説明

治療用DLL4結合タンパク質

抗体、CDRグラフト化抗体、ヒト化抗体およびそのDLL4結合断片、高い親和性でDLL4と結合するタンパク質ならびにDLL4および/またはVEGF活性を中和するDLL4結合タンパク質を含めた、DLL4結合タンパク質が本明細書に記載される。DLL4結合タンパク質は、癌および腫瘍を治療または予防するのに、特に、腫瘍血管新生を治療または予防するのに有用である。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
DLL4と結合できる結合タンパク質であって、配列番号157、配列番号158、配列番号159、配列番号160、配列番号161、配列番号162、配列番号163および配列番号164からなるアミノ酸配列の群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む、結合タンパク質。
【請求項2】
抗原結合ドメインを含み、ヒトDLL4と結合できる結合タンパク質であって、前記抗原結合ドメインが、少なくとも1個のCDRを含み、
CDR−H1が、
−X−X−X−X(配列番号151)
[Xは、N、HまたはYであり;
は、Fであり;
は、Pであり;
は、Mであり;ならびに
は、AまたはSである];
配列番号157の残基31−35(CDR−H1 38H12);
配列番号161の残基31−35(CDR−H1 37D10);
配列番号163の残基31−35(CDR−H1 32C7);
配列番号165の残基31−35(CDR−H1 14G1);
配列番号167の残基31−35(CDR−H1 14A11);
配列番号169の残基31−35(CDR−H1 15D6);
配列番号171の残基31−35(CDR−H1 VH.1 1A11);
配列番号172の残基31−35(CDR−H1 VH.1a 1A11);
配列番号173の残基31−35(CDR−H1 VH.1b 1A11);
配列番号174の残基31−35(CDR−H1 VH.2a 1A11);
配列番号179の残基31−35(CDR−H1 VH.1 38H12);
配列番号180の残基31−35(CDR−H1 VH.1A 38H12);
配列番号181の残基31−35(CDR−H1 VH.1b 38H12);
配列番号182の残基31−35(CDR−H1 VH.2a 38H12);
配列番号187の残基31−35(CDR−H1 h1A11VH.1);
配列番号188の残基31−35(CDR−H1 h1A11.A6);
配列番号189の残基31−35(CDR−H1 h1A11.A8);
配列番号190の残基31−35(CDR−H1 h1A11.C6);
配列番号191の残基31−35(CDR−H1 h1A11.A11);
配列番号192の残基31−35(CDR−H1 h1A11.B5);
配列番号193の残基31−35(CDR−H1 h1A11.E12);
配列番号194の残基31−35(CDR−H1 h1A11.G3);
配列番号195の残基31−35(CDR−H1 h1A11.F5);および
配列番号196の残基31−35(CDR−H1 h1A11.H2)
からなる群から選択され、
CDR−H2が、
−X−X−X−X−X−X−X−X−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17(配列番号152)
[Xは、TまたはSであり;
は、Iであり;
は、Sであり;
は、SまたはGであり;
は、Sであり;
は、Dであり;
は、G、A、D、SまたはEであり;
は、TまたはWであり;
は、T、PまたはAであり;
10は、Y、S、TまたはNであり;
11は、YまたはIであり;
12は、RまたはGであり;
13は、Dであり;
14は、Sであり;
15は、Vであり;
16は、Kであり;ならびに
17は、Gである];
配列番号157の残基50−66(CDR−H2 38H12);
配列番号161の残基50−68(CDR−H2 37D10);
配列番号163の残基50−66(CDR−H2 32C7);
配列番号165の残基50−66(CDR−H2 14G1);
配列番号167の残基50−66(CDR−H2 14A11);
配列番号169の残基50−66(CDR−H2 15D6);
配列番号171の残基50−66(CDR−H2 VH.1 1A11);
配列番号172の残基50−66(CDR−H2 VH.1a 1A11);
配列番号173の残基50−66(CDR−H2 VH.1b 1A11);
配列番号174の残基50−66(CDR−H2 VH.2a 1A11);
配列番号179の残基50−66(CDR−H2 VH.1 38H12);
配列番号180の残基50−66(CDR−H2 VH.1A 38H12);
配列番号181の残基50−66(CDR−H2 VH.1b 38H12);
配列番号182の残基31−35(CDR−H1 VH.2a 38H12);
配列番号187の残基50−66(CDR−H2 h1A11VH.1);
配列番号188の残基50−66(CDR−H2 h1A11.A6);
配列番号189の残基50−66(CDR−H2 h1A11.A8);
配列番号190の残基50−66(CDR−H2 h1A11.C6);
配列番号191の残基50−66(CDR−H2 h1A11.A11);
配列番号192の残基50−66(CDR−H2 h1A11.B5);
配列番号193の残基50−66(CDR−H2 h1A11.E12);
配列番号194の残基50−66(CDR−H2 h1A11.G3);
配列番号195の残基50−66(CDR−H2 h1A11.F5);および
配列番号196の残基50−66(CDR−H2 h1A11.H2)
からなる群から選択され、
CDR−H3が、
−X−X−X−X−X−X−X−X(配列番号153)
[Xは、Gであり;
は、Yであり;
は、Yであり;
は、Nであり;
は、Sであり;
は、Pであり;
は、Fであり;
は、Aであり;ならびに
は、Y、FまたはSである];
配列番号157の残基99−107(CDR−H3 38H12);
配列番号161の残基101−111(CDR−H3 37D10);
配列番号163の残基99−105(CDR−H3 32C7);
配列番号165の残基99−105(CDR−H3 14G1);
配列番号167の残基99−110(CDR−H3 14A11);
配列番号169の残基99−110(CDR−H3 15D6);
配列番号171の残基99−107(CDR−H3 VH.1 1A11);
配列番号172の残基99−107(CDR−H3 VH.1a 1A11);
配列番号173の残基99−107(CDR−H3 VH.1b 1A11);
配列番号174の残基99−107(CDR−H3 VH.2a 1A11);
配列番号179の残基99−107(CDR−H3 VH.1 38H12);
配列番号180の残基99−107(CDR−H3 VH.1A 38H12);
配列番号181の残基99−107(CDR−H2 VH.1b 38H12);
配列番号182の残基99−107(CDR−H1 VH.2a 38H12);
配列番号187の残基99−107(CDR−H3 h1A11VH.1);
配列番号188の残基99−107(CDR−H3 h1A11.A6);
配列番号189の残基99−107(CDR−H3 h1A11.A8);
配列番号190の残基99−107(CDR−H3 h1A11.C6);
配列番号191の残基99−107(CDR−H3 h1A11.A11);
配列番号192の残基99−107(CDR−H3 h1A11.B5);
配列番号193の残基99−107(CDR−H3 h1A11.E12);
配列番号194の残基99−107(CDR−H3 h1A11.G3);
配列番号195の残基99−107(CDR−H3 h1A11.F5);および
配列番号196の残基99−107(CDR−H3 h1A11.H2)
からなる群から選択され、
CDR−L1が、
−X−X−X−X−X−X−X−X−X10−X11(配列番号154)
[Xは、Rであり;
は、Aであり;
は、Sであり;
は、EまたはQであり;
は、DまたはEであり;
は、Iであり;
は、YまたはWであり;
は、S、I、Y、NまたはRであり;
は、Nであり;
10は、Lであり;ならびに
11は、Aである];
配列番号158の残基24−34(CDR−L1 38H12);
配列番号162の残基24−34(CDR−L1 37D10);
配列番号164の残基24−34(CDR−L1 32C7);
配列番号166の残基24−34(CDR−L1 14G1);
配列番号168の残基23−37(CDR−L1 14A11);
配列番号170の残基23−37(CDR−L1 15D6);
配列番号175の残基24−34(CDR−L1 VL.1 1A11);
配列番号176の残基24−34(CDR−L1 VL.1a 1A11);
配列番号177の残基24−34(CDR−L1 VL.1b 1A11);
配列番号178の残基24−34(CDR−L1 VL.2a 1A11);
配列番号183の残基24−34(CDR−L1 VL.1 38H12);
配列番号184の残基24−34(CDR−L1 VL.1a 38H12);
配列番号185の残基24−34(CDR−L1 VL.1b 38H12);
配列番号186の残基24−34(CDR−L1 VL.2a 38H12);
配列番号197の残基24−34(CDR−L1 h1A11VL.1);
配列番号198の残基24−34(CDR−L1 h1A11.A2);
配列番号199の残基24−34(CDR−L1 h1A11.A12);
配列番号200の残基24−34(CDR−L1 h1A11.A7);
配列番号201の残基24−34(CDR−L1 h1A11.B4);
配列番号202の残基24−34(CDR−L1 h1A11.B5);および
配列番号203の残基24−34(CDR−L1 h1A11.E12)
からなる群から選択され、
CDR−L2が、
−X−X−X−X−X−X(配列番号155)
[Xは、Dであり;
は、Tであり;
は、NまたはSであり;
は、N、D、S、I、YまたはVであり;
は、Lであり;
は、Aであり;ならびに
は、Dである];
配列番号158の残基50−56(CDR−L2 38H12);
配列番号162の残基50−56(CDR−L2 37D10);
配列番号164の残基50−56(CDR−L2 32C7);
配列番号166の残基50−56(CDR−L2 14G1);
配列番号168の残基53−59(CDR−L2 14A11);
配列番号170の残基53−59(CDR−L2 15D6);
配列番号175の残基50−56(CDR−L2 VL.1 1A11);
配列番号176の残基50−56(CDR−L2 VL.1a 1A11);
配列番号177の残基50−56(CDR−L2 VL.1b 1A11);
配列番号178の残基50−56(CDR−L2 VL.2a 1A11);
配列番号183の残基50−56(CDR−L2 VL.1 38H12);
配列番号184の残基50−56(CDR−L2 VL.1a 38H12);
配列番号185の残基50−56(CDR−L2 VL.1b 38H12);
配列番号186の残基50−56(CDR−L2 VL.2a 38H12);
配列番号197の残基50−56(CDR−L2 h1A11VL.1);
配列番号198の残基50−56(CDR−L2 h1A11.A2);
配列番号199の残基50−56(CDR−L2 h1A11.A12);
配列番号200の残基50−56(CDR−L2 h1A11.A7);
配列番号201の残基50−56(CDR−L2 h1A11.B4);
配列番号202の残基50−56(CDR−L2 h1A11.B5);および
配列番号203の残基50−56(CDR−L2 h1A11.E12)
からなる群から選択され、
ならびに
CDR−L3が、
−X−X−X−X−X−X−X−X(配列番号156)
[Xは、Qであり;
は、Qであり;
は、Yであり;
は、N、DまたはTであり;
は、N、YまたはWであり;
は、YまたはVであり;
は、Pであり;
は、Pであり;ならびに
は、Tである];
配列番号158の残基89−97(CDR−L3 38H12);
配列番号162の残基89−97(CDR−L3 37D10);
配列番号164の残基89−97(CDR−L3 32C7);
配列番号166の残基89−98(CDR−L3 14G1);
配列番号168の残基92−100(CDR−L3 14A11);
配列番号170の残基92−100(CDR−L3 15D6);
配列番号175の残基89−97(CDR−L3 VL.1 1A11);
配列番号176の残基89−97(CDR−L3 VL.1a 1A11);
配列番号177の残基89−97(CDR−L3 VL.1b 1A11);
配列番号178の残基89−97(CDR−L3 VL.2a 1A11);
配列番号183の残基89−97(CDR−L3 VL.1 38H12);
配列番号184の残基89−97(CDR−L3 VL.1a 38H12);
配列番号185の残基89−97(CDR−L3 VL.1b 38H12);
配列番号186の残基89−97(CDR−L3 VL.2a 38H12);
配列番号197の残基89−97(CDR−L3 h1A11VL.1);
配列番号198の残基89−97(CDR−L3 h1A11.A2);
配列番号199の残基89−97(CDR−L3 h1A11.A12);
配列番号200の残基89−97(CDR−L3 h1A11.A7);
配列番号201の残基89−97(CDR−L3 h1A11.B4);
配列番号202の残基89−97(CDR−L3 h1A11.B5);および
配列番号203の残基89−97(CDR−L3 h1A11.E12)
からなる群から選択される
結合タンパク質。
【請求項3】
前記少なくとも1個のCDRが、
配列番号157の残基31−35(CDR−H1 38H12)、配列番号157の残基50−66(CDR−H2 38H12)、配列番号157の残基99−107(CDR−H3 38H12)、配列番号158の残基24−34(CDR−L1 38H12)、配列番号158の残基50−56(CDR−L2 38H12)、配列番号158の残基89−97(CDR−L3 38H12)、配列番号159の残基31−35(CDR−H1 1A11)、配列番号159の残基50−66(CDR−H2 1A11)、配列番号159の残基99−107(CDR−H3 1A11)、配列番号160の残基24−34(CDR−L1 1A11)、配列番号160の残基50−56(CDR−L2 1A11)、配列番号160の残基89−97(CDR−L3 1A11)、配列番号161の残基31−35(CDR−H1 37D10)、配列番号161の残基50−68(CDR−H2 37D10)、配列番号161の残基101−111(CDR−H3 37D10)、配列番号162の残基24−34(CDR−L1 37D10)、配列番号162の残基50−56(CDR−L2 37D10)、配列番号162の残基89−97(CDR−L3 37D10)、配列番号163の残基31−35(CDR−H1 32C7)、配列番号163の残基50−66(CDR−H2 32C7)、配列番号163の残基99−105(CDR−H3 32C7)、配列番号164の残基24−34(CDR−L1 32C7)、配列番号164の残基50−56(CDR−L2 32C7)、配列番号164の残基89−98(CDR−L3 32C7)、配列番号165の残基31−35(CDR−H1 14G1)、配列番号165の残基50−66(CDR−H2 14G1)、配列番号165の残基99−105(CDR−H3 14G1)、配列番号166の残基24−34(CDR−L1 14G1)、配列番号166の残基50−56(CDR−L2 14G1)、配列番号166の残基89−98(CDR−L3 14G1)、配列番号167の残基31−35(CDR−H1 14A11)、配列番号167の残基50−66(CDR−H2 14A11)、配列番号167の残基99−110(CDR−H3 14A11)、配列番号168の残基23−37(CDR−L1 14A11)、配列番号168の残基53−59(CDR−L2 14A11)、配列番号168の残基92−100(CDR−L3 14A11)、配列番号169の残基31−35(CDR−H1 15D6)、配列番号169の残基50−66(CDR−H2 15D6)、配列番号169の残基99−110(CDR−H3 15D6)、配列番号170の残基23−37(CDR−L1 15D6)、配列番号170の残基53−59(CDR−L2 15D6)、配列番号170の残基92−100(CDR−L3 15D6)、配列番号171の残基31−35(CDR−H1 VH.1 1A11)、配列番号171の残基50−66(CDR−H2 VH.1 1A11)、配列番号171の残基99−107(CDR−H3 VH.1 1A11)、配列番号172の残基31−35(CDR−H1 VH.1a 1A11)、配列番号172の残基50−66(CDR−H2 VH.1a 1A11)、配列番号172の残基99−107(CDR−H3 VH.1a 1A11)、配列番号173の残基31−35(CDR−H1 VH.1b 1A11)、配列番号173の残基50−66(CDR−H2 VH.1b 1A11)、配列番号173の残基99−107(CDR−H3 VH.1b 1A11)、配列番号174の残基31−35(CDR−H1 VH.2a 1A11)、配列番号174の残基50−66(CDR−H2 VH.2a 1A11)、配列番号174の残基99−107(CDR−H3 VH.2a 1A11)、配列番号175の残基24−34(CDR−L1 VL.1 1A11)、配列番号175の残基50−56(CDR−L2 VL.1 1A11)、配列番号175の残基89−97(CDR−L3 VL.1 1A11)、配列番号176の残基24−34(CDR−L1 VL.1a 1A11)、配列番号176の残基50−56(CDR−L2 VL.1a 1A11)、配列番号176の残基89−97(CDR−L3 VL.1a 1A11)、配列番号177の残基24−34(CDR−L1 VL.1b 1A11)、配列番号177の残基50−56(CDR−L2 VL.1b 1A11)、配列番号177の残基89−97(CDR−L3 VL.1b 1A11)、配列番号178の残基24−34(CDR−L1 VL.2a 1A11)、配列番号178の残基50−56(CDR−L2 VL.2a 1A11)、配列番号178の残基89−97(CDR−L3 VL.2a 1A11)、配列番号179の残基31−35(CDR−H1 VH.1 38H12)、配列番号179の残基50−66(CDR−H2 VH.1 38H12)、配列番号179の残基99−107(CDR−H3 VH.1 38H12)、配列番号180の残基31−35(CDR−H1 VH.1A 38H12)、配列番号180の残基50−66(CDR−H2 VH.1A 38H12)、配列番号180の残基99−107(CDR−H3 VH.1A 38H12)、配列番号181の残基31−35(CDR−H1 VH.1b 38H12)、配列番号181の残基50−66(CDR−H2 VH.1b 38H12)、配列番号181の残基99−107(CDR−H3 VH.1b 38H12)、配列番号182の残基31−35(CDR−H1 VH.2a 38H12)、配列番号182の残基50−66(CDR−H2 VH.2a 38H12)、配列番号182の残基99−107(CDR−H3 VH.2a 38H12)、配列番号183の残基24−34(CDR−L1 VL.1 38H12)、配列番号183の残基50−56(CDR−L2 VL.1 38H12)、配列番号183の残基89−97(CDR−L3 VL.1 38H12)、配列番号184の残基24−34(CDR−L1 VL.1a 38H12)、配列番号184の残基50−56(CDR−L2 VL.1a 38H12)、配列番号184の残基89−97(CDR−L3 VL.1a 38H12)、配列番号185の残基24−34(CDR−L1 VL.1b 38H12)、配列番号185の残基50−56(CDR−L2 VL.1b 38H12)、配列番号185の残基89−97(CDR−L3 VL.1b 38H12)、配列番号186の残基24−34(CDR−L1 VL.2a 38H12)、配列番号186の残基50−56(CDR−L2 VL.2a 38H12)、配列番号186の残基89−97(CDR−L3 VL.2a 38H12)、配列番号187の残基31−35(CDR−H1 h1A11VH.1)、配列番号187の残基50−66(CDR−H2 h1A11VH.1)、配列番号187の残基99−107(CDR−H3 h1A11VH.1)、配列番号188の残基31−35(CDR−H1 h1A11.A6)、配列番号188の残基50−66(CDR−H2 h1A11.A6)、配列番号188の残基99−107(CDR−H3 h1A11.A6)、配列番号189の残基31−35(CDR−H1 h1A11.A8)、配列番号189の残基50−66(CDR−H2 h1A11.A8)、配列番号189の残基99−107(CDR−H3 h1A11.A8)、配列番号190の残基31−35(CDR−H1 h1A11.C6)、配列番号190の残基50−66(CDR−H2 h1A11.C6)、配列番号190の残基99−107(CDR−H3 h1A11.C6)、配列番号191の残基31−35(CDR−H1 h1A11.A11)、配列番号191の残基50−66(CDR−H2 h1A11.A11)、配列番号191の残基99−107(CDR−H3 h1A11.A11)、配列番号192の残基31−35(CDR−H1 h1A11.B5)、配列番号192の残基50−66(CDR−H2 h1A11.B5)、配列番号192の残基99−107(CDR−H3 h1A11.B5)、配列番号193の残基31−35(CDR−H1 h1A11.E12)、配列番号193の残基50−66(CDR−H2 h1A11.E12)、配列番号193の残基99−107(CDR−H3 h1A11.E12)、配列番号194の残基31−35(CDR−H1 h1A11.G3)、配列番号194の残基50−66(CDR−H2 h1A11.G3)、配列番号194の残基99−107(CDR−H3 h1A11.G3)、配列番号195の残基31−35(CDR−H1 h1A11.F5)、配列番号195の残基50−66(CDR−H2 h1A11.F5)、配列番号195の残基99−107(CDR−H3 h1A11.F5)、配列番号196の残基31−35(CDR−H1 h1A11.H2)、配列番号196の残基50−66(CDR−H2 h1A11.H2)、配列番号196の残基99−107(CDR−H3 h1A11.H2)、配列番号197の残基24−34(CDR−L1 h1A11VL.1)、配列番号197の残基50−56(CDR−L2 h1A11VL.1)、配列番号197の残基89−97(CDR−L3 h1A11VL.1)、配列番号198の残基24−34(CDR−L1 h1A11.A2)、配列番号198の残基50−56(CDR−L2 h1A11.A2)、配列番号198の残基89−97(CDR−L3 h1A11.A2)、配列番号199の残基24−34(CDR−L1 h1A11.A12)、配列番号199の残基50−56(CDR−L2 h1A11.A12)、配列番号199の残基89−97(CDR−L3 h1A11.A12)、配列番号200の残基24−34(CDR−L1 h1A11.A7)、配列番号200の残基50−56(CDR−L2 h1A11.A7)、配列番号200の残基89−97(CDR−L3 h1A11.A7)、配列番号201の残基24−34(CDR−L1 h1A11.B4)配列番号201の残基50−56(CDR−L2 h1A11.B4)、配列番号201の残基89−97(CDR−L3 h1A11.B4)、配列番号202の残基24−34(CDR−L1 h1A11.B5)、配列番号202の残基50−56(CDR−L2 h1A11.B5)、配列番号202の残基89−97(CDR−L3 h1A11.B5)、配列番号203の残基24−34(CDR−L1 h1A11.E12)、配列番号203の残基50−56(CDR−L2 h1A11.E12)および配列番号203の残基89−97(CDR−L3 h1A11.E12)
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項2に記載の結合タンパク質。
【請求項4】
少なくとも3個のCDRを含む、請求項2に記載の結合タンパク質。
【請求項5】
前記少なくとも3個のCDRが、
VH38 H12 CDRセット
CDR−H1:配列番号157の残基31−35
CDR−H2:配列番号157の残基50−66
CDR−H3 配列番号157の残基99−107
VL 38H12 CDRセット
CDR−L1:配列番号158の残基24−34
CDR−L2:配列番号158の残基50−56
CDR−L3:配列番号158の残基89−97
VH 1A11 CDRセット
CDR−H1:配列番号159の残基31−35
CDR−H2:配列番号159の残基50−66
CDR−H3:配列番号159の残基99−107
VL 1A11 CDRセット
CDR−L1:配列番号160の残基24−34
CDR−L2:配列番号160の残基50−56
CDR−L3:配列番号160の残基89−97
VH 37D10 CDRセット
CDR−H1:配列番号161の残基31−35
CDR−H2:配列番号161の残基50−68
CDR−H3:配列番号161の残基101−111
VL 37D10 CDRセット
CDR−L1:配列番号162の残基24−34
CDR−L2:配列番号162の残基50−56
CDR−L3:配列番号162の残基89−97
VH 32C7 CDRセット
CDR−H1:配列番号163の残基31−35
CDR−H2:配列番号163の残基50−66
CDR−H3:配列番号163の残基99−105
VL 32C7 CDRセット
CDR−L1:配列番号164の残基24−34
CDR−L2:配列番号164の残基50−56
CDR−L3:配列番号164の残基89−98
VH 14G1 CDRセット
CDR−H1:配列番号165の残基31−35
CDR−H2:配列番号165の残基50−66
CDR−H3:配列番号165の残基99−105
VL 14G1 CDRセット
CDR−L1:配列番号166の残基24−34
CDR−L2:配列番号166の残基50−56
CDR−L3:配列番号166の残基89−97
VH 14A11 CDRセット
CDR−H1:配列番号167の残基31−35
CDR−H2:配列番号167の残基50−66
CDR−H3:配列番号167の残基99−110
VL 14A11 CDRセット
CDR−L1:配列番号168の残基23−37
CDR−L2:配列番号168の残基53−59
CDR−L3:配列番号168の残基92−100
VH 15D6 CDRセット
CDR−H1:配列番号169の残基31−35
CDR−H2:配列番号169の残基50−66
CDR−H3:配列番号169の残基99−110
VL 15D6 CDRセット
CDR−L1:配列番号170の残基23−37
CDR−L2:配列番号170の残基53−59
CDR−L3:配列番号170の残基92−100
VH VH.1 1A11 CDRセット
CDR−H1:配列番号171の残基31−35
CDR−H2:配列番号171の残基50−66
CDR−H3:配列番号171の残基99−107
VH VH.1a 1A11 CDRセット
CDR−H1:配列番号172の残基31−35
CDR−H2:配列番号172の残基50−66
CDR−H3:配列番号172の残基99−107
VH VH.1b 1A11 CDRセット
CDR−H1:配列番号173の残基31−35
CDR−H2:配列番号173の残基50−66
CDR−H3:配列番号173の残基99−107
VH VH.2a 1A11 CDRセット
CDR−H1:配列番号174の残基31−35
CDR−H2:配列番号174の残基50−66
CDR−H3:配列番号174の残基99−107
VL VL.1 1A11 CDRセット
CDR−L1:配列番号175の残基24−34
CDR−L2:配列番号175の残基50−56
CDR−L3:配列番号175の残基89−97
VL VL.1a 1A11 CDRセット
CDR−L1:配列番号176の残基24−34
CDR−L2:配列番号176の残基50−56
CDR−L3:配列番号176の残基89−97
VL VL.1b 1A11 CDRセット
CDR−L1:配列番号177の残基24−34
CDR−L2:配列番号177の残基50−56
CDR−L3:配列番号177の残基89−97
VL VL.2a 1A11 CDRセット
CDR−L1:配列番号178の残基24−34
CDR−L2:配列番号178の残基50−56
CDR−L3:配列番号178の残基89−97
VH VH.1 38H12 CDRセット
CDR−H1:配列番号179の残基31−35
CDR−H2:配列番号179の残基50−66
CDR−H3:配列番号179の残基99−107
VH VH.1a 38H12 CDRセット
CDR−H1:配列番号180の残基31−35
CDR−H2:配列番号180の残基50−66
CDR−H3:配列番号180の残基99−107
VH VH.1b 38H12 CDRセット
CDR−H1:配列番号181の残基31−35
CDR−H2:配列番号181の残基50−66
CDR−H3:配列番号181の残基99−107
VH VH.2a 38H12 CDRセット
CDR−H1:配列番号182の残基31−35
CDR−H2:配列番号182の残基50−66
CDR−H3:配列番号182の残基99−107
VL VL.1 38H12 CDRセット
CDR−L1:配列番号183の残基24−34
CDR−L2:配列番号183の残基50−56
CDR−L3:配列番号183の残基89−97
VL VL.1a 38H12 CDRセット
CDR−L1:配列番号184の残基24−34
CDR−L2:配列番号184の残基50−56
CDR−L3:配列番号184の残基89−97
VL VL.1b 38H12 CDRセット
CDR−L1:配列番号185の残基24−34
CDR−L2:配列番号185の残基50−56
CDR−L3:配列番号185の残基89−97
VL VL.2a 38H12 CDRセット
CDR−L1:配列番号186の残基24−34
CDR−L2:配列番号186の残基50−56
CDR−L3:配列番号186の残基89−97
VH hA11VH.1 CDRセット
CDR−H1:配列番号187の残基31−35
CDR−H2:配列番号187の残基50−66
CDR−H3:配列番号187の残基99−107
VH hA11.A6 CDRセット
CDR−H1:配列番号188の残基31−35
CDR−H2:配列番号188の残基50−66
CDR−H3:配列番号188の残基99−107
VH hA11.A8 CDRセット
CDR−H1:配列番号189の残基31−35
CDR−H2:配列番号189の残基50−66
CDR−H3:配列番号189の残基99−107
VH hA11.C6 CDRセット
CDR−H1:配列番号190の残基31−35
CDR−H2:配列番号190の残基50−66
CDR−H3:配列番号190の残基99−107
VH hA11.A11 CDRセット
CDR−H1:配列番号191の残基31−35
CDR−H2:配列番号191の残基50−66
CDR−H3:配列番号191の残基99−107
VH hA11.B5 CDRセット
CDR−H1:配列番号192の残基31−35
CDR−H2:配列番号192の残基50−66
CDR−H3:配列番号192の残基99−107
VH hA11.E12 CDRセット
CDR−H1:配列番号193の残基31−35
CDR−H2:配列番号193の残基50−66
CDR−H3:配列番号193の残基99−107
VH hA11.G3 CDRセット
CDR−H1:配列番号194の残基31−35
CDR−H2:配列番号194の残基50−66
CDR−H3:配列番号194の残基99−107
VH hA11.F5 CDRセット
CDR−H1:配列番号195の残基31−35
CDR−H2:配列番号195の残基50−66
CDR−H3:配列番号195の残基99−107
VH hA11.H2 CDRセット
CDR−H1:配列番号196の残基31−35
CDR−H2:配列番号196の残基50−66
CDR−H3:配列番号196の残基99−107
VL h1A11VL.1 CDRセット
CDR−L1:配列番号197の残基24−34
CDR−L2:配列番号197の残基50−56
CDR−L3:配列番号197の残基89−97
VL h1A11.A2 CDRセット
CDR−L1:配列番号198の残基24−34
CDR−L2:配列番号198の残基50−56
CDR−L3:配列番号198の残基89−97
VL h1A11.A12 CDRセット
CDR−L1:配列番号199の残基24−34
CDR−L2:配列番号199の残基50−56
CDR−L3:配列番号199の残基89−97
VL h1A11.A7 CDRセット
CDR−L1:配列番号200の残基24−34
CDR−L2:配列番号200の残基50−56
CDR−L3:配列番号200の残基89−97
VL h1A11.B4 CDRセット
CDR−L1:配列番号201の残基24−34
CDR−L2:配列番号201の残基50−56
CDR−L3:配列番号201の残基89−97
VL h1A11.B5 CDRセット
CDR−L1:配列番号202の残基24−34
CDR−L2:配列番号202の残基50−56
CDR−L3:配列番号202の残基89−97
および
VL h1A11.E12 CDRセット
CDR−L1:配列番号203の残基24−34
CDR−L2:配列番号203の残基50−56
CDR−L3:配列番号203の残基89−97
からなる群から選択される可変ドメインCDRセットから選択される、請求項4に記載の結合タンパク質。
【請求項6】
少なくとも2つの可変ドメインCDRセットからのCDRを含む、請求項5に記載の結合タンパク質。
【請求項7】
前記少なくとも2つの可変ドメインCDRセットが、
VH 38H12 CDRセットおよびVL 38H12 CDRセット、
VH 1A11 CDRセットおよびVL 1A11 CDRセット、
VH 37D10 CDRセットおよびVL 37D10 CDRセット、
VH 32C7 CDRセットおよびVL 32C7 CDRセット、
VH 14G1セットおよびVL 14G1 CDRセット、
VH 14A11 CDRセットおよびVL 14A11 CDRセット、
VH 15D6 CDRセットおよびVL 15D6 CDRセット、
VH VH.1 1A11 CDRセットおよびVL VL.1 1A11 CDRセット、
VH VH.1 1A11 CDRセットおよびVL VL.1a 1A11 CDRセット、
VH VH.1 1A11 CDRセットおよびVL VL.1b 1A11 CDRセット、
VH VH.1 1A11 CDRセットおよびVL VL.2a 1A11 CDRセット、
VH VH.1a 1A11 CDRセットおよびVL VL.1 1A11 CDRセット、
VH VH.1a 1A11 CDRセットおよびVL VL.1a 1A11 CDRセット、
VH VH.1a 1A11 CDRセットおよびVL VL.1b 1A11 CDRセット、
VH VH.1a 1A11 CDRセットおよびVL VL.2a 1A11 CDRセット、
VH VH.1b 1A11 CDRセットおよびVL VL.1 1A11 CDRセット、
VH VH.1b 1A11 CDRセットおよびVL VL.1a 1A11 CDRセット、
VH VH.1b 1A11 CDRセットおよびVL VL.1b 1A11 CDRセット、
VH VH.1b 1A11 CDRセットおよびVL VL.2a 1A11 CDRセット、
VH VH.2a 1A11 CDRセットおよびVL VL.1 1A11 CDRセット、
VH VH.2a 1A11 CDRセットおよびVL VL.1a 1A11 CDRセット、
VH VH.2a 1A11 CDRセットおよびVL VL.1b 1A11 CDRセット、
VH VH.2a 1A11 CDRセットおよびVL VL.2a 1A11 CDRセット、
VH VH.1 38H12 CDRセットおよびVL VL.1 38H12 CDRセット、
VH VH.1 38H12 CDRセットおよびVL VL.1a 38H12 CDRセット、
VH VH.1 38H12 CDRセットおよびVL VL.1b 38H12 CDRセット、
VH VH.1 38H12 CDRセットおよびVL VL.2a 38H12 CDRセット、
VH VH.1a 38H12 CDRセットおよびVL VL.1 38H12 CDRセット、
VH VH.1a 38H12 CDRセットおよびVL VL.1a 38H12 CDRセット、
VH VH.1a 38H12 CDRセットおよびVL VL.1b 38H12 CDRセット、
VH VH.1a 38H12 CDRセットおよびVL VL.2a 38H12 CDRセット、
VH VH.1b 38H12 CDRセットおよびVL VL.1 38H12 CDRセット、
VH VH.1b 38H12 CDRセットおよびVL VL.1a 38H12 CDRセット、
VH VH.1b 38H12 CDRセットおよびVL VL.1b 38H12 CDRセット、
VH VH.1b 38H12 CDRセットおよびVL VL.2a 38H12 CDRセット、
VH VH.2a 38H12 CDRセットおよびVL VL.1 38H12 CDRセット、
VH VH.2a 38H12 CDRセットおよびVL VL.1a 38H12 CDRセット、
VH VH.2a 38H12 CDRセットおよびVL VL.1b 38H12 CDRセット、
VH VH.2a 38H12 CDRセットおよびVL VL.2a 38H12 CDRセット、
VH h1A11.A6 CDRセットおよびVL h1A11VL.1 CDRセット、
VH h1A11.C6 CDRセットおよびVL h1A11VL.1 CDRセット、
VH h1A11.A11 CDRセットおよびVL h1A11VL.1 CDRセット、
VH h1A11.A8 CDRセットおよびVL h1A11VL.1 CDRセット、
VH h1A11VH.1 CDRセットおよびVL h1A11.B4 CDRセット、
VH h1A11VH.1 CDRセットおよびVL h1A11.A7 CDRセット、
VH h1A11VH.1 CDRセットおよびVL h1A11.A12 CDRセット、
VH h1A11VH.1 CDRセットおよびVL h1A11.A2 CDRセット、
VH h1A11.B5 CDRセットおよびVL h1A11.B5 CDRセット、
VH h1A11.E12 CDRセットおよびVL h1A11.E12 CDRセット、
VH h1A11.G3 CDRセットおよびVL h1A11.E12 CDRセット、
VH h1A11.F5 CDRセットおよびVL h1A11.E12 CDRセットならびに
VH h1A11.H2 CDRセットおよびVL h1A11.E12 CDRセット
からなる群から選択されるCDRセットの対である、請求項6に記載の結合タンパク質。
【請求項8】
ヒトアクセプターフレームワーク配列をさらに含む、請求項4に記載の結合タンパク質。
【請求項9】
ヒトアクセプターフレームワーク配列をさらに含む、請求項5に記載の結合タンパク質。
【請求項10】
ヒトアクセプターフレームワーク配列をさらに含む、請求項6に記載の結合タンパク質。
【請求項11】
ヒトアクセプターフレームワーク配列をさらに含む、請求項7に記載の結合タンパク質。
【請求項12】
前記ヒトアクセプターフレームワーク配列が、表3および4に列挙されるアクセプター配列の群から選択される、請求項8に記載の結合タンパク質。
【請求項13】
前記ヒトアクセプターフレームワーク配列が、表3および4に列挙されるアクセプター配列の群から選択される、請求項9に記載の結合タンパク質。
【請求項14】
前記ヒトアクセプターフレームワーク配列が、表3および4に列挙されるアクセプター配列の群から選択される、請求項10に記載の結合タンパク質。
【請求項15】
前記ヒトアクセプターフレームワーク配列が、表3および4に列挙されるアクセプター配列の群から選択される、請求項11に記載の結合タンパク質。
【請求項16】
前記ヒトアクセプターフレームワーク配列が、以下:
【表1】

からなる群から選択される可変領域配列中の任意のフレームワーク配列から選択される、請求項8に記載の結合タンパク質。
【請求項17】
前記ヒトアクセプターフレームワーク配列が、以下:
【表2】

からなる群から選択される可変領域配列中の任意のフレームワーク配列から選択される、請求項9に記載の結合タンパク質。
【請求項18】
前記ヒトアクセプターフレームワーク配列が、以下:
【表3】

からなる群から選択される可変領域配列中の任意のフレームワーク配列から選択される、請求項10に記載の結合タンパク質。
【請求項19】
前記ヒトアクセプターフレームワーク配列が、以下:
【表4】

からなる群から選択される可変領域配列中の任意のフレームワーク配列から選択される、請求項11に記載の結合タンパク質。
【請求項20】
重鎖フレームワーク−1(H−FR1):
E−V−Q−L−V−E−S−G−G−G−L−V−Q−P−G−G−S−L−R−L−S−C−A−A−S−G−F−T−F−X30(配列番号143)[X30は、S、RまたはGである];
重鎖フレームワーク−2(H−FR2):W−V−R−Q−A−P−G−K−G−L−E−W−V−A(配列番号144);
重鎖フレームワーク−3(H−FR3):R−F−T−I−S−R−D−N−A−K−X11−S−L−Y−L−Q−M−N−S−L−R−A−E−D−T−A−V−Y−Y−C−X31−R(配列番号145)
[X11は、NまたはSでありならびに、
31は、AまたはSである];
重鎖フレームワーク−4(H−FR4):W−G−Q−G−T−L−V−T−V−S−S(配列番号146);
軽鎖フレームワーク−1(L−FR1):D−I−Q−M−T−Q−S−P−S−S−L−S−A−S−V−G−D−R−V−T−I−T−C(配列番号147);
軽鎖フレームワーク−2(L−FR2):W−Y−Q−Q−K−P−G−K−X−P−K−L−L−I−X15(配列番号148)
[Xは、AまたはSでありならびに、
15は、FまたはYである];
軽鎖フレームワーク−3(L−FR3):G−V−P−S−R−F−S−G−S−G−S−G−T−D−X15−T−L−T−I−S−S−L−Q−P−E−D−F−A−T−Y−Y−C(配列番号149)
[X15は、FまたはSである];および
軽鎖フレームワーク−4(L−FR4):F−G−Q−G−T−K−L−E−I−K(配列番号150)
からなる群から選択される少なくとも1つのアクセプターフレームワーク配列を含む、請求項8に記載の結合タンパク質。
【請求項21】
重鎖フレームワーク−1(H−FR1):
E−V−Q−L−V−E−S−G−G−G−L−V−Q−P−G−G−S−L−R−L−S−C−A−A−S−G−F−T−F−X30(配列番号143)[X30は、S、RまたはGである];
重鎖フレームワーク−2(H−FR2):W−V−R−Q−A−P−G−K−G−L−E−W−V−A(配列番号144);
重鎖フレームワーク−3(H−FR3):
R−F−T−I−S−R−D−N−A−K−X11−S−L−Y−L−Q−M−N−S−L−R−A−E−D−T−A−V−Y−Y−C−X31−R(配列番号145)
[X11は、NまたはSであり、ならびに
31は、AまたはSである];
重鎖フレームワーク−4(H−FR4):W−G−Q−G−T−L−V−T−V−S−S(配列番号146);
軽鎖フレームワーク−1(L−FR1):
D−I−Q−M−T−Q−S−P−S−S−L−S−A−S−V−G−D−R−V−T−I−T−C(配列番号147);
軽鎖フレームワーク−2(L−FR2):W−Y−Q−Q−K−P−G−K−X−P−K−L−L−I−X15(配列番号148)
[Xは、AまたはSであり、ならびに
15は、FまたはYである];
軽鎖フレームワーク−3(L−FR3):
G−V−P−S−R−F−S−G−S−G−S−G−T−D−X15−T−L−T−I−S−S−L−Q−P−E−D−F−A−T−Y−Y−C(配列番号149)
[X15は、FまたはSである];および
軽鎖フレームワーク−4(L−FR4):F−G−Q−G−T−K−L−E−I−K(配列番号150)
からなる群から選択される少なくとも1つのアクセプターフレームワーク配列を含む、請求項9に記載の結合タンパク質。
【請求項22】
重鎖フレームワーク−1(H−FR1):
E−V−Q−L−V−E−S−G−G−G−L−V−Q−P−G−G−S−L−R−L−S−C−A−A−S−G−F−T−F−X30(配列番号143)[X30は、S、RまたはGである];
重鎖フレームワーク−2(H−FR2):W−V−R−Q−A−P−G−K−G−L−E−W−V−A(配列番号144);
重鎖フレームワーク−3(H−FR3):
R−F−T−I−S−R−D−N−A−K−X11−S−L−Y−L−Q−M−N−S−L−R−A−E−D−T−A−V−Y−Y−C−X31−R(配列番号145)
[X11は、NまたはSであり、
31は、AまたはSである];
重鎖フレームワーク−4(H−FR4):W−G−Q−G−T−L−V−T−V−S−S(配列番号146);
軽鎖フレームワーク−1(L−FR1):
D−I−Q−M−T−Q−S−P−S−S−L−S−A−S−V−G−D−R−V−T−I−T−C(配列番号147);
軽鎖フレームワーク−2(L−FR2):W−Y−Q−Q−K−P−G−K−X−P−K−L−L−I−X15(配列番号148)
[Xは、AまたはSであり、ならびに
15は、FまたはYである];
軽鎖フレームワーク−3(L−FR3):
G−V−P−S−R−F−S−G−S−G−S−G−T−D−X15−T−L−T−I−S−S−L−Q−P−E−D−F−A−T−Y−Y−C(配列番号149)
[X15は、FまたはSである];および
軽鎖フレームワーク−4(L−FR4):F−G−Q−G−T−K−L−E−I−K(配列番号150)
からなる群から選択される少なくとも1つのアクセプターフレームワーク配列を含む、請求項10に記載の結合タンパク質。
【請求項23】
重鎖フレームワーク−1(H−FR1):
E−V−Q−L−V−E−S−G−G−G−L−V−Q−P−G−G−S−L−R−L−S−C−A−A−S−G−F−T−F−X30(配列番号143)[X30は、S、RまたはGである];
重鎖フレームワーク−2(H−FR2):W−V−R−Q−A−P−G−K−G−L−E−W−V−A(配列番号144);
重鎖フレームワーク−3(H−FR3):
R−F−T−I−S−R−D−N−A−K−X11−S−L−Y−L−Q−M−N−S−L−R−A−E−D−T−A−V−Y−Y−C−X31−R(配列番号145)
[X11は、NまたはSであり、ならびに
31は、AまたはSである];
重鎖フレームワーク−4(H−FR4):W−G−Q−G−T−L−V−T−V−S−S(配列番号146);
軽鎖フレームワーク−1(L−FR1):
D−I−Q−M−T−Q−S−P−S−S−L−S−A−S−V−G−D−R−V−T−I−T−C(配列番号147);
軽鎖フレームワーク−2(L−FR2):W−Y−Q−Q−K−P−G−K−X−P−K−L−L−I−X15(配列番号148)
[Xは、AまたはSであり、ならびに
15は、FまたはYである];
軽鎖フレームワーク−3(L−FR3):
G−V−P−S−R−F−S−G−S−G−S−G−T−D−X15−T−L−T−I−S−S−L−Q−P−E−D−F−A−T−Y−Y−C(配列番号149)
[X15は、FまたはSである];および
軽鎖フレームワーク−4(L−FR4):F−G−Q−G−T−K−L−E−I−K(配列番号150)
からなる群から選択される少なくとも1つのアクセプターフレームワーク配列を含む、請求項11に記載の結合タンパク質。
【請求項24】
請求項2に記載の結合タンパク質であって、ヒトアクセプターフレームワーク配列および:
【表5】

からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも1つの可変ドメインを含む、結合タンパク質。
【請求項25】
請求項24に記載の結合タンパク質であって、2つの可変ドメインを含み、前記2つの可変ドメインが:
【表6】


からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、結合タンパク質。
【請求項26】
前記ヒトアクセプターフレームワーク配列が、重要な残基で少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、前記重要な残基が、
CDRに隣接する残基;
グリコシル化部位残基;
希少残基;
ヒトDLL4と相互作用できる残基;
CDRと相互作用できる残基;
標準残基;
重鎖可変領域と軽鎖可変領域間の接触残基;
バーニアゾーン内の残基;および
コチア(Chothia)によって定義される可変重鎖CDR1およびカバット(Kabat)によって定義される第1の重鎖フレームワーク間で重複する領域中の残基
からなる群から選択される、請求項8に記載の結合タンパク質。
【請求項27】
前記ヒトアクセプターフレームワーク配列が、重要な残基で少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、前記重要な残基が、
CDRに隣接する残基;
グリコシル化部位残基;
希少残基;
ヒトDLL4と相互作用できる残基;
CDRと相互作用できる残基;
標準残基;
重鎖可変領域と軽鎖可変領域間の接触残基;
バーニアゾーン内の残基;および
コチア(Chothia)によって定義される重鎖可変鎖CDR1およびカバット(Kabat)によって定義される第1の重鎖フレームワーク間で重複する領域中の残基
からなる群から選択される、請求項11に記載の結合タンパク質。
【請求項28】
前記ヒトアクセプターフレームワーク配列が、重要な残基で少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、前記重要な残基が、
CDRに隣接する残基;
グリコシル化部位残基;
希少残基;
ヒトDLL4と相互作用できる残基;
CDRと相互作用できる残基;
標準残基;
重鎖可変領域と軽鎖可変領域間の接触残基;
バーニアゾーン内の残基;および
コチア(Chothia)によって定義される重鎖可変鎖CDR1およびカバット(Kabat)によって定義される第1の重鎖フレームワーク間で重複する領域中の残基
からなる群から選択される、請求項25に記載の結合タンパク質。
【請求項29】
コンセンサスヒト可変ドメイン配列を含む、請求項26に記載の結合タンパク質。
【請求項30】
コンセンサスヒト可変ドメイン配列を含む、請求項27に記載の結合タンパク質。
【請求項31】
コンセンサスヒト可変ドメイン配列を含む、請求項28に記載の結合タンパク質。
【請求項32】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、フレームワークのアミノ酸配列が、ヒト生殖系列アクセプターフレームワークの配列と少なくとも65%同一であり、ならびにヒト生殖系列アクセプターフレームワークと同一の少なくとも70個のアミノ酸残基を含む、請求項8に記載の結合タンパク質。
【請求項33】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、フレームワークのアミノ酸配列が、ヒト生殖系列アクセプターフレームワークの配列と少なくとも65%同一であり、ならびにヒト生殖系列アクセプターフレームワークと同一の少なくとも70個のアミノ酸残基を含む、請求項11に記載の結合タンパク質。
【請求項34】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、フレームワークのアミノ酸配列が、ヒト生殖系列アクセプターフレームワークの配列と少なくとも65%同一であり、ならびにヒト生殖系列アクセプターフレームワークと同一の少なくとも70個のアミノ酸残基を含む、請求項25に記載の結合タンパク質。
【請求項35】
請求項2に記載の結合タンパク質であって:
【表7】

からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも1つの可変ドメインを含む、結合タンパク質。
【請求項36】
請求項35に記載の結合タンパク質であって、2つの可変ドメインを含み、前記2つの可変ドメインが:
【表8】


からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、結合タンパク質。
【請求項37】
Notchタンパク質とのDLL4相互作用を遮断できる、請求項2に記載のDLL4結合タンパク質。
【請求項38】
Notch−1、Notch−2、Notch−3、Notch−4およびそれらの組合せからなる群から選択されるNotchタンパク質とのDLL4相互作用を遮断できる、請求項36に記載のDLL4結合タンパク質。
【請求項39】
DLL4の生物学的機能を調節できる、請求項2に記載のDLL4結合タンパク質。
【請求項40】
DLL4の生物学的機能を中和できる、請求項2に記載のDLL4結合タンパク質。
【請求項41】
VEGFR2活性、VEGFR1活性または両方を阻害できる、請求項2に記載のDLL4結合タンパク質。
【請求項42】
DLL4の、その受容体と結合する能力を減弱できる、請求項2に記載のDLL4結合タンパク質。
【請求項43】
正常な血管新生を阻害できる、請求項2に記載のDLL4結合タンパク質。
【請求項44】
表面プラズモン共鳴によって測定される、少なくとも約10−1−1;少なくとも約10−1−1;少なくとも約10−1−1;少なくとも約10−1−1;および少なくとも約10−1−1からなる群から選択されるDLL4との結合速度定数(Kon)を有する、請求項2に記載のDLL4結合タンパク質。
【請求項45】
表面プラズモン共鳴によって測定される、少なくとも約10−1−1;少なくとも約10−1−1;少なくとも約10−1−1;少なくとも約10−1−1;および少なくとも約10−1−1からなる群から選択されるDLL4との結合速度定数(Kon)を有する、請求項8に記載のDLL4結合タンパク質。
【請求項46】
表面プラズモン共鳴によって測定される、少なくとも約10−1−1;少なくとも約10−1−1;少なくとも約10−1−1;少なくとも約10−1−1;および少なくとも約10−1−1からなる群から選択されるDLL4との結合速度定数(Kon)を有する、請求項24に記載のDLL4結合タンパク質。
【請求項47】
表面プラズモン共鳴によって測定される、最大で約10−3−1;最大で約10−4−1;最大で約10−5−1;および最大で約10−6−1からなる群から選択されるDLL4との解離速度定数(Koff)を有する、請求項2に記載のDLL4結合タンパク質。
【請求項48】
表面プラズモン共鳴によって測定される、最大で約10−3−1;最大で約10−4−1;最大で約10−5−1;および最大で約10−6−1からなる群から選択されるDLL4との解離速度定数(Koff)を有する、請求項8に記載のDLL4結合タンパク質。
【請求項49】
表面プラズモン共鳴によって測定される、最大で約10−3−1;最大で約10−4−1;最大で約10−5−1;および最大で約10−6−1からなる群から選択されるDLL4との解離速度定数(Koff)を有する、請求項24に記載のDLL4結合タンパク質。
【請求項50】
最大で約10−7M;最大で約10−8M;最大で約10−9M;最大で約10−10M;最大で約10−11M;最大で約10−12M;および最大で10−13Mからなる群から選択されるDLL4との解離定数(K)を有する、請求項2に記載のDLL4結合タンパク質。
【請求項51】
最大で約10−7M;最大で約10−8M;最大で約10−9M;最大で約10−10M;最大で約10−11M;最大で約10−12M;および最大で10−13Mからなる群から選択されるDLL4との解離定数(K)を有する、請求項8に記載のDLL4結合タンパク質。
【請求項52】
最大で約10−7M;最大で約10−8M;最大で約10−9M;最大で約10−10M;最大で約10−11M;最大で約10−12M;および最大で10−13Mからなる群から選択されるDLL4との解離定数(K)を有する、請求項24に記載のDLL4結合タンパク質。
【請求項53】
請求項2に記載の結合タンパク質を含む抗体構築物であって、リンカーポリペプチドまたは免疫グロブリン定常ドメインをさらに含む、抗体構築物。
【請求項54】
免疫グロブリン分子、
モノクローナル抗体、
キメラ抗体、
CDRグラフト化抗体、
Fab、
Fab’、
F(ab’)
Fv、
ジスルフィド結合されたFv、
scFv、
単一ドメイン抗体、
ダイアボディー、
多重特異性抗体、
二重特異性抗体、および
二特異性抗体
からなる群から選択される、請求項53に記載の抗体構築物。
【請求項55】
ヒトIgM定常ドメイン、
ヒトIgG1定常ドメイン、
ヒトIgG2定常ドメイン、
ヒトIgG3定常ドメイン、
ヒトIgG4定常ドメイン、
ヒトIgE定常ドメイン、および
ヒトIgA定常ドメイン
からなる群から選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む、請求項53に記載の抗体構築物。
【請求項56】
配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6およびそれらの組合せからなる群から選択されるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン定常ドメインを含む、請求項53に記載の抗体構築物。
【請求項57】
請求項53から56のいずれか一項に記載の抗体構築物を含む抗体コンジュゲートであって造影剤、治療薬、細胞傷害性薬剤および免疫接着分子からなる群から選択される薬剤をさらに含む、抗体コンジュゲート。
【請求項58】
前記薬剤が、放射標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁性標識およびビオチンからなる群から選択される造影剤である、請求項57に記載の抗体コンジュゲート。
【請求項59】
前記造影剤が、1435S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Hoおよび153Smからなる群から選択される放射標識である、請求項57に記載の抗体コンジュゲート。
【請求項60】
前記薬剤が、代謝拮抗剤、アルキル化剤、抗生物質、増殖因子、サイトカイン、血管新生抑制薬、有糸分裂阻害剤、アントラサイクリン、毒素およびアポトーシス薬からなる群から選択される治療薬または細胞傷害性薬剤である、請求項57に記載の抗体コンジュゲート。
【請求項61】
前記結合タンパク質が、ヒトグリコシル化パターンを有する、請求項53に記載の抗体構築物。
【請求項62】
前記結合タンパク質が、ヒトグリコシル化パターンを有する、請求項57に記載の抗体コンジュゲート。
【請求項63】
結晶として存在する、請求項4に記載の結合タンパク質。
【請求項64】
結晶として存在する、請求項53に記載の抗体構築物。
【請求項65】
前記抗体構築物が、結晶として存在する、請求項57に記載の抗体コンジュゲート。
【請求項66】
前記結晶が、担体を含まない医薬放出制御結晶である、請求項63に記載の結合タンパク質。
【請求項67】
前記結晶が、担体を含まない医薬放出制御結晶である、請求項64に記載の抗体構築物。
【請求項68】
前記結晶が、担体を含まない医薬放出制御結晶である、請求項65に記載の抗体コンジュゲート。
【請求項69】
請求項63に記載の結合タンパク質であって、前記結合タンパク質結晶が、結合タンパク質の可溶性対応物よりも長いインビボ半減期を有する、結合タンパク質。
【請求項70】
請求項64に記載の抗体構築物であって、前記抗体構築物結晶が、抗体構築物の可溶性対応物よりも長いインビボ半減期を有する、抗体構築物。
【請求項71】
請求項65に記載の抗体コンジュゲートであって、前記抗体コンジュゲート結晶が、抗体コンジュゲートの可溶性対応物よりも長いインビボ半減期を有する、抗体コンジュゲート。
【請求項72】
請求項63に記載の結合タンパク質であって、前記結合タンパク質結晶が、非結晶形態の結合タンパク質の生物活性を保持する、結合タンパク質。
【請求項73】
請求項64に記載の抗体構築物であって、前記抗体構築物結晶が、非結晶形態の抗体構築物の生物活性を保持する、抗体構築物。
【請求項74】
請求項65に記載の抗体コンジュゲートであって、前記抗体コンジュゲート結晶が、非結晶形態の抗体コンジュゲートの生物活性を保持する、抗体コンジュゲート。
【請求項75】
請求項2に記載の結合タンパク質アミノ酸配列をコードする単離された核酸。
【請求項76】
請求項2に記載のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3のうち1つ以上を含む重鎖可変ドメインを含むポリペプチド;請求項2に記載のCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3のうち1つ以上を含む軽鎖可変ドメインを含むポリペプチド;および両ポリペプチドの組合せからなる群から選択されるポリペプチドをコードする単離された核酸。
【請求項77】
請求項76に記載の単離された核酸を含むベクター。
【請求項78】
pcDNA、pTT、pTT3、pEFBOS、pBV、pJVおよびpBJからなる群から選択される、請求項77に記載のベクター。
【請求項79】
請求項77に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項80】
原核細胞である、請求項79に記載の宿主細胞。
【請求項81】
大腸菌(Escherichia coli)である、請求項80に記載の宿主細胞。
【請求項82】
真核細胞である、請求項79に記載の宿主細胞。
【請求項83】
前記真核細胞が、原生生物細胞、動物細胞、植物細胞および真菌細胞からなる群から選択される、請求項82に記載の宿主細胞。
【請求項84】
前記真核細胞が、哺乳類細胞、鳥類細胞および昆虫細胞からなる群から選択される動物細胞である、請求項83に記載の宿主細胞。
【請求項85】
前記哺乳類細胞が、CHO細胞である、請求項84に記載の宿主細胞。
【請求項86】
前記哺乳類細胞が、COS細胞である、請求項84に記載の宿主細胞。
【請求項87】
前記真菌細胞が、サッカロマイセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)である、請求項83に記載の宿主細胞。
【請求項88】
前記昆虫細胞が、Sf9細胞である、請求項84に記載の宿主細胞。
【請求項89】
ヒトDLL4と結合する結合タンパク質を製造するのに十分な条件下、培養培地中で請求項79に記載の宿主細胞を培養することを含む、ヒトDLL4と結合する結合タンパク質を製造する方法。
【請求項90】
請求項89に記載の方法に従って製造されたDLL4結合タンパク質。
【請求項91】
(a)請求項63から65のいずれか一項に記載の結晶化結合タンパク質および成分を含む製剤、
(b)少なくとも1つのポリマー担体
を含む、結合タンパク質の放出のための組成物。
【請求項92】
前記ポリマー担体が、ポリ(アクリル酸)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(無水物)、ポリ(デプシペプチド)、ポリ(エステル)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−グリコール酸)共重合体またはPLGA、ポリ(b−ヒドロキシ酪酸(hydroxybutryate))、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(ジオキサノン)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ((ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド、ポリ[(オルガノ)ホスファゼン]、ポリ(オルトエステル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、マレイン酸無水物−アルキルビニルエーテル共重合体、プルロニックポリオール、アルブミン、アルギン酸塩、セルロースおよびセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴ糖、グリコサミノグリカン(glycaminoglycans)、硫酸化多糖、それらのブレンドおよび共重合体からなる群のうち1つ以上から選択されるポリマーである、請求項93に記載の組成物。
【請求項93】
前記成分が、アルブミン、スクロース、トレハロース、ラクチトール、ゼラチン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メトキシポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項91に記載の組成物。
【請求項94】
哺乳類に、有効量の請求項91に記載の組成物を投与するステップを含む、哺乳類を治療する方法。
【請求項95】
請求項2に記載のDLL4結合タンパク質および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項96】
DLL4活性が有害である障害を治療するための少なくとも1つのさらなる薬剤をさらに含む、請求項95に記載の医薬組成物。
【請求項97】
前記さらなる薬剤が、治療薬;造影剤;抗悪性腫瘍薬;化学療法薬;血管新生抑制薬;抗VEGF抗体;抗EGFR抗体;抗cMet抗体;抗ErbB3抗体;抗HER2抗体;抗CD20抗体;アフリベルセプト;キナーゼ阻害剤;共刺激分子遮断薬;抗B7.2抗体;CTLA4−Ig;接着分子遮断薬;抗Eセレクチン抗体;抗Lセレクチン抗体;抗サイトカイン抗体またはその機能的断片;抗IL−18抗体;抗TNF抗体;抗IL−6抗体;メトトレキサート;コルチコステロイド;シクロスポリン;ラパマイシン;FK506;DNAアルキル化剤;シスプラチン;カルボプラチン;抗チューブリン剤;パクリタキセル;ドセタキセル;ドキソルビシン;ゲムシタビン;ジェムザール;アントラサイクリン;アドリアマイシン;トポイソメラーゼ(topoisiomersase)I阻害剤;トポイソメラーゼII阻害剤;5−フルオロウラシル(5−FU);ロイコボリン;イリノテカン;受容体チロシンキナーゼ阻害剤、アポトーシス阻害剤;Bcl2/Bclx阻害剤;エルロチニブ、ゲフィチニブ、COX−2阻害剤、セレコキシブ、シクロスポリン;ラパマイシン;検出可能な標識またはリポーター分子;TNFアンタゴニスト;抗リウマチ薬;筋肉弛緩薬;麻薬;鎮痛薬;麻酔薬;鎮静薬;局所麻酔薬;神経筋遮断薬;抗菌薬;抗乾癬薬;コルチコステロイド;アナボリックステロイド;エリスロポエチン;免疫処置;免疫グロブリン;免疫抑制剤;成長ホルモン;ホルモン置換薬;放射性医薬品;抗鬱薬;抗精神病薬;刺激薬;喘息薬物;βアゴニスト;吸入ステロイド;エピネフリン;そのエピネフリン類似体;サイトカイン;およびサイトカインアンタゴニストからなる群から選択される、請求項95の医薬組成物。
【請求項98】
ヒトDLL4活性が低下するように、ヒトDLL4を請求項2に記載の結合タンパク質と接触させることを含む、ヒトDLL4活性を低下させる方法。
【請求項99】
DLL4活性が有害である障害を患うヒト被験体において、ヒトDLL4活性を低下させる方法であってヒト被験体においてヒトDLL4活性が低下するように、ヒト被験体に請求項2に記載の結合タンパク質を投与することを含む、方法。
【請求項100】
治療が達成されるように、被験体に請求項2に記載のDLL4結合タンパク質を投与することによって、DLL4活性が有害である疾患または障害について、被験体を治療する方法。
【請求項101】
前記障害が、乳癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、中咽頭癌、下咽頭癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、胆嚢癌、胆管癌、小腸癌、尿路癌、女性生殖器癌、男性生殖器癌、内分泌腺癌、皮膚癌、血管腫、黒色腫、肉腫、脳腫瘍、神経癌、眼部腫瘍、髄膜癌、造血悪性腫瘍由来の固形腫瘍、腫瘍転移、眼部新血管新生、浮腫、リウマチ関節炎、アテローム斑、クローン病、炎症性腸疾患、不応性の腹水症、乾癬、サルコイドーシス、動脈性動脈硬化症、敗血症、消化性潰瘍、熱傷、膵炎、多嚢胞性卵巣疾患(POD)、子宮内膜症、子宮筋腫、良性前立腺肥大、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T−ALL)、皮質下梗塞および白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症(CADASIL)、多発性硬化症(MS)、ファロー四徴症(TOF)、アラジール症候群(AS)、黄斑変性症および加齢性黄斑変性疾患ならびに異常なDLL4活性を特徴とするその他の血管新生非依存性および依存性疾患からなる群から選択される、請求項100の方法。
【請求項102】
障害が、原発性癌および転移性癌である、請求項101に記載の方法。
【請求項103】
尿路癌が、腎癌、膀胱癌および尿路上皮癌からなる群から選択される、請求項101に記載の方法。
【請求項104】
女性生殖器癌が、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌、絨毛癌および妊娠性絨毛性疾患からなる群から選択される、請求項101に記載の方法。
【請求項105】
男性生殖器癌が、前立腺癌、精嚢癌、精巣癌および生殖細胞腫瘍からなる群から選択される、請求項101に記載の方法。
【請求項106】
内分泌腺癌が、甲状腺癌、副腎癌および脳下垂体癌からなる群から選択される、請求項101に記載の方法。
【請求項107】
肉腫が、骨肉腫、軟組織肉腫およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項101に記載の方法。
【請求項108】
髄膜癌が、星状細胞腫、神経膠腫、膠芽腫、網膜芽細胞腫、神経腫、神経芽腫、シュワン腫および髄膜腫からなる群から選択される、請求項101に記載の方法。
【請求項109】
造血悪性腫瘍由来の固形腫瘍が、白血病、ホジキン白血病、非ホジキン白血病、リンパ腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫である、請求項101に記載の方法。
【請求項110】
眼部新血管新生が、糖尿病性失明、網膜症、加齢性黄斑変性症およびルベオーシスからなる群から選択される、請求項101に記載の方法。
【請求項111】
前記被験体への投与が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、関節内(intraarticular)、気管支内、腹腔内、関節内(intracapsular)、軟骨内、腔内(intracavitary)、腔内(intracelial)、小脳内、脳室内、結腸内、頸部内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑膜内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、経膣、直腸、頬側、舌下、鼻腔内および経皮からなる群から選択される少なくとも1つの様式によってである、請求項101に記載の方法。
【請求項112】
DLL4が有害である障害を患っている患者を治療する方法であって、請求項2に記載のDLL4結合タンパク質を、第2の薬剤の治療上有効な量の投与の前、投与と同時に、または投与後に投与するステップを含み、前記第2の薬剤が、ヒトVEGFR2と結合できる抗体またはその断片;メトトレキサート;ヒトTNFと結合できる抗体またはその断片;コルチコステロイド;シクロスポリン;ラパマイシン;FK506;非ステロイド系抗炎症剤(NSAID);放射治療薬;抗悪性腫瘍薬;化学療法薬;DNAアルキル化剤;シスプラチン;カルボプラチン;抗チューブリン剤;パクリタキセル;ドセタキセル;タキソール;ドキソルビシン;ゲムシタビン;ジェムザール;アントラサイクリン;アドリアマイシン;トポイソメラーゼI阻害剤;トポイソメラーゼII阻害剤;5−フルオロウラシル(5−FU);ロイコボリン;イリノテカン;受容体チロシンキナーゼ阻害剤;エルロチニブ;ゲフィチニブ;COX−2阻害剤;セレコキシブ;キナーゼ阻害剤;血管新生抑制薬;抗VEGF抗体;アフリベルセプト;共刺激分子遮断薬;抗B7.1抗体;抗B7.2抗体;CTLA4−Ig;抗CD20抗体;接着分子遮断薬;抗LFA−1抗体;抗Eセレクチン抗体;および抗Lセレクチン抗体;小分子阻害剤;抗サイトカイン抗体またはその機能的断片;抗IL−18抗体;抗TNF抗体;抗IL−6抗体;抗サイトカイン受容体抗体;検出可能標識またはリポーター;TNFアンタゴニスト;抗リウマチ薬;筋肉弛緩薬;麻薬;鎮痛薬;麻酔薬;鎮静薬;局所麻酔薬;神経筋遮断薬;抗菌薬;抗乾癬薬;コルチコステロイド;アナボリックステロイド;エリスロポエチン;免疫処置;免疫グロブリン;免疫抑制剤;成長ホルモン;ホルモン置換薬;放射性医薬品;抗鬱薬;抗精神病薬;刺激薬;喘息薬物;βアゴニスト;吸入ステロイド;エピネフリン;エピネフリン類似体;サイトカイン;およびサイトカインアンタゴニストからなる群から選択される方法。
【請求項113】
抗体である、請求項2に記載の結合タンパク質。
【請求項114】
モノクローナル抗体、全長四量体免疫グロブリン、IgG分子、IgG分子、キメラ抗体、CDRグラフト化抗体、ヒト化抗体および親和性成熟抗体からなる群から選択される、請求項113に記載の抗体。
【請求項115】
モノクローナル抗体である、請求項114に記載の抗体。
【請求項116】
前記2つの可変ドメインが、
配列番号188および配列番号197、
配列番号190および配列番号197、ならびに
配列番号191および配列番号197
からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項36に記載の結合タンパク質。
【請求項117】
前記2つの可変ドメインが、配列番号181および配列番号185のアミノ酸配列を有する、請求項36に記載の結合タンパク質。

【公表番号】特表2013−520993(P2013−520993A)
【公表日】平成25年6月10日(2013.6.10)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−556139(P2012−556139)
【出願日】平成23年2月28日(2011.2.28)
【国際出願番号】PCT/US2011/026489
【国際公開番号】WO2011/109298
【国際公開日】平成23年9月9日(2011.9.9)
【出願人】(512212195)アッヴィ・インコーポレイテッド (4)
【Fターム(参考)】