水性製剤の増粘剤
【課題】ヒアルロン酸水溶液にグリセリン、グルコース等の非電解質を加えて増粘することは知られているが食塩などの電解質を含有する場合は適用できない。そのような制約を受けないヒアルロン酸水溶液の増粘剤の提供。
【解決手段】ホウ酸よりなるヒアルロン酸を溶解含有する水性製剤の増粘剤、ホウ酸を配合することを特徴とするヒアルロン酸水性製剤の増粘方法、及び粘度を増加したヒアルロン酸含有水性製剤の製造法。
【解決手段】ホウ酸よりなるヒアルロン酸を溶解含有する水性製剤の増粘剤、ホウ酸を配合することを特徴とするヒアルロン酸水性製剤の増粘方法、及び粘度を増加したヒアルロン酸含有水性製剤の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒアルロン酸を溶解含有する水性製剤の増粘剤、増粘方法および増粘されたヒアルロン酸含有水性製剤の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒアルロン酸は哺乳動物の結合組織に広く存在する高分子多糖で、Ｎ−アセチルグルコサミンとグルクロン酸が交互直鎖状に結合した構造を有し、水溶液は強い粘性を示すので、この性質を利用して白内障や緑内障の治療、角膜移植等の眼手術、変形性関節症、火傷等の処置に注入剤、注射剤や外用剤として用いられている。また眼組織表面の損傷、眼乾燥症候群の処置に点眼剤としても用いられている。ヒアルロン酸水溶液の粘性を利用するには該水溶液の粘度をできるだけ高くするのが望ましく、その目的でヒアルロン酸塩をグリセリンやグルコースのような非電解質で等張化した水に溶解した製剤が提案されている（特開昭５８−５７３１９号）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、この製剤は食塩などの電解質を含有する製剤の場合には適用できず、実地の応用面における制約を免れない。本発明はそのような制約を受けることなく高粘度化されたヒアルロン酸水溶液を提供しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らはヒアルロン酸ナトリウムに塩化ナトリウム及びホウ酸を種々の割合で配合して等張水溶液を調製する場合ホウ酸の濃度を高くすると調製時の粘度が高くなることを発見した。
【０００５】
本発明はこの知見に基づくもので、ホウ酸よりなるヒアルロン酸を溶解含有する水性製剤の増粘剤、ホウ酸を配合することを特徴とするヒアルロン酸を溶解含有する水性製剤の増粘方法、及びヒアルロン酸を溶解含有する水性製剤にホウ酸を配合することを特徴とする粘度を増加したヒアルロン酸含有水性製剤の製造法に関する。
【０００６】
ヒアルロン酸およびホウ酸は遊離酸もしくは塩の形態で水に溶解し、水溶液中ではｐＨに従って相互に移行しうるので、本発明においては特記しない限りヒアルロン酸もしくはホウ酸として遊離酸型と塩型を総称するものとする。ヒアルロン酸としては分子量１０万〜３００万を有するものが一般に用いられる。
【０００７】
ヒアルロン酸水溶液の粘度は経日的に次第に低下する傾向を示すが、ホウ酸を配合した場合は配合しない場合に比べ、溶液調製当初の粘度が増加するのみならず、経日後の粘度も、経日的な低下にもかかわらず著しい高粘度を保たせることができる。
【０００８】
配合されるホウ酸の水溶液中における濃度は０．１〜３％、好ましくは０．５〜３％、より好ましくは１．５〜２．５％である。水性製剤には上記の成分のほかに、本発明の目的を達し得る限り他の薬効成分、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤を含有させることができる。他の薬効成分としては、たとえば抗菌剤、キレート剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、抗生物質、鎮痛剤、眼圧降下剤、免疫調節剤等があげられる。等張化剤としては、たとえば塩化ナトリウム、塩化カリウム、糖類、多価アルコール類等があり、緩衝剤としては、たとえば酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等、あるいはこれらの塩と対応する酸とが併用される。ホウ酸ナトリウムなどのホウ酸塩は緩衝剤としてのみならず増粘剤として作用させることもできる。
【０００９】
本発明は、以下を提供する。
（項目１）
ホウ酸よりなるヒアルロン酸を含有する水性製剤の増粘剤。
（項目２）
ヒアルロン酸がナトリウム塩である上記項目１記載の増粘剤。
（項目３）
水性製剤がヒアルロン酸を０．００１〜０．５重量％含有する上記項目１記載の増粘剤。
（項目４）
水性製剤のｐＨが５〜７．５である上記項目１記載の増粘剤。
（項目５）
ホウ酸を配合することを特徴とするヒアルロン酸を含有する水性製剤の増粘方法。
（項目６）
水性製剤がヒアルロン酸を０．００１〜０．５重量％含有する上記項目５記載の方法。
（項目７）
ホウ酸が遊離酸として０．１〜５重量％配合される上記項目５記載の方法。
（項目８）
ホウ酸が遊離酸として０．５〜２重量％配合される上記項目６記載の方法。
（項目９）
ヒアルロン酸がナトリウム塩である上記項目５記載の方法。
（項目１０）
水性製剤のｐＨが５〜７．５である上記項目５記載の方法。
（項目１１）
ヒアルロン酸を含有する水性製剤にホウ酸を配合することを特徴とする粘度を増加したヒアルロン酸含有水性製剤の製造法。
（項目１２）
ヒアルロン酸がナトリウム塩である上記項目１１記載の製造法。
（項目１３）
水性製剤のｐＨが５〜７．５である上記項目１１記載の製造法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によればヒアルロン酸水溶液にホウ酸を配合することにより簡易に溶液の粘度を上昇させることができ、経日後もなお高い粘度を保たせることができ、また必要に応じて電解質を加えることにより、粘度の調節も可能であるため、たとえば眼科手術時に用いる水性製剤に有利に用いられる。
【００１１】
以下に実験例および実施例を挙げて本発明をさらに説明する。
【００１２】
実験例１
表１および表２の処方に従って水溶液を調製し、その粘度を経日的に測定した。結果を表３および表４に示す。
【００１３】
【００１４】
（表１と２のヒアルロン酸ナトリウムは分子量２００万（株）資生堂製）
【００１５】
以下の表３、表４および表７、表８において、
【００１６】
【００１７】
【００１８】
【００１９】
【００２０】
表１、表２および表３、表４から明らかなようにホウ酸の配合量が増加するにつれて調製当初の粘度は増加し、経日後もその傾向は保持された。またグルコン酸クロルヘキシジンの併用でも上記の傾向は変わらなかった。
【００２１】
実験例２
表５および表６の処方に従って水溶液を調製し、その粘度を経日的に測定した。結果を表７および表８に示す。
【００２２】
（ヒアルロン酸ナトリウムは分子量２００万（株）資生堂製）
【００２３】
【００２４】
〔ヒアルロン酸ナトリウムは分子量６０〜１２０万（平均９５．５５万）、 （株）資生堂製〕
【００２５】
【００２６】
【００２７】
【００２８】
【００２９】
表５の処方においては表１の処方に比べ、ヒアルロン酸ナトリウムが２倍に増量されているので、表７に示されるように水溶液の粘度も高くなっているが、ホウ酸の配合量が増加するにつれて調製当初の粘度は増加し経日後もその傾向は保持された。表６および表８から明らかなように、ヒアルロン酸ナトリウムの分子量が表５の場合の２００万に比べ約半分に低下してもホウ酸の配合量が増加するにつれて上記の傾向は変わらなかった。また、ｐＨ５およびｐＨ７．５についてもホウ酸の配合により当初粘度は増加した。
【実施例１】
【００３０】
100 mL中
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０１ｇ
塩酸ナファゾリン ０．００５ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン ０．０５ｇ
ホウ酸 １．５ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ０．０２ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１ｇ
塩酸 適量
滅菌精製水 適量（ｐＨ５．０）
【実施例２】
【００３１】
100 mL中
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０１ｇ
アラントイン ０．００５ｇ
メチル硫酸ネオスチグミン ０．００５ｇ
フラビンアデニンジヌムレオチド ０．０１ｇ
イプシロンアミノカプロン ０．１ｇ
ホウ酸 ２．０ｇ
水酸化ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量（ｐＨ７．５）
【実施例３】
【００３２】
100 mL中
ヒアルロン酸ナトリウム ０．００５ｇ
塩化ナトリウム ０．５ｇ
塩化カリウム ０．２ｇ
ホウ酸 １．２ｇ
乾燥炭酸ナトリウム ０．０５ｇ
水酸化ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量（ｐＨ７．０）
【実施例４】
【００３３】
100 mL中
ヒアルロン酸ナトリウム ０．００５ｇ
パルミチン酸レチノール １００，０００Ｉ．Ｕ．
ポリソルベート ８０ ０．２ｇ
濃グリセリン ０．５ｇ
ホウ酸 １．５ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
ホウ砂 適量
滅菌精製水 適量（ｐＨ７．０）
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３４】
【特許文献１】特開昭５８−５７３１９号
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒアルロン酸を溶解含有する水性製剤の増粘剤、増粘方法および増粘されたヒアルロン酸含有水性製剤の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒアルロン酸は哺乳動物の結合組織に広く存在する高分子多糖で、Ｎ−アセチルグルコサミンとグルクロン酸が交互直鎖状に結合した構造を有し、水溶液は強い粘性を示すので、この性質を利用して白内障や緑内障の治療、角膜移植等の眼手術、変形性関節症、火傷等の処置に注入剤、注射剤や外用剤として用いられている。また眼組織表面の損傷、眼乾燥症候群の処置に点眼剤としても用いられている。ヒアルロン酸水溶液の粘性を利用するには該水溶液の粘度をできるだけ高くするのが望ましく、その目的でヒアルロン酸塩をグリセリンやグルコースのような非電解質で等張化した水に溶解した製剤が提案されている（特開昭５８−５７３１９号）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、この製剤は食塩などの電解質を含有する製剤の場合には適用できず、実地の応用面における制約を免れない。本発明はそのような制約を受けることなく高粘度化されたヒアルロン酸水溶液を提供しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らはヒアルロン酸ナトリウムに塩化ナトリウム及びホウ酸を種々の割合で配合して等張水溶液を調製する場合ホウ酸の濃度を高くすると調製時の粘度が高くなることを発見した。
【０００５】
本発明はこの知見に基づくもので、ホウ酸よりなるヒアルロン酸を溶解含有する水性製剤の増粘剤、ホウ酸を配合することを特徴とするヒアルロン酸を溶解含有する水性製剤の増粘方法、及びヒアルロン酸を溶解含有する水性製剤にホウ酸を配合することを特徴とする粘度を増加したヒアルロン酸含有水性製剤の製造法に関する。
【０００６】
ヒアルロン酸およびホウ酸は遊離酸もしくは塩の形態で水に溶解し、水溶液中ではｐＨに従って相互に移行しうるので、本発明においては特記しない限りヒアルロン酸もしくはホウ酸として遊離酸型と塩型を総称するものとする。ヒアルロン酸としては分子量１０万〜３００万を有するものが一般に用いられる。
【０００７】
ヒアルロン酸水溶液の粘度は経日的に次第に低下する傾向を示すが、ホウ酸を配合した場合は配合しない場合に比べ、溶液調製当初の粘度が増加するのみならず、経日後の粘度も、経日的な低下にもかかわらず著しい高粘度を保たせることができる。
【０００８】
配合されるホウ酸の水溶液中における濃度は０．１〜３％、好ましくは０．５〜３％、より好ましくは１．５〜２．５％である。水性製剤には上記の成分のほかに、本発明の目的を達し得る限り他の薬効成分、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤を含有させることができる。他の薬効成分としては、たとえば抗菌剤、キレート剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、抗生物質、鎮痛剤、眼圧降下剤、免疫調節剤等があげられる。等張化剤としては、たとえば塩化ナトリウム、塩化カリウム、糖類、多価アルコール類等があり、緩衝剤としては、たとえば酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等、あるいはこれらの塩と対応する酸とが併用される。ホウ酸ナトリウムなどのホウ酸塩は緩衝剤としてのみならず増粘剤として作用させることもできる。
【０００９】
本発明は、以下を提供する。
（項目１）
ホウ酸よりなるヒアルロン酸を含有する水性製剤の増粘剤。
（項目２）
ヒアルロン酸がナトリウム塩である上記項目１記載の増粘剤。
（項目３）
水性製剤がヒアルロン酸を０．００１〜０．５重量％含有する上記項目１記載の増粘剤。
（項目４）
水性製剤のｐＨが５〜７．５である上記項目１記載の増粘剤。
（項目５）
ホウ酸を配合することを特徴とするヒアルロン酸を含有する水性製剤の増粘方法。
（項目６）
水性製剤がヒアルロン酸を０．００１〜０．５重量％含有する上記項目５記載の方法。
（項目７）
ホウ酸が遊離酸として０．１〜５重量％配合される上記項目５記載の方法。
（項目８）
ホウ酸が遊離酸として０．５〜２重量％配合される上記項目６記載の方法。
（項目９）
ヒアルロン酸がナトリウム塩である上記項目５記載の方法。
（項目１０）
水性製剤のｐＨが５〜７．５である上記項目５記載の方法。
（項目１１）
ヒアルロン酸を含有する水性製剤にホウ酸を配合することを特徴とする粘度を増加したヒアルロン酸含有水性製剤の製造法。
（項目１２）
ヒアルロン酸がナトリウム塩である上記項目１１記載の製造法。
（項目１３）
水性製剤のｐＨが５〜７．５である上記項目１１記載の製造法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によればヒアルロン酸水溶液にホウ酸を配合することにより簡易に溶液の粘度を上昇させることができ、経日後もなお高い粘度を保たせることができ、また必要に応じて電解質を加えることにより、粘度の調節も可能であるため、たとえば眼科手術時に用いる水性製剤に有利に用いられる。
【００１１】
以下に実験例および実施例を挙げて本発明をさらに説明する。
【００１２】
実験例１
表１および表２の処方に従って水溶液を調製し、その粘度を経日的に測定した。結果を表３および表４に示す。
【００１３】
【００１４】
（表１と２のヒアルロン酸ナトリウムは分子量２００万（株）資生堂製）
【００１５】
以下の表３、表４および表７、表８において、
【００１６】
【００１７】
【００１８】
【００１９】
【００２０】
表１、表２および表３、表４から明らかなようにホウ酸の配合量が増加するにつれて調製当初の粘度は増加し、経日後もその傾向は保持された。またグルコン酸クロルヘキシジンの併用でも上記の傾向は変わらなかった。
【００２１】
実験例２
表５および表６の処方に従って水溶液を調製し、その粘度を経日的に測定した。結果を表７および表８に示す。
【００２２】
（ヒアルロン酸ナトリウムは分子量２００万（株）資生堂製）
【００２３】
【００２４】
〔ヒアルロン酸ナトリウムは分子量６０〜１２０万（平均９５．５５万）、 （株）資生堂製〕
【００２５】
【００２６】
【００２７】
【００２８】
【００２９】
表５の処方においては表１の処方に比べ、ヒアルロン酸ナトリウムが２倍に増量されているので、表７に示されるように水溶液の粘度も高くなっているが、ホウ酸の配合量が増加するにつれて調製当初の粘度は増加し経日後もその傾向は保持された。表６および表８から明らかなように、ヒアルロン酸ナトリウムの分子量が表５の場合の２００万に比べ約半分に低下してもホウ酸の配合量が増加するにつれて上記の傾向は変わらなかった。また、ｐＨ５およびｐＨ７．５についてもホウ酸の配合により当初粘度は増加した。
【実施例１】
【００３０】
100 mL中
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０１ｇ
塩酸ナファゾリン ０．００５ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン ０．０５ｇ
ホウ酸 １．５ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ０．０２ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１ｇ
塩酸 適量
滅菌精製水 適量（ｐＨ５．０）
【実施例２】
【００３１】
100 mL中
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０１ｇ
アラントイン ０．００５ｇ
メチル硫酸ネオスチグミン ０．００５ｇ
フラビンアデニンジヌムレオチド ０．０１ｇ
イプシロンアミノカプロン ０．１ｇ
ホウ酸 ２．０ｇ
水酸化ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量（ｐＨ７．５）
【実施例３】
【００３２】
100 mL中
ヒアルロン酸ナトリウム ０．００５ｇ
塩化ナトリウム ０．５ｇ
塩化カリウム ０．２ｇ
ホウ酸 １．２ｇ
乾燥炭酸ナトリウム ０．０５ｇ
水酸化ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量（ｐＨ７．０）
【実施例４】
【００３３】
100 mL中
ヒアルロン酸ナトリウム ０．００５ｇ
パルミチン酸レチノール １００，０００Ｉ．Ｕ．
ポリソルベート ８０ ０．２ｇ
濃グリセリン ０．５ｇ
ホウ酸 １．５ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
ホウ砂 適量
滅菌精製水 適量（ｐＨ７．０）
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３４】
【特許文献１】特開昭５８−５７３１９号
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載される発明。
【請求項１】
本明細書に記載される発明。
【公開番号】特開２０１１−４２６８２（Ｐ２０１１−４２６８２Ａ）
【公開日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２４２７３４（Ｐ２０１０−２４２７３４）
【出願日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【分割の表示】特願平１０−１２８６５８の分割
【原出願日】平成１０年５月１２日（１９９８．５．１２）
【出願人】（０００１９９１７５）千寿製薬株式会社 (46)
【出願人】（０００００１９５９）株式会社資生堂 (1,748)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【分割の表示】特願平１０−１２８６５８の分割
【原出願日】平成１０年５月１２日（１９９８．５．１２）
【出願人】（０００１９９１７５）千寿製薬株式会社 (46)
【出願人】（０００００１９５９）株式会社資生堂 (1,748)
【Ｆターム（参考）】
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