-ベンズアルデヒド(17.5g, O.10mol)を添加した。当該反応混合物を4時間攪拌した。水（300ml）を添加し、更に当該反応混合物をジエチルエーテル（200ml)で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、溶媒を除去し、そして得られた残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液:シクロヘキサン/酢酸エチル9:1)で精製した。20.7g (理論上82.5%)の1-(2,4-ジクロロフェニル）-2-ニトロ-プロパン-1-オールのトレオ／エリトロ混合物が得られた。シクロヘキサンから結晶化して、純粋なエリトロ1-(2,4-ジクロロフェニル）-2-ニトロ-プロパン-1-オールが得られた。
(エリトロ型)1H NMR(400MHz, CDCI3):δ 1.43(d,3H,CH3), 2.92(d,1H,OH), 4.84(m,1H,CH), 5.79(t,1H,CH), 7.34(d,1H,Ar-H), 7.40(d,1H,Ar-H), 7.59(d,1H,Ar-H)。
【０１４０】
b)2,4-ジクロロ-1-(1-フルオロ-2-ニトロ-プロピル)-ベンゼンの調製:
【化６０】
攪拌したエリトロ1-(2,4-ジクロロフェニル）-2-ニトロ-プロパン-1-オール(2.5g, 10.0mmol)の無水ジクロロメタン(20ml)混合物に、窒素大気中で、ジクロロメタン(5ml)中のDAST(1.3ml, 10.0mmol)を、5℃に冷却しながら滴下した。当該溶液を、室温で１時間攪拌した。ジクロロメタン(80ml)を添加し、有機相を、飽和NaHCO3(50ml)、1M HC1(30ml)及び単独（sole)(30ml)で連続的に洗浄した。当該有機相をNaSO4で洗浄し、濾過し、そして濃縮した。2.5gの2,4-ジクロロ-1-(1-フルオロ-2-ニトロ-プロピル)-ベンゼンは、褐色の油の形態で取得された。
【０１４１】
実施例P28:1-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロパン-2-オンの調製:
【化６１】
攪拌した1,3,5-トリクロロ-2-((E)-2-ニトロ-プロペニル)-ベンゼン (5g, 18.72 mmol)のH2O (20 ml)及びMeOH(60 ml)溶液に常温で、窒素環境下で、鉄粉(2.355g, 42.12mmoles)及び濃塩酸(11.5 ml,112mmol)を添加した。当該反応混合物を、70℃で1時間攪拌した。1時間後、更に鉄粉(2.355g, 42.12mmoles)及び濃塩酸(11.5ml, 112mmol)を添加し、70℃で2時間攪拌を継続した。当該反応の完遂後（TLCにより確認)、反応物を室温に冷却し、MeOHを蒸発させた。得られた残留物を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ８０ｍｌ）で抽出した。一まとめにした酢酸エチルの相を水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。当該有機相を、真空下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０μメッシュのシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル９５：５）で精製して、3.7g(理論上83.3%)の1-(2,4,6-トリクロロ-フェニル）-プロパン-2-オンを得た。
【０１４２】
表１〜６：式Iaの化合物：
本発明は、下記表１〜６に列挙される、式（Ia)で表される好ましい個々の化合物により、更に例示された。特性のデータは、表９に示される。
【化６２】
【０１４３】
式Iaの化合物において、Aは、A1
【化６３】
A2
【化６４】
及びA3
【化６５】
殻なる群から選択され、そしてnは０又は１である。
【０１４４】
下記表Yの後の表１〜６のそれぞれは、１００個の式（Ia)の化合物を含む。ここで、式（Ia)中、R4、R5、R7、X、R11、R12及びR13は表Yに記載の数値をとり、そしてAは関連する表１〜６の定義に記載のものが選択され、そしてnは関連する表１〜６の定義に記載の数値をとる。故に、表１は、表YのYが１で、且つAが表１の定義に記載のものであるときの表Yに対応し、表１は、表YのYが２で、且つAが表２の定義に記載のものであるときの表Yに対応し、そして以下表３〜６も同様である。
【０１４５】
表１〜６において「Me」はメチル、「Et」はエチル、「i-Pr」はイソプロピル、「c−Ｐｒ」はシクロプロピル、及び「t−Ｂｕ」は第三級ブチルを意味する。
【０１４６】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【０１４７】
表１は、１００個の式（Ia)の化合物を提供し、ここでAはA1
【化６６】
、nは０、かつR4、R5、R7、X、R11、R12及びR13は表Yに定義したものである。例えば、化合物1.001は、以下の構造を有する：
【化６７】
【０１４８】
表２は、１００個の式（Ia)の化合物を提供し、ここでAはA1
【化６８】
、nは１、かつR4、R5、R7、X、R11、R12及びR13は表Yに定義したものである。例えば、化合物2.057は、以下の構造を有する：
【化６９】
【０１４９】
表３は、１００個の式（Ia)の化合物を提供し、ここでAはA2
【化７０】
、nは０、かつR4、R5、R7、X、R11、R12及びR13は表Yに定義したものである。例えば、化合物3.002は、以下の構造を有する：
【化７１】
【０１５０】
表４は、１００個の式（Ia)の化合物を提供し、ここでAはA2
【化７２】
、nは１、かつR4、R5、R7、X、R11、R12及びR13は表Yに定義したものである。例えば、化合物4.003は、以下の構造を有する：
【化７３】
【０１５１】
表５は、１００個の式（Ia)の化合物を提供し、ここでAはA3
【化７４】
、nは０、かつR4、R5、R7、X、R11、R12及びR13は表Yに定義したものである。例えば、化合物5.002は、以下の構造を有する：
【化７５】
【０１５２】
表６は、１００個の式（Ia)の化合物を提供し、ここでAはA3
【化７６】
、nは１、かつR4、R5、R7、X、R11、R12及びR13は表Yに定義したものである。例えば、化合物６.003は、以下の構造を有する：
【化７７】
【０１５３】
表7及び８：
上記表Yの後の表７及び８のそれぞれは、１００個の式（IIb)の化合物を含む。ここで、式（IIb)中、R4、R5、R7、X、R11、R12及びR13は表Yに記載の数値をとり、そしてnは関連する表７及び８の定義に記載の数値をとる。故に、表７は、表YのYが７であるときの表Yに対応し、表８は、表YのYが８であるときの表Yに対応する。
【０１５４】
表７は、１００個の式（IIb)
【化７８】
の化合物を提供し、ここでnは０、かつR4、R5、R7、X、R11、R12及びR13は表Yに定義したものである。例えば、化合物7.00１は、以下の構造を有する：
【化７９】
【０１５５】
表８は、１００個の式（IIb)
【化８０】
の化合物を提供し、ここでnは1、かつR4、R5、R7、X、R11、R12及びR13は表Yに定義したものである。
【０１５６】
表９：特性データ：
表９は、表１〜６の化合物の選択された融点及び選択されたNMRデータを示す。特に言及が無い限り、NMR測定の溶媒として、CDCI3が使用される。溶媒の混合物が存在する場合、例えば：）と表される。いかなる場合も、全ての特性データを列記することを試みていない。表９及び以下の記載全体において、温度はセルシウス度で示され；「NMR」は核磁気共鳴スペクトルを意味し；MSは質量スペクトルを意味し；「％」は、対応する濃度が他の単位で示されていない限り、重量パーセントである。以下の略語は、本願全体で使用されている：
【表５】
【０１５７】
【表６】
【表７】
【０１５８】
式Iの化合物の製剤の例：
実施例F-1.1〜F-1.2：乳剤
【表８】
これらの濃縮物を水で希釈することにより、任意の所望の濃度の乳濁物を調製することができる。
【０１５９】
実施例F-2:乳剤
【表９】
これらの濃縮物を水で希釈することにより、任意の所望の濃度の乳濁物を調製することができる。
【０１６０】
実施例F-3.1〜F-3.4:溶液
【表１０】
これらの溶液は、微液滴の形態での使用に適している。
【０１６１】
実施例F-4.1〜F-4.4：顆粒
【表１１】
本発明の新規化合物をジクロロメタン中に溶解し、当該溶液を担体上に噴霧し、そして溶媒を真空下で蒸発により除去する。
【０１６２】
実施例F-5.1及びF-５．２：粉塵
【表１２】
全ての材料を念入りに混合して、使用可能な粉塵が得られる。
【０１６３】
実施例F-6.1〜F-6.3:水和剤
【表１３】
全ての材料を混合し、当該混合物を適切なミル中で激しく挽き潰すことにより、水和物が得られる。当該水和物を水で希釈することにより、任意の所望の濃度の懸濁物を得ることができる。
【０１６４】
実施例F7：種子処理用流動性濃縮物
【表１４】
細かく挽き潰した有効成分を助剤と念入りに混合することにより、懸濁濃縮物が得られる。当該懸濁濃縮物を水で希釈することにより、任意の所望の希釈率の懸濁物を取得することができる。そのような希釈物を、噴霧、注入又は浸漬により使用して、生きた植物の他に植物育苗材料の、微生物の繁殖を処理及び防御できる。
【０１６５】
生物学的実施例：殺真菌作用：
実施例B-1：ボトリティス・キネレア（Botrytis cinerea）に対する作用-真菌増殖アッセイ
前記真菌の凍結保存された分生子を栄養ブロス（PDBジャガイモデキストロースブロス）中に直接混入させた。試験化合物（有効成分0.002%）の（DMSO）溶液を滴下したマイクロタイタープレート（96ウェルフォーマット）に、前記真菌胞子を含むブロスを添加した。当該試験プレートを24℃でインキュベーションして、３〜４日後に、増殖の阻害を光学的に測定した。化合物の活性は、真菌増殖の阻害率として表現した(０％は増殖阻害無しを、８０％〜９９％は良好〜非常に良好な阻害を、そして１００％は完全な阻害を意味する）。化合物1.001、1.002、1.003、1.015、1.031、1.032、1.059及び2.003は、この試験で非常に良好な活性を示している（≦８０％阻害率）。
【０１６６】
マイコスファエレラ・アラキディス（Mycosphaerella arachidis）（ラッカセイの早期斑点病（early leaf spot）；ケルコスポラ・アラキディコラ(Cercospora arachidicola)[アナモルフ]）に対する作用-真菌増殖アッセイ
前記真菌の凍結保存された分生子を栄養ブロス（PDBジャガイモデキストロースブロス）中に直接混入させた。試験化合物（有効成分0.002%）の（DMSO）溶液を滴下したマイクロタイタープレート（96ウェルフォーマット）に、前記真菌胞子を含むブロスを添加した。当該試験プレートを24℃でインキュベーションして、６〜７日後に、増殖の阻害を光学的に測定した。化合物の活性は、真菌増殖の阻害率として表現した(０％は増殖阻害無しを、８０％〜９９％は良好〜非常に良好な阻害を、そして１００％は完全な阻害を意味する）。化合物1.001、1.002、1.003、1.015、1.031、1.032、1.059、2.003及び1.057は、この試験で非常に良好な活性を示している（≦８０％阻害率）。
【０１６７】
実施例B-3：セプトリア・トリティキ（Septoria tritici）に対する作用-真菌増殖アッセイ
前記真菌の凍結保存された分生子を栄養ブロス（PDBジャガイモデキストロースブロス）中に直接混入させた。試験化合物（有効成分0.002%）の（DMSO）溶液を滴下したマイクロタイタープレート（96ウェルフォーマット）に、前記真菌胞子を含むブロスを添加した。当該試験プレートを24℃でインキュベーションして、７２時間後に、増殖の阻害を光学的に測定した。化合物の活性は、真菌増殖の阻害率として表現した(０％は増殖阻害無しを、８０％〜９９％は良好〜非常に良好な阻害を、そして１００％は完全な阻害を意味する）。化合物1.001、1.002、1.003、1.015、1.031、1.032、1.059、2.003及び1.057は、この試験で非常に良好な活性を示している（≦８０％阻害率）。
【０１６８】
実施例B-４：タペシア・ワルンダエ(Tapesia vallundae)に対する作用-真菌増殖アッセイ
前記真菌の凍結保存された分生子を栄養ブロス（PDBジャガイモデキストロースブロス）中に直接混入させた。試験化合物（有効成分0.002%）の（DMSO）溶液を滴下したマイクロタイタープレート（96ウェルフォーマット）に、前記真菌胞子を含むブロスを添加した。当該試験プレートを24℃でインキュベーションして、６〜７日後に、増殖の阻害を光学的に測定した。化合物の活性は、真菌増殖の阻害率として表現した(０％は増殖阻害無しを、８０％〜９９％は良好〜非常に良好な阻害を、そして１００％は完全な阻害を意味する）。化合物1.001は、この試験で非常に良好な活性を示している（≦８０％阻害率）。
【０１６９】
実施例B-5：モノグラフェラ・ニワリス（Monographella nivalis）(アナモルフ:フサリウム・ニワレ（Fusarium nivale）、ミクロドキウム・ニワレ（Microdochium nivale）;雪腐れ病)に対する作用-真菌増殖アッセイ
前記真菌の凍結保存された分生子を栄養ブロス（PDBジャガイモデキストロースブロス）中に直接混入させた。試験化合物（有効成分0.002%）の（DMSO）溶液を滴下したマイクロタイタープレート（96ウェルフォーマット）に、前記真菌胞子を含むブロスを添加した。当該試験プレートを24℃でインキュベーションして、７２時間後に、増殖の阻害を光学的に測定した(０％は増殖阻害無しを、８０％〜９９％は良好〜非常に良好な阻害を、そして１００％は完全な阻害を意味する）。化合物1.001、1.002、1.003、1.015、1.031、1.032、1.059及び2.003は、この試験で非常に良好な活性を示している（≦８０％阻害率）。化合物1.057は、この試験で良好な活性を示している（≦５０％阻害率）。
【０１７０】
実施例B-６：リゾクトニア・ソラニ(Rhizoctonia solani)に対する作用-真菌増殖アッセイ
前記真菌の新しく増殖させた液体培養物の菌糸断片を栄養ブロス（PDBジャガイモデキストロースブロス）中に直接混入させた。試験化合物（有効成分0.002%）の（DMSO）溶液を滴下したマイクロタイタープレート（96ウェルフォーマット）に、前記真菌胞子を含むブロスを添加した。当該試験プレートを24℃でインキュベーションして、３〜４日後に、増殖の阻害を光学的に測定した。化合物の活性は、真菌増殖の阻害率で表現した(０％は増殖阻害無しを、８０％〜９９％は良好〜非常に良好な阻害を、そして１００％は完全な阻害を意味する）。化合物2.003は、この試験で非常に良好な活性を示している（≦８０％阻害率）。化合物1.003は、この試験で良好な活性を示している（≦５０％阻害率）。
【０１７１】
実施例B-７：エリシフェ・グラミニスf.sp.トリティキ(Erysiphe graminis f.sp. tritici)（うどんこ病）に対する作用
コムギの葉の断片をマルチウェルプレート（24ウェルフォーマット)中の寒天上に置き、試験溶液（０．０２％有効成分）を噴霧した。乾燥後、前記葉の円盤に、前記真菌の胞子懸濁物を接種した。適切なインキュベーションの後、化合物の活性を、前記添加の７日後の殺真菌活性の防止の程度として評価した。化合物1.001、1.002、1.003、1.015、1.031、1.032、1.033、1.059及び2.003は、この試験で非常に良好な活性を示している（≦８０％阻害率）。
【０１７２】
実施例B-８：コムギのプッキニア・レコンディタ（Puccinia recondita）（茶さび（brown rust））に対する作用
コムギの葉の断片をマルチウェルプレート（24ウェルフォーマット)中の寒天上に置き、試験溶液（０．０２％有効成分）を噴霧した。乾燥後、前記葉の円盤に、前記真菌の胞子懸濁物を接種した。適切なインキュベーションの後、化合物の活性を、前記添加の8日後の殺真菌活性の防止の程度として評価した。化合物1.001、1.002、1.003、1.015、1.059及び2.003は、この試験で非常に良好な活性を示している（≦８０％阻害率）。化合物1.032及び1.057は、この試験で良好な活性を示している（≦５０％阻害率）。
【０１７３】
実施例B-９：コムギのプッキニア・レコンディタ（Puccinia recondita）（茶さび（brown rust））に対する治療的作用
コムギの葉の断片をマルチウェルプレート（24ウェルフォーマット)中の寒天上に置き、前記真菌の胞子懸濁物を接種した。接種の翌日、当該葉の断片に試験溶液（0.02%有効成分)を噴霧した。適切なインキュベーションの後、化合物の活性を、前記添加の8日後の殺真菌活性の防止の程度として評価した。化合物1.002及び1.003は、この試験で非常に良好な活性を示している（≦８０％阻害率）。化合物1.015は、この試験で良好な活性を示している（≦５０％阻害率）。
【０１７４】
実施例B-１０：オオムギのピレノフォラ・テラス(Pyrenophora teres)（網斑病）に対する作用
オオムギの葉の断片をマルチウェルプレート（24ウェルフォーマット)中の寒天上に置き、試験溶液（０．０２％有効成分）を噴霧した。乾燥後、前記葉の円盤に、前記真菌の胞子懸濁物を接種した。適切なインキュベーションの後、化合物の活性を、前記添加の4日後の殺真菌活性の防止の程度として評価した。化合物1.001、1.002、1.003、1.015、1.031、1.032、1.033、1.059及び1.057は、この試験で非常に良好な活性を示している（≦８０％阻害率）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
［式中、
R1はC1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルであり；
R2はC1-C4アルキルであり；
R3は水素又はハロゲンであり；
R4は水素、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロゲンアルキルであり；
R５、R６、R８、R９及びR１０は、互いに独立して、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルであり；
R7は水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C2-C6アルケニル又はC3-C6アルキニルであり；
R１１は水素、ハロゲン又はC1-C6アルキルであり；
R１2は水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル-C3-C6アルキニル、ハロフェノキシ、ハロフェニル-C3-C6アルキニル、C（C1-C4アルキル)=NO-C1-C4アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6ハロアルケニル、又はC2-C6ハロアルケニルオキシであり；
R１3は水素、ハロゲン、C1-C6アルキルであり；
Xは酸素又は硫黄であるか、又は存在せず；但しXが酸素又は硫黄であるときR7はハロゲンではなく；
nは０又は１である]
の化合物、及びその農学的に許容される塩／異性体／構造異性体／立体異性体／ジアステレオ異性体／鏡像異性体／互換異性体、並びにそれらの化合物のN-オキシド。
【請求項２】
R1がジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R2がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R3が水素又はフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R4が水素、メチル又はエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
R4がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
R5が水素又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
nが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Xが酸素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
R８、R９及びR１０が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
R11、R12及びR13が水素又はクロロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
R12がクロロ又はC1-C4アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式II
【化２】
の化合物であって、R4、R5、R6、R7、X、R８、R9、R１０、n、R11、R12及びR13が、請求項１に記載の式Iで定義したものである、前記化合物。（１９条補正で削除）
【請求項１４】
有用植物への植物病原性微生物の繁殖を防除又は予防する方法であって、請求項１に記載の式Iの化合物、又は当該化合物を有効成分として含有する組成物を、前記植物、その部分、又はその生育場所に施用する、前記方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の式Iの化合物及び不活性の担体を含有する、植物病原性微生物に対する防除及び防御のための組成物。
【請求項１】
式I
【化１】
［式中、
R1はC1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルであり；
R2はC1-C4アルキルであり；
R3は水素又はハロゲンであり；
R4は水素、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロゲンアルキルであり；
R５、R６、R８、R９及びR１０は、互いに独立して、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルであり；
R7は水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C2-C6アルケニル又はC3-C6アルキニルであり；
R１１は水素、ハロゲン又はC1-C6アルキルであり；
R１2は水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル-C3-C6アルキニル、ハロフェノキシ、ハロフェニル-C3-C6アルキニル、C（C1-C4アルキル)=NO-C1-C4アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6ハロアルケニル、又はC2-C6ハロアルケニルオキシであり；
R１3は水素、ハロゲン、C1-C6アルキルであり；
Xは酸素又は硫黄であるか、又は存在せず；但しXが酸素又は硫黄であるときR7はハロゲンではなく；
nは０又は１である]
の化合物、及びその農学的に許容される塩／異性体／構造異性体／立体異性体／ジアステレオ異性体／鏡像異性体／互換異性体、並びにそれらの化合物のN-オキシド。
【請求項２】
R1がジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R2がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R3が水素又はフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R4が水素、メチル又はエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
R4がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
R5が水素又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
nが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Xが酸素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
R８、R９及びR１０が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
R11、R12及びR13が水素又はクロロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
R12がクロロ又はC1-C4アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式II
【化２】
の化合物であって、R4、R5、R6、R7、X、R８、R9、R１０、n、R11、R12及びR13が、請求項１に記載の式Iで定義したものである、前記化合物。（１９条補正で削除）
【請求項１４】
有用植物への植物病原性微生物の繁殖を防除又は予防する方法であって、請求項１に記載の式Iの化合物、又は当該化合物を有効成分として含有する組成物を、前記植物、その部分、又はその生育場所に施用する、前記方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の式Iの化合物及び不活性の担体を含有する、植物病原性微生物に対する防除及び防御のための組成物。
【公表番号】特表２０１２−５１０９７４（Ｐ２０１２−５１０９７４Ａ）
【公表日】平成２４年５月１７日（２０１２．５．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３８９９０（Ｐ２０１１−５３８９９０）
【出願日】平成２１年１２月１日（２００９．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６６１１９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６３７００
【国際公開日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【出願人】（５００５８４３０９）シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト (352)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年５月１７日（２０１２．５．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月１日（２００９．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６６１１９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６３７００
【国際公開日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【出願人】（５００５８４３０９）シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト (352)
【Ｆターム（参考）】
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