汎細胞表面レセプター特異的な治療薬
汎細胞表面レセプター特異的な治療薬、これらの調製方法およびこれらを用いる処置方法が提供される。とりわけ、汎細胞表面レセプター特異的な治療薬は、少なくとも２つの異なるＨＥＲレセプターリガンドと相互作用するか、そして／または、２以上のＨＥＲ細胞表面レセプターと二量体化もしくは相互作用する、汎ＨＥＲ特異的治療薬である。これらの特性によって、この治療薬は、少なくとも２つの細胞表面レセプターの活性を調節し、そして、治療目的に有用となる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
多量体であって、以下：
ａ）以下：
ｉ）多量体化ドメインに対し直接的もしくはリンカーを介して間接的に連結された、ＨＥＲ１レセプターに由来する全長細胞外ドメイン（ＥＣＤ）を含むキメラポリペプチド、または
ｉｉ）多量体化ドメインに対し直接的もしくはリンカーを介して間接的に連結された、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３またはＨＥＲ４レセプターに由来する細胞外ドメイン（ＥＣＤ）の全長より短い部分を含むキメラポリペプチドであって、該ＥＣＤは、少なくとも、該レセプターのリガンドに結合するために十分なサブドメインＩおよび／もしくはＩＩＩの部分と、細胞表面レセプターと二量体化するのに十分なサブドメインＩＩの部分を含めたＥＣＤの十分な部分とを含み、該キメラポリペプチドにおける該ＥＣＤがＨＥＲ２レセプターに由来するものではない場合には、該ＥＣＤはまた、細胞表面レセプターとの二量体化を達成するために十分なサブドメインＩＶのモジュール２〜５の部分もしくは全体を含めたドメインＩＶの全体もしくは一部分も含む、キメラポリペプチド
のいずれかから選択される第一のキメラポリペプチドと；
ｂ）多量体化ドメインに対して直接的もしくはリンカーを介して間接的に連結され、かつ、少なくとも、リガンドに結合するため、および／もしくは、細胞表面レセプターと二量体化するために十分な細胞表面タンパク質のＥＣＤの部分を含む、第二のキメラポリペプチドと
を含み、該第一のキメラポリペプチドおよび該第二のキメラポリペプチドにおける該多量体化ドメインは、相補的であるかまたは同じであり、ただし、該第一のキメラポリペプチドが全長ＨＥＲ１ ＥＣＤである場合、該第二のキメラポリペプチドは、ＨＥＲ２に由来するＥＣＤを含まないか、または、含む場合には、該ＨＥＲ２ ＥＣＤが全長より短くかつ、該レセプターの二量体化に十分な部分が、二量体化を達成するために十分なドメインＩＶの部分を含み、それにより：
該キメラポリペプチドが多量体を形成し；そして
結果として生じる該多量体が、該第一のキメラポリペプチドもしくはそのホモ二量体と比べて追加されたリガンドに対して結合するか、そして／または、該第一のキメラポリペプチドもしくはそのホモ二量体よりも多くの細胞表面レセプターと二量体化する、
多量体。
【請求項２】
前記第一のキメラポリペプチドおよび前記第二のキメラポリペプチドの一方もしくは両方のＥＣＤが、ハイブリッドＥＣＤであり、該ハイブリッドＥＣＤが、少なくとも２つの異なる細胞表面レセプターのＥＣＤに由来するサブドメインを含む、請求項１に記載の多量体。
【請求項３】
前記第一のキメラポリペプチドが、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３またはＨＥＲ４の全長より短いＥＣＤを含む、請求項１に記載の多量体。
【請求項４】
前記第一のキメラポリペプチドが、ＨＥＲ３またはＨＥＲ４の全長より短いＥＣＤを含む、請求項１に記載の多量体。
【請求項５】
ヘテロ多量体である請求項１に記載の多量体であって、前記第二のキメラポリペプチドのＥＣＤ部分が、ＨＥＲ１に由来する異なる細胞表面レセプターに由来する、多量体。
【請求項６】
前記第二のキメラポリペプチドにおけるＥＣＤが、ＨＥＲ３またはＨＥＲ４に由来するものである、請求項５に記載の多量体。
【請求項７】
前記第二のキメラポリペプチドにおけるＥＣＤドメインが、全長ＥＣＤを含む、請求項１〜６のいずれかに記載の多量体。
【請求項８】
前記第二のキメラポリペプチドのＥＣＤドメインが、少なくとも、そのリガンドに結合するため、および、細胞表面レセプターと二量体化するために十分な、サブドメインＩ、ＩＩおよびＩＩＩの部分を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の多量体。
【請求項９】
前記第二のキメラポリペプチドが、全長より短いＥＣＤを含み、かつ、そのリガンドに結合するために十分なドメインＩおよびＩＩＩの部分を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の多量体。
【請求項１０】
前記第二のキメラポリペプチドが、全長より短いＥＣＤを含み、かつ、細胞表面レセプターと二量体化するために十分なＥＣＤの部分を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の多量体。
【請求項１１】
前記多量体化ドメインが、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、ロイシンジッパー、相補的疎水性領域、相補的親水性領域、適合性のタンパク質−タンパク質相互作用ドメイン、２分子間で分子間ジスルフィド結合を形成する遊離チオール、ならびに安定な多量体を形成する、腔内の隆起部および同一もしくは類似の大きさの代償性の腔、の中から選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の多量体。
【請求項１２】
前記多量体化ドメインが、Ｆｃドメイン、または、多量体化を達成するその改変体である、請求項１〜１０のいずれかに記載の多量体。
【請求項１３】
前記Ｆｃドメインが、ＩｇＧ、ＩｇＭまたはＩｇＥに由来する、請求項１２に記載の多量体。
【請求項１４】
前記細胞表面レセプターが、前記多量体のＥＣＤまたは該ＥＣＤのサブドメインに対して同系のレセプターである、請求項１〜１３のいずれかに記載の多量体。
【請求項１５】
前記第二のキメラポリペプチドのＥＣＤが、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＧＦ１−Ｒ、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＴＮＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＭＥＴ、Ｔｉｅ、ＲＡＧＥ、ＥＰＨレセプターおよびＴ細胞レセプターの中から選択される、請求項１〜１３および１１７〜１２６のいずれかに記載の多量体。
【請求項１６】
前記第二のキメラポリペプチドのＥＣＤが、ＶＥＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ４、ＩＧＦ１−ＲおよびＴｉｅ１の中から選択される、請求項１５に記載の多量体。
【請求項１７】
前記第二のキメラポリペプチドのＥＣＤが、前記多量体化ドメインに連結されたイントロン融合タンパク質である、請求項２〜１６のいずれかに記載の多量体。
【請求項１８】
前記第二のＥＣＤが、全長のＨＥＲ２、ＨＥＲ３もしくはＨＥＲ４、または、細胞表面レセプターとのレセプターの二量体化および／もしくは、細胞表面レセプターに対するリガンドとの結合に十分なその一部分である、請求項２〜１６のいずれかに記載の多量体。
【請求項１９】
前記第二のＥＣＤが、ＨＥＲ１以外のレセプターチロシンキナーゼに由来するものである、請求項２〜１７のいずれかに記載の多量体。
【請求項２０】
少なくとも３個、４個、５個、６個または７個の異なるリガンドに結合する、請求項２〜１９、１０５、１０６および１１７〜１２６のいずれかに記載の多量体。
【請求項２１】
前記リガンドが、ＥＧＦ、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン、ＨＢ−ＥＧＦ、β−セルリン、エピレグリン、および、ＨＥＲ１以外の細胞表面レセプターのＥＣＤに結合するさらなるリガンドの中から選択される、請求項２０に記載の多量体。
【請求項２２】
前記さらなるリガンドが、ニューレグリン−１、ニューレグリン−２、ニューレグリン−３およびニューレグリン−４の中から選択される、請求項２１に記載の多量体。
【請求項２３】
請求項１に記載の多量体であって、以下：
前記第一のキメラポリペプチドが、ｉ）ＨＥＲ１に由来する全長ＥＣＤ、または、ｉｉ）リガンドへの結合および／もしくは二量体化に十分な該ＥＣＤの部分のいずれかを含み；そして、
前記第二のキメラポリペプチドが、リガンドへの結合および／もしくは二量体化に十分な、ＨＥＲ３もしくはＨＥＲ４のＥＣＤの全体もしくは一部分を含む、
多量体。
【請求項２４】
請求項１〜２３、１０５、１０６および１１７〜１２６のいずれかに記載の多量体であって、前記キメラポリペプチドの各々における多量体化ドメインが、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、ロイシンジッパー、相補的疎水性領域、相補的親水性領域、適合性のタンパク質−タンパク質相互作用ドメイン、２分子間で分子間ジスルフィド結合を形成する遊離チオール、ならびに、安定な多量体を形成する、腔内の隆起部および同一もしくは類似の大きさの代償性の腔の中から選択され、それによって、該キメラポリペプチドが、背中合わせの立体配置で相互作用し、それによって、該キメラポリペプチドの両方のＥＣＤが、細胞表面レセプターとの二量体化に利用可能である、多量体。
【請求項２５】
前記多量体化ドメインがＦｃドメインである、請求項２３または２４に記載の多量体。
【請求項２６】
前記Ｆｃドメインが、ＩｇＧ、ＩｇＭまたはＩｇＥに由来する、請求項２５に記載の多量体。
【請求項２７】
少なくとも２つのキメラポリペプチドを含む、請求項１、７〜１４、１０６および１１７〜１２２のいずれかに記載の多量体であって、以下：
前記第一のキメラポリペプチドが、ＨＥＲ１のＥＣＤの全体または一部分を含み；そして
前記第二のキメラポリペプチドが、ＨＥＲ３またはＨＥＲ４のＥＣＤの全体または一部分を含む、
多量体。
【請求項２８】
構成要素であるキメラポリペプチドが、融合ポリペプチドである、請求項１〜２７、１０６および１１７〜１２６のいずれかに記載の多量体。
【請求項２９】
キメラポリペプチドａ）およびｂ）は融合ポリペプチドである、請求項１〜２７、１０６および１１７〜１２６のいずれかに記載の多量体。
【請求項３０】
構成要素であるキメラポリペプチドが、化学結合により形成される、請求項１〜２７、１０６および１１６〜１２６のいずれかに記載の多量体。
【請求項３１】
キメラポリペプチドａ）およびｂ）が、化学結合により形成される、請求項１〜２７、１０６および１１７〜１２６のいずれかに記載の多量体。
【請求項３２】
少なくとも１つのキメラポリペプチドの前記多量体化ドメインが、ＥＣＤに直接連結される、請求項１〜３１、１０６および１１７〜１２６のいずれかに記載の多量体。
【請求項３３】
少なくとも１つのキメラポリペプチドの多量体化ドメインが、リンカーを介してＥＣＤに連結される、請求項１〜３１、１０６および１１７〜１２６のいずれかに記載の多量体。
【請求項３４】
前記構成要素であるキメラポリペプチド全ての多量体化ドメインが、それぞれのＥＣＤに直接連結される、請求項３２に記載の多量体。
【請求項３５】
前記構成要素であるキメラポリペプチド全ての多量体化ドメインが、リンカーを介してそれぞれのＥＣＤに連結される、請求項３３に記載の多量体。
【請求項３６】
前記リンカーが、化学リンカーまたはポリペプチドリンカーである、請求項３３または３５に記載の多量体。
【請求項３７】
ヘテロ二量体である、請求項１〜３６、１０５、１０６および１１７〜１２６のいずれかに記載の多量体。
【請求項３８】
ヘテロ二量体である請求項１〜３７、１０５、１０６および１１７〜１２６のいずれかに記載の多量体であって、該ヘテロ二量体は、前記構成要素であるキメラポリペプチドを背中合わせの立体配置で含み、それによって、各キメラポリペプチドにおけるＥＣＤが、細胞表面レセプターとの二量体化に利用可能である、多量体。
【請求項３９】
ヘテロ多量体であって、以下：
１つのＨＥＲレセプターに由来する細胞外ドメイン（ＥＣＤ）；および
第二のレセプターに由来するＥＣＤ
を含み、ここで：
該ＥＣＤの少なくとも１つが、ＨＥＲ ＥＣＤであり、かつ、サブドメインＩ、ＩＩおよびＩＩＩ、ならびに、サブドメインＩＶの一部分を含むが、サブドメインＩＶの全体は含まず；
サブドメインＩＶは少なくともモジュール１を含み；そして
該ＥＣＤは各々異なる、
ヘテロ多量体。
【請求項４０】
前記第二のＥＣＤが細胞表面レセプターに由来する、請求項３９および１２７〜１３４のいずれかに記載のヘテロ多量体。
【請求項４１】
一方のＨＥＲがＨＥＲ１であり、かつ、もう一方のＨＥＲがＨＥＲ３またはＨＥＲ４である、請求項３９および１２７〜１３４のいずれかに記載のヘテロ多量体。
【請求項４２】
請求項３９、１０４および１２７〜１３４のいずれかに記載のヘテロ多量体であって、該ヘテロ多量体における少なくとも１つのＥＣＤの二量体化ドメインが、細胞表面レセプターとの二量体化に利用可能である、ヘテロ多量体。
【請求項４３】
請求項３９〜４２および１２７〜１３４のいずれかに記載のヘテロ多量体であって、各ＥＣＤが、多量体化ドメインに対し直接的もしくはリンカーを介して連結され、それにより、少なくとも２つのＥＣＤの多量体化ドメインが相互作用して該ヘテロ多量体を形成する、ヘテロ多量体。
【請求項４４】
前記多量体化ドメインが、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、ロイシンジッパー、相補的疎水性領域、相補的親水性領域、適合性のタンパク質−タンパク質相互作用ドメイン、２分子間で分子間ジスルフィド結合を形成する遊離チオール、ならびに安定な多量体を形成する、腔内の隆起部および同一もしくは類似の大きさの代償性の腔の中から選択される、請求項４３に記載のヘテロ多量体。
【請求項４５】
前記多量体化ドメインがＦｃドメインである、請求項４３または４４に記載のヘテロ多量体。
【請求項４６】
前記Ｆｃドメインが、ＩｇＧ、ＩｇＭまたはＩｇＥに由来する、請求項４５に記載の多量体。
【請求項４７】
請求項４０および４２〜４６のいずれかに記載のヘテロ多量体であって、前記細胞表面レセプターが、該ヘテロ多量体のＥＣＤまたは該ＥＣＤのサブドメインに対して同系のレセプターである、ヘテロ多量体。
【請求項４８】
前記第二のＥＣＤは、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＧＦ１−Ｒ、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＴＮＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＭＥＴ、Ｔｉｅ、ＲＡＧＥ、ＥＰＨレセプターおよびＴ細胞レセプターの中から選択されるレセプターに由来する、請求項３８〜４７のいずれかに記載のヘテロ多量体。
【請求項４９】
前記ＥＣＤが、ＶＥＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ４、ＩＧＦＲ１およびＴｉｅ１の中から選択される、請求項４８に記載のヘテロ多量体。
【請求項５０】
ハイブリッド細胞外ドメイン（ＥＣＤ）であって、
１つ以上の細胞表面レセプターのＥＣＤの少なくともドメインＩ、ＩＩおよびＩＩＩの全体もしくは一部分
を含み、
該ドメインのうち少なくとも２つは、異なる細胞表面レセプターのＥＣＤに由来し；
該ハイブリッドＥＣＤは、該ハイブリッドＥＣＤが多量体化ドメインに対して連結されるときに、細胞表面レセプターの１以上のＥＣＤに由来するドメインＩもしくはＩＩＩの、リガンドへの結合に十分な部分と、ドメインＩＩの十分な部分を含む、細胞表面レセプターのＥＣＤの、細胞表面レセプターとの二量体化に十分な部分と、を含む、
ハイブリッドＥＣＤ。
【請求項５１】
前記細胞表面レセプターが、ＨＥＲファミリーのメンバーである、請求項５０に記載のハイブリッドＥＣＤ。
【請求項５２】
ドメインＩがＨＥＲ１に由来し、ドメインＩＩがＨＥＲ２に由来し、そして、ドメインＩＩＩがＨＥＲ３に由来する、請求項５０に記載のハイブリッドＥＣＤ。
【請求項５３】
多量体化ドメインに対し、直接的またはリンカーを介して連結された、請求項５０〜５２および１３５〜１４２のいずれかに記載のハイブリッドＥＣＤを含む、キメラポリペプチド。
【請求項５４】
請求項５３に記載のキメラポリペプチドであって、前記多量体化ドメインが、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、ロイシンジッパー、相補的疎水性領域、相補的親水性領域、適合性のタンパク質−タンパク質相互作用ドメイン、２分子間で分子間ジスルフィド結合を形成する遊離チオール、ならびに安定な多量体を形成する、腔内の隆起部および同一もしくは類似の大きさの代償性の腔の中から選択される、キメラポリペプチド。
【請求項５５】
前記多量体化ドメインがＦｃドメインである、請求項５３または５４に記載のキメラポリペプチド。
【請求項５６】
前記Ｆｃドメインが、ＩｇＧ、ＩｇＭまたはＩｇＥに由来する、請求項５５に記載のキメラポリペプチド。
【請求項５７】
請求項５０〜５６および１４７〜１４２のいずれかに記載のキメラポリペプチドを少なくとも２つ含む、多量体。
【請求項５８】
以下：
ＨＥＲ１レセプターに由来する細胞外ドメイン（ＥＣＤ）の全体もしくは一部分；および
ＨＥＲ３もしくはＨＥＲ４レセプターに由来するＥＣＤの全体もしくは一部分
を含むヘテロ多量体であって、該一部分は、少なくともサブドメインＩ、ＩＩおよびＩＩＩを含む、ヘテロ多量体。
【請求項５９】
請求項１〜４９、５０〜５３、５８、９６、１０２〜１０６および１４３〜１５０のいずれかに記載のヘテロ多量体における少なくとも１つのキメラポリペプチドをコードする核酸配列、請求項９５、９７、９８、９９、１０１、１２７〜１３４、１５１および１５２のいずれかに記載のキメラポリペプチドをコードする核酸配列、または、このようなキメラポリペプチドを含むヘテロ多量体をコードする核酸配列、あるいは、請求項５０〜５２および１３７〜１４２のいずれかに記載のハイブリッドＥＣＤをコードする核酸配列、を含む、核酸分子。
【請求項６０】
請求項５９に記載の核酸を含む、ベクター。
【請求項６１】
請求項５９に記載の核酸分子、または、請求項６０に記載のベクターを含む、単離細胞。
【請求項６２】
請求項１〜５８、９５〜９９、１０１、１０２、１０４、１０５、１０６および１１７〜１５２のいずれかに記載の多量体、ヘテロ多量体キメラポリペプチド、もしくはポリペプチド、または、請求項５９に記載の核酸分子、または、請求項６１に記載の細胞を含む、薬学的組成物。
【請求項６３】
単回投薬の投与のために処方された、請求項５９に記載の薬学的組成物。
【請求項６４】
局部投与、局所投与または全身投与のために処方された、薬学的組成物。
【請求項６５】
癌、炎症性疾患、新脈管形成疾患または過増殖性疾患を処置する方法であって、請求項６２〜６４のいずれかに記載の薬学的組成物の治療上有効な量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６６】
前記癌が、膵臓癌、胃癌、頭頚部癌、子宮頸部癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、食道癌、卵巣癌、子宮癌、神経膠腫、膀胱癌、腎臓癌または乳癌である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記疾患が増殖性疾患である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記増殖性疾患が、平滑筋細胞の増殖および／もしくは遊走を伴うか、または、前眼部の疾患であるか、または、糖尿病性網膜症もしくは乾癬である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記疾患が、再狭窄、眼障害、狭窄、アテローム性動脈硬化症、血管肥厚による高血圧、膀胱疾患および閉塞性気道疾患である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
癌を処置する方法であって、請求項６２〜６４のいずれかに記載の薬学的組成物と、別の抗癌剤とを投与する工程を包含する、方法。
【請求項７１】
前記抗癌剤が、放射線療法および／または化学療法剤である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記抗癌剤が、チロシンキナーゼインヒビターまたは抗体である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
前記抗癌剤が、キナゾリンキナーゼインヒビター、アンチセンスＲＮＡ分子もしくはｓｉＲＮＡ分子もしくは他の二本鎖ＲＮＡ分子、または、ＨＥＲレセプターと相互作用する抗体、または、放射性核種もしくは細胞毒に結合された抗体である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記抗癌剤が、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、Ｔｙｋｅｒｂ、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｅｒｏｌｔｉｎｉｂ、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、Ｔｒａｓｔｕｚｉｍａｂ、Ｉｍａｔｉｎｉｂ、白金錯体、またはヌクレオシドアナログである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
ＨＥＲレセプター媒介性の疾患の処置方法であって、以下：
該疾患を持つ被験体を検査して、どのＨＥＲレセプターが発現されているか、もしくは、過剰発現されているかを同定する工程；および
この結果に基づいて、少なくとも２つのＨＥＲレセプターを標的とする多量体を選択する工程
を包含する、方法。
【請求項７６】
前記疾患が癌である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記癌が、膵臓癌、胃癌、頭頚部癌、子宮頸部癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、食道癌、卵巣癌、子宮癌、神経膠腫、膀胱癌、腎臓癌または乳癌である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
リガンド結合のための標的ポリペプチドである、以下：
ＣＳＱＦＬＲＧＱＥＣＶＥＥＣＲＶＬＱＧＬＰＲＥＹＶＮＡＲＨＣＬＰＣＨＰＥＣＱＰＱＮＧＳＶＴＣＦＧＰＥＡＤＱＣＶＡＣＡＨＹＫＤＰＰＦ（配列番号４０５）；
【数５】
および
【数６】
ならびに、配列番号５４〜６１の中から選択される、ポリペプチド。
【請求項７９】
ＨＥＲレセプターと相互作用する候補分子を同定するための方法であって、
ａ）二量体化、リガンド結合および／または係留のいずれかに関与するドメインＩＩとＩＶまたはドメインＩとＩＩＩにおける領域に基づいて、少なくとも約６アミノ酸、または６アミノ酸〜約５０アミノ酸、または５０アミノ酸のポリペプチドに、試験分子またはその集合物を接触させる工程；ならびに
ｂ）該ポリペプチドの１つ以上と相互作用する任意の試験分子を同定および選択する工程
を包含する、方法。
【請求項８０】
前記ポリペプチドが、ＨＥＲレセプターに基づいたポリペプチドのコンビナトリアルライブラリーであるライブラリーを含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記ポリペプチドが、以下：
ＣＳＱＦＬＲＧＱＥＣＶＥＥＣＲＶＬＱＧＬＰＲＥＹＶＮＡＲＨＣ ＬＰＣＨＰＥＣＱＰＱ ＮＧＳＶＴＣＦＧＰＥ ＡＤＱＣＶＡＣＡＨＹ ＫＤＰＰＦ（配列番号４０５）、および、その６、８、１０、１２、１４、１５、１８、２０、２５、３０、３５、４０、４５もしくは５０またはそれ以上のアミノ酸残基を含む部分；
【数７】
【数８】
配列番号５４〜６１に示されるポリペプチド；および、その４、５、６、８、１０、１２またはそれ以上のアミノ酸残基を含む該ポリペプチドの任意の部分
の中から選択される１以上のポリペプチドを含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
前記試験分子が分子のライブラリーを含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８３】
前記分子が、小さな有機化合物またはポリペプチドである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記ライブラリーが、固体支持体またはウイルスの表面上にディスプレイされるポリペプチドを含む、請求項８０に記載の方法。
【請求項８５】
前記ポリペプチドが、ファージディスプレイライブラリーを含む、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
ドメインＩおよび／もしくはＩＩＩ、または、ドメインＩＩ、または、ドメインＩＶに結合する試験分子が選択される、請求項７９〜８５のいずれかに記載の方法。
【請求項８７】
請求項８６に記載の方法であって、２以上のポリペプチドを含むヘテロ二量体を形成する工程をさらに包含し、該ポリペプチドの一方はドメインＩＩに結合し、そして、該ポリペプチドのもう一方は、ドメインＩＶに結合する、方法。
【請求項８８】
前記試験分子はファージディスプレイライブラリーを含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８９】
請求項７８に記載のポリペプチドと特異的に相互作用する、単離された抗体。
【請求項９０】
請求項７８に記載の２以上のポリペプチドと特異的に相互作用する、単離されたマルチクローナル抗体。
【請求項９１】
各々が多量体化ドメインに連結された２つの異なるポリペプチドを含む合成抗体である、請求項８９または９０に記載の単離された抗体。
【請求項９２】
請求項９１に記載の抗体であって、前記多量体化ドメインが、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、ロイシンジッパー、相補的疎水性領域、相補的親水性領域、適合性のタンパク質−タンパク質相互作用ドメイン、２分子間で分子間ジスルフィド結合を形成する遊離チオール、ならびに安定な多量体を形成する、腔内の隆起部および同一もしくは類似の大きさの代償性の腔の中から選択されるポリペプチドである、抗体。
【請求項９３】
前記多量体化ドメインがＦｃドメインである、請求項９１に記載の抗体。
【請求項９４】
前記ＦｃドメインがＩｇＧ、ＩｇＭまたはＩｇＥに由来する、請求項９３に記載の抗体。
【請求項９５】
キメラポリペプチドであって、以下：
ＥＣＤまたはリガンド結合および／もしくはレセプター二量体化に十分なその部分と；
多量体化ドメインと
を含み、該ＥＣＤまたはその部分は、ＨＥＲ２−５３０（配列番号１４）、ＨＥＲ２−５９５（配列番号１６）、ＨＥＲ２−６５０（配列番号１８）、ＨＥＲ３−５００（配列番号２０）、Ｐ８５ＨＥＲ３（配列番号２２）、ＨＥＲ３−５１９（配列番号２４）、ＨＥＲ３−６２１（配列番号２６）、ＨＥＲ４−４８５（配列番号２８）、ＨＥＲ４−５２２（配列番号３０）、ＨＥＲ４−６５０（配列番号３２）、配列番号４１４のアミノ酸２５〜６４５として示されるＨＥＲ１ ＥＣＤ、配列番号３２、３４、１２７、１４１、１４６、１４８、１５９および５４〜１２５のいずれかに示されるポリペプチド、ならびに、上記ＥＣＤのいずれかの対立遺伝子改変体および種改変体の中から選択される、キメラポリペプチド。
【請求項９６】
２以上のキメラポリペプチドを含むヘテロ多量体であって、ここで：
ＥＣＤは、配列番号１０に示されるＨＥＲ１−５０１および配列番号１２に示されるＨＥＲ１−６２１、または、リガンド結合および／もしくはレセプター二量体化に十分な部分、請求項９５に記載のキメラポリペプチド、ならびに、上記ポリペプチドのいずれかの対立遺伝子改変体および種改変体の中から選択され；そして
該キメラポリペプチドの各々が、多量体化ドメインに対して、直接的またはリンカーを介して間接的に連結される、ヘテロ多量体。
【請求項９７】
請求項９５に記載のキメラポリペプチドまたは請求項９６に記載のヘテロ多量体であって、前記多量体化ドメインは、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、ロイシンジッパー、相補的疎水性領域、相補的親水性領域、適合性のタンパク質−タンパク質相互作用ドメイン、２分子間で分子間ジスルフィド結合を形成する遊離チオール、ならびに安定な多量体を形成する、腔内の隆起部および同一もしくは類似の大きさの代償性の腔の中から選択されるポリペプチドであり、それによって、該キメラポリペプチドは、背中合わせの立体配置で相互作用し、それにより、両方のキメラポリペプチドのＥＣＤが、細胞表面レセプターとの二量体化に利用可能である、キメラポリペプチドまたはヘテロ多量体。
【請求項９８】
前記多量体化ドメインがＦｃドメインである、請求項９７に記載のキメラポリペプチドまたはヘテロ多量体。
【請求項９９】
前記ＦｃドメインがＩｇＧ、ＩｇＭまたはＩｇＥに由来する、請求項９８に記載のキメラポリペプチドまたはヘテロ多量体。
【請求項１００】
配列番号１２７、１４１、１４６、１４８、１５３、１５５、１５７、１５９、２９７および２９９のいずれかに示されるアミノ酸残基を含む、単離ポリペプチド。
【請求項１０１】
請求項１００に記載のペプチドと、請求項１５１または１５２に記載の多量体化ドメインまたはポリペプチドとを含む、キメラポリペプチド。
【請求項１０２】
請求項１０１に記載のキメラポリペプチドを含む、ヘテロ多量体。
【請求項１０３】
ＨＥＲ ＥＣＤ、または、リガンド結合および／もしくはレセプター二量体化に十分な該ＥＣＤの部分である第二のポリペプチドを含む、請求項１０２に記載のヘテロ多量体。
【請求項１０４】
両方のＥＣＤがＨＥＲ ＥＣＤである、請求項３９に記載のヘテロ多量体。
【請求項１０５】
前記イントロン融合タンパク質がハースタチンまたはその改変体である、請求項１７に記載の多量体。
【請求項１０６】
少なくとも２つのキメラポリペプチドを含む、請求項１〜２５のいずれかに記載の多量体。
【請求項１０７】
多量体化ドメインに連結されたＨＥＲ１レセプターのＥＣＤまたはその部分を含むキメラポリペプチドであって、
該ＥＣＤまたはその部分が改変を含み、それによって、該ＥＣＤが、非改変のＥＣＤもしくはその部分と比べて追加されたリガンドに結合する、
キメラポリペプチド。
【請求項１０８】
多量体化ドメインに連結されたキメラポリペプチドであって、配列番号１１４のアミノ酸２５〜６４５の全体もしくはその一部分、または、該全体もしくは一部分に対し少なくとも約７０％、８０％、９０％、９５％の配列同一性を有するが、配列番号１１４の４４２に対応する位置にＳｅｒからＰｈｅへの変異を含む配列、を含む、キメラポリペプチド。
【請求項１０９】
前記多量体化ドメインが、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、ロイシンジッパー、相補的疎水性領域、相補的親水性領域、適合性のタンパク質−タンパク質相互作用ドメイン、２分子間で分子間ジスルフィド結合を形成する遊離チオール、ならびに安定な多量体を形成する、腔内の隆起部および同一もしくは類似の大きさの代償性の腔の中から選択される、請求項１０７または１０８に記載のキメラポリペプチド。
【請求項１１０】
前記多量体化ドメインが、Ｆｃドメイン、または、多量体化を達成するその改変体である、請求項１０７〜１０９のいずれかに記載のキメラポリペプチド。
【請求項１１１】
前記ＦｃドメインはＩｇＧ、ＩｇＭまたはＩｇＥに由来する、請求項１１０に記載のキメラポリペプチド。
【請求項１１２】
前記ＥＣＤがＨＥＲ１レセプターに由来する、請求項１０７〜１１１のいずれかに記載のキメラポリペプチド。
【請求項１１３】
前記改変が、位置Ｓ４４２、または、ＨＥＲレセプターの対応する位置における改変に対応する、請求項１０７〜１１２のいずれかに記載のキメラポリペプチド。
【請求項１１４】
前記改変が、ＨＥＲ１レセプターのＥＣＤ内にあり、それによって、前記ＨＥＲ１ ＥＣＤがＮＲＧ−２βと相互作用する、請求項１１３に記載のキメラポリペプチド。
【請求項１１５】
前記改変が、配列番号２におけるＳ４４２Ｆであるか、またはこれに対応するものである、請求項１１４に記載の多量体。
【請求項１１６】
前記改変されたＨＥＲ１のＥＣＤの、ＥＧＦおよびＮＲＧ−２βと相互作用するのに十分な部分を含む、請求項１０７〜１１５のいずれかに記載のキメラポリペプチド。
【請求項１１７】
請求項１〜１４のいずれかに記載の多量体であって、以下：
前記ＥＣＤが改変されたＥＣＤであり；
該改変が、非改変ＥＣＤもしくは該非改変ＥＣＤを含む全長レセプターと比べて、該ＥＣＤもしくは該ＥＣＤを含む全長レセプターのリガンド結合もしくは他の活性を変化させる、
多量体。
【請求項１１８】
請求項１〜１４のいずれかに記載の多量体であって、前記ＥＣＤが、リガンド結合または他の活性を変化させるように改変されていない、多量体。
【請求項１１９】
前記改変がリガンド結合を変化させる、請求項１５に記載の多量体。
【請求項１２０】
前記改変が、位置Ｓ４４２またはＨＥＲレセプターの対応する位置における改変に対応する、請求項１１９に記載の多量体。
【請求項１２１】
前記改変が、ＨＥＲ１レセプターのＥＣＤ内にあり、それによって、前記ＨＥＲ１ ＥＣＤがＮＲＧ−２βと相互作用する、請求項１２０に記載の多量体。
【請求項１２２】
前記改変が、配列番号２におけるＳ４４２Ｆであるか、またはこれに対応するものである、請求項１２１に記載の多量体。
【請求項１２３】
請求項１１７〜１２２のいずれかに記載の多量体であって、該多量体は、ＨＥＲ１に由来するＥＣＤもしくはその部分と、ＨＥＲ３もしくはＨＥＲ４に由来するＥＣＤもしくはその部分とを含み、それによって、結果として生じる多量体は、少なくとも２つのＨＥＲレセプターに対するリガンドと相互作用する、多量体。
【請求項１２４】
請求項１１７〜１２２のいずれかに記載の多量体であって、該多量体は、ＨＥＲ１に由来するＥＣＤもしくはその部分と、ＨＥＲ３もしくはＨＥＲ４に由来するＥＣＤもしくはその部分とを含み、それによって、結果として生じる多量体は、少なくとも３つのＨＥＲレセプターに対するリガンドと相互作用する、多量体。
【請求項１２５】
二量体である、請求項１１７〜１２４のいずれかに記載の多量体。
【請求項１２６】
Ｆｃ多量体化ドメインを含む、請求項１１７〜１２５のいずれかに記載の多量体。
【請求項１２７】
請求項３９に記載のヘテロ多量体であって、ＥＣＤに由来するドメインもしくはその一部分は、該ドメイン中にリガンド結合もしくは特異性を変化させる変異を含み；該変異は、非改変ＥＣＤもしくは該非改変ＥＣＤを含む全長レセプターと比べて、該ＥＣＤもしくは該ＥＣＤを含む全長レセプターのリガンド結合もしくは他の活性を変化させ、それによって、該ヘテロ多量体は、変更されたリガンド結合もしくは特異性を示す、ヘテロ多量体。
【請求項１２８】
前記改変が、リガンド結合を変化させる、請求項１２７に記載のヘテロ多量体。
【請求項１２９】
前記改変が、位置Ｓ４４２、または、ＨＥＲレセプターの対応する位置における改変に対応する、請求項１２８に記載のヘテロ多量体。
【請求項１３０】
前記改変が、ＨＥＲ１レセプターのＥＣＤ内にあり、それによって、前記ＨＥＲ１ ＥＣＤがＮＲＧ−２βと相互作用する、請求項１２９に記載のヘテロ多量体。
【請求項１３１】
前記改変が、Ｓ４４２Ｆであるか、またはこれに対応するものである、請求項１３０に記載のヘテロ多量体。
【請求項１３２】
請求項１２７〜１３１のいずれかに記載のヘテロ多量体であって、該ヘテロ多量体は、ＨＥＲ１に由来するＥＣＤもしくはその部分と、ＨＥＲ３もしくはＨＥＲ４に由来するＥＣＤもしくはその部分とを含み、それによって、結果として生じるＥＣＤは、少なくとも２つのＨＥＲレセプターに対するリガンドと相互作用し得る、ヘテロ多量体。
【請求項１３３】
請求項１２７〜１３２のいずれかに記載のヘテロ多量体であって、該ヘテロ多量体は、ＨＥＲ１に由来するＥＣＤもしくはその部分と、ＨＥＲ３もしくはＨＥＲ４に由来するＥＣＤもしくはその部分とを含み、それによって、結果として生じるハイブリッドは、少なくとも３つのＨＥＲレセプターに対するリガンドと相互作用し得る、ヘテロ多量体。
【請求項１３４】
Ｆｃ多量体化ドメインを含む、請求項１２７〜１３３のいずれかに記載のヘテロ多量体。
【請求項１３５】
請求項５０に記載のハイブリッドＥＣＤであって、該ハイブリッドＥＣＤは、ＥＣＤに由来するドメインもしくはその一部分を含み、該ＥＣＤは、該ドメイン中に、リガンド結合もしくは特異性を変化させる変異を含み；
該変異は、非改変のＥＣＤもしくは該非改変ＥＣＤを含む全長レセプターと比べて、該ＥＣＤもしくは該ＥＣＤを含む全長レセプターのリガンド結合もしくは他の活性を変化させ、
該ハイブリッドＥＣＤは、変更されたリガンド結合または特異性を示す、
ハイブリッドＥＣＤ。
【請求項１３６】
前記改変がリガンド結合を変化させる、請求項１３５に記載のハイブリッドＥＣＤ。
【請求項１３７】
前記改変が、位置Ｓ４４２、またはＨＥＲレセプターの対応する位置における改変に対応する、請求項１３６に記載のハイブリッドＥＣＤ。
【請求項１３８】
前記改変がＨＥＲ１レセプターのＥＣＤ内にあり、それによって、前記ＨＥＲ１ ＥＣＤがＮＲＧ−２βと相互作用する、請求項１３７に記載のハイブリッドＥＣＤ。
【請求項１３９】
前記改変が、Ｓ４４２Ｆであるか、または、これに対応するものである、請求項１３８に記載のハイブリッドＥＣＤ。
【請求項１４０】
請求項１３５〜１３９のいずれかに記載のハイブリッドＥＣＤであって、該ハイブリッドＥＣＤは、ＨＥＲ１に由来するＥＣＤもしくはその部分と、ＨＥＲ３もしくはＨＥＲ４に由来するＥＣＤもしくはその部分とを含み、それによって、結果として生じるＥＣＤは、少なくとも２つのＨＥＲレセプターに対するリガンドと相互作用し得る、ハイブリッドＥＣＤ。
【請求項１４１】
請求項１３５〜１３９のいずれかに記載のハイブリッドＥＣＤであって、該ハイブリッドＥＣＤは、ＨＥＲ１に由来するＥＣＤもしくはその部分と、ＨＥＲ３もしくはＨＥＲ４に由来するＥＣＤもしくはその部分とを含み、それによって、結果として生じるハイブリッドは、少なくとも３つのＨＥＲレセプターに対するリガンドと相互作用し得る、ハイブリッドＥＣＤ。
【請求項１４２】
Ｆｃ多量体化ドメインを含む、請求項１３５〜１４１のいずれかに記載のハイブリッドＥＣＤ。
【請求項１４３】
請求項５８に記載のヘテロ多量体であって、該ヘテロ多量体は、ＥＣＤに由来するドメインもしくはその一部分を含み、該ＥＣＤは、該ドメイン中に、リガンド結合もしくは特異性を変化させる変異を含み；
該変異は、非改変のＥＣＤもしくは該非改変ＥＣＤを含む全長レセプターと比べて、該ＥＣＤもしくは該ＥＣＤを含む全長レセプターのリガンド結合もしくは他の活性を変化させ、
該ヘテロ多量体は、変更されたリガンド結合または特異性を示す、
ヘテロ多量体。
【請求項１４４】
前記改変がリガンド結合を変化させる、請求項１４３に記載のヘテロ多量体。
【請求項１４５】
前記改変が、位置Ｓ４４２、または、ＨＥＲレセプターの対応する位置における改変に対応する、請求項１４４に記載のヘテロ多量体。
【請求項１４６】
前記改変がＨＥＲ１レセプターのＥＣＤ内にあり、それによって、前記ＨＥＲ１ ＥＣＤがＮＲＧ−２βと相互作用する、請求項１４５に記載のヘテロ多量体。
【請求項１４７】
前記改変がＳ４４２Ｆであるか、またはこれに対応するものである、請求項１４６に記載のヘテロ多量体。
【請求項１４８】
請求項１４３〜１４７のいずれかに記載のヘテロ多量体であって、該ヘテロ多量体は、ＨＥＲ１に由来するＥＣＤもしくはその部分と、ＨＥＲ３もしくはＨＥＲ４に由来するＥＣＤもしくはその部分とを含み、それによって、結果として生じるＥＣＤは、少なくとも２つのＨＥＲレセプターに対するリガンドと相互作用し得る、ヘテロ多量体。
【請求項１４９】
請求項１４３〜１４８のいずれかに記載のヘテロ多量体であって、該ヘテロ多量体は、ＨＥＲ１に由来するＥＣＤもしくはその部分と、ＨＥＲ３もしくはＨＥＲ４に由来するＥＣＤもしくはその部分とを含み、それによって、結果として生じるＥＣＤは、少なくとも３つのＨＥＲレセプターに対するリガンドと相互作用し得る、ヘテロ多量体。
【請求項１５０】
Ｆｃ多量体化ドメインを含む、請求項１４３〜１４９のいずれかに記載のヘテロ多量体。
【請求項１５１】
配列番号４１４のアミノ酸２５〜６４５に示されるポリペプチド、または、少なくとも２つの異なるリガンドに対するリガンド結合を達成するのに十分なその部分に対して、直接的またはリンカーを介して間接的に連結された多量体化ドメインを含む、キメラポリペプチド。
【請求項１５２】
請求項１５１に記載のポリペプチドであって、前記多量体化ドメインは、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、ロイシンジッパー、相補的疎水性領域、相補的親水性領域、適合性のタンパク質−タンパク質相互作用ドメイン、２分子間で分子間ジスルフィド結合を形成する遊離チオール、ならびに安定な多量体を形成する、腔内の隆起部および同一もしくは類似の大きさの代償性の腔の中から選択され、それによって、前記キメラポリペプチドは、背中合わせの立体配置で相互作用し、それによって、両方のキメラポリペプチドのＥＣＤが、細胞表面レセプターとの二量体化に利用可能である、ポリペプチド。
【請求項１５３】
ヘテロ多量体とホモ多量体との混合物を含む組成物であって、該ヘテロ多量体は、ＨＥＲ１に由来するＥＣＤもしくはその部分と、ＨＥＲ３に由来する別のＥＣＤもしくはその部分とを含み、該ホモ多量体は、ＨＥＲ１に由来するＥＣＤもしくはその部分、または、ＨＥＲ３に由来するＥＣＤもしくはその部分を含む、組成物。
【請求項１５４】
局所投与、経口投与、全身投与、もしくは局部投与のために処方された、請求項１５３に記載の組成物を含む、薬学的組成物。
【請求項１５５】
癌、炎症性疾患、新脈管形成疾患または過増殖性疾患を処置する方法であって、請求項１５３または１５４に記載の組成物の治療上有効な量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１５６】
前記癌が、膵臓癌、胃癌、頭頚部癌、子宮頸部癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、食道癌、卵巣癌、子宮癌、神経膠腫、膀胱癌、腎臓癌または乳癌である、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
前記疾患が増殖性疾患である、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５８】
前記増殖性疾患が、平滑筋細胞の増殖および／もしくは遊走を伴うか、または、前眼部の疾患であるか、または、糖尿病性網膜症もしくは乾癬である、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
前記疾患が、再狭窄、眼障害、狭窄、アテローム性動脈硬化症、血管肥厚による高血圧、膀胱疾患および閉塞性気道疾患である、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１】
多量体であって、以下：
ａ）以下：
ｉ）多量体化ドメインに対し直接的もしくはリンカーを介して間接的に連結された、ＨＥＲ１レセプターに由来する全長細胞外ドメイン（ＥＣＤ）を含むキメラポリペプチド、または
ｉｉ）多量体化ドメインに対し直接的もしくはリンカーを介して間接的に連結された、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３またはＨＥＲ４レセプターに由来する細胞外ドメイン（ＥＣＤ）の全長より短い部分を含むキメラポリペプチドであって、該ＥＣＤは、少なくとも、該レセプターのリガンドに結合するために十分なサブドメインＩおよび／もしくはＩＩＩの部分と、細胞表面レセプターと二量体化するのに十分なサブドメインＩＩの部分を含めたＥＣＤの十分な部分とを含み、該キメラポリペプチドにおける該ＥＣＤがＨＥＲ２レセプターに由来するものではない場合には、該ＥＣＤはまた、細胞表面レセプターとの二量体化を達成するために十分なサブドメインＩＶのモジュール２〜５の部分もしくは全体を含めたドメインＩＶの全体もしくは一部分も含む、キメラポリペプチド
のいずれかから選択される第一のキメラポリペプチドと；
ｂ）多量体化ドメインに対して直接的もしくはリンカーを介して間接的に連結され、かつ、少なくとも、リガンドに結合するため、および／もしくは、細胞表面レセプターと二量体化するために十分な細胞表面タンパク質のＥＣＤの部分を含む、第二のキメラポリペプチドと
を含み、該第一のキメラポリペプチドおよび該第二のキメラポリペプチドにおける該多量体化ドメインは、相補的であるかまたは同じであり、ただし、該第一のキメラポリペプチドが全長ＨＥＲ１ ＥＣＤである場合、該第二のキメラポリペプチドは、ＨＥＲ２に由来するＥＣＤを含まないか、または、含む場合には、該ＨＥＲ２ ＥＣＤが全長より短くかつ、該レセプターの二量体化に十分な部分が、二量体化を達成するために十分なドメインＩＶの部分を含み、それにより：
該キメラポリペプチドが多量体を形成し；そして
結果として生じる該多量体が、該第一のキメラポリペプチドもしくはそのホモ二量体と比べて追加されたリガンドに対して結合するか、そして／または、該第一のキメラポリペプチドもしくはそのホモ二量体よりも多くの細胞表面レセプターと二量体化する、
多量体。
【請求項２】
前記第一のキメラポリペプチドおよび前記第二のキメラポリペプチドの一方もしくは両方のＥＣＤが、ハイブリッドＥＣＤであり、該ハイブリッドＥＣＤが、少なくとも２つの異なる細胞表面レセプターのＥＣＤに由来するサブドメインを含む、請求項１に記載の多量体。
【請求項３】
前記第一のキメラポリペプチドが、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３またはＨＥＲ４の全長より短いＥＣＤを含む、請求項１に記載の多量体。
【請求項４】
前記第一のキメラポリペプチドが、ＨＥＲ３またはＨＥＲ４の全長より短いＥＣＤを含む、請求項１に記載の多量体。
【請求項５】
ヘテロ多量体である請求項１に記載の多量体であって、前記第二のキメラポリペプチドのＥＣＤ部分が、ＨＥＲ１に由来する異なる細胞表面レセプターに由来する、多量体。
【請求項６】
前記第二のキメラポリペプチドにおけるＥＣＤが、ＨＥＲ３またはＨＥＲ４に由来するものである、請求項５に記載の多量体。
【請求項７】
前記第二のキメラポリペプチドにおけるＥＣＤドメインが、全長ＥＣＤを含む、請求項１〜６のいずれかに記載の多量体。
【請求項８】
前記第二のキメラポリペプチドのＥＣＤドメインが、少なくとも、そのリガンドに結合するため、および、細胞表面レセプターと二量体化するために十分な、サブドメインＩ、ＩＩおよびＩＩＩの部分を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の多量体。
【請求項９】
前記第二のキメラポリペプチドが、全長より短いＥＣＤを含み、かつ、そのリガンドに結合するために十分なドメインＩおよびＩＩＩの部分を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の多量体。
【請求項１０】
前記第二のキメラポリペプチドが、全長より短いＥＣＤを含み、かつ、細胞表面レセプターと二量体化するために十分なＥＣＤの部分を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の多量体。
【請求項１１】
前記多量体化ドメインが、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、ロイシンジッパー、相補的疎水性領域、相補的親水性領域、適合性のタンパク質−タンパク質相互作用ドメイン、２分子間で分子間ジスルフィド結合を形成する遊離チオール、ならびに安定な多量体を形成する、腔内の隆起部および同一もしくは類似の大きさの代償性の腔、の中から選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の多量体。
【請求項１２】
前記多量体化ドメインが、Ｆｃドメイン、または、多量体化を達成するその改変体である、請求項１〜１０のいずれかに記載の多量体。
【請求項１３】
前記Ｆｃドメインが、ＩｇＧ、ＩｇＭまたはＩｇＥに由来する、請求項１２に記載の多量体。
【請求項１４】
前記細胞表面レセプターが、前記多量体のＥＣＤまたは該ＥＣＤのサブドメインに対して同系のレセプターである、請求項１〜１３のいずれかに記載の多量体。
【請求項１５】
前記第二のキメラポリペプチドのＥＣＤが、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＧＦ１−Ｒ、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＴＮＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＭＥＴ、Ｔｉｅ、ＲＡＧＥ、ＥＰＨレセプターおよびＴ細胞レセプターの中から選択される、請求項１〜１３および１１７〜１２６のいずれかに記載の多量体。
【請求項１６】
前記第二のキメラポリペプチドのＥＣＤが、ＶＥＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ４、ＩＧＦ１−ＲおよびＴｉｅ１の中から選択される、請求項１５に記載の多量体。
【請求項１７】
前記第二のキメラポリペプチドのＥＣＤが、前記多量体化ドメインに連結されたイントロン融合タンパク質である、請求項２〜１６のいずれかに記載の多量体。
【請求項１８】
前記第二のＥＣＤが、全長のＨＥＲ２、ＨＥＲ３もしくはＨＥＲ４、または、細胞表面レセプターとのレセプターの二量体化および／もしくは、細胞表面レセプターに対するリガンドとの結合に十分なその一部分である、請求項２〜１６のいずれかに記載の多量体。
【請求項１９】
前記第二のＥＣＤが、ＨＥＲ１以外のレセプターチロシンキナーゼに由来するものである、請求項２〜１７のいずれかに記載の多量体。
【請求項２０】
少なくとも３個、４個、５個、６個または７個の異なるリガンドに結合する、請求項２〜１９、１０５、１０６および１１７〜１２６のいずれかに記載の多量体。
【請求項２１】
前記リガンドが、ＥＧＦ、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン、ＨＢ−ＥＧＦ、β−セルリン、エピレグリン、および、ＨＥＲ１以外の細胞表面レセプターのＥＣＤに結合するさらなるリガンドの中から選択される、請求項２０に記載の多量体。
【請求項２２】
前記さらなるリガンドが、ニューレグリン−１、ニューレグリン−２、ニューレグリン−３およびニューレグリン−４の中から選択される、請求項２１に記載の多量体。
【請求項２３】
請求項１に記載の多量体であって、以下：
前記第一のキメラポリペプチドが、ｉ）ＨＥＲ１に由来する全長ＥＣＤ、または、ｉｉ）リガンドへの結合および／もしくは二量体化に十分な該ＥＣＤの部分のいずれかを含み；そして、
前記第二のキメラポリペプチドが、リガンドへの結合および／もしくは二量体化に十分な、ＨＥＲ３もしくはＨＥＲ４のＥＣＤの全体もしくは一部分を含む、
多量体。
【請求項２４】
請求項１〜２３、１０５、１０６および１１７〜１２６のいずれかに記載の多量体であって、前記キメラポリペプチドの各々における多量体化ドメインが、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、ロイシンジッパー、相補的疎水性領域、相補的親水性領域、適合性のタンパク質−タンパク質相互作用ドメイン、２分子間で分子間ジスルフィド結合を形成する遊離チオール、ならびに、安定な多量体を形成する、腔内の隆起部および同一もしくは類似の大きさの代償性の腔の中から選択され、それによって、該キメラポリペプチドが、背中合わせの立体配置で相互作用し、それによって、該キメラポリペプチドの両方のＥＣＤが、細胞表面レセプターとの二量体化に利用可能である、多量体。
【請求項２５】
前記多量体化ドメインがＦｃドメインである、請求項２３または２４に記載の多量体。
【請求項２６】
前記Ｆｃドメインが、ＩｇＧ、ＩｇＭまたはＩｇＥに由来する、請求項２５に記載の多量体。
【請求項２７】
少なくとも２つのキメラポリペプチドを含む、請求項１、７〜１４、１０６および１１７〜１２２のいずれかに記載の多量体であって、以下：
前記第一のキメラポリペプチドが、ＨＥＲ１のＥＣＤの全体または一部分を含み；そして
前記第二のキメラポリペプチドが、ＨＥＲ３またはＨＥＲ４のＥＣＤの全体または一部分を含む、
多量体。
【請求項２８】
構成要素であるキメラポリペプチドが、融合ポリペプチドである、請求項１〜２７、１０６および１１７〜１２６のいずれかに記載の多量体。
【請求項２９】
キメラポリペプチドａ）およびｂ）は融合ポリペプチドである、請求項１〜２７、１０６および１１７〜１２６のいずれかに記載の多量体。
【請求項３０】
構成要素であるキメラポリペプチドが、化学結合により形成される、請求項１〜２７、１０６および１１６〜１２６のいずれかに記載の多量体。
【請求項３１】
キメラポリペプチドａ）およびｂ）が、化学結合により形成される、請求項１〜２７、１０６および１１７〜１２６のいずれかに記載の多量体。
【請求項３２】
少なくとも１つのキメラポリペプチドの前記多量体化ドメインが、ＥＣＤに直接連結される、請求項１〜３１、１０６および１１７〜１２６のいずれかに記載の多量体。
【請求項３３】
少なくとも１つのキメラポリペプチドの多量体化ドメインが、リンカーを介してＥＣＤに連結される、請求項１〜３１、１０６および１１７〜１２６のいずれかに記載の多量体。
【請求項３４】
前記構成要素であるキメラポリペプチド全ての多量体化ドメインが、それぞれのＥＣＤに直接連結される、請求項３２に記載の多量体。
【請求項３５】
前記構成要素であるキメラポリペプチド全ての多量体化ドメインが、リンカーを介してそれぞれのＥＣＤに連結される、請求項３３に記載の多量体。
【請求項３６】
前記リンカーが、化学リンカーまたはポリペプチドリンカーである、請求項３３または３５に記載の多量体。
【請求項３７】
ヘテロ二量体である、請求項１〜３６、１０５、１０６および１１７〜１２６のいずれかに記載の多量体。
【請求項３８】
ヘテロ二量体である請求項１〜３７、１０５、１０６および１１７〜１２６のいずれかに記載の多量体であって、該ヘテロ二量体は、前記構成要素であるキメラポリペプチドを背中合わせの立体配置で含み、それによって、各キメラポリペプチドにおけるＥＣＤが、細胞表面レセプターとの二量体化に利用可能である、多量体。
【請求項３９】
ヘテロ多量体であって、以下：
１つのＨＥＲレセプターに由来する細胞外ドメイン（ＥＣＤ）；および
第二のレセプターに由来するＥＣＤ
を含み、ここで：
該ＥＣＤの少なくとも１つが、ＨＥＲ ＥＣＤであり、かつ、サブドメインＩ、ＩＩおよびＩＩＩ、ならびに、サブドメインＩＶの一部分を含むが、サブドメインＩＶの全体は含まず；
サブドメインＩＶは少なくともモジュール１を含み；そして
該ＥＣＤは各々異なる、
ヘテロ多量体。
【請求項４０】
前記第二のＥＣＤが細胞表面レセプターに由来する、請求項３９および１２７〜１３４のいずれかに記載のヘテロ多量体。
【請求項４１】
一方のＨＥＲがＨＥＲ１であり、かつ、もう一方のＨＥＲがＨＥＲ３またはＨＥＲ４である、請求項３９および１２７〜１３４のいずれかに記載のヘテロ多量体。
【請求項４２】
請求項３９、１０４および１２７〜１３４のいずれかに記載のヘテロ多量体であって、該ヘテロ多量体における少なくとも１つのＥＣＤの二量体化ドメインが、細胞表面レセプターとの二量体化に利用可能である、ヘテロ多量体。
【請求項４３】
請求項３９〜４２および１２７〜１３４のいずれかに記載のヘテロ多量体であって、各ＥＣＤが、多量体化ドメインに対し直接的もしくはリンカーを介して連結され、それにより、少なくとも２つのＥＣＤの多量体化ドメインが相互作用して該ヘテロ多量体を形成する、ヘテロ多量体。
【請求項４４】
前記多量体化ドメインが、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、ロイシンジッパー、相補的疎水性領域、相補的親水性領域、適合性のタンパク質−タンパク質相互作用ドメイン、２分子間で分子間ジスルフィド結合を形成する遊離チオール、ならびに安定な多量体を形成する、腔内の隆起部および同一もしくは類似の大きさの代償性の腔の中から選択される、請求項４３に記載のヘテロ多量体。
【請求項４５】
前記多量体化ドメインがＦｃドメインである、請求項４３または４４に記載のヘテロ多量体。
【請求項４６】
前記Ｆｃドメインが、ＩｇＧ、ＩｇＭまたはＩｇＥに由来する、請求項４５に記載の多量体。
【請求項４７】
請求項４０および４２〜４６のいずれかに記載のヘテロ多量体であって、前記細胞表面レセプターが、該ヘテロ多量体のＥＣＤまたは該ＥＣＤのサブドメインに対して同系のレセプターである、ヘテロ多量体。
【請求項４８】
前記第二のＥＣＤは、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＧＦ１−Ｒ、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＴＮＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＭＥＴ、Ｔｉｅ、ＲＡＧＥ、ＥＰＨレセプターおよびＴ細胞レセプターの中から選択されるレセプターに由来する、請求項３８〜４７のいずれかに記載のヘテロ多量体。
【請求項４９】
前記ＥＣＤが、ＶＥＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ４、ＩＧＦＲ１およびＴｉｅ１の中から選択される、請求項４８に記載のヘテロ多量体。
【請求項５０】
ハイブリッド細胞外ドメイン（ＥＣＤ）であって、
１つ以上の細胞表面レセプターのＥＣＤの少なくともドメインＩ、ＩＩおよびＩＩＩの全体もしくは一部分
を含み、
該ドメインのうち少なくとも２つは、異なる細胞表面レセプターのＥＣＤに由来し；
該ハイブリッドＥＣＤは、該ハイブリッドＥＣＤが多量体化ドメインに対して連結されるときに、細胞表面レセプターの１以上のＥＣＤに由来するドメインＩもしくはＩＩＩの、リガンドへの結合に十分な部分と、ドメインＩＩの十分な部分を含む、細胞表面レセプターのＥＣＤの、細胞表面レセプターとの二量体化に十分な部分と、を含む、
ハイブリッドＥＣＤ。
【請求項５１】
前記細胞表面レセプターが、ＨＥＲファミリーのメンバーである、請求項５０に記載のハイブリッドＥＣＤ。
【請求項５２】
ドメインＩがＨＥＲ１に由来し、ドメインＩＩがＨＥＲ２に由来し、そして、ドメインＩＩＩがＨＥＲ３に由来する、請求項５０に記載のハイブリッドＥＣＤ。
【請求項５３】
多量体化ドメインに対し、直接的またはリンカーを介して連結された、請求項５０〜５２および１３５〜１４２のいずれかに記載のハイブリッドＥＣＤを含む、キメラポリペプチド。
【請求項５４】
請求項５３に記載のキメラポリペプチドであって、前記多量体化ドメインが、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、ロイシンジッパー、相補的疎水性領域、相補的親水性領域、適合性のタンパク質−タンパク質相互作用ドメイン、２分子間で分子間ジスルフィド結合を形成する遊離チオール、ならびに安定な多量体を形成する、腔内の隆起部および同一もしくは類似の大きさの代償性の腔の中から選択される、キメラポリペプチド。
【請求項５５】
前記多量体化ドメインがＦｃドメインである、請求項５３または５４に記載のキメラポリペプチド。
【請求項５６】
前記Ｆｃドメインが、ＩｇＧ、ＩｇＭまたはＩｇＥに由来する、請求項５５に記載のキメラポリペプチド。
【請求項５７】
請求項５０〜５６および１４７〜１４２のいずれかに記載のキメラポリペプチドを少なくとも２つ含む、多量体。
【請求項５８】
以下：
ＨＥＲ１レセプターに由来する細胞外ドメイン（ＥＣＤ）の全体もしくは一部分；および
ＨＥＲ３もしくはＨＥＲ４レセプターに由来するＥＣＤの全体もしくは一部分
を含むヘテロ多量体であって、該一部分は、少なくともサブドメインＩ、ＩＩおよびＩＩＩを含む、ヘテロ多量体。
【請求項５９】
請求項１〜４９、５０〜５３、５８、９６、１０２〜１０６および１４３〜１５０のいずれかに記載のヘテロ多量体における少なくとも１つのキメラポリペプチドをコードする核酸配列、請求項９５、９７、９８、９９、１０１、１２７〜１３４、１５１および１５２のいずれかに記載のキメラポリペプチドをコードする核酸配列、または、このようなキメラポリペプチドを含むヘテロ多量体をコードする核酸配列、あるいは、請求項５０〜５２および１３７〜１４２のいずれかに記載のハイブリッドＥＣＤをコードする核酸配列、を含む、核酸分子。
【請求項６０】
請求項５９に記載の核酸を含む、ベクター。
【請求項６１】
請求項５９に記載の核酸分子、または、請求項６０に記載のベクターを含む、単離細胞。
【請求項６２】
請求項１〜５８、９５〜９９、１０１、１０２、１０４、１０５、１０６および１１７〜１５２のいずれかに記載の多量体、ヘテロ多量体キメラポリペプチド、もしくはポリペプチド、または、請求項５９に記載の核酸分子、または、請求項６１に記載の細胞を含む、薬学的組成物。
【請求項６３】
単回投薬の投与のために処方された、請求項５９に記載の薬学的組成物。
【請求項６４】
局部投与、局所投与または全身投与のために処方された、薬学的組成物。
【請求項６５】
癌、炎症性疾患、新脈管形成疾患または過増殖性疾患を処置する方法であって、請求項６２〜６４のいずれかに記載の薬学的組成物の治療上有効な量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６６】
前記癌が、膵臓癌、胃癌、頭頚部癌、子宮頸部癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、食道癌、卵巣癌、子宮癌、神経膠腫、膀胱癌、腎臓癌または乳癌である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記疾患が増殖性疾患である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記増殖性疾患が、平滑筋細胞の増殖および／もしくは遊走を伴うか、または、前眼部の疾患であるか、または、糖尿病性網膜症もしくは乾癬である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記疾患が、再狭窄、眼障害、狭窄、アテローム性動脈硬化症、血管肥厚による高血圧、膀胱疾患および閉塞性気道疾患である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
癌を処置する方法であって、請求項６２〜６４のいずれかに記載の薬学的組成物と、別の抗癌剤とを投与する工程を包含する、方法。
【請求項７１】
前記抗癌剤が、放射線療法および／または化学療法剤である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記抗癌剤が、チロシンキナーゼインヒビターまたは抗体である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
前記抗癌剤が、キナゾリンキナーゼインヒビター、アンチセンスＲＮＡ分子もしくはｓｉＲＮＡ分子もしくは他の二本鎖ＲＮＡ分子、または、ＨＥＲレセプターと相互作用する抗体、または、放射性核種もしくは細胞毒に結合された抗体である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記抗癌剤が、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、Ｔｙｋｅｒｂ、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｅｒｏｌｔｉｎｉｂ、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、Ｔｒａｓｔｕｚｉｍａｂ、Ｉｍａｔｉｎｉｂ、白金錯体、またはヌクレオシドアナログである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
ＨＥＲレセプター媒介性の疾患の処置方法であって、以下：
該疾患を持つ被験体を検査して、どのＨＥＲレセプターが発現されているか、もしくは、過剰発現されているかを同定する工程；および
この結果に基づいて、少なくとも２つのＨＥＲレセプターを標的とする多量体を選択する工程
を包含する、方法。
【請求項７６】
前記疾患が癌である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記癌が、膵臓癌、胃癌、頭頚部癌、子宮頸部癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、食道癌、卵巣癌、子宮癌、神経膠腫、膀胱癌、腎臓癌または乳癌である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
リガンド結合のための標的ポリペプチドである、以下：
ＣＳＱＦＬＲＧＱＥＣＶＥＥＣＲＶＬＱＧＬＰＲＥＹＶＮＡＲＨＣＬＰＣＨＰＥＣＱＰＱＮＧＳＶＴＣＦＧＰＥＡＤＱＣＶＡＣＡＨＹＫＤＰＰＦ（配列番号４０５）；
【数５】
および
【数６】
ならびに、配列番号５４〜６１の中から選択される、ポリペプチド。
【請求項７９】
ＨＥＲレセプターと相互作用する候補分子を同定するための方法であって、
ａ）二量体化、リガンド結合および／または係留のいずれかに関与するドメインＩＩとＩＶまたはドメインＩとＩＩＩにおける領域に基づいて、少なくとも約６アミノ酸、または６アミノ酸〜約５０アミノ酸、または５０アミノ酸のポリペプチドに、試験分子またはその集合物を接触させる工程；ならびに
ｂ）該ポリペプチドの１つ以上と相互作用する任意の試験分子を同定および選択する工程
を包含する、方法。
【請求項８０】
前記ポリペプチドが、ＨＥＲレセプターに基づいたポリペプチドのコンビナトリアルライブラリーであるライブラリーを含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記ポリペプチドが、以下：
ＣＳＱＦＬＲＧＱＥＣＶＥＥＣＲＶＬＱＧＬＰＲＥＹＶＮＡＲＨＣ ＬＰＣＨＰＥＣＱＰＱ ＮＧＳＶＴＣＦＧＰＥ ＡＤＱＣＶＡＣＡＨＹ ＫＤＰＰＦ（配列番号４０５）、および、その６、８、１０、１２、１４、１５、１８、２０、２５、３０、３５、４０、４５もしくは５０またはそれ以上のアミノ酸残基を含む部分；
【数７】
【数８】
配列番号５４〜６１に示されるポリペプチド；および、その４、５、６、８、１０、１２またはそれ以上のアミノ酸残基を含む該ポリペプチドの任意の部分
の中から選択される１以上のポリペプチドを含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
前記試験分子が分子のライブラリーを含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８３】
前記分子が、小さな有機化合物またはポリペプチドである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記ライブラリーが、固体支持体またはウイルスの表面上にディスプレイされるポリペプチドを含む、請求項８０に記載の方法。
【請求項８５】
前記ポリペプチドが、ファージディスプレイライブラリーを含む、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
ドメインＩおよび／もしくはＩＩＩ、または、ドメインＩＩ、または、ドメインＩＶに結合する試験分子が選択される、請求項７９〜８５のいずれかに記載の方法。
【請求項８７】
請求項８６に記載の方法であって、２以上のポリペプチドを含むヘテロ二量体を形成する工程をさらに包含し、該ポリペプチドの一方はドメインＩＩに結合し、そして、該ポリペプチドのもう一方は、ドメインＩＶに結合する、方法。
【請求項８８】
前記試験分子はファージディスプレイライブラリーを含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８９】
請求項７８に記載のポリペプチドと特異的に相互作用する、単離された抗体。
【請求項９０】
請求項７８に記載の２以上のポリペプチドと特異的に相互作用する、単離されたマルチクローナル抗体。
【請求項９１】
各々が多量体化ドメインに連結された２つの異なるポリペプチドを含む合成抗体である、請求項８９または９０に記載の単離された抗体。
【請求項９２】
請求項９１に記載の抗体であって、前記多量体化ドメインが、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、ロイシンジッパー、相補的疎水性領域、相補的親水性領域、適合性のタンパク質−タンパク質相互作用ドメイン、２分子間で分子間ジスルフィド結合を形成する遊離チオール、ならびに安定な多量体を形成する、腔内の隆起部および同一もしくは類似の大きさの代償性の腔の中から選択されるポリペプチドである、抗体。
【請求項９３】
前記多量体化ドメインがＦｃドメインである、請求項９１に記載の抗体。
【請求項９４】
前記ＦｃドメインがＩｇＧ、ＩｇＭまたはＩｇＥに由来する、請求項９３に記載の抗体。
【請求項９５】
キメラポリペプチドであって、以下：
ＥＣＤまたはリガンド結合および／もしくはレセプター二量体化に十分なその部分と；
多量体化ドメインと
を含み、該ＥＣＤまたはその部分は、ＨＥＲ２−５３０（配列番号１４）、ＨＥＲ２−５９５（配列番号１６）、ＨＥＲ２−６５０（配列番号１８）、ＨＥＲ３−５００（配列番号２０）、Ｐ８５ＨＥＲ３（配列番号２２）、ＨＥＲ３−５１９（配列番号２４）、ＨＥＲ３−６２１（配列番号２６）、ＨＥＲ４−４８５（配列番号２８）、ＨＥＲ４−５２２（配列番号３０）、ＨＥＲ４−６５０（配列番号３２）、配列番号４１４のアミノ酸２５〜６４５として示されるＨＥＲ１ ＥＣＤ、配列番号３２、３４、１２７、１４１、１４６、１４８、１５９および５４〜１２５のいずれかに示されるポリペプチド、ならびに、上記ＥＣＤのいずれかの対立遺伝子改変体および種改変体の中から選択される、キメラポリペプチド。
【請求項９６】
２以上のキメラポリペプチドを含むヘテロ多量体であって、ここで：
ＥＣＤは、配列番号１０に示されるＨＥＲ１−５０１および配列番号１２に示されるＨＥＲ１−６２１、または、リガンド結合および／もしくはレセプター二量体化に十分な部分、請求項９５に記載のキメラポリペプチド、ならびに、上記ポリペプチドのいずれかの対立遺伝子改変体および種改変体の中から選択され；そして
該キメラポリペプチドの各々が、多量体化ドメインに対して、直接的またはリンカーを介して間接的に連結される、ヘテロ多量体。
【請求項９７】
請求項９５に記載のキメラポリペプチドまたは請求項９６に記載のヘテロ多量体であって、前記多量体化ドメインは、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、ロイシンジッパー、相補的疎水性領域、相補的親水性領域、適合性のタンパク質−タンパク質相互作用ドメイン、２分子間で分子間ジスルフィド結合を形成する遊離チオール、ならびに安定な多量体を形成する、腔内の隆起部および同一もしくは類似の大きさの代償性の腔の中から選択されるポリペプチドであり、それによって、該キメラポリペプチドは、背中合わせの立体配置で相互作用し、それにより、両方のキメラポリペプチドのＥＣＤが、細胞表面レセプターとの二量体化に利用可能である、キメラポリペプチドまたはヘテロ多量体。
【請求項９８】
前記多量体化ドメインがＦｃドメインである、請求項９７に記載のキメラポリペプチドまたはヘテロ多量体。
【請求項９９】
前記ＦｃドメインがＩｇＧ、ＩｇＭまたはＩｇＥに由来する、請求項９８に記載のキメラポリペプチドまたはヘテロ多量体。
【請求項１００】
配列番号１２７、１４１、１４６、１４８、１５３、１５５、１５７、１５９、２９７および２９９のいずれかに示されるアミノ酸残基を含む、単離ポリペプチド。
【請求項１０１】
請求項１００に記載のペプチドと、請求項１５１または１５２に記載の多量体化ドメインまたはポリペプチドとを含む、キメラポリペプチド。
【請求項１０２】
請求項１０１に記載のキメラポリペプチドを含む、ヘテロ多量体。
【請求項１０３】
ＨＥＲ ＥＣＤ、または、リガンド結合および／もしくはレセプター二量体化に十分な該ＥＣＤの部分である第二のポリペプチドを含む、請求項１０２に記載のヘテロ多量体。
【請求項１０４】
両方のＥＣＤがＨＥＲ ＥＣＤである、請求項３９に記載のヘテロ多量体。
【請求項１０５】
前記イントロン融合タンパク質がハースタチンまたはその改変体である、請求項１７に記載の多量体。
【請求項１０６】
少なくとも２つのキメラポリペプチドを含む、請求項１〜２５のいずれかに記載の多量体。
【請求項１０７】
多量体化ドメインに連結されたＨＥＲ１レセプターのＥＣＤまたはその部分を含むキメラポリペプチドであって、
該ＥＣＤまたはその部分が改変を含み、それによって、該ＥＣＤが、非改変のＥＣＤもしくはその部分と比べて追加されたリガンドに結合する、
キメラポリペプチド。
【請求項１０８】
多量体化ドメインに連結されたキメラポリペプチドであって、配列番号１１４のアミノ酸２５〜６４５の全体もしくはその一部分、または、該全体もしくは一部分に対し少なくとも約７０％、８０％、９０％、９５％の配列同一性を有するが、配列番号１１４の４４２に対応する位置にＳｅｒからＰｈｅへの変異を含む配列、を含む、キメラポリペプチド。
【請求項１０９】
前記多量体化ドメインが、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、ロイシンジッパー、相補的疎水性領域、相補的親水性領域、適合性のタンパク質−タンパク質相互作用ドメイン、２分子間で分子間ジスルフィド結合を形成する遊離チオール、ならびに安定な多量体を形成する、腔内の隆起部および同一もしくは類似の大きさの代償性の腔の中から選択される、請求項１０７または１０８に記載のキメラポリペプチド。
【請求項１１０】
前記多量体化ドメインが、Ｆｃドメイン、または、多量体化を達成するその改変体である、請求項１０７〜１０９のいずれかに記載のキメラポリペプチド。
【請求項１１１】
前記ＦｃドメインはＩｇＧ、ＩｇＭまたはＩｇＥに由来する、請求項１１０に記載のキメラポリペプチド。
【請求項１１２】
前記ＥＣＤがＨＥＲ１レセプターに由来する、請求項１０７〜１１１のいずれかに記載のキメラポリペプチド。
【請求項１１３】
前記改変が、位置Ｓ４４２、または、ＨＥＲレセプターの対応する位置における改変に対応する、請求項１０７〜１１２のいずれかに記載のキメラポリペプチド。
【請求項１１４】
前記改変が、ＨＥＲ１レセプターのＥＣＤ内にあり、それによって、前記ＨＥＲ１ ＥＣＤがＮＲＧ−２βと相互作用する、請求項１１３に記載のキメラポリペプチド。
【請求項１１５】
前記改変が、配列番号２におけるＳ４４２Ｆであるか、またはこれに対応するものである、請求項１１４に記載の多量体。
【請求項１１６】
前記改変されたＨＥＲ１のＥＣＤの、ＥＧＦおよびＮＲＧ−２βと相互作用するのに十分な部分を含む、請求項１０７〜１１５のいずれかに記載のキメラポリペプチド。
【請求項１１７】
請求項１〜１４のいずれかに記載の多量体であって、以下：
前記ＥＣＤが改変されたＥＣＤであり；
該改変が、非改変ＥＣＤもしくは該非改変ＥＣＤを含む全長レセプターと比べて、該ＥＣＤもしくは該ＥＣＤを含む全長レセプターのリガンド結合もしくは他の活性を変化させる、
多量体。
【請求項１１８】
請求項１〜１４のいずれかに記載の多量体であって、前記ＥＣＤが、リガンド結合または他の活性を変化させるように改変されていない、多量体。
【請求項１１９】
前記改変がリガンド結合を変化させる、請求項１５に記載の多量体。
【請求項１２０】
前記改変が、位置Ｓ４４２またはＨＥＲレセプターの対応する位置における改変に対応する、請求項１１９に記載の多量体。
【請求項１２１】
前記改変が、ＨＥＲ１レセプターのＥＣＤ内にあり、それによって、前記ＨＥＲ１ ＥＣＤがＮＲＧ−２βと相互作用する、請求項１２０に記載の多量体。
【請求項１２２】
前記改変が、配列番号２におけるＳ４４２Ｆであるか、またはこれに対応するものである、請求項１２１に記載の多量体。
【請求項１２３】
請求項１１７〜１２２のいずれかに記載の多量体であって、該多量体は、ＨＥＲ１に由来するＥＣＤもしくはその部分と、ＨＥＲ３もしくはＨＥＲ４に由来するＥＣＤもしくはその部分とを含み、それによって、結果として生じる多量体は、少なくとも２つのＨＥＲレセプターに対するリガンドと相互作用する、多量体。
【請求項１２４】
請求項１１７〜１２２のいずれかに記載の多量体であって、該多量体は、ＨＥＲ１に由来するＥＣＤもしくはその部分と、ＨＥＲ３もしくはＨＥＲ４に由来するＥＣＤもしくはその部分とを含み、それによって、結果として生じる多量体は、少なくとも３つのＨＥＲレセプターに対するリガンドと相互作用する、多量体。
【請求項１２５】
二量体である、請求項１１７〜１２４のいずれかに記載の多量体。
【請求項１２６】
Ｆｃ多量体化ドメインを含む、請求項１１７〜１２５のいずれかに記載の多量体。
【請求項１２７】
請求項３９に記載のヘテロ多量体であって、ＥＣＤに由来するドメインもしくはその一部分は、該ドメイン中にリガンド結合もしくは特異性を変化させる変異を含み；該変異は、非改変ＥＣＤもしくは該非改変ＥＣＤを含む全長レセプターと比べて、該ＥＣＤもしくは該ＥＣＤを含む全長レセプターのリガンド結合もしくは他の活性を変化させ、それによって、該ヘテロ多量体は、変更されたリガンド結合もしくは特異性を示す、ヘテロ多量体。
【請求項１２８】
前記改変が、リガンド結合を変化させる、請求項１２７に記載のヘテロ多量体。
【請求項１２９】
前記改変が、位置Ｓ４４２、または、ＨＥＲレセプターの対応する位置における改変に対応する、請求項１２８に記載のヘテロ多量体。
【請求項１３０】
前記改変が、ＨＥＲ１レセプターのＥＣＤ内にあり、それによって、前記ＨＥＲ１ ＥＣＤがＮＲＧ−２βと相互作用する、請求項１２９に記載のヘテロ多量体。
【請求項１３１】
前記改変が、Ｓ４４２Ｆであるか、またはこれに対応するものである、請求項１３０に記載のヘテロ多量体。
【請求項１３２】
請求項１２７〜１３１のいずれかに記載のヘテロ多量体であって、該ヘテロ多量体は、ＨＥＲ１に由来するＥＣＤもしくはその部分と、ＨＥＲ３もしくはＨＥＲ４に由来するＥＣＤもしくはその部分とを含み、それによって、結果として生じるＥＣＤは、少なくとも２つのＨＥＲレセプターに対するリガンドと相互作用し得る、ヘテロ多量体。
【請求項１３３】
請求項１２７〜１３２のいずれかに記載のヘテロ多量体であって、該ヘテロ多量体は、ＨＥＲ１に由来するＥＣＤもしくはその部分と、ＨＥＲ３もしくはＨＥＲ４に由来するＥＣＤもしくはその部分とを含み、それによって、結果として生じるハイブリッドは、少なくとも３つのＨＥＲレセプターに対するリガンドと相互作用し得る、ヘテロ多量体。
【請求項１３４】
Ｆｃ多量体化ドメインを含む、請求項１２７〜１３３のいずれかに記載のヘテロ多量体。
【請求項１３５】
請求項５０に記載のハイブリッドＥＣＤであって、該ハイブリッドＥＣＤは、ＥＣＤに由来するドメインもしくはその一部分を含み、該ＥＣＤは、該ドメイン中に、リガンド結合もしくは特異性を変化させる変異を含み；
該変異は、非改変のＥＣＤもしくは該非改変ＥＣＤを含む全長レセプターと比べて、該ＥＣＤもしくは該ＥＣＤを含む全長レセプターのリガンド結合もしくは他の活性を変化させ、
該ハイブリッドＥＣＤは、変更されたリガンド結合または特異性を示す、
ハイブリッドＥＣＤ。
【請求項１３６】
前記改変がリガンド結合を変化させる、請求項１３５に記載のハイブリッドＥＣＤ。
【請求項１３７】
前記改変が、位置Ｓ４４２、またはＨＥＲレセプターの対応する位置における改変に対応する、請求項１３６に記載のハイブリッドＥＣＤ。
【請求項１３８】
前記改変がＨＥＲ１レセプターのＥＣＤ内にあり、それによって、前記ＨＥＲ１ ＥＣＤがＮＲＧ−２βと相互作用する、請求項１３７に記載のハイブリッドＥＣＤ。
【請求項１３９】
前記改変が、Ｓ４４２Ｆであるか、または、これに対応するものである、請求項１３８に記載のハイブリッドＥＣＤ。
【請求項１４０】
請求項１３５〜１３９のいずれかに記載のハイブリッドＥＣＤであって、該ハイブリッドＥＣＤは、ＨＥＲ１に由来するＥＣＤもしくはその部分と、ＨＥＲ３もしくはＨＥＲ４に由来するＥＣＤもしくはその部分とを含み、それによって、結果として生じるＥＣＤは、少なくとも２つのＨＥＲレセプターに対するリガンドと相互作用し得る、ハイブリッドＥＣＤ。
【請求項１４１】
請求項１３５〜１３９のいずれかに記載のハイブリッドＥＣＤであって、該ハイブリッドＥＣＤは、ＨＥＲ１に由来するＥＣＤもしくはその部分と、ＨＥＲ３もしくはＨＥＲ４に由来するＥＣＤもしくはその部分とを含み、それによって、結果として生じるハイブリッドは、少なくとも３つのＨＥＲレセプターに対するリガンドと相互作用し得る、ハイブリッドＥＣＤ。
【請求項１４２】
Ｆｃ多量体化ドメインを含む、請求項１３５〜１４１のいずれかに記載のハイブリッドＥＣＤ。
【請求項１４３】
請求項５８に記載のヘテロ多量体であって、該ヘテロ多量体は、ＥＣＤに由来するドメインもしくはその一部分を含み、該ＥＣＤは、該ドメイン中に、リガンド結合もしくは特異性を変化させる変異を含み；
該変異は、非改変のＥＣＤもしくは該非改変ＥＣＤを含む全長レセプターと比べて、該ＥＣＤもしくは該ＥＣＤを含む全長レセプターのリガンド結合もしくは他の活性を変化させ、
該ヘテロ多量体は、変更されたリガンド結合または特異性を示す、
ヘテロ多量体。
【請求項１４４】
前記改変がリガンド結合を変化させる、請求項１４３に記載のヘテロ多量体。
【請求項１４５】
前記改変が、位置Ｓ４４２、または、ＨＥＲレセプターの対応する位置における改変に対応する、請求項１４４に記載のヘテロ多量体。
【請求項１４６】
前記改変がＨＥＲ１レセプターのＥＣＤ内にあり、それによって、前記ＨＥＲ１ ＥＣＤがＮＲＧ−２βと相互作用する、請求項１４５に記載のヘテロ多量体。
【請求項１４７】
前記改変がＳ４４２Ｆであるか、またはこれに対応するものである、請求項１４６に記載のヘテロ多量体。
【請求項１４８】
請求項１４３〜１４７のいずれかに記載のヘテロ多量体であって、該ヘテロ多量体は、ＨＥＲ１に由来するＥＣＤもしくはその部分と、ＨＥＲ３もしくはＨＥＲ４に由来するＥＣＤもしくはその部分とを含み、それによって、結果として生じるＥＣＤは、少なくとも２つのＨＥＲレセプターに対するリガンドと相互作用し得る、ヘテロ多量体。
【請求項１４９】
請求項１４３〜１４８のいずれかに記載のヘテロ多量体であって、該ヘテロ多量体は、ＨＥＲ１に由来するＥＣＤもしくはその部分と、ＨＥＲ３もしくはＨＥＲ４に由来するＥＣＤもしくはその部分とを含み、それによって、結果として生じるＥＣＤは、少なくとも３つのＨＥＲレセプターに対するリガンドと相互作用し得る、ヘテロ多量体。
【請求項１５０】
Ｆｃ多量体化ドメインを含む、請求項１４３〜１４９のいずれかに記載のヘテロ多量体。
【請求項１５１】
配列番号４１４のアミノ酸２５〜６４５に示されるポリペプチド、または、少なくとも２つの異なるリガンドに対するリガンド結合を達成するのに十分なその部分に対して、直接的またはリンカーを介して間接的に連結された多量体化ドメインを含む、キメラポリペプチド。
【請求項１５２】
請求項１５１に記載のポリペプチドであって、前記多量体化ドメインは、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、ロイシンジッパー、相補的疎水性領域、相補的親水性領域、適合性のタンパク質−タンパク質相互作用ドメイン、２分子間で分子間ジスルフィド結合を形成する遊離チオール、ならびに安定な多量体を形成する、腔内の隆起部および同一もしくは類似の大きさの代償性の腔の中から選択され、それによって、前記キメラポリペプチドは、背中合わせの立体配置で相互作用し、それによって、両方のキメラポリペプチドのＥＣＤが、細胞表面レセプターとの二量体化に利用可能である、ポリペプチド。
【請求項１５３】
ヘテロ多量体とホモ多量体との混合物を含む組成物であって、該ヘテロ多量体は、ＨＥＲ１に由来するＥＣＤもしくはその部分と、ＨＥＲ３に由来する別のＥＣＤもしくはその部分とを含み、該ホモ多量体は、ＨＥＲ１に由来するＥＣＤもしくはその部分、または、ＨＥＲ３に由来するＥＣＤもしくはその部分を含む、組成物。
【請求項１５４】
局所投与、経口投与、全身投与、もしくは局部投与のために処方された、請求項１５３に記載の組成物を含む、薬学的組成物。
【請求項１５５】
癌、炎症性疾患、新脈管形成疾患または過増殖性疾患を処置する方法であって、請求項１５３または１５４に記載の組成物の治療上有効な量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１５６】
前記癌が、膵臓癌、胃癌、頭頚部癌、子宮頸部癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、食道癌、卵巣癌、子宮癌、神経膠腫、膀胱癌、腎臓癌または乳癌である、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
前記疾患が増殖性疾患である、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５８】
前記増殖性疾患が、平滑筋細胞の増殖および／もしくは遊走を伴うか、または、前眼部の疾患であるか、または、糖尿病性網膜症もしくは乾癬である、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
前記疾患が、再狭窄、眼障害、狭窄、アテローム性動脈硬化症、血管肥厚による高血圧、膀胱疾患および閉塞性気道疾患である、請求項１５５に記載の方法。
【図１ａ】
【図１ｂ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２ａ】
【図２２ｂ】
【図２２ｃ】
【図２３】
【図２４】
【図２５Ａ】
【図２５Ｂ】
【図２５Ｃ】
【図２５Ｄ】
【図２６】
【図２７】
【図２ａ−１】
【図２ａ−２】
【図２ａ−３】
【図２ａ−４】
【図２ｂ−１】
【図２ｂ−２】
【図２ｂ−３】
【図２ｂ−４】
【図２ｂ−５】
【図２ｃ−１】
【図２ｃ−２】
【図２ｃ−３】
【図２ｃ−４】
【図２ｃ−５】
【図２ｃ−６】
【図２ｃ−７】
【図２ｄ−１】
【図２ｄ−２】
【図２ｄ−３】
【図２ｄ−４】
【図２ｄ−５】
【図１ｂ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２ａ】
【図２２ｂ】
【図２２ｃ】
【図２３】
【図２４】
【図２５Ａ】
【図２５Ｂ】
【図２５Ｃ】
【図２５Ｄ】
【図２６】
【図２７】
【図２ａ−１】
【図２ａ−２】
【図２ａ−３】
【図２ａ−４】
【図２ｂ−１】
【図２ｂ−２】
【図２ｂ−３】
【図２ｂ−４】
【図２ｂ−５】
【図２ｃ−１】
【図２ｃ−２】
【図２ｃ−３】
【図２ｃ−４】
【図２ｃ−５】
【図２ｃ−６】
【図２ｃ−７】
【図２ｄ−１】
【図２ｄ−２】
【図２ｄ−３】
【図２ｄ−４】
【図２ｄ−５】
【公表番号】特表２００９−５３９４１２（Ｐ２００９−５３９４１２Ａ）
【公表日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１５６１４（Ｐ２００９−５１５６１４）
【出願日】平成１９年６月１２日（２００７．６．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７１０４１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４６９５９
【国際公開日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【出願人】（５０８１３９５９４）レセプター バイオロジックス， インコーポレイテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月１２日（２００７．６．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７１０４１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４６９５９
【国際公開日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【出願人】（５０８１３９５９４）レセプター バイオロジックス， インコーポレイテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
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