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治療用分子および担体分子
説明

治療用分子および担体分子

本発明は、概して有用な治療用および予防用分子である、炭化水素鎖部分を含む化合物、さらに詳細には炭化水素鎖の化学誘導体化を含む化合物に関する。本発明は、炭化水素鎖部分が官能基、一部分または薬剤に対する担体分子である化合物をさらに提供する。本発明の化合物は、癌、プロテインキナーゼ c(PKC) にもしくはNFkBに関係または関連する状態、心血管状態、疼痛、炎症状態、糖尿病のような血管状態また免疫状態、神経状態および一連のウイルスまたは原核生物もしくは真核生物による感染を含めた一連の状態の治療および予防に特に有用である。本発明は、薬学的組成物および医療処置の方法をさらに提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
被験者におけるNFκBに関係または関連する状態、PKCβに関係または関連する状態、糖尿病のような血管状態または免疫状態、炎症、神経状態、心血管疾患および疼痛より選択される状態の治療または予防のための方法であって、
式中、
R1が、約9〜約26個の炭素原子の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、かつ一つまたは複数のオキサ、チア、ヒドロキシ、ヒドロペルオキシ、エポキシおよびペルオキシ置換を有してもよく;
R2、R4およびR6が、同じでもよく、かつそれぞれが、02、NO、NO2、S(O)x、C(H)y、H、COOH、P(X)δ(Y)、N(H)z、C=O、OH、

、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、モノ-酸ジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルチオ、S(O)x-C1-3アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロ、オキソ、アミジノおよびグアニジノ、C2-12 アルケニル、C2-12 アルキニル、アリール、ヘテロアリールならびにシアノから選択され、ここで、xおよびzが、0、1または2であり、かつyが、0、1、2または3であり、かつXが、O、SまたはNR8であり、Yが、OR9、SR10またはNR11Rl2であり、かつR8、R9、R10、R11およびR12が、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、δが、0または1であり;
R3、R5およびR7のそれぞれが、それぞれ[(CH2)j (COOH)k]l、[(CH2)m (COOH)n]o および[(CH2)p (COOH)q]rであり、ここで、j、mおよびpのそれぞれが、0、1、2、3、4、5または6であり、k、nおよびqのそれぞれが、0、1または2であり、かつl、oおよびrのそれぞれが、0または1であり、
c iおよびfのそれぞれが、0または1または2であり;
a、dおよびgのそれぞれが、0または1または2であり;
b、eおよびhのそれぞれが、0または1または2である
式(I):

で示される構造を有する化合物の有効量を該被験者に投与することを含み、
該投与が時間および条件において状態を予防または状態の一つもしくは複数の症状を改善するに十分である、方法。
【請求項2】
被験者が哺乳動物である、請求項1記載の方法。
【請求項3】
哺乳動物がヒトである、請求項2記載の方法。
【請求項4】
式(I)中、i、cおよびfのそれぞれが0(ゼロ)、i、cおよびfのうち二つが0(ゼロ)、もしくはi、cおよびfのうち一つが0(ゼロ)であるか;またはi、cおよびfのそれぞれが1であり;i、cおよびfのうち二つが1であり、もしくはi、cおよびfのうち一つが1であるか;またはi、cおよびfのそれぞれが2であり、i、cおよびfのうち二つが2であり、もしくはi、cおよびfのうち一つが2である、請求項1記載の方法。
【請求項5】
式(I)中、g、aおよびdのそれぞれが0(ゼロ)、g、aおよびdのうち二つが0(ゼロ)、もしくはg、aおよびdのうち一つが0(ゼロ)であるか;またはg、aおよびdのそれぞれが1であり;g、aおよびdのうち二つが1であり、もしくはg、aおよびdのうち一つが1であるか;またはg、aおよびdのそれぞれが2であり、g、aおよびdのうち二つが2であり、もしくはg、aおよびdのうち一つが2である、請求項1または4記載の方法。
【請求項6】
式(I)中、h、bおよびeのそれぞれが0(ゼロ)、h、bおよびeのうち二つが0(ゼロ)、もしくはh、bおよびeのうち一つが0(ゼロ)であるか;またはh、bおよびeのそれぞれが1であり;h、bおよびeのうち二つが1であり、もしくはh、bおよびeのうち一つが1であるか;またはh、bおよびeのそれぞれが2であり、h、bおよびeのうち二つが2であり、もしくはh、bおよびeのうち一つが2である、請求項1または4または5のいずれか一項記載の方法。
【請求項7】
L-アミノ酸が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンより選択される、請求項1または4または5または6のいずれか一項記載の方法。
【請求項8】
アミノ酸の化学アナログが、α-アミノ酪酸、α-アミノ-α-メチルブチレート、アミノシクロプロパンカルボキシレート、アミノイソ酪酸、アミノノルボニルカルボキシレート、シクロヘキシルアラニン、シクロペンチルアラニン、D-アラニン、D-アルギニン、D-アスパラギン酸、メチルメチオニン、D-システイン、N-メチルノルロイシン、D-グルタミン、D-グルタミン酸、メチルオルニチン、D-ヒスチジン、N-メチルフェニルアラニン、D-イソロイシン、D-ロイシン、D-リジン、D-メチオニン、D-オルニチン、D-フェニルアラニン、D-プロリン、D-セリン、D-トレオニン、D-トリプトファン、D-チロシン、D-バリン、D-α-メチルアラニン、D-α-メチルアルギニン、D-α-メチルアスパラギン、D-α-メチルアスパルテート、D-α-メチルシステイン、D-α-メチルグルタミン、D-α-メチルヒスチジン、D-α-メチルイソロイシン、D-α-メチルロイシン、D-α-メチルリジン、D-α-メチルメチオニン、D-α-メチルオルニチン、D-α-メチルフェニルアラニン、D-α-メチルプロリン、D-α-メチルセリン、D-α-メチルトレオニン、D-α-メチルトリプトファン、D-α-メチルチロシン、D-α-メチルバリン、D-N-メチルアラニン、D-N-メチルアルギニン、D-N-メチルアスパラギン、D-N-メチルアスパルテート、D-N-メチルシステイン、D-N-メチルグルタミン、D-N-メチルグルタメート、D-N-メチルヒスチジン、D-N-メチルイソロイシン、D-N-メチルロイシン、D-N-メチルリジン、N-メチルシクロヘキシルアラニン、D-N-メチルオルニチン、N-メチルグリシン、N-メチルアミノイソブチレート、N-(1-メチルプロピル)グリシン、N-(2-メチルプロピル)グリシン、D-N-メチルトリプトファン、D-N-メチルチロシン、D-N-メチルバリン、γ-アミノ酪酸、L-t-ブチルグリシン、L-エチルグリシン、L-ホモフェニルアラニン、L-α-メチルアルギニン、L-α-メチルアスルテート、L-α-メチルシステイン、L-α-メチルグルタミン、L-α-メチルヒスチジン、L-α-メチルイソロイシン、L-α-メチルロイシン、L-α-メチルメチオニン、L-α-メチルノルバリン、L-α-メチルフェニルアラニン、L-α-メチルセリン、L-α-メチルトリプトファン、L-α-メチルバリン、N-(N-(2,2-ジフェニルエチル)カルバミルメチル)グリシンおよび1-カルボキシ-1-(2,2-ジフェニル-エチルアミノ)シクロプロパンより選択される、請求項1または4または5または6記載の方法。
【請求項9】
サイトカインが、

より選択される、請求項1または4または5または6のいずれか一項記載の方法。
【請求項10】
アポトーシスタンパク質が





より選択される、請求項1または4または5または6のいずれか一項記載の方法。
【請求項11】
生存促進タンパク質が、Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-1およびA1より選択される、請求項1または4または5または6のいずれか一項記載の方法。
【請求項12】
化合物が、




より選択される、請求項1または4または5または6のいずれか一項記載の方法。
【請求項13】
処置が、とりわけ神経障害性または神経性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、片頭痛、頭痛、炎症性疼痛、術後疼痛、多発性硬化症による疼痛、パーキンソン病または他の神経学的障害または自己免疫障害または不安の時期の後もしくはその間、遅発性筋肉痛、熱傷または感染の間もしくはその後または痙攣、ポリオ後疼痛、双極性障害、パニック発作または癲癇を含む疼痛のためのものである、請求項1記載の方法。
【請求項14】
処置が、大鬱病(単一エピソード、再発性、メランコリー型);非定型鬱病;気分変調症;亜症候群性鬱病;激越性鬱病;抑鬱期;癌、糖尿病、または心筋梗塞後と共存する鬱病;退行期鬱病;双極性障害;心因性鬱病;内因性および反応性鬱病;強迫性障害;または過食症を含めた鬱病のためのものであり、さらにNAALADアーゼ阻害剤を疼痛(単独またはモルヒネ、コデインもしくはデキストロプロポキシフェンと組み合わせて与える);強迫性人格障害;外傷後ストレス障害;高血圧症;アテローム性動脈硬化症;不安;神経性無食欲症;パニック;社会恐怖症;吃音症;睡眠障害;慢性疲労;アルツハイマー病に関連する認知障害;アルコール乱用;食欲障害;体重減少;広場恐怖症;記憶改善;健忘症;禁煙;ニコチン離脱症候群の症状;月経前症候群に関連する気分および/または食欲の異常;月経前症候群に関連する抑鬱気分および/または炭水化物欲求;ニコチン離脱に関連する気分異常、食欲異常または常習性に寄与する異常;概日リズム障害;境界人格障害;ヒポコンドリー;月経前症候群(PMS);黄体後期不快気分障害;月経前不快気分障害;抜毛癖;他の抗鬱剤中止後の症状;攻撃的/間欠性爆発性障害;強迫性賭博;強迫性消費;強迫性性行為;精神活性物質使用障害;性障害;精神分裂病;早漏;またはストレス、苦悩、怒り、拒否感受性および精神的もしくは身体的エネルギーの欠如より選択される精神症状を患う患者を処置するために使用できる、請求項1記載の方法。
【請求項15】
処置が、中程度精神遅滞;重症精神遅滞;深度精神遅滞;詳細不明の精神遅滞;自閉性障害;広汎性発達障害NOS;注意欠陥多動性障害;行為障害、集団型;行為障害、単独攻撃型;行為障害、分離不能型;トゥレット障害;慢性運動性または発声性チック障害;一過性チック障害;チック障害NOS;アルツハイマー型一次性変性痴呆、老年期発症型、合併症なし;アルツハイマー型一次性変性痴呆、老年期発症型、せん妄を伴う;アルツハイマー型一次性変性痴呆、老年期発症型、妄想を伴う;アルツハイマー型一次性変性痴呆、老年期発症型、鬱病を伴う;アルツハイマー型一次性変性痴呆、初老期発症型、合併症なし;アルツハイマー型一次性変性痴呆、初老期発症型、せん妄を伴う;アルツハイマー型一次性変性痴呆、初老期発症型、妄想を伴う;アルツハイマー型一次性変性痴呆、初老期発症型、鬱病を伴う;多発梗塞性痴呆、合併症なし;多発梗塞性痴呆、せん妄を伴う;多発梗塞性痴呆、妄想を伴う;多発梗塞性痴呆、鬱病を伴う;老人性痴呆NOS;初老性痴呆NOS;アルコール離脱せん妄;アルコール幻覚症;アルコール中毒に関連するアルコール性痴呆;アンフェタミンまたは同様に作用する交感神経作用薬による中毒;アンフェタミンまたは同様に作用する交感神経作用薬による妄想性障害;大麻妄想性障害;コカイン中毒;コカインせん妄;コカイン妄想性障害;幻覚薬性幻覚症;幻覚薬妄想性障害;幻覚薬気分障害;幻覚薬性幻覚薬後知覚障害;フェンシクリジン(PCP)または同様に作用するアリールシクロヘキシルアミンによる中毒;フェンシクリジン(PCP)または同様に作用するアリールシクロヘキシルアミンによるせん妄;フェンシクリジン(PCP)または同様に作用するアリールシクロヘキシルアミンによる妄想性障害;フェンシクリジン(PCP)または同様に作用するアリールシクロヘキシルアミンによる気分障害;フェンシクリジン(PCP)または同様に作用するアリールシクロヘキシルアミンによる器質性精神障害NOS;その他または詳細不明の精神活性物質による中毒;その他または詳細不明の精神活性物質によるせん妄;その他または詳細不明の精神活性物質による痴呆;その他または詳細不明の精神活性物質による妄想性障害;その他または詳細不明の精神活性物質による幻覚症;その他または詳細不明の精神活性物質による気分障害;その他または詳細不明の精神活性物質による不安障害;その他または詳細不明の精神活性物質による人格障害;その他または詳細不明の精神活性物質による器質性精神障害NOS;せん妄;痴呆;器質性妄想症障害;器質性幻覚症;器質性気分障害;器質性不安障害;器質的人格障害;器質性精神障害;強迫性障害;外傷後ストレス障害;全般性不安障害;不安障害NOS;身体醜形障害;心気症(または心気的神経症);身体化障害;鑑別不能型身体表現性障害;身体表現性障害NOS;間欠性爆発性障害;盗癖;病的賭博;放火癖;抜毛癖および衝動制御障害NOSのためのものである、請求項1記載の方法。
【請求項16】
処置が、緊張型精神分裂病、亜慢性期;緊張型精神分裂病、慢性期;緊張型精神分裂病、急性増悪を伴う亜慢性期;緊張型精神分裂病、急性増悪を伴う慢性期;緊張型精神分裂病、寛解期;緊張型精神分裂病、詳細不明;解体型精神分裂病、慢性期;解体型精神分裂病、急性増悪を伴う亜慢性期;解体型精神分裂病、急性増悪を伴う慢性期;解体型精神分裂病、寛解期;解体型精神分裂病、詳細不明;妄想型精神分裂病、亜慢性期;妄想型精神分裂病、慢性期;妄想型精神分裂病、急性増悪を伴う亜慢性期;妄想型精神分裂病、急性増悪を伴う慢性期;妄想型精神分裂病、寛解期;妄想型精神分裂病、詳細不明;鑑別不能型精神分裂病、亜慢性期;鑑別不能型精神分裂病、慢性期;鑑別不能型精神分裂病、急性増悪を伴う亜慢性期;鑑別不能型精神分裂病、急性増悪を伴う慢性期;鑑別不能型精神分裂病、寛解期;鑑別不能型精神分裂病、詳細不明;残遺型精神分裂病、亜慢性期;残遺型精神分裂病、慢性期;残遺型精神分裂病、急性増悪を伴う亜慢性期;残遺型精神分裂病、急性増悪を伴う慢性期;残遺型精神分裂病、寛解期;残遺型精神分裂病、詳細不明;妄想性(パラノイド)障害;短期反応精神病;分裂病様障害;分裂感情障害;誘発性精神病障害;精神病NOS(非定型精神病);双極性障害、混合型、重症、精神症状を伴わない;双極性障害、そう病型、重症、精神症状を伴わない;双極性障害、鬱病型、重症、精神症状を伴わない;双極性障害、混合型、精神症状を伴う;双極性障害、そう病型、精神症状を伴う;双極性障害、鬱病型、精神症状を伴う;双極性障害NOS;大鬱病、単一エピソード、精神症状を伴う;大鬱病、再発性、精神症状を伴う;妄想性人格障害;分裂病質人格障害;分裂病型人格障害;反社会的人格障害;および境界性人格障害のためのものである、請求項1記載の方法。
【請求項17】
処置が、不安障害、パニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、広場恐怖を伴わないパニック障害、パニック障害の既往がない広場恐怖症、社会恐怖、単純恐怖、器質性不安障害、精神活性物質不安障害、分離不安障害、小児期または青年期の回避性障害、および過剰不安障害のためのものである、請求項1記載の方法。
【請求項18】
処置が、心血管疾患のためのものであり、該心血管疾患が脳卒中および全身血管系の任意の状態を含み、かつアテローム性動脈硬化症、慢性心不全および全身心疾患を含む、請求項1記載の方法。
【請求項19】
式中、
R1が、約9〜約26個の炭素原子の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、かつ一つまたは複数のオキサ、チア、ヒドロキシ、ヒドロペルオキシ、エポキシおよびペルオキシ置換を有してもよく;
R2、R4およびR6が、同じでもまたは異なっていてもよく、かつそれぞれが、02、NO、NO2、S(O)x、C(H)y、H、COOH、P(X)δ(Y)、N(H)z、C=O、OH、

、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、モノ-酸ジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルチオ、S(O)x-C1-3アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロ、オキソ、アミジノおよびグアニジノ、C2-12 アルケニル、C2-12 アルキニル、アリール、ヘテロアリールならびにシアノから選択され、ここで、xおよびzが、0、1または2であり、かつyが、0、1、2または3であり、かつXが、O、SまたはNR8であり、Yが、OR9、SR10またはNR11Rl2であり、かつR8、R9、R10、R11およびR12が、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、δが、0または1であり;
R3、R5およびR7のそれぞれが、それぞれ[(CH2)j (COOH)k]l、 [(CH2)m (COOH)n]o および[(CH2)p (COOH)q] rであり、ここで、j、mおよびpのそれぞれが、0、1、2、3、4、5または6であり、k、nおよびqのそれぞれが、0、1または2であり、かつl、oおよびrのそれぞれが、0または1であり、
c、iおよびfのそれぞれが、0または1または2であり;
a、dおよびgのそれぞれが、0または1または2であり;ならびに
b、eおよびhのそれぞれが、0または1または2である
一般式(I):

で示される化合物。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【図14】
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【図15】
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【図16】
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【図17】
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【公表番号】特表2007−522118(P2007−522118A)
【公表日】平成19年8月9日(2007.8.9)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−549788(P2006−549788)
【出願日】平成17年1月28日(2005.1.28)
【国際出願番号】PCT/AU2005/000098
【国際公開番号】WO2005/073164
【国際公開日】平成17年8月11日(2005.8.11)
【出願人】(506261268)ペプリン バイオリピッズ ピーティーワイ エルティーディー (1)
【Fターム(参考)】