治療に用いるためのＦＧＦＲキナーゼ阻害薬としてのイミダゾ［１，２‐Ａ］ピリジン誘導体
本発明は、式（Ｉ）の新規な二環式ヘテロシクリル誘導体、前記化合物を含む医薬組成物、および癌を例とする疾患の治療における前記化合物の使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体：
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＮＨＣＳＮＲ４Ｒ５または−ＮＨ−ヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルを表し、およびここで、前記ヘテロシクリル基は、１もしくは２つ以上の（例：１、２、または３つの）ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、−ＯＲｄ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１‐６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｄ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｄ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｒｄ、−ＳＯ−Ｒｄ、−ＳＯ２−Ｒｄ、−ＣＯＲｄ、−（ＣＲｄＲｅ）ｓ−ＣＯＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＮＲｄＲｅ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｄＲｅ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｄＣＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｄＳＯ２−Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｄＲｅ、−ＯＣＯＮＲｄＲｅ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｄＣＯ２Ｒｅ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＣＲｄＲｅ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｆ、または−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｄＲｅ基で置換されていてもよく；
Ｒａは、Ｃ２‐４アルコキシ、ハロＣ２‐４アルコキシ、Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキル、シクロブトキシ、シクロプロポキシ、−ＮＨ−Ｃ１‐４アルキル、−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２、−Ｃ１‐４アルキル−ＮＨ（Ｃ１‐４アルキル）、−Ｃ１‐４アルキル−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２、Ｃ１‐４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１‐４アルキル、または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１‐４アルキルを表し；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、または１もしくは２つ以上（例：１、２、または３つ）のハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、−ＯＲｇ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１‐６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｇ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｇ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｒｇ、−ＳＯ−Ｒｇ、−ＳＯ２−Ｒｇ、−ＣＯＲｇ、−（ＣＲｇＲｈ）ｓ−ＣＯＯＲｋ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＣＯＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＳＯ２−Ｒｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｇＲｈ、−ＯＣＯＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＣＯ２Ｒｈ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＣＲｇＲｈ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｋ、または−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｇＲｈ基で置換されていてもよい５もしくは６員環へテロシクリルを表し；
Ｒｘは、ヒドロキシルもしくはＮＲ’Ｒ’’で置換されていてもよいＣ３‐６シクロアルキル、またはヒドロキシルもしくはＮＲ’Ｒ’’で置換されていてもよいＣ１‐６アルキルを表し；
Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して、水素、Ｃ１‐４アルキルを表すか、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、もしくはチオモルホリニルから選択される飽和へテロ環を形成してもよく；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、Ｃ１‐６アルカノール、ハロＣ１‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＯＲｋ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ヘテロシクリルを表し、ここで、前記Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリル基は、１もしくは２つ以上（例：１、２、または３つ）のＲｐ基によって置換されていてもよく；
Ｒｐは、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、−ＯＲｇ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１‐６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｇ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｇ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｒｇ、−ＳＯ−Ｒｇ、−ＳＯ２−Ｒｇ、−ＣＯＲｇ、−（ＣＲｇＲｈ）ｓ−ＣＯＯＲｋ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＣＯＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＳＯ２−Ｒｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｇＲｈ、−ＯＣＯＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＣＯ２Ｒｈ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＣＲｇＲｈ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｋ、または−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｇＲｈ基を表し；
Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ１‐６アルカノール、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルキル、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニルを表し；
Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｋは、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ１‐６アルカノール、−ＣＯＯＣ１‐６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルキル、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルキルアミノ−、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニルを表し；
ｍおよびｎは、独立して、１〜４の整数を表し；
ｓおよびｔは、独立して、０〜４の整数を表す〕。
【請求項２】
Ｒ１が、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、またはＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、またはＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒａが、Ｃ２‐４アルコキシ、Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキル、シクロブトキシ、−ＮＨ−Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ１‐４アルキル−ＮＨ（Ｃ１‐４アルキル）、または−Ｃ１‐４アルキル−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒａが、Ｃ２‐４アルコキシ、シクロブトキシ、またはＣ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキルを表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒａが、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２を表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒａが、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピペリジニル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、前記へテロシクリルは、１もしくは２つ以上、例えば１もしくは２つのハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈ、Ｃ１‐６アルカノール、または−（ＣＲｇＲｈ）ＣＯＯＲｋで置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘもしくは−Ｏ−Ｒｘを表し、ここで、Ｒｘは、Ｃ３‐６シクロアルキルであるか、もしくはＲｘは、ヒドロキシルで置換されたＣ１‐６アルキルであるか、または、Ｒ２が、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、もしくはピリミジニルから選択される５もしくは６員環ヘテロシクリルを表し、ここで、各ヘテロシクリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、もしくは−ＮＨ２で置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘを表し、ここで、Ｒｘは、シクロプロピルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、−Ｏ−Ｒｘを表し、ここで、Ｒｘは、ヒドロキシルで置換されたＣ２‐３アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表し、Ｒ４が、水素を表し、Ｒ５が、ハロＣ１‐６アルキルを表し、Ｒａが、Ｃ２‐４アルコキシを表し、Ｒ２が、ピリミジニル、ピリジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルを表し、前記環の各々は、置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記ピリミジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルが、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、および−ＮＨ２で置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表し、Ｒ４が、水素を表し、Ｒ５が、ハロＣ１‐６アルキルを表し、Ｒａが、Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキルを表し、Ｒ２が、ピリミジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルを表し、前記環の各々は、置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記ピリミジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルが、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、Ｆ、ＣＦ３、およびＮＨ２で置換されている、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表し、Ｒ４が、水素を表し、Ｒ５が、ハロＣ１‐６アルキルを表し、Ｒａが、シクロブトキシを表し、Ｒ２が、ピリミジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルを表し、前記環の各々は、置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記へテロシクリルが、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つのハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈ、Ｃ１‐６アルカノール、または−（ＣＲｇＲｈ）ＣＯＯＲｋで置換されていてもよい、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記ピリミジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルが、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、および−ＮＨ２で置換されている、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表し、Ｒ４が、水素を表し、Ｒ５が、Ｃ１‐６アルキルを表し、Ｒａが、Ｃ２‐４アルコキシを表し、Ｒ２が、ピリミジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルを表し、前記環の各々は、置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、および−ＮＨ２で置換されているチアジアゾリルまたはオキサジアゾリルを表す、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表し、Ｒ４が、水素を表し、Ｒ５が、ハロＣ１‐６アルキルを表し、Ｒａが、Ｃ２‐４アルコキシを表し、Ｒ２が、−Ｏ−Ｒｘを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表し、Ｒ４が、水素を表し、Ｒ５が、ハロＣ１‐６アルキルを表し、Ｒａが、Ｃ２‐４アルコキシを表し、Ｒ２が、置換されていてもよい５もしくは６員環へテロシクリルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
前記へテロシクリルが、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つのハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈ、Ｃ１‐６アルカノール、または−（ＣＲｇＲｈ）ＣＯＯＲｋで置換されていてもよい、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記へテロシクリルが、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、または−ＮＨ２で置換されている、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表し、Ｒ４が、水素を表し、Ｒ５が、ハロＣ１‐６アルキルを表し、Ｒａが、Ｃ２‐４アルコキシを表し、Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、水素、１もしくは２つ以上のＲｐ基で置換されていてもよいＣ１‐６アルキルを表し；
Ｒａが、Ｃ２‐４アルコキシ、Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキル、シクロブトキシ、−ＮＨ−Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ１‐４アルキル−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２、または−Ｃ１‐４アルキル−ＮＨ（Ｃ１‐４アルキル）を表し；ならびに、
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピペリジニル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、前記へテロシクリルは、１もしくは２つ以上、例えば１もしくは２つのハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈ、Ｃ１‐６アルカノール、または−（ＣＲｇＲｈ）ＣＯＯＲｋで置換されていてもよく；
Ｒｐは、ハロゲンおよび−ＯＲｇを表し；
Ｒｇは、水素を表し；
Ｒｘは、Ｃ３‐６シクロアルキルであるか、またはＲｘは、ヒドロキシルで置換されたＣ１‐６アルキルであり；ならびに、
Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｋは、独立して、水素またはＣ１‐６アルキルから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
化合物Ｆ‐１からＦ‐２２、または化合物Ｆ‐２３からＦ‐３２より選択される化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、互変異性体、Ｎ‐オキシド、もしくは溶媒和物。
【請求項３０】
請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造のための方法であって、
（ｉ） 式（ＸＸ）の化合物：
【化２】
〔式中、ＲａおよびＲ２は前記で定める通りである〕、またはその保護された形態と、適切に置換されたイソシアネートまたは適切に置換されたアミンとの、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下での反応、およびその後の存在する任意の保護基の除去；または、
（ｉｉ） 式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物：
【化３】
〔式中、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物に対して上記で定める通りである〕の、鈴木反応の使用を例とする反応；
を含んでなり、
所望される場合は、その後、１つの式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物へ変換することを含んでよい、方法。
【請求項３２】
請求項１〜３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項３３】
治療に用いるための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
ＦＧＦＲキナーゼによって媒介される疾患状態もしくは病状の予防または治療に用いるための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
癌の予防または治療に用いるための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
ＦＧＦＲキナーゼによって媒介される疾患状態もしくは病状の予防または治療用の医薬を製造するための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
本明細書で述べる疾患状態もしくは病状の予防または治療用の医薬を製造するための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３８】
ＦＧＦＲキナーゼによって媒介される疾患状態もしくは病状の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被験体へ、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体：
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＮＨＣＳＮＲ４Ｒ５または−ＮＨ−ヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルを表し、およびここで、前記ヘテロシクリル基は、１もしくは２つ以上の（例：１、２、または３つの）ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、−ＯＲｄ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１‐６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｄ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｄ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｒｄ、−ＳＯ−Ｒｄ、−ＳＯ２−Ｒｄ、−ＣＯＲｄ、−（ＣＲｄＲｅ）ｓ−ＣＯＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＮＲｄＲｅ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｄＲｅ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｄＣＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｄＳＯ２−Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｄＲｅ、−ＯＣＯＮＲｄＲｅ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｄＣＯ２Ｒｅ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＣＲｄＲｅ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｆ、または−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｄＲｅ基で置換されていてもよく；
Ｒａは、Ｃ２‐４アルコキシ、ハロＣ２‐４アルコキシ、Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキル、シクロブトキシ、シクロプロポキシ、−ＮＨ−Ｃ１‐４アルキル、−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２、−Ｃ１‐４アルキル−ＮＨ（Ｃ１‐４アルキル）、−Ｃ１‐４アルキル−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２、Ｃ１‐４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１‐４アルキル、または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１‐４アルキルを表し；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、または１もしくは２つ以上（例：１、２、または３つ）のハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、−ＯＲｇ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１‐６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｇ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｇ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｒｇ、−ＳＯ−Ｒｇ、−ＳＯ２−Ｒｇ、−ＣＯＲｇ、−（ＣＲｇＲｈ）ｓ−ＣＯＯＲｋ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＣＯＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＳＯ２−Ｒｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｇＲｈ、−ＯＣＯＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＣＯ２Ｒｈ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＣＲｇＲｈ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｋ、または−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｇＲｈ基で置換されていてもよい５もしくは６員環へテロシクリルを表し；
Ｒｘは、ヒドロキシルもしくはＮＲ’Ｒ’’で置換されていてもよいＣ３‐６シクロアルキル、またはヒドロキシルもしくはＮＲ’Ｒ’’で置換されていてもよいＣ１‐６アルキルを表し；
Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して、水素、Ｃ１‐４アルキルを表すか、またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合する窒素と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、もしくはチオモルホリニルから選択される飽和へテロ環を形成してもよく；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、Ｃ１‐６アルカノール、ハロＣ１‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＯＲｋ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ヘテロシクリルを表し、ここで、前記Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリル基は、１もしくは２つ以上（例：１、２、または３つ）のＲｐ基によって置換されていてもよく；
Ｒｐは、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、−ＯＲｇ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１‐６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｇ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｇ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｒｇ、−ＳＯ−Ｒｇ、−ＳＯ２−Ｒｇ、−ＣＯＲｇ、−（ＣＲｇＲｈ）ｓ−ＣＯＯＲｋ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＣＯＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＳＯ２−Ｒｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｇＲｈ、−ＯＣＯＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＣＯ２Ｒｈ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＣＲｇＲｈ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｋ、または−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｇＲｈ基を表し；
Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ１‐６アルカノール、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルキル、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニルを表し；
Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｋは、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ１‐６アルカノール、−ＣＯＯＣ１‐６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルキル、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルキルアミノ−、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニルを表し；
ｍおよびｎは、独立して、１〜４の整数を表し；
ｓおよびｔは、独立して、０〜４の整数を表す〕。
【請求項２】
Ｒ１が、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、またはＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、またはＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒａが、Ｃ２‐４アルコキシ、Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキル、シクロブトキシ、−ＮＨ−Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ１‐４アルキル−ＮＨ（Ｃ１‐４アルキル）、または−Ｃ１‐４アルキル−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒａが、Ｃ２‐４アルコキシ、シクロブトキシ、またはＣ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキルを表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒａが、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２を表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒａが、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピペリジニル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、前記へテロシクリルは、１もしくは２つ以上、例えば１もしくは２つのハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈ、Ｃ１‐６アルカノール、または−（ＣＲｇＲｈ）ＣＯＯＲｋで置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘもしくは−Ｏ−Ｒｘを表し、ここで、Ｒｘは、Ｃ３‐６シクロアルキルであるか、もしくはＲｘは、ヒドロキシルで置換されたＣ１‐６アルキルであるか、または、Ｒ２が、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、もしくはピリミジニルから選択される５もしくは６員環ヘテロシクリルを表し、ここで、各ヘテロシクリルは、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、もしくは−ＮＨ２で置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘを表し、ここで、Ｒｘは、シクロプロピルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、−Ｏ−Ｒｘを表し、ここで、Ｒｘは、ヒドロキシルで置換されたＣ２‐３アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表し、Ｒ４が、水素を表し、Ｒ５が、ハロＣ１‐６アルキルを表し、Ｒａが、Ｃ２‐４アルコキシを表し、Ｒ２が、ピリミジニル、ピリジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルを表し、前記環の各々は、置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記ピリミジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルが、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、および−ＮＨ２で置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表し、Ｒ４が、水素を表し、Ｒ５が、ハロＣ１‐６アルキルを表し、Ｒａが、Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキルを表し、Ｒ２が、ピリミジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルを表し、前記環の各々は、置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記ピリミジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルが、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、Ｆ、ＣＦ３、およびＮＨ２で置換されている、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表し、Ｒ４が、水素を表し、Ｒ５が、ハロＣ１‐６アルキルを表し、Ｒａが、シクロブトキシを表し、Ｒ２が、ピリミジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルを表し、前記環の各々は、置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記へテロシクリルが、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つのハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈ、Ｃ１‐６アルカノール、または−（ＣＲｇＲｈ）ＣＯＯＲｋで置換されていてもよい、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記ピリミジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルが、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、および−ＮＨ２で置換されている、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表し、Ｒ４が、水素を表し、Ｒ５が、Ｃ１‐６アルキルを表し、Ｒａが、Ｃ２‐４アルコキシを表し、Ｒ２が、ピリミジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルを表し、前記環の各々は、置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、および−ＮＨ２で置換されているチアジアゾリルまたはオキサジアゾリルを表す、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表し、Ｒ４が、水素を表し、Ｒ５が、ハロＣ１‐６アルキルを表し、Ｒａが、Ｃ２‐４アルコキシを表し、Ｒ２が、−Ｏ−Ｒｘを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表し、Ｒ４が、水素を表し、Ｒ５が、ハロＣ１‐６アルキルを表し、Ｒａが、Ｃ２‐４アルコキシを表し、Ｒ２が、置換されていてもよい５もしくは６員環へテロシクリルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
前記へテロシクリルが、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つのハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈ、Ｃ１‐６アルカノール、または−（ＣＲｇＲｈ）ＣＯＯＲｋで置換されていてもよい、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記へテロシクリルが、１もしくは２つ以上の、例えば１もしくは２つの−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、または−ＮＨ２で置換されている、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表し、Ｒ４が、水素を表し、Ｒ５が、ハロＣ１‐６アルキルを表し、Ｒａが、Ｃ２‐４アルコキシを表し、Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、水素、１もしくは２つ以上のＲｐ基で置換されていてもよいＣ１‐６アルキルを表し；
Ｒａが、Ｃ２‐４アルコキシ、Ｃ１‐４アルコキシＣ１‐４アルキル、シクロブトキシ、−ＮＨ−Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ１‐４アルキル−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）２、または−Ｃ１‐４アルキル−ＮＨ（Ｃ１‐４アルキル）を表し；ならびに、
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ、−Ｏ−Ｒｘ、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピペリジニル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、前記へテロシクリルは、１もしくは２つ以上、例えば１もしくは２つのハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｇＲｈ、Ｃ１‐６アルカノール、または−（ＣＲｇＲｈ）ＣＯＯＲｋで置換されていてもよく；
Ｒｐは、ハロゲンおよび−ＯＲｇを表し；
Ｒｇは、水素を表し；
Ｒｘは、Ｃ３‐６シクロアルキルであるか、またはＲｘは、ヒドロキシルで置換されたＣ１‐６アルキルであり；ならびに、
Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｋは、独立して、水素またはＣ１‐６アルキルから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
化合物Ｆ‐１からＦ‐２２、または化合物Ｆ‐２３からＦ‐３２より選択される化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、互変異性体、Ｎ‐オキシド、もしくは溶媒和物。
【請求項３０】
請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造のための方法であって、
（ｉ） 式（ＸＸ）の化合物：
【化２】
〔式中、ＲａおよびＲ２は前記で定める通りである〕、またはその保護された形態と、適切に置換されたイソシアネートまたは適切に置換されたアミンとの、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下での反応、およびその後の存在する任意の保護基の除去；または、
（ｉｉ） 式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物：
【化３】
〔式中、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物に対して上記で定める通りである〕の、鈴木反応の使用を例とする反応；
を含んでなり、
所望される場合は、その後、１つの式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物へ変換することを含んでよい、方法。
【請求項３２】
請求項１〜３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項３３】
治療に用いるための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
ＦＧＦＲキナーゼによって媒介される疾患状態もしくは病状の予防または治療に用いるための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
癌の予防または治療に用いるための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
ＦＧＦＲキナーゼによって媒介される疾患状態もしくは病状の予防または治療用の医薬を製造するための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
本明細書で述べる疾患状態もしくは病状の予防または治療用の医薬を製造するための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３８】
ＦＧＦＲキナーゼによって媒介される疾患状態もしくは病状の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被験体へ、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【公表番号】特表２０１２−５２４０５６（Ｐ２０１２−５２４０５６Ａ）
【公表日】平成２４年１０月１１日（２０１２．１０．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０５２３９（Ｐ２０１２−５０５２３９）
【出願日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／０５０６１８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１９２８５
【国際公開日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【出願人】（５０４１６２１１０）アステックス、セラピューティックス、リミテッド (45)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＥＸ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月１１日（２０１２．１０．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／０５０６１８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１９２８５
【国際公開日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【出願人】（５０４１６２１１０）アステックス、セラピューティックス、リミテッド (45)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＥＸ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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