治療剤としてのピリミジン化合物
本発明は、式(I)(R1、R2、R3、A、n及びpは本明細書で開示する)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩(「2−ピリミジニルピペラジン化合物」);2−ピリミジニルピペラジン化合物の有効量を含有する薬剤組成物;及び動物における病状、例えば疼痛、尿失禁、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認識障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、痴呆、網膜症、筋けいれん、偏頭痛、嘔吐、ジスキネジー又はうつ病を防止又は治療するための方法であって、2−ピリミジニルピペラジン化合物の有効量をその必要のある動物に投与することを含む前記方法、を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】
(式中:
Aは−C(O)−、−C(S)−、−CH2−、−CH(C1−C4アルキル)−又は−C(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)−であり;
nは0から3までの範囲の整数であり;
各R1は独立して、−(C1−C3)アルキル、−O−(C1−C3)アルキル、−ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−NO2、−OH又は−CNであり;
Aが−CH2−、−CH(C1−C4アルキル)−又は−C(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)−であるとき、R2は、それぞれ非置換であるか、又は1若しくはそれ以上のR4基によって置換された−フェニル、−ナフチル又は−(C14)アリールであり、あるいは、Aが−C(O)−又は−C(S)−であるとき、R2は、
(i)−H以外はそれぞれ非置換であるか、又は1若しくはそれ以上のR5基によって置換された、−H、−(C1−C10)アルキル、−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C10)アルキニル、−(C3−C10)シクロアルキル、−(C8−C14)ビシクロアルキル、−(C8−C14)トリシクロアルキル、−(C5−C10)シクロアルケニル、−(C8−C14)ビシクロアルケニル、−(C8−C14)トリシクロアルケニル、−(3〜7員)複素環又は−(7〜10員)ビシクロ複素環であるか、又は
(ii)それぞれ非置換であるか、又は1若しくはそれ以上のR4基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−(C14)アリール又は−(5〜10員)ヘテロアリールであり;
pは0から2までの範囲の整数であり;
各R3は独立して−OH、−ハロ、−NO2、−CN、−NH2、−(C1−C3)アルキル又は−CH2OHであり;
各R4は独立して−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C8)シクロアルキル、−(C5−C8)シクロアルケニル、−フェニル、−(C3−C5)複素環、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、−OH、−ハロ、−N3、−NO2、−N(R6)2、−CH=NR6、−NR6OH、−COR6、−C(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−SR6、−S(O)R6又は−S(O)2R6であり;
各R5は独立して−CN、−OH、−ハロ、−N3、−NO2、−N(R6)2、−CH=NR6、−NR6OH、−COR6、−C(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−SR6、−S(O)R6又は−S(O)2R6であり;
各R6は独立して−H、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C8)シクロアルキル、−(C5−C8)シクロアルケニル、−フェニル、−(C3−C5)複素環、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2又は−CH2(ハロ)であり;
各ハロは独立して−F、−Cl、−Br又は−Iである。)
の化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
【請求項2】
pが0又は1である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Aが−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
Aが−CH(C1−C4アルキル)−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
Aが−C(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
Aが−C(O)−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
R2が、それぞれ非置換であるか、又は1若しくはそれ以上のR5基によって置換された、−H、−(C1−C10)アルキル、−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C10)アルキニル、−(C3−C10)シクロアルキル、−(C8−C14)ビシクロアルキル、−(C8−C14)トリシクロアルキル、−(C5−C10)シクロアルケニル、−(C8−C14)ビシクロアルケニル、−(C8−C14)トリシクロアルケニル、−(3〜7員)複素環又は−(7〜10員)ビシクロ複素環である、請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
R2が、それぞれ非置換であるか、又は1若しくはそれ以上のR4基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−(C14)アリール又は−(5〜10員)ヘテロアリールである、請求項6に記載の化合物。
【請求項9】
R2が−フェニルである、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
前記フェニルがR4基によって4位で置換されている、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
Aが−C(S)−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
R2が、それぞれ非置換であるか、又は1若しくはそれ以上のR5基によって置換された、−H、−(C1−C10)アルキル、−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C10)アルキニル、−(C3−C10)シクロアルキル、−(C8−C14)ビシクロアルキル、−(C8−C14)トリシクロアルキル、−(C5−C10)シクロアルケニル、−(C8−C14)ビシクロアルケニル、−(C8−C14)トリシクロアルケニル、−(3〜7員)複素環又は−(7〜10員)ビシクロ複素環である、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
R2が、それぞれ非置換であるか、又は1若しくはそれ以上のR4基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−(C14)アリール又は−(5〜10員)ヘテロアリールである、請求項11に記載の化合物。
【請求項14】
R2が−フェニルである、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
前記フェニルがR4基によって4位で置換されている、請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
式(Ia):
【化2】
(式中:
R1及びR1’は独立して、−H、−(C1−C3)アルキル、−O−(C1−C3)アルキル、−ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−NO2、−OH又は−CNである)
の化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
【請求項17】
R1及びR1’が独立して−(C1−C3)アルキル、−O−(C1−C3)アルキル又は−ハロである、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
Aが−C(O)−である、請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
Aが−C(S)−である、請求項17に記載の化合物。
【請求項20】
Aが−CH2−である、請求項17に記載の化合物。
【請求項21】
Aが−CH(C1−C4アルキル)−である、請求項17に記載の化合物。
【請求項22】
Aが−C(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)−である、請求項17に記載の化合物。
【請求項23】
R1が−CH3であり、R1’が−Clである、請求項17に記載の化合物。
【請求項24】
R1が−CH3であり、R1’が−OCH3である、請求項17に記載の化合物。
【請求項25】
R1及びR1’が−(C1−C3)アルキルである、請求項16に記載の化合物。
【請求項26】
R1及びR1’が−CH3である、請求項25に記載の化合物。
【請求項27】
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量、及び薬学的に許容し得る担体又は賦形剤を含む、組成物。
【請求項28】
請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量、及び薬学的に許容し得る担体又は賦形剤を含む、組成物。
【請求項29】
疼痛を治療する方法であって、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項30】
前記動物に別の治療剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項29に記載の方法。
【請求項31】
疼痛を治療する方法であって、請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項32】
前記動物に別の治療剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項31に記載の方法。
【請求項33】
嗜癖障害を治療する方法であって、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項34】
前記動物に別の治療剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項33に記載の方法。
【請求項35】
嗜癖障害を治療する方法であって、請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項36】
前記動物に別の治療剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項35に記載の方法。
【請求項37】
パーキンソン病を治療する方法であって、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項38】
前記動物に別の治療剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項37に記載の方法。
【請求項39】
パーキンソン病を治療する方法であって、請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項40】
前記動物に別の治療剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項39に記載の方法。
【請求項41】
不安を治療する方法であって、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項42】
前記動物に別の治療剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項43】
不安を治療する方法であって、請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項44】
前記動物に別の治療剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項43に記載の方法。
【請求項45】
統合失調症を治療する方法であって、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項46】
前記動物に別の治療剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項45に記載の方法。
【請求項47】
統合失調症を治療する方法であって、請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項48】
前記動物に別の治療剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項47に記載の方法。
【請求項49】
細胞内におけるmGluR5レセプター機能を阻害する方法であって、mGluR5を発現できる細胞に請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量を接触させることを含む、前記方法。
【請求項50】
前記細胞に別の治療剤の有効量を接触させることをさらに含む、請求項49に記載の方法。
【請求項51】
細胞内におけるmGluR5レセプター機能を阻害する方法であって、mGluR5を発現できる細胞に請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量を接触させることを含む、前記方法。
【請求項52】
前記細胞に別の治療剤の有効量を接触させることをさらに含む、請求項51に記載の方法。
【請求項53】
組成物を調製する方法であって、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と薬学的許容し得る担体又は賦形剤とを混合することを含む、前記方法。
【請求項54】
請求項27に記載の組成物を含有するキット。
【請求項1】
式(I):
【化1】
(式中:
Aは−C(O)−、−C(S)−、−CH2−、−CH(C1−C4アルキル)−又は−C(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)−であり;
nは0から3までの範囲の整数であり;
各R1は独立して、−(C1−C3)アルキル、−O−(C1−C3)アルキル、−ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−NO2、−OH又は−CNであり;
Aが−CH2−、−CH(C1−C4アルキル)−又は−C(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)−であるとき、R2は、それぞれ非置換であるか、又は1若しくはそれ以上のR4基によって置換された−フェニル、−ナフチル又は−(C14)アリールであり、あるいは、Aが−C(O)−又は−C(S)−であるとき、R2は、
(i)−H以外はそれぞれ非置換であるか、又は1若しくはそれ以上のR5基によって置換された、−H、−(C1−C10)アルキル、−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C10)アルキニル、−(C3−C10)シクロアルキル、−(C8−C14)ビシクロアルキル、−(C8−C14)トリシクロアルキル、−(C5−C10)シクロアルケニル、−(C8−C14)ビシクロアルケニル、−(C8−C14)トリシクロアルケニル、−(3〜7員)複素環又は−(7〜10員)ビシクロ複素環であるか、又は
(ii)それぞれ非置換であるか、又は1若しくはそれ以上のR4基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−(C14)アリール又は−(5〜10員)ヘテロアリールであり;
pは0から2までの範囲の整数であり;
各R3は独立して−OH、−ハロ、−NO2、−CN、−NH2、−(C1−C3)アルキル又は−CH2OHであり;
各R4は独立して−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C8)シクロアルキル、−(C5−C8)シクロアルケニル、−フェニル、−(C3−C5)複素環、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、−OH、−ハロ、−N3、−NO2、−N(R6)2、−CH=NR6、−NR6OH、−COR6、−C(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−SR6、−S(O)R6又は−S(O)2R6であり;
各R5は独立して−CN、−OH、−ハロ、−N3、−NO2、−N(R6)2、−CH=NR6、−NR6OH、−COR6、−C(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−SR6、−S(O)R6又は−S(O)2R6であり;
各R6は独立して−H、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C8)シクロアルキル、−(C5−C8)シクロアルケニル、−フェニル、−(C3−C5)複素環、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2又は−CH2(ハロ)であり;
各ハロは独立して−F、−Cl、−Br又は−Iである。)
の化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
【請求項2】
pが0又は1である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Aが−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
Aが−CH(C1−C4アルキル)−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
Aが−C(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
Aが−C(O)−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
R2が、それぞれ非置換であるか、又は1若しくはそれ以上のR5基によって置換された、−H、−(C1−C10)アルキル、−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C10)アルキニル、−(C3−C10)シクロアルキル、−(C8−C14)ビシクロアルキル、−(C8−C14)トリシクロアルキル、−(C5−C10)シクロアルケニル、−(C8−C14)ビシクロアルケニル、−(C8−C14)トリシクロアルケニル、−(3〜7員)複素環又は−(7〜10員)ビシクロ複素環である、請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
R2が、それぞれ非置換であるか、又は1若しくはそれ以上のR4基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−(C14)アリール又は−(5〜10員)ヘテロアリールである、請求項6に記載の化合物。
【請求項9】
R2が−フェニルである、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
前記フェニルがR4基によって4位で置換されている、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
Aが−C(S)−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
R2が、それぞれ非置換であるか、又は1若しくはそれ以上のR5基によって置換された、−H、−(C1−C10)アルキル、−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C10)アルキニル、−(C3−C10)シクロアルキル、−(C8−C14)ビシクロアルキル、−(C8−C14)トリシクロアルキル、−(C5−C10)シクロアルケニル、−(C8−C14)ビシクロアルケニル、−(C8−C14)トリシクロアルケニル、−(3〜7員)複素環又は−(7〜10員)ビシクロ複素環である、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
R2が、それぞれ非置換であるか、又は1若しくはそれ以上のR4基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−(C14)アリール又は−(5〜10員)ヘテロアリールである、請求項11に記載の化合物。
【請求項14】
R2が−フェニルである、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
前記フェニルがR4基によって4位で置換されている、請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
式(Ia):
【化2】
(式中:
R1及びR1’は独立して、−H、−(C1−C3)アルキル、−O−(C1−C3)アルキル、−ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−NO2、−OH又は−CNである)
の化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
【請求項17】
R1及びR1’が独立して−(C1−C3)アルキル、−O−(C1−C3)アルキル又は−ハロである、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
Aが−C(O)−である、請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
Aが−C(S)−である、請求項17に記載の化合物。
【請求項20】
Aが−CH2−である、請求項17に記載の化合物。
【請求項21】
Aが−CH(C1−C4アルキル)−である、請求項17に記載の化合物。
【請求項22】
Aが−C(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)−である、請求項17に記載の化合物。
【請求項23】
R1が−CH3であり、R1’が−Clである、請求項17に記載の化合物。
【請求項24】
R1が−CH3であり、R1’が−OCH3である、請求項17に記載の化合物。
【請求項25】
R1及びR1’が−(C1−C3)アルキルである、請求項16に記載の化合物。
【請求項26】
R1及びR1’が−CH3である、請求項25に記載の化合物。
【請求項27】
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量、及び薬学的に許容し得る担体又は賦形剤を含む、組成物。
【請求項28】
請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量、及び薬学的に許容し得る担体又は賦形剤を含む、組成物。
【請求項29】
疼痛を治療する方法であって、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項30】
前記動物に別の治療剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項29に記載の方法。
【請求項31】
疼痛を治療する方法であって、請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項32】
前記動物に別の治療剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項31に記載の方法。
【請求項33】
嗜癖障害を治療する方法であって、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項34】
前記動物に別の治療剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項33に記載の方法。
【請求項35】
嗜癖障害を治療する方法であって、請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項36】
前記動物に別の治療剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項35に記載の方法。
【請求項37】
パーキンソン病を治療する方法であって、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項38】
前記動物に別の治療剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項37に記載の方法。
【請求項39】
パーキンソン病を治療する方法であって、請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項40】
前記動物に別の治療剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項39に記載の方法。
【請求項41】
不安を治療する方法であって、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項42】
前記動物に別の治療剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項43】
不安を治療する方法であって、請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項44】
前記動物に別の治療剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項43に記載の方法。
【請求項45】
統合失調症を治療する方法であって、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項46】
前記動物に別の治療剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項45に記載の方法。
【請求項47】
統合失調症を治療する方法であって、請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項48】
前記動物に別の治療剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項47に記載の方法。
【請求項49】
細胞内におけるmGluR5レセプター機能を阻害する方法であって、mGluR5を発現できる細胞に請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量を接触させることを含む、前記方法。
【請求項50】
前記細胞に別の治療剤の有効量を接触させることをさらに含む、請求項49に記載の方法。
【請求項51】
細胞内におけるmGluR5レセプター機能を阻害する方法であって、mGluR5を発現できる細胞に請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量を接触させることを含む、前記方法。
【請求項52】
前記細胞に別の治療剤の有効量を接触させることをさらに含む、請求項51に記載の方法。
【請求項53】
組成物を調製する方法であって、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と薬学的許容し得る担体又は賦形剤とを混合することを含む、前記方法。
【請求項54】
請求項27に記載の組成物を含有するキット。
【公表番号】特表2006−506354(P2006−506354A)
【公表日】平成18年2月23日(2006.2.23)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2004−539883(P2004−539883)
【出願日】平成15年9月24日(2003.9.24)
【国際出願番号】PCT/US2003/030187
【国際公開番号】WO2004/029044
【国際公開日】平成16年4月8日(2004.4.8)
【出願人】(599108792)ユーロ−セルティーク エス.エイ. (134)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成18年2月23日(2006.2.23)
【国際特許分類】
【出願日】平成15年9月24日(2003.9.24)
【国際出願番号】PCT/US2003/030187
【国際公開番号】WO2004/029044
【国際公開日】平成16年4月8日(2004.4.8)
【出願人】(599108792)ユーロ−セルティーク エス.エイ. (134)
【Fターム(参考)】
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