殺虫性Ｎ−（置換されたアリールメチル）−４−〔ビス（置換されたフェニル又はピリジル）メチル〕ピペリジン
構造（Ｉ）の化合物、対応するＮ−オキシド及び農業上許容できる塩が、有効な殺虫剤として開示されている。該式では、Ｕは−（ＣＨ2）nであり、Ｑはヒドロキシであり、Ｒは式（ＩＩ）（但し、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺはそれぞれ水素であり、Ｘは５員又は６員の複素環であって、任意にハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、又はアミノカルボニルにより置換されていてもよく、さらに複素環は、任意に−Ｏ−、−Ｓ−、一（ＣＨ2）p、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｏ−（ＣＲ3Ｒ4）q結合によりフェニル環に結合してもよい）であり、Ｒ1及びＲ2は独立してハロアルキル又はハロアルコキシにより置換されたフェニル又はピリジルであり、Ｒ3及びＲ4は独立して水素及びメチルから選択され、ｎ及びｐは独立して１、２又は３であり、そしてｑは１又は２であり、但し、Ｒ1及びＲ2の少なくとも１個は、フェニル環のパラ位で置換され、Ｒ3及びＲ4の２個以下はメチルであり、各脂肪族基は４個以下の炭素原子を含み、ハロゲンは臭素、塩素又はフッ素を意味し、各複素環は１−４個の窒素原子又は１又は２個の酸素又は硫黄原子又は１又は２個の窒素原子及び酸素又は硫黄原子を含む。
【発明の詳細な説明】
殺虫性Ｎ−（置換されたアリールメチル）−４−［ビス（置換されたフェニル又はピリジル）メチル］ピペリジン 技術分野 本発明は、昆虫をコントロールする方法に関する。特に、それは、昆虫のコントロールが望まれる場所への規定された新規なＮ−（置換されたアリールメチル）−４−［ビス（置換されたフェニル又はピリジル）メチル］ピペリジンの適用によるコントロールに関する。
発明の開示 以下の構造の化合物及びそれらの対応するＮ−オキシド、並びにそれらの農業上許容できる塩が、殺虫剤として活性があることが分かった。
（式中、Ｕは−（ＣＨ2）nであり、Ｑはヒドロキシであり、Ｒは
但し、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺはそれぞれ水素であり、Ｘは５員又は６員の複素環であって、任意にハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、又はアミノカルボニルにより置換されていてもよく、さらに複素環は、任意に−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＣＨ2）p−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｏ−（ＣＲ3Ｒ4）q結合によりフェニル環に結合してもよく、Ｒ1及びＲ2は独立してハロアルキル又はハロアルコキシにより置換されたフェニル又はピリジルであり、Ｒ3及びＲ4は独立して水素及びメチルから選択され、ｎ及びｐは独立して１、２又は３であり、そしてｑは１又は２であり、但し、Ｒ1及びＲ2の少なくとも１個は、フェニル環のパラ位又は２−ピリジル環の５位で置換され、Ｒ3及びＲ4の２個以下はメチルであり、各脂肪族基は４個以下の炭素原子を含み、ハロゲンは臭素、塩素又はフッ素を意味し、各複素環は１−４個の窒素原子又は１又は２個の酸素又は硫黄原子又は１又は２個の窒素原子及び酸素又は硫黄原子を含む）
並びに対応するＮ−オキシド及び農業上許容できる塩。
Ｘにおいて複素環が、任意にハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、又はハロアルコキシアルキルにより置換されていてもよい、１、２、４−オキサジアゾリル、オキサゾリニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１、２、３−チアジアゾリル、１、３、５−トリアジニル、及び１、２、４−トリアゾリルから選ばれ、そして任意の結合が−Ｏ−、−（ＣＨ2）p又は−Ｏ−（ＣＨＲ3）qから選ばれ、Ｒ1及びＲ2は独立してトリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメチルピリジル、及びトリフルオロメトキシピリジルから選ばれ、ｎは１であり、そしてｐ及びｑは独立して１又は２であり、但しハロゲンは塩素又はフッ素を意味する化合物、並びに対応するＮ−オキシド及び農業上許容できる塩が好ましい。
特に好ましいのは、Ｘが、任意にハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル又はアルコキシアルキルにより置換されていてもよい、１、２、４−オキサジアゾール−５−イル、オキサゾリン−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピリド−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピロール−３−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１、２、３−チアジアゾール−４−イル、１、２、４−トリアゾール−３−イルから選ばれる複素環であり、そして任意の結合が−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−又は−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）から選ばれ、Ｒ1及びＲ2は独立してｐ−トリフルオロメトキシフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル及び５−トリフルオロメトキシピリド−２−イルから選ばれる化合物、並びに対応するＮ−オキシド及び農業上許容できる塩である。
Ｎ−オキシドは、ピペリジンＮ−オキシド、ピリジンＮ−オキシド又はその両者を含む。
本発明の化合物は、当業者に一般に知られている方法により製造された。概要１に示される方法では、Ｒ1及びＲ2が同じであるとき、エチルピペリジン−４−イルカルボキシレートを、適切に置換されたアルキルハライド例えば４−メトキシフェニルメチルブロミド、又は適切に置換されたアルデヒドの何れかと、還元的条件例えば４−フェノキシベンズアルデヒドの下で反応させて、対応するエチルＮ−置換されたアルキルピペリジン−４−イルカルボキシレート（Ａ）を得た。中間体（Ａ）を次に２モル当量より多い適切に置換されたハライドのグリニャール試薬例えば４−トリフルオロメトキシフェニルマグネシウムブロミドにより処理して、所望のＮ−（置換されたアルキル）−４−［ビス（置換された）ヒドロキシメチル］ピペリジン（Ｉ）例えばＮ−（４−メトキシフェニルメチル）−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（化合物１）を得た。実施例１は、これらの反応がいかにして行われるかの詳細な記述を示す。
再びＲ1及びＲ2が同じである場合について、他の方法が概要２に示される。この方法では、エチルピペリジン−４−イルカルボキシレートをシエチルカルパモイルクロリドと塩基性条件下で反応させ、対応する中間体であるエチルＮ−ジエチルアミノカルボニルピペリジン−４−イルカルボキシレート（Ｂ）を得る。中間体（Ｂ）は、２モル当量より多い適切に置換されたハライドのグリニャール試薬により処埋されて、対応するＮ−シエチルアミノカルボニル−４−［ビス（置換されたフェニル又はピリジル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（Ｃ）を得る。
中間体（Ｃ）は、次に水素化アルミニウムリチウムにより処理されて、４−［ビス（置換されたフェニル又はピリジル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（ＩＩ）
例えば４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンを得る。概要２ａに画かれているように、中間体（ＩＩ）は、前述のように適切に置換されたアルキルハライド又は適切に置換されたアルデヒドの何れかにより処理されて、所望のＮ−（置換されたアルキル）−４−［ビス（置換されたフェニル又はピリジル）ヒドロキシメチル］ピペリジン(Ｉ)例えばＮ−［４−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（化合物９）を得ることができる。
Ｒ1及びＲ2がピリジルである化合物の製造では、適切なピリジルブロミドは、第三級−ブチル−リチウムにより−７８℃でリチウム化され、得られる生成物は、マグネシウムグリニャール試薬について記述したように使用される。
上記の方法を用いる中間体（ＩＩ）の製造は、（ＩＩ）の比較的低い収量をもたらした。中間体４−［ビス（置換されたフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（ＩＩ）を製造する好ましい方法では、エチルピペリジン−４−イルカルボキシレートは、ジエチルエーテル中で塩基性条件下でクロロトリメチルシランと反応させられて、エチルＮ−（トリメチルシリル）ピペリジン−４−イルカルボキシレートを生じた。製造されたエチルカルボキシレートは、次に、前記の方法により２モル当量より多い適切に置換されたハライドのグリニャール試薬と反応させられて、中間体（ＩＩ）を与えた。この方法の両方の工程は、良好な収量をもたらした。実施例３は、この反応がいかに行われるかの詳細な記述を与える。
概要３はこの方法を示す。
上記の中間体４−［ビス（置換されたフェニル又はピリジル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（ＩＩ）は、また概要２ａに示されるように、適切に置換された酸塩化物例えば４−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ベンソイルクロリドと塩基性条件下で反応して、対応するＮ−（置換されたカルボニル）−４−［ビス（置換されたフェニル又はピリジル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（Ｇ）を生ずることができる。中間体（Ｇ）は、ボラン−メチルスルフィド錯体により還元されて、所望のＮ−（置換されたアルキル）−４−［ビス（置換された）ヒドロキシメチル］ピペリジン（Ｉ）例えばＮ−［４−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（化合物８）を与える。
概要４は、Ｒ1及びＲ2が同じではないときに使用される方法を示す。ここでは、４−アミノカルボニルピペリジンを適切に置換されたアルキルハライド例えば４−（１、３−ジオキソラン−２−イル）フェニルメチルクロリドと塩基性条件下で反応させて、対応するＮ−（置換されたアルキル）−４−アミノカルボニルピペラシン（Ｈ）を得る。燐オキシクロリドによる中間体（Ｈ）の処理は、対応するＮ−（置換されたアルキル）−４−シアノピペラジン（Ｉ）を生じ、それは次に適切に置換されたハライド例えば２−トリフルオロメトキシフェニルマグネシウムブロミドと反応して、対応するＮ−（置換されたアルキル）−４−（置換されたカルボニル）ピペラジン（Ｋ）を得る。中間体（Ｋ）は、適切に置換されたハライドの異なるグリニャール試薬例えば４−トリフルオロメトキシフェニルマグネシウムブロミドと反応して、所望のＮ−（置換されたアルキル）−４−［ジ(置換されたフェニル)ヒドロキシメチル］ピペラジン（Ｉ）例えばＮ−［４−（１、３−ジオキソラン−２−イル）フェニルメチル］−４−［（トリフルオロメトキシフェニル）（２−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］
ピペラジン（化合物１０３）を得る。
別の一工程では、脱ヒドロキシル化化合物（ＩＢ）は、また塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸及びトリエチルシランによるＮ−（置換されたアルキル）−４−[ビス（置換されたフェニル又はピリジル）ヒドロキシメチル]ピペリジン（Ｉ）の還元により製造される。
概要１
概要２
概要２Ａ
概要３
概要４
本発明の範囲に含まれるのは、上記の方法により製造された化合物のＮ−オキシド（ＩＡ）である。Ｎ−オキシド(ＩＡ)は、親の化合物例えばＮ−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（化合物３１）
を酸化剤例えば３−クロロペルオキシ安息香酸により処理して、対応するＮ−オキシド例えばＮ−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチル］−４−[ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル]ピペリジンＮ−オキシド（化合物３２）を得ることにより製造された。実施例１０は、この反応がいかにして行われるかの詳細な記述をもたらす。
実施例 以下の実施例は、本発明の化合物が製造された一般的な方法を説明する。
実施例 １Ｎ−（４−メトキシフェニルメチル）−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（化合物１）
３０ｍＬのジエチルエーテル中の１．１ｇ（０．０４５グラム原子）のマグネシウム屑の撹拌している混合物に、３０ｍＬのジエチルエーテル中の１１．０ｇ（０．０４５モル）の４−トリフルオロメトキシフェニルブロミドの溶液１５ｍＬを滴下した。反応が開始されると、残りの１５ｍＬのブロミド溶液を４５分かけて一部づつ添加した。反応が静まると、２０ｍＬのジエチルエーテル中の５．
０ｇ（０．０１８モル）のエチルＮ−（４−メトキシフェニルメチル）ピペリジン−４−イルカルボキシレートの溶液を、５分かけて滴下した。添加が完了すると、反応混合物を加熱還流し、その場合、それは約３０分間撹拌された。反応混合物を次に外界温度に放冷し、その場合、それを約１８時間撹拌した。次に、塩化アンモニウムにより飽和した水溶液を滴下して反応を停止させた。混合物を次に水とジエチルエーテルとの間に分配した。ジエチルエーテル層を分離し、まず塩化ナトリウムにより飽和した溶液、次に水により洗った。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮して残存油を得た。油を、溶離液としてヘキサン中１０％ジエチルエーテル、１００％ジエチルエーテル及びジエチルエーテル中１０％メタノールによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下濃縮して６．７ｇのＮ−（４−メトキシフェニルメチル）−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン、融点８６−９６℃を得た。ＮＭＲスペクトルは、提案された構造と一致した。
実施例 ２Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（化合物２）の合成工程Ａ 中間体としてのエチルＮ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルカルボキシレートの合成 ５０ｍＬの乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５．０ｇ(０．０３２モル)のエチルピペリジン−４−イルカルボキシレート、５．４ｇ（０．０３２モル）
の１−（２−クロロエチル）−４−メトキシベンゼン及び４．４ｇ（０．０３２モル）の炭酸カリウムの撹拌混合物を、約１６時間７０℃で加熱した。次に、反応混合物を冷却し、そしてジエチルエーテルと水との間に分配した。有機層を分離し、そして水次に塩化ナトリウムにより飽和した水溶液により洗った。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして濾過した。波液を減圧下濃縮して残存物を生成させ、それを溶離液としてジエチルエーテル／ヘキサン混合物によりシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下濃縮して２．４ｇのエチルＮ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルカルボキシレートを得た。ＮＭＲスペクトルは、提案された構造と一致した。
工程Ｂ Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（化合物２）の合成 この化合物は、試薬として約３５ｍＬのジエチルエーテル中の１．６ｇ（０．
００５モル）のエチルＮ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルカルボキシレート、２．４ｇ（０．０１０モル）の４−トリフルオロメトキシフェニルブロミド及び０．３ｇ（０．０１１グラム原子）のマグネシウム屑により、実施例１のそれに類似の方法で製造された。この反応は、一度グリニャール反応が開始されると、エチルＮ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルカルボキシレートを４−トリフルオロメトキシフェニルブロミドのジエチルエーテル溶液に添加した点で実施例１とは異なった。混合物を次に反応混合物に滴下し、それによりグリニャール試薬が形成されるにつれ、ピペリジン−４−イルカルボキシレートを反応混合物に導入した。添加完了後、反応混合物を約１８時間外界温度で撹拌した。次に、塩化アンモニウムにより飽和した水溶液を滴下して反応を停止させた。反応混合物を次に塩化メチレンにより抽出した。合わせた抽出物を塩酸の希釈水溶液、次に塩化ナトリウムにより飽和した水溶液により洗った。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥しそして濾過した。濾液を減圧下濃縮して残留物が得られ、それを溶離液としてヘキサン／ジエチルエーテル及び酢酸エチル／メタノールの組合せのシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。溶離液としてジエチルエーテルのシリカゲルの第二のカラムクロマトグラフィーが、精製した生成物を得るのに必要とされた。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下濃縮して、０．３ｇのＮ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンを得た。ＮＭＲスペクトルは、提案された構造と一致した。
実施例 ３中間体として使用される４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの別の合成工程Ａ 中間体としてのエチルＮ−（トリメチルシリル）ピペリジン−４−イルカルボキシレートの合成 窒素雰囲気下、１４００ｍＬのジエチルエーテル中の１００．０ｇ（０．６４モル）のエチルピペリジン−４−イルカルボキシレート及び９４ｍＬ（０．６７モル）のトリエチルアミンの撹拌溶液を１５℃に冷却し、そして１００ｍＬのジエチルエーテル中の８６ｍＬ（０．６８モル）のクロロトリメチルシランの溶液を３０分かけて滴下した。添加完了後、濃い反応混合物を、外界温度に加温しつつ１時間激しく撹拌した。反応混合物を次に濾過し、集めた固体をジエチルエーテルにより洗った。洗浄液及び濾液の混合物を減圧下濃縮して残留油を得た。油を減圧下蒸留して、１１５．０ｇ（７９％収率）のエチルＮ−（トリメチルシリル）ピペリジン−４−イルカルボキシレート、沸点７５℃／０．１ｍｍＨｇを得た。ＮＭＲスペクトルは、提案された構造と一致した。
工程Ｂ 中間体としての４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの合成 ２５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の５．０ｇ（０．０２１モル）の４−トリフルオロメトキシフェニルブロミド、１３．８ｇ（０．５７０グラム原子）のマグネシウム屑、及びヨードの結晶の撹拌混合物を５０−６０℃に加温した。一度グリニャール反応が始まると、５００ｍＬの無水テトラヒドロフランを加え、そして反応混合物の温度を４５℃に調節した。これに、反応混合物の温度を４５−５５℃に維持する速度で、４７５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の５３．０ｇ（０．２３０モル）のエチルＮ−（トリメチルシリル）ピペリジン−４−イルカルボキシレート及び１２８．８ｇ（０．５３４モル）の４−トリフルオロメトキシフェニルブロミドの溶液を添加した。添加完了後、反応混合物を約２時間還流加熱し、次に反応混合物を、塩化アンモニウムにより飽和した水溶液５５０ｍＬ及び氷２００ｇの撹拌混合物に注いだ。混合物を次に６５０ｍＬの酢酸エチルにより抽出した。有機層を、重炭酸ナトリウムにより飽和された水溶液２５０ｍＬで１回、１０％水酸化ナトリウム水溶液２５０ｍＬで１回、塩化ナトリウムにより飽和された水溶液２００ｍＬづつで２回振盪した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥しそして波過した。濾液を減圧下濃縮して、１１０ｇの残留油を得た。油を５００ｍＬの石油エーテルにより処理し、そして６７．０ｇの固体４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンを濾過により集めた。濾液を冷却し、そしてさらに１５．５ｇの固体４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンを濾過により集めた。合計の収率は８２％であった。ＮＭＲスペクトルは、提案された構造と一致した。
実施例 ４Ｎ−［４−（メチルカルボニルアミノ）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（化合物３）の合成工程Ａ 中間体としてのＮ−フェニルメチル−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの合成 この化合物は、試薬として約８０ｍＬのテトラヒドロフラン中の６．０ｇ（０．０２４モル）のエチルＮ−フェニルメチルピペリジン−４−イルカルボキシレート、１．８ｇ（０．０７３グラム原子）のマグネシウム屑及び１７．５ｇ（０．０７３モル）の４−トリフルオロメトキシフェニルブロミドにより、実施例２の工程Ｂに類似の方法で製造された。Ｎ−フェニルメチル−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの収量は９．７ｇであった。ＮＭＲスペクトルは、提案された構造と一致した。
工程Ｂ 中間体としてのＮ−フェニルメチル−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン塩酸塩の合成 ３０ｍＬのジエチルエーテル中の１．０ｇ（０．００２モル）のＮ−フェニルメチル−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］
ピペリジンの撹拌溶液を０℃に冷却し、塩化水素ガスを吹き込んだ。油性の固体沈澱が形成した。沈澱完了後、反応混合物を２５ｍＬのヘキサンに移し、約１８時間冷蔵庫に貯蔵した。次に、上澄液を約２０ｍＬのジエチルエーテルと撹拌し、混合物を減圧下濃縮して残留物を得た。固体の残留物を２０ｍＬのヘキサンと撹拌し、それを次に固体からデカンテーションした。固体を減圧下乾燥して、０．８ｇのＮ−フェニルメチル−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン塩酸塩を得た。ＮＭＲスペクトルは、提案された構造と一致した。
工程Ｃ 中間体としての４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの合成 窒素雰囲気下、０．８ｇの木炭上１０％パラジウム（触媒）を反応容器に入れた。これに、２５ｍＬの窒素をパージしたメタノール、１０ｍＬのメタノール中の０．８ｇ（０．００１モル）のＮ−フェニルメチル−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン塩酸塩の溶液、次に０．
９ｇ（０．０１０モル）の蟻酸アンモニウムを注意深く添加した。添加完了後、反応混合物を約４５分間還流加熱した。反応混合物を次に外界温度に冷却し、そして１：１−塩化メチレン／メタノールにより希釈した。混合物を珪藻土／ガラス繊維のパッドを通して濾過し、そして濾液を減圧下約３０℃で濃縮して残留物を得た。残留物を約７０ｍＬの氷／水に採り、そして５％水酸化ナトリウム水溶液により塩基性にした。混合物を塩化メチレンにより抽出し、抽出物を塩化ナトリウムにより飽和された水溶液により洗った。有機層を次に減圧下濃縮して残留物を得た。残留物を石油エーテルにより撹拌し、そして０．５ｇの固体４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンを濾過により集めた。ＮＭＲスペクトルは、提案された構造と一致した。
工程Ｄ Ｎ−［４−（メチルカルボニルアミノ）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（化合物３）の合成 １０ｍＬのジメチルスルホキシド中の０．４ｇ(０．０００８モル)の４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの撹拌溶液に、０．２ｇ（０．０００８モル）の４−（メチルカルボニルアミノ）フェニルメチルクロリド及び０．６ｍＬ（０．００３モル）のＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの混合物を添加した。添加完了後、反応混合物を約１８時間外界温度で撹拌した。次に、反応混合物を、重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間に分配した。有機層を分離し、そして塩化ナトリウムにより飽和した水溶液により洗った。有機層を次に減圧下濃縮して残留物が得られ、それを溶離液として塩化メチレン及び塩化メチレン中１０−５０％のアセトンの混合物のシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクションを合わせ、そして減圧下濃縮して、約０．３ｇのＮ−［４−（メチルカルボニルアミノ）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンを得た。ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致した。
実施例 ５Ｎ−（４−プロポキシフェニルメチル）−４−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（化合物１０２）の合成工程Ａ 中間体としての４−プロポキシフェニルメチルクロリドの合成 ５３．８ｇ（０．３３モル）の４−プロポキシベンズアルデヒド、２００ｍＬのエタノール及び２００ｍＬのテトラヒドロフランの混合物を撹拌し、そして３．３ｇ（０．０９モル）の水素化硼素ナトリウムを、３０分かけて一部づつ添加した。反応は、反応混合物の温度を約４５℃に上げた。添加完了後、反応混合物を１時間撹拌し、次に５０ｇの塩化アンモニウムを含む５００ｍＬの水に注いだ。混合物を５００ｍＬづつのジエチルエーテルにより２回抽出し、合わせた抽出物を塩化ナトリウムにより飽和された水溶液５０ｍＬにより１回洗った。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして濾過した。浦液を減圧下濃縮すると、５３．６ｇの白色の固体を得た。固体を７５ｍＬの塩化メチレンに溶解し、そして０．７５ｍＬのピリジンを添加した。溶液を、３５０ｍＬの塩化メチレン中の２８ｍＬ（０．３８モル）の塩化チオニルの冷却（１０℃）撹拌溶液に滴下した。完全な添加に１時間を要し、その間反応混合物を１０℃に維持した。添加完了後、反応混合物を１時間撹拌し、そして塩化アンモニウムにより飽和された水溶液１００ｍＬを含む３５０ｍＬの水の溶液に注いだ。有機層を、重炭酸ナトリウムにより飽和された水溶液２５０ｍＬづつ２回洗い、塩化マグネシウムにより乾燥した。混合物を濾過し、そして濾液を減圧下濃縮すると、５６．４ｇの物質を得た。物質を減圧下蒸留すると、５２．５ｇの４−プロポキシフェニルメチルクロリド、沸点９２℃／０．３ｍｍＨｇを得た。
工程Ｂ 中間体としてのエチルＮ−（４−プロポキシフェニルメチル）ピペリジン−４−イルカルボキシレートの合成 ７０ｍＬ（０．４０モル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン中の４７．
５ｇ（０．３０モル）のエチルピペリジン−４−イルカルボキシレートの撹拌溶液に、５０ｍＬのジメチルスルホキシド中の５２．５ｇ（０．２９モル）の４−プロポキシフェニルメチルクロリドの溶液を滴下した。反応は、反応混合物の温度を約３５℃に上げた。反応完了後、反応混合物を３０分間撹拌し、４０℃に加温し、次に外界温度に冷却した。次に、反応混合物を５００ｍＬの１０％塩化アンモニウム水に注いだ。混合物を２５０ｍＬづつのシエチルエーテルにより３回抽出し、合わせた抽出物を２５０ｍＬづつの塩化アンモニウムにより飽和された水溶液で２回、２５０ｍＬの水で１回、そして２５０ｍＬの塩化ナトリウムにより飽和された水溶液により洗った。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下濃縮すると、８０．０ｇのエチルＮ−（４−プロポキシフェニルメチル）ピペリジン−４−イルカルボキシレートを得た。ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致した。
工程Ｃ Ｎ−（４−プロポキシフェニルメチル）−４−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（化合物１０２）の合成 この化合物は、試薬として１５ｍＬのテトラヒドロフラン中の１．５ｇ（０．
００５モル）のエチルＮ−（４−プロポキシフェニルメチル）ピペリジン−４−イルカルボキシレート、３．４ｇ（０．０１５モル）の４−トリフルオロメチルフェニルブロミド及び０．４ｇ（０．０１５グラム原子）のマグネシウム屑により、実施例２の工程Ｂのそれと類似の方法で製造された。粗生成物を、溶離液として１：１酢酸エチル：ヘプタンのシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクションを合わせ、そして減圧下濃縮すると、１．４ｇのＮ−（４−プロポキシフェニルメチル）−４−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンを得た。ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致した。
実施例 ６（例示）
Ｎ−［４−（２−エチルベンゾキザール−５−イル）メチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン工程Ａ 中間体としてのエチル３−ニトロ−４−ヒドロキシベンゾエートの合成 ２００ｍＬの酢酸中の２０．０ｇ（０．１２モル）のエチル４−ヒドロキシベンゾエートの撹拌溶液中に、３０ｍＬの酢酸中の７．５ｍＬ（過剰）の７０％硝酸の溶液を添加した。反応混合物を約１時間撹拌後、それは次第にオレンジ色になり、約４０℃になった。反応混合物をさらに１８時間撹拌し、次に８００ｍＬの氷−水に注いだ。混合物を氷が融けるまで撹拌し、そして濾過して固体を集め、それを酢酸エチルに溶解しそして硫酸マグネシウムにより乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮すると、２２．０ｇのエチル３−ニトロ−４−ヒドロキシベンゾエート、融点７０−７１℃を得た。ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致した。
工程Ｂ 中間体としてのエチル（２−エチルベンゾキザール−５−イル）カルボキシレートの合成 ２００ｍＬの酢酸エチル中の１０．４ｇ（０．０５モル）のエチル３−ニトロ−４−ヒドロキシベンゾエート、０．３ｇの酸化白金（触媒）の混合物を、理論量の水素ガスが吸収されるまで、Ｐａｒｒ水素化装置で振盪した。混合物を濾過して触媒を除き、濾液を減圧下濃縮すると、固体として９．６ｇのエチル３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾエートを得た。ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致した。この３−アミノ誘導体９．０ｇ（０．０５モル）を１５０ｍＬのエタノールに溶解し、そして９．７ｇ（０．０６モル）のトリエチルオルトプロピオネートを添加した。反応混合物を３時間還流加熱し、次に外界温度に冷却し、減圧下濃縮して残留物を得た。残留物を、溶離液として１：４酢酸エチル：ヘプタンのシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下濃縮すると、８．７gのエチル（２−エチルベンゾキザール−５−イル）カルボキシレート、融点３５−３５℃を得た。ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致した。
工程Ｃ 中間体としての（２−エチルベンゾキザール−５−イル）メタノールの合成 １００ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の８．０ｇ（０．０３７モル）のエチル（２−エチルベンゾキザール−５−イル）カルボキシレートの撹拌溶液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの１．０モル溶液２０ｍＬ（０．０２モル）を、シリンジから一部づつ添加した。添加完了後、反応混合物を１５分間０℃で撹拌し、次に外界温度に加温し、それを約１８時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウムにより飽和された水溶液２５０ｍＬ及び氷の混合物に注いだ。混合物を次に２５０ｍＬづつのジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた抽出物を塩化ナトリウムにより飽和した水溶液で洗い、硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下濃縮して残留物とし、それを溶離液として酢酸エチルのシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下濃縮して４．１ｇの（２−エチルベンゾキザール−５−イル）メタノールを得た。ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致した。
工程Ｄ 中間体としてのエチルＮ−（２−エチルベンゾキザール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イルカルボキシレートの合成 ２５ｍＬのトルエン中の３．４ｇ（０．０１９モル）の（２−エチルベンゾキザール−５−イル）メタノールの撹拌溶液に、１．６ｇ（０．００６モル）の三臭化燐をシリンジから加えた。沈澱が直ぐに形成し、そして追加のトルエンを反応混合物に加えて撹拌を助けた。反応は、反応混合物の温度を約３５℃に上げた。添加完了後、反応混合物をさらに２０分間撹拌した。反応混合物を次に減圧下濃縮して残留固体を得た。固体を３０ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解しそして撹拌しつつ３．７ｇ（０．０２９モル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンび３．１ｇ（０．０１９モル）のエチルピペリジン−４−イルカルボキシレートをシリンジから同時に添加した。得られる反応は、反応混合物の温度を約４０℃に上げた。反応混合物を約１８時間撹拌すると、それは外界温度に冷えた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルにより抽出し、次にジエチルエーテルにより抽出した。合わせた抽出物を重炭酸ナトリウムで飽和した水溶液により洗い、次に塩化ナトリウムにより飽和した水溶液により洗った。有機層を減圧下濃縮して残留油が得られ、それを溶離液として酢酸エチルのシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクションを合わせ、そして減圧下濃縮すると、２．１ｇのエチルＮ−（２−エチルベンソキザール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イルカルボキシレートを得た。ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致した。
工程Ｅ Ｎ−[４−（２−エチルベンゾキザール−５−イル）メチル]−４−[ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの合成 この化合物は、試薬として１．９ｇ（０．００６モル）のエチルＮ−（２−エチルベンゾキザール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イルカルボキシレート、３．６ｇ（０．０１５モル）の４−トリフルオロメトキシフェニルブロミド及び０．４ｇ（０．０１５グラム原子）のマグネシウム屑により、実施例２の工程Ｂのそれに類似の方法で製造された。粗生成物を、溶離液として塩化メチレン次に酢酸エチルのシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下濃縮すると、２．１ｇのＮ−［４−（２−エチルベンゾキザール−５−イル）メチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンを得た。ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致した。
実施例 ７Ｎ−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（化合物９）の合成工程Ａ 中間体としての４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアルデヒドの合成 ７０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の２．２ｇ(０．００９モル)の４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルブロミドの撹拌溶液を−７０℃に冷却し、そして７．４ｍＬ（０．０１８モル）のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）をシリンジから滴下した。得られる反応は、反応混合物の温度を約−５０℃に上げた。反応混合物を再び−７０℃に冷却し、そして撹拌を約３０分間続けた。次に０．８ｍＬ（０．０１０モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを９０秒かけて添加した。反応混合物を次に氷−水浴温度で３０分間撹拌し、次にそれを外界温度に加温した。反応混合物を、塩化アンモニウムで飽和した水溶液２００ｍＬに注いだ。混合物を約９０分間撹拌し、次に１５０ｍＬづつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を、塩化ナトリウムにより飽和した水溶液４００ｍＬで１回洗った。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮して残留油が得られ、それを、溶離液として３：７酢酸エチル：ヘプタンのシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクションを合わせ、そして減圧下濃縮して０．５ｇの４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアルデヒドを得た。ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致した。
工程Ｂ 中間体としての４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメタノールの合成 この化合物は、１７ｍＬのエタノール中の０．５ｇ（０．００３モル）の４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアルデヒド及び０．１ｇ（０．００３モル）の水素化硼素ナトリウムにより、実施例５の工程Ａのそれに類似した方法で製造された。４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニルメタノールの収量は、約０．４ｇであった。ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致した。
工程Ｃ 中間体としての４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチルブロミドの合成 この化合物は、試薬として７ｍＬのテトラヒドロフラン中の０．４ｇ（０．００２モル）の４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメタノール及び０．０７ｍＬ（０．０００７モル）の三臭化燐により、実施例６の工程Ｄのそれに類似した方法で製造された。４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチルブロミドの収量は０．７ｇであり、それはさらに分析されることなく次の反応に使用された。
工程Ｄ Ｎ−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］
ピペリジン（化合物９）の合成 この化合物は、試薬として約５ｍＬのジメチルスルホキシド中の０．３ｇ（０．００１モル）の４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチルブロミド、０．５ｇ（０．００１モル）の４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（実施例４の工程Ｃにおいて製造）及び０．６ｇ（０．００４モル）のＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンにより、実施例４の工程Ｄのそれに類似した方法で製造された。粗反応生成物は、溶離液として３：７アセトン：塩化メチレンのシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクションを合わせ、そして減圧下濃縮すると約０．２ｇのＮ−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンを得た。ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致した。
実施例 ８Ｎ−［４−（４、５−ジヒドロ−１−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−４−イル）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（化合物１２）の合成工程Ａ 中間体としての４、５−ジヒドロ−１−メチル−５−オキソ−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２、４−トリアゾールの合成 ０℃に冷却された５０ｍＬのテトラヒドロフラン中の３．５ｇ(０．０８モル)のメチルヒドラジンの撹拌溶液に、１０．０ｇ（０．０８モル）の４−メチルフェニルイソシアナートを滴下した。添加完了後、反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、次に外界温度に加温し、それを１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下濃縮して残留固体を得た。固体を１００ｍＬのジオキサンに溶解し、１１．１ｇ（０．０８モル）のトリエチルオルトホルメート及び３澗の濃硫酸を加えた。
反応混合物を約３時間還流加熱し、その間約７５ｍＬの水−ジオキサン共沸物を蒸留により集め、次に反応混合物を約６０時間外界温度で撹拌した。反応混合物を次に減圧下濃縮して残留固体を得た。固体を約１５０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、そして重炭酸ナトリウムにより飽和した水溶液５０ｍＬで１回、塩化ナトリウムにより飽和した水溶液５０ｍＬにより洗った。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下濃縮して残留固体が得られ、それを溶離液として３：７酢酸エチル：ヘプタンのシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクションを合わせそして減圧下濃縮して５．６ｇの目的生成物の未環化中間体を得た。この中間体を次に約１８時間Ｅａｔｏｎの試薬（メタンスルホン酸中の７．５％ｗ／ｗの五酸化燐の溶液）１０ｍＬとともに撹拌した。混合物を次に氷−水中に注ぎ、得られる沈澱を濾過により集めて、３．３ｇの４、５−ジヒドロ−１−メチル−５−オキソ−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１、２、４−トリアゾールを得た。ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致した。
工程Ｂ 中間体としての４、５−ジヒドロ−１−メチル−５−オキソ−４−（４−ブロモメチルフェニル）−１Ｈ−１、２、４−トリアゾールの合成 １５０ｍＬの四塩化炭素中の２．６ｇ（０．０１３モル）の４、５−ジヒドロ−１−メチル−５−オキソ−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１、２、４−トリアゾールの撹拌溶液に、０．３ｇ（触媒）の過酸化ベンゾイル及び２．５ｇ（０．０１４モル）のＮ−ブロモサクシンイミドを添加した。反応混合物を３時間還流加熱し、次にそれを冷却しそして減圧下濃縮して、２．６ｇの４、５−ジヒドロ−１−メチル−５−オキソ−４−（４−ブロモメチルフェニル）−１Ｈ−１、２、４−トリアゾールが得られ、それをさらに分析することなく次の反応に使用した。
工程Ｃ Ｎ−［４−（４、５−ジヒドロ−１−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−４−イル）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（化合物１２）の合成 この化合物は、試薬として約１５ｍＬのジメチルスルホキシド中の２．０ｇ(０.００７モル)の４、５−ジヒドロ−１−メチル−５−オキソ−４−（４−ブロモメチルフェニル）−１Ｈ−１、２、４−トリアゾール、２．０ｇ（０．００５モル）の４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（実施例４の工程Ｃにおいて製造）及び３．２ｇ（０．０２５モル）のＮ．Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンにより、実施例４の工程Ｄのそれに類似の方法で製造された。粗反応生成物を、溶離液として２：８ヘプタン：酢酸エチル次に精製酢酸エチルのシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクションを合わせ、そして減圧下濃縮して１．６ｇのＮ−［４−（４、５−ジヒドロ−１−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−４−イル）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）
ヒドロキシメチル］ピペリジンを得た。ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致した。
実施例 ９Ｎ−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（化合物３１）の合成 この化合物は、５０ｍＬのテトラヒドロフラン中の２．４ｇ(０．００７モル)のエチルＮ−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチル］ピペリジン−４−イルカルボキシレート、２．８ｍＬ（０．０１９モル）
の４−トリフルオロメチルフェニルブロミド、及び０．４ｇ(０．０１８グラム原子)のマグネシウム屑により、実施例６の工程Ｅの方法で製造された。Ｎ−[４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチル]−４−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの収量は、２．０ｇであった。ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致した。
実施例 １０Ｎ−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンＮ−オキシド（化合物３２）の合成 １００ｍＬの塩化メチレン中の１．１ｇ（０．００２モル）のＮ−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（化合物３１−実施例９で製造された）の溶液を撹拌し、そして０．６ｇ(過剰)の５０−８５％の３−クロロペルオキシ安息香酸を添加した。添加完了後、反応混合物を約１時間外界温度で撹拌した。次に、反応混合物を水酸化ナトリウムの１０％水溶液により洗った。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下濃縮して、１．０ｇのＮ−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンＮ−オキシドを得た。ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致した。
上記で例示した方法により製造された代表的な化合物は、表１にリストされる。分析の性質は、表２で示される。
産業上の利用可能性生物学的データ 使用する殺虫剤は、以下のやり方で、タバコ青虫（ｂｕｄｗｏｒｍ）（Ｈｅｌｉｏｔｈｉｓ ｖｉｒｅｓｃｅｎｓ［Ｆａｂｒｉｃｉｕｓ］）に対する殺虫活性の評価について人工飼料に配合された。５０ミクロモル−０．００５ミクロモルに及ぶジメチルスルホキシド中のテスト化学品のストック溶液は、各適用率について調製された。ストック溶液のそれぞれの１００ミクロＬを、５０ｍＬの熱した（６５−７０℃）コムギ胚芽に基づく人工飼料中に手で撹拌した。テスト化学品を含む熱した飼料５０ｍＬを、２５穴、５列のプラスチックトレーのそれぞれの面の外側の２本の列の２０穴中に平均に注いだ。（トレー中の各穴は、深さ約１ｃｍであり、縁で３ｃｍ×４ｃｍの開口を有する。）テスト化学品により処理された飼料で使用されるレベルでジメチルスルホキシドのみを含む熱した飼料を、トレーの第三（中心）の列の５個の穴中に注いだ。それ故、各トレーは、未処理コントロールとともに、単一の適用率で１種のテスト化学品を含んだ。モル濃度の負の対数で表示される適用率、並びに各率について製造されたストック溶液の対応する濃度を以下に示す。
それらの重さが均一にそれぞれ約５ｍｇである成長の段階で選択された第二令のタバコ青虫の幼虫１匹を各穴に置いた。発育完了後、透明なプラスッチクのシートを、普通の家庭用の平底アイロンの使用によりトレーの頂部の上に熱シールした。トレーを、成長室中で５日間６０％相対湿度で２５℃に保持した。照明は、１４時間の照明及び１０時間の暗黒にセットした。５日間の露出期間後、致死率の計数を行い、そして生存する昆虫を秤量した。未処理飼料で育てた昆虫に比べて、処理飼料で飼育した生存する昆虫の重量から、それぞれのテスト化学品により生ずる成長阻害％を測定した。これらのデータから、５０％成長阻害(ｐｌ50)をもたらしたテスト化学品の濃度の負の対数を、各テスト化学品について可能ならば一次回帰により測定した。また、可能ならば、５０％致死率（ｐＬＣ50）
をもたらしたテスト化学品の濃度の負の対数を測定した。
飼料テストから高いｐｌ50を有する試験殺虫剤は、タバコ青虫、シロイチモンジョトウガの幼虫（ｂｅｅｔ ａｒｍｙｗｏｒｍ）（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｅｘｉｇｕａ［Ｈｕｂｎｅｒ］）、及びイラクサキンウアバ（ｃａｂｂａｇｅ ｌｏｏｐｅｒ）（Ｔｒｃｈｏｐｌｕｓｉａ ｎｉ［Ｈｕｂｎｅｒ］）に対して葉の評価で殺虫活性についてテストされた。
タバコ青虫、シロイチモンジョトウガの幼虫に対するこれらのテストでは、９日令のヒヨコマメ（ｃｈｉｃｋ ｐｅａ）苗(Ｃｉｃｅｒ ａｒｉｅｔｉｎｕｍ)を約１０００ｐｐｍのテスト化学品の適用率をもたらすように２０ｐｓｉで噴霧して、テスト化学品の溶液で上面及び下面の両方の葉の表面に流去させた。テスト化学品の溶液を調製するのに使用される溶媒は、蒸留水中の１０％アセトン又はメタノール（ｖ／ｖ）及び０．１％の界面活性剤オクチルフェノキシポリエトキシエタノールであった。テスト化学品の適用率のそれぞれについて、それぞれ１本のヒヨコマメ苗を含む四つのレプリケートが噴霧された。処理苗は、フードに移され、そこでそれらは噴霧が乾燥するまで置かれた。
上記のようにテスト化学品により処理された各レプリケートに関する４本のヒヨコマメ苗は、土壌表面のちょうど上の茎を切ることによりそれらのポットから取り出される。それぞれのレプリケートの４本の苗からの切断した葉及び茎を、それぞれ湿った濾紙を含む個々の８オンス容紙コップに入れた。５匹の第二令(生後６日)タバコ青虫又はシロイチモンジョトウガの幼虫（生後７−８日）を、損傷を与えないように注意しつつ、それぞれのカップに数えて入れた。不透明なプラスチックの蓋を各カップにかぶせ、次に２５℃及び５０％相対湿度で９６時間の露出期間で成長室に保持した。９６時間の露出期間後、カップを開き、死んだ、死にかけたそして生きている昆虫の数を数えた。昆虫のカウントを使用して、テスト化学品の有効性を、％コントロールで表示した。％コントロールは、テストにおける昆虫の全数（ＴＩ）に比較して死んだ昆虫の全数（ＴＤ）プラス死にかけた昆虫の全数（ＴＭ）から誘導される。
テスト苗の条件は、また植物毒性について、そして未処理コントロールに比較して飼育損傷の減少について観察された。
イラクサキンウアバによる葉のテストは、上記と同じやり方で行われたが、違いは、ぶちインゲンマメ（ｐｉｎｔｏ ｂｅａｎ）苗（Ｐｈａｓｏｌｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）がヒヨコマメの代わりに使用されたことであった。
本発明の化合物は、タバコ青虫に対する飼料テストで活性であった。表１にリストされた化合物の４０種以上が、６．０以上のＰＩ50を示した。化合物９、１５、３１−３４、４３、５３、５４、７２、７３、９５、９６、９８−１０１、１０３及び１０４は、全て６．５以上のＰＩ50を示した。表３は、飼料テストでテストされた化合物について殺虫活性を示す。
本発明の化合物は、またタバコ青虫、シロイチモンジョトウガの幼虫、及びイラクサキンウアバに対する葉のテストで良好から優良の殺虫活性を示した。多くの化合物は、葉のテストで１００ｐｐｍの適用率でテスト昆虫種の１種以上の８０％以上のコントロールをもたらしたことが、表４から知ることができる。
1適用率は、飼料中のテスト化合物のモル濃度の負の対数として表示される。
2％成長阻害は、未処理コントロールの昆虫の全重量に対するテストの各適用率での昆虫の全重量（ＩＷ）から誘導される。
3マイナス％成長阻害は、昆虫の重量が未処理コントロールのそれよりテストの終わりにさらに増えたことを示す。
4ｐＩ50は、テスト種で５０％の成長阻害をもたらすテスト化学品の濃度の負の対数である。
5％致死率は、テストに使用される昆虫の数（ＴＩ）に対する死んだ昆虫の数（ＴＤ）から誘導される。
6ｐＬ50は、テスト昆虫の５０％致死率をもたらすテスト化学品の濃度の負の対数である。
*一つより多いテストの平均。
ＮＭは測定されず。
1％コントロールは、テストに使用される昆虫の全数（ＴＩ）と比べて、死んだ昆虫の全数（ＴＤ）プラス死にかけた昆虫の全数（ＴＭ）から誘導される。
2ＴＢＷはタバコ青虫（ｂｕｄｗｏｒｍ）（Ｈｅｌｉｏｔｈｉｓ ｖｉｒｅｓｃｅｎｓ［Ｆａｂｒｉｃｉｕｓ］）
3ＣＬはシロイチモンジョトウガの幼虫（ｂｅｅｔ ａｒｍｙｗｏｒｍ）（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｅｘｉｇｕａ［Ｈｕｂｎｅｒ］）
4ＢＡＷはイラクサキンウアバ（ｃａｂｂａｇｅ ｌｏｏｐｅｒ）（Ｔｒｃｈｏｐｌｕｓｉａ ｎｉ ［Ｈｕｂｎｅｒ］）
*一つより多いテストの平均 殺虫的な適用では、活性化合物は、殺虫剤の適用の態様及び処方が、所定の適用において物質の活性に影響を与えるという事実を認識して、望ましい特定の利用に活性成分の分散を助けるために、当業者で普通使用される助剤及び担体と殺虫に有効な量で混合することにより、殺虫組成物中に処方される。従って、農業上の使用では、本発明の殺虫化合物は、適用の所望の態様に基づいて、比較的大きな粒径の顆粒として、水溶性又は水分散性の顆粒として、粉末状のダストとして、ウエッタブル粉末として、乳化可能な濃縮物として、溶液として、又は任意の二三の他の周知のタイプの処方物として処方できる。
これらの殺虫組成物は、水により希釈されたスプレイ、又はダスト、又は顆粒の何れかとして、昆虫のコントロールが望まれる場所に適用される。これらの処方物は、活性成分の約０．１重量％、０．２重量％、又は０．５重量％から約９５重量％又はそれ以上を含むことができる。
ダストは、殺虫剤に対する分散剤及び担体として働く、微細な固体例えばタルク、天然粘土、珪藻土、粉例えばくるみ殻及び木綿粉、並びに他の有機及び無機の固体との活性成分の自由流動性混合物であり、これらの微細な固体は、約５０ミクロンより小さい平均粒径を有する。本発明で有用な代表的なダスト処方物は、１．０部以下の殺虫化合物及び９９．０部のタルクを含むものである。
ウエッタブル粉末は、水又は他の分散剤中に容易に分散する微細な粒子の形にある。ウエッタブル粉末は、昆虫のコントロールが、乾燥ダストとして又は水或いは他の液体中のエマルションとしての何れかで望まれる場所に最終的に適用される。ウエッタブル粉末のための代表的な担体は、フラー土、カオリン粘土、シリカ及び他の非常に吸収性の容易に湿る無機希釈剤を含む。ウエッタブル粉末は、通常、担体の吸収性に応じて、約５−８０％の活性成分を含むように調製され、普通、また少量の分散を助けるための湿潤剤、分散剤又は乳化剤を含む。例えば、有用なウエッタブル粉末処方物は、８０．８部の殺虫性化合物、１７．９部のパルメット粘土、及び１．０部のナトリウムリグノスルホネート及び湿潤剤としての０．３部のスルホン化脂肪族ポリエステルを含む。
殺虫的な適用のための他の有用な処方物は、水又は他の分散剤中に分散可能な均一な液体組成物であり、そして殺虫性化合物及び液体又は固体の乳化剤からのみなるか、又はまた液体担体例えばキシレン、重質芳香族ナフサ、インホロン又は他の揮発性有機溶媒を含むことができる乳化可能な濃縮物（ＥＣ）である。殺虫的な適用では、これらの濃縮物は、水又は他の液体担体に分散し、そして通常処理されるべき場所にスプレイとして適用される。本質的な活性成分の重量％は、組成物が適用されるべきやり方に従って変化するが、一般に殺虫組成物の重量の０．５−９５％を活性成分が占める。
流動可能な処方物は、ＥＣと回様であるが、但し活性成分は、液体担体一般に水に懸濁される。流動可能物は、ＥＣと同じく、少量の界面活性剤を含み、そして活性成分を組成物の０．５−９５重量％、しばしば１０−５０重量％の範囲で含む。適用では、流動可能物は、水又は他の液体媒体中で希釈され、そして通常処理されるべき場所にスプレイとして適用される。
農業用処方物で使用される代表的な湿潤剤、分散剤又は乳化剤は、アルキル及びアルキルアリールスルホネート及びサルフェート及びそれらのナトリウム塩、アルキルアリールポリエーテルアルコール、硫酸化高級アルコール、ポリエチレンオキシド、スルホン化動物及び植物油、スルホン化石油、多価アルコールの脂肪酸エステル及びこれらエステルのエチレンオキシド付加生成物、及び長鎖メルカプタン及びエチレンオキシドの付加生成物を含むが、これらに限定されない。
多くの他のタイプの有用な表面活性剤が、市販されている。表面活性剤は、使用されるとき、通常、組成物の１−１５重量％を占める。
他の有用な処方物は、比較的非揮発性の溶媒例えば水、とうもろこし油、ケロセン、プロピレングリコール、又は他の好適な溶媒中の活性成分の懸濁物を含む。
殺虫性適用のためのなお他の有用な処方物は、所望の濃度で完全に可溶なもの例えばアセトン、アルキル化ナフタレン、キシレン又は他の有機溶媒である溶媒中の活性成分の簡単な溶液を含む。殺虫剤が比較的粗い粒子上に有する顆粒処方物は、大気中の分布について又は被覆作物のカバーの浸透について特に有用である。低沸点溶媒担体例えば二酸化炭素、プロパン又はブタンの揮発の結果として活性成分が微細な形で分散されている代表的なエアゾルである加圧噴霧も使用できる。水溶性又は水分散性の顆粒は、また本発明化合物の殺虫性の適用に有用な処方物である。これらの顆粒処方物は、自由流動性、非ダスト性且つ容易に水溶性又は水混和性である。米国特許第３９２０４４２号に記載された可溶性又は分散性の顆粒処方物は、本発明の殺虫性化合物とともに本発明で有用である。農場の農民により使用されるとき、顆粒処方物、乳化可能な濃縮物、流動可能な濃縮物、溶液などは、水により希釈されて、例えば０．１％又は０．２％から１．５％又は２％の範囲の活性成分の濃度を与える。
本発明の活性殺虫性化合物は、他の殺虫剤、殺かび剤、殺ネマトーダ剤、植物成長調節剤、肥料又は他の農業用化学品とともに、処方及び／又は適用できる。
昆虫をコントロールするために処方物単独又は他の農業用化学品とのものの何れかで本発明の活性化合物を使用するとき、有効量及び濃度の活性成分がコントロールが望まれる場所に適用される。場所は、例えば昆虫それら自体、昆虫が育っている植物、又は昆虫の生息地であろう。場所が土壌例えば農業上の作物が存在するか又は植えられようとする土壌であるとき、活性化合物の組成物は、土壌に適用されるか、又は任意に配合されだろう。殆どの適用では、有効量は、例えば約１０−５００ｇ／ｈａ、好ましくは約１００−２５０ｇ／ｈａのように低い。
種々の変法が、請求の範囲に規定されたような本明細書に規定された発明の概念としての本明細書の発明の概念から離れることなく、本発明の化合物の処方及び適用についてなされうることは、明らかである。
殺虫性Ｎ−（置換されたアリールメチル）−４−［ビス（置換されたフェニル又はピリジル）メチル］ピペリジン 技術分野 本発明は、昆虫をコントロールする方法に関する。特に、それは、昆虫のコントロールが望まれる場所への規定された新規なＮ−（置換されたアリールメチル）−４−［ビス（置換されたフェニル又はピリジル）メチル］ピペリジンの適用によるコントロールに関する。
発明の開示 以下の構造の化合物及びそれらの対応するＮ−オキシド、並びにそれらの農業上許容できる塩が、殺虫剤として活性があることが分かった。
（式中、Ｕは−（ＣＨ2）nであり、Ｑはヒドロキシであり、Ｒは
但し、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺはそれぞれ水素であり、Ｘは５員又は６員の複素環であって、任意にハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、又はアミノカルボニルにより置換されていてもよく、さらに複素環は、任意に−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＣＨ2）p−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｏ−（ＣＲ3Ｒ4）q結合によりフェニル環に結合してもよく、Ｒ1及びＲ2は独立してハロアルキル又はハロアルコキシにより置換されたフェニル又はピリジルであり、Ｒ3及びＲ4は独立して水素及びメチルから選択され、ｎ及びｐは独立して１、２又は３であり、そしてｑは１又は２であり、但し、Ｒ1及びＲ2の少なくとも１個は、フェニル環のパラ位又は２−ピリジル環の５位で置換され、Ｒ3及びＲ4の２個以下はメチルであり、各脂肪族基は４個以下の炭素原子を含み、ハロゲンは臭素、塩素又はフッ素を意味し、各複素環は１−４個の窒素原子又は１又は２個の酸素又は硫黄原子又は１又は２個の窒素原子及び酸素又は硫黄原子を含む）
並びに対応するＮ−オキシド及び農業上許容できる塩。
Ｘにおいて複素環が、任意にハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、又はハロアルコキシアルキルにより置換されていてもよい、１、２、４−オキサジアゾリル、オキサゾリニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１、２、３−チアジアゾリル、１、３、５−トリアジニル、及び１、２、４−トリアゾリルから選ばれ、そして任意の結合が−Ｏ−、−（ＣＨ2）p又は−Ｏ−（ＣＨＲ3）qから選ばれ、Ｒ1及びＲ2は独立してトリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメチルピリジル、及びトリフルオロメトキシピリジルから選ばれ、ｎは１であり、そしてｐ及びｑは独立して１又は２であり、但しハロゲンは塩素又はフッ素を意味する化合物、並びに対応するＮ−オキシド及び農業上許容できる塩が好ましい。
特に好ましいのは、Ｘが、任意にハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル又はアルコキシアルキルにより置換されていてもよい、１、２、４−オキサジアゾール−５−イル、オキサゾリン−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピリド−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピロール−３−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１、２、３−チアジアゾール−４−イル、１、２、４−トリアゾール−３−イルから選ばれる複素環であり、そして任意の結合が−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−又は−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）から選ばれ、Ｒ1及びＲ2は独立してｐ−トリフルオロメトキシフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル及び５−トリフルオロメトキシピリド−２−イルから選ばれる化合物、並びに対応するＮ−オキシド及び農業上許容できる塩である。
Ｎ−オキシドは、ピペリジンＮ−オキシド、ピリジンＮ−オキシド又はその両者を含む。
本発明の化合物は、当業者に一般に知られている方法により製造された。概要１に示される方法では、Ｒ1及びＲ2が同じであるとき、エチルピペリジン−４−イルカルボキシレートを、適切に置換されたアルキルハライド例えば４−メトキシフェニルメチルブロミド、又は適切に置換されたアルデヒドの何れかと、還元的条件例えば４−フェノキシベンズアルデヒドの下で反応させて、対応するエチルＮ−置換されたアルキルピペリジン−４−イルカルボキシレート（Ａ）を得た。中間体（Ａ）を次に２モル当量より多い適切に置換されたハライドのグリニャール試薬例えば４−トリフルオロメトキシフェニルマグネシウムブロミドにより処理して、所望のＮ−（置換されたアルキル）−４−［ビス（置換された）ヒドロキシメチル］ピペリジン（Ｉ）例えばＮ−（４−メトキシフェニルメチル）−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（化合物１）を得た。実施例１は、これらの反応がいかにして行われるかの詳細な記述を示す。
再びＲ1及びＲ2が同じである場合について、他の方法が概要２に示される。この方法では、エチルピペリジン−４−イルカルボキシレートをシエチルカルパモイルクロリドと塩基性条件下で反応させ、対応する中間体であるエチルＮ−ジエチルアミノカルボニルピペリジン−４−イルカルボキシレート（Ｂ）を得る。中間体（Ｂ）は、２モル当量より多い適切に置換されたハライドのグリニャール試薬により処埋されて、対応するＮ−シエチルアミノカルボニル−４−［ビス（置換されたフェニル又はピリジル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（Ｃ）を得る。
中間体（Ｃ）は、次に水素化アルミニウムリチウムにより処理されて、４−［ビス（置換されたフェニル又はピリジル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（ＩＩ）
例えば４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンを得る。概要２ａに画かれているように、中間体（ＩＩ）は、前述のように適切に置換されたアルキルハライド又は適切に置換されたアルデヒドの何れかにより処理されて、所望のＮ−（置換されたアルキル）−４−［ビス（置換されたフェニル又はピリジル）ヒドロキシメチル］ピペリジン(Ｉ)例えばＮ−［４−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（化合物９）を得ることができる。
Ｒ1及びＲ2がピリジルである化合物の製造では、適切なピリジルブロミドは、第三級−ブチル−リチウムにより−７８℃でリチウム化され、得られる生成物は、マグネシウムグリニャール試薬について記述したように使用される。
上記の方法を用いる中間体（ＩＩ）の製造は、（ＩＩ）の比較的低い収量をもたらした。中間体４−［ビス（置換されたフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（ＩＩ）を製造する好ましい方法では、エチルピペリジン−４−イルカルボキシレートは、ジエチルエーテル中で塩基性条件下でクロロトリメチルシランと反応させられて、エチルＮ−（トリメチルシリル）ピペリジン−４−イルカルボキシレートを生じた。製造されたエチルカルボキシレートは、次に、前記の方法により２モル当量より多い適切に置換されたハライドのグリニャール試薬と反応させられて、中間体（ＩＩ）を与えた。この方法の両方の工程は、良好な収量をもたらした。実施例３は、この反応がいかに行われるかの詳細な記述を与える。
概要３はこの方法を示す。
上記の中間体４−［ビス（置換されたフェニル又はピリジル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（ＩＩ）は、また概要２ａに示されるように、適切に置換された酸塩化物例えば４−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ベンソイルクロリドと塩基性条件下で反応して、対応するＮ−（置換されたカルボニル）−４−［ビス（置換されたフェニル又はピリジル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（Ｇ）を生ずることができる。中間体（Ｇ）は、ボラン−メチルスルフィド錯体により還元されて、所望のＮ−（置換されたアルキル）−４−［ビス（置換された）ヒドロキシメチル］ピペリジン（Ｉ）例えばＮ−［４−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（化合物８）を与える。
概要４は、Ｒ1及びＲ2が同じではないときに使用される方法を示す。ここでは、４−アミノカルボニルピペリジンを適切に置換されたアルキルハライド例えば４−（１、３−ジオキソラン−２−イル）フェニルメチルクロリドと塩基性条件下で反応させて、対応するＮ−（置換されたアルキル）−４−アミノカルボニルピペラシン（Ｈ）を得る。燐オキシクロリドによる中間体（Ｈ）の処理は、対応するＮ−（置換されたアルキル）−４−シアノピペラジン（Ｉ）を生じ、それは次に適切に置換されたハライド例えば２−トリフルオロメトキシフェニルマグネシウムブロミドと反応して、対応するＮ−（置換されたアルキル）−４−（置換されたカルボニル）ピペラジン（Ｋ）を得る。中間体（Ｋ）は、適切に置換されたハライドの異なるグリニャール試薬例えば４−トリフルオロメトキシフェニルマグネシウムブロミドと反応して、所望のＮ−（置換されたアルキル）−４−［ジ(置換されたフェニル)ヒドロキシメチル］ピペラジン（Ｉ）例えばＮ−［４−（１、３−ジオキソラン−２−イル）フェニルメチル］−４−［（トリフルオロメトキシフェニル）（２−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］
ピペラジン（化合物１０３）を得る。
別の一工程では、脱ヒドロキシル化化合物（ＩＢ）は、また塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸及びトリエチルシランによるＮ−（置換されたアルキル）−４−[ビス（置換されたフェニル又はピリジル）ヒドロキシメチル]ピペリジン（Ｉ）の還元により製造される。
概要１
概要２
概要２Ａ
概要３
概要４
本発明の範囲に含まれるのは、上記の方法により製造された化合物のＮ−オキシド（ＩＡ）である。Ｎ−オキシド(ＩＡ)は、親の化合物例えばＮ−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（化合物３１）
を酸化剤例えば３−クロロペルオキシ安息香酸により処理して、対応するＮ−オキシド例えばＮ−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチル］−４−[ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル]ピペリジンＮ−オキシド（化合物３２）を得ることにより製造された。実施例１０は、この反応がいかにして行われるかの詳細な記述をもたらす。
実施例 以下の実施例は、本発明の化合物が製造された一般的な方法を説明する。
実施例 １Ｎ−（４−メトキシフェニルメチル）−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（化合物１）
３０ｍＬのジエチルエーテル中の１．１ｇ（０．０４５グラム原子）のマグネシウム屑の撹拌している混合物に、３０ｍＬのジエチルエーテル中の１１．０ｇ（０．０４５モル）の４−トリフルオロメトキシフェニルブロミドの溶液１５ｍＬを滴下した。反応が開始されると、残りの１５ｍＬのブロミド溶液を４５分かけて一部づつ添加した。反応が静まると、２０ｍＬのジエチルエーテル中の５．
０ｇ（０．０１８モル）のエチルＮ−（４−メトキシフェニルメチル）ピペリジン−４−イルカルボキシレートの溶液を、５分かけて滴下した。添加が完了すると、反応混合物を加熱還流し、その場合、それは約３０分間撹拌された。反応混合物を次に外界温度に放冷し、その場合、それを約１８時間撹拌した。次に、塩化アンモニウムにより飽和した水溶液を滴下して反応を停止させた。混合物を次に水とジエチルエーテルとの間に分配した。ジエチルエーテル層を分離し、まず塩化ナトリウムにより飽和した溶液、次に水により洗った。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮して残存油を得た。油を、溶離液としてヘキサン中１０％ジエチルエーテル、１００％ジエチルエーテル及びジエチルエーテル中１０％メタノールによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下濃縮して６．７ｇのＮ−（４−メトキシフェニルメチル）−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン、融点８６−９６℃を得た。ＮＭＲスペクトルは、提案された構造と一致した。
実施例 ２Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（化合物２）の合成工程Ａ 中間体としてのエチルＮ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルカルボキシレートの合成 ５０ｍＬの乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５．０ｇ(０．０３２モル)のエチルピペリジン−４−イルカルボキシレート、５．４ｇ（０．０３２モル）
の１−（２−クロロエチル）−４−メトキシベンゼン及び４．４ｇ（０．０３２モル）の炭酸カリウムの撹拌混合物を、約１６時間７０℃で加熱した。次に、反応混合物を冷却し、そしてジエチルエーテルと水との間に分配した。有機層を分離し、そして水次に塩化ナトリウムにより飽和した水溶液により洗った。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして濾過した。波液を減圧下濃縮して残存物を生成させ、それを溶離液としてジエチルエーテル／ヘキサン混合物によりシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下濃縮して２．４ｇのエチルＮ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルカルボキシレートを得た。ＮＭＲスペクトルは、提案された構造と一致した。
工程Ｂ Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（化合物２）の合成 この化合物は、試薬として約３５ｍＬのジエチルエーテル中の１．６ｇ（０．
００５モル）のエチルＮ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルカルボキシレート、２．４ｇ（０．０１０モル）の４−トリフルオロメトキシフェニルブロミド及び０．３ｇ（０．０１１グラム原子）のマグネシウム屑により、実施例１のそれに類似の方法で製造された。この反応は、一度グリニャール反応が開始されると、エチルＮ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルカルボキシレートを４−トリフルオロメトキシフェニルブロミドのジエチルエーテル溶液に添加した点で実施例１とは異なった。混合物を次に反応混合物に滴下し、それによりグリニャール試薬が形成されるにつれ、ピペリジン−４−イルカルボキシレートを反応混合物に導入した。添加完了後、反応混合物を約１８時間外界温度で撹拌した。次に、塩化アンモニウムにより飽和した水溶液を滴下して反応を停止させた。反応混合物を次に塩化メチレンにより抽出した。合わせた抽出物を塩酸の希釈水溶液、次に塩化ナトリウムにより飽和した水溶液により洗った。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥しそして濾過した。濾液を減圧下濃縮して残留物が得られ、それを溶離液としてヘキサン／ジエチルエーテル及び酢酸エチル／メタノールの組合せのシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。溶離液としてジエチルエーテルのシリカゲルの第二のカラムクロマトグラフィーが、精製した生成物を得るのに必要とされた。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下濃縮して、０．３ｇのＮ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンを得た。ＮＭＲスペクトルは、提案された構造と一致した。
実施例 ３中間体として使用される４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの別の合成工程Ａ 中間体としてのエチルＮ−（トリメチルシリル）ピペリジン−４−イルカルボキシレートの合成 窒素雰囲気下、１４００ｍＬのジエチルエーテル中の１００．０ｇ（０．６４モル）のエチルピペリジン−４−イルカルボキシレート及び９４ｍＬ（０．６７モル）のトリエチルアミンの撹拌溶液を１５℃に冷却し、そして１００ｍＬのジエチルエーテル中の８６ｍＬ（０．６８モル）のクロロトリメチルシランの溶液を３０分かけて滴下した。添加完了後、濃い反応混合物を、外界温度に加温しつつ１時間激しく撹拌した。反応混合物を次に濾過し、集めた固体をジエチルエーテルにより洗った。洗浄液及び濾液の混合物を減圧下濃縮して残留油を得た。油を減圧下蒸留して、１１５．０ｇ（７９％収率）のエチルＮ−（トリメチルシリル）ピペリジン−４−イルカルボキシレート、沸点７５℃／０．１ｍｍＨｇを得た。ＮＭＲスペクトルは、提案された構造と一致した。
工程Ｂ 中間体としての４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの合成 ２５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の５．０ｇ（０．０２１モル）の４−トリフルオロメトキシフェニルブロミド、１３．８ｇ（０．５７０グラム原子）のマグネシウム屑、及びヨードの結晶の撹拌混合物を５０−６０℃に加温した。一度グリニャール反応が始まると、５００ｍＬの無水テトラヒドロフランを加え、そして反応混合物の温度を４５℃に調節した。これに、反応混合物の温度を４５−５５℃に維持する速度で、４７５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の５３．０ｇ（０．２３０モル）のエチルＮ−（トリメチルシリル）ピペリジン−４−イルカルボキシレート及び１２８．８ｇ（０．５３４モル）の４−トリフルオロメトキシフェニルブロミドの溶液を添加した。添加完了後、反応混合物を約２時間還流加熱し、次に反応混合物を、塩化アンモニウムにより飽和した水溶液５５０ｍＬ及び氷２００ｇの撹拌混合物に注いだ。混合物を次に６５０ｍＬの酢酸エチルにより抽出した。有機層を、重炭酸ナトリウムにより飽和された水溶液２５０ｍＬで１回、１０％水酸化ナトリウム水溶液２５０ｍＬで１回、塩化ナトリウムにより飽和された水溶液２００ｍＬづつで２回振盪した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥しそして波過した。濾液を減圧下濃縮して、１１０ｇの残留油を得た。油を５００ｍＬの石油エーテルにより処理し、そして６７．０ｇの固体４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンを濾過により集めた。濾液を冷却し、そしてさらに１５．５ｇの固体４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンを濾過により集めた。合計の収率は８２％であった。ＮＭＲスペクトルは、提案された構造と一致した。
実施例 ４Ｎ−［４−（メチルカルボニルアミノ）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（化合物３）の合成工程Ａ 中間体としてのＮ−フェニルメチル−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの合成 この化合物は、試薬として約８０ｍＬのテトラヒドロフラン中の６．０ｇ（０．０２４モル）のエチルＮ−フェニルメチルピペリジン−４−イルカルボキシレート、１．８ｇ（０．０７３グラム原子）のマグネシウム屑及び１７．５ｇ（０．０７３モル）の４−トリフルオロメトキシフェニルブロミドにより、実施例２の工程Ｂに類似の方法で製造された。Ｎ−フェニルメチル−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの収量は９．７ｇであった。ＮＭＲスペクトルは、提案された構造と一致した。
工程Ｂ 中間体としてのＮ−フェニルメチル−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン塩酸塩の合成 ３０ｍＬのジエチルエーテル中の１．０ｇ（０．００２モル）のＮ−フェニルメチル−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］
ピペリジンの撹拌溶液を０℃に冷却し、塩化水素ガスを吹き込んだ。油性の固体沈澱が形成した。沈澱完了後、反応混合物を２５ｍＬのヘキサンに移し、約１８時間冷蔵庫に貯蔵した。次に、上澄液を約２０ｍＬのジエチルエーテルと撹拌し、混合物を減圧下濃縮して残留物を得た。固体の残留物を２０ｍＬのヘキサンと撹拌し、それを次に固体からデカンテーションした。固体を減圧下乾燥して、０．８ｇのＮ−フェニルメチル−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン塩酸塩を得た。ＮＭＲスペクトルは、提案された構造と一致した。
工程Ｃ 中間体としての４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの合成 窒素雰囲気下、０．８ｇの木炭上１０％パラジウム（触媒）を反応容器に入れた。これに、２５ｍＬの窒素をパージしたメタノール、１０ｍＬのメタノール中の０．８ｇ（０．００１モル）のＮ−フェニルメチル−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン塩酸塩の溶液、次に０．
９ｇ（０．０１０モル）の蟻酸アンモニウムを注意深く添加した。添加完了後、反応混合物を約４５分間還流加熱した。反応混合物を次に外界温度に冷却し、そして１：１−塩化メチレン／メタノールにより希釈した。混合物を珪藻土／ガラス繊維のパッドを通して濾過し、そして濾液を減圧下約３０℃で濃縮して残留物を得た。残留物を約７０ｍＬの氷／水に採り、そして５％水酸化ナトリウム水溶液により塩基性にした。混合物を塩化メチレンにより抽出し、抽出物を塩化ナトリウムにより飽和された水溶液により洗った。有機層を次に減圧下濃縮して残留物を得た。残留物を石油エーテルにより撹拌し、そして０．５ｇの固体４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンを濾過により集めた。ＮＭＲスペクトルは、提案された構造と一致した。
工程Ｄ Ｎ−［４−（メチルカルボニルアミノ）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（化合物３）の合成 １０ｍＬのジメチルスルホキシド中の０．４ｇ(０．０００８モル)の４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの撹拌溶液に、０．２ｇ（０．０００８モル）の４−（メチルカルボニルアミノ）フェニルメチルクロリド及び０．６ｍＬ（０．００３モル）のＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの混合物を添加した。添加完了後、反応混合物を約１８時間外界温度で撹拌した。次に、反応混合物を、重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間に分配した。有機層を分離し、そして塩化ナトリウムにより飽和した水溶液により洗った。有機層を次に減圧下濃縮して残留物が得られ、それを溶離液として塩化メチレン及び塩化メチレン中１０−５０％のアセトンの混合物のシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクションを合わせ、そして減圧下濃縮して、約０．３ｇのＮ−［４−（メチルカルボニルアミノ）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンを得た。ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致した。
実施例 ５Ｎ−（４−プロポキシフェニルメチル）−４−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（化合物１０２）の合成工程Ａ 中間体としての４−プロポキシフェニルメチルクロリドの合成 ５３．８ｇ（０．３３モル）の４−プロポキシベンズアルデヒド、２００ｍＬのエタノール及び２００ｍＬのテトラヒドロフランの混合物を撹拌し、そして３．３ｇ（０．０９モル）の水素化硼素ナトリウムを、３０分かけて一部づつ添加した。反応は、反応混合物の温度を約４５℃に上げた。添加完了後、反応混合物を１時間撹拌し、次に５０ｇの塩化アンモニウムを含む５００ｍＬの水に注いだ。混合物を５００ｍＬづつのジエチルエーテルにより２回抽出し、合わせた抽出物を塩化ナトリウムにより飽和された水溶液５０ｍＬにより１回洗った。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして濾過した。浦液を減圧下濃縮すると、５３．６ｇの白色の固体を得た。固体を７５ｍＬの塩化メチレンに溶解し、そして０．７５ｍＬのピリジンを添加した。溶液を、３５０ｍＬの塩化メチレン中の２８ｍＬ（０．３８モル）の塩化チオニルの冷却（１０℃）撹拌溶液に滴下した。完全な添加に１時間を要し、その間反応混合物を１０℃に維持した。添加完了後、反応混合物を１時間撹拌し、そして塩化アンモニウムにより飽和された水溶液１００ｍＬを含む３５０ｍＬの水の溶液に注いだ。有機層を、重炭酸ナトリウムにより飽和された水溶液２５０ｍＬづつ２回洗い、塩化マグネシウムにより乾燥した。混合物を濾過し、そして濾液を減圧下濃縮すると、５６．４ｇの物質を得た。物質を減圧下蒸留すると、５２．５ｇの４−プロポキシフェニルメチルクロリド、沸点９２℃／０．３ｍｍＨｇを得た。
工程Ｂ 中間体としてのエチルＮ−（４−プロポキシフェニルメチル）ピペリジン−４−イルカルボキシレートの合成 ７０ｍＬ（０．４０モル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン中の４７．
５ｇ（０．３０モル）のエチルピペリジン−４−イルカルボキシレートの撹拌溶液に、５０ｍＬのジメチルスルホキシド中の５２．５ｇ（０．２９モル）の４−プロポキシフェニルメチルクロリドの溶液を滴下した。反応は、反応混合物の温度を約３５℃に上げた。反応完了後、反応混合物を３０分間撹拌し、４０℃に加温し、次に外界温度に冷却した。次に、反応混合物を５００ｍＬの１０％塩化アンモニウム水に注いだ。混合物を２５０ｍＬづつのシエチルエーテルにより３回抽出し、合わせた抽出物を２５０ｍＬづつの塩化アンモニウムにより飽和された水溶液で２回、２５０ｍＬの水で１回、そして２５０ｍＬの塩化ナトリウムにより飽和された水溶液により洗った。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下濃縮すると、８０．０ｇのエチルＮ−（４−プロポキシフェニルメチル）ピペリジン−４−イルカルボキシレートを得た。ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致した。
工程Ｃ Ｎ−（４−プロポキシフェニルメチル）−４−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（化合物１０２）の合成 この化合物は、試薬として１５ｍＬのテトラヒドロフラン中の１．５ｇ（０．
００５モル）のエチルＮ−（４−プロポキシフェニルメチル）ピペリジン−４−イルカルボキシレート、３．４ｇ（０．０１５モル）の４−トリフルオロメチルフェニルブロミド及び０．４ｇ（０．０１５グラム原子）のマグネシウム屑により、実施例２の工程Ｂのそれと類似の方法で製造された。粗生成物を、溶離液として１：１酢酸エチル：ヘプタンのシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクションを合わせ、そして減圧下濃縮すると、１．４ｇのＮ−（４−プロポキシフェニルメチル）−４−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンを得た。ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致した。
実施例 ６（例示）
Ｎ−［４−（２−エチルベンゾキザール−５−イル）メチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン工程Ａ 中間体としてのエチル３−ニトロ−４−ヒドロキシベンゾエートの合成 ２００ｍＬの酢酸中の２０．０ｇ（０．１２モル）のエチル４−ヒドロキシベンゾエートの撹拌溶液中に、３０ｍＬの酢酸中の７．５ｍＬ（過剰）の７０％硝酸の溶液を添加した。反応混合物を約１時間撹拌後、それは次第にオレンジ色になり、約４０℃になった。反応混合物をさらに１８時間撹拌し、次に８００ｍＬの氷−水に注いだ。混合物を氷が融けるまで撹拌し、そして濾過して固体を集め、それを酢酸エチルに溶解しそして硫酸マグネシウムにより乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮すると、２２．０ｇのエチル３−ニトロ−４−ヒドロキシベンゾエート、融点７０−７１℃を得た。ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致した。
工程Ｂ 中間体としてのエチル（２−エチルベンゾキザール−５−イル）カルボキシレートの合成 ２００ｍＬの酢酸エチル中の１０．４ｇ（０．０５モル）のエチル３−ニトロ−４−ヒドロキシベンゾエート、０．３ｇの酸化白金（触媒）の混合物を、理論量の水素ガスが吸収されるまで、Ｐａｒｒ水素化装置で振盪した。混合物を濾過して触媒を除き、濾液を減圧下濃縮すると、固体として９．６ｇのエチル３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾエートを得た。ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致した。この３−アミノ誘導体９．０ｇ（０．０５モル）を１５０ｍＬのエタノールに溶解し、そして９．７ｇ（０．０６モル）のトリエチルオルトプロピオネートを添加した。反応混合物を３時間還流加熱し、次に外界温度に冷却し、減圧下濃縮して残留物を得た。残留物を、溶離液として１：４酢酸エチル：ヘプタンのシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下濃縮すると、８．７gのエチル（２−エチルベンゾキザール−５−イル）カルボキシレート、融点３５−３５℃を得た。ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致した。
工程Ｃ 中間体としての（２−エチルベンゾキザール−５−イル）メタノールの合成 １００ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の８．０ｇ（０．０３７モル）のエチル（２−エチルベンゾキザール−５−イル）カルボキシレートの撹拌溶液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの１．０モル溶液２０ｍＬ（０．０２モル）を、シリンジから一部づつ添加した。添加完了後、反応混合物を１５分間０℃で撹拌し、次に外界温度に加温し、それを約１８時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウムにより飽和された水溶液２５０ｍＬ及び氷の混合物に注いだ。混合物を次に２５０ｍＬづつのジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた抽出物を塩化ナトリウムにより飽和した水溶液で洗い、硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下濃縮して残留物とし、それを溶離液として酢酸エチルのシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下濃縮して４．１ｇの（２−エチルベンゾキザール−５−イル）メタノールを得た。ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致した。
工程Ｄ 中間体としてのエチルＮ−（２−エチルベンゾキザール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イルカルボキシレートの合成 ２５ｍＬのトルエン中の３．４ｇ（０．０１９モル）の（２−エチルベンゾキザール−５−イル）メタノールの撹拌溶液に、１．６ｇ（０．００６モル）の三臭化燐をシリンジから加えた。沈澱が直ぐに形成し、そして追加のトルエンを反応混合物に加えて撹拌を助けた。反応は、反応混合物の温度を約３５℃に上げた。添加完了後、反応混合物をさらに２０分間撹拌した。反応混合物を次に減圧下濃縮して残留固体を得た。固体を３０ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解しそして撹拌しつつ３．７ｇ（０．０２９モル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンび３．１ｇ（０．０１９モル）のエチルピペリジン−４−イルカルボキシレートをシリンジから同時に添加した。得られる反応は、反応混合物の温度を約４０℃に上げた。反応混合物を約１８時間撹拌すると、それは外界温度に冷えた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルにより抽出し、次にジエチルエーテルにより抽出した。合わせた抽出物を重炭酸ナトリウムで飽和した水溶液により洗い、次に塩化ナトリウムにより飽和した水溶液により洗った。有機層を減圧下濃縮して残留油が得られ、それを溶離液として酢酸エチルのシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクションを合わせ、そして減圧下濃縮すると、２．１ｇのエチルＮ−（２−エチルベンソキザール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イルカルボキシレートを得た。ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致した。
工程Ｅ Ｎ−[４−（２−エチルベンゾキザール−５−イル）メチル]−４−[ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの合成 この化合物は、試薬として１．９ｇ（０．００６モル）のエチルＮ−（２−エチルベンゾキザール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イルカルボキシレート、３．６ｇ（０．０１５モル）の４−トリフルオロメトキシフェニルブロミド及び０．４ｇ（０．０１５グラム原子）のマグネシウム屑により、実施例２の工程Ｂのそれに類似の方法で製造された。粗生成物を、溶離液として塩化メチレン次に酢酸エチルのシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下濃縮すると、２．１ｇのＮ−［４−（２−エチルベンゾキザール−５−イル）メチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンを得た。ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致した。
実施例 ７Ｎ−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（化合物９）の合成工程Ａ 中間体としての４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアルデヒドの合成 ７０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の２．２ｇ(０．００９モル)の４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルブロミドの撹拌溶液を−７０℃に冷却し、そして７．４ｍＬ（０．０１８モル）のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）をシリンジから滴下した。得られる反応は、反応混合物の温度を約−５０℃に上げた。反応混合物を再び−７０℃に冷却し、そして撹拌を約３０分間続けた。次に０．８ｍＬ（０．０１０モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを９０秒かけて添加した。反応混合物を次に氷−水浴温度で３０分間撹拌し、次にそれを外界温度に加温した。反応混合物を、塩化アンモニウムで飽和した水溶液２００ｍＬに注いだ。混合物を約９０分間撹拌し、次に１５０ｍＬづつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を、塩化ナトリウムにより飽和した水溶液４００ｍＬで１回洗った。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮して残留油が得られ、それを、溶離液として３：７酢酸エチル：ヘプタンのシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクションを合わせ、そして減圧下濃縮して０．５ｇの４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアルデヒドを得た。ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致した。
工程Ｂ 中間体としての４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメタノールの合成 この化合物は、１７ｍＬのエタノール中の０．５ｇ（０．００３モル）の４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアルデヒド及び０．１ｇ（０．００３モル）の水素化硼素ナトリウムにより、実施例５の工程Ａのそれに類似した方法で製造された。４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニルメタノールの収量は、約０．４ｇであった。ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致した。
工程Ｃ 中間体としての４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチルブロミドの合成 この化合物は、試薬として７ｍＬのテトラヒドロフラン中の０．４ｇ（０．００２モル）の４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメタノール及び０．０７ｍＬ（０．０００７モル）の三臭化燐により、実施例６の工程Ｄのそれに類似した方法で製造された。４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチルブロミドの収量は０．７ｇであり、それはさらに分析されることなく次の反応に使用された。
工程Ｄ Ｎ−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］
ピペリジン（化合物９）の合成 この化合物は、試薬として約５ｍＬのジメチルスルホキシド中の０．３ｇ（０．００１モル）の４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチルブロミド、０．５ｇ（０．００１モル）の４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（実施例４の工程Ｃにおいて製造）及び０．６ｇ（０．００４モル）のＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンにより、実施例４の工程Ｄのそれに類似した方法で製造された。粗反応生成物は、溶離液として３：７アセトン：塩化メチレンのシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクションを合わせ、そして減圧下濃縮すると約０．２ｇのＮ−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンを得た。ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致した。
実施例 ８Ｎ−［４−（４、５−ジヒドロ−１−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−４−イル）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（化合物１２）の合成工程Ａ 中間体としての４、５−ジヒドロ−１−メチル−５−オキソ−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２、４−トリアゾールの合成 ０℃に冷却された５０ｍＬのテトラヒドロフラン中の３．５ｇ(０．０８モル)のメチルヒドラジンの撹拌溶液に、１０．０ｇ（０．０８モル）の４−メチルフェニルイソシアナートを滴下した。添加完了後、反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、次に外界温度に加温し、それを１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下濃縮して残留固体を得た。固体を１００ｍＬのジオキサンに溶解し、１１．１ｇ（０．０８モル）のトリエチルオルトホルメート及び３澗の濃硫酸を加えた。
反応混合物を約３時間還流加熱し、その間約７５ｍＬの水−ジオキサン共沸物を蒸留により集め、次に反応混合物を約６０時間外界温度で撹拌した。反応混合物を次に減圧下濃縮して残留固体を得た。固体を約１５０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、そして重炭酸ナトリウムにより飽和した水溶液５０ｍＬで１回、塩化ナトリウムにより飽和した水溶液５０ｍＬにより洗った。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下濃縮して残留固体が得られ、それを溶離液として３：７酢酸エチル：ヘプタンのシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクションを合わせそして減圧下濃縮して５．６ｇの目的生成物の未環化中間体を得た。この中間体を次に約１８時間Ｅａｔｏｎの試薬（メタンスルホン酸中の７．５％ｗ／ｗの五酸化燐の溶液）１０ｍＬとともに撹拌した。混合物を次に氷−水中に注ぎ、得られる沈澱を濾過により集めて、３．３ｇの４、５−ジヒドロ−１−メチル−５−オキソ−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１、２、４−トリアゾールを得た。ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致した。
工程Ｂ 中間体としての４、５−ジヒドロ−１−メチル−５−オキソ−４−（４−ブロモメチルフェニル）−１Ｈ−１、２、４−トリアゾールの合成 １５０ｍＬの四塩化炭素中の２．６ｇ（０．０１３モル）の４、５−ジヒドロ−１−メチル−５−オキソ−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１、２、４−トリアゾールの撹拌溶液に、０．３ｇ（触媒）の過酸化ベンゾイル及び２．５ｇ（０．０１４モル）のＮ−ブロモサクシンイミドを添加した。反応混合物を３時間還流加熱し、次にそれを冷却しそして減圧下濃縮して、２．６ｇの４、５−ジヒドロ−１−メチル−５−オキソ−４−（４−ブロモメチルフェニル）−１Ｈ−１、２、４−トリアゾールが得られ、それをさらに分析することなく次の反応に使用した。
工程Ｃ Ｎ−［４−（４、５−ジヒドロ−１−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−４−イル）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（化合物１２）の合成 この化合物は、試薬として約１５ｍＬのジメチルスルホキシド中の２．０ｇ(０.００７モル)の４、５−ジヒドロ−１−メチル−５−オキソ−４−（４−ブロモメチルフェニル）−１Ｈ−１、２、４−トリアゾール、２．０ｇ（０．００５モル）の４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（実施例４の工程Ｃにおいて製造）及び３．２ｇ（０．０２５モル）のＮ．Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンにより、実施例４の工程Ｄのそれに類似の方法で製造された。粗反応生成物を、溶離液として２：８ヘプタン：酢酸エチル次に精製酢酸エチルのシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクションを合わせ、そして減圧下濃縮して１．６ｇのＮ−［４−（４、５−ジヒドロ−１−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−４−イル）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）
ヒドロキシメチル］ピペリジンを得た。ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致した。
実施例 ９Ｎ−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（化合物３１）の合成 この化合物は、５０ｍＬのテトラヒドロフラン中の２．４ｇ(０．００７モル)のエチルＮ−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチル］ピペリジン−４−イルカルボキシレート、２．８ｍＬ（０．０１９モル）
の４−トリフルオロメチルフェニルブロミド、及び０．４ｇ(０．０１８グラム原子)のマグネシウム屑により、実施例６の工程Ｅの方法で製造された。Ｎ−[４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチル]−４−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの収量は、２．０ｇであった。ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致した。
実施例 １０Ｎ−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンＮ−オキシド（化合物３２）の合成 １００ｍＬの塩化メチレン中の１．１ｇ（０．００２モル）のＮ−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（化合物３１−実施例９で製造された）の溶液を撹拌し、そして０．６ｇ(過剰)の５０−８５％の３−クロロペルオキシ安息香酸を添加した。添加完了後、反応混合物を約１時間外界温度で撹拌した。次に、反応混合物を水酸化ナトリウムの１０％水溶液により洗った。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下濃縮して、１．０ｇのＮ−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンＮ−オキシドを得た。ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致した。
上記で例示した方法により製造された代表的な化合物は、表１にリストされる。分析の性質は、表２で示される。
産業上の利用可能性生物学的データ 使用する殺虫剤は、以下のやり方で、タバコ青虫（ｂｕｄｗｏｒｍ）（Ｈｅｌｉｏｔｈｉｓ ｖｉｒｅｓｃｅｎｓ［Ｆａｂｒｉｃｉｕｓ］）に対する殺虫活性の評価について人工飼料に配合された。５０ミクロモル−０．００５ミクロモルに及ぶジメチルスルホキシド中のテスト化学品のストック溶液は、各適用率について調製された。ストック溶液のそれぞれの１００ミクロＬを、５０ｍＬの熱した（６５−７０℃）コムギ胚芽に基づく人工飼料中に手で撹拌した。テスト化学品を含む熱した飼料５０ｍＬを、２５穴、５列のプラスチックトレーのそれぞれの面の外側の２本の列の２０穴中に平均に注いだ。（トレー中の各穴は、深さ約１ｃｍであり、縁で３ｃｍ×４ｃｍの開口を有する。）テスト化学品により処理された飼料で使用されるレベルでジメチルスルホキシドのみを含む熱した飼料を、トレーの第三（中心）の列の５個の穴中に注いだ。それ故、各トレーは、未処理コントロールとともに、単一の適用率で１種のテスト化学品を含んだ。モル濃度の負の対数で表示される適用率、並びに各率について製造されたストック溶液の対応する濃度を以下に示す。
それらの重さが均一にそれぞれ約５ｍｇである成長の段階で選択された第二令のタバコ青虫の幼虫１匹を各穴に置いた。発育完了後、透明なプラスッチクのシートを、普通の家庭用の平底アイロンの使用によりトレーの頂部の上に熱シールした。トレーを、成長室中で５日間６０％相対湿度で２５℃に保持した。照明は、１４時間の照明及び１０時間の暗黒にセットした。５日間の露出期間後、致死率の計数を行い、そして生存する昆虫を秤量した。未処理飼料で育てた昆虫に比べて、処理飼料で飼育した生存する昆虫の重量から、それぞれのテスト化学品により生ずる成長阻害％を測定した。これらのデータから、５０％成長阻害(ｐｌ50)をもたらしたテスト化学品の濃度の負の対数を、各テスト化学品について可能ならば一次回帰により測定した。また、可能ならば、５０％致死率（ｐＬＣ50）
をもたらしたテスト化学品の濃度の負の対数を測定した。
飼料テストから高いｐｌ50を有する試験殺虫剤は、タバコ青虫、シロイチモンジョトウガの幼虫（ｂｅｅｔ ａｒｍｙｗｏｒｍ）（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｅｘｉｇｕａ［Ｈｕｂｎｅｒ］）、及びイラクサキンウアバ（ｃａｂｂａｇｅ ｌｏｏｐｅｒ）（Ｔｒｃｈｏｐｌｕｓｉａ ｎｉ［Ｈｕｂｎｅｒ］）に対して葉の評価で殺虫活性についてテストされた。
タバコ青虫、シロイチモンジョトウガの幼虫に対するこれらのテストでは、９日令のヒヨコマメ（ｃｈｉｃｋ ｐｅａ）苗(Ｃｉｃｅｒ ａｒｉｅｔｉｎｕｍ)を約１０００ｐｐｍのテスト化学品の適用率をもたらすように２０ｐｓｉで噴霧して、テスト化学品の溶液で上面及び下面の両方の葉の表面に流去させた。テスト化学品の溶液を調製するのに使用される溶媒は、蒸留水中の１０％アセトン又はメタノール（ｖ／ｖ）及び０．１％の界面活性剤オクチルフェノキシポリエトキシエタノールであった。テスト化学品の適用率のそれぞれについて、それぞれ１本のヒヨコマメ苗を含む四つのレプリケートが噴霧された。処理苗は、フードに移され、そこでそれらは噴霧が乾燥するまで置かれた。
上記のようにテスト化学品により処理された各レプリケートに関する４本のヒヨコマメ苗は、土壌表面のちょうど上の茎を切ることによりそれらのポットから取り出される。それぞれのレプリケートの４本の苗からの切断した葉及び茎を、それぞれ湿った濾紙を含む個々の８オンス容紙コップに入れた。５匹の第二令(生後６日)タバコ青虫又はシロイチモンジョトウガの幼虫（生後７−８日）を、損傷を与えないように注意しつつ、それぞれのカップに数えて入れた。不透明なプラスチックの蓋を各カップにかぶせ、次に２５℃及び５０％相対湿度で９６時間の露出期間で成長室に保持した。９６時間の露出期間後、カップを開き、死んだ、死にかけたそして生きている昆虫の数を数えた。昆虫のカウントを使用して、テスト化学品の有効性を、％コントロールで表示した。％コントロールは、テストにおける昆虫の全数（ＴＩ）に比較して死んだ昆虫の全数（ＴＤ）プラス死にかけた昆虫の全数（ＴＭ）から誘導される。
テスト苗の条件は、また植物毒性について、そして未処理コントロールに比較して飼育損傷の減少について観察された。
イラクサキンウアバによる葉のテストは、上記と同じやり方で行われたが、違いは、ぶちインゲンマメ（ｐｉｎｔｏ ｂｅａｎ）苗（Ｐｈａｓｏｌｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）がヒヨコマメの代わりに使用されたことであった。
本発明の化合物は、タバコ青虫に対する飼料テストで活性であった。表１にリストされた化合物の４０種以上が、６．０以上のＰＩ50を示した。化合物９、１５、３１−３４、４３、５３、５４、７２、７３、９５、９６、９８−１０１、１０３及び１０４は、全て６．５以上のＰＩ50を示した。表３は、飼料テストでテストされた化合物について殺虫活性を示す。
本発明の化合物は、またタバコ青虫、シロイチモンジョトウガの幼虫、及びイラクサキンウアバに対する葉のテストで良好から優良の殺虫活性を示した。多くの化合物は、葉のテストで１００ｐｐｍの適用率でテスト昆虫種の１種以上の８０％以上のコントロールをもたらしたことが、表４から知ることができる。
1適用率は、飼料中のテスト化合物のモル濃度の負の対数として表示される。
2％成長阻害は、未処理コントロールの昆虫の全重量に対するテストの各適用率での昆虫の全重量（ＩＷ）から誘導される。
3マイナス％成長阻害は、昆虫の重量が未処理コントロールのそれよりテストの終わりにさらに増えたことを示す。
4ｐＩ50は、テスト種で５０％の成長阻害をもたらすテスト化学品の濃度の負の対数である。
5％致死率は、テストに使用される昆虫の数（ＴＩ）に対する死んだ昆虫の数（ＴＤ）から誘導される。
6ｐＬ50は、テスト昆虫の５０％致死率をもたらすテスト化学品の濃度の負の対数である。
*一つより多いテストの平均。
ＮＭは測定されず。
1％コントロールは、テストに使用される昆虫の全数（ＴＩ）と比べて、死んだ昆虫の全数（ＴＤ）プラス死にかけた昆虫の全数（ＴＭ）から誘導される。
2ＴＢＷはタバコ青虫（ｂｕｄｗｏｒｍ）（Ｈｅｌｉｏｔｈｉｓ ｖｉｒｅｓｃｅｎｓ［Ｆａｂｒｉｃｉｕｓ］）
3ＣＬはシロイチモンジョトウガの幼虫（ｂｅｅｔ ａｒｍｙｗｏｒｍ）（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｅｘｉｇｕａ［Ｈｕｂｎｅｒ］）
4ＢＡＷはイラクサキンウアバ（ｃａｂｂａｇｅ ｌｏｏｐｅｒ）（Ｔｒｃｈｏｐｌｕｓｉａ ｎｉ ［Ｈｕｂｎｅｒ］）
*一つより多いテストの平均 殺虫的な適用では、活性化合物は、殺虫剤の適用の態様及び処方が、所定の適用において物質の活性に影響を与えるという事実を認識して、望ましい特定の利用に活性成分の分散を助けるために、当業者で普通使用される助剤及び担体と殺虫に有効な量で混合することにより、殺虫組成物中に処方される。従って、農業上の使用では、本発明の殺虫化合物は、適用の所望の態様に基づいて、比較的大きな粒径の顆粒として、水溶性又は水分散性の顆粒として、粉末状のダストとして、ウエッタブル粉末として、乳化可能な濃縮物として、溶液として、又は任意の二三の他の周知のタイプの処方物として処方できる。
これらの殺虫組成物は、水により希釈されたスプレイ、又はダスト、又は顆粒の何れかとして、昆虫のコントロールが望まれる場所に適用される。これらの処方物は、活性成分の約０．１重量％、０．２重量％、又は０．５重量％から約９５重量％又はそれ以上を含むことができる。
ダストは、殺虫剤に対する分散剤及び担体として働く、微細な固体例えばタルク、天然粘土、珪藻土、粉例えばくるみ殻及び木綿粉、並びに他の有機及び無機の固体との活性成分の自由流動性混合物であり、これらの微細な固体は、約５０ミクロンより小さい平均粒径を有する。本発明で有用な代表的なダスト処方物は、１．０部以下の殺虫化合物及び９９．０部のタルクを含むものである。
ウエッタブル粉末は、水又は他の分散剤中に容易に分散する微細な粒子の形にある。ウエッタブル粉末は、昆虫のコントロールが、乾燥ダストとして又は水或いは他の液体中のエマルションとしての何れかで望まれる場所に最終的に適用される。ウエッタブル粉末のための代表的な担体は、フラー土、カオリン粘土、シリカ及び他の非常に吸収性の容易に湿る無機希釈剤を含む。ウエッタブル粉末は、通常、担体の吸収性に応じて、約５−８０％の活性成分を含むように調製され、普通、また少量の分散を助けるための湿潤剤、分散剤又は乳化剤を含む。例えば、有用なウエッタブル粉末処方物は、８０．８部の殺虫性化合物、１７．９部のパルメット粘土、及び１．０部のナトリウムリグノスルホネート及び湿潤剤としての０．３部のスルホン化脂肪族ポリエステルを含む。
殺虫的な適用のための他の有用な処方物は、水又は他の分散剤中に分散可能な均一な液体組成物であり、そして殺虫性化合物及び液体又は固体の乳化剤からのみなるか、又はまた液体担体例えばキシレン、重質芳香族ナフサ、インホロン又は他の揮発性有機溶媒を含むことができる乳化可能な濃縮物（ＥＣ）である。殺虫的な適用では、これらの濃縮物は、水又は他の液体担体に分散し、そして通常処理されるべき場所にスプレイとして適用される。本質的な活性成分の重量％は、組成物が適用されるべきやり方に従って変化するが、一般に殺虫組成物の重量の０．５−９５％を活性成分が占める。
流動可能な処方物は、ＥＣと回様であるが、但し活性成分は、液体担体一般に水に懸濁される。流動可能物は、ＥＣと同じく、少量の界面活性剤を含み、そして活性成分を組成物の０．５−９５重量％、しばしば１０−５０重量％の範囲で含む。適用では、流動可能物は、水又は他の液体媒体中で希釈され、そして通常処理されるべき場所にスプレイとして適用される。
農業用処方物で使用される代表的な湿潤剤、分散剤又は乳化剤は、アルキル及びアルキルアリールスルホネート及びサルフェート及びそれらのナトリウム塩、アルキルアリールポリエーテルアルコール、硫酸化高級アルコール、ポリエチレンオキシド、スルホン化動物及び植物油、スルホン化石油、多価アルコールの脂肪酸エステル及びこれらエステルのエチレンオキシド付加生成物、及び長鎖メルカプタン及びエチレンオキシドの付加生成物を含むが、これらに限定されない。
多くの他のタイプの有用な表面活性剤が、市販されている。表面活性剤は、使用されるとき、通常、組成物の１−１５重量％を占める。
他の有用な処方物は、比較的非揮発性の溶媒例えば水、とうもろこし油、ケロセン、プロピレングリコール、又は他の好適な溶媒中の活性成分の懸濁物を含む。
殺虫性適用のためのなお他の有用な処方物は、所望の濃度で完全に可溶なもの例えばアセトン、アルキル化ナフタレン、キシレン又は他の有機溶媒である溶媒中の活性成分の簡単な溶液を含む。殺虫剤が比較的粗い粒子上に有する顆粒処方物は、大気中の分布について又は被覆作物のカバーの浸透について特に有用である。低沸点溶媒担体例えば二酸化炭素、プロパン又はブタンの揮発の結果として活性成分が微細な形で分散されている代表的なエアゾルである加圧噴霧も使用できる。水溶性又は水分散性の顆粒は、また本発明化合物の殺虫性の適用に有用な処方物である。これらの顆粒処方物は、自由流動性、非ダスト性且つ容易に水溶性又は水混和性である。米国特許第３９２０４４２号に記載された可溶性又は分散性の顆粒処方物は、本発明の殺虫性化合物とともに本発明で有用である。農場の農民により使用されるとき、顆粒処方物、乳化可能な濃縮物、流動可能な濃縮物、溶液などは、水により希釈されて、例えば０．１％又は０．２％から１．５％又は２％の範囲の活性成分の濃度を与える。
本発明の活性殺虫性化合物は、他の殺虫剤、殺かび剤、殺ネマトーダ剤、植物成長調節剤、肥料又は他の農業用化学品とともに、処方及び／又は適用できる。
昆虫をコントロールするために処方物単独又は他の農業用化学品とのものの何れかで本発明の活性化合物を使用するとき、有効量及び濃度の活性成分がコントロールが望まれる場所に適用される。場所は、例えば昆虫それら自体、昆虫が育っている植物、又は昆虫の生息地であろう。場所が土壌例えば農業上の作物が存在するか又は植えられようとする土壌であるとき、活性化合物の組成物は、土壌に適用されるか、又は任意に配合されだろう。殆どの適用では、有効量は、例えば約１０−５００ｇ／ｈａ、好ましくは約１００−２５０ｇ／ｈａのように低い。
種々の変法が、請求の範囲に規定されたような本明細書に規定された発明の概念としての本明細書の発明の概念から離れることなく、本発明の化合物の処方及び適用についてなされうることは、明らかである。
【特許請求の範囲】
１．式
（式中、Ｕは−（ＣＨ2）nであり、Ｑはヒドロキシであり、Ｒは
但し、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺはそれぞれ水素であり、Ｘは５員又は６員の複素環であって、任意にハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、又はアミノカルボニルにより置換されていてもよく、さらに複素環は、任意に−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＣＨ2）p、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｏ−（ＣＲ3Ｒ4）
q結合によりフェニル環に結合してもよく、Ｒ1及びＲ2は独立してハロアルキル又はハロアルコキシにより置換されたフェニル又はピリジルであり、Ｒ3及びＲ4は独立して水素及びメチルから選択され、ｎ及びｐは独立して１、２又は３であり、そしてｑは１又は２であり、但し、Ｒ1及びＲ2の少なくとも１個は、フェニル環のパラ位又は２−ピリジル環の５位で置換され、Ｒ3及びＲ4の２個以下はメチルであり、各脂肪族基は４個以下の炭素原子を含み、ハロゲンは臭素、塩素又はフッ素を意味し、各複素環は１−４個の窒素原子又は１又は２個の酸素又は硫黄原子又は１又は２個の窒素原子及び酸素又は硫黄原子を含む）
の化合物並びに対応するＮ−オキシド及び農業上許容できる塩。
２．Ｘにおいて複素環が、任意にハロゲン、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、又はハロアルコキシアルキルにより置換されていてもよい、１、２、４−オキサジアゾリル、オキサゾリニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１、２、３−チアジアゾリル、１、３、５−トリアジニル、及び１、２、４−トリアゾリルから選ばれ、そして任意の結合が−Ｏ−、−（ＣＨ2）p又は−Ｏ−（ＣＨＲ3）qから選ばれ、Ｒ1及びＲ2は独立してトリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメチルピリジル、及びトリフルオロメトキシピリジルから選ばれ、ｎは１であり、そしてｐ及びｑは独立して１又は２であり、但しハロゲンは塩素又はフッ素を意味する請求項１の化合物。
３．任意のＸ置換基が、アルキル、アルコキシ、シアノ、−（ＣＨ2）rＦ（式中、ｒは１、２又は３である）、ＣＨＦ2、ＣＦ3、及びＣＨ2ＯＣＨ3から選ばれ、任意の結合が−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−及び−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）から選ばれ、そしてＲ1及びＲ2がパラ位置で置換されている請求項２の化合物。
４．Ｒ1及びＲ2が独立してトリフルオロメチルフェニル及びトリフルオロメトキシフェニルから選ばれる請求項３の化合物。
５．Ｘにおける複素環において２−位置で２Ｈ−テトラゾール−５−イル置換されている請求項４の化合物。
６．Ｎ−[４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニルメチル]−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンである請求項５の化合物。
７．Ｎ−[４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチル]−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンＮ−オキシドである請求項５の化合物。
８．Ｎ−[４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチル]−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンである請求項５の化合物。
９．Ｎ−［４−［２−(２−フルオロエチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンである請求項５の化合物。
１０．Ｘにおける複素環において、６−位置で任意にピリジン−２−イル置換されていてもよい請求項４の化合物。
１１．Ｎ−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンである請求項１０の化合物。
１２．Ｎ−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンである請求項１０の化合物。
１３．Ｘにおける複素環において、４−位置で任意にピリジン−２−イル置換されていてもよい請求項４の化合物。
１４．Ｎ−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンである請求項１３の化合物。
１５．Ｎ−［４−（ピリミジン−２−イル）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンである請求項１２の化合物。
１６．Ｒ1及びＲ2が独立して５−トリフルオロメチルピリド−２−イル及び５−トリフルオロメトジピリド−２−イルから選ばれる請求項３の化合物。
１７．Ｎ−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメチルピリド−２−イル）ヒドロキシメチル］ピペリジンである請求項１６の化合物。
１８．少なくとも１種の農業上許容できる増量剤又は助剤と混合された、殺虫的に有効な量の請求項１の化合物を含む組成物。
１９．殺虫的に有効な量の請求項１８の組成物をコントロールが望まれる場所に適用することからなる昆虫をコントロールする方法。
１．式
（式中、Ｕは−（ＣＨ2）nであり、Ｑはヒドロキシであり、Ｒは
但し、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺはそれぞれ水素であり、Ｘは５員又は６員の複素環であって、任意にハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、又はアミノカルボニルにより置換されていてもよく、さらに複素環は、任意に−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＣＨ2）p、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｏ−（ＣＲ3Ｒ4）
q結合によりフェニル環に結合してもよく、Ｒ1及びＲ2は独立してハロアルキル又はハロアルコキシにより置換されたフェニル又はピリジルであり、Ｒ3及びＲ4は独立して水素及びメチルから選択され、ｎ及びｐは独立して１、２又は３であり、そしてｑは１又は２であり、但し、Ｒ1及びＲ2の少なくとも１個は、フェニル環のパラ位又は２−ピリジル環の５位で置換され、Ｒ3及びＲ4の２個以下はメチルであり、各脂肪族基は４個以下の炭素原子を含み、ハロゲンは臭素、塩素又はフッ素を意味し、各複素環は１−４個の窒素原子又は１又は２個の酸素又は硫黄原子又は１又は２個の窒素原子及び酸素又は硫黄原子を含む）
の化合物並びに対応するＮ−オキシド及び農業上許容できる塩。
２．Ｘにおいて複素環が、任意にハロゲン、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、又はハロアルコキシアルキルにより置換されていてもよい、１、２、４−オキサジアゾリル、オキサゾリニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１、２、３−チアジアゾリル、１、３、５−トリアジニル、及び１、２、４−トリアゾリルから選ばれ、そして任意の結合が−Ｏ−、−（ＣＨ2）p又は−Ｏ−（ＣＨＲ3）qから選ばれ、Ｒ1及びＲ2は独立してトリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメチルピリジル、及びトリフルオロメトキシピリジルから選ばれ、ｎは１であり、そしてｐ及びｑは独立して１又は２であり、但しハロゲンは塩素又はフッ素を意味する請求項１の化合物。
３．任意のＸ置換基が、アルキル、アルコキシ、シアノ、−（ＣＨ2）rＦ（式中、ｒは１、２又は３である）、ＣＨＦ2、ＣＦ3、及びＣＨ2ＯＣＨ3から選ばれ、任意の結合が−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−及び−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）から選ばれ、そしてＲ1及びＲ2がパラ位置で置換されている請求項２の化合物。
４．Ｒ1及びＲ2が独立してトリフルオロメチルフェニル及びトリフルオロメトキシフェニルから選ばれる請求項３の化合物。
５．Ｘにおける複素環において２−位置で２Ｈ−テトラゾール−５−イル置換されている請求項４の化合物。
６．Ｎ−[４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニルメチル]−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンである請求項５の化合物。
７．Ｎ−[４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチル]−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンＮ−オキシドである請求項５の化合物。
８．Ｎ−[４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチル]−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンである請求項５の化合物。
９．Ｎ−［４−［２−(２−フルオロエチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンである請求項５の化合物。
１０．Ｘにおける複素環において、６−位置で任意にピリジン−２−イル置換されていてもよい請求項４の化合物。
１１．Ｎ−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンである請求項１０の化合物。
１２．Ｎ−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンである請求項１０の化合物。
１３．Ｘにおける複素環において、４−位置で任意にピリジン−２−イル置換されていてもよい請求項４の化合物。
１４．Ｎ−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンである請求項１３の化合物。
１５．Ｎ−［４−（ピリミジン−２−イル）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンである請求項１２の化合物。
１６．Ｒ1及びＲ2が独立して５−トリフルオロメチルピリド−２−イル及び５−トリフルオロメトジピリド−２−イルから選ばれる請求項３の化合物。
１７．Ｎ−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルメチル］−４−［ビス（４−トリフルオロメチルピリド−２−イル）ヒドロキシメチル］ピペリジンである請求項１６の化合物。
１８．少なくとも１種の農業上許容できる増量剤又は助剤と混合された、殺虫的に有効な量の請求項１の化合物を含む組成物。
１９．殺虫的に有効な量の請求項１８の組成物をコントロールが望まれる場所に適用することからなる昆虫をコントロールする方法。
【公表番号】特表平１１−５０９５２４
【公表日】平成１１年（１９９９）８月２４日
【国際特許分類】
【出願番号】特願平８−５３５１０８
【出願日】平成８年（１９９６）５月１７日
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ９６／０７２０６
【国際公開番号】ＷＯ９６／３６２２８
【国際公開日】平成８年（１９９６）１１月２１日
【出願人】
【氏名又は名称】エフ エム シー コーポレーション
【公表日】平成１１年（１９９９）８月２４日
【国際特許分類】
【出願日】平成８年（１９９６）５月１７日
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ９６／０７２０６
【国際公開番号】ＷＯ９６／３６２２８
【国際公開日】平成８年（１９９６）１１月２１日
【出願人】
【氏名又は名称】エフ エム シー コーポレーション
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