水虫治療用外用剤
【課題】塩酸ブテナフィン等の抗白癬菌薬は、単独でも非常に優れた抗真菌作用を有するものであるが、さらにより優れた効果を有する水虫治療用外用剤の提供。
【解決手段】患者のコンプライアンスを向上し、発赤の症状を低減する、抗白癬菌薬と、l−メントール、メントール類縁化合物、および殺菌性化合物から選択される少なくとも1種以上の化合物を配合してなる水虫治療用外用剤。特に、塩酸ブテナフィン、l−メントール、塩酸ジブカイン、マレイン酸クロルフェニラミンおよびグリチルレチン酸を配合してなる水虫治療用外用剤。
【解決手段】患者のコンプライアンスを向上し、発赤の症状を低減する、抗白癬菌薬と、l−メントール、メントール類縁化合物、および殺菌性化合物から選択される少なくとも1種以上の化合物を配合してなる水虫治療用外用剤。特に、塩酸ブテナフィン、l−メントール、塩酸ジブカイン、マレイン酸クロルフェニラミンおよびグリチルレチン酸を配合してなる水虫治療用外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗白癬菌薬とl−メントール、メントール類縁化合物、および殺菌性化合物から選択される少なくとも1種以上の化合物を必須成分とする水虫治療用外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
水虫治療用外用剤に用いられる抗真菌薬として、イミダゾール系、トリアゾール系、チオカルバミン系、ベンジルアミン系、アリルアミン系、モルホリン系等種々の抗真菌薬が開発、上市されている。
しかし、いずれの抗真菌薬も、その抗真菌スペクトルの広狭、抗真菌活性を異にするものであり、白癬菌および他の真菌類、例えばカンジダ菌等の真菌類全般にわたって強い抗菌活性を示す抗真菌薬はなく、抗真菌薬の２種以上組みあわせにより抗真菌活性等を強化した外用剤等が報告されている（例えば、特許文献１〜３参照）。
また、アリルアミン系抗真菌薬とメントールを配合した抗真菌活性増強型組成物も報告されているが、これはいわゆる白癬菌に対する活性を高めるものであり、カンジダ菌等のその他の真菌類に対する抗真菌活性を増強するものではない（例えば特許文献４参照）。
さらに、抗真菌剤に末梢血管拡張剤を加えたもの（例えば、特許文献５参照）や、抗真菌剤とサリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、クロタミトン、ハッカ油、ｌ−メントール等の抗真菌剤の角質貯留性を向上させる物質を添加したもの（例えば、特許文献６参照）などもあるが、白癬菌およびカンジダ菌等の他の真菌類にも優れた抗真菌性を示すものではない。
【０００３】
また、上記に示す文献で開示されるいずれの外用剤も、黄色ブドウ球菌などの皮膚常在菌の増殖の抑制を示すものではなく、水虫の不快感（痒み、悪臭等）を助長する原因となるカンジダ菌や黄色ブドウ球菌などの皮膚常在菌が異常増殖した場合には効果は認められなかったため、上記のような外用剤塗布後の患者のコンプライアンスを十分に高めているとは言えなかった。
さらにまた、上記記載の角質貯留性を向上する物質を用いた場合、抗真菌薬の角質貯留性が向上することにより、抗真菌薬が本来有する重篤ではない程度の発赤など軽度な症状の発生頻度が高まることがあり、さらなる患者のコンプライアンスの向上が望まれていた。
【０００４】
【特許文献１】特開平３−３８５２２号明細書
【特許文献２】特開平９−１７６０１４号明細書
【特許文献３】特開２００４−３５４１１号明細書
【特許文献４】特開２００４−１４９５０８号明細書
【特許文献５】特開平７−２３３０８８号明細書
【特許文献６】特開平８−２０５２７号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
塩酸ブテナフィン等の抗白癬菌薬は、単独でも非常に優れた抗真菌作用を有するものであるが、本発明は、患者のコンプライアンスの向上、発赤などの症状のさらなる低減などの点から、より優れた効果を有する水虫治療用外用剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の発明者らは、水虫治療用外用剤の患者のコンプライアンスの向上のため鋭意研究を行った結果、抗白癬菌薬ならびにl−メントール、メントール類縁化合物、および殺菌性化合物から選択される少なくとも1種以上の化合物を必須成分として含有する外用剤により、白癬菌だけでなくカンジダ菌等の他の真菌類、黄色ブドウ球菌などの皮膚常在菌をも効果的に減滅させることを見出した。
【０００７】
すなわち本発明は、抗白癬菌薬と、l−メントール、メントール類縁化合物、および殺菌性化合物から選択される少なくとも1種以上の化合物を配合してなる水虫治療用外用剤に関する。
また本発明は、抗白癬菌薬を０．１〜１０質量％、l−メントール、メントール類縁化合物、および殺菌性化合物から選択される少なくとも1種以上の化合物を０．５質量％〜５質量％配合してなる、水虫治療用外用剤に関する。
さらに本発明は、メントール類縁体が、３−ｌ−メントキシプロパン−１，２−ジオールである、前記水虫治療用外用剤に関する。
【０００８】
本発明は、殺菌性化合物がイソプロピルメチルフェノールである、前記水虫治療用外用剤に関する。
また本発明は、抗白癬菌薬が、ベンジルアミン系、アリルアミン系、チオカルバミン酸系、イミダゾール系抗真菌剤から選択されることを特徴とする、前記水虫治療用外用剤に関する。
さらに本発明は、抗白癬菌薬が、塩酸ブテナフィン、塩酸テルビナフィン、トルナフタート、ビホナゾール、ケトコナゾール、塩酸ネチコナゾール、ラノコナゾールから選択される1種である、前記水虫治療用外用剤に関する。
さらに又、本発明は、抗白癬菌薬およびl−メントールを配合してなる、前記水虫治療用外用剤に関する。
【０００９】
本発明は、塩酸ブテナフィン、l−メントール、およびイソプロピルメチルフェノールを配合してなる水虫治療用外用剤に関する。
また本発明は、局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤のうち少なくとも１種以上をさらに含有する、前記水虫治療用外用剤に関する。
さらに本発明は、局所麻酔剤が塩酸ジブカインまたはリドカインもしくはその塩類である、前記水虫治療用外用剤に関する。
さらに又、本発明は、抗ヒスタミン剤がマレイン酸クロルフェニラミンまたはジフェンヒドラミンもしくはその類である、前記水虫治療用外用剤に関する。
さらに本発明は、抗炎症剤がグリチルレチン酸もしくはその塩類、またはアラントインである、前記水虫治療用外用剤に関する。
さらに本発明は、塩酸ブテナフィン、l−メントール、塩酸ジブカイン、マレイン酸クロルフェニラミンおよびグリチルレチン酸を配合してなる、前記水虫治療用外用剤に関する。
【００１０】
従って、本発明の水虫治療用外用剤は、白癬菌以外の真菌に対する抗菌作用が必ずしも十分でない抗白癬菌薬において、水虫による足の悪臭、水虫の悪化等の原因となる黄色ブドウ球菌、カンジダ菌などの皮膚常在菌の増殖を抗真菌薬を併用することなく抑制し、単に白癬菌を減滅させる場合よりも水虫の治療効果を高めると共に患者のコンプライアンスを向上させる効果を有する。
また、l−メントール、メントール類縁化合物、および殺菌性化合物から選択される化合物を１種以上、好ましくは２種以上組みあわせて配合することにより、より少ない配合量で抗白癬菌薬と相乗的に黄色ブドウ球菌およびカンジタ菌の増殖を抑制できることを見いだした。
さらに該水虫治療用外用剤が、局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤のうち少なくとも１種以上含有していれば、抗白癬菌薬の軽度ではあるが稀に生じる発赤などを抑制し、さらに良好なコンプライアンスの向上を得ることもできる。この効果は、局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤のうち少なくとも１種を配合することによっても得られるが、２種以上を併用することにより更に良好な効果を得ることが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
前記のとおり、水虫治療用外用製剤は、抗白癬菌薬を特定の濃度、すなわち、０．１〜１０．０質量％、好ましくは、１〜５質量％、ならびにl−メントール、メントール類縁化合物、および殺菌性化合物から選択される化合物の少なくとも１種以上を合計して０．５質量％〜５質量％、好ましくは１質量％〜３質量％の範囲で配合する。
抗白癬菌薬の配合量を０．１質量％以上とすることで、抗白癬菌剤としての効果が得られ易く、１０質量％以上配合しても、抗白癬菌剤としての効果はさほど向上しない。
本発明で使用する抗白癬菌薬は、ベンジルアミン系、アリルアミン系、チオカルバミン系、イミダゾール系、トリアゾール系抗真菌剤であり、具体的には、塩酸ブテナフィン、塩酸テルビナフィン、トルナタート、ミコナゾール、ビホナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、塩酸ネチコナゾール、ラノコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、イトコナゾールが挙げられるが、塩酸ブテナフィン、塩酸テルビナフィン、トルナフタート、ビホナゾール、ケトコナゾール、塩酸ネチコナゾール、ラノコナゾールが好ましく、特に好ましいのは塩酸ブテナフィンである。
塩酸ブテナフィンは、白癬菌に対する活性は高いものの、カンジダ菌や黄色ブドウ球菌に対する活性があまり期待できず、l−メントール、メントール類縁化合物、および殺菌性化合物から選択される少なくとも1種以上の化合物と組みあわせて使用することにより、白癬菌のみならずカンジダ菌や黄色ブドウ球菌に対する活性も相乗的に高めることができるので好ましい。
【００１２】
本発明で抗白癬菌薬と共に使用される化合物は、ｌ−メントールの他、ｄｌ−メントール、３−ｌ−メントキシプロパン−１，２−ジオール、イソプレゴール、ネオイソプレゴール、イソイソプレゴール、ネオイソイソプレゴール、ネオメントール、イソメントール、ネオイソメントール、シトロネロール、リナロールなどのメントール類縁化合物、イソプロピルメチルフェノール、塩化デカリニウム、酢酸デカリニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩酸クロルヘキシン、グルコン酸クロルヘキシン、ヒノキチオール、レゾルシンなどの殺菌性化合物が挙げられるが、３−ｌ−メントキシプロパン−１，２−ジオール、イソプロピルメチルフェノールなどが好適に用いられる。
さらにｌ−メントールおよびイソプロピルメチルフェノールを組み合わせた使用が特に好適である。
また、l−メントール、メントール類縁化合物、および殺菌性化合物から選択される少なくとも1種以上の化合物を合計して０．５質量％以上配合することにより、カンジダ菌、および黄色ブドウ球菌の増殖を好適に抑制することが可能であり、５質量％以下とすることで、液剤とした場合の乾き難さの問題を生じることがないので好ましい。
【００１３】
本発明で使用する抗ヒスタミン剤の種類は、クロルフェニラミンまたはその塩類、ジフェンヒドラミンまたはその塩類、プロメタジン、メキタジンなどが挙げられるが、クロルフェニラミン、ジフェンドラミンまたはその塩類が好ましい。
抗ヒスタミン剤の濃度は、０．０５〜５．０質量％が好ましく、さらに好ましくは０．０５〜２．０質量％である。抗ヒスタミン剤の配合量を０．５質量％以上とすることで、抗ヒスタミン剤としての効果が得られ易く、５．０質量％以上配合しても、抗ヒスタミン剤の効果は向上しない。
【００１４】
本発明で使用する局所麻酔剤の種類としては、リドカインまたはその塩、ジブカインまたはその塩、テトラカインまたはその塩、プロカインまたはその塩、アミノ安息香酸エチルなどが挙げられるが、塩酸ジブカインまたはリドカインもしくはその塩類が好ましい。
局所麻酔剤の濃度は、０．０１〜５．０質量％が好ましく、さらに好ましくは０．０５〜２．０質量％である。局所麻酔剤の配合量を０．０１質量％以上とすることで、局所麻酔剤としての効果が得られ易く、５．０質量％以上配合しても局所麻酔剤としての効果が向上しない。
【００１５】
本発明で使用する抗炎症剤の種類としては、グリチルレチン酸またはその塩類、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、インドメタシン、ジクロフェナク、フェルビナク、ピロキシカム、ケトプロフェン、イブプロフェンピコノール、ブフェキサマク、アラントインの非ステロイド系のものアムシノニド、吉草酸プレドニゾロン、吉草酸ジフルコルトロン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、酢酸デキサメサゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ハルシノニド、ジプロピオン酸ベタメタゾン、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ブレドニゾロン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸クロベタゾール、ベタメタゾン等のステロイド系のものが挙げられるが、好ましくはグリチルレチン酸もしくはその塩類、またはアラントインである。
【００１６】
抗炎症剤の濃度は、０．０５〜１０．０質量％が好ましく、さらに好ましくは０．０５〜２．０質量％である。抗炎症剤の配合量を０．０５質量％以上とすることで、抗炎症剤としての効果が得られ易く、５．０質量％以上配合しても抗炎症剤としての効果が向上しない。
塩酸ブテナフィンおよびl−メントールからなる水虫治療用外用剤に、塩酸ジブカイン、マレイン酸クロルフェニラミンおよびグリチルレチン酸を配合した処方はコンプライアンスを相乗的に向上できるので特に好ましい。
なお、本発明で言う外用剤とは、液剤、クリーム剤、ローション、エアゾール剤、貼付剤等を含む。
本願発明の外用剤は、その形態に応じて慣用の基剤を含むことができ、液剤またはローション剤の場合は、低級アルコール、多価アルコール、水等を含むことができる。
クリーム剤の場合は、油性基剤、高級アルコール、脂肪酸エステル、多価アルコールおよびその誘導体、界面活性剤、ゲル化剤、水等を含むことができる。
エアゾール剤としては、本発明の薬剤を溶解する低級アルコール、多価アルコール等を含むことができる。
【００１７】
上記の処方において使用される低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、変性エタノール、イソプロパノールなどがあげられる。
油性基剤としては、流動パラフィン、ワセリン、パラフィンワックス等が挙げられ、高級アルコールは、炭素数１０〜２０個のアルコールであり、好ましくは、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、オレイルアルコールが好ましい。
多価アルコールおよびその誘導体としては、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびこれらのエステルまたはエーテルなどがある。
脂肪酸エステルは、高級脂肪酸のエステルであり、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸などの高級脂肪酸と低級アルコール（炭素数１〜６）とのエステルがあげられる。
【００１８】
界面活性剤は、ポリオキシエチレンアルキルリン酸エステル、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン性界面活性剤、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンステアリン酸ソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステル、またはポリオキシエチレンノニルエーテル、モノオキシエチレンセチルエーテル、モノオキシエチレンラウリルエーテル、などのポリオキシエチレンエーテルなどのノニオン系界面活性剤、その他塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウムなどのカチオン性界面活性剤または両性界面活性剤であってもよい。
ゲル化剤は、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどがある。
【００１９】
本発明の水虫治療用外用剤は、経皮吸収促進剤を含んでいてもよく、該経皮吸収促進剤は、抗白癬菌薬の経皮吸収促進作用が認められる１種または２種以上の化合物であればいずれのものでもよい。
たとえば、炭素数６〜２０の脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪酸エステルまたはエーテル、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステルまたはエーテル、さらには乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）またはその誘導体、グリセリン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリソルベート系、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系、ショ糖脂肪酸エステル類が挙げられる。脂肪酸エステルおよび脂肪属アルコールが好ましく、特に、ミリスチン酸イソプロピル、パルチミン酸イソプロピル、モノオレイン酸ソルビタンおよびオレイルアルコールが好ましい。
さらに本発明の水虫治療用外用剤は、皮膚外用剤に通常配合される酸化防止剤、防腐剤、保存剤、保湿剤、キレート剤やその他の添加剤を含むことができる。
【００２０】
以下、実施例を示し本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲で種々の変更が可能である。なお、実施例中、「％」とあるものは特に断らない限り「質量％」を意味するものである。
【００２１】
実施例１〜６：エアゾール剤
（エアゾール剤の製造方法）
固形成分をエタノールに溶解し、これに他の成分を添加し原液を製造する。エアゾール缶に原液と噴射剤を充填し、実施例１〜６のエアゾール製剤を得た。
【００２２】
【表１】
【００２３】
【表２】
【００２４】
（クリーム剤の製法）
クリーム剤の製法は、水相及び油相を各々８０℃に加熱し、十分攪拌しながら混合・乳化する。その後、攪拌しながら室温まで冷却し実施例７〜９のクリーム剤を得た。
【００２５】
【表３】
【００２６】
（液剤の製法）
液剤の製法は、エタノールに有効成分を溶解し、これに他の成分を添加し実施例１０〜１７及び比較例１〜３の液剤を得た。
【００２７】
【表４】
【００２８】
試験例１：官能試験
実施例10〜12および比較例1を20人の皮膚真菌症の患者に塗布し、清涼感および効き目感（特にかゆみの緩和）を得た人数を示す。
【００２９】
【表５】
【００３０】
試験例２：ハローテストによる抗菌作用の評価
試験方法
１．高圧蒸気滅菌後に適温まで冷却したＳＣＤ寒天培地に被験菌（黄色ブドウ球菌、カンジダ菌）を接種し、約１０６個／mlに調整した。
２．予め作成したＳＣＤ寒天培地に１．で培養した被験菌を薄く重層し、室温で冷却・固化した。
３．滅菌済みの抗生物質検定用ペーパーディスク（直径８mm）に以下のサンプルを50μｌ投与し、２．の培地表面に静置した。
４．３．を35℃で24〜48時間培養し、ペーパーディスク周辺に発生する被験菌の阻止円の有無を観察した。
【００３１】
試験サンプル
抗白癬菌薬として塩酸ブテナフィン、佐薬としてｌ−メントールのみを配合した液を試作し（下記処方）、黄色ブドウ球菌およびカンジダ菌に対する抗菌作用を評価した。結果を表６に示す。
ｌ−メントールの配合量は０〜４％の間で７段階に設定。
【００３２】
水虫治療用液剤試験処方
塩酸ブテナフィン ： １％
ｌ−メントール ： ０〜４％
マクロゴール４００ ： ２０％
エタノール ： ３０％
精製水 ： 残量
【００３３】
【表６】
【００３４】
カンジダ菌に対しては０．５％以上，黄色ブドウ球菌に対しては１％以上の配合で抗菌作用を確認した。
【００３５】
表４に記載の実施例１３〜１７および比較例１〜３の処方により、ハローテストによる抗菌作用の評価を行った。試験方法は、試験例２と同様であり、以下に結果を示す。
【表７】
黄色ブドウ球菌、カンジダ菌に対して３−１−メントキシプロパン−１,２−ジオール ０．５％以上の濃度で抗菌作用を確認した。また、イソプロピルメチルフェノールおよびｌ−メントールを組合わせて配合した処方においても、黄色ブドウ球菌、カンジダ菌の抑制を効果的に行い得ることを確認した。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
抗白癬菌薬ならびに黄色ブドウ球菌およびカンジダ菌の増殖を抑制する化合物を必須成分として含有する水虫治療用外用剤を用いることにより、白癬菌だけでなくカンジダ菌等の他の真菌類、黄色ブドウ球菌などの皮膚常在菌をも効果的に減滅させることが可能になり、真菌感染症の治療等、広範囲な用途に適用することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗白癬菌薬とl−メントール、メントール類縁化合物、および殺菌性化合物から選択される少なくとも1種以上の化合物を必須成分とする水虫治療用外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
水虫治療用外用剤に用いられる抗真菌薬として、イミダゾール系、トリアゾール系、チオカルバミン系、ベンジルアミン系、アリルアミン系、モルホリン系等種々の抗真菌薬が開発、上市されている。
しかし、いずれの抗真菌薬も、その抗真菌スペクトルの広狭、抗真菌活性を異にするものであり、白癬菌および他の真菌類、例えばカンジダ菌等の真菌類全般にわたって強い抗菌活性を示す抗真菌薬はなく、抗真菌薬の２種以上組みあわせにより抗真菌活性等を強化した外用剤等が報告されている（例えば、特許文献１〜３参照）。
また、アリルアミン系抗真菌薬とメントールを配合した抗真菌活性増強型組成物も報告されているが、これはいわゆる白癬菌に対する活性を高めるものであり、カンジダ菌等のその他の真菌類に対する抗真菌活性を増強するものではない（例えば特許文献４参照）。
さらに、抗真菌剤に末梢血管拡張剤を加えたもの（例えば、特許文献５参照）や、抗真菌剤とサリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、クロタミトン、ハッカ油、ｌ−メントール等の抗真菌剤の角質貯留性を向上させる物質を添加したもの（例えば、特許文献６参照）などもあるが、白癬菌およびカンジダ菌等の他の真菌類にも優れた抗真菌性を示すものではない。
【０００３】
また、上記に示す文献で開示されるいずれの外用剤も、黄色ブドウ球菌などの皮膚常在菌の増殖の抑制を示すものではなく、水虫の不快感（痒み、悪臭等）を助長する原因となるカンジダ菌や黄色ブドウ球菌などの皮膚常在菌が異常増殖した場合には効果は認められなかったため、上記のような外用剤塗布後の患者のコンプライアンスを十分に高めているとは言えなかった。
さらにまた、上記記載の角質貯留性を向上する物質を用いた場合、抗真菌薬の角質貯留性が向上することにより、抗真菌薬が本来有する重篤ではない程度の発赤など軽度な症状の発生頻度が高まることがあり、さらなる患者のコンプライアンスの向上が望まれていた。
【０００４】
【特許文献１】特開平３−３８５２２号明細書
【特許文献２】特開平９−１７６０１４号明細書
【特許文献３】特開２００４−３５４１１号明細書
【特許文献４】特開２００４−１４９５０８号明細書
【特許文献５】特開平７−２３３０８８号明細書
【特許文献６】特開平８−２０５２７号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
塩酸ブテナフィン等の抗白癬菌薬は、単独でも非常に優れた抗真菌作用を有するものであるが、本発明は、患者のコンプライアンスの向上、発赤などの症状のさらなる低減などの点から、より優れた効果を有する水虫治療用外用剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の発明者らは、水虫治療用外用剤の患者のコンプライアンスの向上のため鋭意研究を行った結果、抗白癬菌薬ならびにl−メントール、メントール類縁化合物、および殺菌性化合物から選択される少なくとも1種以上の化合物を必須成分として含有する外用剤により、白癬菌だけでなくカンジダ菌等の他の真菌類、黄色ブドウ球菌などの皮膚常在菌をも効果的に減滅させることを見出した。
【０００７】
すなわち本発明は、抗白癬菌薬と、l−メントール、メントール類縁化合物、および殺菌性化合物から選択される少なくとも1種以上の化合物を配合してなる水虫治療用外用剤に関する。
また本発明は、抗白癬菌薬を０．１〜１０質量％、l−メントール、メントール類縁化合物、および殺菌性化合物から選択される少なくとも1種以上の化合物を０．５質量％〜５質量％配合してなる、水虫治療用外用剤に関する。
さらに本発明は、メントール類縁体が、３−ｌ−メントキシプロパン−１，２−ジオールである、前記水虫治療用外用剤に関する。
【０００８】
本発明は、殺菌性化合物がイソプロピルメチルフェノールである、前記水虫治療用外用剤に関する。
また本発明は、抗白癬菌薬が、ベンジルアミン系、アリルアミン系、チオカルバミン酸系、イミダゾール系抗真菌剤から選択されることを特徴とする、前記水虫治療用外用剤に関する。
さらに本発明は、抗白癬菌薬が、塩酸ブテナフィン、塩酸テルビナフィン、トルナフタート、ビホナゾール、ケトコナゾール、塩酸ネチコナゾール、ラノコナゾールから選択される1種である、前記水虫治療用外用剤に関する。
さらに又、本発明は、抗白癬菌薬およびl−メントールを配合してなる、前記水虫治療用外用剤に関する。
【０００９】
本発明は、塩酸ブテナフィン、l−メントール、およびイソプロピルメチルフェノールを配合してなる水虫治療用外用剤に関する。
また本発明は、局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤のうち少なくとも１種以上をさらに含有する、前記水虫治療用外用剤に関する。
さらに本発明は、局所麻酔剤が塩酸ジブカインまたはリドカインもしくはその塩類である、前記水虫治療用外用剤に関する。
さらに又、本発明は、抗ヒスタミン剤がマレイン酸クロルフェニラミンまたはジフェンヒドラミンもしくはその類である、前記水虫治療用外用剤に関する。
さらに本発明は、抗炎症剤がグリチルレチン酸もしくはその塩類、またはアラントインである、前記水虫治療用外用剤に関する。
さらに本発明は、塩酸ブテナフィン、l−メントール、塩酸ジブカイン、マレイン酸クロルフェニラミンおよびグリチルレチン酸を配合してなる、前記水虫治療用外用剤に関する。
【００１０】
従って、本発明の水虫治療用外用剤は、白癬菌以外の真菌に対する抗菌作用が必ずしも十分でない抗白癬菌薬において、水虫による足の悪臭、水虫の悪化等の原因となる黄色ブドウ球菌、カンジダ菌などの皮膚常在菌の増殖を抗真菌薬を併用することなく抑制し、単に白癬菌を減滅させる場合よりも水虫の治療効果を高めると共に患者のコンプライアンスを向上させる効果を有する。
また、l−メントール、メントール類縁化合物、および殺菌性化合物から選択される化合物を１種以上、好ましくは２種以上組みあわせて配合することにより、より少ない配合量で抗白癬菌薬と相乗的に黄色ブドウ球菌およびカンジタ菌の増殖を抑制できることを見いだした。
さらに該水虫治療用外用剤が、局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤のうち少なくとも１種以上含有していれば、抗白癬菌薬の軽度ではあるが稀に生じる発赤などを抑制し、さらに良好なコンプライアンスの向上を得ることもできる。この効果は、局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤のうち少なくとも１種を配合することによっても得られるが、２種以上を併用することにより更に良好な効果を得ることが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
前記のとおり、水虫治療用外用製剤は、抗白癬菌薬を特定の濃度、すなわち、０．１〜１０．０質量％、好ましくは、１〜５質量％、ならびにl−メントール、メントール類縁化合物、および殺菌性化合物から選択される化合物の少なくとも１種以上を合計して０．５質量％〜５質量％、好ましくは１質量％〜３質量％の範囲で配合する。
抗白癬菌薬の配合量を０．１質量％以上とすることで、抗白癬菌剤としての効果が得られ易く、１０質量％以上配合しても、抗白癬菌剤としての効果はさほど向上しない。
本発明で使用する抗白癬菌薬は、ベンジルアミン系、アリルアミン系、チオカルバミン系、イミダゾール系、トリアゾール系抗真菌剤であり、具体的には、塩酸ブテナフィン、塩酸テルビナフィン、トルナタート、ミコナゾール、ビホナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、塩酸ネチコナゾール、ラノコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、イトコナゾールが挙げられるが、塩酸ブテナフィン、塩酸テルビナフィン、トルナフタート、ビホナゾール、ケトコナゾール、塩酸ネチコナゾール、ラノコナゾールが好ましく、特に好ましいのは塩酸ブテナフィンである。
塩酸ブテナフィンは、白癬菌に対する活性は高いものの、カンジダ菌や黄色ブドウ球菌に対する活性があまり期待できず、l−メントール、メントール類縁化合物、および殺菌性化合物から選択される少なくとも1種以上の化合物と組みあわせて使用することにより、白癬菌のみならずカンジダ菌や黄色ブドウ球菌に対する活性も相乗的に高めることができるので好ましい。
【００１２】
本発明で抗白癬菌薬と共に使用される化合物は、ｌ−メントールの他、ｄｌ−メントール、３−ｌ−メントキシプロパン−１，２−ジオール、イソプレゴール、ネオイソプレゴール、イソイソプレゴール、ネオイソイソプレゴール、ネオメントール、イソメントール、ネオイソメントール、シトロネロール、リナロールなどのメントール類縁化合物、イソプロピルメチルフェノール、塩化デカリニウム、酢酸デカリニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩酸クロルヘキシン、グルコン酸クロルヘキシン、ヒノキチオール、レゾルシンなどの殺菌性化合物が挙げられるが、３−ｌ−メントキシプロパン−１，２−ジオール、イソプロピルメチルフェノールなどが好適に用いられる。
さらにｌ−メントールおよびイソプロピルメチルフェノールを組み合わせた使用が特に好適である。
また、l−メントール、メントール類縁化合物、および殺菌性化合物から選択される少なくとも1種以上の化合物を合計して０．５質量％以上配合することにより、カンジダ菌、および黄色ブドウ球菌の増殖を好適に抑制することが可能であり、５質量％以下とすることで、液剤とした場合の乾き難さの問題を生じることがないので好ましい。
【００１３】
本発明で使用する抗ヒスタミン剤の種類は、クロルフェニラミンまたはその塩類、ジフェンヒドラミンまたはその塩類、プロメタジン、メキタジンなどが挙げられるが、クロルフェニラミン、ジフェンドラミンまたはその塩類が好ましい。
抗ヒスタミン剤の濃度は、０．０５〜５．０質量％が好ましく、さらに好ましくは０．０５〜２．０質量％である。抗ヒスタミン剤の配合量を０．５質量％以上とすることで、抗ヒスタミン剤としての効果が得られ易く、５．０質量％以上配合しても、抗ヒスタミン剤の効果は向上しない。
【００１４】
本発明で使用する局所麻酔剤の種類としては、リドカインまたはその塩、ジブカインまたはその塩、テトラカインまたはその塩、プロカインまたはその塩、アミノ安息香酸エチルなどが挙げられるが、塩酸ジブカインまたはリドカインもしくはその塩類が好ましい。
局所麻酔剤の濃度は、０．０１〜５．０質量％が好ましく、さらに好ましくは０．０５〜２．０質量％である。局所麻酔剤の配合量を０．０１質量％以上とすることで、局所麻酔剤としての効果が得られ易く、５．０質量％以上配合しても局所麻酔剤としての効果が向上しない。
【００１５】
本発明で使用する抗炎症剤の種類としては、グリチルレチン酸またはその塩類、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、インドメタシン、ジクロフェナク、フェルビナク、ピロキシカム、ケトプロフェン、イブプロフェンピコノール、ブフェキサマク、アラントインの非ステロイド系のものアムシノニド、吉草酸プレドニゾロン、吉草酸ジフルコルトロン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、酢酸デキサメサゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ハルシノニド、ジプロピオン酸ベタメタゾン、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ブレドニゾロン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸クロベタゾール、ベタメタゾン等のステロイド系のものが挙げられるが、好ましくはグリチルレチン酸もしくはその塩類、またはアラントインである。
【００１６】
抗炎症剤の濃度は、０．０５〜１０．０質量％が好ましく、さらに好ましくは０．０５〜２．０質量％である。抗炎症剤の配合量を０．０５質量％以上とすることで、抗炎症剤としての効果が得られ易く、５．０質量％以上配合しても抗炎症剤としての効果が向上しない。
塩酸ブテナフィンおよびl−メントールからなる水虫治療用外用剤に、塩酸ジブカイン、マレイン酸クロルフェニラミンおよびグリチルレチン酸を配合した処方はコンプライアンスを相乗的に向上できるので特に好ましい。
なお、本発明で言う外用剤とは、液剤、クリーム剤、ローション、エアゾール剤、貼付剤等を含む。
本願発明の外用剤は、その形態に応じて慣用の基剤を含むことができ、液剤またはローション剤の場合は、低級アルコール、多価アルコール、水等を含むことができる。
クリーム剤の場合は、油性基剤、高級アルコール、脂肪酸エステル、多価アルコールおよびその誘導体、界面活性剤、ゲル化剤、水等を含むことができる。
エアゾール剤としては、本発明の薬剤を溶解する低級アルコール、多価アルコール等を含むことができる。
【００１７】
上記の処方において使用される低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、変性エタノール、イソプロパノールなどがあげられる。
油性基剤としては、流動パラフィン、ワセリン、パラフィンワックス等が挙げられ、高級アルコールは、炭素数１０〜２０個のアルコールであり、好ましくは、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、オレイルアルコールが好ましい。
多価アルコールおよびその誘導体としては、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびこれらのエステルまたはエーテルなどがある。
脂肪酸エステルは、高級脂肪酸のエステルであり、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸などの高級脂肪酸と低級アルコール（炭素数１〜６）とのエステルがあげられる。
【００１８】
界面活性剤は、ポリオキシエチレンアルキルリン酸エステル、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン性界面活性剤、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンステアリン酸ソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステル、またはポリオキシエチレンノニルエーテル、モノオキシエチレンセチルエーテル、モノオキシエチレンラウリルエーテル、などのポリオキシエチレンエーテルなどのノニオン系界面活性剤、その他塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウムなどのカチオン性界面活性剤または両性界面活性剤であってもよい。
ゲル化剤は、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどがある。
【００１９】
本発明の水虫治療用外用剤は、経皮吸収促進剤を含んでいてもよく、該経皮吸収促進剤は、抗白癬菌薬の経皮吸収促進作用が認められる１種または２種以上の化合物であればいずれのものでもよい。
たとえば、炭素数６〜２０の脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪酸エステルまたはエーテル、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステルまたはエーテル、さらには乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）またはその誘導体、グリセリン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリソルベート系、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系、ショ糖脂肪酸エステル類が挙げられる。脂肪酸エステルおよび脂肪属アルコールが好ましく、特に、ミリスチン酸イソプロピル、パルチミン酸イソプロピル、モノオレイン酸ソルビタンおよびオレイルアルコールが好ましい。
さらに本発明の水虫治療用外用剤は、皮膚外用剤に通常配合される酸化防止剤、防腐剤、保存剤、保湿剤、キレート剤やその他の添加剤を含むことができる。
【００２０】
以下、実施例を示し本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲で種々の変更が可能である。なお、実施例中、「％」とあるものは特に断らない限り「質量％」を意味するものである。
【００２１】
実施例１〜６：エアゾール剤
（エアゾール剤の製造方法）
固形成分をエタノールに溶解し、これに他の成分を添加し原液を製造する。エアゾール缶に原液と噴射剤を充填し、実施例１〜６のエアゾール製剤を得た。
【００２２】
【表１】
【００２３】
【表２】
【００２４】
（クリーム剤の製法）
クリーム剤の製法は、水相及び油相を各々８０℃に加熱し、十分攪拌しながら混合・乳化する。その後、攪拌しながら室温まで冷却し実施例７〜９のクリーム剤を得た。
【００２５】
【表３】
【００２６】
（液剤の製法）
液剤の製法は、エタノールに有効成分を溶解し、これに他の成分を添加し実施例１０〜１７及び比較例１〜３の液剤を得た。
【００２７】
【表４】
【００２８】
試験例１：官能試験
実施例10〜12および比較例1を20人の皮膚真菌症の患者に塗布し、清涼感および効き目感（特にかゆみの緩和）を得た人数を示す。
【００２９】
【表５】
【００３０】
試験例２：ハローテストによる抗菌作用の評価
試験方法
１．高圧蒸気滅菌後に適温まで冷却したＳＣＤ寒天培地に被験菌（黄色ブドウ球菌、カンジダ菌）を接種し、約１０６個／mlに調整した。
２．予め作成したＳＣＤ寒天培地に１．で培養した被験菌を薄く重層し、室温で冷却・固化した。
３．滅菌済みの抗生物質検定用ペーパーディスク（直径８mm）に以下のサンプルを50μｌ投与し、２．の培地表面に静置した。
４．３．を35℃で24〜48時間培養し、ペーパーディスク周辺に発生する被験菌の阻止円の有無を観察した。
【００３１】
試験サンプル
抗白癬菌薬として塩酸ブテナフィン、佐薬としてｌ−メントールのみを配合した液を試作し（下記処方）、黄色ブドウ球菌およびカンジダ菌に対する抗菌作用を評価した。結果を表６に示す。
ｌ−メントールの配合量は０〜４％の間で７段階に設定。
【００３２】
水虫治療用液剤試験処方
塩酸ブテナフィン ： １％
ｌ−メントール ： ０〜４％
マクロゴール４００ ： ２０％
エタノール ： ３０％
精製水 ： 残量
【００３３】
【表６】
【００３４】
カンジダ菌に対しては０．５％以上，黄色ブドウ球菌に対しては１％以上の配合で抗菌作用を確認した。
【００３５】
表４に記載の実施例１３〜１７および比較例１〜３の処方により、ハローテストによる抗菌作用の評価を行った。試験方法は、試験例２と同様であり、以下に結果を示す。
【表７】
黄色ブドウ球菌、カンジダ菌に対して３−１−メントキシプロパン−１,２−ジオール ０．５％以上の濃度で抗菌作用を確認した。また、イソプロピルメチルフェノールおよびｌ−メントールを組合わせて配合した処方においても、黄色ブドウ球菌、カンジダ菌の抑制を効果的に行い得ることを確認した。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
抗白癬菌薬ならびに黄色ブドウ球菌およびカンジダ菌の増殖を抑制する化合物を必須成分として含有する水虫治療用外用剤を用いることにより、白癬菌だけでなくカンジダ菌等の他の真菌類、黄色ブドウ球菌などの皮膚常在菌をも効果的に減滅させることが可能になり、真菌感染症の治療等、広範囲な用途に適用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗白癬菌薬と、l−メントール、メントール類縁化合物、および殺菌性化合物から選択される少なくとも1種以上の化合物を配合してなる水虫治療用外用剤。
【請求項２】
抗白癬菌薬を０．１〜１０質量％、l−メントール、メントール類縁化合物、および殺菌性化合物から選択される少なくとも1種以上の化合物を０．５質量％〜５質量％配合してなる、水虫治療用外用剤。
【請求項３】
メントール類縁体が、３−ｌ−メントキシプロパン−１，２−ジオールである、請求項１または２に記載の水虫治療用外用剤。
【請求項４】
殺菌性化合物がイソプロピルメチルフェノールである、請求項１〜３のいずれかに記載の水虫治療用外用剤。
【請求項５】
抗白癬菌薬が、ベンジルアミン系、アリルアミン系、チオカルバミン酸系、イミダゾール系抗真菌剤から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の水虫治療用外用剤。
【請求項６】
抗白癬菌薬が、塩酸ブテナフィン、塩酸テルビナフィン、トルナフタート、ビホナゾール、ケトコナゾール、塩酸ネチコナゾール、ラノコナゾールから選択される1種である請求項１〜５のいずれかに記載の水虫治療用外用剤。
【請求項７】
抗白癬菌薬およびl−メントールを配合してなる、請求項１〜６のいずれかに記載の水虫治療用外用剤。
【請求項８】
塩酸ブテナフィン、l−メントール、およびイソプロピルメチルフェノールを配合してなる水虫治療用外用剤。
【請求項９】
局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤のうち少なくとも１種以上をさらに含有する、請求項１〜８のいずれかに記載の水虫治療用外用剤。
【請求項１０】
局所麻酔剤が塩酸ジブカインまたはリドカインもしくはその塩類である、請求項９に記載の水虫治療用外用剤。
【請求項１１】
抗ヒスタミン剤がマレイン酸クロルフェニラミンまたはジフェンヒドラミンもしくはその塩類である、請求項９または１０に記載の水虫治療用外用剤。
【請求項１２】
抗炎症剤がグリチルレチン酸もしくはその塩類、またはアラントインである、請求項９〜１１のいずれかに記載の水虫治療用外用剤。
【請求項１３】
塩酸ブテナフィン、l−メントール、塩酸ジブカイン、マレイン酸クロルフェニラミンおよびグリチルレチン酸を配合してなる水虫治療用外用剤。
【請求項１】
抗白癬菌薬と、l−メントール、メントール類縁化合物、および殺菌性化合物から選択される少なくとも1種以上の化合物を配合してなる水虫治療用外用剤。
【請求項２】
抗白癬菌薬を０．１〜１０質量％、l−メントール、メントール類縁化合物、および殺菌性化合物から選択される少なくとも1種以上の化合物を０．５質量％〜５質量％配合してなる、水虫治療用外用剤。
【請求項３】
メントール類縁体が、３−ｌ−メントキシプロパン−１，２−ジオールである、請求項１または２に記載の水虫治療用外用剤。
【請求項４】
殺菌性化合物がイソプロピルメチルフェノールである、請求項１〜３のいずれかに記載の水虫治療用外用剤。
【請求項５】
抗白癬菌薬が、ベンジルアミン系、アリルアミン系、チオカルバミン酸系、イミダゾール系抗真菌剤から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の水虫治療用外用剤。
【請求項６】
抗白癬菌薬が、塩酸ブテナフィン、塩酸テルビナフィン、トルナフタート、ビホナゾール、ケトコナゾール、塩酸ネチコナゾール、ラノコナゾールから選択される1種である請求項１〜５のいずれかに記載の水虫治療用外用剤。
【請求項７】
抗白癬菌薬およびl−メントールを配合してなる、請求項１〜６のいずれかに記載の水虫治療用外用剤。
【請求項８】
塩酸ブテナフィン、l−メントール、およびイソプロピルメチルフェノールを配合してなる水虫治療用外用剤。
【請求項９】
局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤のうち少なくとも１種以上をさらに含有する、請求項１〜８のいずれかに記載の水虫治療用外用剤。
【請求項１０】
局所麻酔剤が塩酸ジブカインまたはリドカインもしくはその塩類である、請求項９に記載の水虫治療用外用剤。
【請求項１１】
抗ヒスタミン剤がマレイン酸クロルフェニラミンまたはジフェンヒドラミンもしくはその塩類である、請求項９または１０に記載の水虫治療用外用剤。
【請求項１２】
抗炎症剤がグリチルレチン酸もしくはその塩類、またはアラントインである、請求項９〜１１のいずれかに記載の水虫治療用外用剤。
【請求項１３】
塩酸ブテナフィン、l−メントール、塩酸ジブカイン、マレイン酸クロルフェニラミンおよびグリチルレチン酸を配合してなる水虫治療用外用剤。
【公開番号】特開２００８−２３９６２６（Ｐ２００８−２３９６２６Ａ）
【公開日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１０３６８５（Ｐ２００８−１０３６８５）
【出願日】平成２０年４月１１日（２００８．４．１１）
【分割の表示】特願２００５−５１１０５０（Ｐ２００５−５１１０５０）の分割
【原出願日】平成１６年６月２５日（２００４．６．２５）
【出願人】（０００１６０５２２）久光製薬株式会社 (121)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年４月１１日（２００８．４．１１）
【分割の表示】特願２００５−５１１０５０（Ｐ２００５−５１１０５０）の分割
【原出願日】平成１６年６月２５日（２００４．６．２５）
【出願人】（０００１６０５２２）久光製薬株式会社 (121)
【Ｆターム（参考）】
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