治療または予防のための方法
本発明は、神経障害状態に関連する徴候および症状の予防および改善において有用な方法および薬剤を目的とする。特に、本発明は、脊椎動物、特にヒト被験者における、機械性痛覚過敏、温熱性または機械性異痛、糖尿病性疼痛および絞扼性疼痛を含む神経障害性疼痛の治療、予防、拮抗および/または症状緩和のための、アンギオテンシンII受容体2(AT2受容体)アンタゴニストの使用を開示する。AT2受容体アンタゴニストは、単独または神経障害性状態の制御において有用なものなどの他の化合物との組み合わせで提供されうる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の神経障害状態の治療または予防のための方法であって、被験者にAT2受容体アンタゴニストの有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項２】
AT2受容体アンタゴニストが小分子、核酸、ペプチド、ポリペプチドおよびペプチド模倣薬から選択される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
AT2受容体アンタゴニストが式(I)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項1記載の方法：
式中：
R1およびR2は、R1およびR2の両方が水素であることはないとの条件で、H、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、置換C3-6シクロアルキル、およびヘテロアリールから独立に選択され、
R4は、カルボキシレート、カルボン酸、サルフェート、ホスフェート、スルホンアミド、ホスホンアミドまたはアミドから選択され、
Xは、R4が硫黄または酸素であるとき、R1またはR2の一方は存在しないとの条件で、CH、窒素、硫黄または酸素から選択され、
Yは硫黄、酸素またはN-RNから選択され、ここでRNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択され、
Gは、下記の環系を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、ホモ芳香族または不飽和、置換または無置換、複素環であり：
ここで、記号「*」は縮合環「A」と「G」との間で共有される結合を示し、
R5はH、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、または置換C1-6アルコキシから選択され、
R6およびR8は、R6またはR8の一方が水素ではないとの条件で、H、C1-6アルキル、置換C1-6アルキルC1-6アルコキシ、置換、C1-6アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナプチル(napthyl)、置換ナプチルから独立に選択され、かつ
R7はフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチル、置換ナプチル、ナプチルメチレン、および置換ナプチルメチレンから選択される。
【請求項４】
AT2受容体アンタゴニストが式(II)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項1記載の方法：
式中：
R1およびR2は、R1またはR2の一方が水素ではないとの条件で、H、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、置換C3-6シクロアルキル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリール、置換ビフェニルメチレンならびに飽和および不飽和置換ビフェニルメチレンから独立に選択され、
R4はカルボキシレート、カルボン酸、サルフェート、ホスフェート、スルホンアミド、ホスホンアミドまたはアミドから選択され、
Xは、R4が硫黄または酸素であるとき、R1またはR2の一方は存在しないとの条件で、CH、窒素、硫黄または酸素から選択され、かつ
Yは硫黄、酸素またはN-RNから選択され、ここでRNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択される。
【請求項５】
AT2受容体アンタゴニストが式(III)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項1記載の方法：
式中：
R1、R2およびR3は、R1またはR2の少なくとも一つが水素ではないとの条件で、H、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、C1-6アルキル、置換C1-6アルキルから独立に選択され、
Xは、R4が硫黄もしくは酸素であるとき、R1もしくはR2の一方は存在しないとの条件で、CH、窒素、硫黄もしくは酸素から選択されるか、またはR1およびR2の両方が存在しないとの条件で、アリールもしくはヘテロアリールであり、
VはCHまたは窒素原子から選択され、
Yは硫黄、酸素またはN-RNから選択され、ここでRNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択され、
R4はカルボキシレート、カルボン酸、サルフェート、ホスフェート、スルホンアミド、ホスホンアミド、またはアミドから選択され、
Gは、下記の環系を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、ホモ芳香族または不飽和、置換または無置換、複素環であり：
ここで、記号「*」は縮合環「A」と「G」との間で共有される結合を示し、
R5はH、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、
R6およびR8は、R6またはR8の一方が水素ではないとの条件で、H、C1-6アルキル、置換C1-6アルキルC1-6アルコキシ、置換、C1-6アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナプチル、置換ナプチルから独立に選択され、かつ
R7はフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチル、置換ナプチル、ナプチルメチレン、および置換ナプチルメチレンから選択される。
【請求項６】
AT2受容体アンタゴニストが式(IV)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項1記載の方法：
式中：
R10はH、ハロゲン、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、
R9は-NR13R14から選択され、ここでR13およびR14はC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2；下記を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、飽和または不飽和、置換または無置換、炭素環または複素環：
から独立に選択され、
VはCHまたは窒素原子から選択され、
Yは硫黄、酸素またはN-RNから選択され、ここでRNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択され、
Gは、下記の環系を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、ホモ芳香族または複素環式、不飽和、置換環であり：
ここで、記号「*」は縮合環「A」と「G」との間で共有される結合を示し、
R5はC1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、
R6およびR8は、R6またはR8の一方が水素ではないとの条件で、H、C1-6アルキル、置換C1-6アルキルC1-6アルコキシ、置換、C1-6アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナプチル、置換ナプチルから独立に選択され、かつ
R7はフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチル、置換ナプチル、ナプチルメチレン、および置換ナプチルメチレンから選択される。
【請求項７】
AT2受容体アンタゴニストが式(V)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項1記載の方法：
式中：
MはHまたはハロゲン(フルオロ、ブロモ、ヨード、クロロ)であり、
R5はC1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、
R16はC1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、置換C1-6アルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、置換アリールアミノ、置換ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、置換ジアルキルアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、置換ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ジシクロアルキルアミノ、ジヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノから選択され、かつ
R17はC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択される。
【請求項８】
AT2受容体アンタゴニストが式(VIII)で表されるペプチド化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項1記載の方法：
R1-R2-R3-R4-R5-R6-Pro-R7(VIII)
式中：
R1は存在しないか、あるいは水素、スクシニル、L-アスパルチル、サルコシル、L-セリル、スクシナミル、L-プロピル、グリシル、L-チロシル、Nα-ニコチノイル-チロシル、またはD-もしくはL-アスパラギルから選択され；
R2はアルギニルまたはN-ベンゾイルカルボニルアルギニルから選択され；
R3は存在しないか、またはバリルであり；
R4は存在しないか、またはL-フェニルアラニルもしくはL-チロシルから選択され；
R5はバリル、L-イソロイシル、L-アラニルまたはL-リシルから選択され；
R6はL-ヒスチジル、L-イソロイシル、L-チロシルまたはp-アミノフェニルアラニルから選択され；かつ
R7はL-アラニン、L-チロシン、L-もしくはD-ロイシン、グリシン、L-イソロイシンまたはβ-アラニン残基から選択される。
【請求項９】
AT2受容体アンタゴニストが式(IX)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項3記載の方法：
式中：
XはCHまたは窒素から選択され、
R1およびR2は、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、置換C3-6シクロアルキル、およびヘテロアリールから独立に選択され、
R5は水素、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、および置換C1-6アルコキシから選択され、かつ
R7はフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチル、置換ナプチル、ナプチルメチレン、および置換ナプチルメチレンから選択される。
【請求項１０】
AT2受容体アンタゴニストが式(X)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項3記載の方法：
式中：
XはCHまたは窒素から選択され、
R1およびR2は、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、置換C3-6シクロアルキル、およびヘテロアリールから独立に選択され、かつ
R6およびR8は、R6またはR8の一方が水素ではないとの条件で、H、C1-6アルキル、置換C1-6アルキルC1-6アルコキシ、置換、C1-6アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナプチル、置換ナプチルから独立に選択される。
【請求項１１】
AT2受容体アンタゴニストが、R1およびR2は、フェニルまたは置換フェニル、C1-6アルキル、置換ビフェニルメチレンから独立に選択され、XはCHまたは窒素から選択され、かつR4はカルボン酸である、式(II)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項4記載の方法。
【請求項１２】
AT2受容体アンタゴニストが式(XI)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項6記載の方法：
式中：
VはCHまたは窒素原子から選択され、
YおよびWは硫黄、酸素またはN-RNから独立に選択され、ここでRNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択され、
R5はC1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、
R7はフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチル、置換ナプチル、ナプチルメチレン、および置換ナプチルメチレンから選択され、
R9は-NR13R14から選択され、ここでR13およびR14はC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2；下記を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、飽和または不飽和、置換または無置換、炭素環または複素環：
から独立に選択され、かつ
R10はH、ハロゲン、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択される。
【請求項１３】
AT2受容体アンタゴニストが、R1およびR2はフェニルであり、XはCHであり、R5は水素またはC1-4アルキルであり、かつR7は置換ベンジルから選択される、式(IX)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項3または9のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
AT2受容体アンタゴニストが、R5は水素であり、かつR7は4-(N,N-ジメチルアミノ)-3-メチルベンジル、4-メトキシ-3-メチルベンジル、4-アミノ-3-メチルベンジルから選択される、式(IX)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項3、9または13のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
AT2受容体アンタゴニストが、R1およびR2はフェニルまたは置換フェニルから独立に選択され、XはCHであり、R4はカルボン酸であり、R6はC1-6アルキル、置換C1-6アルキルC1-6アルコキシ、置換C1-6アルコキシ、フェニル、フェニルオキシから選択され、かつR8はH、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナプチル、および置換ナプチルから選択される、式(X)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項10記載の方法。
【請求項１６】
AT2受容体アンタゴニストが、VはCHであり、YおよびWは酸素であり、R5はC1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、R7はビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチル、置換ナプチル、ナプチルメチレン、および置換ナプチルメチレンから選択され、RNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択され、R9は-NR13R14から選択され、ここでR13およびR14はC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2；下記を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、飽和または不飽和、置換または無置換、炭素環または複素環：
から独立に選択され、かつR10はH、ハロゲン、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択される、式(XI)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項12記載の方法。
【請求項１７】
AT2受容体アンタゴニストが、VはCHであり、YおよびWは酸素であり、R5はC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、R7はビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチルメチレン、および置換ナプチルメチレンから選択され、RNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリールから選択され、R9は-NR13R14から選択され、ここでR13およびR14はC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール；下記を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、飽和または不飽和、置換または無置換、炭素環または複素環：
から独立に選択され、かつR10はHである、式(XI)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項12または16のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
AT2受容体アンタゴニストが、R7は式(XII)で表される置換ビフェニルメチレン基から選択される、式(XI)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項12、16、または17のいずれか一項記載の方法：
式中：
RHは水素、-OH、-SH、-HN2、ニトリル、CF3、ハロ(F、Cl、Br、I)、-NO2、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4ジアルキルアミノから選択され、かつ
RAはC1-C10アルキル、C3-C10アルケニル、C3-C10アルキニル、アリール、-(C1-C4アルキル)アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3-C7-シクロアルキル、C1-C4-過フルオロアルキル、-OH、-SH、-HN2、ニトリル、C1-C10-アルコキシ、ハロC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-C10-アルキルチオ、-CF3、ハロ(F、Cl、Br、I)、-NO2、-CO2R23、-NH2、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリールC1-4アルキルアミノ、アリールC1-4ジアルキルアミノ、アリールオキシ、アリールC1-4アルキルオキシ、ホルミル、C1-10アルキルカルボニルおよびC1-10アルコキシカルボニル、-PO3H2、-CO2H、-CONHSO2R21、-CONHSO2NHR20、-NHCONHSO2R21、-NHSO2R21、-NHSO2NHCOR21、-SO2NHR20、-SO2NHCOR21、-SO2NHCONHR20、-SO2NHCO2R21、テトラゾリル、-CHO、-CONH2、-NHCHO、-CO-(C1-C6過フルオロアルキル)、-S(O)r-(C1-C6過フルオロアルキル)から選択され、ここでR20はH、C1-C5-アルキル、アリール、-(C1-C4-アルキル)-アリール、ヘテロアリールであり；R21は、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、C1-C4-アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-CF3、ハロ、-NO2、-CO2R23、-NH2、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-ジアルキルアミノ、-PO3H2、またはヘテロアリールからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいアリール、C3-C7-シクロアルキル、C1-C4-過フルオロアルキル、C1-C4アルキルであり；かつR22はC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、アリール、-(C1-C5-アルキル)-アリール、またはヘテロアリールから選択される。
【請求項１９】
AT2受容体アンタゴニストがAT2受容体ポリペプチドと免疫相互作用性である抗原結合分子である、請求項1記載の方法。
【請求項２０】
AT2受容体アンタゴニストがAT2遺伝子の発現産物のレベルまたは機能活性を阻害、または他の様式で低下させる核酸分子である、請求項1記載の方法。
【請求項２１】
AT2受容体アンタゴニストがアンチセンス分子である、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
AT2受容体アンタゴニストがリボザイムである、請求項20記載の方法。
【請求項２３】
AT2受容体アンタゴニストがRNAi分子である、請求項20記載の方法。
【請求項２４】
AT2受容体アンタゴニストが、薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物の形で投与される、請求項1記載の方法。
【請求項２５】
前記組成物を注射、局所適用、または経口経路から選択される経路により、神経障害状態を治療または予防するのに有効である期間および量で投与する、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
神経障害状態が原発性神経障害である、請求項1記載の方法。
【請求項２７】
神経障害状態が続発性神経障害である、請求項1記載の方法。
【請求項２８】
神経障害状態が末梢神経障害状態である、請求項1記載の方法。
【請求項２９】
神経障害状態が機械的神経損傷または生化学的神経損傷から引き起こされる、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
神経障害状態が疼痛性糖尿病性神経障害(PDN)または関連状態である、請求項18記載の方法。
【請求項３１】
被験者の神経障害性疼痛を予防または軽減する方法であって、任意で薬学的に許容される担体および/または希釈剤を含む組成物の形である、AT2受容体アンタゴニストの有効量を被験者に投与する段階を含む方法。
【請求項３２】
神経障害状態を有する、または神経障害状態を発症するリスクが高い被験者において鎮痛をもたらす方法であって、任意で薬学的に許容される担体および/または希釈剤を含む組成物の形である、AT2受容体アンタゴニストの有効量を被験者に投与する段階を含む方法。
【請求項３３】
神経障害状態を有する、または神経障害状態を発症するリスクが高い被験者において鎮痛をもたらす医用薬剤の製造における、AT2受容体アンタゴニストの使用。
【請求項３４】
AT2受容体に拮抗する薬剤を同定する方法であって、調製物を試験薬剤と接触させる段階(ここで調製物は(i)AT2受容体ポリペプチドの少なくとも生物活性断片、またはその変異体もしくは誘導体に対応するアミノ酸配列を含むポリペプチド；あるいは(ii)AT2受容体ポリペプチドをコードする遺伝子の発現を調節する遺伝子配列の少なくとも一部を含むポリヌクレオチドであって、レポーター遺伝子に機能的に連結されているポリヌクレオチドを含む)と、AT2受容体ポリペプチドまたはレポーター遺伝子の発現産物のレベルまたは機能活性における低下を、試験薬剤非存在下での通常または基準のレベルまたは機能活性と比べて検出する段階(この低下は、薬剤がAT2受容体アンタゴニストであることを示す)とを含む方法。
【請求項３５】
AT2受容体を発現する細胞の第一試料をAT2受容体リガンドと接触させて、マーカーを測定する段階と；AT2受容体を発現する細胞の第二試料を薬剤およびリガンドと接触させて、マーカーを測定する段階と；細胞の第一試料のマーカーを細胞の第二試料のマーカーと比較する段階とを含む、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
AT2受容体の活性化または細胞の増殖もしくは分化に関連する一つまたは複数のマーカー、あるいはマーカーの組み合わせを測定する段階を含む、請求項34記載の方法。
【請求項３７】
一つまたは複数のマーカーがZfhep発現、酸化窒素レベルまたは酸化窒素シンターゼレベルから選択される、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
一つまたは複数のマーカーがZfhep発現、酸化窒素レベルまたは酸化窒素シンターゼレベルから選択され、Zfhep発現または酸化窒素レベルまたは酸化窒素シンターゼのレベルもしくは機能活性または細胞の分化の任意の一つまたは複数を阻害または他の様式で低下させる場合に、薬剤が陽性と評価される、請求項36記載の方法。
【請求項３９】
神経障害状態を有する、または神経障害状態を発症するリスクが高い被験者において鎮痛をもたらすための薬剤の製造法であって、請求項34記載のAT2受容体に拮抗すると予想される薬剤を試験する段階と；拮抗作用について陽性と評価されることに基づいて薬剤を合成する段階とを含む方法。
【請求項４０】
神経障害状態を治療または予防するための薬剤の効果を改善するために、薬剤を誘導体化する段階と、誘導体化した薬剤を薬学的に許容される担体または希釈剤と共に任意に製剤化する段階とをさらに含む、請求項39記載の方法。
【請求項１】
被験者の神経障害状態の治療または予防のための方法であって、被験者にAT2受容体アンタゴニストの有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項２】
AT2受容体アンタゴニストが小分子、核酸、ペプチド、ポリペプチドおよびペプチド模倣薬から選択される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
AT2受容体アンタゴニストが式(I)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項1記載の方法：
式中：
R1およびR2は、R1およびR2の両方が水素であることはないとの条件で、H、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、置換C3-6シクロアルキル、およびヘテロアリールから独立に選択され、
R4は、カルボキシレート、カルボン酸、サルフェート、ホスフェート、スルホンアミド、ホスホンアミドまたはアミドから選択され、
Xは、R4が硫黄または酸素であるとき、R1またはR2の一方は存在しないとの条件で、CH、窒素、硫黄または酸素から選択され、
Yは硫黄、酸素またはN-RNから選択され、ここでRNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択され、
Gは、下記の環系を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、ホモ芳香族または不飽和、置換または無置換、複素環であり：
ここで、記号「*」は縮合環「A」と「G」との間で共有される結合を示し、
R5はH、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、または置換C1-6アルコキシから選択され、
R6およびR8は、R6またはR8の一方が水素ではないとの条件で、H、C1-6アルキル、置換C1-6アルキルC1-6アルコキシ、置換、C1-6アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナプチル(napthyl)、置換ナプチルから独立に選択され、かつ
R7はフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチル、置換ナプチル、ナプチルメチレン、および置換ナプチルメチレンから選択される。
【請求項４】
AT2受容体アンタゴニストが式(II)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項1記載の方法：
式中：
R1およびR2は、R1またはR2の一方が水素ではないとの条件で、H、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、置換C3-6シクロアルキル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリール、置換ビフェニルメチレンならびに飽和および不飽和置換ビフェニルメチレンから独立に選択され、
R4はカルボキシレート、カルボン酸、サルフェート、ホスフェート、スルホンアミド、ホスホンアミドまたはアミドから選択され、
Xは、R4が硫黄または酸素であるとき、R1またはR2の一方は存在しないとの条件で、CH、窒素、硫黄または酸素から選択され、かつ
Yは硫黄、酸素またはN-RNから選択され、ここでRNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択される。
【請求項５】
AT2受容体アンタゴニストが式(III)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項1記載の方法：
式中：
R1、R2およびR3は、R1またはR2の少なくとも一つが水素ではないとの条件で、H、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、C1-6アルキル、置換C1-6アルキルから独立に選択され、
Xは、R4が硫黄もしくは酸素であるとき、R1もしくはR2の一方は存在しないとの条件で、CH、窒素、硫黄もしくは酸素から選択されるか、またはR1およびR2の両方が存在しないとの条件で、アリールもしくはヘテロアリールであり、
VはCHまたは窒素原子から選択され、
Yは硫黄、酸素またはN-RNから選択され、ここでRNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択され、
R4はカルボキシレート、カルボン酸、サルフェート、ホスフェート、スルホンアミド、ホスホンアミド、またはアミドから選択され、
Gは、下記の環系を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、ホモ芳香族または不飽和、置換または無置換、複素環であり：
ここで、記号「*」は縮合環「A」と「G」との間で共有される結合を示し、
R5はH、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、
R6およびR8は、R6またはR8の一方が水素ではないとの条件で、H、C1-6アルキル、置換C1-6アルキルC1-6アルコキシ、置換、C1-6アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナプチル、置換ナプチルから独立に選択され、かつ
R7はフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチル、置換ナプチル、ナプチルメチレン、および置換ナプチルメチレンから選択される。
【請求項６】
AT2受容体アンタゴニストが式(IV)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項1記載の方法：
式中：
R10はH、ハロゲン、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、
R9は-NR13R14から選択され、ここでR13およびR14はC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2；下記を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、飽和または不飽和、置換または無置換、炭素環または複素環：
から独立に選択され、
VはCHまたは窒素原子から選択され、
Yは硫黄、酸素またはN-RNから選択され、ここでRNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択され、
Gは、下記の環系を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、ホモ芳香族または複素環式、不飽和、置換環であり：
ここで、記号「*」は縮合環「A」と「G」との間で共有される結合を示し、
R5はC1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、
R6およびR8は、R6またはR8の一方が水素ではないとの条件で、H、C1-6アルキル、置換C1-6アルキルC1-6アルコキシ、置換、C1-6アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナプチル、置換ナプチルから独立に選択され、かつ
R7はフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチル、置換ナプチル、ナプチルメチレン、および置換ナプチルメチレンから選択される。
【請求項７】
AT2受容体アンタゴニストが式(V)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項1記載の方法：
式中：
MはHまたはハロゲン(フルオロ、ブロモ、ヨード、クロロ)であり、
R5はC1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、
R16はC1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、置換C1-6アルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、置換アリールアミノ、置換ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、置換ジアルキルアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、置換ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ジシクロアルキルアミノ、ジヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノから選択され、かつ
R17はC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択される。
【請求項８】
AT2受容体アンタゴニストが式(VIII)で表されるペプチド化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項1記載の方法：
R1-R2-R3-R4-R5-R6-Pro-R7(VIII)
式中：
R1は存在しないか、あるいは水素、スクシニル、L-アスパルチル、サルコシル、L-セリル、スクシナミル、L-プロピル、グリシル、L-チロシル、Nα-ニコチノイル-チロシル、またはD-もしくはL-アスパラギルから選択され；
R2はアルギニルまたはN-ベンゾイルカルボニルアルギニルから選択され；
R3は存在しないか、またはバリルであり；
R4は存在しないか、またはL-フェニルアラニルもしくはL-チロシルから選択され；
R5はバリル、L-イソロイシル、L-アラニルまたはL-リシルから選択され；
R6はL-ヒスチジル、L-イソロイシル、L-チロシルまたはp-アミノフェニルアラニルから選択され；かつ
R7はL-アラニン、L-チロシン、L-もしくはD-ロイシン、グリシン、L-イソロイシンまたはβ-アラニン残基から選択される。
【請求項９】
AT2受容体アンタゴニストが式(IX)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項3記載の方法：
式中：
XはCHまたは窒素から選択され、
R1およびR2は、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、置換C3-6シクロアルキル、およびヘテロアリールから独立に選択され、
R5は水素、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、および置換C1-6アルコキシから選択され、かつ
R7はフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチル、置換ナプチル、ナプチルメチレン、および置換ナプチルメチレンから選択される。
【請求項１０】
AT2受容体アンタゴニストが式(X)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項3記載の方法：
式中：
XはCHまたは窒素から選択され、
R1およびR2は、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、置換C3-6シクロアルキル、およびヘテロアリールから独立に選択され、かつ
R6およびR8は、R6またはR8の一方が水素ではないとの条件で、H、C1-6アルキル、置換C1-6アルキルC1-6アルコキシ、置換、C1-6アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナプチル、置換ナプチルから独立に選択される。
【請求項１１】
AT2受容体アンタゴニストが、R1およびR2は、フェニルまたは置換フェニル、C1-6アルキル、置換ビフェニルメチレンから独立に選択され、XはCHまたは窒素から選択され、かつR4はカルボン酸である、式(II)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項4記載の方法。
【請求項１２】
AT2受容体アンタゴニストが式(XI)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項6記載の方法：
式中：
VはCHまたは窒素原子から選択され、
YおよびWは硫黄、酸素またはN-RNから独立に選択され、ここでRNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択され、
R5はC1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、
R7はフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチル、置換ナプチル、ナプチルメチレン、および置換ナプチルメチレンから選択され、
R9は-NR13R14から選択され、ここでR13およびR14はC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2；下記を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、飽和または不飽和、置換または無置換、炭素環または複素環：
から独立に選択され、かつ
R10はH、ハロゲン、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択される。
【請求項１３】
AT2受容体アンタゴニストが、R1およびR2はフェニルであり、XはCHであり、R5は水素またはC1-4アルキルであり、かつR7は置換ベンジルから選択される、式(IX)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項3または9のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
AT2受容体アンタゴニストが、R5は水素であり、かつR7は4-(N,N-ジメチルアミノ)-3-メチルベンジル、4-メトキシ-3-メチルベンジル、4-アミノ-3-メチルベンジルから選択される、式(IX)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項3、9または13のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
AT2受容体アンタゴニストが、R1およびR2はフェニルまたは置換フェニルから独立に選択され、XはCHであり、R4はカルボン酸であり、R6はC1-6アルキル、置換C1-6アルキルC1-6アルコキシ、置換C1-6アルコキシ、フェニル、フェニルオキシから選択され、かつR8はH、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルオキシ、置換ビフェニルオキシ、ナプチル、および置換ナプチルから選択される、式(X)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項10記載の方法。
【請求項１６】
AT2受容体アンタゴニストが、VはCHであり、YおよびWは酸素であり、R5はC1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、R7はビフェニル、置換ビフェニル、ビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチル、置換ナプチル、ナプチルメチレン、および置換ナプチルメチレンから選択され、RNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2から選択され、R9は-NR13R14から選択され、ここでR13およびR14はC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール、OH、またはNH2；下記を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、飽和または不飽和、置換または無置換、炭素環または複素環：
から独立に選択され、かつR10はH、ハロゲン、C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択される、式(XI)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項12記載の方法。
【請求項１７】
AT2受容体アンタゴニストが、VはCHであり、YおよびWは酸素であり、R5はC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択され、R7はビフェニルメチレン、置換ビフェニルメチレン、ナプチルメチレン、および置換ナプチルメチレンから選択され、RNはH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリールから選択され、R9は-NR13R14から選択され、ここでR13およびR14はC1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、C1-4アルキルアリール、置換C1-4アルキルアリール；下記を含むが、それらに限定されるわけではない、5または6員、飽和または不飽和、置換または無置換、炭素環または複素環：
から独立に選択され、かつR10はHである、式(XI)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項12または16のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
AT2受容体アンタゴニストが、R7は式(XII)で表される置換ビフェニルメチレン基から選択される、式(XI)で表される化合物、またはその薬学的に適合性の塩から選択される、請求項12、16、または17のいずれか一項記載の方法：
式中：
RHは水素、-OH、-SH、-HN2、ニトリル、CF3、ハロ(F、Cl、Br、I)、-NO2、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4ジアルキルアミノから選択され、かつ
RAはC1-C10アルキル、C3-C10アルケニル、C3-C10アルキニル、アリール、-(C1-C4アルキル)アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3-C7-シクロアルキル、C1-C4-過フルオロアルキル、-OH、-SH、-HN2、ニトリル、C1-C10-アルコキシ、ハロC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-C10-アルキルチオ、-CF3、ハロ(F、Cl、Br、I)、-NO2、-CO2R23、-NH2、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリールC1-4アルキルアミノ、アリールC1-4ジアルキルアミノ、アリールオキシ、アリールC1-4アルキルオキシ、ホルミル、C1-10アルキルカルボニルおよびC1-10アルコキシカルボニル、-PO3H2、-CO2H、-CONHSO2R21、-CONHSO2NHR20、-NHCONHSO2R21、-NHSO2R21、-NHSO2NHCOR21、-SO2NHR20、-SO2NHCOR21、-SO2NHCONHR20、-SO2NHCO2R21、テトラゾリル、-CHO、-CONH2、-NHCHO、-CO-(C1-C6過フルオロアルキル)、-S(O)r-(C1-C6過フルオロアルキル)から選択され、ここでR20はH、C1-C5-アルキル、アリール、-(C1-C4-アルキル)-アリール、ヘテロアリールであり；R21は、アリール、ヘテロアリール、-OH、-SH、C1-C4-アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-CF3、ハロ、-NO2、-CO2R23、-NH2、C1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-ジアルキルアミノ、-PO3H2、またはヘテロアリールからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいアリール、C3-C7-シクロアルキル、C1-C4-過フルオロアルキル、C1-C4アルキルであり；かつR22はC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、アリール、-(C1-C5-アルキル)-アリール、またはヘテロアリールから選択される。
【請求項１９】
AT2受容体アンタゴニストがAT2受容体ポリペプチドと免疫相互作用性である抗原結合分子である、請求項1記載の方法。
【請求項２０】
AT2受容体アンタゴニストがAT2遺伝子の発現産物のレベルまたは機能活性を阻害、または他の様式で低下させる核酸分子である、請求項1記載の方法。
【請求項２１】
AT2受容体アンタゴニストがアンチセンス分子である、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
AT2受容体アンタゴニストがリボザイムである、請求項20記載の方法。
【請求項２３】
AT2受容体アンタゴニストがRNAi分子である、請求項20記載の方法。
【請求項２４】
AT2受容体アンタゴニストが、薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物の形で投与される、請求項1記載の方法。
【請求項２５】
前記組成物を注射、局所適用、または経口経路から選択される経路により、神経障害状態を治療または予防するのに有効である期間および量で投与する、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
神経障害状態が原発性神経障害である、請求項1記載の方法。
【請求項２７】
神経障害状態が続発性神経障害である、請求項1記載の方法。
【請求項２８】
神経障害状態が末梢神経障害状態である、請求項1記載の方法。
【請求項２９】
神経障害状態が機械的神経損傷または生化学的神経損傷から引き起こされる、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
神経障害状態が疼痛性糖尿病性神経障害(PDN)または関連状態である、請求項18記載の方法。
【請求項３１】
被験者の神経障害性疼痛を予防または軽減する方法であって、任意で薬学的に許容される担体および/または希釈剤を含む組成物の形である、AT2受容体アンタゴニストの有効量を被験者に投与する段階を含む方法。
【請求項３２】
神経障害状態を有する、または神経障害状態を発症するリスクが高い被験者において鎮痛をもたらす方法であって、任意で薬学的に許容される担体および/または希釈剤を含む組成物の形である、AT2受容体アンタゴニストの有効量を被験者に投与する段階を含む方法。
【請求項３３】
神経障害状態を有する、または神経障害状態を発症するリスクが高い被験者において鎮痛をもたらす医用薬剤の製造における、AT2受容体アンタゴニストの使用。
【請求項３４】
AT2受容体に拮抗する薬剤を同定する方法であって、調製物を試験薬剤と接触させる段階(ここで調製物は(i)AT2受容体ポリペプチドの少なくとも生物活性断片、またはその変異体もしくは誘導体に対応するアミノ酸配列を含むポリペプチド；あるいは(ii)AT2受容体ポリペプチドをコードする遺伝子の発現を調節する遺伝子配列の少なくとも一部を含むポリヌクレオチドであって、レポーター遺伝子に機能的に連結されているポリヌクレオチドを含む)と、AT2受容体ポリペプチドまたはレポーター遺伝子の発現産物のレベルまたは機能活性における低下を、試験薬剤非存在下での通常または基準のレベルまたは機能活性と比べて検出する段階(この低下は、薬剤がAT2受容体アンタゴニストであることを示す)とを含む方法。
【請求項３５】
AT2受容体を発現する細胞の第一試料をAT2受容体リガンドと接触させて、マーカーを測定する段階と；AT2受容体を発現する細胞の第二試料を薬剤およびリガンドと接触させて、マーカーを測定する段階と；細胞の第一試料のマーカーを細胞の第二試料のマーカーと比較する段階とを含む、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
AT2受容体の活性化または細胞の増殖もしくは分化に関連する一つまたは複数のマーカー、あるいはマーカーの組み合わせを測定する段階を含む、請求項34記載の方法。
【請求項３７】
一つまたは複数のマーカーがZfhep発現、酸化窒素レベルまたは酸化窒素シンターゼレベルから選択される、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
一つまたは複数のマーカーがZfhep発現、酸化窒素レベルまたは酸化窒素シンターゼレベルから選択され、Zfhep発現または酸化窒素レベルまたは酸化窒素シンターゼのレベルもしくは機能活性または細胞の分化の任意の一つまたは複数を阻害または他の様式で低下させる場合に、薬剤が陽性と評価される、請求項36記載の方法。
【請求項３９】
神経障害状態を有する、または神経障害状態を発症するリスクが高い被験者において鎮痛をもたらすための薬剤の製造法であって、請求項34記載のAT2受容体に拮抗すると予想される薬剤を試験する段階と；拮抗作用について陽性と評価されることに基づいて薬剤を合成する段階とを含む方法。
【請求項４０】
神経障害状態を治療または予防するための薬剤の効果を改善するために、薬剤を誘導体化する段階と、誘導体化した薬剤を薬学的に許容される担体または希釈剤と共に任意に製剤化する段階とをさらに含む、請求項39記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【公表番号】特表２００８−５３１４７０（Ｐ２００８−５３１４７０Ａ）
【公表日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４７１０６（Ｐ２００７−５４７１０６）
【出願日】平成１７年１２月２３日（２００５．１２．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＡＵ２００５／００１９７５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６６３６１
【国際公開日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【出願人】（５０５１６７５６５）ザ ユニバーシティー オブ クイーンズランド (20)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月２３日（２００５．１２．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＡＵ２００５／００１９７５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６６３６１
【国際公開日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【出願人】（５０５１６７５６５）ザ ユニバーシティー オブ クイーンズランド (20)
【Ｆターム（参考）】
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