水性２，６―ジイソプロピルフェノール医薬組成物
【課題】２，６―ジイソプロピルフェノール（プロポフォール）を含む水性の医薬組成物を提供する。
【解決手段】プロポフォールおよび一つまたはそれ以上の賦形剤を含む水性医薬組成物。該賦形剤は、ポロキサマー、塩化ベンザルコニウム、クレモフォアＥＬ、デオキシコール酸塩、ステアリン酸ポリオキシエチレン１００、ポリソルベート８０、ビタミンＥＴＰＧＳ等選ばれる。プロポフォールを含む該組成物は、無菌であり、人間を含めてあらゆる動物に非経口的に投与でき、広範な環境条件にわたって化学的及び物理的に安定である。
【解決手段】プロポフォールおよび一つまたはそれ以上の賦形剤を含む水性医薬組成物。該賦形剤は、ポロキサマー、塩化ベンザルコニウム、クレモフォアＥＬ、デオキシコール酸塩、ステアリン酸ポリオキシエチレン１００、ポリソルベート８０、ビタミンＥＴＰＧＳ等選ばれる。プロポフォールを含む該組成物は、無菌であり、人間を含めてあらゆる動物に非経口的に投与でき、広範な環境条件にわたって化学的及び物理的に安定である。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
化合物２，６―ジイソプロピルフェノール（プロポフォール）（propofol）は、よく知られた麻酔薬である。麻酔の開始は、主として脳血液関門を通過する薬物の拡散速度によって調節される。プロポフォールは親油性であり、このことが化合物の急速な麻酔作用に役立っている。しかしながら、この親油性のために、プロポフォールは室温で比較的水に不溶性の液体となる。その結果、プロポフォールは脂質成分を含む水中油型乳濁液として（点滴またはボーラス注入によって直接血流に）投与されるのが普通である。しかしながら、脂質は細菌の増殖にとって好都合の基質であり、またベンジルアルコールのような少なくとも多少水溶性である保存薬とは不適合でもありうる。その上、脂質乳濁液を大量に非経口投与したり、または長期間にわたって脂質乳濁液を投与したりすることによって、高脂血症となる可能性がある。
【０００２】
水中油型乳濁液にこうした欠点が存在するにもかかわらず、プロポフォールは支持されている麻酔薬であり、ディプリバン（Diprivan）（登録商標）注射用乳濁液（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；ディプリバン（登録商標）はＩｍｐｅｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓＰＬＣの登録商標である）として、ヒトへの投与用に市販されている。プロポフォールはまた、ラピノベット（Rapinovet）（登録商標）麻酔注射液（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｏｒｐ；ラピノベット（登録商標）はＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｏｒｐの登録商標である）およびプロポフロ（PropoFlo）（登録商標）麻酔注射液（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；プロポフロ（登録商標）はＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓの登録商標である）として、獣医学上の使用のために販売されている。
【０００３】
ディプリバン（登録商標）注射用乳濁液は、乳濁液１ｍｌあたり１０ｍｇのプロポフォールに加えて、１００ｍｇ／ｍｌの大豆油、２２．５ｍｇ／ｍｌのグリセロール、１２ｍｇ／ｍｌの卵のレシチン、０．００５％エデト酸ジナトリウム、および水酸化ナトリウムを含む白色の水中油型乳濁液である。ディプリバン（登録商標）注射用乳濁液は、非経口単独使用用の製剤として適用されている。ディプリバン（登録商標）には、万一偶発的に外部から雑菌が混入した場合に微生物の増殖を妨げるために、エデト酸ジナトリウムが含まれている。しかしながら、ディプリバン（登録商標）は、それでもなお微生物の増殖を支持し得る。製品の添え書きにて記載されているように、乳濁液を扱う際に無菌操作を使用しないことが、微生物の混入および内科的合併症と関連しているとの報告がある。チューブに入れた未使用分のディプリバン（登録商標）は、微生物が増殖する可能性があるので、１２時間後に廃棄すべきである。ディプリバン（登録商標）は、４℃から２２℃までの狭い温度の範囲で保管しなければならない。（ディプリバン（登録商標）注射用乳濁液製品の添え書き、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ（２００１））
【０００４】
プロポフロ（登録商標）麻酔注射液は、乳濁液１ｍｌあたり１０ｍｇのプロポフォールに加えて、１００ｍｇ／ｍｌの大豆油、２２．５ｍｇ／ｍｌのグリセロール、１２ｍｇ／ｍｌの卵のレシチン、および水酸化ナトリウムを含む水中油型乳濁液である。ディプリバン（登録商標）と同様に、プロポフロ（登録商標）は微生物の増殖を支持する能力を有する。無菌操作に従わなければ、微生物の混入および内科的合併症を起こす可能性がある。未使用分のプロポフロ（登録商標）は、ガラス瓶に入れてから６時間以内に処理すべきである。（プロポフロ（登録商標）麻酔注射液製品の添え書き、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（１９９８））
【０００５】
ラピノベット（登録商標）麻酔注射液は、乳濁液１ｍｌあたり１０ｍｇのプロポフォールに加えて、１００ｍｇ／ｍｌの大豆油、２２．５ｍｇ／ｍｌのグリセロール、１２ｍｇ／ｍｌの卵のレシチン、０．２５ｍｇ／ｍｌのメタ重亜硫酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムを含む白色の水中油型乳濁液である。ディプリバン（登録商標）およびプロポフロ（登録商標）と同様に、ラピノベット（登録商標）は微生物の増殖を助長し得る。（ラピノベット（登録商標）麻酔注射液製品の添え書き、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｏｒｐ（２０００））
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、２，６―ジイソプロピルフェノール（すなわちプロポフォール）を含む水性の医薬組成物に関する。本発明の組成物はプロポフォールおよび一つまたはそれ以上の賦形剤を水性混合物として含む。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
プロポフォールを含む組成物は、好ましくは無菌であり、人間を含めてあらゆる動物に非経口的に投与する。該組成物は、広範な環境条件にわたって化学的及び物理的に安定である。本発明の組成物は、あらゆるＧＲＡＳ賦形剤または精製したポロキサマー、酢酸アンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブリッジ３５、ブリッジ９７、カルシウムグルセプテート、クロロブタンＯＬ、クレモフォアＥＬ、デオキシコール酸塩、ジエタノールアミン、エタノール、γ―シクロデキストリン、グリセリン、ラクトビオン酸、リシン、塩化マグネシウム、メチルパラベン、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、ステアリン酸ポリオキシエチレン１００、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ステアリン酸ポリオキシエチレン５０、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポビドン、プロピレングリコール、酢酸ナトリウム、ビタミンＥＴＰＧＳ、安息香酸ナトリウム、および酒石酸ナトリウムを含んでいてよい。
加えて、具体例として本発明の組成物は、抗菌薬、等張化修飾剤、界面活性剤、ｐＨ修飾剤、酸、塩基または二次麻酔薬を含んでいてよい。
【０００８】
もう一つ別の態様において、本発明は、一部、２，６−ジイソプロピルフェノール、および組成物に実質的に中鎖あるいは長鎖脂肪酸のグリセリンエステルを含まない賦形剤を一つまたはそれ以上含む、無菌の水性医薬組成物に対するものである。
加えて、一つの具体例として、２，６−ジイソプロピルフェノール、および一つまたはそれ以上の賦形剤を含む無菌の水性医薬組成物が開示され、その中で組成物についてのプロポフォール赤血球血漿分配係数Ｋｐは、同じデリバリー条件下で従来のプロポフォール乳濁液の投与によって得られるＫｐの少なくとも約２倍である。
【０００９】
本発明はまた、上で述べた無菌の水性医薬組成物のうちの一つを経静脈的に患者に投与することを含む麻酔を必要とする患者に、２，６−ジイソプロピルフェノールを投与する方法に関する。好都合なこととして一つの具体例は、本発明はまた、麻酔を必要とする患者にプロポフォールを投与する方法に対するものであり、その方法はヒトまたは動物の患者に無菌の水性医薬組成物を投与することを含み、その組成物は（ａ）２，６−ジイソプロピルフェノール、および（ｂ）組成物についてのプロポフォール赤血球血漿分配係数Ｋｐが同じデリバリー条件下で従来のプロポフォール乳濁液の投与によって得られる少なくとも約２倍であるところの一つまたはそれ以上の賦形剤を含む。
【００１０】
脂質のような容易に微生物の増殖を助長する原料を含まない非経口投与用のプロポフォール医薬組成物が必要である。特に細菌の増殖を最小限にする改良したプロポフォール組成物が必要である。その上、そのような組成物は広範な環境条件にわたって物理的および化学的に安定性を示すことが望ましい。さらにその上、組成物は賦形剤または添加剤を低濃度で含み、その結果望ましくない賦形剤関連の副作用が軽減される。その上、向上した物理的および／または化学的安定性をもつか、または長期間にわたって安定性を示すプロポフォール組成物についての必要性がある。また従来のプロポフォール組成物が無菌であることを保証するために行わなければならない費用のかかる測定を最小限にし、好ましくは除去するところの、麻酔を必要とする患者に対するプロポフォールの投与法についての必要性がある。さらにその上、外科的または他の処置の間に虚血に陥る影響を低下させて回復を促進するために、抗酸化活性を有する麻酔組成物を処方することが望ましい。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、スプレーグドーリーラットの雄に、二つの新しいプロポフォール組成物（ＣおよびＤ）およびディプリバン（登録商標）注射用乳濁液対照群（１０ｍｇ／ｋｇの用量）を単独経静脈的ボーラス投与して、時間（分単位）に対して追跡したプロポフォールの血漿および血液中平均濃度（ｎｇ／ｍＬ単位）の片対数プロットである。
【図２】図２は、スプレーグドーリーラットの雄に、新しいプロポフォール組成物である処方Ｃ、および市販のプロポフォール乳濁液であるディプリバン（登録商標）注射用乳濁液を単独経静脈的投与（１０ｍｇ／ｋｇの用量）して、時間（分単位）に対して追跡したプロポフォールの赤血球（ＲＢＣ）中平均予測濃度（ｎｇ／ｍＬ単位）のプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、２，６―ジイソプロピルフェノール（プロポフォール）を含む水性の医薬組成物に関する。本発明の組成物は、プロポフォール、および一つ、二つ、三つ、四つまたはそれ以上の賦形剤を水性混合物として含む。プロポフォールを含む組成物は、好ましくは無色透明で澄んでいて無菌であり、ヒトを含む、あらゆる動物に非経口的に投与される。当該組成物はまた、広範な環境条件にわたって化学的及び物理的に安定である。好ましい具体例としては、微生物の増殖は、従来の脂質を含む組成物、特に乳濁液（例えばトリアシルグリセロールおよび／またはリン脂質を含む乳濁液）における増殖と比較した場合、有意に緩徐である。
【００１３】
本明細書で用いられている「組成物」という用語は、活性成分としてプロポフォール、および少なくとも一つの賦形剤を含む混合物を指す。本発明の組成物は、例えば大規模な均質性によって特徴づけられる。大規模で均質な組成物は、識別可能な相分離の欠如によって特徴づけられる。従来のプロポフォール乳濁液は、外見上は乳白色で明確な相の存在を示す。従来の乳濁液中で光を散乱させる油滴は大きさがおよそ１ミクロンである。本発明の組成物は、無色透明であるか、またはわずかにかすんでいるがそれでも澄んでいる。大規模な均質性は肉眼での視覚検査によって評価し得る。何らかの特定の理論に拘束されるつもりはないが、これらの組成物が無色透明および／または澄んでいるということは、従来の組成物、特に水中油型プロポフォール乳濁液中よりもプロポフォールが有意に小さな構造で溶媒和していることを示唆しているようである。出願人は、その考えとして、光の散乱が最小限にされ、その系が均質な組成物として現れるように、本発明の組成物中にナノ規模の粒子が存在していることを示唆する動的光散乱測定の結果を基礎とするものである。
【００１４】
経時的に肉眼的検査で透明度を維持する組成物は、従来のプロポフォール乳濁液よりも高い熱力学的安定性を有すると信じられている。一般に、高い熱力学的安定性を有する溶液または混合物は、溶液中で粒子または粒子の凝集体を維持したり、あるいは液体中で有意な時間ずっとおよび／または溶媒和や懸濁の維持を促進しない条件下でも懸濁を保とうとしたりする傾向がある。例えば、熱力学的に好ましくない溶液または懸濁液のような組成物は、結局溶質または懸濁物の沈殿のような相の分離を呈するであろう。環境条件は、熱力学的に好ましくない状態に、より長い時間維持できるように選択し得る。例えば、冷凍は乳濁液中で粒子の懸濁の維持を助けるためにしばしば用いられる。
【００１５】
典型的には、本発明の組成物は、長期間にわたって（例えば、少なくとも従来の水中油型プロポフォール乳濁液と同じくらい）または熱力学的安定性においてより不利な条件下で（例えば、高温）、その構成成分の活性試薬および賦形剤の溶媒和または懸濁を維持する。例えば、当該組成物は、室温で長時間にわたって肉眼での視覚透明性を示す。これらの組成物は、約４０℃までの温度で、約８週間までの期間明白な相の分離なしに保存される。相分離は、光の散乱または比濁分析法によって、または当業者によく知られている他の適当な方法によって、顕微鏡的に評価してもよい。本発明の具体例として、次のうちの一つのプロポフォール：ａ）少なくとも１％、ｂ）少なくとも１．５％またはｃ）少なくとも２％（重量／容量）のプロポフォールを含む水性プロポフォール溶液が挙げられる；その溶液の総プロポフォール分解を次のうちの一つ：ａ）４℃、ｂ）８℃、ｃ）２５℃、ｄ）４０℃またはｅ）６０℃で、６５％または７５％のいずれかの相対湿度で、次のうちの一つ：４週間、８週間、１３週間、２６週間または１年の間維持して測定する；その総プロポフォール分解は次のうちの一つ：５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、０．１％、０．０５％、０．０１％未満であるか、または検出できない。１）パーセントプロポフォール、２）温度、３）パーセント相対湿度、４）時間および５）パーセント総分解の組み合わせは、各々、個体種として本発明に含まれており、そのものをクレームすることもできる。
【００１６】
本明細書で用いられている「賦形剤」または「添加剤」という用語は、一次活性成分（すなわちプロポフォール）または水以外の、組成物中に含まれる物質を指す。賦形剤または添加剤は不活性であるか、または他の組成物構成成分に化学的または物理的に作用する可能性がある。賦形剤または添加剤はまた、独特の活性特性を有していてよい。賦形剤には、表面活性試薬（例えば界面活性剤、乳化剤、清浄剤、接合剤および湿潤剤）、塩、ポリマー、溶媒、抗菌薬、保存薬、充填剤、診断用試薬、糖、アルコール、酸、塩基および緩衝液を含むが、これだけに限定されるものではない。プロポフォール組成物はさらに、プロポフォールに加えて、例えば麻酔薬および／または抗酸化剤のような活性試薬を含む。あるいは、プロポフォール組成物は、例えば麻酔薬および／または抗酸化剤のような追加の活性試薬を含む組成物と共に投与する。
【００１７】
好ましくは、組成物は、微生物の増殖を促進および／または助長する賦形剤の濃度が従来のプロポフォール乳濁液と比べて低下しているか、または実質的に微生物の増殖を促進する賦形剤を含まない。具体例として、組成物は実質的に脂質および／または油を含んでいない。他の具体例としては、組成物は、中鎖または長鎖脂肪酸のグリセリンエステル（例えばモノ、ジまたはトリアシルグリセロール）のような、中鎖または長鎖脂肪酸（例えばおよそ炭素数６ないし２５の脂肪酸）のエステルを含まないかあるいは実質的に含まない。好ましくは、本発明の組成物は、例えば植物油（例えば大豆油、ヒマシ油、ヒマワリ油および落下製油）に含まれるもののようなトリアシルグリセロールを実質的に含まない。他の具体例としては、組成物はリン脂質（例えば自然に生じたリン脂質または人工的につくられたまたは修飾されたリン脂質）を実質的に含まない。
【００１８】
本明細書で用いられている「実質的に含まない」という用語は、例えば他の構成成分に付随する不純物として、あるいは分解工程によって生成する不純物として、指定された構成成分をごく少量含む組成物を指す。実質的にある成分を含まない組成物は、その成分を例えば約３％未満、約１％未満、好ましくは約０．５％未満、より好ましくは約０．１％未満、よりいっそう好ましくは約０．０５％（重量／容量）未満、約０．０１％（重量／容量）未満のような最小限の濃度で含む。
【００１９】
一般に、賦形剤の濃度は、望ましくない賦形剤効果の危険性を最小限にするために、できるだけ低くすべきである。具体例としては、賦形剤の濃度は、ちょうど約６０％または約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２９％未満、約２８％未満、約２７％未満、約２６％未満、約２５％未満、約２４％未満、約２３％未満、約２２％未満、約２１％未満、約２０％未満、約１９％未満、約１８％未満、約１７％未満、約１６％未満、約１５％未満、約１４％未満、約１３％未満、約１２％未満、約１１％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満または約３％（重量／容量）未満である。例えば総賦形剤濃度が約１０％未満、約１５％未満または約２０％（重量／容量）未満であるような、低い総賦形剤濃度が好ましい。
【００２０】
本発明を実施すれば、従来のプロポフォール組成物、特に乳濁液処方よりもいくつかの明確な利点が得られる。一つの態様として、本発明は、トリアシルグリセロールを含まないプロポフォールを含む組成物、および麻酔を必要とする患者に対するその投与に関する。もう一つ別の態様として、プロポフォールを含む組成物はリン脂質を含まない。そのような組成物は、それらの脂質が供給する細菌増殖のための基質を除去する。対照的に、従来のプロポフォール処方の水中油型乳濁液は、例えば大豆油およびレシチンのような、微生物の増殖を助けることのできる脂質を含む。従来のプロポフォール処方、すなわち等張性の環境で中性からアルカリ性のｐＨで、脂質、グリセロールおよび大量の水から構成される処方は、多くの微生物の増殖に対して完全にコンダクティブな培地を供給する。これらの水中油型乳濁液それ自身も、厳格な取り扱い、投与、および保管条件を必要とする。トリアシルグリセロールおよび他の微生物支持脂質の存在を減少させ、あるいは実質的に除去することによって、および物理的且つ化学的な安定性を与えることによって、本発明の組成物は、より柔軟な取り扱い、投与、保管を可能とする。取り扱いおよび保管の要件に対する制限が少なくなることによって、投与の選択肢は改良かつ拡張され、例えば遠く離れた一時的な病院設備内にて投与することができる。その上、脂質含有量を減少させたまたは脂質を含まない本発明の組成物は、高脂血症に寄与したりまたはそれを引き起こしたりする可能性を、排除はできないにしても、最小限にする。
本発明の水性プロポフォール組成物は、他の水性処方よりもいくつかの利点を提供する。
【００２１】
本発明の水性プロポフォール組成物は、エデト酸ジナトリウムのような抗菌薬、または微生物の増殖を妨げるベンジルアルコールのような保存薬の必要性も最小限にあるいは排除さえする。加えて、これらの組成物は投与および包装をより柔軟かつ能率的にする。例えば、本発明の組成物は、滅菌性を心配する必要のある現行の市販のプロポフォール乳濁液の単回製剤とは対照的に、複数回用量を含有するように包装することができる。好都合なことに、本発明を実施することによって、長期間にわたる単一のバイアルからの複数回の投与を中止することができる。本発明を実施することによってまた、好都合なことに、現在ディプリバン（登録商標）注射用乳濁液のような一般的なプロポフォール組成物を用いて可能であるよりも長い時間、例えば現在推奨されている１２時間よりも長い間、チューブおよび開封分のプロポフォール組成物の使用を可能にする。
【００２２】
ある具体例において、本発明の水性プロポフォール組成物はエデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩などの抗菌薬、またはベンジルアルコールなどの保存薬、あるいはシステインまたはその塩などの抗酸化剤を含み、微生物の増殖を遅らせる。この具体例において、本発明の組成物は、プロポフォール組成物を汚染する可能性の最も高い微生物に対して静菌または殺菌活性を示すのに十分な濃度にて、静菌剤、殺菌剤、保存剤または抗酸化剤（例えば、システインまたはその塩）を含む。さらなる具体例として、プロポフォールの水溶液を含み、さらに所望により静菌剤、抗菌剤、保存剤または抗酸化剤、例えば、システイン（またはその塩）、ＥＤＴＡまたはメタ重亜硫酸塩を含んでいてもよい、非経口投与用の滅菌性医薬組成物が挙げられる。このプロポフォール水溶液は一の試験（各生物の洗浄懸濁液を２０℃ないし２５℃の範囲の温度で約５０コロニー形成単位／ｍｌにて組成物の別個のアリコートに添加し、その後で該アリコートを２０℃ないし２５℃で２４時間インキュベートし、その後、その生物の生存数について試験する）により測定した場合、少なくとも２４時間の間にスタフィロコッカス・アウレウスＡＴＣＣ６５３８、エシェリキア・コリＡＴＣＣ８７３９、シュードモナス・アエルギノーザＡＴＣＣ９０２７およびカンジダ・アルビカンスＡＴＣＣ１０２３１の各生物の増殖を１０倍以下で妨げるのに十分であるか、またはその増殖を１０倍以下で支持するであろう。他の具体例には、プロポフォール水溶液およびさらにシステイン（またはその塩）を含む麻酔有効量の無菌医薬組成物を、麻酔を必要とする動物に非経口的に投与することを含む恒温動物の麻酔法を含み、そのプロポフォール水溶液は、スタフィロコッカス・アウレウスＡＴＣＣ６５３８、エシェリキア・コリＡＴＣＣ８７３９、シュードモナス・アエルギノーザＡＴＣＣ９０２７およびカンジダ・アルビカンスＡＴＣＣ１０２３１の、少なくとも試験によって測定した２４時間における増殖を１０倍以下で妨げるのには十分であるか、またはその増殖を１０倍以下で支持するであろう。その試験は洗浄した各微生物の懸濁液に、組成物の別個のアリコートを、およそ１ｍｌあたり５０コロニー形成単位で、２０℃から２５℃の範囲の温度で加え、その後該アリコートを２０℃から２５℃で２４時間インキュベートし、生物の生存数を試験するものである。
【００２３】
システインまたはその塩が、約０．０１から２．０パーセント、約０．２５から１．５パーセント、約０．５から１．２５パーセントまたは約０．７から１．０パーセント（重量／容量）、または５パーセント未満、４パーセント未満、３パーセント未満、２パーセント未満、１．７５パーセント未満、１．５パーセント未満、１．２５パーセント未満、１．１パーセント未満、１．０パーセント未満、０．９パーセント未満、０．８パーセント未満、０．７パーセント未満、０．６パーセント未満、０．５パーセント未満、０．４パーセント未満、０．３パーセント未満、０．２パーセント未満（重量／容量）の濃度で存在するところの具体例が本発明に含まれる。
【００２４】
具体例として、本発明の水性組成物は、プロポフォールおよび少なくとも一つ、二つ、三つまたは四つの賦形剤を含む。一つの具体例として、プロポフォールは、組成物１ｍｌあたり約１から２５ｍｇの濃度で、１ｍｇ／ｍｌより多量、２ｍｇ／ｍｌより多量、３ｍｇ／ｍｌより多量、４ｍｇ／ｍｌより多量、５ｍｇ／ｍｌより多量、６ｍｇ／ｍｌより多量、７ｍｇ／ｍｌより多量、８ｍｇ／ｍｌより多量、９ｍｇ／ｍｌより多量、１０ｍｇ／ｍｌより多量、１１ｍｇ／ｍｌより多量、１２ｍｇ／ｍｌより多量、１３ｍｇ／ｍｌより多量、１４ｍｇ／ｍｌより多量、１５ｍｇ／ｍｌより多量、１６ｍｇ／ｍｌより多量、１７ｍｇ／ｍｌより多量、１８ｍｇ／ｍｌより多量、１９ｍｇ／ｍｌより多量、２０ｍｇ／ｍｌより多量、２１ｍｇ／ｍｌより多量、２２ｍｇ／ｍｌより多量、２３ｍｇ／ｍｌより多量、２４ｍｇ／ｍｌより多量、２５ｍｇ／ｍｌより多量、２６ｍｇ／ｍｌより多量、２７ｍｇ／ｍｌより多量、２８ｍｇ／ｍｌより多量、２９ｍｇ／ｍｌより多量、３０ｍｇ／ｍｌより多量、３１ｍｇ／ｍｌより多量、３２ｍｇ／ｍｌより多量、３３ｍｇ／ｍｌより多量、３４ｍｇ／ｍｌより多量、３５ｍｇ／ｍｌより多量、３６ｍｇ／ｍｌより多量、３７ｍｇ／ｍｌより多量、３８ｍｇ／ｍｌより多量、３９ｍｇ／ｍｌより多量、４０ｍｇ／ｍｌより多量、４１ｍｇ／ｍｌより多量、４２ｍｇ／ｍｌより多量、４３ｍｇ／ｍｌより多量、４４ｍｇ／ｍｌより多量、４５ｍｇ／ｍｌより多量、４６ｍｇ／ｍｌより多量、４７ｍｇ／ｍｌより多量、４８ｍｇ／ｍｌより多量、４９ｍｇ／ｍｌより多量、５０ｍｇ／ｍｌより多量、６０ｍｇ／ｍｌより多量、７０ｍｇ／ｍｌより多量、８０ｍｇ／ｍｌより多量、９０ｍｇ／ｍｌより多量、または１００ｍｇ／ｍｌより多量存在する。あるいは、組成物１ｍｌあたり約５から２０ｍｇ、約５から１５ｍｇ、または約８から１２ｍｇのプロポフォールが存在する。好ましくは、プロポフォールは、組成物１ｍｌあたり約９から１１ｍｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｍｌ、または約１５ｍｇ／ｍｌ、または約２０ｍｇ／ｍｌ、または約２５ｍｇ／ｍｌ存在する。あるいは、プロポフォール組成物は、プロポフォール重量／容量（ｗ／ｖ）パーセントとしても表現できる。例えば、本発明の組成物は、少なくとも０．５、０．７５、１．０、１．２５、１．５、１．７５、２．０、２．２５、２．５、２．７５、３．０、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５パーセント（重量／容量）、または約０．５から２．４、約０．５から２、約０．５から１．５、約０．８から１．２パーセント（重量／容量）、または好ましくは、約０．９から１．１パーセント（重量／容量）のプロポフォール組成物を有する。
【００２５】
本発明のさらなる具体例としては、少なくとも約１％、１．５％、２％または２．５％の溶解したプロポフォールを含み、かつ酢酸アンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブリッジ３５、ブリッジ９７、カルシウムグルセプテート、クロロブタンＯＬ、クレモフォアＥＬ、デオキシコール酸塩、ジエタノールアミン、エタノール、γ―シクロデキストリン、グリセリン、ラクトビオン酸、リシン、塩化マグネシウム、メチルパラベン、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、ステアリン酸ポリオキシエチレン１００、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ステアリン酸ポリオキシエチレン５０、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポビドン、プロピレングリコール、酢酸ナトリウム、ビタミンＥＴＰＧＳ、安息香酸ナトリウム、および酒石酸ナトリウムからなる群から選ばれる賦形剤を含む水性プロポフォール組成物を含める。
【００２６】
上記した賦形剤は、組成物に含まれる一次活性成分または水以外の物質を指す。好ましくは、賦形剤は、動物、特に人間に注射するのに適している。適当な賦形剤は、塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；クレモフォアＥＬ；ポロキサマー３３８；ポロキサマー４０７；サッカリンナトリウム；ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩（すなわち、ポリソルベート８０またはツゥイーン（登録商標）８０、ツゥイーン（登録商標）８０はＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ、Ｉｎｃの登録商標である）；デオキシコール酸ナトリウム；Ｄ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（すなわち、ビタミンＥＴＰＧＳ、Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ）；ポロキサマー２３７；ポロキサマー１８８；ステアリン酸ポリエチレングリコール４０（すなわち、ＰＥＧ−４０ステアリン酸塩）；プロピレングリコール；およびポリエチレングリコール４００（すなわち、ＰＥＧ−４００）を含むが、これだけに限定されるものではない。
【００２７】
上記した賦形剤に加えて、組成物はさらにクエン酸またはその塩を含む。何らかの特定の理論に拘束されるものではないが、本発明者らは、本発明の組成物中のクエン酸またはその塩が抗酸化性および／またはキレート化性を示すと考える。本発明者らは、クエン酸またはその塩を含む組成物が意外に高度な２，６−ジイソプロピルフェノール安定性を有することを見出した。本発明者らはまた、アスコルビン酸またはその塩を含む組成物が、意外に有意な２，６−ジイソプロピルフェノール分解を有することを見出した。従って、クエン酸またはその塩は、本発明の組成物に対して、ｐＨの調整、および／または（ａ）抗酸化性（ｂ）組成物のキレート化作用（ｃ）賦形剤または例えば２，６−ジイソプロピルフェノールのような活性試薬の安定性の供給または向上を含めるが、それだけには限定されない好都合な効果のために加える。クエン酸またはその塩は、好ましくは望ましいｐＨおよび／または望ましい抗酸化性またはキレート化性に最適化し、バランスをとるのに十分な濃度で存在する。一つの側面として、本発明は、さらにクエン酸またはその塩またはクエン酸の塩類を、少なくとも約０．０５パーセント（重量／容量）、特に少なくとも約０．１パーセント（重量／容量）の濃度で含むところの組成物を含むプロポフォールに対するものである。例えば、クエン酸は、約０．０５から５％、約０．１から３％、または約０．１から２％（重量／容量）、または５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１．７５％未満、１．５％未満、１．２５％未満、１．１％未満、１．０％未満、０．９％未満、０．８％未満、０．７％未満、０．６％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、または０．２％未満、０．１５％未満、０．１０％未満、０，０５％未満（重量／容量）の濃度で組成物中に存在する。本発明はまた、クエン酸の塩または塩類を、少なくとも約０．１％（重量／容量）などの、少なくとも約０．０５％（重量／容量）の濃度でさらに含む組成物に対するものである。例えば、クエン酸の塩または塩類は、約０．０５から５％、約０．１から３％または約０．１から２％（重量／容量）の濃度で組成物中に存在する。
【００２８】
具体例として、賦形剤は、安定した組成物の処方（例えば、物理的、熱力学的に、および／または化学的に安定な組成物）を維持できる最低濃度でプロポフォールを含む組成物に存在する。賦形剤をできるだけ低い濃度にとどめることによって、望ましくない賦形剤の効果の危険性を最小限にすることができる。プロポフォールを含む組成物は、好ましくは保存薬および／または抗菌薬を含まない。好ましくは、組成物はまた、無菌であり、発熱物質を含まない。
【００２９】
本発明の組成物は、好ましくは約５から９の間のような生理的に中性のｐＨを有する。プロポフォールを含む組成物のｐＨは、必要に応じて、例えば塩基またはその塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはその類似物のようなアルカリの添加によって、調整し得る。あるいは、塩酸、クエン酸、またはその類似物のような酸またはその塩が、組成物のｐＨを調整するために用いられ得る。本明細書で用いられている「ｐＨ調整剤」という用語は、組成物のｐＨを調整するために用いられ当業者によく知られた酸、塩基、またはそれらの塩のような物質を指す。
【００３０】
具体例として、本発明の組成物の安定性はｐＨ感受性である。いくつかの組成物では、プロポフォールを含む組成物は、約５から６、約４．５から６．５、約４．５から５．５、約５から７．５、約６から７、約６．５から７．５のｐＨで高い安定性を有する。組成物のｐＨは、望ましいｐＨを得るために、医薬上許容される酸または塩基で調節し得る。具体例として、特定のｐＨは、組成物の安定性または微生物の増殖に影響を与える。
【００３１】
体の繊細な膜に対する適用を目的とした医薬組成物は、一般に体液とほぼ同じ張性（すなわち等張）に調整されている。等張の組成物は、それらが接触する組織の膨張または萎縮を最小限にし、体組織中に染みこむ際に不快感をほとんど与えない。好ましくは、プロポフォール組成物は実質的に等張である。組成物は、その上一つまたはそれ以上の等張化修飾剤を含んでいてよい。等張化修飾剤の例には、ラクトース、デキストロース、無水デキストロース、マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、プロピレングリコールおよびグリセロールが挙げられるが、これだけに限定されるものではない。
【００３２】
プロポフォールを含む組成物は、好ましくは、無菌の医薬組成物として供給または投与される。例えば、プロポフォールを含む組成物は、実質的に微生物を含まないで投与される。無菌医薬組成物の調製法は、当業者にはよく知られている。無菌のプロポフォールを含む組成物は、例えば最終生成物の殺菌または無菌製造のような従来の技術を用いて調製し得る。好ましい具体例としては、本発明の無菌の組成物は、現在入手できるディプリバン（登録商標）注射用乳濁液のようなプロポフォール組成物よりも、開封後長時間微生物を実質的に含まない。
【００３３】
本発明の組成物は、望ましいプロポフォール濃度を有し、患者に直接投与できる形態で供給し得る。あるいは、組成物は、例えば水または注射可能な溶液によって、投与に先立って希釈することを必要とする濃縮した形態で供給し得る。非経口投与する場合は、組成物は、当業者によく知られた経静脈投与に適した希釈液と混合し得る。そのような希釈液には、水および注射可能な塩化ナトリウム水溶液およびデキストロース水溶液を含む。本発明の組成物は無色かつ均質であるために、さらに希釈したとしても、得られる希釈した組成物もまた一般に均質かつ無色である。
【００３４】
本発明はいくつかのプロポフォールを含む組成物に対するものである。一つの具体例として、組成物は、実質的に微生物を含まない医薬組成物、特に無菌の水性医薬組成物である。本発明の組成物は、プロポフォール、水、および一つまたは二つ、三つ、四つまたは四つより多くの賦形剤および水の組み合わせを含む。例えば、賦形剤は、酢酸アンモニウム、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー２３７またはポロキサマー１８８）、ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル（例えばブリッジ（登録商標）３５；ブリッジ（登録商標）３５は、ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｎｓ、Ｉｎｃ．の登録商標である）、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル（例えば、ブリッジ（登録商標）９７）、ベンジルアルコール、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、すなわちポリエチレングリコールソルビタンモノラウリン酸塩（ツゥイーン（登録商標）２０）；またはポリソルベート８０、すなわちポリエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩（ツゥイーン（登録商標）８０））、Ｄ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（すなわち、ビタミンＥＴＰＧＳ）、クロロブタノール、クレモフォア（登録商標）ＥＬ（すなわち、ポリオキシル３５ヒマシ油；クレモフォア（登録商標）はＢＡＳＦの登録商標である）、ステアリン酸ポリオキシエチレン、プロピレングリコール、デオキシコール酸塩（例えば、デオキシコール酸ナトリウム）、ジエタノラミン、エタノール、グリセリン、ラクトビオン酸、リシン酸、塩化マグネシウム、ステアリン酸ポリエチレングリコール（ステアリン酸ポリエチレングリコール４０はまた、ＰＥＧ−４０ステアリン酸塩と本明細書で呼んでいる）、およびポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００、本明細書ではまたＰＥＧ−４０ステアリン酸塩と呼んでいる）からなる群から選ばれ得る。ＭｉｃｈｅａｌおよびＩｒｅｎｅ Ａｓｈ編集のＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ、Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、１９９５（出典明示によりその内容を本明細書の一部とする）に開示されている賦形剤を含めて、あらゆるよく知られた賦形剤を、実質的に本発明に含めてよい。
具体例として、賦形剤または二つ、三つ、四つ、四つ以上の賦形剤の組み合わせは、約１から５０％、約２から３０％、約２から２０％、約２から１５％、約２から１０％（重量／容量）、例えば、約８％、４０％未満、３０％未満、２９％未満、２８％未満、２７％未満、２６％未満、２５％未満、２４％未満、２３％未満、２２％未満、２１％未満、２０％未満、１９％未満、１８％未満、１７％未満、１６％未満、１５％未満、１４％未満、１３％未満、１２％未満、１１％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満（重量／容量）の総濃度で、組成物が存在する。
【００３５】
一つの態様として、組成物は、プロポフォール、二つの賦形剤の組み合わせおよび水を含む。二つの賦形剤の組み合わせは、例えば、酢酸アンモニウムおよびポロキサマー；酢酸アンモニウムおよびポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル；ベンジルアルコールおよびポロキサマー；ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテルまたはポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテルおよびポロキサマー；ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテルまたはポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテルおよびポリソルベート２０または８０；ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテルまたはポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテルおよびＤ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩；ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテルおよびポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル；クロロブタノールおよびポロキサマー；クレモフォア（登録商標）ＥＬおよびポロキサマー；クレモフォア（登録商標）ＥＬおよびポリソルベート；クレモフォア（登録商標）ＥＬおよびステアリン酸ポリオキシエチレン；クレモフォア（登録商標）ＥＬおよびプロピレングリコール；クレモフォア（登録商標）ＥＬおよびＤ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩；デオキシコール酸塩およびＤ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩；デオキシコール酸塩およびポロキサマー；ジエタノラミンおよびＤ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩；ジエタノラミンおよびポロキサマー；エタノールおよびＤ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩；グリセリンおよびポロキサマー；グリセリンおよびＤ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩；ラクトビオン酸およびポロキサマー；リシン酸およびポロキサマー；塩化マグネシウムおよびポロキサマー；ポリエチレングリコールおよびポロキサマー；ポリエチレングリコールおよびＤ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩；ポリエチレングリコールおよびポリソルベート；ステアリン酸ポリオキシエチレンおよびポリソルベート；ステアリン酸ポリオキシエチレンおよびＤ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩；ポリソルベートおよびＤ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩；ポリソルベートおよびプロピレングリコール；およびＤ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩およびプロピレングリコールからなる群から選び得る。意外にも、上で列挙した二つの賦形剤の組み合わせは、約２％（重量／容量）までのプロポフォール濃度で、約１０％の総賦形剤負荷で、無色の水性プロポフォール組成物を形成し得る。好ましい具体例としては、組成物における総賦形剤濃度は。約１％（重量／容量）よりも高く、約４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、または１０％（重量／容量）より低い。
【００３６】
他の態様としては、組成物は、ポロキサマーを加えたプロポフォールを含む。ポロキサマーは、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７から選び得る。それに加えて、米国特許第５９９０２４１号に記述されているポロキサマーもまた選び得る。米国特許第５９９０２４１号に記述されているポロキサマーは、精製したブロックコポリマーであり、「精製ポロキサマー」と定義されている。米国特許第５９９０２４１号に記述されているポロキサマーおよび精製法は、その内容を本明細書の一部とする。狭い範囲のポリマー分子量の組成物を有する精製ポロキサマーは、本発明の組成物について選択し得る。精製ポロキサマーの狭い分子量の範囲（例えば、市販で入手できるポロキサマー１８８またはポロキサマー２３７と比較して）は、たとえば１．０１、１．０２、１．０４、１．０５、１．１、１．３、１．５、２、３または４のような多分散性を有してもよい。具体例として、精製ポロキサマーの多分散性は、５および１の間、４および１の間、３および１の間、２および１の間、１．５および１の間、１．３および１の間、１．２および１の間、１．１および１の間である。具体例として、精製ポロキサマーは２０００および１５０００の間の分子量を有するポリマーを少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％含む。具体例として、３０００および１４０００の間の分子量を有するポリマーを少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％含む。具体例として、精製ポロキサマーは４０００および１３０００の間の分子量を有するポリマーを少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％含む。具体例として、精製ポロキサマーは、５０００および１２０００の間の分子量を有するポリマーを少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％含む。具体例として、精製ポロキサマーは、５０００および１１０００の間の分子量を有するポリマーを、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％含む。具体例として、精製ポロキサマーは、６０００および１００００の間の分子量を有するポリマーを、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％含む。具体例として、精製ポロキサマーは、７０００および９０００の間の分子量を有するポリマーを、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％含む。具体例として、精製ポロキサマーは、７５００および８５００の間の分子量を有するポリマーを、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％含む。具体例として、精製ポロキサマーは、８０００および９５００の間の分子量を有するポリマーを、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％含む。
【００３７】
本発明の具体例として含まれるのは、特定の賦形剤を除外する組成物または処方である。本明細書で開示されるもの、またはＭｉｃｈｅａｌおよびＩｒｅｎｅ Ａｓｈ編集のＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ、Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、１９９５（出典明示によりその内容を本明細書の一部とする）に開示されているものを含めて、あらゆるよく知られた賦形剤を、本発明から特異的に除外してよい。一つまたはそれ以上のあらゆる種の賦形剤を本発明から除外してよい。例えば、Ｄ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩を本発明から除外してよい。明記した量を超える特定の賦形剤を含む組成物または処方もまた、除外してよい。例えば、特定の賦形剤を９０％以上、８０％以上、７０％以上、６０％以上、５０％以上、４０％以上、３０％以上、２９％以上、２８％以上、２７％以上、２６％以上、２５％以上、２４％以上、２３％以上、２２％以上、２１％以上、２０％以上、１９％以上、１８％以上、１７％以上、１６％以上、１５％以上、１４％以上、１３％以上、１２％以上、１１％以上、１０％以上、９％以上、８％以上、７％以上、６％以上、５％以上、４％以上、３％以上、２％以上、１％（重量／容量）以上の濃度で含む組成物または処方は、本発明から特異的に除外してよい。例えば、次のものを本発明から特異的に除外してよい：８％以上または１０％以上（重量／容量）のＤ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩；１０％以上または２０％以上（重量／容量）の２−ヒドロキシプロピルーβーシクロデキストリン；５％以上または３０％以上（重量／容量）のＮーメチルピロリジンまたは２−ピロリジン、３０％以上（重量／容量）のプロピレングリコール；組み合わせた濃度が６０％以上となるところの、Ｎーメチルピロリジンまたは２−ピロリジンのいずれかおよびプロピレングリコールの組み合わせ（または三つ全ての組み合わせ）；２．５％以上または５％以上の胆汁酸塩（例えば、グリココール酸ナトリウム／グリココール酸）、４％以上または７％以上のレシチン（例えば、大豆または卵）、または組み合わせた濃度が５％以上または７．５％以上または１０％以上（重量／容量）の、胆汁酸およびレシチン両方；０．５％以上または１％以上（重量／容量）のベンジルアルコール；５％以上または１５％以上（重量／容量）のポリエトキシ化したヒマシ油；５％以上、７。５％以上または１０％以上の、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンまたはスルホブチルシクロデキストリンのような、シクロデキストリン。一連の賦形剤はまた、所望により濃縮も含めて、本発明の組成物または処方の構成成分として、特異的に含めたりあるいは除外してもよい。
【００３８】
さらなる具体例としては、本発明の組成物または処方は、賦形剤：ａ）米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によりＧＲＡＳ（一般に安全と認められる）と認定されるもの、ｂ）２１ＣＦＲ１７１に準ずる食品添加物として認可されるもの、またはｃ）新薬の申請を通じて所望により認可された濃度あるいはそれ未満の濃度において、一の特定の目的に対してＦＤＡによって認可されるもの、からなる賦形剤を含む組成物または処方に限定してよい。本発明の組成物または処方はさらに、一般にまたは新薬の申請を通じて所望により認可された濃度あるいはそれ未満の濃度において、特定薬剤の医薬処方の賦形剤として、非経口投与（例えば静脈注射）用としてＦＤＡによって認可される賦形剤、からなる賦形剤を含む組成物または処方に限定してよい。
【００３９】
一つの具体例として、組成物は、２，６−ジイソプロピルフェノール；ポリソルベート（例えば、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩）；Ｄ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩；；およびデオキシコール酸塩（例えばデオキシコール酸ナトリウム）を含む。組成物は、（ａ）上で記述した通りのプロポフォール；（ｂ）約１から２５％、約１から１５％、約２から１０％、約２から８％、または約２から６％（重量／容量）のポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩；（ｃ）約０．５から２５％、約０．５から１５％、約１から１０％、約１から８％、または約１から５％のＤ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、例えば、約１から３％、または約１から２％のＤ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩；（ｄ）約０．５から３％、約０．５から２％、約０．５から１．５％、約１から２５％、約１から１５％、約１から１０％、約１から５％、約１から３％、約１から２％、約１．５から１０％、約１．５から８％、または約１．５から６％（重量／容量）デオキシコール酸ナトリウム、例えば、約１．５から４％または約１．５から３％（重量／容量）のデオキシコール酸塩ナトリウム；および（ｅ）水を含み得る。他の具体例としては、組成物は、本質的に：
（１）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、Ｄ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、デオキシコール酸ナトリウム、所望により、等張化修飾剤、所望により、ｐＨ調整剤または安定剤（例えば、システインのような抗酸化剤、ＥＤＴＡのようなキレート化試薬、またはクエン酸のような他のもの）、
（２）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、Ｄ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、デオキシコール酸ナトリウム、および所望により、クエン酸またはその塩、
または（３）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、Ｄ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、デオキシコール酸ナトリウム、所望により、クエン酸またはその塩、および所望により、等張化修飾剤
を含む。
【００４０】
他の具体例としては、組成物は、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール４００、ポロキサマー１８８およびプロピレングリコールを含む。この組成物は：（ａ）上で記述した通りのプロポフォール；（ｂ）約１から２５％、約１から１５％、約２から１０％、約２から８％、または約２から６％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、例えば、約３から６％または約４から６％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００；（ｃ）約０．５から２５％、約０．５から１５％、約０．５から１０％、約０．５から８％、または約０．５から５％（重量／容量）のプロピレングリコール、例えば、約０．５から３％、または約０．５から２％（重量／容量）のプロピレングリコール；（ｄ）約１から２５％、約１から１５％、約４から１２％、約５から１０％、または約６から８％（重量／容量）のポロキサマー１８８、例えば、約５から９％または約６から７％（重量／容量）のポロキサマー１８８；および（ｅ）水を含み得る。所望により、ベンジルアルコールをこの組成物に、５％まで、４％まで、３％まで、２％まで、１％までまたは０．５％までの濃度で加えてよい。
【００４１】
他の具体例としては、組成物は、本質的に：
（１）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポロキサマー１８８、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、所望により、等張化修飾剤、所望により、ｐＨ調整剤または安定剤（例えば、システインのような抗酸化剤、ＥＤＴＡのようなキレート化試薬、またはクエン酸のような他のもの）、
（２）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポロキサマー１８８、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、および所望により、クエン酸またはその塩、
（３）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポロキサマー１８８、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、所望により、クエン酸またはその塩、および所望により、等張化修飾剤
（４）水、約１％（重量／容量）の２，６−ジイソプロピルフェノール、約８％（重量／容量）のポロキサマー１８８、約４％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、および約１％（重量／容量）のプロピレングリコール
（５）水、約１％（重量／容量）の２，６−ジイソプロピルフェノール、約６％（重量／容量）のポロキサマー１８８、約６％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、および約１％（重量／容量）のプロピレングリコール
（６）水、約１％（重量／容量）の２，６−ジイソプロピルフェノール、約６％（重量／容量）のポロキサマー１８８、約４％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、および約２％（重量／容量）のプロピレングリコール
（７）水、約１％（重量／容量）の２，６−ジイソプロピルフェノール、約８％（重量／容量）のポロキサマー１８８、約３％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、および約１％（重量／容量）のプロピレングリコール
（８）水、約１％（重量／容量）の２，６−ジイソプロピルフェノール、約７％（重量／容量）のポロキサマー１８８、約４％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、および約１％（重量／容量）のプロピレングリコール
（９）水、約１％（重量／容量）の２，６−ジイソプロピルフェノール、約７％（重量／容量）のポロキサマー１８８、約３％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、および約１％（重量／容量）のプロピレングリコール
（１０）水、約１％（重量／容量）の２，６−ジイソプロピルフェノール、約６％（重量／容量）のポロキサマー１８８、約４％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、および約１％（重量／容量）のプロピレングリコール
（１１）水、約１％（重量／容量）の２，６−ジイソプロピルフェノール、約８％（重量／容量）のポロキサマー１８８、約２％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、および約１％（重量／容量）のプロピレングリコール
からなる。
【００４２】
他の具体例としては、組成物は、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール４００、ポロキサマー１８８、プロピレングリコール、およびクエン酸を含む。この組成物は：（ａ）上記した通りのプロポフォール；（ｂ）約１から２５％、約１から１５％、約２から１０％、約２から８％、または約２から６％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、例えば、約３から６％または約４から６％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００；（ｃ）約０．５から２５％、約０．５から１５％、約０．５から１０％、約０．５から８％、または約０．５から５％（重量／容量）のプロピレングリコール、例えば、約０．５から３％、または約０．５から２％のプロピレングリコール；（ｄ）約１から２５％、約１から１５％、約４から１２％、約５から１０％、または約６から８％（重量／容量）のポロキサマー１８８、例えば、約５から９％または約６から７％（重量／容量）のポロキサマー１８８；（ｅ）約０．５から１％のクエン酸、約０．５から４％のクエン酸、約１から３％のクエン酸、約２から５％のクエン酸、約１から２％のクエン酸、および（ｆ）水を含み得る。所望により、ベンジルアルコールをこの組成物に、５％まで、４％まで、３％まで、２％まで、１％までまたは０．５％までの濃度で加えてよい。
【００４３】
他の具体例としては、組成物は、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール４００、およびポロキサマー１８８を含む。この組成物は：（ａ）上で記述した通りのプロポフォール；（ｂ）約１から２５％、約１から１５％、約２から１０％、約２から８％、または約２から６％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、例えば、約３から６％または約４から６％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００；（ｃ）約１から２５％、約１から１５％、約４から１２％、約５から１０％、または約６から８％（重量／容量）のポロキサマー１８８、例えば、約５から９％または約６から７％（重量／容量）のポロキサマー１８８；および（ｅ）水を含み得る。所望により、ベンジルアルコールをこの組成物に、５％まで、４％まで、３％まで、２％まで、１％までまたは０．５％までの濃度で加えてよい。
【００４４】
他の具体例としては、組成物は、本質的に：
（１）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポロキサマー１８８、ポリエチレングリコール４００、所望により、等張化修飾剤、所望により、ｐＨ調整剤または安定剤（例えば、システインのような抗酸化剤、ＥＤＴＡのようなキレート化試薬、またはクエン酸のような他のもの）、
（２）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポロキサマー１８８、ポリエチレングリコール４００、および所望により、クエン酸またはその塩、
または（３）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポロキサマー１８８、ポリエチレングリコール４００、所望により、クエン酸またはその塩、および所望により、等張化修飾剤、
（４）水、約１％（重量／容量）の２，６−ジイソプロピルフェノール、約８％（重量／容量）のポロキサマー１８８、および約４％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、
（５）水、約１％（重量／容量）の２，６−ジイソプロピルフェノール、約８％（重量／容量）のポロキサマー１８８、および約３％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、
（６）水、約１％（重量／容量）の２，６−ジイソプロピルフェノール、約７％（重量／容量）のポロキサマー１８８、および約４％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、
（７）水、約１％（重量／容量）の２，６−ジイソプロピルフェノール、約７％（重量／容量）のポロキサマー１８８、および約３％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、
（８）水、約１％（重量／容量）の２，６−ジイソプロピルフェノール、約６％（重量／容量）のポロキサマー１８８、および約６％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、
（９）水、約１％（重量／容量）の２，６−ジイソプロピルフェノール、約９％（重量／容量）のポロキサマー１８８、および約２％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、
からなる。
【００４５】
他の組成物は、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール４００、および７６００および９５００の間の範囲の平均分子量を有する精製ポロキサマーを含む。この組成物は：（ａ）上で記述した通りのプロポフォール；（ｂ）約１から２５％、約１から１５％、約２から１０％、約２から８％、または約２から６％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、例えば、約３から６％または約４から６％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００；（ｃ）約１から２５％、約１から１５％、約４から１２％、約５から１０％または約６から８％（重量／容量）の、７６００および９５００の間の範囲の平均分子量を有する精製ポロキサマー、例えば、約５から９％または約６から７％（重量／容量）の、７６００および９５００の間の範囲の平均分子量を有する精製ポロキサマー；および（ｅ）水を含み得る。
他の組成物は、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール４００、および７６００および９０００の間の範囲の平均分子量を有する精製ポロキサマーを含む。他の組成物は、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール４００、および８０００および９０００の間の範囲の平均分子量を有する精製ポロキサマーを含む。他の組成物は、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール４００、および８０００および８５００の間の範囲の平均分子量を有する精製ポロキサマーを含む。
【００４６】
他の具体例としては、組成物は、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール４００、７６００および９５００の間の範囲の平均分子量を有する精製ポロキサマー、およびプロピレングリコールを含む。この組成物は：（ａ）上で記述した通りのプロポフォール；（ｂ）約１から２５％、約１から１５％、約２から１０％、約２から８％、または約２から６％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、例えば、約３から６％または約４から６％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００；（ｃ）約０．５から２５％、約０．５から１５％、約０．５から１０％、約０．５から８％、または約０．５から５％（重量／容量）のプロピレングリコール、例えば、約０．５から３％、または約０．５から２％（重量／容量）のプロピレングリコール；（ｄ）約１から２５％、約１から１５％、約４から１２％、約５から１０％または約６から８％（重量／容量）の精製ポロキサマー、例えば、約５から９％または約６から７％（重量／容量）の精製ポロキサマー；および（ｅ）水を含み得る。
【００４７】
他の具体例としては、組成物は、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール４００、７６００および９０００の間の範囲の平均分子量を有する精製ポロキサマー、およびプロピレングリコールを含む。他の具体例としては、組成物は、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール４００、８０００および９０００の間の範囲の平均分子量を有する精製ポロキサマー、およびプロピレングリコールを含む。他の具体例としては、組成物は、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール４００、８０００および８５００の間の範囲の平均分子量を有する精製ポロキサマー、およびプロピレングリコールを含む。
【００４８】
他の組成物は、ポリソルベート（例えば、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩）、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー２３７）およびステアリン酸ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、ＰＥＧ−４０ステアリン酸塩）を含む。この組成物は、（ａ）上で記述した通りのプロポフォール；（ｂ）約１から２５％、約２から１５％、約２から１０％、約３から８％、または約３から７％（重量／容量）のポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、例えば、約３から５％または約３から４％（重量／容量）のポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩；（ｃ）約０．５から２５％、約０．５から１５％、約０．５から１０％、約１から８％、または約１から５％（重量／容量）のポロキサマー２３７、例えば、約１から３％、または約１から２％（重量／容量）のポロキサマー２３７；（ｄ）約１から２５％、約１から１５％、約１から１０％、約１．５から８％または約１．５から６％（重量／容量）のＰＥＧ−４０ステアリン酸塩、例えば、約１．５から４％または約１．５から３％（重量／容量）のＰＥＧ−４０ステアリン酸塩；および（ｅ）水を含み得る。
【００４９】
組成物はまた、本質的に：
（１）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、ポロキサマー２３７、ステアリン酸ポリエチレングリコール４０、所望により、等張化修飾剤、所望により、ｐＨ調整剤
（２）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、ポロキサマー２３７、ステアリン酸ポリエチレングリコール４０、および所望により、クエン酸またはその塩、または
（３）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、ポロキサマー２３７、ステアリン酸ポリエチレングリコール４０、所望により、クエン酸またはその塩、および所望により、等張化修飾剤
を含み得る。
【００５０】
他の具体例として、組成物は、ポリソルベート（例えば、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、ＰＥＧ−４００）およびステアリン酸ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、ＰＥＧ−４０ステアリン酸塩）を含む。この組成物は、（ａ）上で記述した通りのプロポフォール；（ｂ）約１から２５％、約２から１５％、約２から１０％、約３から８％、または約３から７％（重量／容量）のポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、例えば、約３から５％または約３から４％（重量／容量）のポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩；（ｃ）約２から約３０％、約２から２０％、約２から１５％、約３から１０％、または約３から８％（重量／容量）のＰＥＧ−４００、例えば、約３から６％または約３から５％（重量／容量）のＰＥＧ−４００；（ｄ）約０．１から２５％、約０．１から１５％、約０．２から１０％、約０．２から６％、または約０．２から４％（重量／容量）のＰＥＧ−４０ステアリン酸塩、例えば、約０．２から１％、または約０．２から０．５％（重量／容量）のＰＥＧ−４０ステアリン酸塩；および（ｅ）水を含み得る。
【００５１】
あるいは、組成物は、実質的に：
（１）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、ポリエチレングリコール４００、ステアリン酸ポリエチレングリコール４０、所望により、等張化修飾剤、所望により、ｐＨ調整剤
（２）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、ポリエチレングリコール４００、ステアリン酸ポリエチレングリコール４０、および所望により、クエン酸またはその塩、または
（３）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、ポリエチレングリコール４００、ステアリン酸ポリエチレングリコール４０、所望により、クエン酸またはその塩、および所望により、等張化修飾剤
を含み得る。
【００５２】
さらに他の具体例としては、組成物は、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−４００）およびポロキサマー（例えば、ポロキサマー２３７）を含む。この組成物は、（ａ）上で記述した通りのプロポフォール；（ｂ）約２から３０％、約３から２０％、約３から１５％、約３から１２％、または約３から９％（重量／容量）のＰＥＧ−４００、例えば、約３から７％または約５から７％（重量／容量）のＰＥＧ−４００；（ｃ）約１から２５％、約１から１５％、約１から１０％、約１から５％、または約１から３％（重量／容量）のポロキサマー２３７、例えば、約１から２％、または約１．１から１．５％（重量／容量）のポロキサマー２３７；（ｄ）水を含み得る。
【００５３】
他の具体例としては、組成物はまた、本質的に：
（１）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール４００、ポロキサマー２３７、所望により、等張化修飾剤、所望により、ｐＨ調整剤
（２）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール４００、ポロキサマー２３７、および所望により、クエン酸またはその塩、または
（３）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール４００、ポロキサマー２３７、所望により、クエン酸またはその塩、および所望により、等張化修飾剤
を含み得る。
【００５４】
さらに他の本発明のプロポフォールを含む組成物は、デオキシコール酸塩（例えばデオキシコール酸ナトリウム）、およびＤ−αートコフェニルーポリエチレングリコール１０００コハク酸塩を含む。この組成物は、（ａ）上で記述した通りのプロポフォール；（ｂ）約１から２５％、約１から２０％、約１から１５％、約１から１０％、または約１から５％（重量／容量）のデオキシコール酸ナトリウム、例えば、約１から３％（重量／容量）のデオキシコール酸ナトリウム；（ｃ）約１から２５％、約２から１５％、約２から１０％、約３から９％、または約４から８％（重量／容量）のＤ−αートコフェニルーポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、例えば、約４から６％（重量／容量）のＤ−αートコフェニルーポリエチレングリコール１０００コハク酸塩；および（ｄ）水を含み得る。
【００５５】
他の具体例は、本質的に：
（１）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、デオキシコール酸ナトリウム、Ｄ−αートコフェニルーポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、所望により、等張化修飾剤、所望により、ｐＨ調整剤
（２）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、デオキシコール酸ナトリウム、Ｄ−αートコフェニルーポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、および所望により、クエン酸またはその塩、または
（３）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、デオキシコール酸ナトリウム、Ｄ−αートコフェニルーポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、所望により、クエン酸またはその塩、および所望により、等張化修飾剤
を含み得る。
【００５６】
本発明の他の組成物は、ポリソルベート（例えば、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩）、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−４００）、およびポロキサマー（ポロキサマー１８８）を含む。この組成物は、（ａ）上で記述した通りのプロポフォール；（ｂ）約０．５から２５％、約０．５から１５％、約１から１０％、または約１から５％（重量／容量）のポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、例えば、約１から３％または約１から２％（重量／容量）のポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩；（ｃ）約０．５から２５％、約０．５から１５％、約０．５から１０％、約０．５から５％、約０．５から３％、約０．５から２％、約０．５から１％、または約１から３％（重量／容量）のプロピレングリコール、例えば、約１から２％（重量／容量）のプロピレングリコール；（ｄ）約１から３０％、約１から２０％、約２から１５％、または約２から８％（重量／容量）のＰＥＧ−４００、例えば、約３から６％、または約４から５％（重量／容量）のＰＥＧ−４００；（ｅ）約１から２５％、約１から１５％、約２から１０％、または約２から８％（重量／容量）のポロキサマー１８８、例えば、約３から７％または約４．５から５．５％（重量／容量）のポロキサマー１８８；および（ｆ）水を含み得る。具体例としては、この組成物は、さらにクエン酸またはその塩を含む。クエン酸は、約０．０５から５％、約０．１から３％、約０．１から１％（重量／容量）のように少なくとも約０．０５％（重量／容量）、例えば、約０．０５から５％、または約０．１から０．２または０．１５％（重量／容量）の濃度で組成物中に存在しえる。
【００５７】
これらの組成物は、あるいは本質的に：
（１）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００、ポロキサマー１８８、所望により、等張化修飾剤、所望により、ｐＨ調整剤
（２）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００、ポロキサマー１８８、および所望により、クエン酸またはその塩、または
（３）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００、ポロキサマー１８８、所望により、クエン酸またはその塩、および所望により、等張化修飾剤
を含み得る。
【００５８】
具体例としては、類似した機能的または化学的特性を有する賦形剤は、互換性がある。したがって、ある組成物では、ひとつまたはそれ以上の賦形剤の変更は可能である。ある具体例では、組成物の一つまたはそれ以上の賦形剤は、一つまたはそれ以上のＧＲＡＳ賦形剤、精製ポロキサマー、酢酸アンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブリッジ３５、ブリッジ９７、カルシウムグルセプテート、クロロブタンＯＬ、クレモフォアＥＬ、デオキシコール酸塩、ジエタノラミン、エタノール、ガンマシクロデキストロン、グリセリン、ラクトビオン酸、リシン、塩化マグネシウム、メチルパラベン、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ポリキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、ステアリン酸ポリオキシエチレン１００、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ステアリン酸ポリオキシエチレン５０、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポビドン、プロピレングリコール、酢酸ナトリウム、ビタミンＥＴＰＧＳ、または安息香酸ナトリウムによって、置換されえる。例えば、ある組成物では、ポロキサマー２３７は、プロポフォール組成物中でポロキサマー１８８に置換されてもよく、一方依然として同様の安定性は保持されている。
【００５９】
具体例としては、組成物はソルトールＨＳ１５、卵のレシチン、ラブラゾール、ポリオキシ１０オレイルエーテル、ツゥイーン、エタノール、またはポリエチレングリコールを含まない。他の具体例としては、組成物は、本質的に７５μｍより大きい、６０μｍより大きい、または５０μｍより大きいミセルを含まない。他の具体例としては、組成物は、本質的に５０μｍ未満、４０μｍ未満、または３０μｍ未満のミセルを含まない。他の具体例としては、組成物は、一つのタイプのポロキサマー、二つのタイプのポロキサマー、または三つのタイプのポロキサマーのみを含む。他の具体例としては、ミセル形成の割合または安定性は、ｐＨまたは温度に影響を受ける。
【００６０】
具体例として、組成物はベンジルアルコールを含む。ある組成物中では、ベンジルアルコールは、追加の抗菌活性を与える可能性がある。ベンジルアルコール濃度は、５％（重量／容量）以下、４％（重量／容量）以下、３％（重量／容量）以下、２％（重量／容量）以下、１％（重量／容量）以下、０．５％（重量／容量）以下、または０．４５％（重量／容量）であってよい。
【００６１】
さらに他の具体例としては、無菌の水性医薬組成物は、２,６−ジイソプロピルフェノール、および一つまたはそれ以上の賦形剤を含み、その組成物中には、実質的にトリアシルグリセールを含まない。あるいは、組成物はまた、本明細書で記述されている中鎖または長鎖脂肪酸またはリン脂質の他のグリセリルエステルを、実質的に含まない。好ましくは、組成物の少なくとも一つの賦形剤が、界面活性剤のような表面活性試薬であるが、これだけに限定されるものではない。本発明のプロポフォール組成物は、プロポフォールに加えて、さらに活性試薬を含む。追加の活性試薬は、例えば、患者に組成物を投与する際に起こる苦痛を軽減したり除去したりするような目的について有用である。プロポフォールを含む組成物は、注射の苦痛を軽減したり除去したりするために、一つまたはそれ以上の局所麻酔薬を含む。もし存在するのであれば、局所麻酔薬は、好ましくは、注射の苦痛を軽減したりまたは除去したりするのに十分な濃度で存在する。リドカインは、組成物中の使用に適した局所麻酔の一例である。
【００６２】
本発明の組成物は、２，６−ジイソプロピルフェノール、一つまたはそれ以上の賦形剤、および水を混合することによって、処方し得る。様々な組成物の構成成分の混合法が熟慮されている。賦形剤は、賦形剤そのままであるいは水中の賦形剤として、組成物に混合し得る。プロポフォールは、少なくとも一つまたはそれ以上のそのままの賦形剤、または少なくとも一つまたはそれ以上の水中の賦形剤に混合し得る。２，６−ジイソプロピルフェノールは、少なくとも一つまたはそれ以上の水中の賦形剤に混合してよく、それから（１）少なくとも一つまたはそれ以上のそのままの賦形剤、または（２）少なくとも一つまたはそれ以上の水中に混合した賦形剤のいずれかと結合させてよい。好ましい具体例としては、賦形剤を一緒に混合し、混合しながら水を加え、それから混合しながらプロポフォールを加え、最後に、混合物の容量を増加させるために、所望により追加の水を加える。また好ましくは、水中の賦形剤を一緒に混合し、混合しながらプロポフォールを加え、最後に、混合物の容量を増加させるために、所望により追加の水を加える。最も好ましい具体例としては、プロポフォールを最後に加える。
【００６３】
本発明の組成物に用いられる水は、好ましくは、人間を含めた動物の注射に適している。その水は、適当な政府および／または健康管理業界標準を満たすべきである。好ましくは、その水は、注射用医薬等級水についての米国薬局方（ＵＳＰ）２３標準を満たす。一般に、水は添加物質を含むべきではない。
混合は、当該分野で知られた様々な何らかの方法によって行ってよい。混合装置は、一括または連続的であってよい。適切な混合装置の例としては、ジェットミキサー、インジェクター、ミキシングノズル、ポンプ、撹拌系統ミキサー、圧縮チューブ、ガス撹拌容器、および撹拌容器、その他を含める。混合は、組成物の構成成分を実質的に分解しない全ての温度で行ってよい。典型的には、混合は、室温またはその付近の温度で行われる。本発明を実践することの利点は、例えば、従来のプロポフォール乳濁液のようなプロポフォール組成物の処方をしばしば必要とする、微少流動化技術のような方法を用いるのと比較して、組成物の調製が簡単であることである。
【００６４】
本発明の組成物は、組成物に存在する粒子の大きさ（平均直径）によって、特徴づけられる。何らかの特定の理論に拘束されるものではないが、具体例として、組成物中に含まれる粒子は様々な大きさのミセルを形成すると考えられる。あるいは、ある種の組成物または組成物の一部は、ミクロまたはナノの乳濁液を形成すると考えられる。本明細書で粒子幾何学的サイズまたは粒子幾何学的直径と呼んでいる粒子の大きさは、当業者に知られた何らかの技術を用いて決定しえる。例えば、モルヴァン機器ゼータ整流器は、組成物中の粒子の大きさを決定するために用いられえる。測定システムのうちのゼータ整流器系統は、ミクロン以下の粒子の大きさを測定するために光量子相関分光器（ＰＣＳ）の技術を用いる。流体中に散乱した粒子は、絶え間なく不規則運動しており、一般にブラウン運動と呼ばれる。光量子相関分光器（ＰＣＳ）は、この運動の速度を測定し、粒子の拡散速度を計算し、これをストークス・アインシュタイン方程式を用いて粒子の大きさと関連づける。当業者はまた、粒子の大きさを決定するために、他の適切な方法を用いてもよい。
光量子相関分光器（ＰＣＳ）に加えて、当業者に知られた粒径分析に関連した他の方法論は、鏡検法（例えば光顕および電顕）、電子または光子の検出、および他の光の散乱技術（例えば、レーザー回折）を含めて用いてよいが、これだけに限定するものではない。
【００６５】
具体例としては、組成物は、約１００ナノメーター未満、約１０および１００ナノメーターの間、約２５および９０ナノメーターの間、または約３０および７５ナノメーターの間の平均粒径（平均直径）を有する。本発明の組成物は、約９０ナノメーター未満、約７５ナノメーター未満、約６５ナノメーター未満、約５５ナノメーター未満、約５０ナノメーター未満、約４５ナノメーター未満、約４０ナノメーター未満、約３５ナノメーター未満、約３０ナノメーター未満、約２５ナノメーター未満、約２０ナノメーター未満、約１５ナノメーター未満、約１０ナノメーター未満、約５ナノメーター未満、または約１ナノメーター未満の幾何学的直径を有する粒子からなる。具体例としては、組成物は、約５０および２５０ナノメーターの間、約５０および１５０ナノメーターの間、約１５０および２５０ナノメーターの間、約１００および２００ナノメーターの間の平均粒径を有する。具体例としては、全ての粒子は、比較的類似した粒径を有する。比較的類似した粒径は、米国食品医薬品局の人間の医薬承認を達成するために、医薬品に要求される粒子の大きさおよび濃度として定義される。所望により、本発明の組成物を濾過して、望ましい大きさまたは平均の大きさの粒子を含む組成物を生成する。そのような組成物の濾過方法は、当業者によく知られている。
【００６６】
具体例としては、本発明の組成物は、現在市販されているプロポフォール処方または他の水性プロポフォール処方と比較して、優れた臨床上の利点を有する。優れた臨床上の利点には、脂質の濃度を低下させ、作用の開始を早め、作用の終結を早め、赤血球の傷害を軽減し、副作用を減らすことなどを含むが、これだけに限定するものではない。
【００６７】
本発明の組成物は、粒子を含む治療薬、予防薬または診断薬の化学的安定性によって特徴づけられ得る。成分の麻酔薬の化学的安定性は、貯蔵期間、適切な保管条件、許容できる投与条件、生物学的適合性、および試薬の有効性を含めた医薬組成物の重要な特性に影響を与え得る。化学的安定性は、当該分野においてよく知られた技術を用いて評価し得る。例えば、活性成分および賦形剤の両方についてのストレス研究（例えば、酸および塩基の加水分解、熱分解、光分解、酸化による生成物）から得られる分解情報を検出するアッセイは、非常に多い。化学的安定性を評価するのに用いられる可能性のある技術の一例は、逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）である。
【００６８】
本発明の組成物は、例えば、所定の研究期間において、室温でわずか約５％、またはわずか約３％のプロポフォールの効能が失われるように、実質的なプロポフォール分解を示さない。あるいは、プロポフォール分解は、例えばキノンおよび二量体濃度のようなプロポフォール分解濃度を測定することによって、評価し得る。具体例として、組成物は、例えば、所定の研究期間において、プロポフォール分解濃度がわずか約０．０５％、わずか約０．１％、またはわずか約０．２％の増加というように、実質的なプロポフォールの増加を示さない。好ましい具体例としては、分解物に特定の制限を課さない限りは、あらゆる単独の分解物は、医薬品規制調和国際会議ガイドラインを超えない。（ＩＣＨ文書Ｑ３Ｂ参照）
一つの具体例は、組成物は、冷凍保存してから少なくとも約６ヶ月の期間で実質的にプロポフォールの分解がみられない。好ましくは、組成物は、冷凍保存してから少なくとも約１年の期間で実質的にプロポフォールの分解がみられない。さらにより好ましくは、組成物は、室温またはそれ以下で保存してから少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約１年間、または最も好ましくは少なくとも約２年間、実質的にプロポフォールの分解がみられない。
【００６９】
組成物は、無菌状態を維持するのに適した何らかの容器内で、供給、調製、貯蔵、または輸送され得る。その容器は、例えば穴を開けることのできるまたは除去できるシールのような、水性組成物を調剤する手段を装着しうる。組成物は、例えば注射器を用いて抽出することによって、または患者に投与するための器具（例えば、注射器、静脈内（ＩＶ）バッグまたは機械）に直接組成物を注ぐことによって、調剤され得る。無菌の医薬組成物を供給、調製、貯蔵、輸送、および調剤するための他の方法は、当業者に知られている。
一つの具体例は、本発明の組成物は、２,６−ジイソプロピルフェノールが酸化的分解を受けやすいので、酸素を含まない大気の下で製造、包装、貯蔵、または投与される。酸素を含まない大気は、窒素、アルゴンまたはクリプトンガス、その他を含む。好ましくは、組成物は、窒素ガス雰囲気下で製造、包装、貯蔵される。
【００７０】
本発明はまた、麻酔を必要とする患者に２,６−ジイソプロピルフェノールを投与する方法に対するものであり、その方法は無菌の医薬組成物を患者に経静脈的に与えることを含む。患者に対する投与が許容できる無菌の医薬組成物は、本明細書に記述されている。一つの具体例として、トリアシルグリセロールを実質的に含まないところの、２,６−ジイソプロピルフェノールおよび一つまたはそれ以上の賦形剤を含む無菌の医薬組成物を患者に経静脈的にデリバリーすることを含む、麻酔を必要とする患者に２,６−ジイソプロピルフェノールを投与する方法が提供される。組成物はまた、本明細書で記述されている中鎖または長鎖脂肪酸またはリン脂質の他のグリセリルエステルも、実質的に含まない。好ましくは、組成物の少なくとも一つの賦形剤は、界面活性剤のような表面活性試薬であるが、これだけに限定するものではない。
【００７１】
本発明の組成物は、麻酔の導入および／または維持のために患者に投与されえる。組成物は、非経口的に特に人間を含めたあらゆる動物に投与し得る。一つの具体例として、プロポフォールを含む組成物の投与は、例えばボーラス注入を介して、組成物を患者に唯一の麻酔薬として投与することを含む。他の態様として、プロポフォールを含む組成物の投与は、麻酔の導入および続いて他の麻酔薬と共に麻酔を維持するために、患者に組成物を投与することを含む。あるいは、プロポフォールを含む組成物の投与は、例えば絶え間ない点滴を介して、麻酔の導入および長期間の維持のために、患者に組成物をデリバリーすることを含む。さらには、組成物は、筋肉内（すなわちＩＭ）手段、例えば、本明細書に記載の本発明の組成物の他の付随する望ましい特性に加えて麻酔の導入および／または維持のための、プロポフォールの筋内注射を介して、患者に投与し得る。
【００７２】
プロポフォール組成物は、プロポフォールに加えて活性試薬を含むか、またはあるいはプロポフォール組成物は、付加的な活性試薬を含む組成物とともに投与する。例えば、プロポフォールを含む組成物は、注射の苦痛を軽減または除去するために、一つまたはそれ以上の局所麻酔薬を含むかまたはそれをともに投与する。投与する場合、好ましくは、局所麻酔薬は注射の苦痛を軽減するかまたは除去するのに十分な濃度で投与する。当業者ならば、過度の実験をせずに、望ましい効果を得るための局所麻酔薬の濃度を選別し、投与することができる。
【００７３】
プロポフォールを含む組成物は、当該分野において一般に知られた技術を用いて、患者に投与し得る。例えば、組成物は、ボーラス注入を介してまたは点滴によって、患者に経静脈的に投与し得る。プロポフォールを含む組成物の点滴は、組成物を直接点滴することによって、あるいはプロポフォールを含む組成物を、０．９％塩化ナトリウム注射液、５％デキストロース注射液、または他の融和性の点滴溶液のような適切な点滴溶液に添加することによってなされる。
【００７４】
一の具体例においては、例えばガラス瓶または袋などの単一の容器から、投与前に、本発明の組成物を複数回用量にて取り出す。例えば、本発明の組成物は、例えば注射器を用いて、当該組成物を含有する単一のガラス瓶に複数回入れた後でさえも微生物の増殖に対して抵抗を有する。複数回用量は、個々にまたは別々に注射器によって取り出されるか、あるいは絶え間なく経静脈的に点滴することによって絶え間なく取り出され得る。例えば、組成物の用量は、治療過程の間単一のガラス瓶から繰り返し取り出される。あるいは、単回用量を治療過程の間容器から取り出してもよい。
一つの具体例として、本発明の組成物は複数回使用容器からの使用を可能にする。例えば、複数回使用容器は、個々の用量について、同じ容器から異なる時間または異なる日に取り出すことを可能にするであろう。複数回使用容器は、当該分野において知られた多様な構造または方法で作られ得る。複数回使用容器は、動物の麻酔について特に有用である可能性がある。
プロポフォールの量および投与中の患者に対するデリバリー法は、内科医が投与を管理することによって適切と決定される通りに、変更できる。
【００７５】
麻酔における使用のような従来のプロポフォールの使用に加えて、本発明の組成物を投与することは、有効量のプロポフォールを必要とする患者に投与することによる抗酸化剤としても有用である。麻酔が望ましくなければ、多くの場合で麻酔量以下の用量を投与してよい。本発明のプロポフォール組成物は、虚血・再還流傷害のような酸化による傷害の予防、または軽減、または治療のために用いられ得る。プロポフォール組成物は、親水性か脂肪親和性の官能基のいずれかによって惹起される酸化による損傷を防ぐために用いられ得る。プロポフォール組成物は、赤血球、脳、肝臓、腎臓、心臓、肺および骨格筋臓器、組織、および細胞を、有効量のプロポフォールで個々に前処理することによって、酸化ストレスおよび傷害から保護するために用いられ得る。本発明のプロポフォール組成物はまた、血小板凝集を抑制するのに有効な量のプロポフォールを投与することによって、血小板凝集を抑制するのにも有用である。プロポフォール、特に本発明のプロポフォール組成物は、抗酸化剤容量および抗血小板作用の向上によって、冠動脈バイパス手術に特に有用となっている。この適応症においては、プロポフォールは、例えば麻酔用量で（例えば、スフェンタニル０．３μｇ／ｋｇ、ついでプロポフォール１ないし２．５ｍｇ／ｋｇをボーラスで、１００μｇ／ｋｇ／分を事前に、およびＣＰＢの間５０μｇ／ｋｇ／分、またはスフェンタニル０．３μｇ／ｋｇ、ついでプロポフォール２ないし２．５ｍｇ／ｋｇをボーラスで、２００μｇ／ｋｇ／分にて）使用してよい。
【００７６】
少量のプロポフォールの鎮静作用はまた、活性酸素の形成を減少させ、それによって脊髄麻酔下の患者の止血帯で惹起される虚血再還流傷害における酸化ストレスおよび傷害を減少させるためにも用いられる。この使用の例は、鞘内麻酔下での選択的全膝置換を受けた患者であろう。
神経保護は、さらにプロポフォール組成物によってなされる。例えば、癌治療におけるビンクリスチンの副作用を制限し；乳酸蓄積および局所または全体的な脳虚血の浮腫の形成を減少させることによって、神経の損傷を減少させ；外傷および脳卒中と関連した酸素を中心とするフリーラジカルの脳傷害を減少させる。
本発明のプロポフォール組成物はまた、鎮静作用のために用いてよい。例えば、低用量（例えば、麻酔に必要な用量に比べて）のプロポフォールは、患者に対する鎮静作用を有する可能性がある。患者は、救急処置室での処置の間または手術前に患者をなだめるために鎮静化させることも多い。
【００７７】
本発明のプロポフォール組成物を投与し、アッセイする方法は、当該分野において慣用的なものである。投与およびアッセイの方法の例は、Ｒｕｎｚｅｒら、Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ、２００２年１月 ９４（１）８９−９３ページ；Ｅｕｒ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ、２００２年１月 １７（１）１８−２２ページ；Ｄｅ Ｌａ Ｃｒｕｚ ＪＰら、ＢｒＪ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９９９年１２月 １２８（７）１５３８−１５４４ページ；Ａｎｓｌｅｙ ＤＭら、Ｃａｎ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈ、１９９９年７月 ４６（７）６４１−６４８ページ；Ｍｕｒｐｈｙ ＰＧら、Ｂｒ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈ、１９９６年４月 ７６（４）５３６−５４３ページ；Ｄａｓｋａｌｏｐｏｕｌｏｓ Ｒら、Ｇｌｉａ、２００２年８月 ３９（２）１２４−１３２ページ；Ｃｈｅｎｇ ＹＪら、Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ、２００２年６月 ９４（６）１６１７−１６２０ページ；Ｗｉｌｓｏｎ ＪＸら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｕｎｇ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌ、２００２年１月 １４（１）６６−７９ページ；Ｅｒｇｕｎ Ｒら、Ｎｅｕｒｏｓｕｎｇ Ｒｅｖ、２００２年３月 ２５（１−２）９５−９８ページ；Ｌｉ ＣＲら、Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ、２００２年 １８（１）６３−７０ページでみられる。
【００７８】
一の態様として、本発明は、赤血球の溶血に対して有益な効果をもたらすプロポフォールの組成物に対するものである。本発明の組成物は、ディプリバン（登録商標）を含むがそれだけに限定されない乳濁液のプロポフォール組成物と比較して、赤血球の溶血を少なくすることができる。本発明の組成物はまた、食塩水よりも、赤血球の溶血を少なくすることができる。本発明のさらなる態様として、本発明の組成物は赤血球の細胞膜を安定化することができる。
【００７９】
一の態様として、本発明は、２,６−ジイソプロピルフェノールおよび一つまたはそれ以上の賦形剤を含む無菌の水性医薬組成物に対するものであり；そのプロポフォール赤血球血漿分配係数（Ｋｐ）は、約３、約４、約５、約６、約７、約８、３より大、４より大、５より大、６より大、７より大、８より大、９より大、または１０より大である。さらに、本発明は、２,６−ジイソプロピルフェノールおよび一つまたはそれ以上の賦形剤を含む無菌の水性医薬組成物に対するものであり；組成物についてのプロポフォール赤血球血漿分配係数（Ｋｐ）は、同じ投与条件下で従来のプロポフォール乳濁液（例えば、ディプリバン（登録商標）またはプロポフロ（登録商標）またはラピノベット（登録商標））を投与することによって得られるＫｐの少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、または少なくとも５倍である。加えて、本発明は、麻酔を必要とする患者にプロポフォールを投与する方法を含み、その方法は、上記の無菌の水性医薬組成物を、ヒトまたは動物の患者に投与することを含む。好ましくは、組成物は、二つまたはそれ以上の表面活性試薬（例えば、二つまたはそれ以上の界面活性剤）のような、二つまたはそれ以上の賦形剤を含む。好ましくは、組成物は、実質的にトリアシルグリセールを含まない。組成物はさらに、中鎖または長鎖脂肪酸またはリン脂質の他のグリセリルエステルを、実質的に含まない。一つの具体例として、組成物についてのプロポフォール赤血球血漿分配係数（Ｋｐ）は、従来のプロポフォール乳濁液を投与することによって得られるＫｐの少なくとも約３倍である。他の具体例としては、本発明の組成物についてのプロポフォール赤血球血漿分配係数（Ｋｐ）は、少なくとも３倍、少なくとも４倍、または少なくとも５倍である。
【００８０】
他の態様として、本発明は、薬剤、例えばプロポフォールのような医薬または治療薬または診断薬または予防薬を患者に投与またはデリバリーすることによって得られる、血漿赤血球分配係数を操作する方法に対するものである。血漿赤血球分配係数は、従来の薬剤組成物を患者に投与またはデリバリーすることによって得られる血漿赤血球分配係数から減少または増加し得る。別法として、組成物は、他の方法を用いて調製する組成物よりも、高いまたは低い血漿赤血球分配係数を生成する本発明の方法を用いて調製される。例えば、本発明の特定の処方は、プロポフォール組成物の投与またはデリバリーによる血漿赤血球分配係数を、ディプリバン（登録商標）注射用乳濁液の投与またはデリバリーによる血漿赤血球漿分配係数よりも、増加させる可能性がある。血漿赤血球分配係数は、例えば、従来の薬剤組成物の投与またはデリバリーによる血漿赤血球分配係数の２倍または３倍高い。
【００８１】
該方法は、薬剤および一つまたはそれ以上の賦形剤を含む医薬組成物の調製を含み、その医薬組成物は、一つまたはそれ以上の脂質を含む、患者に対する投与またはデリバリーにおける血漿赤血球分配係数が低い他の組成物の脂質濃度より、低い脂質賦形剤の濃度を有する。一つの具体例として、薬剤は脂肪親和性である（すなわち、薬剤は、脂質に親和性を有し、結合しやすい傾向があり、溶解することができる。）。好ましい具体例としては、医薬組成物は二つまたはそれ以上の賦形剤を含む。好ましくは、組成物のうちの少なくとも一つの賦形剤は、界面活性剤を含むがそれだけには限定されないような表面活性試薬である。好ましい具体例としては、実質的にトリアシルグリセロールを含まない組成物を調製する。一つの具体例として、組成物は、本明細書で記述されている中鎖または長鎖脂肪酸またはリン脂質の他のグリセリルエステルを、実質的に含まない。一つの具体例として、医薬組成物は、実質的に脂質賦形剤を含まない。
【００８２】
該方法は、血漿および赤血球の間の薬剤の分配に影響を与える脂質賦形剤の濃度を操作することを含む。例えば、脂質賦形剤の濃度を減少させて、赤血球に入る薬剤の量を増加させ、それによって血漿赤血球分配係数を増加させる。
あるいは、本発明の賦形剤および賦形剤濃度を、ディプリバン（登録商標）注射用乳濁液のような従来の薬物処方によってもたらされるのと類似した血漿赤血球分配係数をもたらす組成物の産出を操作し得る。賦形剤および賦形剤濃度はまた、従来の薬物処方によってもたらされるのより低い血漿赤血球分配係数をもたらす組成物の産出を操作し得る。
【００８３】
投与された薬剤についての血漿赤血球分配係数を決定する方法は、当業者によく知られている。好ましくは、比較を目的とするプロポフォール赤血球血漿分配係数は、例えばディプリバン（登録商標）注射用乳濁液のような、従来のプロポフォール乳濁液の投与によって得られる。ディプリバン（登録商標）注射用乳濁液は、広く利用され、市販されている医薬品である。ディプリバン（登録商標）注射用乳濁液の組成物はまた本明細書で言明している。好ましくは、従来のプロポフォール乳濁液および本発明の組成物は、同じ条件下で投与される。当業者は、過度な実験なしに、適切な実験の条件を選び、プロポフォール赤血球血漿分配係数を決定することができる。
本発明を次の実施例を用いてさらに説明するが、これらは本発明の範疇を限定するものではない。本明細書を通じて引用された全ての参考文献の内容は、出典明示により本明細書の一部とする。
【実施例】
【００８４】
実施例１
プロポフォールを含む組成物（処方Ａ）を次のように調製した。約１４０ｍｇのデオキシコール酸ナトリウム、２００ｍｇのポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、および１００ｍｇのＤ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩をガラス容器に加えた。精製した水を加え、続いて１００ｍｇプロポフォールを加えた。総容量が１０ミリリットルになるように必要なだけ水を加えた。混合物を、室温で磁気攪拌棒を用いて、少なくとも４時間、２４時間まで撹拌した。得られた組成物は肉眼で透明であり、目に見える固体は存在しなかった。
【００８５】
実施例２
プロポフォールを含む組成物（処方Ｂ）を次のように調製した。約８０ｍｇのポロキサマー２３７、８０ｍｇのＰＥＧ−４０ステアリン酸塩、および１００ｍｇのポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩をガラス容器に加えた。精製した水を加え、続いて１００ｍｇプロポフォールを加えた。総容量が１０ミリリットルになるように必要なだけ水を加えた。混合物を、室温で磁気攪拌棒を用いて、少なくとも４時間、２４時間まで撹拌した。得られた生成物は肉眼で透明であり、目に見える固体は存在しなかった。
【００８６】
実施例３
プロポフォールを含む組成物（処方Ｃ）を次のように調製した。約５００ｍｇのＰＥＧ−４００、３５０ｍｇのＰＥＧ−４０ステアリン酸塩、および３５ｍｇのポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩をガラス容器に加えた。精製した水を加え、続いて１００ｍｇプロポフォールを加えた。総容量が１０ミリリットルになるように必要なだけ水を加えた。混合物を、室温で磁気攪拌棒を用いて、少なくとも４時間、２４時間まで撹拌した。得られた生成物は肉眼で実質的に澄んでいるが、わずかにかすんでいた。
レーザー光散乱（ＬＬＳ）粒径分析をゼータサイザー３０００ＨＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．Ｓｏｕｔｈｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ）を用いて行った。粒子の大きさは約１００ナノメーター未満に決定された。
【００８７】
実施例４
プロポフォールを含む組成物（処方Ｄ）を次のように調製した。約３００ｍｇのポロキサマー２３７、および６００ｍｇのＰＥＧ−４００をガラス容器に加えた。精製した水を加え、続いて１００ｍｇプロポフォールを加えた。総容量が１０ミリリットルになるように必要なだけ水を加えた。混合物を、室温で磁気攪拌棒を用いて、少なくとも４時間、２４時間まで撹拌した。得られた生成物は、肉眼で無色であり、目に見える固体は存在しなかった。
【００８８】
実施例５
プロポフォールを含む組成物（処方Ｅ）を次のように調製した。約２００ｍｇのデオキシコール酸ナトリウム、および５００ｍｇのＤ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩をガラス容器に加えた。精製した水を加え、続いて１００ｍｇプロポフォールを加えた。総容量が１０ミリリットルになるように必要なだけ水を加えた。混合物を、室温で磁気攪拌棒を用いて、少なくとも４時間、２４時間まで撹拌した。得られた生成物は、肉眼で無色であり、目に見える固体は存在しない。
【００８９】
実施例６
プロポフォールを含む組成物（処方Ｆ）を次のように調製した。３．０ｇのポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、２．９ｇのプロピレングリコール、８．０ｇのＰＥＧ−４００、１０．０ｇのポロキサマー１８８、および０．４ｇのクエン酸を２５０ｍＬの容積測定フラスコに加えた。イオンを除去した水を、１５０ｍＬの目印まで加え、フラスコの内容物を３時間撹拌した。追加のイオンを除去した水を総容量が１９７．８ｍＬになるまで加え、その溶液を１時間撹拌した。１００％の純粋プロポフォール２．２ｍＬをフラスコに加え、フラスコの内容物を少なくとも８時間（すなわち、全てのプロポフォールの小滴が溶解するまで）撹拌した。０．２ミクロンの大きさの孔のあるＰＶＤＦフィルターで、混合物を濾過した。得られた生成物は、肉眼で無色であった。ＨＰＬＣ分析では、プロポフォールの１％未満が濾過によって保持されたことを示した。ＨＰＬＣアッセイでは１−２％の変動があるので、１％未満の損失は有意であるとは考えられない。レーザー光散乱（ＬＬＳ）粒径分析をゼータサイザー３０００ＨＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．Ｓｏｕｔｈｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ）を用いて行った。粒子の大きさは、約２０ないし１００ナノメーターに決定された。処方Ｆの物理的安定性を、平均粒径を４週間の研究過程の間測定することによってモニターした。平均粒径は、最初は８９±６ナノメーターと測定された。処方Ｆの試料を６０℃で４週間保管した。期間の最後には、処方Ｆの平均粒径は８４±６ナノメーターであった。
【００９０】
実施例７
プロポフォールを含む処方Ｃ、Ｄ、およびＦを、それぞれ実施例３、４および６のように調製した。組成物は、別々にガラス瓶に密封した。組成物を、それから、多様な環境条件に付した。逆相ＨＰＬＣ条件を以下の表１に示す。
【００９１】
【表１】
ＨＰＬＣ分析に先立って、組成物を４週間指示された条件で保管した。ＨＰＬＣはまた、最初に形成された組成物に対しても行った。４週間後のプロポフォール分解のパーセンテージの増加は、以下の表２に要約されている。
【００９２】
【表２】
【００９３】
分解物の分析は、プロポフォール組成物のような比較的安定な物質の短い期間での安定性を測定するための、最も感受性の高い方法である。温度は２５℃から４０℃の上昇は、後半の温度が反応の加速条件を表すのだが、それぞれの事例で酸化の量が増加した原因となった。検出された二つの分解産物はおそらくキノンおよび二量体である。このデータに基づくと、処方ＤおよびＦに含まれるプロポフォールは、室温で４週間以上の期間安定性を有すると予測されている。処方Ｆの高温（すなわち４０℃）安定性は、冷却条件下で約１ないし２年経過した後のプロポフォールの推定される安定性を示す。
【００９４】
実施例８
プロポフォールを含む処方Ｆを、実施例６に示すように調製した。組成物の処方を別々にガラス瓶に密封し、指示された時間表３に示された温度で保管した。本試料のＨＰＬＣ分析を、実施例７の方法を用いて実行した。表３は、時間および温度の関数として処方Ｆにおいて、ＨＰＬＣによりピーク面積のパーセンテージとして測定された総分解物量を示す。
【００９５】
【表３】
表３に提示されたデータは、処方Ｆの組成物が少なくとも３ヶ月は安定であるということを立証している。
【００９６】
実施例９
プロポフォール処方ＣおよびＤを同じ組成物で作り、実施例３（処方Ｃ）および４（処方Ｄ）のように同じ方法で調製した。それからこれらの組成物を、対照群としてのディプリバン（登録商標）注射用乳濁液（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）と共に、薬物動態図として生体内で評価した。
大人のスプレーグドーリーラットの雄をＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｃａｎａｄａ、Ｉｎｃ．（Ｓｔ．Ｃｏｎｓｔａｎｔ、Ｑｕｅｂｅｃ、Ｃａｎａｄａ）から入手した。使用の時点で、動物の体重はそれぞれ約２５０ないし２９０グラムであった。全体的な動物実験の計画は、表４に要約されている。
【００９７】
【表４】
【００９８】
処方を、頸静脈を介した静脈注射によって動物に投与した。イソフルラン麻酔下で、頸静脈穿刺によって約１分間（スロープッシュ）１ｍＬ／ｋｇの用量で、処方を投与した。表４に示すように、一群４匹の二群に各処方を投与した。動物は、比較できる体重を基礎にして、研究群を満たすように無作為に選んだ
投与に続いて、投与前（すなわち、投与完了の直後）、投与の開始から２、３、５、７、１０、および１５分経過後に各動物から、麻酔下で頸静脈穿刺によって血液試料（０．２５ないし０．４０ｍＬ）を採取した。動物は投与の間も血液試料採取の間も、背臥位に維持した。
２、４、および６群由来の血液試料を−２０℃（公称）でさらなる分析までの間保管した。１、３、および５群由来の血液試料を３２００ｘｇで４℃（公称）で１０分間遠心分離機にかけた。得られた血漿試料を採取し、−２０℃（公称）でさらなる分析までの間保管した。
投与および血液試料採取の間、動物を絶えず観察した。動物が腹臥位に戻るまでの時間を、麻酔の持続時間の指標として記録した。表５は、最初に動物が動くまでの平均時間および動物が腹臥位に戻るまでの時間を、標準偏差と共に評価した処方それぞれについて示す。
【００９９】
【表５】
【０１００】
全ての血漿および血液試料を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いてプロポフォール濃度について分析した。血漿および血液中のプロポフォールの薬物動態分析を、ＰｈＡＳＴソフトウェアプログラム（Ｖｅｒｓｉｏｎ２．３、Ｐｈｏｅｎｉｘ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ、Ｓａｉｎｔ−Ｌａｕｒｅｎｔ、Ｑｕｅｂｅｃ、Ｃａｎａｄａ）を用いて行った。
０および１５分の間の濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−１５）は、乳濁液対照群と比較して、新しいプロポフォール組成物（すなわち、処方ＣおよびＤ）の投与の後の血漿では小さかった。プロポフォールクリアランス（ＣＬ）は、処方ＣおよびＤおよび対照群の投与後、比較的類似していた。分配容量（Ｖｓｓ）の有意な増加が、血漿データ（表６）の処方ＣおよびＤにおいて観察され、それは血漿から他の組織への薬物の分配を反映している。血漿中の分配容量および処方の粒径の間には逆相関関係があり；乳濁液対照群は、新しいプロポフォール組成物の粒子のサイズが１００ナノメーターであったのに対して、マイクロメーターサイズの小滴を有していた。薬剤の存在下で各時点における全血のアッセイによって得られた血液データは、一当量の薬剤のマスバランスを示す各処方間（表７）の比較可能なパラメーターを示す。表６および７を総合したデータは、該処方の性質、特に粒径およびプロポフォールの水性溶媒に対するアベイラビリティは、脂肪高親和性薬剤の血漿血液分配を決定するのに重要な役割を果たすことを、強く示唆している。
【０１０１】
【表６】
【０１０２】
【表７】
【０１０３】
図１は、処方ＣおよびＤおよびディプリバン乳濁液対照群をオスのラットに投与した後の、プロポフォールの平均血漿および血液濃度を示す。
ラットにおける赤血球（ＲＢＣ）数の歴史的評価法を用いて、新しいプロポフォール組成物の例として、処方ＣおよびＤについての濃度―時間曲線の下の面積（ＡＵＣ０−１５）および血漿赤血球分配係数（Ｋｐ）を得るために計算を行い、ディプリバン（登録商標）注射用乳濁液について行われた計算結果と比較した。処方ＣおよびＤで赤血球内に封入されたプロポフォール画分は、乳濁液処方（表８）よりも著しく高いと思われる。図２は、オスのラットに対して処方Ｃおよびディプリバン（登録商標）注射用乳濁液を単回経静脈投与（１０ｍｇ／ｋｇ）した後の、時間に対する赤血球（ＲＢＣ）内の予測される平均プロポフォール濃度を示す。経静脈投与の後、新しい組成物のプロポフォールは、その取り込みと活性部位への輸送に関わる血液の脂質に富む領域に蓄積し、麻酔中に抗血小板活性および抗酸化活性をもたらすと思われる。全血および赤血球に対するプロポフォールの親和性は、麻酔の開始、深さおよび持続時間の重要な決定因子であるので、その結果は、プロポフォールの新しい組成物が生体内の薬剤の薬理活性を向上または最適にさえし得るという仮説を支持するものである。これらの結果はまた、麻酔中の物理的および血流力学的ストレスに対する赤血球の抵抗性の向上、外科手術後の赤血球数のより高い保存性、および外科手術における再還流傷害の減少のような付加的な利点は、本発明の新しいプロポフォール組成物の使用に関連していることを示している。
【０１０４】
【表８】
【０１０５】
実施例１０
プロポフォールを含む組成物を次のように調製した。下に列挙した賦形剤をガラス容器に加えた。精製した水を加え、続いて少なくとも１６０ｍｇプロポフォールを加えた。総容量が１０ミリリットルになるように必要なだけ水を加えた。それぞれの賦形剤についての最終濃度を以下の括弧内に列挙している。混合物を、室温で磁気攪拌棒を用いて、少なくとも４時間、２４時間まで撹拌した。得られた生成物は、肉眼で無色であり、目に見える固体は存在しなかった。
【０１０６】
１．塩化ベンザルコニウム（１６０ｍｇ／ｍｌ）、クレモフォアＥＬ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
２．塩化ベンザルコニウム（１６０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
３．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
４．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、クレモフォアＥＬ（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
５．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、クレモフォアＥＬ（８０ｍｇ／ｍｌ）、プロピレングリコール（８０ｍｇ／ｍｌ）；
６．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、クレモフォアＥＬ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
７．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ＰＥＧ４００（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
８．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）；
９．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１０．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
【０１０７】
１１．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１２．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、プロピレングリコール（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１３．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１４．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、サッカリンナトリウム（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１５．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
１６．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１７．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
１８．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１９．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
２０．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
【０１０８】
２１．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、クレモフォアＥＬ（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
２２．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、クレモフォアＥＬ（８０ｍｇ／ｍｌ）、ＰＥＧ４００（８０ｍｇ／ｍｌ）；
２３．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、クレモフォアＥＬ（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
２４．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、クレモフォアＥＬ（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）；
２５．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、クレモフォアＥＬ（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
２６．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、クレモフォアＥＬ（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
２７．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、クレモフォアＥＬ（８０ｍｇ／ｍｌ）、プロピレングリコール（８０ｍｇ／ｍｌ）；
２８．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、クレモフォアＥＬ（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
２９．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、クレモフォアＥＬ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
３０．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ＰＥＧ４００（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）；
【０１０９】
３１．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ＰＥＧ４００（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
３２．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ＰＥＧ４００（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）；
３３．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ＰＥＧ４００（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
３４．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ＰＥＧ４００（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
３５．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ＰＥＧ４００（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
３６．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー１８８（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
３７．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
３８．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）；
３９．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
４０．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
【０１１０】
４１．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
４２．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）、プロピレングリコール（８０ｍｇ／ｍｌ）；
４３．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
４４．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）；
４５．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
４６．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）；
４７．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
４８．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
４９．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
５０．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、プロピレングリコール（８０ｍｇ／ｍｌ）；
【０１１１】
５１．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
５２．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
５３．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
５４．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
５５．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
５６．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
５７．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
５８．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）；
５９．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
６０．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
【０１１２】
６１．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
６２．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、プロピレングリコール（８０ｍｇ／ｍｌ）；
６３．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
６４．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
６５．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
６６．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）、プロピレングリコール（８０ｍｇ／ｍｌ）；
６７．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
６８．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
６９．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（１６０ｍｇ／ｍｌ）（８０ｍｇ／ｍｌ）；
７０．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）、プロピレングリコール（８０ｍｇ／ｍｌ）；
【０１１３】
７１．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
７２．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
７３．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、プロピレングリコール（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
７４．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
７５．クレモフォアＥＬ（２４０ｍｇ／ｍｌ）；
７６．クレモフォアＥＬ（１６０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
７７．クレモフォアＥＬ（８０ｍｇ／ｍｌ）、デオキシコール酸塩（飽和）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
７８．クレモフォアＥＬ（８０ｍｇ／ｍｌ）、デオキシコール酸塩（飽和）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
７９．クレモフォアＥＬ（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
８０．デオキシコール酸塩（飽和）、ポロキサマー２３７（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
【０１１４】
８１．デオキシコール酸塩（飽和）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）；
８２．デオキシコール酸塩（飽和）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
８３．デオキシコール酸塩（飽和）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
８４．デオキシコール酸塩（飽和）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
８５．デオキシコール酸塩（飽和）、ポロキサマー４０７（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
８６．デオキシコール酸塩（飽和）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
８７．デオキシコール酸塩（飽和）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
８８．デオキシコール酸塩（飽和）、ビタミンＥＴＰＧＳ（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
８９．ＰＥＧ４００（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
９０．ＰＥＧ４００（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）；
【０１１５】
９１．ＰＥＧ４００（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
９２．ＰＥＧ４００（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
９３．ポロキサマー１８８（１６０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
９４．ポロキサマー１８８（１６０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
９５．ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
９６．ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）；
９７．ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
９８．ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
９９．ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１００．ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
【０１１６】
１０１．ポロキサマー２３７（２４０ｍｇ／ｍｌ）；
１０２．ポロキサマー２３７（１６０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１０３．ポロキサマー２３７（１６０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１０４．ポロキサマー２３７（１６０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１０５．ポロキサマー２３７（１６０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１０６．ポロキサマー２３７（１６０ｍｇ／ｍｌ）、プロピレングリコール（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１０７．ポロキサマー２３７（１６０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１０８．ポロキサマー２３７（１６０ｍｇ／ｍｌ）、サッカリンナトリウム（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１０９．ポロキサマー２３７（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
１１０．ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
【０１１７】
１１１．ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１１２．ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１１３．ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
１１４．ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１１５．ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１１６．ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、プロピレングリコール（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１１７．ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、サッカリンナトリウム（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１１８．ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１１９．ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１２０．ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
【０１１８】
１２１．ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１２２．ポロキサマー３３８（２４０ｍｇ／ｍｌ）；
１２３．ポロキサマー３３８（１６０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１２４．ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
１２５．ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１２６．ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１２７．ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、プロピレングリコール（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１２８．ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１２９．ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、サッカリンナトリウム（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１３０．ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
【０１１９】
１３１．ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１３２．ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１３３．ポロキサマー４０７（２４０ｍｇ／ｍｌ）；
１３４．ポロキサマー４０７（１６０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１３５．ポロキサマー４０７（１６０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１３６．ポロキサマー４０７（１６０ｍｇ／ｍｌ）、プロピレングリコール（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１３７．ポロキサマー４０７（１６０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１３８．ポロキサマー４０７（１６０ｍｇ／ｍｌ）、サッカリンナトリウム（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１３９．ポロキサマー４０７（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
１４０．ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
１４１．ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１４２．ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
１４３．ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
１４４．ポリソルベート８０（１６０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１４５．ポリソルベート８０（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
１４６．ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）、プロピレングリコール（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
１４７．ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）、プロピレングリコール（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１４８．ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）。
【０１２０】
次の賦形剤の次の組み合わせは、少なくとも２４ｍｇ／ｍｌのプロポフォールを溶解した。
ａ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー２３７；
ｂ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー２３７、プロピレングリコール；
ｃ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー２３７、サッカリンナトリウム；
ｄ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー２３７；
ｅ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー４０７；
ｆ）ポロキサマー２３７、ポロキサマー２３７；ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７；およびポロキサマー４０７
【０１２１】
実施例１１
プロポフォールを含む組成物を次のように調製した。下に列挙した賦形剤をガラス容器に加えた。精製した水を加え、続いて１００ｍｇのプロポフォールおよび２０ｍｇのクエン酸を加えた。総容量が１０ミリリットルになるように必要なだけ水を加えた。それぞれの賦形剤についての最終パーセント濃度（重量／容量）を以下の括弧内に列挙している。混合物を、室温で磁気攪拌棒を用いて、少なくとも４時間、２４時間まで撹拌した。得られた生成物は、肉眼で無色であり、目に見える固体は存在しなかった。
【０１２２】
１．ポロキサマー１８８（８％）、ポリエチレングリコール４００（４％）、プロピレングリコール（１％）
２．ポロキサマー１８８（８％）、ポリエチレングリコール４００（３％）、プロピレングリコール（１％）
３．ポロキサマー１８８（８％）、ポリエチレングリコール４００（２％）、プロピレングリコール（１％）
４．ポロキサマー１８８（８％）、ポリエチレングリコール４００（３％）
５．ポロキサマー１８８（８％）、ポリエチレングリコール４００（２％）
６．ポロキサマー１８８（８％）、ポリエチレングリコール４００（４％）
７．ポロキサマー１８８（７％）、ポリエチレングリコール４００（３％）、プロピレングリコール（１％）
８．ポロキサマー１８８（７％）、ポリエチレングリコール４００（３％）
９．ポロキサマー１８８（７％）、ポリエチレングリコール４００（２％）、プロピレングリコール（１％）
１０．ポロキサマー１８８（７％）、ポリエチレングリコール４００（２％）
１１．ポロキサマー１８８（６％）、ポリエチレングリコール４００（４％）、プロピレングリコール（１％）
１２．ポロキサマー１８８（６％）、ポリエチレングリコール４００（４％）、プロピレングリコール（２％）
１３．ポロキサマー１８８（９％）、ポリエチレングリコール４００（２％）。
実施例１１のプロポフォールを含む組成物はまた、０．４５（重量／容量）％のベンジルアルコールを含み得る。
【０１２３】
実施例１２
生体内でのＴＰＩ―２１３Ｆ（１重量％プロポフォール、５重量％のポロキサマー１８８、４重量％のＰＥＧ４００、１．５重量％のポリソルベート８０、１重量％のプロピレングリコール、および２ｍｇ／ｍｌのクエン酸）の溶血作用を、新鮮なヒトの全血を用いて評価した。この研究は、ＭＤＳ Ｐｈａｒｍａ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（モントリオール、カナダ）で行われた。血液は、性別は混合し、血液型は区別して二人の人間のボランティアから得た。血液試料を集め、ディプリバン（登録商標）またはＴＰＩ―２１３Ｆの貯蔵液を血漿中に加えて最終濃度を１０μｇ／ｍＬとした。食塩水対照群を、赤血球の自己溶解を確認するために検査した。全ての試料を３７℃でインキュベートした。インキュベート開始から１５分、４５分、および１時間、１．５時間および２時間後、全血のアリコート（３部）を各試料から取り出し、３２００ｘｇで１０分間遠心分離して血漿を得た。血漿試料は、４１５ｎｍにおける吸光度を測定することによって、ヘモグロビン容量について分析した。
【０１２４】
ヘモグロビン容量決定に先立った視覚的な溶血の評価では、インキュベーション開始２時間後の全てのディプリバン（登録商標）試料において溶血の形跡があることが示された。対照的に、あらゆる時点のどのＴＰＩ―２１３Ｆ試料についても、視覚的に溶血の形跡は観察されなかった。
ディプリバン（登録商標）およびＴＰＩ―２１３Ｆの量を増加させたインキュベーション後の、血漿中の平均ヘモグロビン濃度を測定した。視覚的な評価観察と一致して、ＴＰＩ―２１３Ｆは、あらゆる時点においてディプリバン（登録商標）と比べて低い（ｐ＜０．０５、スチューデントｔ試験）ヘモグロビン濃度を示した。これは、ＴＰＩ―２１３Ｆがディプリバン（登録商標）よりも、赤血球に対して穏やかに作用することを示す。
食塩水でインキュベートした後の血漿中のヘモグロビン濃度は、経時的な赤血球の自己融解から基準線を確立した。この基準線と比較して、ＴＰＩ―２１３Ｆ関連試料は、より低い（ｐ＜０．０２５、スチューデントｔ試験）溶血量を示し、これはＴＰＩ―２１３Ｆ中の構成要素が赤血球の細胞膜に対する安定化効果を有することを指し示した。対照的に、全てのディプリバン（登録商標）試料は、遅い時点（インキュベーション開始１時間後、ｐ＜０．０５）においては食塩水より高い溶血量を示した。
【０１２５】
実施例１３
ＴＰＩ―２１３Ｍ（１％（重量／容量）のプロポフォール、８％（重量／容量）のポロキサマー１８８、３％（重量／容量）のＰＥＧ４００、１％（重量／容量）のプロピレングリコール、２０ｍｇ／ｍｌのクエン酸、０．４５％（重量／容量）のベンジルアルコール）およびラピノベット（現在市販されている脂質を主とした乳濁液）を比較するために、ビーグル犬（体重８−１０ｋｇ）でＭＤＳ Ｐｈａｒｍａ Ｓｅｒｖｉｃｅｓで薬物動態実験が行われた。全ての動物を、確立されたガイドラインおよび原則に従って扱った。全ての処方の投与が、留置カテーテルを通じて約１分間かけたスロープッシュでなされた。全てのイヌが、次のような交差設計で同じ投与計画を受けた。
【０１２６】
【表９】
【０１２７】
投与の後、血液試料を様々な時点で採取した。血液のアリコートを分析のために取り出し、残った血液を３２００ｇ４℃で１０分間遠心分離した。生じた血漿試料を採取し、プロポフォールの分析のためにー２０℃で保存した。
ＴＰＩ―２１３Ｆおよびラピノベットについて算出した薬物動態パロメーターを表１０に示す。ＴＰＩ―２１３Ｆは、ラピノベットと比較して同様の血漿濃度を示し、このことは、ＴＰＩ―２１３Ｆがラピノベットと生物学的に等価であることを示唆した。両処方はまた、血漿中と同じように血液中でも同様のプロポフォール濃度およびＡＵＣ評価値を示し、このことは、どちらの処方からもイヌの赤血球に対する選択的分配はないことを示唆した。これはラットにおいてみられたことと異なり、腫に関係した赤血球分配の相違を指し示している。
【０１２８】
【表１０】
ＡＵＣ０→∞：０から無限大までの時間の濃度対時間曲線下面積
ｔ１／２：最終半減期
Ｖｄｓｓ：見かけ分配容量
ＣＬ：血漿または血液のクリアランス
この薬物動態研究の間、イヌはまた、二つの処方、すなわち睡眠時および完全覚醒時の薬理作用についても観察した。そのデータは、ＴＰＩ―２１３Ｍがラピノベットと同じ薬理作用を有することを示唆する。
【０１２９】
本発明をその好ましい具体例を参考にして具体的に記載するが、当業者であれば添付した特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱することなく、その形式および細部について様々な変化を加え得ることが、理解されるであろう。
【背景技術】
【０００１】
化合物２，６―ジイソプロピルフェノール（プロポフォール）（propofol）は、よく知られた麻酔薬である。麻酔の開始は、主として脳血液関門を通過する薬物の拡散速度によって調節される。プロポフォールは親油性であり、このことが化合物の急速な麻酔作用に役立っている。しかしながら、この親油性のために、プロポフォールは室温で比較的水に不溶性の液体となる。その結果、プロポフォールは脂質成分を含む水中油型乳濁液として（点滴またはボーラス注入によって直接血流に）投与されるのが普通である。しかしながら、脂質は細菌の増殖にとって好都合の基質であり、またベンジルアルコールのような少なくとも多少水溶性である保存薬とは不適合でもありうる。その上、脂質乳濁液を大量に非経口投与したり、または長期間にわたって脂質乳濁液を投与したりすることによって、高脂血症となる可能性がある。
【０００２】
水中油型乳濁液にこうした欠点が存在するにもかかわらず、プロポフォールは支持されている麻酔薬であり、ディプリバン（Diprivan）（登録商標）注射用乳濁液（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；ディプリバン（登録商標）はＩｍｐｅｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓＰＬＣの登録商標である）として、ヒトへの投与用に市販されている。プロポフォールはまた、ラピノベット（Rapinovet）（登録商標）麻酔注射液（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｏｒｐ；ラピノベット（登録商標）はＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｏｒｐの登録商標である）およびプロポフロ（PropoFlo）（登録商標）麻酔注射液（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；プロポフロ（登録商標）はＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓの登録商標である）として、獣医学上の使用のために販売されている。
【０００３】
ディプリバン（登録商標）注射用乳濁液は、乳濁液１ｍｌあたり１０ｍｇのプロポフォールに加えて、１００ｍｇ／ｍｌの大豆油、２２．５ｍｇ／ｍｌのグリセロール、１２ｍｇ／ｍｌの卵のレシチン、０．００５％エデト酸ジナトリウム、および水酸化ナトリウムを含む白色の水中油型乳濁液である。ディプリバン（登録商標）注射用乳濁液は、非経口単独使用用の製剤として適用されている。ディプリバン（登録商標）には、万一偶発的に外部から雑菌が混入した場合に微生物の増殖を妨げるために、エデト酸ジナトリウムが含まれている。しかしながら、ディプリバン（登録商標）は、それでもなお微生物の増殖を支持し得る。製品の添え書きにて記載されているように、乳濁液を扱う際に無菌操作を使用しないことが、微生物の混入および内科的合併症と関連しているとの報告がある。チューブに入れた未使用分のディプリバン（登録商標）は、微生物が増殖する可能性があるので、１２時間後に廃棄すべきである。ディプリバン（登録商標）は、４℃から２２℃までの狭い温度の範囲で保管しなければならない。（ディプリバン（登録商標）注射用乳濁液製品の添え書き、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ（２００１））
【０００４】
プロポフロ（登録商標）麻酔注射液は、乳濁液１ｍｌあたり１０ｍｇのプロポフォールに加えて、１００ｍｇ／ｍｌの大豆油、２２．５ｍｇ／ｍｌのグリセロール、１２ｍｇ／ｍｌの卵のレシチン、および水酸化ナトリウムを含む水中油型乳濁液である。ディプリバン（登録商標）と同様に、プロポフロ（登録商標）は微生物の増殖を支持する能力を有する。無菌操作に従わなければ、微生物の混入および内科的合併症を起こす可能性がある。未使用分のプロポフロ（登録商標）は、ガラス瓶に入れてから６時間以内に処理すべきである。（プロポフロ（登録商標）麻酔注射液製品の添え書き、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（１９９８））
【０００５】
ラピノベット（登録商標）麻酔注射液は、乳濁液１ｍｌあたり１０ｍｇのプロポフォールに加えて、１００ｍｇ／ｍｌの大豆油、２２．５ｍｇ／ｍｌのグリセロール、１２ｍｇ／ｍｌの卵のレシチン、０．２５ｍｇ／ｍｌのメタ重亜硫酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムを含む白色の水中油型乳濁液である。ディプリバン（登録商標）およびプロポフロ（登録商標）と同様に、ラピノベット（登録商標）は微生物の増殖を助長し得る。（ラピノベット（登録商標）麻酔注射液製品の添え書き、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｏｒｐ（２０００））
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、２，６―ジイソプロピルフェノール（すなわちプロポフォール）を含む水性の医薬組成物に関する。本発明の組成物はプロポフォールおよび一つまたはそれ以上の賦形剤を水性混合物として含む。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
プロポフォールを含む組成物は、好ましくは無菌であり、人間を含めてあらゆる動物に非経口的に投与する。該組成物は、広範な環境条件にわたって化学的及び物理的に安定である。本発明の組成物は、あらゆるＧＲＡＳ賦形剤または精製したポロキサマー、酢酸アンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブリッジ３５、ブリッジ９７、カルシウムグルセプテート、クロロブタンＯＬ、クレモフォアＥＬ、デオキシコール酸塩、ジエタノールアミン、エタノール、γ―シクロデキストリン、グリセリン、ラクトビオン酸、リシン、塩化マグネシウム、メチルパラベン、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、ステアリン酸ポリオキシエチレン１００、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ステアリン酸ポリオキシエチレン５０、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポビドン、プロピレングリコール、酢酸ナトリウム、ビタミンＥＴＰＧＳ、安息香酸ナトリウム、および酒石酸ナトリウムを含んでいてよい。
加えて、具体例として本発明の組成物は、抗菌薬、等張化修飾剤、界面活性剤、ｐＨ修飾剤、酸、塩基または二次麻酔薬を含んでいてよい。
【０００８】
もう一つ別の態様において、本発明は、一部、２，６−ジイソプロピルフェノール、および組成物に実質的に中鎖あるいは長鎖脂肪酸のグリセリンエステルを含まない賦形剤を一つまたはそれ以上含む、無菌の水性医薬組成物に対するものである。
加えて、一つの具体例として、２，６−ジイソプロピルフェノール、および一つまたはそれ以上の賦形剤を含む無菌の水性医薬組成物が開示され、その中で組成物についてのプロポフォール赤血球血漿分配係数Ｋｐは、同じデリバリー条件下で従来のプロポフォール乳濁液の投与によって得られるＫｐの少なくとも約２倍である。
【０００９】
本発明はまた、上で述べた無菌の水性医薬組成物のうちの一つを経静脈的に患者に投与することを含む麻酔を必要とする患者に、２，６−ジイソプロピルフェノールを投与する方法に関する。好都合なこととして一つの具体例は、本発明はまた、麻酔を必要とする患者にプロポフォールを投与する方法に対するものであり、その方法はヒトまたは動物の患者に無菌の水性医薬組成物を投与することを含み、その組成物は（ａ）２，６−ジイソプロピルフェノール、および（ｂ）組成物についてのプロポフォール赤血球血漿分配係数Ｋｐが同じデリバリー条件下で従来のプロポフォール乳濁液の投与によって得られる少なくとも約２倍であるところの一つまたはそれ以上の賦形剤を含む。
【００１０】
脂質のような容易に微生物の増殖を助長する原料を含まない非経口投与用のプロポフォール医薬組成物が必要である。特に細菌の増殖を最小限にする改良したプロポフォール組成物が必要である。その上、そのような組成物は広範な環境条件にわたって物理的および化学的に安定性を示すことが望ましい。さらにその上、組成物は賦形剤または添加剤を低濃度で含み、その結果望ましくない賦形剤関連の副作用が軽減される。その上、向上した物理的および／または化学的安定性をもつか、または長期間にわたって安定性を示すプロポフォール組成物についての必要性がある。また従来のプロポフォール組成物が無菌であることを保証するために行わなければならない費用のかかる測定を最小限にし、好ましくは除去するところの、麻酔を必要とする患者に対するプロポフォールの投与法についての必要性がある。さらにその上、外科的または他の処置の間に虚血に陥る影響を低下させて回復を促進するために、抗酸化活性を有する麻酔組成物を処方することが望ましい。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、スプレーグドーリーラットの雄に、二つの新しいプロポフォール組成物（ＣおよびＤ）およびディプリバン（登録商標）注射用乳濁液対照群（１０ｍｇ／ｋｇの用量）を単独経静脈的ボーラス投与して、時間（分単位）に対して追跡したプロポフォールの血漿および血液中平均濃度（ｎｇ／ｍＬ単位）の片対数プロットである。
【図２】図２は、スプレーグドーリーラットの雄に、新しいプロポフォール組成物である処方Ｃ、および市販のプロポフォール乳濁液であるディプリバン（登録商標）注射用乳濁液を単独経静脈的投与（１０ｍｇ／ｋｇの用量）して、時間（分単位）に対して追跡したプロポフォールの赤血球（ＲＢＣ）中平均予測濃度（ｎｇ／ｍＬ単位）のプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、２，６―ジイソプロピルフェノール（プロポフォール）を含む水性の医薬組成物に関する。本発明の組成物は、プロポフォール、および一つ、二つ、三つ、四つまたはそれ以上の賦形剤を水性混合物として含む。プロポフォールを含む組成物は、好ましくは無色透明で澄んでいて無菌であり、ヒトを含む、あらゆる動物に非経口的に投与される。当該組成物はまた、広範な環境条件にわたって化学的及び物理的に安定である。好ましい具体例としては、微生物の増殖は、従来の脂質を含む組成物、特に乳濁液（例えばトリアシルグリセロールおよび／またはリン脂質を含む乳濁液）における増殖と比較した場合、有意に緩徐である。
【００１３】
本明細書で用いられている「組成物」という用語は、活性成分としてプロポフォール、および少なくとも一つの賦形剤を含む混合物を指す。本発明の組成物は、例えば大規模な均質性によって特徴づけられる。大規模で均質な組成物は、識別可能な相分離の欠如によって特徴づけられる。従来のプロポフォール乳濁液は、外見上は乳白色で明確な相の存在を示す。従来の乳濁液中で光を散乱させる油滴は大きさがおよそ１ミクロンである。本発明の組成物は、無色透明であるか、またはわずかにかすんでいるがそれでも澄んでいる。大規模な均質性は肉眼での視覚検査によって評価し得る。何らかの特定の理論に拘束されるつもりはないが、これらの組成物が無色透明および／または澄んでいるということは、従来の組成物、特に水中油型プロポフォール乳濁液中よりもプロポフォールが有意に小さな構造で溶媒和していることを示唆しているようである。出願人は、その考えとして、光の散乱が最小限にされ、その系が均質な組成物として現れるように、本発明の組成物中にナノ規模の粒子が存在していることを示唆する動的光散乱測定の結果を基礎とするものである。
【００１４】
経時的に肉眼的検査で透明度を維持する組成物は、従来のプロポフォール乳濁液よりも高い熱力学的安定性を有すると信じられている。一般に、高い熱力学的安定性を有する溶液または混合物は、溶液中で粒子または粒子の凝集体を維持したり、あるいは液体中で有意な時間ずっとおよび／または溶媒和や懸濁の維持を促進しない条件下でも懸濁を保とうとしたりする傾向がある。例えば、熱力学的に好ましくない溶液または懸濁液のような組成物は、結局溶質または懸濁物の沈殿のような相の分離を呈するであろう。環境条件は、熱力学的に好ましくない状態に、より長い時間維持できるように選択し得る。例えば、冷凍は乳濁液中で粒子の懸濁の維持を助けるためにしばしば用いられる。
【００１５】
典型的には、本発明の組成物は、長期間にわたって（例えば、少なくとも従来の水中油型プロポフォール乳濁液と同じくらい）または熱力学的安定性においてより不利な条件下で（例えば、高温）、その構成成分の活性試薬および賦形剤の溶媒和または懸濁を維持する。例えば、当該組成物は、室温で長時間にわたって肉眼での視覚透明性を示す。これらの組成物は、約４０℃までの温度で、約８週間までの期間明白な相の分離なしに保存される。相分離は、光の散乱または比濁分析法によって、または当業者によく知られている他の適当な方法によって、顕微鏡的に評価してもよい。本発明の具体例として、次のうちの一つのプロポフォール：ａ）少なくとも１％、ｂ）少なくとも１．５％またはｃ）少なくとも２％（重量／容量）のプロポフォールを含む水性プロポフォール溶液が挙げられる；その溶液の総プロポフォール分解を次のうちの一つ：ａ）４℃、ｂ）８℃、ｃ）２５℃、ｄ）４０℃またはｅ）６０℃で、６５％または７５％のいずれかの相対湿度で、次のうちの一つ：４週間、８週間、１３週間、２６週間または１年の間維持して測定する；その総プロポフォール分解は次のうちの一つ：５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％、０．１％、０．０５％、０．０１％未満であるか、または検出できない。１）パーセントプロポフォール、２）温度、３）パーセント相対湿度、４）時間および５）パーセント総分解の組み合わせは、各々、個体種として本発明に含まれており、そのものをクレームすることもできる。
【００１６】
本明細書で用いられている「賦形剤」または「添加剤」という用語は、一次活性成分（すなわちプロポフォール）または水以外の、組成物中に含まれる物質を指す。賦形剤または添加剤は不活性であるか、または他の組成物構成成分に化学的または物理的に作用する可能性がある。賦形剤または添加剤はまた、独特の活性特性を有していてよい。賦形剤には、表面活性試薬（例えば界面活性剤、乳化剤、清浄剤、接合剤および湿潤剤）、塩、ポリマー、溶媒、抗菌薬、保存薬、充填剤、診断用試薬、糖、アルコール、酸、塩基および緩衝液を含むが、これだけに限定されるものではない。プロポフォール組成物はさらに、プロポフォールに加えて、例えば麻酔薬および／または抗酸化剤のような活性試薬を含む。あるいは、プロポフォール組成物は、例えば麻酔薬および／または抗酸化剤のような追加の活性試薬を含む組成物と共に投与する。
【００１７】
好ましくは、組成物は、微生物の増殖を促進および／または助長する賦形剤の濃度が従来のプロポフォール乳濁液と比べて低下しているか、または実質的に微生物の増殖を促進する賦形剤を含まない。具体例として、組成物は実質的に脂質および／または油を含んでいない。他の具体例としては、組成物は、中鎖または長鎖脂肪酸のグリセリンエステル（例えばモノ、ジまたはトリアシルグリセロール）のような、中鎖または長鎖脂肪酸（例えばおよそ炭素数６ないし２５の脂肪酸）のエステルを含まないかあるいは実質的に含まない。好ましくは、本発明の組成物は、例えば植物油（例えば大豆油、ヒマシ油、ヒマワリ油および落下製油）に含まれるもののようなトリアシルグリセロールを実質的に含まない。他の具体例としては、組成物はリン脂質（例えば自然に生じたリン脂質または人工的につくられたまたは修飾されたリン脂質）を実質的に含まない。
【００１８】
本明細書で用いられている「実質的に含まない」という用語は、例えば他の構成成分に付随する不純物として、あるいは分解工程によって生成する不純物として、指定された構成成分をごく少量含む組成物を指す。実質的にある成分を含まない組成物は、その成分を例えば約３％未満、約１％未満、好ましくは約０．５％未満、より好ましくは約０．１％未満、よりいっそう好ましくは約０．０５％（重量／容量）未満、約０．０１％（重量／容量）未満のような最小限の濃度で含む。
【００１９】
一般に、賦形剤の濃度は、望ましくない賦形剤効果の危険性を最小限にするために、できるだけ低くすべきである。具体例としては、賦形剤の濃度は、ちょうど約６０％または約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２９％未満、約２８％未満、約２７％未満、約２６％未満、約２５％未満、約２４％未満、約２３％未満、約２２％未満、約２１％未満、約２０％未満、約１９％未満、約１８％未満、約１７％未満、約１６％未満、約１５％未満、約１４％未満、約１３％未満、約１２％未満、約１１％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満または約３％（重量／容量）未満である。例えば総賦形剤濃度が約１０％未満、約１５％未満または約２０％（重量／容量）未満であるような、低い総賦形剤濃度が好ましい。
【００２０】
本発明を実施すれば、従来のプロポフォール組成物、特に乳濁液処方よりもいくつかの明確な利点が得られる。一つの態様として、本発明は、トリアシルグリセロールを含まないプロポフォールを含む組成物、および麻酔を必要とする患者に対するその投与に関する。もう一つ別の態様として、プロポフォールを含む組成物はリン脂質を含まない。そのような組成物は、それらの脂質が供給する細菌増殖のための基質を除去する。対照的に、従来のプロポフォール処方の水中油型乳濁液は、例えば大豆油およびレシチンのような、微生物の増殖を助けることのできる脂質を含む。従来のプロポフォール処方、すなわち等張性の環境で中性からアルカリ性のｐＨで、脂質、グリセロールおよび大量の水から構成される処方は、多くの微生物の増殖に対して完全にコンダクティブな培地を供給する。これらの水中油型乳濁液それ自身も、厳格な取り扱い、投与、および保管条件を必要とする。トリアシルグリセロールおよび他の微生物支持脂質の存在を減少させ、あるいは実質的に除去することによって、および物理的且つ化学的な安定性を与えることによって、本発明の組成物は、より柔軟な取り扱い、投与、保管を可能とする。取り扱いおよび保管の要件に対する制限が少なくなることによって、投与の選択肢は改良かつ拡張され、例えば遠く離れた一時的な病院設備内にて投与することができる。その上、脂質含有量を減少させたまたは脂質を含まない本発明の組成物は、高脂血症に寄与したりまたはそれを引き起こしたりする可能性を、排除はできないにしても、最小限にする。
本発明の水性プロポフォール組成物は、他の水性処方よりもいくつかの利点を提供する。
【００２１】
本発明の水性プロポフォール組成物は、エデト酸ジナトリウムのような抗菌薬、または微生物の増殖を妨げるベンジルアルコールのような保存薬の必要性も最小限にあるいは排除さえする。加えて、これらの組成物は投与および包装をより柔軟かつ能率的にする。例えば、本発明の組成物は、滅菌性を心配する必要のある現行の市販のプロポフォール乳濁液の単回製剤とは対照的に、複数回用量を含有するように包装することができる。好都合なことに、本発明を実施することによって、長期間にわたる単一のバイアルからの複数回の投与を中止することができる。本発明を実施することによってまた、好都合なことに、現在ディプリバン（登録商標）注射用乳濁液のような一般的なプロポフォール組成物を用いて可能であるよりも長い時間、例えば現在推奨されている１２時間よりも長い間、チューブおよび開封分のプロポフォール組成物の使用を可能にする。
【００２２】
ある具体例において、本発明の水性プロポフォール組成物はエデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩などの抗菌薬、またはベンジルアルコールなどの保存薬、あるいはシステインまたはその塩などの抗酸化剤を含み、微生物の増殖を遅らせる。この具体例において、本発明の組成物は、プロポフォール組成物を汚染する可能性の最も高い微生物に対して静菌または殺菌活性を示すのに十分な濃度にて、静菌剤、殺菌剤、保存剤または抗酸化剤（例えば、システインまたはその塩）を含む。さらなる具体例として、プロポフォールの水溶液を含み、さらに所望により静菌剤、抗菌剤、保存剤または抗酸化剤、例えば、システイン（またはその塩）、ＥＤＴＡまたはメタ重亜硫酸塩を含んでいてもよい、非経口投与用の滅菌性医薬組成物が挙げられる。このプロポフォール水溶液は一の試験（各生物の洗浄懸濁液を２０℃ないし２５℃の範囲の温度で約５０コロニー形成単位／ｍｌにて組成物の別個のアリコートに添加し、その後で該アリコートを２０℃ないし２５℃で２４時間インキュベートし、その後、その生物の生存数について試験する）により測定した場合、少なくとも２４時間の間にスタフィロコッカス・アウレウスＡＴＣＣ６５３８、エシェリキア・コリＡＴＣＣ８７３９、シュードモナス・アエルギノーザＡＴＣＣ９０２７およびカンジダ・アルビカンスＡＴＣＣ１０２３１の各生物の増殖を１０倍以下で妨げるのに十分であるか、またはその増殖を１０倍以下で支持するであろう。他の具体例には、プロポフォール水溶液およびさらにシステイン（またはその塩）を含む麻酔有効量の無菌医薬組成物を、麻酔を必要とする動物に非経口的に投与することを含む恒温動物の麻酔法を含み、そのプロポフォール水溶液は、スタフィロコッカス・アウレウスＡＴＣＣ６５３８、エシェリキア・コリＡＴＣＣ８７３９、シュードモナス・アエルギノーザＡＴＣＣ９０２７およびカンジダ・アルビカンスＡＴＣＣ１０２３１の、少なくとも試験によって測定した２４時間における増殖を１０倍以下で妨げるのには十分であるか、またはその増殖を１０倍以下で支持するであろう。その試験は洗浄した各微生物の懸濁液に、組成物の別個のアリコートを、およそ１ｍｌあたり５０コロニー形成単位で、２０℃から２５℃の範囲の温度で加え、その後該アリコートを２０℃から２５℃で２４時間インキュベートし、生物の生存数を試験するものである。
【００２３】
システインまたはその塩が、約０．０１から２．０パーセント、約０．２５から１．５パーセント、約０．５から１．２５パーセントまたは約０．７から１．０パーセント（重量／容量）、または５パーセント未満、４パーセント未満、３パーセント未満、２パーセント未満、１．７５パーセント未満、１．５パーセント未満、１．２５パーセント未満、１．１パーセント未満、１．０パーセント未満、０．９パーセント未満、０．８パーセント未満、０．７パーセント未満、０．６パーセント未満、０．５パーセント未満、０．４パーセント未満、０．３パーセント未満、０．２パーセント未満（重量／容量）の濃度で存在するところの具体例が本発明に含まれる。
【００２４】
具体例として、本発明の水性組成物は、プロポフォールおよび少なくとも一つ、二つ、三つまたは四つの賦形剤を含む。一つの具体例として、プロポフォールは、組成物１ｍｌあたり約１から２５ｍｇの濃度で、１ｍｇ／ｍｌより多量、２ｍｇ／ｍｌより多量、３ｍｇ／ｍｌより多量、４ｍｇ／ｍｌより多量、５ｍｇ／ｍｌより多量、６ｍｇ／ｍｌより多量、７ｍｇ／ｍｌより多量、８ｍｇ／ｍｌより多量、９ｍｇ／ｍｌより多量、１０ｍｇ／ｍｌより多量、１１ｍｇ／ｍｌより多量、１２ｍｇ／ｍｌより多量、１３ｍｇ／ｍｌより多量、１４ｍｇ／ｍｌより多量、１５ｍｇ／ｍｌより多量、１６ｍｇ／ｍｌより多量、１７ｍｇ／ｍｌより多量、１８ｍｇ／ｍｌより多量、１９ｍｇ／ｍｌより多量、２０ｍｇ／ｍｌより多量、２１ｍｇ／ｍｌより多量、２２ｍｇ／ｍｌより多量、２３ｍｇ／ｍｌより多量、２４ｍｇ／ｍｌより多量、２５ｍｇ／ｍｌより多量、２６ｍｇ／ｍｌより多量、２７ｍｇ／ｍｌより多量、２８ｍｇ／ｍｌより多量、２９ｍｇ／ｍｌより多量、３０ｍｇ／ｍｌより多量、３１ｍｇ／ｍｌより多量、３２ｍｇ／ｍｌより多量、３３ｍｇ／ｍｌより多量、３４ｍｇ／ｍｌより多量、３５ｍｇ／ｍｌより多量、３６ｍｇ／ｍｌより多量、３７ｍｇ／ｍｌより多量、３８ｍｇ／ｍｌより多量、３９ｍｇ／ｍｌより多量、４０ｍｇ／ｍｌより多量、４１ｍｇ／ｍｌより多量、４２ｍｇ／ｍｌより多量、４３ｍｇ／ｍｌより多量、４４ｍｇ／ｍｌより多量、４５ｍｇ／ｍｌより多量、４６ｍｇ／ｍｌより多量、４７ｍｇ／ｍｌより多量、４８ｍｇ／ｍｌより多量、４９ｍｇ／ｍｌより多量、５０ｍｇ／ｍｌより多量、６０ｍｇ／ｍｌより多量、７０ｍｇ／ｍｌより多量、８０ｍｇ／ｍｌより多量、９０ｍｇ／ｍｌより多量、または１００ｍｇ／ｍｌより多量存在する。あるいは、組成物１ｍｌあたり約５から２０ｍｇ、約５から１５ｍｇ、または約８から１２ｍｇのプロポフォールが存在する。好ましくは、プロポフォールは、組成物１ｍｌあたり約９から１１ｍｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｍｌ、または約１５ｍｇ／ｍｌ、または約２０ｍｇ／ｍｌ、または約２５ｍｇ／ｍｌ存在する。あるいは、プロポフォール組成物は、プロポフォール重量／容量（ｗ／ｖ）パーセントとしても表現できる。例えば、本発明の組成物は、少なくとも０．５、０．７５、１．０、１．２５、１．５、１．７５、２．０、２．２５、２．５、２．７５、３．０、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５パーセント（重量／容量）、または約０．５から２．４、約０．５から２、約０．５から１．５、約０．８から１．２パーセント（重量／容量）、または好ましくは、約０．９から１．１パーセント（重量／容量）のプロポフォール組成物を有する。
【００２５】
本発明のさらなる具体例としては、少なくとも約１％、１．５％、２％または２．５％の溶解したプロポフォールを含み、かつ酢酸アンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブリッジ３５、ブリッジ９７、カルシウムグルセプテート、クロロブタンＯＬ、クレモフォアＥＬ、デオキシコール酸塩、ジエタノールアミン、エタノール、γ―シクロデキストリン、グリセリン、ラクトビオン酸、リシン、塩化マグネシウム、メチルパラベン、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、ステアリン酸ポリオキシエチレン１００、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ステアリン酸ポリオキシエチレン５０、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポビドン、プロピレングリコール、酢酸ナトリウム、ビタミンＥＴＰＧＳ、安息香酸ナトリウム、および酒石酸ナトリウムからなる群から選ばれる賦形剤を含む水性プロポフォール組成物を含める。
【００２６】
上記した賦形剤は、組成物に含まれる一次活性成分または水以外の物質を指す。好ましくは、賦形剤は、動物、特に人間に注射するのに適している。適当な賦形剤は、塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；クレモフォアＥＬ；ポロキサマー３３８；ポロキサマー４０７；サッカリンナトリウム；ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩（すなわち、ポリソルベート８０またはツゥイーン（登録商標）８０、ツゥイーン（登録商標）８０はＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ、Ｉｎｃの登録商標である）；デオキシコール酸ナトリウム；Ｄ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（すなわち、ビタミンＥＴＰＧＳ、Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ）；ポロキサマー２３７；ポロキサマー１８８；ステアリン酸ポリエチレングリコール４０（すなわち、ＰＥＧ−４０ステアリン酸塩）；プロピレングリコール；およびポリエチレングリコール４００（すなわち、ＰＥＧ−４００）を含むが、これだけに限定されるものではない。
【００２７】
上記した賦形剤に加えて、組成物はさらにクエン酸またはその塩を含む。何らかの特定の理論に拘束されるものではないが、本発明者らは、本発明の組成物中のクエン酸またはその塩が抗酸化性および／またはキレート化性を示すと考える。本発明者らは、クエン酸またはその塩を含む組成物が意外に高度な２，６−ジイソプロピルフェノール安定性を有することを見出した。本発明者らはまた、アスコルビン酸またはその塩を含む組成物が、意外に有意な２，６−ジイソプロピルフェノール分解を有することを見出した。従って、クエン酸またはその塩は、本発明の組成物に対して、ｐＨの調整、および／または（ａ）抗酸化性（ｂ）組成物のキレート化作用（ｃ）賦形剤または例えば２，６−ジイソプロピルフェノールのような活性試薬の安定性の供給または向上を含めるが、それだけには限定されない好都合な効果のために加える。クエン酸またはその塩は、好ましくは望ましいｐＨおよび／または望ましい抗酸化性またはキレート化性に最適化し、バランスをとるのに十分な濃度で存在する。一つの側面として、本発明は、さらにクエン酸またはその塩またはクエン酸の塩類を、少なくとも約０．０５パーセント（重量／容量）、特に少なくとも約０．１パーセント（重量／容量）の濃度で含むところの組成物を含むプロポフォールに対するものである。例えば、クエン酸は、約０．０５から５％、約０．１から３％、または約０．１から２％（重量／容量）、または５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１．７５％未満、１．５％未満、１．２５％未満、１．１％未満、１．０％未満、０．９％未満、０．８％未満、０．７％未満、０．６％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、または０．２％未満、０．１５％未満、０．１０％未満、０，０５％未満（重量／容量）の濃度で組成物中に存在する。本発明はまた、クエン酸の塩または塩類を、少なくとも約０．１％（重量／容量）などの、少なくとも約０．０５％（重量／容量）の濃度でさらに含む組成物に対するものである。例えば、クエン酸の塩または塩類は、約０．０５から５％、約０．１から３％または約０．１から２％（重量／容量）の濃度で組成物中に存在する。
【００２８】
具体例として、賦形剤は、安定した組成物の処方（例えば、物理的、熱力学的に、および／または化学的に安定な組成物）を維持できる最低濃度でプロポフォールを含む組成物に存在する。賦形剤をできるだけ低い濃度にとどめることによって、望ましくない賦形剤の効果の危険性を最小限にすることができる。プロポフォールを含む組成物は、好ましくは保存薬および／または抗菌薬を含まない。好ましくは、組成物はまた、無菌であり、発熱物質を含まない。
【００２９】
本発明の組成物は、好ましくは約５から９の間のような生理的に中性のｐＨを有する。プロポフォールを含む組成物のｐＨは、必要に応じて、例えば塩基またはその塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはその類似物のようなアルカリの添加によって、調整し得る。あるいは、塩酸、クエン酸、またはその類似物のような酸またはその塩が、組成物のｐＨを調整するために用いられ得る。本明細書で用いられている「ｐＨ調整剤」という用語は、組成物のｐＨを調整するために用いられ当業者によく知られた酸、塩基、またはそれらの塩のような物質を指す。
【００３０】
具体例として、本発明の組成物の安定性はｐＨ感受性である。いくつかの組成物では、プロポフォールを含む組成物は、約５から６、約４．５から６．５、約４．５から５．５、約５から７．５、約６から７、約６．５から７．５のｐＨで高い安定性を有する。組成物のｐＨは、望ましいｐＨを得るために、医薬上許容される酸または塩基で調節し得る。具体例として、特定のｐＨは、組成物の安定性または微生物の増殖に影響を与える。
【００３１】
体の繊細な膜に対する適用を目的とした医薬組成物は、一般に体液とほぼ同じ張性（すなわち等張）に調整されている。等張の組成物は、それらが接触する組織の膨張または萎縮を最小限にし、体組織中に染みこむ際に不快感をほとんど与えない。好ましくは、プロポフォール組成物は実質的に等張である。組成物は、その上一つまたはそれ以上の等張化修飾剤を含んでいてよい。等張化修飾剤の例には、ラクトース、デキストロース、無水デキストロース、マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、プロピレングリコールおよびグリセロールが挙げられるが、これだけに限定されるものではない。
【００３２】
プロポフォールを含む組成物は、好ましくは、無菌の医薬組成物として供給または投与される。例えば、プロポフォールを含む組成物は、実質的に微生物を含まないで投与される。無菌医薬組成物の調製法は、当業者にはよく知られている。無菌のプロポフォールを含む組成物は、例えば最終生成物の殺菌または無菌製造のような従来の技術を用いて調製し得る。好ましい具体例としては、本発明の無菌の組成物は、現在入手できるディプリバン（登録商標）注射用乳濁液のようなプロポフォール組成物よりも、開封後長時間微生物を実質的に含まない。
【００３３】
本発明の組成物は、望ましいプロポフォール濃度を有し、患者に直接投与できる形態で供給し得る。あるいは、組成物は、例えば水または注射可能な溶液によって、投与に先立って希釈することを必要とする濃縮した形態で供給し得る。非経口投与する場合は、組成物は、当業者によく知られた経静脈投与に適した希釈液と混合し得る。そのような希釈液には、水および注射可能な塩化ナトリウム水溶液およびデキストロース水溶液を含む。本発明の組成物は無色かつ均質であるために、さらに希釈したとしても、得られる希釈した組成物もまた一般に均質かつ無色である。
【００３４】
本発明はいくつかのプロポフォールを含む組成物に対するものである。一つの具体例として、組成物は、実質的に微生物を含まない医薬組成物、特に無菌の水性医薬組成物である。本発明の組成物は、プロポフォール、水、および一つまたは二つ、三つ、四つまたは四つより多くの賦形剤および水の組み合わせを含む。例えば、賦形剤は、酢酸アンモニウム、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー２３７またはポロキサマー１８８）、ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル（例えばブリッジ（登録商標）３５；ブリッジ（登録商標）３５は、ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｎｓ、Ｉｎｃ．の登録商標である）、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル（例えば、ブリッジ（登録商標）９７）、ベンジルアルコール、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、すなわちポリエチレングリコールソルビタンモノラウリン酸塩（ツゥイーン（登録商標）２０）；またはポリソルベート８０、すなわちポリエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩（ツゥイーン（登録商標）８０））、Ｄ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（すなわち、ビタミンＥＴＰＧＳ）、クロロブタノール、クレモフォア（登録商標）ＥＬ（すなわち、ポリオキシル３５ヒマシ油；クレモフォア（登録商標）はＢＡＳＦの登録商標である）、ステアリン酸ポリオキシエチレン、プロピレングリコール、デオキシコール酸塩（例えば、デオキシコール酸ナトリウム）、ジエタノラミン、エタノール、グリセリン、ラクトビオン酸、リシン酸、塩化マグネシウム、ステアリン酸ポリエチレングリコール（ステアリン酸ポリエチレングリコール４０はまた、ＰＥＧ−４０ステアリン酸塩と本明細書で呼んでいる）、およびポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００、本明細書ではまたＰＥＧ−４０ステアリン酸塩と呼んでいる）からなる群から選ばれ得る。ＭｉｃｈｅａｌおよびＩｒｅｎｅ Ａｓｈ編集のＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ、Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、１９９５（出典明示によりその内容を本明細書の一部とする）に開示されている賦形剤を含めて、あらゆるよく知られた賦形剤を、実質的に本発明に含めてよい。
具体例として、賦形剤または二つ、三つ、四つ、四つ以上の賦形剤の組み合わせは、約１から５０％、約２から３０％、約２から２０％、約２から１５％、約２から１０％（重量／容量）、例えば、約８％、４０％未満、３０％未満、２９％未満、２８％未満、２７％未満、２６％未満、２５％未満、２４％未満、２３％未満、２２％未満、２１％未満、２０％未満、１９％未満、１８％未満、１７％未満、１６％未満、１５％未満、１４％未満、１３％未満、１２％未満、１１％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満（重量／容量）の総濃度で、組成物が存在する。
【００３５】
一つの態様として、組成物は、プロポフォール、二つの賦形剤の組み合わせおよび水を含む。二つの賦形剤の組み合わせは、例えば、酢酸アンモニウムおよびポロキサマー；酢酸アンモニウムおよびポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル；ベンジルアルコールおよびポロキサマー；ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテルまたはポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテルおよびポロキサマー；ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテルまたはポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテルおよびポリソルベート２０または８０；ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテルまたはポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテルおよびＤ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩；ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテルおよびポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル；クロロブタノールおよびポロキサマー；クレモフォア（登録商標）ＥＬおよびポロキサマー；クレモフォア（登録商標）ＥＬおよびポリソルベート；クレモフォア（登録商標）ＥＬおよびステアリン酸ポリオキシエチレン；クレモフォア（登録商標）ＥＬおよびプロピレングリコール；クレモフォア（登録商標）ＥＬおよびＤ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩；デオキシコール酸塩およびＤ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩；デオキシコール酸塩およびポロキサマー；ジエタノラミンおよびＤ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩；ジエタノラミンおよびポロキサマー；エタノールおよびＤ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩；グリセリンおよびポロキサマー；グリセリンおよびＤ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩；ラクトビオン酸およびポロキサマー；リシン酸およびポロキサマー；塩化マグネシウムおよびポロキサマー；ポリエチレングリコールおよびポロキサマー；ポリエチレングリコールおよびＤ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩；ポリエチレングリコールおよびポリソルベート；ステアリン酸ポリオキシエチレンおよびポリソルベート；ステアリン酸ポリオキシエチレンおよびＤ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩；ポリソルベートおよびＤ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩；ポリソルベートおよびプロピレングリコール；およびＤ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩およびプロピレングリコールからなる群から選び得る。意外にも、上で列挙した二つの賦形剤の組み合わせは、約２％（重量／容量）までのプロポフォール濃度で、約１０％の総賦形剤負荷で、無色の水性プロポフォール組成物を形成し得る。好ましい具体例としては、組成物における総賦形剤濃度は。約１％（重量／容量）よりも高く、約４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、または１０％（重量／容量）より低い。
【００３６】
他の態様としては、組成物は、ポロキサマーを加えたプロポフォールを含む。ポロキサマーは、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７から選び得る。それに加えて、米国特許第５９９０２４１号に記述されているポロキサマーもまた選び得る。米国特許第５９９０２４１号に記述されているポロキサマーは、精製したブロックコポリマーであり、「精製ポロキサマー」と定義されている。米国特許第５９９０２４１号に記述されているポロキサマーおよび精製法は、その内容を本明細書の一部とする。狭い範囲のポリマー分子量の組成物を有する精製ポロキサマーは、本発明の組成物について選択し得る。精製ポロキサマーの狭い分子量の範囲（例えば、市販で入手できるポロキサマー１８８またはポロキサマー２３７と比較して）は、たとえば１．０１、１．０２、１．０４、１．０５、１．１、１．３、１．５、２、３または４のような多分散性を有してもよい。具体例として、精製ポロキサマーの多分散性は、５および１の間、４および１の間、３および１の間、２および１の間、１．５および１の間、１．３および１の間、１．２および１の間、１．１および１の間である。具体例として、精製ポロキサマーは２０００および１５０００の間の分子量を有するポリマーを少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％含む。具体例として、３０００および１４０００の間の分子量を有するポリマーを少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％含む。具体例として、精製ポロキサマーは４０００および１３０００の間の分子量を有するポリマーを少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％含む。具体例として、精製ポロキサマーは、５０００および１２０００の間の分子量を有するポリマーを少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％含む。具体例として、精製ポロキサマーは、５０００および１１０００の間の分子量を有するポリマーを、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％含む。具体例として、精製ポロキサマーは、６０００および１００００の間の分子量を有するポリマーを、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％含む。具体例として、精製ポロキサマーは、７０００および９０００の間の分子量を有するポリマーを、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％含む。具体例として、精製ポロキサマーは、７５００および８５００の間の分子量を有するポリマーを、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％含む。具体例として、精製ポロキサマーは、８０００および９５００の間の分子量を有するポリマーを、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％含む。
【００３７】
本発明の具体例として含まれるのは、特定の賦形剤を除外する組成物または処方である。本明細書で開示されるもの、またはＭｉｃｈｅａｌおよびＩｒｅｎｅ Ａｓｈ編集のＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ、Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、１９９５（出典明示によりその内容を本明細書の一部とする）に開示されているものを含めて、あらゆるよく知られた賦形剤を、本発明から特異的に除外してよい。一つまたはそれ以上のあらゆる種の賦形剤を本発明から除外してよい。例えば、Ｄ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩を本発明から除外してよい。明記した量を超える特定の賦形剤を含む組成物または処方もまた、除外してよい。例えば、特定の賦形剤を９０％以上、８０％以上、７０％以上、６０％以上、５０％以上、４０％以上、３０％以上、２９％以上、２８％以上、２７％以上、２６％以上、２５％以上、２４％以上、２３％以上、２２％以上、２１％以上、２０％以上、１９％以上、１８％以上、１７％以上、１６％以上、１５％以上、１４％以上、１３％以上、１２％以上、１１％以上、１０％以上、９％以上、８％以上、７％以上、６％以上、５％以上、４％以上、３％以上、２％以上、１％（重量／容量）以上の濃度で含む組成物または処方は、本発明から特異的に除外してよい。例えば、次のものを本発明から特異的に除外してよい：８％以上または１０％以上（重量／容量）のＤ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩；１０％以上または２０％以上（重量／容量）の２−ヒドロキシプロピルーβーシクロデキストリン；５％以上または３０％以上（重量／容量）のＮーメチルピロリジンまたは２−ピロリジン、３０％以上（重量／容量）のプロピレングリコール；組み合わせた濃度が６０％以上となるところの、Ｎーメチルピロリジンまたは２−ピロリジンのいずれかおよびプロピレングリコールの組み合わせ（または三つ全ての組み合わせ）；２．５％以上または５％以上の胆汁酸塩（例えば、グリココール酸ナトリウム／グリココール酸）、４％以上または７％以上のレシチン（例えば、大豆または卵）、または組み合わせた濃度が５％以上または７．５％以上または１０％以上（重量／容量）の、胆汁酸およびレシチン両方；０．５％以上または１％以上（重量／容量）のベンジルアルコール；５％以上または１５％以上（重量／容量）のポリエトキシ化したヒマシ油；５％以上、７。５％以上または１０％以上の、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンまたはスルホブチルシクロデキストリンのような、シクロデキストリン。一連の賦形剤はまた、所望により濃縮も含めて、本発明の組成物または処方の構成成分として、特異的に含めたりあるいは除外してもよい。
【００３８】
さらなる具体例としては、本発明の組成物または処方は、賦形剤：ａ）米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によりＧＲＡＳ（一般に安全と認められる）と認定されるもの、ｂ）２１ＣＦＲ１７１に準ずる食品添加物として認可されるもの、またはｃ）新薬の申請を通じて所望により認可された濃度あるいはそれ未満の濃度において、一の特定の目的に対してＦＤＡによって認可されるもの、からなる賦形剤を含む組成物または処方に限定してよい。本発明の組成物または処方はさらに、一般にまたは新薬の申請を通じて所望により認可された濃度あるいはそれ未満の濃度において、特定薬剤の医薬処方の賦形剤として、非経口投与（例えば静脈注射）用としてＦＤＡによって認可される賦形剤、からなる賦形剤を含む組成物または処方に限定してよい。
【００３９】
一つの具体例として、組成物は、２，６−ジイソプロピルフェノール；ポリソルベート（例えば、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩）；Ｄ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩；；およびデオキシコール酸塩（例えばデオキシコール酸ナトリウム）を含む。組成物は、（ａ）上で記述した通りのプロポフォール；（ｂ）約１から２５％、約１から１５％、約２から１０％、約２から８％、または約２から６％（重量／容量）のポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩；（ｃ）約０．５から２５％、約０．５から１５％、約１から１０％、約１から８％、または約１から５％のＤ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、例えば、約１から３％、または約１から２％のＤ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩；（ｄ）約０．５から３％、約０．５から２％、約０．５から１．５％、約１から２５％、約１から１５％、約１から１０％、約１から５％、約１から３％、約１から２％、約１．５から１０％、約１．５から８％、または約１．５から６％（重量／容量）デオキシコール酸ナトリウム、例えば、約１．５から４％または約１．５から３％（重量／容量）のデオキシコール酸塩ナトリウム；および（ｅ）水を含み得る。他の具体例としては、組成物は、本質的に：
（１）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、Ｄ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、デオキシコール酸ナトリウム、所望により、等張化修飾剤、所望により、ｐＨ調整剤または安定剤（例えば、システインのような抗酸化剤、ＥＤＴＡのようなキレート化試薬、またはクエン酸のような他のもの）、
（２）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、Ｄ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、デオキシコール酸ナトリウム、および所望により、クエン酸またはその塩、
または（３）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、Ｄ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、デオキシコール酸ナトリウム、所望により、クエン酸またはその塩、および所望により、等張化修飾剤
を含む。
【００４０】
他の具体例としては、組成物は、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール４００、ポロキサマー１８８およびプロピレングリコールを含む。この組成物は：（ａ）上で記述した通りのプロポフォール；（ｂ）約１から２５％、約１から１５％、約２から１０％、約２から８％、または約２から６％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、例えば、約３から６％または約４から６％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００；（ｃ）約０．５から２５％、約０．５から１５％、約０．５から１０％、約０．５から８％、または約０．５から５％（重量／容量）のプロピレングリコール、例えば、約０．５から３％、または約０．５から２％（重量／容量）のプロピレングリコール；（ｄ）約１から２５％、約１から１５％、約４から１２％、約５から１０％、または約６から８％（重量／容量）のポロキサマー１８８、例えば、約５から９％または約６から７％（重量／容量）のポロキサマー１８８；および（ｅ）水を含み得る。所望により、ベンジルアルコールをこの組成物に、５％まで、４％まで、３％まで、２％まで、１％までまたは０．５％までの濃度で加えてよい。
【００４１】
他の具体例としては、組成物は、本質的に：
（１）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポロキサマー１８８、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、所望により、等張化修飾剤、所望により、ｐＨ調整剤または安定剤（例えば、システインのような抗酸化剤、ＥＤＴＡのようなキレート化試薬、またはクエン酸のような他のもの）、
（２）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポロキサマー１８８、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、および所望により、クエン酸またはその塩、
（３）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポロキサマー１８８、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、所望により、クエン酸またはその塩、および所望により、等張化修飾剤
（４）水、約１％（重量／容量）の２，６−ジイソプロピルフェノール、約８％（重量／容量）のポロキサマー１８８、約４％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、および約１％（重量／容量）のプロピレングリコール
（５）水、約１％（重量／容量）の２，６−ジイソプロピルフェノール、約６％（重量／容量）のポロキサマー１８８、約６％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、および約１％（重量／容量）のプロピレングリコール
（６）水、約１％（重量／容量）の２，６−ジイソプロピルフェノール、約６％（重量／容量）のポロキサマー１８８、約４％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、および約２％（重量／容量）のプロピレングリコール
（７）水、約１％（重量／容量）の２，６−ジイソプロピルフェノール、約８％（重量／容量）のポロキサマー１８８、約３％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、および約１％（重量／容量）のプロピレングリコール
（８）水、約１％（重量／容量）の２，６−ジイソプロピルフェノール、約７％（重量／容量）のポロキサマー１８８、約４％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、および約１％（重量／容量）のプロピレングリコール
（９）水、約１％（重量／容量）の２，６−ジイソプロピルフェノール、約７％（重量／容量）のポロキサマー１８８、約３％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、および約１％（重量／容量）のプロピレングリコール
（１０）水、約１％（重量／容量）の２，６−ジイソプロピルフェノール、約６％（重量／容量）のポロキサマー１８８、約４％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、および約１％（重量／容量）のプロピレングリコール
（１１）水、約１％（重量／容量）の２，６−ジイソプロピルフェノール、約８％（重量／容量）のポロキサマー１８８、約２％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、および約１％（重量／容量）のプロピレングリコール
からなる。
【００４２】
他の具体例としては、組成物は、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール４００、ポロキサマー１８８、プロピレングリコール、およびクエン酸を含む。この組成物は：（ａ）上記した通りのプロポフォール；（ｂ）約１から２５％、約１から１５％、約２から１０％、約２から８％、または約２から６％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、例えば、約３から６％または約４から６％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００；（ｃ）約０．５から２５％、約０．５から１５％、約０．５から１０％、約０．５から８％、または約０．５から５％（重量／容量）のプロピレングリコール、例えば、約０．５から３％、または約０．５から２％のプロピレングリコール；（ｄ）約１から２５％、約１から１５％、約４から１２％、約５から１０％、または約６から８％（重量／容量）のポロキサマー１８８、例えば、約５から９％または約６から７％（重量／容量）のポロキサマー１８８；（ｅ）約０．５から１％のクエン酸、約０．５から４％のクエン酸、約１から３％のクエン酸、約２から５％のクエン酸、約１から２％のクエン酸、および（ｆ）水を含み得る。所望により、ベンジルアルコールをこの組成物に、５％まで、４％まで、３％まで、２％まで、１％までまたは０．５％までの濃度で加えてよい。
【００４３】
他の具体例としては、組成物は、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール４００、およびポロキサマー１８８を含む。この組成物は：（ａ）上で記述した通りのプロポフォール；（ｂ）約１から２５％、約１から１５％、約２から１０％、約２から８％、または約２から６％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、例えば、約３から６％または約４から６％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００；（ｃ）約１から２５％、約１から１５％、約４から１２％、約５から１０％、または約６から８％（重量／容量）のポロキサマー１８８、例えば、約５から９％または約６から７％（重量／容量）のポロキサマー１８８；および（ｅ）水を含み得る。所望により、ベンジルアルコールをこの組成物に、５％まで、４％まで、３％まで、２％まで、１％までまたは０．５％までの濃度で加えてよい。
【００４４】
他の具体例としては、組成物は、本質的に：
（１）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポロキサマー１８８、ポリエチレングリコール４００、所望により、等張化修飾剤、所望により、ｐＨ調整剤または安定剤（例えば、システインのような抗酸化剤、ＥＤＴＡのようなキレート化試薬、またはクエン酸のような他のもの）、
（２）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポロキサマー１８８、ポリエチレングリコール４００、および所望により、クエン酸またはその塩、
または（３）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポロキサマー１８８、ポリエチレングリコール４００、所望により、クエン酸またはその塩、および所望により、等張化修飾剤、
（４）水、約１％（重量／容量）の２，６−ジイソプロピルフェノール、約８％（重量／容量）のポロキサマー１８８、および約４％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、
（５）水、約１％（重量／容量）の２，６−ジイソプロピルフェノール、約８％（重量／容量）のポロキサマー１８８、および約３％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、
（６）水、約１％（重量／容量）の２，６−ジイソプロピルフェノール、約７％（重量／容量）のポロキサマー１８８、および約４％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、
（７）水、約１％（重量／容量）の２，６−ジイソプロピルフェノール、約７％（重量／容量）のポロキサマー１８８、および約３％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、
（８）水、約１％（重量／容量）の２，６−ジイソプロピルフェノール、約６％（重量／容量）のポロキサマー１８８、および約６％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、
（９）水、約１％（重量／容量）の２，６−ジイソプロピルフェノール、約９％（重量／容量）のポロキサマー１８８、および約２％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、
からなる。
【００４５】
他の組成物は、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール４００、および７６００および９５００の間の範囲の平均分子量を有する精製ポロキサマーを含む。この組成物は：（ａ）上で記述した通りのプロポフォール；（ｂ）約１から２５％、約１から１５％、約２から１０％、約２から８％、または約２から６％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、例えば、約３から６％または約４から６％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００；（ｃ）約１から２５％、約１から１５％、約４から１２％、約５から１０％または約６から８％（重量／容量）の、７６００および９５００の間の範囲の平均分子量を有する精製ポロキサマー、例えば、約５から９％または約６から７％（重量／容量）の、７６００および９５００の間の範囲の平均分子量を有する精製ポロキサマー；および（ｅ）水を含み得る。
他の組成物は、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール４００、および７６００および９０００の間の範囲の平均分子量を有する精製ポロキサマーを含む。他の組成物は、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール４００、および８０００および９０００の間の範囲の平均分子量を有する精製ポロキサマーを含む。他の組成物は、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール４００、および８０００および８５００の間の範囲の平均分子量を有する精製ポロキサマーを含む。
【００４６】
他の具体例としては、組成物は、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール４００、７６００および９５００の間の範囲の平均分子量を有する精製ポロキサマー、およびプロピレングリコールを含む。この組成物は：（ａ）上で記述した通りのプロポフォール；（ｂ）約１から２５％、約１から１５％、約２から１０％、約２から８％、または約２から６％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、例えば、約３から６％または約４から６％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００；（ｃ）約０．５から２５％、約０．５から１５％、約０．５から１０％、約０．５から８％、または約０．５から５％（重量／容量）のプロピレングリコール、例えば、約０．５から３％、または約０．５から２％（重量／容量）のプロピレングリコール；（ｄ）約１から２５％、約１から１５％、約４から１２％、約５から１０％または約６から８％（重量／容量）の精製ポロキサマー、例えば、約５から９％または約６から７％（重量／容量）の精製ポロキサマー；および（ｅ）水を含み得る。
【００４７】
他の具体例としては、組成物は、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール４００、７６００および９０００の間の範囲の平均分子量を有する精製ポロキサマー、およびプロピレングリコールを含む。他の具体例としては、組成物は、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール４００、８０００および９０００の間の範囲の平均分子量を有する精製ポロキサマー、およびプロピレングリコールを含む。他の具体例としては、組成物は、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール４００、８０００および８５００の間の範囲の平均分子量を有する精製ポロキサマー、およびプロピレングリコールを含む。
【００４８】
他の組成物は、ポリソルベート（例えば、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩）、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー２３７）およびステアリン酸ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、ＰＥＧ−４０ステアリン酸塩）を含む。この組成物は、（ａ）上で記述した通りのプロポフォール；（ｂ）約１から２５％、約２から１５％、約２から１０％、約３から８％、または約３から７％（重量／容量）のポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、例えば、約３から５％または約３から４％（重量／容量）のポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩；（ｃ）約０．５から２５％、約０．５から１５％、約０．５から１０％、約１から８％、または約１から５％（重量／容量）のポロキサマー２３７、例えば、約１から３％、または約１から２％（重量／容量）のポロキサマー２３７；（ｄ）約１から２５％、約１から１５％、約１から１０％、約１．５から８％または約１．５から６％（重量／容量）のＰＥＧ−４０ステアリン酸塩、例えば、約１．５から４％または約１．５から３％（重量／容量）のＰＥＧ−４０ステアリン酸塩；および（ｅ）水を含み得る。
【００４９】
組成物はまた、本質的に：
（１）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、ポロキサマー２３７、ステアリン酸ポリエチレングリコール４０、所望により、等張化修飾剤、所望により、ｐＨ調整剤
（２）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、ポロキサマー２３７、ステアリン酸ポリエチレングリコール４０、および所望により、クエン酸またはその塩、または
（３）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、ポロキサマー２３７、ステアリン酸ポリエチレングリコール４０、所望により、クエン酸またはその塩、および所望により、等張化修飾剤
を含み得る。
【００５０】
他の具体例として、組成物は、ポリソルベート（例えば、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、ＰＥＧ−４００）およびステアリン酸ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、ＰＥＧ−４０ステアリン酸塩）を含む。この組成物は、（ａ）上で記述した通りのプロポフォール；（ｂ）約１から２５％、約２から１５％、約２から１０％、約３から８％、または約３から７％（重量／容量）のポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、例えば、約３から５％または約３から４％（重量／容量）のポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩；（ｃ）約２から約３０％、約２から２０％、約２から１５％、約３から１０％、または約３から８％（重量／容量）のＰＥＧ−４００、例えば、約３から６％または約３から５％（重量／容量）のＰＥＧ−４００；（ｄ）約０．１から２５％、約０．１から１５％、約０．２から１０％、約０．２から６％、または約０．２から４％（重量／容量）のＰＥＧ−４０ステアリン酸塩、例えば、約０．２から１％、または約０．２から０．５％（重量／容量）のＰＥＧ−４０ステアリン酸塩；および（ｅ）水を含み得る。
【００５１】
あるいは、組成物は、実質的に：
（１）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、ポリエチレングリコール４００、ステアリン酸ポリエチレングリコール４０、所望により、等張化修飾剤、所望により、ｐＨ調整剤
（２）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、ポリエチレングリコール４００、ステアリン酸ポリエチレングリコール４０、および所望により、クエン酸またはその塩、または
（３）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、ポリエチレングリコール４００、ステアリン酸ポリエチレングリコール４０、所望により、クエン酸またはその塩、および所望により、等張化修飾剤
を含み得る。
【００５２】
さらに他の具体例としては、組成物は、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−４００）およびポロキサマー（例えば、ポロキサマー２３７）を含む。この組成物は、（ａ）上で記述した通りのプロポフォール；（ｂ）約２から３０％、約３から２０％、約３から１５％、約３から１２％、または約３から９％（重量／容量）のＰＥＧ−４００、例えば、約３から７％または約５から７％（重量／容量）のＰＥＧ−４００；（ｃ）約１から２５％、約１から１５％、約１から１０％、約１から５％、または約１から３％（重量／容量）のポロキサマー２３７、例えば、約１から２％、または約１．１から１．５％（重量／容量）のポロキサマー２３７；（ｄ）水を含み得る。
【００５３】
他の具体例としては、組成物はまた、本質的に：
（１）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール４００、ポロキサマー２３７、所望により、等張化修飾剤、所望により、ｐＨ調整剤
（２）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール４００、ポロキサマー２３７、および所望により、クエン酸またはその塩、または
（３）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール４００、ポロキサマー２３７、所望により、クエン酸またはその塩、および所望により、等張化修飾剤
を含み得る。
【００５４】
さらに他の本発明のプロポフォールを含む組成物は、デオキシコール酸塩（例えばデオキシコール酸ナトリウム）、およびＤ−αートコフェニルーポリエチレングリコール１０００コハク酸塩を含む。この組成物は、（ａ）上で記述した通りのプロポフォール；（ｂ）約１から２５％、約１から２０％、約１から１５％、約１から１０％、または約１から５％（重量／容量）のデオキシコール酸ナトリウム、例えば、約１から３％（重量／容量）のデオキシコール酸ナトリウム；（ｃ）約１から２５％、約２から１５％、約２から１０％、約３から９％、または約４から８％（重量／容量）のＤ−αートコフェニルーポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、例えば、約４から６％（重量／容量）のＤ−αートコフェニルーポリエチレングリコール１０００コハク酸塩；および（ｄ）水を含み得る。
【００５５】
他の具体例は、本質的に：
（１）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、デオキシコール酸ナトリウム、Ｄ−αートコフェニルーポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、所望により、等張化修飾剤、所望により、ｐＨ調整剤
（２）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、デオキシコール酸ナトリウム、Ｄ−αートコフェニルーポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、および所望により、クエン酸またはその塩、または
（３）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、デオキシコール酸ナトリウム、Ｄ−αートコフェニルーポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、所望により、クエン酸またはその塩、および所望により、等張化修飾剤
を含み得る。
【００５６】
本発明の他の組成物は、ポリソルベート（例えば、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩）、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−４００）、およびポロキサマー（ポロキサマー１８８）を含む。この組成物は、（ａ）上で記述した通りのプロポフォール；（ｂ）約０．５から２５％、約０．５から１５％、約１から１０％、または約１から５％（重量／容量）のポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、例えば、約１から３％または約１から２％（重量／容量）のポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩；（ｃ）約０．５から２５％、約０．５から１５％、約０．５から１０％、約０．５から５％、約０．５から３％、約０．５から２％、約０．５から１％、または約１から３％（重量／容量）のプロピレングリコール、例えば、約１から２％（重量／容量）のプロピレングリコール；（ｄ）約１から３０％、約１から２０％、約２から１５％、または約２から８％（重量／容量）のＰＥＧ−４００、例えば、約３から６％、または約４から５％（重量／容量）のＰＥＧ−４００；（ｅ）約１から２５％、約１から１５％、約２から１０％、または約２から８％（重量／容量）のポロキサマー１８８、例えば、約３から７％または約４．５から５．５％（重量／容量）のポロキサマー１８８；および（ｆ）水を含み得る。具体例としては、この組成物は、さらにクエン酸またはその塩を含む。クエン酸は、約０．０５から５％、約０．１から３％、約０．１から１％（重量／容量）のように少なくとも約０．０５％（重量／容量）、例えば、約０．０５から５％、または約０．１から０．２または０．１５％（重量／容量）の濃度で組成物中に存在しえる。
【００５７】
これらの組成物は、あるいは本質的に：
（１）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００、ポロキサマー１８８、所望により、等張化修飾剤、所望により、ｐＨ調整剤
（２）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００、ポロキサマー１８８、および所望により、クエン酸またはその塩、または
（３）水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００、ポロキサマー１８８、所望により、クエン酸またはその塩、および所望により、等張化修飾剤
を含み得る。
【００５８】
具体例としては、類似した機能的または化学的特性を有する賦形剤は、互換性がある。したがって、ある組成物では、ひとつまたはそれ以上の賦形剤の変更は可能である。ある具体例では、組成物の一つまたはそれ以上の賦形剤は、一つまたはそれ以上のＧＲＡＳ賦形剤、精製ポロキサマー、酢酸アンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブリッジ３５、ブリッジ９７、カルシウムグルセプテート、クロロブタンＯＬ、クレモフォアＥＬ、デオキシコール酸塩、ジエタノラミン、エタノール、ガンマシクロデキストロン、グリセリン、ラクトビオン酸、リシン、塩化マグネシウム、メチルパラベン、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ポリキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、ステアリン酸ポリオキシエチレン１００、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ステアリン酸ポリオキシエチレン５０、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポビドン、プロピレングリコール、酢酸ナトリウム、ビタミンＥＴＰＧＳ、または安息香酸ナトリウムによって、置換されえる。例えば、ある組成物では、ポロキサマー２３７は、プロポフォール組成物中でポロキサマー１８８に置換されてもよく、一方依然として同様の安定性は保持されている。
【００５９】
具体例としては、組成物はソルトールＨＳ１５、卵のレシチン、ラブラゾール、ポリオキシ１０オレイルエーテル、ツゥイーン、エタノール、またはポリエチレングリコールを含まない。他の具体例としては、組成物は、本質的に７５μｍより大きい、６０μｍより大きい、または５０μｍより大きいミセルを含まない。他の具体例としては、組成物は、本質的に５０μｍ未満、４０μｍ未満、または３０μｍ未満のミセルを含まない。他の具体例としては、組成物は、一つのタイプのポロキサマー、二つのタイプのポロキサマー、または三つのタイプのポロキサマーのみを含む。他の具体例としては、ミセル形成の割合または安定性は、ｐＨまたは温度に影響を受ける。
【００６０】
具体例として、組成物はベンジルアルコールを含む。ある組成物中では、ベンジルアルコールは、追加の抗菌活性を与える可能性がある。ベンジルアルコール濃度は、５％（重量／容量）以下、４％（重量／容量）以下、３％（重量／容量）以下、２％（重量／容量）以下、１％（重量／容量）以下、０．５％（重量／容量）以下、または０．４５％（重量／容量）であってよい。
【００６１】
さらに他の具体例としては、無菌の水性医薬組成物は、２,６−ジイソプロピルフェノール、および一つまたはそれ以上の賦形剤を含み、その組成物中には、実質的にトリアシルグリセールを含まない。あるいは、組成物はまた、本明細書で記述されている中鎖または長鎖脂肪酸またはリン脂質の他のグリセリルエステルを、実質的に含まない。好ましくは、組成物の少なくとも一つの賦形剤が、界面活性剤のような表面活性試薬であるが、これだけに限定されるものではない。本発明のプロポフォール組成物は、プロポフォールに加えて、さらに活性試薬を含む。追加の活性試薬は、例えば、患者に組成物を投与する際に起こる苦痛を軽減したり除去したりするような目的について有用である。プロポフォールを含む組成物は、注射の苦痛を軽減したり除去したりするために、一つまたはそれ以上の局所麻酔薬を含む。もし存在するのであれば、局所麻酔薬は、好ましくは、注射の苦痛を軽減したりまたは除去したりするのに十分な濃度で存在する。リドカインは、組成物中の使用に適した局所麻酔の一例である。
【００６２】
本発明の組成物は、２，６−ジイソプロピルフェノール、一つまたはそれ以上の賦形剤、および水を混合することによって、処方し得る。様々な組成物の構成成分の混合法が熟慮されている。賦形剤は、賦形剤そのままであるいは水中の賦形剤として、組成物に混合し得る。プロポフォールは、少なくとも一つまたはそれ以上のそのままの賦形剤、または少なくとも一つまたはそれ以上の水中の賦形剤に混合し得る。２，６−ジイソプロピルフェノールは、少なくとも一つまたはそれ以上の水中の賦形剤に混合してよく、それから（１）少なくとも一つまたはそれ以上のそのままの賦形剤、または（２）少なくとも一つまたはそれ以上の水中に混合した賦形剤のいずれかと結合させてよい。好ましい具体例としては、賦形剤を一緒に混合し、混合しながら水を加え、それから混合しながらプロポフォールを加え、最後に、混合物の容量を増加させるために、所望により追加の水を加える。また好ましくは、水中の賦形剤を一緒に混合し、混合しながらプロポフォールを加え、最後に、混合物の容量を増加させるために、所望により追加の水を加える。最も好ましい具体例としては、プロポフォールを最後に加える。
【００６３】
本発明の組成物に用いられる水は、好ましくは、人間を含めた動物の注射に適している。その水は、適当な政府および／または健康管理業界標準を満たすべきである。好ましくは、その水は、注射用医薬等級水についての米国薬局方（ＵＳＰ）２３標準を満たす。一般に、水は添加物質を含むべきではない。
混合は、当該分野で知られた様々な何らかの方法によって行ってよい。混合装置は、一括または連続的であってよい。適切な混合装置の例としては、ジェットミキサー、インジェクター、ミキシングノズル、ポンプ、撹拌系統ミキサー、圧縮チューブ、ガス撹拌容器、および撹拌容器、その他を含める。混合は、組成物の構成成分を実質的に分解しない全ての温度で行ってよい。典型的には、混合は、室温またはその付近の温度で行われる。本発明を実践することの利点は、例えば、従来のプロポフォール乳濁液のようなプロポフォール組成物の処方をしばしば必要とする、微少流動化技術のような方法を用いるのと比較して、組成物の調製が簡単であることである。
【００６４】
本発明の組成物は、組成物に存在する粒子の大きさ（平均直径）によって、特徴づけられる。何らかの特定の理論に拘束されるものではないが、具体例として、組成物中に含まれる粒子は様々な大きさのミセルを形成すると考えられる。あるいは、ある種の組成物または組成物の一部は、ミクロまたはナノの乳濁液を形成すると考えられる。本明細書で粒子幾何学的サイズまたは粒子幾何学的直径と呼んでいる粒子の大きさは、当業者に知られた何らかの技術を用いて決定しえる。例えば、モルヴァン機器ゼータ整流器は、組成物中の粒子の大きさを決定するために用いられえる。測定システムのうちのゼータ整流器系統は、ミクロン以下の粒子の大きさを測定するために光量子相関分光器（ＰＣＳ）の技術を用いる。流体中に散乱した粒子は、絶え間なく不規則運動しており、一般にブラウン運動と呼ばれる。光量子相関分光器（ＰＣＳ）は、この運動の速度を測定し、粒子の拡散速度を計算し、これをストークス・アインシュタイン方程式を用いて粒子の大きさと関連づける。当業者はまた、粒子の大きさを決定するために、他の適切な方法を用いてもよい。
光量子相関分光器（ＰＣＳ）に加えて、当業者に知られた粒径分析に関連した他の方法論は、鏡検法（例えば光顕および電顕）、電子または光子の検出、および他の光の散乱技術（例えば、レーザー回折）を含めて用いてよいが、これだけに限定するものではない。
【００６５】
具体例としては、組成物は、約１００ナノメーター未満、約１０および１００ナノメーターの間、約２５および９０ナノメーターの間、または約３０および７５ナノメーターの間の平均粒径（平均直径）を有する。本発明の組成物は、約９０ナノメーター未満、約７５ナノメーター未満、約６５ナノメーター未満、約５５ナノメーター未満、約５０ナノメーター未満、約４５ナノメーター未満、約４０ナノメーター未満、約３５ナノメーター未満、約３０ナノメーター未満、約２５ナノメーター未満、約２０ナノメーター未満、約１５ナノメーター未満、約１０ナノメーター未満、約５ナノメーター未満、または約１ナノメーター未満の幾何学的直径を有する粒子からなる。具体例としては、組成物は、約５０および２５０ナノメーターの間、約５０および１５０ナノメーターの間、約１５０および２５０ナノメーターの間、約１００および２００ナノメーターの間の平均粒径を有する。具体例としては、全ての粒子は、比較的類似した粒径を有する。比較的類似した粒径は、米国食品医薬品局の人間の医薬承認を達成するために、医薬品に要求される粒子の大きさおよび濃度として定義される。所望により、本発明の組成物を濾過して、望ましい大きさまたは平均の大きさの粒子を含む組成物を生成する。そのような組成物の濾過方法は、当業者によく知られている。
【００６６】
具体例としては、本発明の組成物は、現在市販されているプロポフォール処方または他の水性プロポフォール処方と比較して、優れた臨床上の利点を有する。優れた臨床上の利点には、脂質の濃度を低下させ、作用の開始を早め、作用の終結を早め、赤血球の傷害を軽減し、副作用を減らすことなどを含むが、これだけに限定するものではない。
【００６７】
本発明の組成物は、粒子を含む治療薬、予防薬または診断薬の化学的安定性によって特徴づけられ得る。成分の麻酔薬の化学的安定性は、貯蔵期間、適切な保管条件、許容できる投与条件、生物学的適合性、および試薬の有効性を含めた医薬組成物の重要な特性に影響を与え得る。化学的安定性は、当該分野においてよく知られた技術を用いて評価し得る。例えば、活性成分および賦形剤の両方についてのストレス研究（例えば、酸および塩基の加水分解、熱分解、光分解、酸化による生成物）から得られる分解情報を検出するアッセイは、非常に多い。化学的安定性を評価するのに用いられる可能性のある技術の一例は、逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）である。
【００６８】
本発明の組成物は、例えば、所定の研究期間において、室温でわずか約５％、またはわずか約３％のプロポフォールの効能が失われるように、実質的なプロポフォール分解を示さない。あるいは、プロポフォール分解は、例えばキノンおよび二量体濃度のようなプロポフォール分解濃度を測定することによって、評価し得る。具体例として、組成物は、例えば、所定の研究期間において、プロポフォール分解濃度がわずか約０．０５％、わずか約０．１％、またはわずか約０．２％の増加というように、実質的なプロポフォールの増加を示さない。好ましい具体例としては、分解物に特定の制限を課さない限りは、あらゆる単独の分解物は、医薬品規制調和国際会議ガイドラインを超えない。（ＩＣＨ文書Ｑ３Ｂ参照）
一つの具体例は、組成物は、冷凍保存してから少なくとも約６ヶ月の期間で実質的にプロポフォールの分解がみられない。好ましくは、組成物は、冷凍保存してから少なくとも約１年の期間で実質的にプロポフォールの分解がみられない。さらにより好ましくは、組成物は、室温またはそれ以下で保存してから少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約１年間、または最も好ましくは少なくとも約２年間、実質的にプロポフォールの分解がみられない。
【００６９】
組成物は、無菌状態を維持するのに適した何らかの容器内で、供給、調製、貯蔵、または輸送され得る。その容器は、例えば穴を開けることのできるまたは除去できるシールのような、水性組成物を調剤する手段を装着しうる。組成物は、例えば注射器を用いて抽出することによって、または患者に投与するための器具（例えば、注射器、静脈内（ＩＶ）バッグまたは機械）に直接組成物を注ぐことによって、調剤され得る。無菌の医薬組成物を供給、調製、貯蔵、輸送、および調剤するための他の方法は、当業者に知られている。
一つの具体例は、本発明の組成物は、２,６−ジイソプロピルフェノールが酸化的分解を受けやすいので、酸素を含まない大気の下で製造、包装、貯蔵、または投与される。酸素を含まない大気は、窒素、アルゴンまたはクリプトンガス、その他を含む。好ましくは、組成物は、窒素ガス雰囲気下で製造、包装、貯蔵される。
【００７０】
本発明はまた、麻酔を必要とする患者に２,６−ジイソプロピルフェノールを投与する方法に対するものであり、その方法は無菌の医薬組成物を患者に経静脈的に与えることを含む。患者に対する投与が許容できる無菌の医薬組成物は、本明細書に記述されている。一つの具体例として、トリアシルグリセロールを実質的に含まないところの、２,６−ジイソプロピルフェノールおよび一つまたはそれ以上の賦形剤を含む無菌の医薬組成物を患者に経静脈的にデリバリーすることを含む、麻酔を必要とする患者に２,６−ジイソプロピルフェノールを投与する方法が提供される。組成物はまた、本明細書で記述されている中鎖または長鎖脂肪酸またはリン脂質の他のグリセリルエステルも、実質的に含まない。好ましくは、組成物の少なくとも一つの賦形剤は、界面活性剤のような表面活性試薬であるが、これだけに限定するものではない。
【００７１】
本発明の組成物は、麻酔の導入および／または維持のために患者に投与されえる。組成物は、非経口的に特に人間を含めたあらゆる動物に投与し得る。一つの具体例として、プロポフォールを含む組成物の投与は、例えばボーラス注入を介して、組成物を患者に唯一の麻酔薬として投与することを含む。他の態様として、プロポフォールを含む組成物の投与は、麻酔の導入および続いて他の麻酔薬と共に麻酔を維持するために、患者に組成物を投与することを含む。あるいは、プロポフォールを含む組成物の投与は、例えば絶え間ない点滴を介して、麻酔の導入および長期間の維持のために、患者に組成物をデリバリーすることを含む。さらには、組成物は、筋肉内（すなわちＩＭ）手段、例えば、本明細書に記載の本発明の組成物の他の付随する望ましい特性に加えて麻酔の導入および／または維持のための、プロポフォールの筋内注射を介して、患者に投与し得る。
【００７２】
プロポフォール組成物は、プロポフォールに加えて活性試薬を含むか、またはあるいはプロポフォール組成物は、付加的な活性試薬を含む組成物とともに投与する。例えば、プロポフォールを含む組成物は、注射の苦痛を軽減または除去するために、一つまたはそれ以上の局所麻酔薬を含むかまたはそれをともに投与する。投与する場合、好ましくは、局所麻酔薬は注射の苦痛を軽減するかまたは除去するのに十分な濃度で投与する。当業者ならば、過度の実験をせずに、望ましい効果を得るための局所麻酔薬の濃度を選別し、投与することができる。
【００７３】
プロポフォールを含む組成物は、当該分野において一般に知られた技術を用いて、患者に投与し得る。例えば、組成物は、ボーラス注入を介してまたは点滴によって、患者に経静脈的に投与し得る。プロポフォールを含む組成物の点滴は、組成物を直接点滴することによって、あるいはプロポフォールを含む組成物を、０．９％塩化ナトリウム注射液、５％デキストロース注射液、または他の融和性の点滴溶液のような適切な点滴溶液に添加することによってなされる。
【００７４】
一の具体例においては、例えばガラス瓶または袋などの単一の容器から、投与前に、本発明の組成物を複数回用量にて取り出す。例えば、本発明の組成物は、例えば注射器を用いて、当該組成物を含有する単一のガラス瓶に複数回入れた後でさえも微生物の増殖に対して抵抗を有する。複数回用量は、個々にまたは別々に注射器によって取り出されるか、あるいは絶え間なく経静脈的に点滴することによって絶え間なく取り出され得る。例えば、組成物の用量は、治療過程の間単一のガラス瓶から繰り返し取り出される。あるいは、単回用量を治療過程の間容器から取り出してもよい。
一つの具体例として、本発明の組成物は複数回使用容器からの使用を可能にする。例えば、複数回使用容器は、個々の用量について、同じ容器から異なる時間または異なる日に取り出すことを可能にするであろう。複数回使用容器は、当該分野において知られた多様な構造または方法で作られ得る。複数回使用容器は、動物の麻酔について特に有用である可能性がある。
プロポフォールの量および投与中の患者に対するデリバリー法は、内科医が投与を管理することによって適切と決定される通りに、変更できる。
【００７５】
麻酔における使用のような従来のプロポフォールの使用に加えて、本発明の組成物を投与することは、有効量のプロポフォールを必要とする患者に投与することによる抗酸化剤としても有用である。麻酔が望ましくなければ、多くの場合で麻酔量以下の用量を投与してよい。本発明のプロポフォール組成物は、虚血・再還流傷害のような酸化による傷害の予防、または軽減、または治療のために用いられ得る。プロポフォール組成物は、親水性か脂肪親和性の官能基のいずれかによって惹起される酸化による損傷を防ぐために用いられ得る。プロポフォール組成物は、赤血球、脳、肝臓、腎臓、心臓、肺および骨格筋臓器、組織、および細胞を、有効量のプロポフォールで個々に前処理することによって、酸化ストレスおよび傷害から保護するために用いられ得る。本発明のプロポフォール組成物はまた、血小板凝集を抑制するのに有効な量のプロポフォールを投与することによって、血小板凝集を抑制するのにも有用である。プロポフォール、特に本発明のプロポフォール組成物は、抗酸化剤容量および抗血小板作用の向上によって、冠動脈バイパス手術に特に有用となっている。この適応症においては、プロポフォールは、例えば麻酔用量で（例えば、スフェンタニル０．３μｇ／ｋｇ、ついでプロポフォール１ないし２．５ｍｇ／ｋｇをボーラスで、１００μｇ／ｋｇ／分を事前に、およびＣＰＢの間５０μｇ／ｋｇ／分、またはスフェンタニル０．３μｇ／ｋｇ、ついでプロポフォール２ないし２．５ｍｇ／ｋｇをボーラスで、２００μｇ／ｋｇ／分にて）使用してよい。
【００７６】
少量のプロポフォールの鎮静作用はまた、活性酸素の形成を減少させ、それによって脊髄麻酔下の患者の止血帯で惹起される虚血再還流傷害における酸化ストレスおよび傷害を減少させるためにも用いられる。この使用の例は、鞘内麻酔下での選択的全膝置換を受けた患者であろう。
神経保護は、さらにプロポフォール組成物によってなされる。例えば、癌治療におけるビンクリスチンの副作用を制限し；乳酸蓄積および局所または全体的な脳虚血の浮腫の形成を減少させることによって、神経の損傷を減少させ；外傷および脳卒中と関連した酸素を中心とするフリーラジカルの脳傷害を減少させる。
本発明のプロポフォール組成物はまた、鎮静作用のために用いてよい。例えば、低用量（例えば、麻酔に必要な用量に比べて）のプロポフォールは、患者に対する鎮静作用を有する可能性がある。患者は、救急処置室での処置の間または手術前に患者をなだめるために鎮静化させることも多い。
【００７７】
本発明のプロポフォール組成物を投与し、アッセイする方法は、当該分野において慣用的なものである。投与およびアッセイの方法の例は、Ｒｕｎｚｅｒら、Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ、２００２年１月 ９４（１）８９−９３ページ；Ｅｕｒ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ、２００２年１月 １７（１）１８−２２ページ；Ｄｅ Ｌａ Ｃｒｕｚ ＪＰら、ＢｒＪ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９９９年１２月 １２８（７）１５３８−１５４４ページ；Ａｎｓｌｅｙ ＤＭら、Ｃａｎ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈ、１９９９年７月 ４６（７）６４１−６４８ページ；Ｍｕｒｐｈｙ ＰＧら、Ｂｒ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈ、１９９６年４月 ７６（４）５３６−５４３ページ；Ｄａｓｋａｌｏｐｏｕｌｏｓ Ｒら、Ｇｌｉａ、２００２年８月 ３９（２）１２４−１３２ページ；Ｃｈｅｎｇ ＹＪら、Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ、２００２年６月 ９４（６）１６１７−１６２０ページ；Ｗｉｌｓｏｎ ＪＸら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｕｎｇ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌ、２００２年１月 １４（１）６６−７９ページ；Ｅｒｇｕｎ Ｒら、Ｎｅｕｒｏｓｕｎｇ Ｒｅｖ、２００２年３月 ２５（１−２）９５−９８ページ；Ｌｉ ＣＲら、Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ、２００２年 １８（１）６３−７０ページでみられる。
【００７８】
一の態様として、本発明は、赤血球の溶血に対して有益な効果をもたらすプロポフォールの組成物に対するものである。本発明の組成物は、ディプリバン（登録商標）を含むがそれだけに限定されない乳濁液のプロポフォール組成物と比較して、赤血球の溶血を少なくすることができる。本発明の組成物はまた、食塩水よりも、赤血球の溶血を少なくすることができる。本発明のさらなる態様として、本発明の組成物は赤血球の細胞膜を安定化することができる。
【００７９】
一の態様として、本発明は、２,６−ジイソプロピルフェノールおよび一つまたはそれ以上の賦形剤を含む無菌の水性医薬組成物に対するものであり；そのプロポフォール赤血球血漿分配係数（Ｋｐ）は、約３、約４、約５、約６、約７、約８、３より大、４より大、５より大、６より大、７より大、８より大、９より大、または１０より大である。さらに、本発明は、２,６−ジイソプロピルフェノールおよび一つまたはそれ以上の賦形剤を含む無菌の水性医薬組成物に対するものであり；組成物についてのプロポフォール赤血球血漿分配係数（Ｋｐ）は、同じ投与条件下で従来のプロポフォール乳濁液（例えば、ディプリバン（登録商標）またはプロポフロ（登録商標）またはラピノベット（登録商標））を投与することによって得られるＫｐの少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、または少なくとも５倍である。加えて、本発明は、麻酔を必要とする患者にプロポフォールを投与する方法を含み、その方法は、上記の無菌の水性医薬組成物を、ヒトまたは動物の患者に投与することを含む。好ましくは、組成物は、二つまたはそれ以上の表面活性試薬（例えば、二つまたはそれ以上の界面活性剤）のような、二つまたはそれ以上の賦形剤を含む。好ましくは、組成物は、実質的にトリアシルグリセールを含まない。組成物はさらに、中鎖または長鎖脂肪酸またはリン脂質の他のグリセリルエステルを、実質的に含まない。一つの具体例として、組成物についてのプロポフォール赤血球血漿分配係数（Ｋｐ）は、従来のプロポフォール乳濁液を投与することによって得られるＫｐの少なくとも約３倍である。他の具体例としては、本発明の組成物についてのプロポフォール赤血球血漿分配係数（Ｋｐ）は、少なくとも３倍、少なくとも４倍、または少なくとも５倍である。
【００８０】
他の態様として、本発明は、薬剤、例えばプロポフォールのような医薬または治療薬または診断薬または予防薬を患者に投与またはデリバリーすることによって得られる、血漿赤血球分配係数を操作する方法に対するものである。血漿赤血球分配係数は、従来の薬剤組成物を患者に投与またはデリバリーすることによって得られる血漿赤血球分配係数から減少または増加し得る。別法として、組成物は、他の方法を用いて調製する組成物よりも、高いまたは低い血漿赤血球分配係数を生成する本発明の方法を用いて調製される。例えば、本発明の特定の処方は、プロポフォール組成物の投与またはデリバリーによる血漿赤血球分配係数を、ディプリバン（登録商標）注射用乳濁液の投与またはデリバリーによる血漿赤血球漿分配係数よりも、増加させる可能性がある。血漿赤血球分配係数は、例えば、従来の薬剤組成物の投与またはデリバリーによる血漿赤血球分配係数の２倍または３倍高い。
【００８１】
該方法は、薬剤および一つまたはそれ以上の賦形剤を含む医薬組成物の調製を含み、その医薬組成物は、一つまたはそれ以上の脂質を含む、患者に対する投与またはデリバリーにおける血漿赤血球分配係数が低い他の組成物の脂質濃度より、低い脂質賦形剤の濃度を有する。一つの具体例として、薬剤は脂肪親和性である（すなわち、薬剤は、脂質に親和性を有し、結合しやすい傾向があり、溶解することができる。）。好ましい具体例としては、医薬組成物は二つまたはそれ以上の賦形剤を含む。好ましくは、組成物のうちの少なくとも一つの賦形剤は、界面活性剤を含むがそれだけには限定されないような表面活性試薬である。好ましい具体例としては、実質的にトリアシルグリセロールを含まない組成物を調製する。一つの具体例として、組成物は、本明細書で記述されている中鎖または長鎖脂肪酸またはリン脂質の他のグリセリルエステルを、実質的に含まない。一つの具体例として、医薬組成物は、実質的に脂質賦形剤を含まない。
【００８２】
該方法は、血漿および赤血球の間の薬剤の分配に影響を与える脂質賦形剤の濃度を操作することを含む。例えば、脂質賦形剤の濃度を減少させて、赤血球に入る薬剤の量を増加させ、それによって血漿赤血球分配係数を増加させる。
あるいは、本発明の賦形剤および賦形剤濃度を、ディプリバン（登録商標）注射用乳濁液のような従来の薬物処方によってもたらされるのと類似した血漿赤血球分配係数をもたらす組成物の産出を操作し得る。賦形剤および賦形剤濃度はまた、従来の薬物処方によってもたらされるのより低い血漿赤血球分配係数をもたらす組成物の産出を操作し得る。
【００８３】
投与された薬剤についての血漿赤血球分配係数を決定する方法は、当業者によく知られている。好ましくは、比較を目的とするプロポフォール赤血球血漿分配係数は、例えばディプリバン（登録商標）注射用乳濁液のような、従来のプロポフォール乳濁液の投与によって得られる。ディプリバン（登録商標）注射用乳濁液は、広く利用され、市販されている医薬品である。ディプリバン（登録商標）注射用乳濁液の組成物はまた本明細書で言明している。好ましくは、従来のプロポフォール乳濁液および本発明の組成物は、同じ条件下で投与される。当業者は、過度な実験なしに、適切な実験の条件を選び、プロポフォール赤血球血漿分配係数を決定することができる。
本発明を次の実施例を用いてさらに説明するが、これらは本発明の範疇を限定するものではない。本明細書を通じて引用された全ての参考文献の内容は、出典明示により本明細書の一部とする。
【実施例】
【００８４】
実施例１
プロポフォールを含む組成物（処方Ａ）を次のように調製した。約１４０ｍｇのデオキシコール酸ナトリウム、２００ｍｇのポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、および１００ｍｇのＤ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩をガラス容器に加えた。精製した水を加え、続いて１００ｍｇプロポフォールを加えた。総容量が１０ミリリットルになるように必要なだけ水を加えた。混合物を、室温で磁気攪拌棒を用いて、少なくとも４時間、２４時間まで撹拌した。得られた組成物は肉眼で透明であり、目に見える固体は存在しなかった。
【００８５】
実施例２
プロポフォールを含む組成物（処方Ｂ）を次のように調製した。約８０ｍｇのポロキサマー２３７、８０ｍｇのＰＥＧ−４０ステアリン酸塩、および１００ｍｇのポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩をガラス容器に加えた。精製した水を加え、続いて１００ｍｇプロポフォールを加えた。総容量が１０ミリリットルになるように必要なだけ水を加えた。混合物を、室温で磁気攪拌棒を用いて、少なくとも４時間、２４時間まで撹拌した。得られた生成物は肉眼で透明であり、目に見える固体は存在しなかった。
【００８６】
実施例３
プロポフォールを含む組成物（処方Ｃ）を次のように調製した。約５００ｍｇのＰＥＧ−４００、３５０ｍｇのＰＥＧ−４０ステアリン酸塩、および３５ｍｇのポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩をガラス容器に加えた。精製した水を加え、続いて１００ｍｇプロポフォールを加えた。総容量が１０ミリリットルになるように必要なだけ水を加えた。混合物を、室温で磁気攪拌棒を用いて、少なくとも４時間、２４時間まで撹拌した。得られた生成物は肉眼で実質的に澄んでいるが、わずかにかすんでいた。
レーザー光散乱（ＬＬＳ）粒径分析をゼータサイザー３０００ＨＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．Ｓｏｕｔｈｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ）を用いて行った。粒子の大きさは約１００ナノメーター未満に決定された。
【００８７】
実施例４
プロポフォールを含む組成物（処方Ｄ）を次のように調製した。約３００ｍｇのポロキサマー２３７、および６００ｍｇのＰＥＧ−４００をガラス容器に加えた。精製した水を加え、続いて１００ｍｇプロポフォールを加えた。総容量が１０ミリリットルになるように必要なだけ水を加えた。混合物を、室温で磁気攪拌棒を用いて、少なくとも４時間、２４時間まで撹拌した。得られた生成物は、肉眼で無色であり、目に見える固体は存在しなかった。
【００８８】
実施例５
プロポフォールを含む組成物（処方Ｅ）を次のように調製した。約２００ｍｇのデオキシコール酸ナトリウム、および５００ｍｇのＤ−α―トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩をガラス容器に加えた。精製した水を加え、続いて１００ｍｇプロポフォールを加えた。総容量が１０ミリリットルになるように必要なだけ水を加えた。混合物を、室温で磁気攪拌棒を用いて、少なくとも４時間、２４時間まで撹拌した。得られた生成物は、肉眼で無色であり、目に見える固体は存在しない。
【００８９】
実施例６
プロポフォールを含む組成物（処方Ｆ）を次のように調製した。３．０ｇのポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、２．９ｇのプロピレングリコール、８．０ｇのＰＥＧ−４００、１０．０ｇのポロキサマー１８８、および０．４ｇのクエン酸を２５０ｍＬの容積測定フラスコに加えた。イオンを除去した水を、１５０ｍＬの目印まで加え、フラスコの内容物を３時間撹拌した。追加のイオンを除去した水を総容量が１９７．８ｍＬになるまで加え、その溶液を１時間撹拌した。１００％の純粋プロポフォール２．２ｍＬをフラスコに加え、フラスコの内容物を少なくとも８時間（すなわち、全てのプロポフォールの小滴が溶解するまで）撹拌した。０．２ミクロンの大きさの孔のあるＰＶＤＦフィルターで、混合物を濾過した。得られた生成物は、肉眼で無色であった。ＨＰＬＣ分析では、プロポフォールの１％未満が濾過によって保持されたことを示した。ＨＰＬＣアッセイでは１−２％の変動があるので、１％未満の損失は有意であるとは考えられない。レーザー光散乱（ＬＬＳ）粒径分析をゼータサイザー３０００ＨＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．Ｓｏｕｔｈｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ）を用いて行った。粒子の大きさは、約２０ないし１００ナノメーターに決定された。処方Ｆの物理的安定性を、平均粒径を４週間の研究過程の間測定することによってモニターした。平均粒径は、最初は８９±６ナノメーターと測定された。処方Ｆの試料を６０℃で４週間保管した。期間の最後には、処方Ｆの平均粒径は８４±６ナノメーターであった。
【００９０】
実施例７
プロポフォールを含む処方Ｃ、Ｄ、およびＦを、それぞれ実施例３、４および６のように調製した。組成物は、別々にガラス瓶に密封した。組成物を、それから、多様な環境条件に付した。逆相ＨＰＬＣ条件を以下の表１に示す。
【００９１】
【表１】
ＨＰＬＣ分析に先立って、組成物を４週間指示された条件で保管した。ＨＰＬＣはまた、最初に形成された組成物に対しても行った。４週間後のプロポフォール分解のパーセンテージの増加は、以下の表２に要約されている。
【００９２】
【表２】
【００９３】
分解物の分析は、プロポフォール組成物のような比較的安定な物質の短い期間での安定性を測定するための、最も感受性の高い方法である。温度は２５℃から４０℃の上昇は、後半の温度が反応の加速条件を表すのだが、それぞれの事例で酸化の量が増加した原因となった。検出された二つの分解産物はおそらくキノンおよび二量体である。このデータに基づくと、処方ＤおよびＦに含まれるプロポフォールは、室温で４週間以上の期間安定性を有すると予測されている。処方Ｆの高温（すなわち４０℃）安定性は、冷却条件下で約１ないし２年経過した後のプロポフォールの推定される安定性を示す。
【００９４】
実施例８
プロポフォールを含む処方Ｆを、実施例６に示すように調製した。組成物の処方を別々にガラス瓶に密封し、指示された時間表３に示された温度で保管した。本試料のＨＰＬＣ分析を、実施例７の方法を用いて実行した。表３は、時間および温度の関数として処方Ｆにおいて、ＨＰＬＣによりピーク面積のパーセンテージとして測定された総分解物量を示す。
【００９５】
【表３】
表３に提示されたデータは、処方Ｆの組成物が少なくとも３ヶ月は安定であるということを立証している。
【００９６】
実施例９
プロポフォール処方ＣおよびＤを同じ組成物で作り、実施例３（処方Ｃ）および４（処方Ｄ）のように同じ方法で調製した。それからこれらの組成物を、対照群としてのディプリバン（登録商標）注射用乳濁液（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）と共に、薬物動態図として生体内で評価した。
大人のスプレーグドーリーラットの雄をＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｃａｎａｄａ、Ｉｎｃ．（Ｓｔ．Ｃｏｎｓｔａｎｔ、Ｑｕｅｂｅｃ、Ｃａｎａｄａ）から入手した。使用の時点で、動物の体重はそれぞれ約２５０ないし２９０グラムであった。全体的な動物実験の計画は、表４に要約されている。
【００９７】
【表４】
【００９８】
処方を、頸静脈を介した静脈注射によって動物に投与した。イソフルラン麻酔下で、頸静脈穿刺によって約１分間（スロープッシュ）１ｍＬ／ｋｇの用量で、処方を投与した。表４に示すように、一群４匹の二群に各処方を投与した。動物は、比較できる体重を基礎にして、研究群を満たすように無作為に選んだ
投与に続いて、投与前（すなわち、投与完了の直後）、投与の開始から２、３、５、７、１０、および１５分経過後に各動物から、麻酔下で頸静脈穿刺によって血液試料（０．２５ないし０．４０ｍＬ）を採取した。動物は投与の間も血液試料採取の間も、背臥位に維持した。
２、４、および６群由来の血液試料を−２０℃（公称）でさらなる分析までの間保管した。１、３、および５群由来の血液試料を３２００ｘｇで４℃（公称）で１０分間遠心分離機にかけた。得られた血漿試料を採取し、−２０℃（公称）でさらなる分析までの間保管した。
投与および血液試料採取の間、動物を絶えず観察した。動物が腹臥位に戻るまでの時間を、麻酔の持続時間の指標として記録した。表５は、最初に動物が動くまでの平均時間および動物が腹臥位に戻るまでの時間を、標準偏差と共に評価した処方それぞれについて示す。
【００９９】
【表５】
【０１００】
全ての血漿および血液試料を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いてプロポフォール濃度について分析した。血漿および血液中のプロポフォールの薬物動態分析を、ＰｈＡＳＴソフトウェアプログラム（Ｖｅｒｓｉｏｎ２．３、Ｐｈｏｅｎｉｘ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ、Ｓａｉｎｔ−Ｌａｕｒｅｎｔ、Ｑｕｅｂｅｃ、Ｃａｎａｄａ）を用いて行った。
０および１５分の間の濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−１５）は、乳濁液対照群と比較して、新しいプロポフォール組成物（すなわち、処方ＣおよびＤ）の投与の後の血漿では小さかった。プロポフォールクリアランス（ＣＬ）は、処方ＣおよびＤおよび対照群の投与後、比較的類似していた。分配容量（Ｖｓｓ）の有意な増加が、血漿データ（表６）の処方ＣおよびＤにおいて観察され、それは血漿から他の組織への薬物の分配を反映している。血漿中の分配容量および処方の粒径の間には逆相関関係があり；乳濁液対照群は、新しいプロポフォール組成物の粒子のサイズが１００ナノメーターであったのに対して、マイクロメーターサイズの小滴を有していた。薬剤の存在下で各時点における全血のアッセイによって得られた血液データは、一当量の薬剤のマスバランスを示す各処方間（表７）の比較可能なパラメーターを示す。表６および７を総合したデータは、該処方の性質、特に粒径およびプロポフォールの水性溶媒に対するアベイラビリティは、脂肪高親和性薬剤の血漿血液分配を決定するのに重要な役割を果たすことを、強く示唆している。
【０１０１】
【表６】
【０１０２】
【表７】
【０１０３】
図１は、処方ＣおよびＤおよびディプリバン乳濁液対照群をオスのラットに投与した後の、プロポフォールの平均血漿および血液濃度を示す。
ラットにおける赤血球（ＲＢＣ）数の歴史的評価法を用いて、新しいプロポフォール組成物の例として、処方ＣおよびＤについての濃度―時間曲線の下の面積（ＡＵＣ０−１５）および血漿赤血球分配係数（Ｋｐ）を得るために計算を行い、ディプリバン（登録商標）注射用乳濁液について行われた計算結果と比較した。処方ＣおよびＤで赤血球内に封入されたプロポフォール画分は、乳濁液処方（表８）よりも著しく高いと思われる。図２は、オスのラットに対して処方Ｃおよびディプリバン（登録商標）注射用乳濁液を単回経静脈投与（１０ｍｇ／ｋｇ）した後の、時間に対する赤血球（ＲＢＣ）内の予測される平均プロポフォール濃度を示す。経静脈投与の後、新しい組成物のプロポフォールは、その取り込みと活性部位への輸送に関わる血液の脂質に富む領域に蓄積し、麻酔中に抗血小板活性および抗酸化活性をもたらすと思われる。全血および赤血球に対するプロポフォールの親和性は、麻酔の開始、深さおよび持続時間の重要な決定因子であるので、その結果は、プロポフォールの新しい組成物が生体内の薬剤の薬理活性を向上または最適にさえし得るという仮説を支持するものである。これらの結果はまた、麻酔中の物理的および血流力学的ストレスに対する赤血球の抵抗性の向上、外科手術後の赤血球数のより高い保存性、および外科手術における再還流傷害の減少のような付加的な利点は、本発明の新しいプロポフォール組成物の使用に関連していることを示している。
【０１０４】
【表８】
【０１０５】
実施例１０
プロポフォールを含む組成物を次のように調製した。下に列挙した賦形剤をガラス容器に加えた。精製した水を加え、続いて少なくとも１６０ｍｇプロポフォールを加えた。総容量が１０ミリリットルになるように必要なだけ水を加えた。それぞれの賦形剤についての最終濃度を以下の括弧内に列挙している。混合物を、室温で磁気攪拌棒を用いて、少なくとも４時間、２４時間まで撹拌した。得られた生成物は、肉眼で無色であり、目に見える固体は存在しなかった。
【０１０６】
１．塩化ベンザルコニウム（１６０ｍｇ／ｍｌ）、クレモフォアＥＬ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
２．塩化ベンザルコニウム（１６０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
３．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
４．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、クレモフォアＥＬ（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
５．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、クレモフォアＥＬ（８０ｍｇ／ｍｌ）、プロピレングリコール（８０ｍｇ／ｍｌ）；
６．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、クレモフォアＥＬ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
７．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ＰＥＧ４００（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
８．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）；
９．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１０．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
【０１０７】
１１．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１２．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、プロピレングリコール（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１３．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１４．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、サッカリンナトリウム（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１５．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
１６．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１７．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
１８．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１９．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
２０．塩化ベンザルコニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
【０１０８】
２１．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、クレモフォアＥＬ（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
２２．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、クレモフォアＥＬ（８０ｍｇ／ｍｌ）、ＰＥＧ４００（８０ｍｇ／ｍｌ）；
２３．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、クレモフォアＥＬ（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
２４．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、クレモフォアＥＬ（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）；
２５．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、クレモフォアＥＬ（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
２６．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、クレモフォアＥＬ（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
２７．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、クレモフォアＥＬ（８０ｍｇ／ｍｌ）、プロピレングリコール（８０ｍｇ／ｍｌ）；
２８．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、クレモフォアＥＬ（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
２９．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、クレモフォアＥＬ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
３０．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ＰＥＧ４００（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）；
【０１０９】
３１．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ＰＥＧ４００（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
３２．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ＰＥＧ４００（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）；
３３．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ＰＥＧ４００（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
３４．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ＰＥＧ４００（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
３５．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ＰＥＧ４００（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
３６．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー１８８（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
３７．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
３８．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）；
３９．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
４０．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
【０１１０】
４１．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
４２．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）、プロピレングリコール（８０ｍｇ／ｍｌ）；
４３．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
４４．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）；
４５．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
４６．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）；
４７．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
４８．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
４９．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
５０．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、プロピレングリコール（８０ｍｇ／ｍｌ）；
【０１１１】
５１．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
５２．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
５３．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
５４．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
５５．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
５６．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
５７．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
５８．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）；
５９．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
６０．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
【０１１２】
６１．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
６２．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、プロピレングリコール（８０ｍｇ／ｍｌ）；
６３．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
６４．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
６５．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
６６．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）、プロピレングリコール（８０ｍｇ／ｍｌ）；
６７．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
６８．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
６９．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（１６０ｍｇ／ｍｌ）（８０ｍｇ／ｍｌ）；
７０．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）、プロピレングリコール（８０ｍｇ／ｍｌ）；
【０１１３】
７１．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
７２．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
７３．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、プロピレングリコール（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
７４．塩化ベンゼトニウム（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
７５．クレモフォアＥＬ（２４０ｍｇ／ｍｌ）；
７６．クレモフォアＥＬ（１６０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
７７．クレモフォアＥＬ（８０ｍｇ／ｍｌ）、デオキシコール酸塩（飽和）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
７８．クレモフォアＥＬ（８０ｍｇ／ｍｌ）、デオキシコール酸塩（飽和）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
７９．クレモフォアＥＬ（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
８０．デオキシコール酸塩（飽和）、ポロキサマー２３７（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
【０１１４】
８１．デオキシコール酸塩（飽和）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）；
８２．デオキシコール酸塩（飽和）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
８３．デオキシコール酸塩（飽和）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
８４．デオキシコール酸塩（飽和）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
８５．デオキシコール酸塩（飽和）、ポロキサマー４０７（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
８６．デオキシコール酸塩（飽和）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
８７．デオキシコール酸塩（飽和）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
８８．デオキシコール酸塩（飽和）、ビタミンＥＴＰＧＳ（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
８９．ＰＥＧ４００（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
９０．ＰＥＧ４００（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）；
【０１１５】
９１．ＰＥＧ４００（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
９２．ＰＥＧ４００（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
９３．ポロキサマー１８８（１６０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
９４．ポロキサマー１８８（１６０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
９５．ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
９６．ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）；
９７．ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
９８．ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
９９．ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１００．ポロキサマー１８８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
【０１１６】
１０１．ポロキサマー２３７（２４０ｍｇ／ｍｌ）；
１０２．ポロキサマー２３７（１６０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１０３．ポロキサマー２３７（１６０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１０４．ポロキサマー２３７（１６０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１０５．ポロキサマー２３７（１６０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１０６．ポロキサマー２３７（１６０ｍｇ／ｍｌ）、プロピレングリコール（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１０７．ポロキサマー２３７（１６０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１０８．ポロキサマー２３７（１６０ｍｇ／ｍｌ）、サッカリンナトリウム（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１０９．ポロキサマー２３７（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
１１０．ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
【０１１７】
１１１．ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１１２．ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１１３．ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
１１４．ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１１５．ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１１６．ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、プロピレングリコール（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１１７．ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、サッカリンナトリウム（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１１８．ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１１９．ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１２０．ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
【０１１８】
１２１．ポロキサマー２３７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１２２．ポロキサマー３３８（２４０ｍｇ／ｍｌ）；
１２３．ポロキサマー３３８（１６０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１２４．ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
１２５．ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１２６．ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１２７．ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、プロピレングリコール（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１２８．ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１２９．ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、サッカリンナトリウム（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１３０．ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）；
【０１１９】
１３１．ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１３２．ポロキサマー３３８（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１３３．ポロキサマー４０７（２４０ｍｇ／ｍｌ）；
１３４．ポロキサマー４０７（１６０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１３５．ポロキサマー４０７（１６０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１３６．ポロキサマー４０７（１６０ｍｇ／ｍｌ）、プロピレングリコール（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１３７．ポロキサマー４０７（１６０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１３８．ポロキサマー４０７（１６０ｍｇ／ｍｌ）、サッカリンナトリウム（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１３９．ポロキサマー４０７（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
１４０．ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
１４１．ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１４２．ポロキサマー４０７（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
１４３．ステアリン酸ポリオキシエチレン４０（８０ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
１４４．ポリソルベート８０（１６０ｍｇ／ｍｌ）、ビタミンＥＴＰＧＳ（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１４５．ポリソルベート８０（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
１４６．ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）、プロピレングリコール（１６０ｍｇ／ｍｌ）；
１４７．ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）、プロピレングリコール（８０ｍｇ／ｍｌ）；
１４８．ポリソルベート８０（８０ｍｇ／ｍｌ）。
【０１２０】
次の賦形剤の次の組み合わせは、少なくとも２４ｍｇ／ｍｌのプロポフォールを溶解した。
ａ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー２３７；
ｂ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー２３７、プロピレングリコール；
ｃ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー２３７、サッカリンナトリウム；
ｄ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー２３７；
ｅ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー４０７；
ｆ）ポロキサマー２３７、ポロキサマー２３７；ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７；およびポロキサマー４０７
【０１２１】
実施例１１
プロポフォールを含む組成物を次のように調製した。下に列挙した賦形剤をガラス容器に加えた。精製した水を加え、続いて１００ｍｇのプロポフォールおよび２０ｍｇのクエン酸を加えた。総容量が１０ミリリットルになるように必要なだけ水を加えた。それぞれの賦形剤についての最終パーセント濃度（重量／容量）を以下の括弧内に列挙している。混合物を、室温で磁気攪拌棒を用いて、少なくとも４時間、２４時間まで撹拌した。得られた生成物は、肉眼で無色であり、目に見える固体は存在しなかった。
【０１２２】
１．ポロキサマー１８８（８％）、ポリエチレングリコール４００（４％）、プロピレングリコール（１％）
２．ポロキサマー１８８（８％）、ポリエチレングリコール４００（３％）、プロピレングリコール（１％）
３．ポロキサマー１８８（８％）、ポリエチレングリコール４００（２％）、プロピレングリコール（１％）
４．ポロキサマー１８８（８％）、ポリエチレングリコール４００（３％）
５．ポロキサマー１８８（８％）、ポリエチレングリコール４００（２％）
６．ポロキサマー１８８（８％）、ポリエチレングリコール４００（４％）
７．ポロキサマー１８８（７％）、ポリエチレングリコール４００（３％）、プロピレングリコール（１％）
８．ポロキサマー１８８（７％）、ポリエチレングリコール４００（３％）
９．ポロキサマー１８８（７％）、ポリエチレングリコール４００（２％）、プロピレングリコール（１％）
１０．ポロキサマー１８８（７％）、ポリエチレングリコール４００（２％）
１１．ポロキサマー１８８（６％）、ポリエチレングリコール４００（４％）、プロピレングリコール（１％）
１２．ポロキサマー１８８（６％）、ポリエチレングリコール４００（４％）、プロピレングリコール（２％）
１３．ポロキサマー１８８（９％）、ポリエチレングリコール４００（２％）。
実施例１１のプロポフォールを含む組成物はまた、０．４５（重量／容量）％のベンジルアルコールを含み得る。
【０１２３】
実施例１２
生体内でのＴＰＩ―２１３Ｆ（１重量％プロポフォール、５重量％のポロキサマー１８８、４重量％のＰＥＧ４００、１．５重量％のポリソルベート８０、１重量％のプロピレングリコール、および２ｍｇ／ｍｌのクエン酸）の溶血作用を、新鮮なヒトの全血を用いて評価した。この研究は、ＭＤＳ Ｐｈａｒｍａ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（モントリオール、カナダ）で行われた。血液は、性別は混合し、血液型は区別して二人の人間のボランティアから得た。血液試料を集め、ディプリバン（登録商標）またはＴＰＩ―２１３Ｆの貯蔵液を血漿中に加えて最終濃度を１０μｇ／ｍＬとした。食塩水対照群を、赤血球の自己溶解を確認するために検査した。全ての試料を３７℃でインキュベートした。インキュベート開始から１５分、４５分、および１時間、１．５時間および２時間後、全血のアリコート（３部）を各試料から取り出し、３２００ｘｇで１０分間遠心分離して血漿を得た。血漿試料は、４１５ｎｍにおける吸光度を測定することによって、ヘモグロビン容量について分析した。
【０１２４】
ヘモグロビン容量決定に先立った視覚的な溶血の評価では、インキュベーション開始２時間後の全てのディプリバン（登録商標）試料において溶血の形跡があることが示された。対照的に、あらゆる時点のどのＴＰＩ―２１３Ｆ試料についても、視覚的に溶血の形跡は観察されなかった。
ディプリバン（登録商標）およびＴＰＩ―２１３Ｆの量を増加させたインキュベーション後の、血漿中の平均ヘモグロビン濃度を測定した。視覚的な評価観察と一致して、ＴＰＩ―２１３Ｆは、あらゆる時点においてディプリバン（登録商標）と比べて低い（ｐ＜０．０５、スチューデントｔ試験）ヘモグロビン濃度を示した。これは、ＴＰＩ―２１３Ｆがディプリバン（登録商標）よりも、赤血球に対して穏やかに作用することを示す。
食塩水でインキュベートした後の血漿中のヘモグロビン濃度は、経時的な赤血球の自己融解から基準線を確立した。この基準線と比較して、ＴＰＩ―２１３Ｆ関連試料は、より低い（ｐ＜０．０２５、スチューデントｔ試験）溶血量を示し、これはＴＰＩ―２１３Ｆ中の構成要素が赤血球の細胞膜に対する安定化効果を有することを指し示した。対照的に、全てのディプリバン（登録商標）試料は、遅い時点（インキュベーション開始１時間後、ｐ＜０．０５）においては食塩水より高い溶血量を示した。
【０１２５】
実施例１３
ＴＰＩ―２１３Ｍ（１％（重量／容量）のプロポフォール、８％（重量／容量）のポロキサマー１８８、３％（重量／容量）のＰＥＧ４００、１％（重量／容量）のプロピレングリコール、２０ｍｇ／ｍｌのクエン酸、０．４５％（重量／容量）のベンジルアルコール）およびラピノベット（現在市販されている脂質を主とした乳濁液）を比較するために、ビーグル犬（体重８−１０ｋｇ）でＭＤＳ Ｐｈａｒｍａ Ｓｅｒｖｉｃｅｓで薬物動態実験が行われた。全ての動物を、確立されたガイドラインおよび原則に従って扱った。全ての処方の投与が、留置カテーテルを通じて約１分間かけたスロープッシュでなされた。全てのイヌが、次のような交差設計で同じ投与計画を受けた。
【０１２６】
【表９】
【０１２７】
投与の後、血液試料を様々な時点で採取した。血液のアリコートを分析のために取り出し、残った血液を３２００ｇ４℃で１０分間遠心分離した。生じた血漿試料を採取し、プロポフォールの分析のためにー２０℃で保存した。
ＴＰＩ―２１３Ｆおよびラピノベットについて算出した薬物動態パロメーターを表１０に示す。ＴＰＩ―２１３Ｆは、ラピノベットと比較して同様の血漿濃度を示し、このことは、ＴＰＩ―２１３Ｆがラピノベットと生物学的に等価であることを示唆した。両処方はまた、血漿中と同じように血液中でも同様のプロポフォール濃度およびＡＵＣ評価値を示し、このことは、どちらの処方からもイヌの赤血球に対する選択的分配はないことを示唆した。これはラットにおいてみられたことと異なり、腫に関係した赤血球分配の相違を指し示している。
【０１２８】
【表１０】
ＡＵＣ０→∞：０から無限大までの時間の濃度対時間曲線下面積
ｔ１／２：最終半減期
Ｖｄｓｓ：見かけ分配容量
ＣＬ：血漿または血液のクリアランス
この薬物動態研究の間、イヌはまた、二つの処方、すなわち睡眠時および完全覚醒時の薬理作用についても観察した。そのデータは、ＴＰＩ―２１３Ｍがラピノベットと同じ薬理作用を有することを示唆する。
【０１２９】
本発明をその好ましい具体例を参考にして具体的に記載するが、当業者であれば添付した特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱することなく、その形式および細部について様々な変化を加え得ることが、理解されるであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロポフォールおよび一つまたはそれ以上の賦形剤を含む水性医薬組成物。
【請求項２】
一つまたはそれ以上の賦形剤が、本質的にＧＲＡＳ賦形剤、精製ポロキサマー、酢酸アンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブリッジ３５、ブリッジ９７、カルシウムグルセプテート、クロロブタンＯＬ、クエン酸、クレモフォアＥＬ、デオキシコール酸塩、ジエタノールアミン、エタノール、γ―シクロデキストリン、グリセリン、ラクトビオン酸、リシン、塩化マグネシウム、メチルパラベン、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、ステアリン酸ポリオキシエチレン１００、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ステアリン酸ポリオキシエチレン５０、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポビドン、プロピレングリコール、酢酸ナトリウム、ビタミンＥＴＰＧＳ、安息香酸ナトリウム、および酒石酸ナトリウムからなる群から選ばれるところの請求項１記載の組成物。
【請求項３】
一つまたはそれ以上の賦形剤が、
ａ）塩化ベンザルコニウム、クレモフォアＥＬ；
ｂ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー２３７；
ｃ）塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー２３７；
ｄ）塩化ベンザルコニウム、クレモフォアＥＬ、ポリソルベート８０；
ｅ）塩化ベンザルコニウム、クレモフォアＥＬ、プロピレングリコール；
ｆ）塩化ベンザルコニウム、クレモフォアＥＬ；
ｇ）塩化ベンザルコニウム、ＰＥＧ４００、ポロキサマー２３７；
ｈ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８；
ｉ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー１８８；
ｊ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー２３７、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０；
ｋ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー２３７、ポリソルベート８０；
ｌ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー２３７、プロピレングリコール；
ｍ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー２３７、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｎ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー２３７、サッカリンナトリウム；
ｏ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー３３８；
ｐ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー３３８；
ｑ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー４０７；
ｒ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー４０７、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０；
ｓ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー４０７、ポリソルベート８０；
ｔ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー４０７、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｕ）塩化ベンゼトニウム、クレモフォアＥＬ；
ｖ）塩化ベンゼトニウム、クレモフォアＥＬ、ＰＥＧ４００；
ｗ）塩化ベンゼトニウム、クレモフォアＥＬ、ポロキサマー２３７；
ｘ）塩化ベンゼトニウム、クレモフォアＥＬ、ポロキサマー３３８；
ｙ）塩化ベンゼトニウム、クレモフォアＥＬ、ポロキサマー４０７；
ｚ）塩化ベンゼトニウム、クレモフォアＥＬ、ポリソルベート８０；
ａａ）塩化ベンゼトニウム、クレモフォアＥＬ、プロピレングリコール；
ｂｂ）塩化ベンゼトニウム、クレモフォアＥＬ、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｃｃ）塩化ベンゼトニウム、クレモフォアＥＬ；
ｄｄ）塩化ベンゼトニウム、ＰＥＧ４００、ポロキサマー１８８；
ｅｅ）塩化ベンゼトニウム、ＰＥＧ４００、ポロキサマー２３７；
ｆｆ）塩化ベンゼトニウム、ＰＥＧ４００、ポロキサマー３３８；
ｇｇ）塩化ベンゼトニウム、ＰＥＧ４００、ポロキサマー４０７；
ｈｈ）塩化ベンゼトニウム、ＰＥＧ４００、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０；
ｉｉ）塩化ベンゼトニウム、ＰＥＧ４００、ポリソルベート８０；
ｊｊ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー１８８；
ｋｋ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７；
ｌｌ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８；
ｍｍ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７；
ｎｎ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー１８８、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０；
ｏｏ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー１８８、ポリソルベート８０；
ｐｐ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー１８８、プロピレングリコール；
ｑｑ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー１８８、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｒｒ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー１８８；
ｓｓ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー２３７；
ｔｔ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８；
ｕｕ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７；
ｖｖ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー２３７、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０；
ｗｗ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー２３７、ポリソルベート８０；
ｘｘ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー２３７、プロピレングリコール；
ｙｙ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー２３７、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｚｚ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー２３７；
ａａａ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー３３８；
ｂｂｂ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７；
ｃｃｃ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー３３８、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０；
ｄｄｄ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー３３８、ポリソルベート８０；
ｅｅｅ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー３３８、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｆｆｆ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー３３８；
ｇｇｇ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー４０７；
ｈｈｈ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー４０７、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０；
ｉｉｉ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー４０７、ポリソルベート８０；
ｊｊｊ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー４０７、プロピレングリコール；
ｋｋｋ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー４０７、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｌｌｌ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー４０７；
ｍｍｍ）塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ポリソルベート８０；
ｎｎｎ）塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、プロピレングリコール；
ｏｏｏ）塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｐｐｐ）塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０；
ｑｑｑ）塩化ベンゼトニウム、ポリソルベート８０；
ｒｒｒ）塩化ベンゼトニウム、ポリソルベート８０、プロピレングリコール；
ｓｓｓ）塩化ベンゼトニウム、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｔｔｔ）塩化ベンゼトニウム、ポリソルベート８０；
ｕｕｕ）塩化ベンゼトニウム、プロピレングリコール、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｖｖｖ）塩化ベンゼトニウム、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｗｗｗ）クレモフォアＥＬ；
ｘｘｘ）クレモフォアＥＬ、ポリソルベート８０；
ｙｙｙ）クレモフォアＥＬ、デオキシコール酸塩、ポロキサマー２３７；
ｚｚｚ）クレモフォアＥＬ、デオキシコール酸塩、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ａａａａ）クレモフォアＥＬ、ポロキサマー４０７；
ｂｂｂｂ）デオキシコール酸塩、ポロキサマー２３７；
ｃｃｃｃ）デオキシコール酸塩、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８；
ｄｄｄｄ）デオキシコール酸塩、ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７；
ｅｅｅｅ）デオキシコール酸塩、ポロキサマー２３７、ポリソルベート８０；
ｆｆｆｆ）デオキシコール酸塩、ポロキサマー２３７、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｇｇｇｇ）デオキシコール酸塩、ポロキサマー４０７；
ｈｈｈｈ）デオキシコール酸塩、ポロキサマー４０７、ポリソルベート８０；
ｉｉｉｉ）デオキシコール酸塩、ポリソルベート８０、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｊｊｊｊ）デオキシコール酸塩、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｋｋｋｋ）ＰＥＧ４００、ポロキサマー２３７；
ｌｌｌｌ）ＰＥＧ４００、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８；
ｍｍｍｍ）ＰＥＧ４００、ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７；
ｎｎｎｎ）ＰＥＧ４００、ポロキサマー４０７；
ｏｏｏｏ）ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７；
ｐｐｐｐ）ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７；
ｑｑｑｑ）ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７；
ｒｒｒｒ）ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８；
ｓｓｓｓ）ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７；
ｔｔｔｔ）ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８；
ｕｕｕｕ）ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７；
ｖｖｖｖ）ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７；
ｗｗｗｗ）ポロキサマー２３７；
ｘｘｘｘ）ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８；
ｙｙｙｙ）ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７；
ｚｚｚｚ）ポロキサマー２３７、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０；
ａａａａａ）ポロキサマー２３７、ポリソルベート８０；
ｂｂｂｂｂ）ポロキサマー２３７、プロピレングリコール；
ｃｃｃｃｃ）ポロキサマー２３７、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｄｄｄｄｄ）ポロキサマー２３７、サッカリンナトリウム；
ｅｅｅｅｅ）ポロキサマー２３７；
ｆｆｆｆｆ）ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８；
ｇｇｇｇｇ）ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７；
ｈｈｈｈｈ）ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｉｉｉｉｉ）ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７；
ｊｊｊｊｊ）ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０；
ｋｋｋｋｋ）ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７、ポリソルベート８０；
ｌｌｌｌｌ）ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７、プロピレングリコール；
ｍｍｍｍｍ）ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７、サッカリンナトリウム；
ｎｎｎｎｎ）ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７；
ｏｏｏｏｏ）ポロキサマー２３７、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ポリソルベート８０；
ｐｐｐｐｐ）ポロキサマー２３７、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｑｑｑｑｑ）ポロキサマー２３７、ポリソルベート８０；
ｒｒｒｒｒ）ポロキサマー３３８；
ｓｓｓｓｓ）ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７；
ｔｔｔｔｔ）ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７；
ｕｕｕｕｕ）ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０；
ｖｖｖｖｖ）ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、ポリソルベート８０；
ｗｗｗｗｗ）ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、プロピレングリコール；
ｘｘｘｘｘ）ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｙｙｙｙｙ）ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、サッカリンナトリウム；
ｚｚｚｚｚ）ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７；
ａａａａａａ）ポロキサマー３３８、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ポリソルベート８０；
ｂｂｂｂｂｂ）ポロキサマー３３８、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｃｃｃｃｃｃ）ポロキサマー４０７；
ｄｄｄｄｄｄ）ポロキサマー４０７、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０；
ｅｅｅｅｅｅ）ポロキサマー４０７、ポリソルベート８０；
ｆｆｆｆｆｆ）ポロキサマー４０７、プロピレングリコール；
ｇｇｇｇｇｇ）ポロキサマー４０７、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｈｈｈｈｈｈ）ポロキサマー４０７、サッカリンナトリウム；
ｉｉｉｉｉｉ）ポロキサマー４０７；
ｊｊｊｊｊｊ）ポロキサマー４０７、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０；
ｋｋｋｋｋｋ）ポロキサマー４０７、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ポリソルベート８０；
ｌｌｌｌｌｌ）ポロキサマー４０７、ポリソルベート８０；
ｍｍｍｍｍｍ）ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ポリソルベート８０；
ｎｎｎｎｎｎ）ポリソルベート８０、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｏｏｏｏｏｏ）ポリソルベート８０；
ｐｐｐｐｐｐ）ポリソルベート８０、プロピレングリコール１２；
ｑｑｑｑｑｑ）ポリソルベート８０、プロピレングリコール；
ｒｒｒｒｒｒ）ポリソルベート８０；
ｓｓｓｓｓｓ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー２３７；
ｔｔｔｔｔｔ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー２３７、プロピレングリコール；
ｕｕｕｕｕｕ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー２３７、サッカリンナトリウム；
ｖｖｖｖｖｖ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー２３７；
ｗｗｗｗｗｗ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー４０７；
ｘｘｘｘｘｘ）ポロキサマー２３７、ポロキサマー２３７；
ｙｙｙｙｙｙ）ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７；
ｚｚｚｚｚｚ）ポロキサマー４０７；
ａａａａａａａ）デオキシコール酸ナトリウム、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩；
ｂｂｂｂｂｂｂ）ポロキサマー２３７、ＰＥＧ−４０ステアリン酸塩、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩；
ｃｃｃｃｃｃｃ）ＰＥＧ４００、ＰＥＧ−４０ステアリン酸塩、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩；
ｄｄｄｄｄｄｄ）ポロキサマー２３７、ＰＥＧ４００、；
ｅｅｅｅｅｅｅ）デオキシコール酸ナトリウム、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩；
ｆｆｆｆｆｆｆ）ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、プロピレングリコール、ＰＥＧ−４００、ポロキサマー１８８、クエン酸；
ｇｇｇｇｇｇｇ）ポロキサマー１８８、ＰＥＧ４００；
ｈｈｈｈｈｈｈ）ポロキサマー１８８、ＰＥＧ４００、プロピレングリコール；
またはｉｉｉｉｉｉｉ）ポロキサマー１８８、ＰＥＧ４００、プロピレングリコール、ツゥイーン
からなる群から選ばれるところの請求項１記載の組成物。
【請求項４】
ａ）プロポフォールが約０．５から１０％（重量／容量）の濃度で存在し；
ｂ）プロポフォールが約０．５から５％（重量／容量）の濃度で存在し；
ｃ）プロポフォールが約１から３％（重量／容量）の濃度で存在し；または
ｄ）プロポフォールが約１％（重量／容量）の濃度で存在する；
ところの請求項１記載の組成物。
【請求項５】
ａ）賦形剤が約０．１から２５％（重量／容量）の濃度で存在し；
ｂ）賦形剤が約０．５から１０％（重量／容量）の濃度で存在し；または
ｃ）賦形剤が約１から５％（重量／容量）の濃度で存在する；
ところの請求項１記載の組成物。
【請求項６】
ａ）（ｉ）さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー１８８、ポリエチレングリコール４００およびプロピレングリコールを含む組成物；
ｂ）（ｉ）さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー１８８およびポリエチレングリコール４００を含む組成物；
ｃ）（ｉ）さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー１８８（８％ 重量／容量）、ポリエチレングリコール４００（４％ 重量／容量）およびプロピレングリコール（１％ 重量／容量）を含む組成物；
ｄ）（ｉ）さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー１８８（８％ 重量／容量）、ポリエチレングリコール４００（３％ 重量／容量）およびプロピレングリコール（１％ 重量／容量）を含む組成物；
ｅ）（ｉ）さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー１８８（８％ 重量／容量）、ポリエチレングリコール４００（２％ 重量／容量）およびプロピレングリコール（１％ 重量／容量）を含む組成物；
ｆ）（ｉ）さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー１８８（８％ 重量／容量）およびポリエチレングリコール４００（３％ 重量／容量）を含む組成物；
ｇ）（ｉ）さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー１８８（８％ 重量／容量）およびポリエチレングリコール４００（２％ 重量／容量）を含む組成物；
ｈ）（ｉ）さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー１８８（８％ 重量／容量）およびポリエチレングリコール４００（４％ 重量／容量）を含む組成物；
ｉ）（ｉ）さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー１８８（７％ 重量／容量）、ポリエチレングリコール４００（３％ 重量／容量）およびプロピレングリコール（１％ 重量／容量）を含む組成物；
ｊ）（ｉ）さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー１８８（７％ 重量／容量）およびポリエチレングリコール４００（３％ 重量／容量）を含む組成物；
ｋ）（ｉ）さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー１８８（７％ 重量／容量）、ポリエチレングリコール４００（２％ 重量／容量）およびプロピレングリコール（１％ 重量／容量）を含む組成物；
ｌ）（ｉ）さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー１８８（７％ 重量／容量）およびポリエチレングリコール４００（２％ 重量／容量）を含む組成物；
ｍ）（ｉ）さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー１８８（６％ 重量／容量）、ポリエチレングリコール４００（４％ 重量／容量）およびプロピレングリコール（１％ 重量／容量）を含む組成物
ｎ）（ｉ）さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー１８８（６％ 重量／容量）、ポリエチレングリコール４００（４％ 重量／容量）およびプロピレングリコール（２％ 重量／容量）を含む組成物；または
ｏ）（ｉ）さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー１８８（９％ 重量／容量）およびポリエチレングリコール４００（２％ 重量／容量）を含む組成物；
であるところの請求項１記載の組成物。
【請求項７】
ａ）組成物が２５、４０または６０℃において４週間安定であり；
ｂ）組成物が２５、４０または６０℃において８週間安定であり；または
ｃ）組成物が２５、４０または６０℃において１２週間安定である；
ところの請求項１記載の組成物。
【請求項８】
ａ）組成物が直径２５および２００ｎｍの間の粒径を有し；
ｂ）組成物が直径５０および１００ｎｍの間の粒径を有し；または
ｃ）組成物が同様の粒径の粒子を形成する；
ところの請求項１記載の組成物。
【請求項９】
ａ）組成物が微生物の増殖を促進せず；
ｂ）組成物が殺菌性であり；または
ｃ）組成物が、スタフィロコッカス・アウレウスＡＴＣＣ６５３８、エシェリキア・コリＡＴＣＣ８７３９、シュードモナス・アエルギノーザＡＴＣＣ９０２７およびカンジダ・アルビカンスＡＴＣＣ１０２３１を、少なくとも２４時間の間で、１０倍以下で増殖させるのに十分である；
ところの請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
ａ）（ｉ）その生物学的等価活性がイヌにおいて立証され；
（ｉｉ）その生物学的等価活性がヒトにおいて立証されている
ところの、市販の脂質を基剤とする麻酔製剤と機能的に生物学的に等価であるか；または
ｂ）（ｉ）組成物についての分配係数が２および４の間である
ところの、市販の脂質を基剤とする麻酔製剤よりも、高い赤血球血漿分配係数を有する；
ところの請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
ａ）酸；
ｂ）塩基；
ｃ）局所麻酔薬；
ｄ）二次全身麻酔薬；
ｅ）抗菌薬；
ｆ）界面活性剤；
ｇ）（ｉ）グリセロールである
ところの等張化修飾剤；
ｈ）ｐＨ修飾剤；
ｉ）第二、第三、第四、第五または第六の賦形剤
をさらに含む請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
ａ）脂質、長鎖脂肪酸、トリアシルグリセロール、またはグリセロールエステル；
ｂ）抗菌薬；
またはｃ）保存薬
を実質的に含まないところの請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
賦形剤が精製されたポロキサマーであり、
ａ）その精製ポロキサマーが、約５および１の間、約４および１の間、約３および１の間、約２および１の間、または約１．１および１の間の多分散値を有している；
ところの請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
ａ）プロポフォールが約０．５から１．５％（重量／容量）の濃度で存在し；
ｂ）プロポフォールが約０．９から１．１％（重量／容量）の濃度で存在し；
ｃ）組成物がＤ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩を約１から５％（重量／容量）の濃度で含み；
ｄ）組成物が、デオキシコール酸ナトリウムを約１．５から６％（重量／容量）の濃度で含み；
ｅ）組成物が、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、およびデオキシコール酸ナトリウムを約１５％（重量／容量）またはそれ未満の総濃度で含み；
ｆ）組成物が、クエン酸またはその塩を少なくとも約０．１％（重量／容量）の濃度で含み；
ｇ）組成物が、水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、デオキシコール酸ナトリウムを含み、等張化修飾剤およびｐＨ調整剤を含んでいてもよく；
ｈ）組成物が、水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、デオキシコール酸ナトリウムを含み、クエン酸またはその塩を含んでいてもよく；
ｉ）組成物が、約０．５から２．４％（重量／容量）の２，６−ジイソプロピルフェノール、約１から１５％（重量／容量）のポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、約０．５から１５％（重量／容量）のＤ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、および約１から１５％（重量／容量）のデオキシコール酸ナトリウムを含み；
ｊ）組成物が、約０．５から２．４％（重量／容量）の２，６−ジイソプロピルフェノール、約２から１５％（重量／容量）のポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、約０．５から１５％（重量／容量）のポロキサマー２３７、および約１から１５％（重量／容量）のステアリン酸ポリオキシエチレン４０を含み；
ｋ）賦形剤が、約３から７％（重量／容量）の濃度のポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩であり；
ｌ）賦形剤が、約１から５％（重量／容量）の濃度のポロキサマー２３７であり；
ｍ）賦形剤が、約１．５から６％（重量／容量）の濃度のステアリン酸ポリエチレングリコール４０であり；
ｎ）組成物が、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、ポロキサマー２３７、およびステアリン酸ポリエチレングリコール４０を、約１５％（重量／容量）またはそれ未満の総濃度で含み；
ｏ）組成物が、水、プロポフォール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、ポロキサマー２３７、ステアリン酸ポリエチレングリコール４０を含み、等張化修飾剤およびｐＨ調整剤を含んでいてもよく；
ｐ）組成物が、プロポフォール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、ポロキサマー２３７、ステアリン酸ポリエチレングリコール４０を含み、クエン酸またはその塩を含んでいてもよく；
ｑ）組成物が、約０．５から２．４％（重量／容量）のプロポフォール、約２から１５％（重量／容量）のポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、約０．５から１５％（重量／容量）のポロキサマー２３７、および約１から１５％（重量／容量）のポリエチレングリコール４０を含み；
ｒ）組成物が、約０．５から２．４％（重量／容量）のプロポフォール、約２から１５％（重量／容量）のポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、約２から２０％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、および約０．１から１５％（重量／容量）のステアリン酸ポリエチレングリコール４０を含み；
ｓ）組成物が、水、プロポフォール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、ポリエチレングリコール４００、ステアリン酸ポリエチレングリコール４０を含み、等張化修飾剤およびｐＨ調整剤を含んでいてもよく；
ｔ）組成物が、水、プロポフォール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、ポリエチレングリコール４００、ステアリン酸ポリエチレングリコール４０を含み、クエン酸またはその塩を含んでいてもよく；
ｕ）組成物が、約０．５から２．４％（重量／容量）のプロポフォール、約２から１５％（重量／容量）のポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、約２から２０％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、および約０．１から１５％（重量／容量）のステアリン酸ポリエチレングリコール４０を含み；
ｖ）組成物が、約０．５から２．４％（重量／容量）のプロポフォール、約３から２０％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、および約１から１５％（重量／容量）のポロキサマー２３７を含み；
ｗ）組成物が、約０．５から２．４％（重量／容量）のプロポフォール、約３から２０％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、および約１から１５％（重量／容量）のポロキサマー２３７を含み；
ｘ）組成物が、約０．５から２．４％（重量／容量）のプロポフォール、約１から１５％（重量／容量）のデオキシコール酸ナトリウム、および約２から１５％（重量／容量）のＤ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩を含み；
ｙ）組成物が、約０．５から２．４％（重量／容量）のプロポフォール、約０．５から１５％（重量／容量）のポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、約０．５から１５％（重量／容量）のプロピレングリコール、約１から２０％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、および約２から１５％（重量／容量）のポロキサマー１８８を含み；
ｚ）組成物が、約０．５から２．４％（重量／容量）のプロポフォール、約０．５から１５％（重量／容量）のポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、約０．５から１５％（重量／容量）のプロピレングリコール、約１から２０％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、および約２から１５％（重量／容量）のポロキサマー１８８を含む
ところの請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
プロポフォールおよび少なくとも一つの賦形剤を含む水性組成物を、患者に投与することを含む、治療を必要とする患者の治療法。
【請求項１６】
ａ）容器が、ガラス瓶または袋であり；
ｂ）容器に針を入れることができ；
ｃ）組成物が微生物の増殖に抵抗性であり；
ｄ）組成物が動物に投与される
ところの、プロポフォールおよび少なくとも一つの賦形剤の水性組成物を含む複数回使用の容器。
【請求項１】
プロポフォールおよび一つまたはそれ以上の賦形剤を含む水性医薬組成物。
【請求項２】
一つまたはそれ以上の賦形剤が、本質的にＧＲＡＳ賦形剤、精製ポロキサマー、酢酸アンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブリッジ３５、ブリッジ９７、カルシウムグルセプテート、クロロブタンＯＬ、クエン酸、クレモフォアＥＬ、デオキシコール酸塩、ジエタノールアミン、エタノール、γ―シクロデキストリン、グリセリン、ラクトビオン酸、リシン、塩化マグネシウム、メチルパラベン、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、ステアリン酸ポリオキシエチレン１００、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ステアリン酸ポリオキシエチレン５０、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポビドン、プロピレングリコール、酢酸ナトリウム、ビタミンＥＴＰＧＳ、安息香酸ナトリウム、および酒石酸ナトリウムからなる群から選ばれるところの請求項１記載の組成物。
【請求項３】
一つまたはそれ以上の賦形剤が、
ａ）塩化ベンザルコニウム、クレモフォアＥＬ；
ｂ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー２３７；
ｃ）塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー２３７；
ｄ）塩化ベンザルコニウム、クレモフォアＥＬ、ポリソルベート８０；
ｅ）塩化ベンザルコニウム、クレモフォアＥＬ、プロピレングリコール；
ｆ）塩化ベンザルコニウム、クレモフォアＥＬ；
ｇ）塩化ベンザルコニウム、ＰＥＧ４００、ポロキサマー２３７；
ｈ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８；
ｉ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー１８８；
ｊ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー２３７、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０；
ｋ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー２３７、ポリソルベート８０；
ｌ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー２３７、プロピレングリコール；
ｍ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー２３７、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｎ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー２３７、サッカリンナトリウム；
ｏ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー３３８；
ｐ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー３３８；
ｑ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー４０７；
ｒ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー４０７、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０；
ｓ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー４０７、ポリソルベート８０；
ｔ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー４０７、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｕ）塩化ベンゼトニウム、クレモフォアＥＬ；
ｖ）塩化ベンゼトニウム、クレモフォアＥＬ、ＰＥＧ４００；
ｗ）塩化ベンゼトニウム、クレモフォアＥＬ、ポロキサマー２３７；
ｘ）塩化ベンゼトニウム、クレモフォアＥＬ、ポロキサマー３３８；
ｙ）塩化ベンゼトニウム、クレモフォアＥＬ、ポロキサマー４０７；
ｚ）塩化ベンゼトニウム、クレモフォアＥＬ、ポリソルベート８０；
ａａ）塩化ベンゼトニウム、クレモフォアＥＬ、プロピレングリコール；
ｂｂ）塩化ベンゼトニウム、クレモフォアＥＬ、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｃｃ）塩化ベンゼトニウム、クレモフォアＥＬ；
ｄｄ）塩化ベンゼトニウム、ＰＥＧ４００、ポロキサマー１８８；
ｅｅ）塩化ベンゼトニウム、ＰＥＧ４００、ポロキサマー２３７；
ｆｆ）塩化ベンゼトニウム、ＰＥＧ４００、ポロキサマー３３８；
ｇｇ）塩化ベンゼトニウム、ＰＥＧ４００、ポロキサマー４０７；
ｈｈ）塩化ベンゼトニウム、ＰＥＧ４００、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０；
ｉｉ）塩化ベンゼトニウム、ＰＥＧ４００、ポリソルベート８０；
ｊｊ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー１８８；
ｋｋ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７；
ｌｌ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８；
ｍｍ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７；
ｎｎ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー１８８、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０；
ｏｏ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー１８８、ポリソルベート８０；
ｐｐ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー１８８、プロピレングリコール；
ｑｑ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー１８８、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｒｒ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー１８８；
ｓｓ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー２３７；
ｔｔ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８；
ｕｕ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７；
ｖｖ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー２３７、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０；
ｗｗ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー２３７、ポリソルベート８０；
ｘｘ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー２３７、プロピレングリコール；
ｙｙ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー２３７、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｚｚ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー２３７；
ａａａ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー３３８；
ｂｂｂ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７；
ｃｃｃ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー３３８、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０；
ｄｄｄ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー３３８、ポリソルベート８０；
ｅｅｅ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー３３８、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｆｆｆ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー３３８；
ｇｇｇ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー４０７；
ｈｈｈ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー４０７、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０；
ｉｉｉ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー４０７、ポリソルベート８０；
ｊｊｊ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー４０７、プロピレングリコール；
ｋｋｋ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー４０７、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｌｌｌ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー４０７；
ｍｍｍ）塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ポリソルベート８０；
ｎｎｎ）塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、プロピレングリコール；
ｏｏｏ）塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｐｐｐ）塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０；
ｑｑｑ）塩化ベンゼトニウム、ポリソルベート８０；
ｒｒｒ）塩化ベンゼトニウム、ポリソルベート８０、プロピレングリコール；
ｓｓｓ）塩化ベンゼトニウム、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｔｔｔ）塩化ベンゼトニウム、ポリソルベート８０；
ｕｕｕ）塩化ベンゼトニウム、プロピレングリコール、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｖｖｖ）塩化ベンゼトニウム、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｗｗｗ）クレモフォアＥＬ；
ｘｘｘ）クレモフォアＥＬ、ポリソルベート８０；
ｙｙｙ）クレモフォアＥＬ、デオキシコール酸塩、ポロキサマー２３７；
ｚｚｚ）クレモフォアＥＬ、デオキシコール酸塩、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ａａａａ）クレモフォアＥＬ、ポロキサマー４０７；
ｂｂｂｂ）デオキシコール酸塩、ポロキサマー２３７；
ｃｃｃｃ）デオキシコール酸塩、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８；
ｄｄｄｄ）デオキシコール酸塩、ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７；
ｅｅｅｅ）デオキシコール酸塩、ポロキサマー２３７、ポリソルベート８０；
ｆｆｆｆ）デオキシコール酸塩、ポロキサマー２３７、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｇｇｇｇ）デオキシコール酸塩、ポロキサマー４０７；
ｈｈｈｈ）デオキシコール酸塩、ポロキサマー４０７、ポリソルベート８０；
ｉｉｉｉ）デオキシコール酸塩、ポリソルベート８０、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｊｊｊｊ）デオキシコール酸塩、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｋｋｋｋ）ＰＥＧ４００、ポロキサマー２３７；
ｌｌｌｌ）ＰＥＧ４００、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８；
ｍｍｍｍ）ＰＥＧ４００、ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７；
ｎｎｎｎ）ＰＥＧ４００、ポロキサマー４０７；
ｏｏｏｏ）ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７；
ｐｐｐｐ）ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７；
ｑｑｑｑ）ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７；
ｒｒｒｒ）ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８；
ｓｓｓｓ）ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７；
ｔｔｔｔ）ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８；
ｕｕｕｕ）ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７；
ｖｖｖｖ）ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７；
ｗｗｗｗ）ポロキサマー２３７；
ｘｘｘｘ）ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８；
ｙｙｙｙ）ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７；
ｚｚｚｚ）ポロキサマー２３７、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０；
ａａａａａ）ポロキサマー２３７、ポリソルベート８０；
ｂｂｂｂｂ）ポロキサマー２３７、プロピレングリコール；
ｃｃｃｃｃ）ポロキサマー２３７、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｄｄｄｄｄ）ポロキサマー２３７、サッカリンナトリウム；
ｅｅｅｅｅ）ポロキサマー２３７；
ｆｆｆｆｆ）ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８；
ｇｇｇｇｇ）ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７；
ｈｈｈｈｈ）ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｉｉｉｉｉ）ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７；
ｊｊｊｊｊ）ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０；
ｋｋｋｋｋ）ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７、ポリソルベート８０；
ｌｌｌｌｌ）ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７、プロピレングリコール；
ｍｍｍｍｍ）ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７、サッカリンナトリウム；
ｎｎｎｎｎ）ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７；
ｏｏｏｏｏ）ポロキサマー２３７、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ポリソルベート８０；
ｐｐｐｐｐ）ポロキサマー２３７、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｑｑｑｑｑ）ポロキサマー２３７、ポリソルベート８０；
ｒｒｒｒｒ）ポロキサマー３３８；
ｓｓｓｓｓ）ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７；
ｔｔｔｔｔ）ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７；
ｕｕｕｕｕ）ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０；
ｖｖｖｖｖ）ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、ポリソルベート８０；
ｗｗｗｗｗ）ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、プロピレングリコール；
ｘｘｘｘｘ）ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｙｙｙｙｙ）ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、サッカリンナトリウム；
ｚｚｚｚｚ）ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７；
ａａａａａａ）ポロキサマー３３８、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ポリソルベート８０；
ｂｂｂｂｂｂ）ポロキサマー３３８、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｃｃｃｃｃｃ）ポロキサマー４０７；
ｄｄｄｄｄｄ）ポロキサマー４０７、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０；
ｅｅｅｅｅｅ）ポロキサマー４０７、ポリソルベート８０；
ｆｆｆｆｆｆ）ポロキサマー４０７、プロピレングリコール；
ｇｇｇｇｇｇ）ポロキサマー４０７、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｈｈｈｈｈｈ）ポロキサマー４０７、サッカリンナトリウム；
ｉｉｉｉｉｉ）ポロキサマー４０７；
ｊｊｊｊｊｊ）ポロキサマー４０７、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０；
ｋｋｋｋｋｋ）ポロキサマー４０７、ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ポリソルベート８０；
ｌｌｌｌｌｌ）ポロキサマー４０７、ポリソルベート８０；
ｍｍｍｍｍｍ）ステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ポリソルベート８０；
ｎｎｎｎｎｎ）ポリソルベート８０、ビタミンＥＴＰＧＳ；
ｏｏｏｏｏｏ）ポリソルベート８０；
ｐｐｐｐｐｐ）ポリソルベート８０、プロピレングリコール１２；
ｑｑｑｑｑｑ）ポリソルベート８０、プロピレングリコール；
ｒｒｒｒｒｒ）ポリソルベート８０；
ｓｓｓｓｓｓ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー２３７；
ｔｔｔｔｔｔ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー２３７、プロピレングリコール；
ｕｕｕｕｕｕ）塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー２３７、サッカリンナトリウム；
ｖｖｖｖｖｖ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー２３７；
ｗｗｗｗｗｗ）塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー４０７；
ｘｘｘｘｘｘ）ポロキサマー２３７、ポロキサマー２３７；
ｙｙｙｙｙｙ）ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７；
ｚｚｚｚｚｚ）ポロキサマー４０７；
ａａａａａａａ）デオキシコール酸ナトリウム、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩；
ｂｂｂｂｂｂｂ）ポロキサマー２３７、ＰＥＧ−４０ステアリン酸塩、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩；
ｃｃｃｃｃｃｃ）ＰＥＧ４００、ＰＥＧ−４０ステアリン酸塩、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩；
ｄｄｄｄｄｄｄ）ポロキサマー２３７、ＰＥＧ４００、；
ｅｅｅｅｅｅｅ）デオキシコール酸ナトリウム、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩；
ｆｆｆｆｆｆｆ）ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、プロピレングリコール、ＰＥＧ−４００、ポロキサマー１８８、クエン酸；
ｇｇｇｇｇｇｇ）ポロキサマー１８８、ＰＥＧ４００；
ｈｈｈｈｈｈｈ）ポロキサマー１８８、ＰＥＧ４００、プロピレングリコール；
またはｉｉｉｉｉｉｉ）ポロキサマー１８８、ＰＥＧ４００、プロピレングリコール、ツゥイーン
からなる群から選ばれるところの請求項１記載の組成物。
【請求項４】
ａ）プロポフォールが約０．５から１０％（重量／容量）の濃度で存在し；
ｂ）プロポフォールが約０．５から５％（重量／容量）の濃度で存在し；
ｃ）プロポフォールが約１から３％（重量／容量）の濃度で存在し；または
ｄ）プロポフォールが約１％（重量／容量）の濃度で存在する；
ところの請求項１記載の組成物。
【請求項５】
ａ）賦形剤が約０．１から２５％（重量／容量）の濃度で存在し；
ｂ）賦形剤が約０．５から１０％（重量／容量）の濃度で存在し；または
ｃ）賦形剤が約１から５％（重量／容量）の濃度で存在する；
ところの請求項１記載の組成物。
【請求項６】
ａ）（ｉ）さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー１８８、ポリエチレングリコール４００およびプロピレングリコールを含む組成物；
ｂ）（ｉ）さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー１８８およびポリエチレングリコール４００を含む組成物；
ｃ）（ｉ）さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー１８８（８％ 重量／容量）、ポリエチレングリコール４００（４％ 重量／容量）およびプロピレングリコール（１％ 重量／容量）を含む組成物；
ｄ）（ｉ）さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー１８８（８％ 重量／容量）、ポリエチレングリコール４００（３％ 重量／容量）およびプロピレングリコール（１％ 重量／容量）を含む組成物；
ｅ）（ｉ）さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー１８８（８％ 重量／容量）、ポリエチレングリコール４００（２％ 重量／容量）およびプロピレングリコール（１％ 重量／容量）を含む組成物；
ｆ）（ｉ）さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー１８８（８％ 重量／容量）およびポリエチレングリコール４００（３％ 重量／容量）を含む組成物；
ｇ）（ｉ）さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー１８８（８％ 重量／容量）およびポリエチレングリコール４００（２％ 重量／容量）を含む組成物；
ｈ）（ｉ）さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー１８８（８％ 重量／容量）およびポリエチレングリコール４００（４％ 重量／容量）を含む組成物；
ｉ）（ｉ）さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー１８８（７％ 重量／容量）、ポリエチレングリコール４００（３％ 重量／容量）およびプロピレングリコール（１％ 重量／容量）を含む組成物；
ｊ）（ｉ）さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー１８８（７％ 重量／容量）およびポリエチレングリコール４００（３％ 重量／容量）を含む組成物；
ｋ）（ｉ）さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー１８８（７％ 重量／容量）、ポリエチレングリコール４００（２％ 重量／容量）およびプロピレングリコール（１％ 重量／容量）を含む組成物；
ｌ）（ｉ）さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー１８８（７％ 重量／容量）およびポリエチレングリコール４００（２％ 重量／容量）を含む組成物；
ｍ）（ｉ）さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー１８８（６％ 重量／容量）、ポリエチレングリコール４００（４％ 重量／容量）およびプロピレングリコール（１％ 重量／容量）を含む組成物
ｎ）（ｉ）さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー１８８（６％ 重量／容量）、ポリエチレングリコール４００（４％ 重量／容量）およびプロピレングリコール（２％ 重量／容量）を含む組成物；または
ｏ）（ｉ）さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー１８８（９％ 重量／容量）およびポリエチレングリコール４００（２％ 重量／容量）を含む組成物；
であるところの請求項１記載の組成物。
【請求項７】
ａ）組成物が２５、４０または６０℃において４週間安定であり；
ｂ）組成物が２５、４０または６０℃において８週間安定であり；または
ｃ）組成物が２５、４０または６０℃において１２週間安定である；
ところの請求項１記載の組成物。
【請求項８】
ａ）組成物が直径２５および２００ｎｍの間の粒径を有し；
ｂ）組成物が直径５０および１００ｎｍの間の粒径を有し；または
ｃ）組成物が同様の粒径の粒子を形成する；
ところの請求項１記載の組成物。
【請求項９】
ａ）組成物が微生物の増殖を促進せず；
ｂ）組成物が殺菌性であり；または
ｃ）組成物が、スタフィロコッカス・アウレウスＡＴＣＣ６５３８、エシェリキア・コリＡＴＣＣ８７３９、シュードモナス・アエルギノーザＡＴＣＣ９０２７およびカンジダ・アルビカンスＡＴＣＣ１０２３１を、少なくとも２４時間の間で、１０倍以下で増殖させるのに十分である；
ところの請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
ａ）（ｉ）その生物学的等価活性がイヌにおいて立証され；
（ｉｉ）その生物学的等価活性がヒトにおいて立証されている
ところの、市販の脂質を基剤とする麻酔製剤と機能的に生物学的に等価であるか；または
ｂ）（ｉ）組成物についての分配係数が２および４の間である
ところの、市販の脂質を基剤とする麻酔製剤よりも、高い赤血球血漿分配係数を有する；
ところの請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
ａ）酸；
ｂ）塩基；
ｃ）局所麻酔薬；
ｄ）二次全身麻酔薬；
ｅ）抗菌薬；
ｆ）界面活性剤；
ｇ）（ｉ）グリセロールである
ところの等張化修飾剤；
ｈ）ｐＨ修飾剤；
ｉ）第二、第三、第四、第五または第六の賦形剤
をさらに含む請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
ａ）脂質、長鎖脂肪酸、トリアシルグリセロール、またはグリセロールエステル；
ｂ）抗菌薬；
またはｃ）保存薬
を実質的に含まないところの請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
賦形剤が精製されたポロキサマーであり、
ａ）その精製ポロキサマーが、約５および１の間、約４および１の間、約３および１の間、約２および１の間、または約１．１および１の間の多分散値を有している；
ところの請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
ａ）プロポフォールが約０．５から１．５％（重量／容量）の濃度で存在し；
ｂ）プロポフォールが約０．９から１．１％（重量／容量）の濃度で存在し；
ｃ）組成物がＤ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩を約１から５％（重量／容量）の濃度で含み；
ｄ）組成物が、デオキシコール酸ナトリウムを約１．５から６％（重量／容量）の濃度で含み；
ｅ）組成物が、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、およびデオキシコール酸ナトリウムを約１５％（重量／容量）またはそれ未満の総濃度で含み；
ｆ）組成物が、クエン酸またはその塩を少なくとも約０．１％（重量／容量）の濃度で含み；
ｇ）組成物が、水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、デオキシコール酸ナトリウムを含み、等張化修飾剤およびｐＨ調整剤を含んでいてもよく；
ｈ）組成物が、水、２，６−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、デオキシコール酸ナトリウムを含み、クエン酸またはその塩を含んでいてもよく；
ｉ）組成物が、約０．５から２．４％（重量／容量）の２，６−ジイソプロピルフェノール、約１から１５％（重量／容量）のポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、約０．５から１５％（重量／容量）のＤ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、および約１から１５％（重量／容量）のデオキシコール酸ナトリウムを含み；
ｊ）組成物が、約０．５から２．４％（重量／容量）の２，６−ジイソプロピルフェノール、約２から１５％（重量／容量）のポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、約０．５から１５％（重量／容量）のポロキサマー２３７、および約１から１５％（重量／容量）のステアリン酸ポリオキシエチレン４０を含み；
ｋ）賦形剤が、約３から７％（重量／容量）の濃度のポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩であり；
ｌ）賦形剤が、約１から５％（重量／容量）の濃度のポロキサマー２３７であり；
ｍ）賦形剤が、約１．５から６％（重量／容量）の濃度のステアリン酸ポリエチレングリコール４０であり；
ｎ）組成物が、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、ポロキサマー２３７、およびステアリン酸ポリエチレングリコール４０を、約１５％（重量／容量）またはそれ未満の総濃度で含み；
ｏ）組成物が、水、プロポフォール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、ポロキサマー２３７、ステアリン酸ポリエチレングリコール４０を含み、等張化修飾剤およびｐＨ調整剤を含んでいてもよく；
ｐ）組成物が、プロポフォール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、ポロキサマー２３７、ステアリン酸ポリエチレングリコール４０を含み、クエン酸またはその塩を含んでいてもよく；
ｑ）組成物が、約０．５から２．４％（重量／容量）のプロポフォール、約２から１５％（重量／容量）のポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、約０．５から１５％（重量／容量）のポロキサマー２３７、および約１から１５％（重量／容量）のポリエチレングリコール４０を含み；
ｒ）組成物が、約０．５から２．４％（重量／容量）のプロポフォール、約２から１５％（重量／容量）のポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、約２から２０％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、および約０．１から１５％（重量／容量）のステアリン酸ポリエチレングリコール４０を含み；
ｓ）組成物が、水、プロポフォール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、ポリエチレングリコール４００、ステアリン酸ポリエチレングリコール４０を含み、等張化修飾剤およびｐＨ調整剤を含んでいてもよく；
ｔ）組成物が、水、プロポフォール、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、ポリエチレングリコール４００、ステアリン酸ポリエチレングリコール４０を含み、クエン酸またはその塩を含んでいてもよく；
ｕ）組成物が、約０．５から２．４％（重量／容量）のプロポフォール、約２から１５％（重量／容量）のポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、約２から２０％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、および約０．１から１５％（重量／容量）のステアリン酸ポリエチレングリコール４０を含み；
ｖ）組成物が、約０．５から２．４％（重量／容量）のプロポフォール、約３から２０％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、および約１から１５％（重量／容量）のポロキサマー２３７を含み；
ｗ）組成物が、約０．５から２．４％（重量／容量）のプロポフォール、約３から２０％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、および約１から１５％（重量／容量）のポロキサマー２３７を含み；
ｘ）組成物が、約０．５から２．４％（重量／容量）のプロポフォール、約１から１５％（重量／容量）のデオキシコール酸ナトリウム、および約２から１５％（重量／容量）のＤ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩を含み；
ｙ）組成物が、約０．５から２．４％（重量／容量）のプロポフォール、約０．５から１５％（重量／容量）のポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、約０．５から１５％（重量／容量）のプロピレングリコール、約１から２０％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、および約２から１５％（重量／容量）のポロキサマー１８８を含み；
ｚ）組成物が、約０．５から２．４％（重量／容量）のプロポフォール、約０．５から１５％（重量／容量）のポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレイン酸塩、約０．５から１５％（重量／容量）のプロピレングリコール、約１から２０％（重量／容量）のポリエチレングリコール４００、および約２から１５％（重量／容量）のポロキサマー１８８を含む
ところの請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
プロポフォールおよび少なくとも一つの賦形剤を含む水性組成物を、患者に投与することを含む、治療を必要とする患者の治療法。
【請求項１６】
ａ）容器が、ガラス瓶または袋であり；
ｂ）容器に針を入れることができ；
ｃ）組成物が微生物の増殖に抵抗性であり；
ｄ）組成物が動物に投与される
ところの、プロポフォールおよび少なくとも一つの賦形剤の水性組成物を含む複数回使用の容器。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１１−１４４１６１（Ｐ２０１１−１４４１６１Ａ）
【公開日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１０−２６５５５９（Ｐ２０１０−２６５５５９）
【出願日】平成２２年１１月２９日（２０１０．１１．２９）
【分割の表示】特願２００５−５０５６２７（Ｐ２００５−５０５６２７）の分割
【原出願日】平成１５年７月２９日（２００３．７．２９）
【出願人】（５１０３１５１３５）セントコー・オーソ・バイオテック・インコーポレイテッド (2)
【氏名又は名称原語表記】Ｃｅｎｔｏｃｏｒ Ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｉｎｃ．
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２６５５５９（Ｐ２０１０−２６５５５９）
【出願日】平成２２年１１月２９日（２０１０．１１．２９）
【分割の表示】特願２００５−５０５６２７（Ｐ２００５−５０５６２７）の分割
【原出願日】平成１５年７月２９日（２００３．７．２９）
【出願人】（５１０３１５１３５）セントコー・オーソ・バイオテック・インコーポレイテッド (2)
【氏名又は名称原語表記】Ｃｅｎｔｏｃｏｒ Ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｉｎｃ．
【Ｆターム（参考）】
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