水性懸濁液剤の製造法
【目的】角膜障害等の治療剤として有用な５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオンを有効成分として含有する安定な水性懸濁液剤を得る方法を提供する。
【構成】ポリビニルアルコール，ポリビニルピロリドン，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，メチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースの１種以上および５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオンを溶解したｐＨ８以上の水溶液に酸を加えてｐＨを７以下に調整して微細な５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオンの水性懸濁液剤を製造する
【構成】ポリビニルアルコール，ポリビニルピロリドン，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，メチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースの１種以上および５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオンを溶解したｐＨ８以上の水溶液に酸を加えてｐＨを７以下に調整して微細な５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオンの水性懸濁液剤を製造する
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、安定な水性懸濁液剤の製造法に関する。さらに詳しくは、糖尿病性白内障、角膜障害や虹彩・毛様体疾患などの予防・治療に有用な５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオンの安定な水性懸濁液剤の製造法に関する。
【０００２】
【従来技術】本発明の方法によって製造される水性懸濁液剤の主成分である５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオン（以下単にＣＴ−１１２ということもある。）はアルドース還元酵素阻害作用を有する公知化合物であって、人を含む哺乳動物の糖尿病性白内障、神経疾患および網膜症などの慢性症状の予防・治療効果を有すること（特開昭５７−２８０７５）、および虹彩・毛様体疾患の治療効果を有すること（特開昭６１−４３１１４）が知られている。上記疾患の治療・予防のために、ＣＴ−１１２を含有させた点眼液や注射液などの水性液剤を製造しようとする場合、ＣＴ−１１２は点眼剤や注射剤などとして使用するのに適当なｐＨ範囲においては水に極めて溶けにくいため、水性懸濁液剤を調製する必要がある。しかしながら、ＣＴ−１１２の水性懸濁液剤を調製しようとする場合、ＣＴ−１１２の原末をそのまま分散したり、適当な溶媒に溶解した後水性懸濁液剤にするなどの従来の方法で行うと、ＣＴ−１１２の凝集、製造時泡などへの取り込み、容器などへの吸着によりＣＴ−１１２の含量の低下や分散性不良が生じ、ＣＴ−１１２の安定な水性懸濁液剤を調製することは極めて困難であった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】このような現状にあって、本発明者等は上記の欠点を克服すべく種々検討し、ｐＨを調整したＣＴ−１１２を溶解した水溶液から特定の水溶性高分子化合物の存在下、ｐＨを変更することにより意外にも上記の諸欠点のない安定な水性懸濁液剤が得られることを見いだした。
【０００４】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、１．ポリビニルアルコール，ポリビニルピロリドン，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，メチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースからなる水溶液高分子化合物群から選ばれた１種以上および５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオンを溶解したｐＨ８以上の水溶液に酸を加えてｐＨを７以下に調整することを特徴とする微細な５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオンの水性懸濁液剤の製造法、および２．粒子径が１０μｍ以下の微細な５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオンを懸濁してなる水性点眼剤、である。
【０００５】本発明の水性懸濁液剤の薬効成分である５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオン（ＣＴ−１１２）は特開昭５７−２８０７５記載の方法またはそれに準じて製造することができる。本発明において、水性懸濁液剤の調製に用いるＣＴ−１１２は遊離の化合物でもよいが、たとえばナトリウム塩，カリウム塩などのアルカリ金属塩でもよい。本発明にかかる水性懸濁液剤の製造は次のようにして行う。まず、ポリビニルアルコール，ポリビニルピロリドン，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，メチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースからなる群から選ばれた１種以上（以下単に水溶性高分子化合物ということもある。）およびＣＴ−１１２を溶解したｐＨ８以上の水溶液を調製する。この水溶液の調製は、ＣＴ−１１２および水溶性高分子化合物を水に混合または溶解しついでｐＨを調整してもよく、いずれか一方を水に加えｐＨを調整した後他方を添加溶解してもよく、また予めｐＨを調整した水溶液にＣＴ−１１２および水溶性高分子化合物を溶解してもよい。ＣＴ−１１２と水溶性高分子化合物の水への添加は同時でも別々でもよくいずれが先であってもよい。この溶解過程はＣＴ−１１２の分解を防止するためできるだけ迅速に行うのが好ましい。また、水溶性高分子化合物は、予め水に溶解しておいたものを用いてもよく、このようにすることにより溶解時間を短縮することができる。
【０００６】水溶性高分子化合物の中でもヒドロキシプロピルメチルセルロースが最も好ましい。水溶性高分子化合物は必要と目的に応じてその２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。２種以上の組み合わせで用いる場合ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリビニルピロリドンとの併用、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリビニルアルコールとの併用およびヒドロキシプロピルメチルセルロースとヒドロキシエチルセルロースとの併用が好ましい。また必要により本発明で用いられる水溶性高分子化合物とそれ以外の水溶性高分子化合物たとえばポリエチレングリコールやカルボキシメチルセルロースナトリウムとを併用してもよい。
【０００７】水溶液のｐＨは８以上、好ましくは１０〜１３である。ｐＨが高すぎるとＣＴ−１１２の分解が起こり好ましくない。またｐＨが８未満のアルカリ性ではＣＴ−１１２を溶解するのに時間がかかり好ましくない。ＣＴ−１１２の濃度は通常０．５ｗ／ｗ％以上、好ましくは２〜５ｗ／ｗ％に調製される。水溶性高分子化合物の濃度は通常０．１〜１０ｗ／ｗ％、好ましくは０．５〜５ｗ／ｗ％に調製される。ｐＨの調整はアルカリ化合物の添加によって行われる。該アルカリ化合物としてはたとえば水酸化ナトリウム，水酸化カリウムなどの塩基の他、たとえば硼砂，炭酸ナトリウム，リン酸三ナトリウム，クエン酸三ナトリウムなど、水に溶けてアルカリ性を呈する塩が挙げられる。
【０００８】次に、このようにして得られた水溶液を撹拌しながらこれに酸を徐々に滴下して溶液のｐＨを７以下好ましくは４〜６程度に調整し、ＣＴ−１１２の結晶を析出させて水性懸濁液を得る。なお、撹拌はＣＴ−１１２の取り込みを避けるため極力発泡しないように行うのがよい。酸としてはたとえば塩酸，硫酸，酢酸，リン酸などの酸の他、たとえばリン酸一ナトリウム，クエン酸一ナトリウムなど、水に溶けて酸性を呈するものが挙げられる。このようにして得られる水性懸濁液剤はＣＴ−１１２の粒子径が、均一的に１０μｍ以下となり、またその結晶は親水性であり、水中で安定であるので、きわめて安定な水性懸濁液剤を得ることができる。また、本発明の製造方法によれば、水溶性高分子化合物の種類や濃度を変えることによって、容易に均一な微粒子を調製することができるので、無菌濾過が可能となり、無菌原料を必要としないで安定な水性懸濁液剤を得ることができる点でも極めて有利である。
【０００９】本発明の製造方法によって得られる水性懸濁液剤はそのままもしくは精製水を加えて配合成分の濃度を調整し、必要により他の添加剤を配合してたとえば点眼剤，注射剤に供することができる。水性懸濁液剤中におけるＣＴ−１１２の濃度は対象疾患の種類、その症状の程度、患者の年令・体重および投与方法などによって異なるが、通常０．０１〜５ｗ／ｗ％好ましくは約０．０５〜１ｗ／ｗ％程度の割合で配合するのがよい。
【００１０】本発明の水性懸濁液剤中の水溶性高分子化合物の濃度は、分散させようとするＣＴ−１１２の濃度や水溶性高分子化合物の種類や分子量などによっても異なるが、通常約０．００１〜１０ｗ／ｗ％、好ましくは０．０２〜０．５ｗ／ｗ％程度がよい。
【００１１】本発明の製造方法によって得られる水性懸濁液剤には、さらに場合によっては本発明の目的を損なわないかぎり、ＣＴ−１１２に加えて同種または異なった薬効成分を含有させてもよい。たとえば点眼剤にする場合、従来の点眼剤に通常配合されるたとえば緩衝剤、等張化剤［たとえばホウ酸、塩類（塩化ナトリウムなど）、グリセリン、糖類など］，防腐剤（たとえば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピペリジニウム、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エステル類など）を配合してもよい。それらは１種または２種以上を適宜組み合わせて用いられる。点眼剤中のこれらの添加割合は、緩衝剤は０．０５〜２ｗ／ｗ％、等張化剤は通常約５ｗ／ｗ％以下、防腐剤は通常約０．００１〜０．５ｗ／ｗ％程度配合するのがよい。
【００１２】
【発明の効果】本発明の水性懸濁液剤の製造方法によれば、水性懸濁液剤中におけるＣＴ−１１２は粒子径が１０μｍ以下の粒子として均一に分散しており、長期間安定で異物感のない水性懸濁液剤を得ることができる。したがって、本発明の水性懸濁液剤は、糖尿病性白内障、網膜症や虹彩・毛様体疾患などの予防・治療のため有利に使用することができる。
【００１３】
【実施例】以下、実験例および実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
〔実験例１〕分散剤の検討（１）実験方法滅菌精製水１００ｍｌに水酸化ナトリウム１ｇおよび５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオン５ｇを加えて溶かし、表１に示した濃度の各種分散剤５００ｍｌを加えた。この液を撹拌しながら８規定の塩酸を添加し、ｐＨ５.５に調整した液を顕微鏡で観察した。
【表１】
（２）結果この結果、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−６０、グリセリンを分散剤として用いた場合本化合物の結晶形が四角形で疎水性であるのに対し、ヒドロキシプルピルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，ヒドロキシエチルセルロースおよびメチルセルロースを分散剤として用いた場合には、その結晶は不定形で親水性の結晶であった。以上の結果から、水溶性高分子化合物としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，ヒドロキシエチルセルロースおよびメチルセルロースは分散剤として有用であることが認められた。
【００１４】〔実験例２〕安定試験■実験方法表２に示す処方を５ｍｌポリプロピレン製容器に充填し、４℃、１５℃、２５℃、３０℃、４０℃および５０℃において放置した。２カ月後に結晶性および凝集体を観察し、粒子径を測定した。上記処方はつぎのように調製した。約１０ｍｌの精製水にＨＰＭＣ、水酸化ナトリウムおよび本化合物（ＣＴ−１１２）を完全に溶解し滅菌濾過を行った。この溶液のｐＨは１２．２であった。これに撹拌しながら滅菌した塩酸を徐々に滴下しながらｐＨを５.５に調整した。この液にパラオキシ安息香酸メチル、エデト酸ナト リウム、濃グリセリン、クエン酸ナトリウムを溶解し無菌濾過した水溶液７０ｍｌを加えて、さらに滅菌精製水を加えて全量１００ｍｌとした。
【表２】
■結果本化合物（ＣＴ−１１２）の結晶はいずれの温度においても、２カ月後の本化合物の分散性もよく、凝集も観察されなかった。この結果から、この処方は凝集しにくく、長期間安定であることが確認された。
【００１５】〔実験例３〕添加剤による安定性添加剤による本化合物の安定性について検討した。まず、２倍濃度の表２に記載の処方１０ｍｌに下記に示した各種添加剤を含有する滅菌した水溶液１０ｍｌを加えた処方を調製した。
【表３】
■実験方法上記処方の懸濁水性液剤を５ｍｌポリプロピレン容器に入れ、サイクルテスト（５℃→２０℃→４０℃→２０℃各３時間＝１サイクル）を行った。４０サイクル後に本化合物の結晶形および分散形を観察し、その粒子径を測定した。
■結果いずれもその結晶形および粒子径の変化がなく、添加剤として使用可能であることが判った。
【００１６】〔実験例４〕表２に記載の処方に実験例３と同一の添加剤を加えて、それぞれの点眼液の使用感を下記の点数に従って評価した。その結果はつぎのとおりであった。
【表４】
この結果から、いずれの処方も刺激感がないことが判った。
【００１７】〔実験例５〕精製水（表５に記載のＸｍｌ）に水酸化ナトリウム（０．５ｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（表５に記載のＹｇ）およびＣＴ−１１２（１ｇ）を加えて溶かし、無菌濾過を行った。これに撹拌しながら滅菌した２規定の塩酸を徐々に滴下し、ｐＨ５．５に調整した。この液にＨＰＭＣ（表５に記載のＺｇ），パラオキシ安息香酸メチル（０．１２５ｇ）エデト酸ナトリウム（０．０５ｇ），濃グリセリン（９．５ｇ）およびクエン酸ナトリウム（０．２５ｇ）を溶解して無菌濾過した水溶液（８０ｍｌ）を加え、さらに滅菌精製水を加えて全量を５００ｍｌとして処方ａ，ｂおよびｃを調製した。それぞれの処方につき使用感を実験例４の判定基準にしたがって評価した。結果は表５に記載のとおりであった。
【表５】
この結果から、調製時における酸を滴下する前のＣＴ−１１２の濃度が０．５ｗ／ｗ％以上であれば刺激感のない点眼液が得られることが判った。
【００１８】〔実施例１〕約２００ｍｌの精製水に水酸化ナトリウム０.８ｇ、酢酸ナトリウム１ｇを完全に溶解し、これに５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４，−ジオン５ｇを加えて完全に溶解し、２.５ｗ／ｗ％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液２００μｌを加えて濾過滅菌を行った。この溶液のｐＨは１１．７であった。これに撹拌しながら滅菌した１規定の塩酸を徐々に滴下してｐＨ５に調整した。この液に濃グリセリン２０ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０.３ｇを溶解し無菌濾過した水溶液７００ｍｌを加え、さらに滅菌精製水を 加えて全量１０００ｍｌとした。
【００１９】〔実施例２〕約１０ｍｌの精製水に１規定の水酸化ナトリウム２ｍｌおよび５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４，−ジオン０.２５ｇを完全に溶解し１０ｗ／ｗ％のポリビニルアルコール１０ｍｌを加えた後無菌瀘過を行った。この溶液のｐＨは１１．８であった。これに撹拌しながら滅菌した１ｗ／ｗ％のリン酸を徐々に滴下してｐＨ５.５に調整した。この液にマンニット ４ｇおよび塩化ベンザルコニウム０.００５ｇを溶解し無菌濾過した水溶液７０ ｍｌを加えて、さらに滅菌精製水を加えて全量１００ｍｌとした。
【００２０】〔実施例３〕０.２規定の水酸化ナトリウム２２０μｌ、酢酸ナトリウム５ｍｇおよび５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４，−ジオン１２.５ｍｇを完全に溶解し２５ｗ／ｗ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液２００μｌを加えて、無菌濾過を行った。この溶液のｐＨは１１．８であった。これに撹拌しながら滅菌した０.５規定の塩酸を徐々に加えて滴下してｐ Ｈ５．５に調整した。この液にエデト酸ナトリウム１ｍｇを溶解して無菌濾過した水溶液３.５ｍｌを加えて、さらに滅菌精製水を加えて全量５ｍｌとした。
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、安定な水性懸濁液剤の製造法に関する。さらに詳しくは、糖尿病性白内障、角膜障害や虹彩・毛様体疾患などの予防・治療に有用な５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオンの安定な水性懸濁液剤の製造法に関する。
【０００２】
【従来技術】本発明の方法によって製造される水性懸濁液剤の主成分である５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオン（以下単にＣＴ−１１２ということもある。）はアルドース還元酵素阻害作用を有する公知化合物であって、人を含む哺乳動物の糖尿病性白内障、神経疾患および網膜症などの慢性症状の予防・治療効果を有すること（特開昭５７−２８０７５）、および虹彩・毛様体疾患の治療効果を有すること（特開昭６１−４３１１４）が知られている。上記疾患の治療・予防のために、ＣＴ−１１２を含有させた点眼液や注射液などの水性液剤を製造しようとする場合、ＣＴ−１１２は点眼剤や注射剤などとして使用するのに適当なｐＨ範囲においては水に極めて溶けにくいため、水性懸濁液剤を調製する必要がある。しかしながら、ＣＴ−１１２の水性懸濁液剤を調製しようとする場合、ＣＴ−１１２の原末をそのまま分散したり、適当な溶媒に溶解した後水性懸濁液剤にするなどの従来の方法で行うと、ＣＴ−１１２の凝集、製造時泡などへの取り込み、容器などへの吸着によりＣＴ−１１２の含量の低下や分散性不良が生じ、ＣＴ−１１２の安定な水性懸濁液剤を調製することは極めて困難であった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】このような現状にあって、本発明者等は上記の欠点を克服すべく種々検討し、ｐＨを調整したＣＴ−１１２を溶解した水溶液から特定の水溶性高分子化合物の存在下、ｐＨを変更することにより意外にも上記の諸欠点のない安定な水性懸濁液剤が得られることを見いだした。
【０００４】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、１．ポリビニルアルコール，ポリビニルピロリドン，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，メチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースからなる水溶液高分子化合物群から選ばれた１種以上および５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオンを溶解したｐＨ８以上の水溶液に酸を加えてｐＨを７以下に調整することを特徴とする微細な５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオンの水性懸濁液剤の製造法、および２．粒子径が１０μｍ以下の微細な５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオンを懸濁してなる水性点眼剤、である。
【０００５】本発明の水性懸濁液剤の薬効成分である５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオン（ＣＴ−１１２）は特開昭５７−２８０７５記載の方法またはそれに準じて製造することができる。本発明において、水性懸濁液剤の調製に用いるＣＴ−１１２は遊離の化合物でもよいが、たとえばナトリウム塩，カリウム塩などのアルカリ金属塩でもよい。本発明にかかる水性懸濁液剤の製造は次のようにして行う。まず、ポリビニルアルコール，ポリビニルピロリドン，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，メチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースからなる群から選ばれた１種以上（以下単に水溶性高分子化合物ということもある。）およびＣＴ−１１２を溶解したｐＨ８以上の水溶液を調製する。この水溶液の調製は、ＣＴ−１１２および水溶性高分子化合物を水に混合または溶解しついでｐＨを調整してもよく、いずれか一方を水に加えｐＨを調整した後他方を添加溶解してもよく、また予めｐＨを調整した水溶液にＣＴ−１１２および水溶性高分子化合物を溶解してもよい。ＣＴ−１１２と水溶性高分子化合物の水への添加は同時でも別々でもよくいずれが先であってもよい。この溶解過程はＣＴ−１１２の分解を防止するためできるだけ迅速に行うのが好ましい。また、水溶性高分子化合物は、予め水に溶解しておいたものを用いてもよく、このようにすることにより溶解時間を短縮することができる。
【０００６】水溶性高分子化合物の中でもヒドロキシプロピルメチルセルロースが最も好ましい。水溶性高分子化合物は必要と目的に応じてその２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。２種以上の組み合わせで用いる場合ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリビニルピロリドンとの併用、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリビニルアルコールとの併用およびヒドロキシプロピルメチルセルロースとヒドロキシエチルセルロースとの併用が好ましい。また必要により本発明で用いられる水溶性高分子化合物とそれ以外の水溶性高分子化合物たとえばポリエチレングリコールやカルボキシメチルセルロースナトリウムとを併用してもよい。
【０００７】水溶液のｐＨは８以上、好ましくは１０〜１３である。ｐＨが高すぎるとＣＴ−１１２の分解が起こり好ましくない。またｐＨが８未満のアルカリ性ではＣＴ−１１２を溶解するのに時間がかかり好ましくない。ＣＴ−１１２の濃度は通常０．５ｗ／ｗ％以上、好ましくは２〜５ｗ／ｗ％に調製される。水溶性高分子化合物の濃度は通常０．１〜１０ｗ／ｗ％、好ましくは０．５〜５ｗ／ｗ％に調製される。ｐＨの調整はアルカリ化合物の添加によって行われる。該アルカリ化合物としてはたとえば水酸化ナトリウム，水酸化カリウムなどの塩基の他、たとえば硼砂，炭酸ナトリウム，リン酸三ナトリウム，クエン酸三ナトリウムなど、水に溶けてアルカリ性を呈する塩が挙げられる。
【０００８】次に、このようにして得られた水溶液を撹拌しながらこれに酸を徐々に滴下して溶液のｐＨを７以下好ましくは４〜６程度に調整し、ＣＴ−１１２の結晶を析出させて水性懸濁液を得る。なお、撹拌はＣＴ−１１２の取り込みを避けるため極力発泡しないように行うのがよい。酸としてはたとえば塩酸，硫酸，酢酸，リン酸などの酸の他、たとえばリン酸一ナトリウム，クエン酸一ナトリウムなど、水に溶けて酸性を呈するものが挙げられる。このようにして得られる水性懸濁液剤はＣＴ−１１２の粒子径が、均一的に１０μｍ以下となり、またその結晶は親水性であり、水中で安定であるので、きわめて安定な水性懸濁液剤を得ることができる。また、本発明の製造方法によれば、水溶性高分子化合物の種類や濃度を変えることによって、容易に均一な微粒子を調製することができるので、無菌濾過が可能となり、無菌原料を必要としないで安定な水性懸濁液剤を得ることができる点でも極めて有利である。
【０００９】本発明の製造方法によって得られる水性懸濁液剤はそのままもしくは精製水を加えて配合成分の濃度を調整し、必要により他の添加剤を配合してたとえば点眼剤，注射剤に供することができる。水性懸濁液剤中におけるＣＴ−１１２の濃度は対象疾患の種類、その症状の程度、患者の年令・体重および投与方法などによって異なるが、通常０．０１〜５ｗ／ｗ％好ましくは約０．０５〜１ｗ／ｗ％程度の割合で配合するのがよい。
【００１０】本発明の水性懸濁液剤中の水溶性高分子化合物の濃度は、分散させようとするＣＴ−１１２の濃度や水溶性高分子化合物の種類や分子量などによっても異なるが、通常約０．００１〜１０ｗ／ｗ％、好ましくは０．０２〜０．５ｗ／ｗ％程度がよい。
【００１１】本発明の製造方法によって得られる水性懸濁液剤には、さらに場合によっては本発明の目的を損なわないかぎり、ＣＴ−１１２に加えて同種または異なった薬効成分を含有させてもよい。たとえば点眼剤にする場合、従来の点眼剤に通常配合されるたとえば緩衝剤、等張化剤［たとえばホウ酸、塩類（塩化ナトリウムなど）、グリセリン、糖類など］，防腐剤（たとえば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピペリジニウム、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エステル類など）を配合してもよい。それらは１種または２種以上を適宜組み合わせて用いられる。点眼剤中のこれらの添加割合は、緩衝剤は０．０５〜２ｗ／ｗ％、等張化剤は通常約５ｗ／ｗ％以下、防腐剤は通常約０．００１〜０．５ｗ／ｗ％程度配合するのがよい。
【００１２】
【発明の効果】本発明の水性懸濁液剤の製造方法によれば、水性懸濁液剤中におけるＣＴ−１１２は粒子径が１０μｍ以下の粒子として均一に分散しており、長期間安定で異物感のない水性懸濁液剤を得ることができる。したがって、本発明の水性懸濁液剤は、糖尿病性白内障、網膜症や虹彩・毛様体疾患などの予防・治療のため有利に使用することができる。
【００１３】
【実施例】以下、実験例および実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
〔実験例１〕分散剤の検討（１）実験方法滅菌精製水１００ｍｌに水酸化ナトリウム１ｇおよび５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオン５ｇを加えて溶かし、表１に示した濃度の各種分散剤５００ｍｌを加えた。この液を撹拌しながら８規定の塩酸を添加し、ｐＨ５.５に調整した液を顕微鏡で観察した。
【表１】
（２）結果この結果、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−６０、グリセリンを分散剤として用いた場合本化合物の結晶形が四角形で疎水性であるのに対し、ヒドロキシプルピルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，ヒドロキシエチルセルロースおよびメチルセルロースを分散剤として用いた場合には、その結晶は不定形で親水性の結晶であった。以上の結果から、水溶性高分子化合物としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，ヒドロキシエチルセルロースおよびメチルセルロースは分散剤として有用であることが認められた。
【００１４】〔実験例２〕安定試験
【表２】
【００１５】〔実験例３〕添加剤による安定性添加剤による本化合物の安定性について検討した。まず、２倍濃度の表２に記載の処方１０ｍｌに下記に示した各種添加剤を含有する滅菌した水溶液１０ｍｌを加えた処方を調製した。
【表３】
【００１６】〔実験例４〕表２に記載の処方に実験例３と同一の添加剤を加えて、それぞれの点眼液の使用感を下記の点数に従って評価した。その結果はつぎのとおりであった。
【表４】
この結果から、いずれの処方も刺激感がないことが判った。
【００１７】〔実験例５〕精製水（表５に記載のＸｍｌ）に水酸化ナトリウム（０．５ｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（表５に記載のＹｇ）およびＣＴ−１１２（１ｇ）を加えて溶かし、無菌濾過を行った。これに撹拌しながら滅菌した２規定の塩酸を徐々に滴下し、ｐＨ５．５に調整した。この液にＨＰＭＣ（表５に記載のＺｇ），パラオキシ安息香酸メチル（０．１２５ｇ）エデト酸ナトリウム（０．０５ｇ），濃グリセリン（９．５ｇ）およびクエン酸ナトリウム（０．２５ｇ）を溶解して無菌濾過した水溶液（８０ｍｌ）を加え、さらに滅菌精製水を加えて全量を５００ｍｌとして処方ａ，ｂおよびｃを調製した。それぞれの処方につき使用感を実験例４の判定基準にしたがって評価した。結果は表５に記載のとおりであった。
【表５】
この結果から、調製時における酸を滴下する前のＣＴ−１１２の濃度が０．５ｗ／ｗ％以上であれば刺激感のない点眼液が得られることが判った。
【００１８】〔実施例１〕約２００ｍｌの精製水に水酸化ナトリウム０.８ｇ、酢酸ナトリウム１ｇを完全に溶解し、これに５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４，−ジオン５ｇを加えて完全に溶解し、２.５ｗ／ｗ％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液２００μｌを加えて濾過滅菌を行った。この溶液のｐＨは１１．７であった。これに撹拌しながら滅菌した１規定の塩酸を徐々に滴下してｐＨ５に調整した。この液に濃グリセリン２０ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０.３ｇを溶解し無菌濾過した水溶液７００ｍｌを加え、さらに滅菌精製水を 加えて全量１０００ｍｌとした。
【００１９】〔実施例２〕約１０ｍｌの精製水に１規定の水酸化ナトリウム２ｍｌおよび５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４，−ジオン０.２５ｇを完全に溶解し１０ｗ／ｗ％のポリビニルアルコール１０ｍｌを加えた後無菌瀘過を行った。この溶液のｐＨは１１．８であった。これに撹拌しながら滅菌した１ｗ／ｗ％のリン酸を徐々に滴下してｐＨ５.５に調整した。この液にマンニット ４ｇおよび塩化ベンザルコニウム０.００５ｇを溶解し無菌濾過した水溶液７０ ｍｌを加えて、さらに滅菌精製水を加えて全量１００ｍｌとした。
【００２０】〔実施例３〕０.２規定の水酸化ナトリウム２２０μｌ、酢酸ナトリウム５ｍｇおよび５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４，−ジオン１２.５ｍｇを完全に溶解し２５ｗ／ｗ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液２００μｌを加えて、無菌濾過を行った。この溶液のｐＨは１１．８であった。これに撹拌しながら滅菌した０.５規定の塩酸を徐々に加えて滴下してｐ Ｈ５．５に調整した。この液にエデト酸ナトリウム１ｍｇを溶解して無菌濾過した水溶液３.５ｍｌを加えて、さらに滅菌精製水を加えて全量５ｍｌとした。
【特許請求の範囲】
【請求項１】ポリビニルアルコール，ポリビニルピロリドン，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，メチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースからなる水溶性高分子化合物群から選ばれた１種以上および５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオンを溶解したｐＨ８以上の水溶液に酸を加えてｐＨを７以下に調整することを特徴とする微細な５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオンの水性懸濁液剤の製造法。
【請求項２】水溶液中の水溶性高分子化合物および５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオンの含有割合がそれぞれ０．１〜１０ｗ／ｗ％および０．５ｗ／ｗ％以上である請求項１記載の水性懸濁液剤の製造法。
【請求項３】選ばれた水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１記載の水性懸濁液剤の製造法。
【請求項４】選ばれた水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリビニルピロリドンである請求項１記載の水性懸濁液剤の製造法。
【請求項５】選ばれた水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリビニルアルコールである請求項１記載の水性懸濁液剤の製造法。
【請求項６】選ばれた水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルメチルセルロースとヒドロキシエチルセルロースである請求項１記載の水性懸濁液剤の製造法。
【請求項７】水溶液のｐＨが１０〜１３である請求項１記載の水性懸濁液剤の製造法。
【請求項８】酸を加えてｐＨを４〜６に調整する請求項１記載の水性懸濁液剤の製造法。
【請求項９】粒子径が１０μｍ以下の微細な５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオンを懸濁してなる水性点眼剤
【請求項１】ポリビニルアルコール，ポリビニルピロリドン，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，メチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースからなる水溶性高分子化合物群から選ばれた１種以上および５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオンを溶解したｐＨ８以上の水溶液に酸を加えてｐＨを７以下に調整することを特徴とする微細な５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオンの水性懸濁液剤の製造法。
【請求項２】水溶液中の水溶性高分子化合物および５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオンの含有割合がそれぞれ０．１〜１０ｗ／ｗ％および０．５ｗ／ｗ％以上である請求項１記載の水性懸濁液剤の製造法。
【請求項３】選ばれた水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１記載の水性懸濁液剤の製造法。
【請求項４】選ばれた水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリビニルピロリドンである請求項１記載の水性懸濁液剤の製造法。
【請求項５】選ばれた水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリビニルアルコールである請求項１記載の水性懸濁液剤の製造法。
【請求項６】選ばれた水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルメチルセルロースとヒドロキシエチルセルロースである請求項１記載の水性懸濁液剤の製造法。
【請求項７】水溶液のｐＨが１０〜１３である請求項１記載の水性懸濁液剤の製造法。
【請求項８】酸を加えてｐＨを４〜６に調整する請求項１記載の水性懸濁液剤の製造法。
【請求項９】粒子径が１０μｍ以下の微細な５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオンを懸濁してなる水性点眼剤
【公開番号】特開平５−１８６３４８
【公開日】平成５年（１９９３）７月２７日
【国際特許分類】
【出願番号】特願平４−６７５７４
【出願日】平成４年（１９９２）３月２５日
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成３年３月５日 日本薬学会発行の「日本薬学会第１１１年会講演要旨集」に発表
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【出願人】（０００１９９１７５）千寿製薬株式会社 (46)
【公開日】平成５年（１９９３）７月２７日
【国際特許分類】
【出願日】平成４年（１９９２）３月２５日
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成３年３月５日 日本薬学会発行の「日本薬学会第１１１年会講演要旨集」に発表
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【出願人】（０００１９９１７５）千寿製薬株式会社 (46)
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