説明

治療用化合物

本発明は、キナーゼPDK1の阻害剤であり、したがって、骨髄増殖性疾患又は癌の治療にとって有用である、ピラゾロピリジン及びイミダゾピリジンに関する。これらの化合物はまた、FGFR3、NTRK3、RP−S6K、及びWEE1などのその他のキナーゼの阻害剤として有用である。さらに、本化合物はまた、微小管親和性調節キナーゼ(MARK)を選択的に阻害し、したがって、アルツハイマー病の治療又は予防にとって有用である。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
【化1】

[式中、
X及びYは、両方ともNであり、ZはCであるか、或いはX及びZは、両方ともNであり、YはCであるかのいずれかであり;
は、直接結合、−(C≡C)(C=O)(NR(CR(NR(C=O)−又は−(CR(C=O)(NR(CR−であり;
aは、1又は2であり;
bは、0又は1であり;
cは、0又は1であり;
dは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;
は、−O(CR−又は−(NR)(C=O)−であり;
は、直接結合、−C≡C−又は−(HC=CH)(CR(NR−であり;
eは、0又は1であり;
は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、N(R、SO、Si(R、或いは環であり、該環は、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、アゼチジニル、N、O、及びSから独立して選択される1、2、若しくは3個の原子を含有する5員若しくは6員の飽和若しくは部分飽和複素環、N、O、及びSから独立して選択され、そのうち2個以上のヘテロ原子がO若しくはSであることはない1、2、3、若しくは4個のヘテロ原子を含有する5員の芳香族複素環、1、2、若しくは3個のN原子を含有する6員の芳香族複素環、又はN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、若しくは4個のヘテロ原子を含有する7員ないし15員の不飽和、部分飽和、若しくは飽和複素環であり;該環はL−Rから独立して選択される1、2、又は3個の基によって置換されていてもよく;
は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、N(R、或いは環から選択され、該環は、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、アゼチジニル、N、O、及びSから独立して選択される1、2、若しくは3個の原子を含有する5員若しくは6員の飽和若しくは部分飽和複素環、N、O、及びSから独立して選択され、そのうち2個以上のヘテロ原子がO若しくはSであることはない1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有する5員の芳香族複素環、1、2、若しくは3個の窒素原子を含有する6員の芳香族複素環、又はN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、若しくは4個のヘテロ原子を含有する7員ないし15員の不飽和、部分飽和、若しくは飽和複素環であり;該環のいずれもRから独立して選択される1、2、又は3個の基で置換されていてもよく;
は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、N(R、或いは環から選択され、該環は、C6−10アリール、C6−10アリールC1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、アゼチジニル、N、O、及びSから独立して選択される1、2、若しくは3個の原子を含有する5員若しくは6員の飽和若しくは部分飽和複素環、N、O、及びSから独立して選択され、そのうち2個以上のヘテロ原子がO若しくはSであることはない1、2、3、若しくは4個のヘテロ原子を含有する5員の芳香族複素環、1、2、若しくは3個の窒素原子を含有する6員の芳香族複素環、又はN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、若しくは4個のヘテロ原子を含有する7員ないし15員の不飽和、部分飽和、若しくは飽和複素環であり;該環のいずれもヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、及びヒドロキシC1−6アルキルから独立して選択される1、2、又は3個の基によって置換されていてもよく;
は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、N(R、或いは環から選択され、該環は、C6−10アリール、C6−10アリールC1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、アゼチジニル、N、O、及びSから独立して選択される1、2、若しくは3個の原子を含有する5員若しくは6員の飽和若しくは部分飽和複素環、N、O、及びSから独立して選択され、そのうち2個以上のヘテロ原子がO若しくはSであることはない1、2、3、若しくは4個のヘテロ原子を含有する5員の芳香族複素環、1、2、若しくは3個の窒素の原子を含有する6員の芳香族複素環、又はN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、若しくは4個のヘテロ原子を含有する7員ないし15員の不飽和、部分飽和、若しくは飽和複素環であり;該環のいずれもL−Rから独立して選択される1、2、又は3個の基で置換されていてもよく;
は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、又はN(Rであり;
は、直接結合、−(CR(C=O)(NR(C=O)(O)(CR(NR−又は−(NR(SO(NR(CR−であり;
は、直接結合又は−(C=O)(NR(C=O)(CR−であり;
fは、0又は1であり;
gは、0又は1であり;
及びRの各々は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、又はハロC1−6アルコキシであり;
は、水素又はC1−6アルキルであり;
は、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、アミノ、(C1−6アルキル)アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、或いは環であり、該環は、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、アゼチジニル、N、O、及びSから独立して選択される1、2、若しくは3個の原子を含有する5、6、若しくは7員の飽和若しくは部分飽和複素環、N、O、及びSから独立して選択され、そのうち2個以上のヘテロ原子が、O若しくはSであることはない1、2、3、若しくは4個のヘテロ原子を含有する5員の芳香族複素環、又は1、2、若しくは3個のN原子を含有する6員の芳香族複素環であり;該環のいずれも、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、アミノ、(C1−6アルキル)アミノ、及びジ(C1−6アルキル)アミノから独立して選択される1、2、又は3個の基で置換されていてもよく;
は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、又はSOであり;
は、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、或いは環であり、該環は、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、アゼチジニル、N、O、及びSから独立して選択される1、2、若しくは3個の原子を含有する5、6、又は7員の飽和若しくは部分飽和複素環、N、O、及びSから独立して選択され、そのうち2個以上のヘテロ原子が、O若しくはSであることはない1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有する5員の芳香族複素環、又は1、2、又は3個のN原子を含有する6員の芳香族複素環であり;該環のいずれも、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、アミノ、(C1−6アルキル)アミノ、及びジ(C1−6アルキル)アミノから独立して選択される1、2、又は3個の基によって置換されていてもよく;
及びRの各々は独立して、水素又はC1−6アルキルである]
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項2】
請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくはは互変異性体を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項3】
同時、別個、又は連続した投与のための、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、及び抗癌剤。
【請求項4】
治療において使用するための、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項5】
PDK1、FGFR3、NTRK3、RP−S6K、WEE1、及びMARKから選択されるキナーゼのうち1種以上の阻害により改善可能な1種以上の症状の、治療又は予防において使用するための、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項6】
PDK1、FGFR3、NTRK3、RP−S6K、WEE1、及びMARKから選択されるキナーゼのうち1種以上の阻害により改善可能な1種以上の症状の、治療又は予防のための方法であって、請求項1に記載の化合物又は請求項1に記載の化合物を含んでなる組成物の有効量、それを必要とする患者にを投与することを含んでなる該方法。

【公表番号】特表2011−530511(P2011−530511A)
【公表日】平成23年12月22日(2011.12.22)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−522108(P2011−522108)
【出願日】平成21年7月27日(2009.7.27)
【国際出願番号】PCT/US2009/051786
【国際公開番号】WO2010/017047
【国際公開日】平成22年2月11日(2010.2.11)
【出願人】(390023526)メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【出願人】(595152759)MSD株式会社 (22)
【Fターム(参考)】