治療用化合物
本発明は、キナーゼPDK1の阻害剤であり、したがって、骨髄増殖性疾患又は癌の治療にとって有用である、ピラゾロピリジン及びイミダゾピリジンに関する。これらの化合物はまた、FGFR3、NTRK3、RP−S6K、及びWEE1などのその他のキナーゼの阻害剤として有用である。さらに、本化合物はまた、微小管親和性調節キナーゼ(MARK)を選択的に阻害し、したがって、アルツハイマー病の治療又は予防にとって有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
【化1】
[式中、
X及びYは、両方ともNであり、ZはCであるか、或いはX及びZは、両方ともNであり、YはCであるかのいずれかであり;
L1は、直接結合、−(C≡C)a(C=O)b(NRc)c(CRaRb)d(NRc)c(C=O)b−又は−(CRaRb)d(C=O)b(NRc)c(CRaRb)d−であり;
aは、1又は2であり;
bは、0又は1であり;
cは、0又は1であり;
dは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;
L2は、−O(CRaRb)d−又は−(NRc)(C=O)b−であり;
L3は、直接結合、−C≡C−又は−(HC=CH)e(CRaRb)d(NRc)c−であり;
eは、0又は1であり;
R1は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、N(Rx)2、SO2Rx、Si(Rx)3、或いは環であり、該環は、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、アゼチジニル、N、O、及びSから独立して選択される1、2、若しくは3個の原子を含有する5員若しくは6員の飽和若しくは部分飽和複素環、N、O、及びSから独立して選択され、そのうち2個以上のヘテロ原子がO若しくはSであることはない1、2、3、若しくは4個のヘテロ原子を含有する5員の芳香族複素環、1、2、若しくは3個のN原子を含有する6員の芳香族複素環、又はN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、若しくは4個のヘテロ原子を含有する7員ないし15員の不飽和、部分飽和、若しくは飽和複素環であり;該環はL4−Rdから独立して選択される1、2、又は3個の基によって置換されていてもよく;
R2は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、N(Rx)2、或いは環から選択され、該環は、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、アゼチジニル、N、O、及びSから独立して選択される1、2、若しくは3個の原子を含有する5員若しくは6員の飽和若しくは部分飽和複素環、N、O、及びSから独立して選択され、そのうち2個以上のヘテロ原子がO若しくはSであることはない1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有する5員の芳香族複素環、1、2、若しくは3個の窒素原子を含有する6員の芳香族複素環、又はN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、若しくは4個のヘテロ原子を含有する7員ないし15員の不飽和、部分飽和、若しくは飽和複素環であり;該環のいずれもReから独立して選択される1、2、又は3個の基で置換されていてもよく;
R3は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、N(Rx)2、或いは環から選択され、該環は、C6−10アリール、C6−10アリールC1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、アゼチジニル、N、O、及びSから独立して選択される1、2、若しくは3個の原子を含有する5員若しくは6員の飽和若しくは部分飽和複素環、N、O、及びSから独立して選択され、そのうち2個以上のヘテロ原子がO若しくはSであることはない1、2、3、若しくは4個のヘテロ原子を含有する5員の芳香族複素環、1、2、若しくは3個の窒素原子を含有する6員の芳香族複素環、又はN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、若しくは4個のヘテロ原子を含有する7員ないし15員の不飽和、部分飽和、若しくは飽和複素環であり;該環のいずれもヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、及びヒドロキシC1−6アルキルから独立して選択される1、2、又は3個の基によって置換されていてもよく;
R4は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、N(Rx)2、或いは環から選択され、該環は、C6−10アリール、C6−10アリールC1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、アゼチジニル、N、O、及びSから独立して選択される1、2、若しくは3個の原子を含有する5員若しくは6員の飽和若しくは部分飽和複素環、N、O、及びSから独立して選択され、そのうち2個以上のヘテロ原子がO若しくはSであることはない1、2、3、若しくは4個のヘテロ原子を含有する5員の芳香族複素環、1、2、若しくは3個の窒素の原子を含有する6員の芳香族複素環、又はN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、若しくは4個のヘテロ原子を含有する7員ないし15員の不飽和、部分飽和、若しくは飽和複素環であり;該環のいずれもL5−Rfから独立して選択される1、2、又は3個の基で置換されていてもよく;
R5は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、又はN(Rx)2であり;
L4は、直接結合、−(CRaRb)d(C=O)b(NRc)c(C=O)b(O)g(CRaRb)d(NRc)c−又は−(NRc)c(SO2)f(NRc)c(CRaRb)d−であり;
L5は、直接結合又は−(C=O)b(NRc)c(C=O)b(CRaRb)d−であり;
fは、0又は1であり;
gは、0又は1であり;
Ra及びRbの各々は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、又はハロC1−6アルコキシであり;
Rcは、水素又はC1−6アルキルであり;
Rdは、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、アミノ、(C1−6アルキル)アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、或いは環であり、該環は、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、アゼチジニル、N、O、及びSから独立して選択される1、2、若しくは3個の原子を含有する5、6、若しくは7員の飽和若しくは部分飽和複素環、N、O、及びSから独立して選択され、そのうち2個以上のヘテロ原子が、O若しくはSであることはない1、2、3、若しくは4個のヘテロ原子を含有する5員の芳香族複素環、又は1、2、若しくは3個のN原子を含有する6員の芳香族複素環であり;該環のいずれも、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、アミノ、(C1−6アルキル)アミノ、及びジ(C1−6アルキル)アミノから独立して選択される1、2、又は3個の基で置換されていてもよく;
Reは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、又はSO2Rxであり;
Rfは、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、或いは環であり、該環は、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、アゼチジニル、N、O、及びSから独立して選択される1、2、若しくは3個の原子を含有する5、6、又は7員の飽和若しくは部分飽和複素環、N、O、及びSから独立して選択され、そのうち2個以上のヘテロ原子が、O若しくはSであることはない1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有する5員の芳香族複素環、又は1、2、又は3個のN原子を含有する6員の芳香族複素環であり;該環のいずれも、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、アミノ、(C1−6アルキル)アミノ、及びジ(C1−6アルキル)アミノから独立して選択される1、2、又は3個の基によって置換されていてもよく;
Rx及びRyの各々は独立して、水素又はC1−6アルキルである]
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項2】
請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくはは互変異性体を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項3】
同時、別個、又は連続した投与のための、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、及び抗癌剤。
【請求項4】
治療において使用するための、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項5】
PDK1、FGFR3、NTRK3、RP−S6K、WEE1、及びMARKから選択されるキナーゼのうち1種以上の阻害により改善可能な1種以上の症状の、治療又は予防において使用するための、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項6】
PDK1、FGFR3、NTRK3、RP−S6K、WEE1、及びMARKから選択されるキナーゼのうち1種以上の阻害により改善可能な1種以上の症状の、治療又は予防のための方法であって、請求項1に記載の化合物又は請求項1に記載の化合物を含んでなる組成物の有効量、それを必要とする患者にを投与することを含んでなる該方法。
【請求項1】
式I:
【化1】
[式中、
X及びYは、両方ともNであり、ZはCであるか、或いはX及びZは、両方ともNであり、YはCであるかのいずれかであり;
L1は、直接結合、−(C≡C)a(C=O)b(NRc)c(CRaRb)d(NRc)c(C=O)b−又は−(CRaRb)d(C=O)b(NRc)c(CRaRb)d−であり;
aは、1又は2であり;
bは、0又は1であり;
cは、0又は1であり;
dは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;
L2は、−O(CRaRb)d−又は−(NRc)(C=O)b−であり;
L3は、直接結合、−C≡C−又は−(HC=CH)e(CRaRb)d(NRc)c−であり;
eは、0又は1であり;
R1は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、N(Rx)2、SO2Rx、Si(Rx)3、或いは環であり、該環は、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、アゼチジニル、N、O、及びSから独立して選択される1、2、若しくは3個の原子を含有する5員若しくは6員の飽和若しくは部分飽和複素環、N、O、及びSから独立して選択され、そのうち2個以上のヘテロ原子がO若しくはSであることはない1、2、3、若しくは4個のヘテロ原子を含有する5員の芳香族複素環、1、2、若しくは3個のN原子を含有する6員の芳香族複素環、又はN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、若しくは4個のヘテロ原子を含有する7員ないし15員の不飽和、部分飽和、若しくは飽和複素環であり;該環はL4−Rdから独立して選択される1、2、又は3個の基によって置換されていてもよく;
R2は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、N(Rx)2、或いは環から選択され、該環は、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、アゼチジニル、N、O、及びSから独立して選択される1、2、若しくは3個の原子を含有する5員若しくは6員の飽和若しくは部分飽和複素環、N、O、及びSから独立して選択され、そのうち2個以上のヘテロ原子がO若しくはSであることはない1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有する5員の芳香族複素環、1、2、若しくは3個の窒素原子を含有する6員の芳香族複素環、又はN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、若しくは4個のヘテロ原子を含有する7員ないし15員の不飽和、部分飽和、若しくは飽和複素環であり;該環のいずれもReから独立して選択される1、2、又は3個の基で置換されていてもよく;
R3は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、N(Rx)2、或いは環から選択され、該環は、C6−10アリール、C6−10アリールC1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、アゼチジニル、N、O、及びSから独立して選択される1、2、若しくは3個の原子を含有する5員若しくは6員の飽和若しくは部分飽和複素環、N、O、及びSから独立して選択され、そのうち2個以上のヘテロ原子がO若しくはSであることはない1、2、3、若しくは4個のヘテロ原子を含有する5員の芳香族複素環、1、2、若しくは3個の窒素原子を含有する6員の芳香族複素環、又はN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、若しくは4個のヘテロ原子を含有する7員ないし15員の不飽和、部分飽和、若しくは飽和複素環であり;該環のいずれもヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、及びヒドロキシC1−6アルキルから独立して選択される1、2、又は3個の基によって置換されていてもよく;
R4は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、N(Rx)2、或いは環から選択され、該環は、C6−10アリール、C6−10アリールC1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、アゼチジニル、N、O、及びSから独立して選択される1、2、若しくは3個の原子を含有する5員若しくは6員の飽和若しくは部分飽和複素環、N、O、及びSから独立して選択され、そのうち2個以上のヘテロ原子がO若しくはSであることはない1、2、3、若しくは4個のヘテロ原子を含有する5員の芳香族複素環、1、2、若しくは3個の窒素の原子を含有する6員の芳香族複素環、又はN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、若しくは4個のヘテロ原子を含有する7員ないし15員の不飽和、部分飽和、若しくは飽和複素環であり;該環のいずれもL5−Rfから独立して選択される1、2、又は3個の基で置換されていてもよく;
R5は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、又はN(Rx)2であり;
L4は、直接結合、−(CRaRb)d(C=O)b(NRc)c(C=O)b(O)g(CRaRb)d(NRc)c−又は−(NRc)c(SO2)f(NRc)c(CRaRb)d−であり;
L5は、直接結合又は−(C=O)b(NRc)c(C=O)b(CRaRb)d−であり;
fは、0又は1であり;
gは、0又は1であり;
Ra及びRbの各々は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、又はハロC1−6アルコキシであり;
Rcは、水素又はC1−6アルキルであり;
Rdは、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、アミノ、(C1−6アルキル)アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、或いは環であり、該環は、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、アゼチジニル、N、O、及びSから独立して選択される1、2、若しくは3個の原子を含有する5、6、若しくは7員の飽和若しくは部分飽和複素環、N、O、及びSから独立して選択され、そのうち2個以上のヘテロ原子が、O若しくはSであることはない1、2、3、若しくは4個のヘテロ原子を含有する5員の芳香族複素環、又は1、2、若しくは3個のN原子を含有する6員の芳香族複素環であり;該環のいずれも、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、アミノ、(C1−6アルキル)アミノ、及びジ(C1−6アルキル)アミノから独立して選択される1、2、又は3個の基で置換されていてもよく;
Reは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、又はSO2Rxであり;
Rfは、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、或いは環であり、該環は、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、アゼチジニル、N、O、及びSから独立して選択される1、2、若しくは3個の原子を含有する5、6、又は7員の飽和若しくは部分飽和複素環、N、O、及びSから独立して選択され、そのうち2個以上のヘテロ原子が、O若しくはSであることはない1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有する5員の芳香族複素環、又は1、2、又は3個のN原子を含有する6員の芳香族複素環であり;該環のいずれも、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、アミノ、(C1−6アルキル)アミノ、及びジ(C1−6アルキル)アミノから独立して選択される1、2、又は3個の基によって置換されていてもよく;
Rx及びRyの各々は独立して、水素又はC1−6アルキルである]
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項2】
請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくはは互変異性体を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項3】
同時、別個、又は連続した投与のための、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、及び抗癌剤。
【請求項4】
治療において使用するための、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項5】
PDK1、FGFR3、NTRK3、RP−S6K、WEE1、及びMARKから選択されるキナーゼのうち1種以上の阻害により改善可能な1種以上の症状の、治療又は予防において使用するための、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項6】
PDK1、FGFR3、NTRK3、RP−S6K、WEE1、及びMARKから選択されるキナーゼのうち1種以上の阻害により改善可能な1種以上の症状の、治療又は予防のための方法であって、請求項1に記載の化合物又は請求項1に記載の化合物を含んでなる組成物の有効量、それを必要とする患者にを投与することを含んでなる該方法。
【公表番号】特表2011−530511(P2011−530511A)
【公表日】平成23年12月22日(2011.12.22)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−522108(P2011−522108)
【出願日】平成21年7月27日(2009.7.27)
【国際出願番号】PCT/US2009/051786
【国際公開番号】WO2010/017047
【国際公開日】平成22年2月11日(2010.2.11)
【出願人】(390023526)メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【出願人】(595152759)MSD株式会社 (22)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成23年12月22日(2011.12.22)
【国際特許分類】
【出願日】平成21年7月27日(2009.7.27)
【国際出願番号】PCT/US2009/051786
【国際公開番号】WO2010/017047
【国際公開日】平成22年2月11日(2010.2.11)
【出願人】(390023526)メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【出願人】(595152759)MSD株式会社 (22)
【Fターム(参考)】
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