活性剤及び塩並びに副作用物質の遊離塩基形を含む経皮剤形
本発明は、オピオイド等の活性剤、又はその医薬的に許容しうる塩、オピオイド拮抗薬等の副作用物質の遊離塩基、及びオピオイド拮抗薬等の副作用物質の医薬的に許容しうる塩を含む不正加工防止経皮剤形に関する。この経皮剤形により、活性剤、又はその医薬的に許容しうる塩の有効量を動物に経皮投与することが可能となる。本発明はさらに、疼痛を治療又は予防するために十分な時間、本発明の経皮剤形とそれを必要とする動物の皮膚を接触させるステップを含む、動物における疼痛を治療又は予防するための方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．発明の分野
本発明は、活性製剤例えばオピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用な経皮剤形に関する。本発明はさらに、活性製剤又はその医薬的に許容しうる塩、及び活性製剤の副作用物質（adverse agent）を含む不正加工防止経皮剤形(tamper-resistant transdermal dosage forms)、遊離塩基副作用物質及び副作用物質の医薬的に許容しうる塩の両方を含む副作用物質に関する。具体的には、本発明は、オピオイド又はその医薬的に許容しうる塩、遊離塩基オピオイド拮抗薬、及びオピオイド拮抗薬の医薬的に許容しうる塩を含む不正加工防止経皮剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
２．発明の背景
経皮剤形は、鎮痛剤例えばオピオイド鎮痛剤を含むがこれに限定されない多くの異なる治療に有効な薬剤を送達するのに好都合である。代表的なオピオイド鎮痛剤としては、フェンタニル、ブプレノルフィン、エトルフィン、及び他の高力価麻酔剤が挙げられるが、これらに限定されない。経皮剤形を用いて送達されうる他の治療に有効な薬剤としては、制吐薬 (例えば、スコポラミン)、心血管作動薬(例えば、硝酸塩及び クロニジン)、ホルモン (例えば、エストロゲン及びテストステロン)、ニコチン、ビタミン、及び 栄養補助食品が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００３】
最も一般的な経皮剤形は、液体リザーバ又は接着剤中薬剤マトリックシステムのいずれかを用いる拡散駆動型経皮システム（特にパッチの形）である。他の経皮剤形としては、局所ゲル、ローション、軟膏、経粘膜システム、及びデバイスのほか、電気泳動的（iontophoretic）（電気的拡散）送達システムが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、哺乳動物の循環系へのオピオイドの経皮送達に有用とされる医薬組成物を開示している、Aungstらの米国特許第4,626,539号明細書、モルフィナン麻酔鎮痛剤又は拮抗薬及び皮膚浸透促進剤を含有する裏打ち層、接着性ポリマー層、及び固体ポリマーマトリックスの隣接層を含む経皮吸収投与ユニットを開示しているChienらの米国特許第4,806,341号明細書、及び積層複合パッチから経皮送達を用いてブプレノルフィンを持続的に投与するための方法を開示しているSharmaらの米国特許第5,069,909号明細書を参照のこと。
【０００４】
経皮剤形は、活性剤の時限放出及び持続放出に特に有用である。しかし、多くの剤形、具体的には活性剤の時限及び持続放出を目的とするものは、大量の活性剤を、しばしば吸収また送達される実際の用量の何倍もの量で含有する。また、使用者は時々推奨使用期間の期限前にパッチを除去する。したがって、しばしば、相当な量の活性剤が使用者によるデバイスの使用及び除去後に剤形に残存している。未使用の剤形と使用後の剤形に残存する活性剤の一部は共に、特に活性剤が麻酔薬又は規制物質である場合は、潜在的に故意又は不注意による乱用又は誤用されがちである。例えば、過剰なオピオイドを含有する不完全に使用された剤形は、咀嚼により、又は薬物乱用者による抽出によって不正加工されうる。使用剤形を注意深く廃棄しても、特にコンプライアンスが不完全又は部分的である場合には、乱用の予防に完全に有効ではありえない。
【０００５】
Yamanakaらの米国特許第5,830,497号明細書は、経皮吸収のための剤形としての薬用石膏組成物を開示しているが、この組成物は、（１）基本的な薬品及び酸性物質、（２）基本的な薬品の塩及び基本的な物質、又は（３）基本的な薬品及び基本的な薬品の塩のいずれかを含有する。この特許は、活性剤の乱用の問題には対処しておらず、かかる乱用を予防する拮抗薬の使用には対処していない。
【０００６】
Cubbageらの米国特許第5,804,215号明細書は、医薬品例えばニコチンを含有する経皮パッチ用の使い捨てシステムを開示しているが、これは、粘着性のコーティングされた、可撓性、耐裂性の物質を含む。使用された経皮パッチは、カプセル化し、経皮パッチへのアクセスを阻止するために物質に付着するとされている。ゴム性の接着剤が好ましいと開示されている。
【０００７】
Grangerらの米国特許第5,149,538号明細書は、不浸透性バリアによって分離されているオピオイドと拮抗薬物質を含む経皮パッチを開示している。この拮抗薬物質は、摂取され、又は実質的に溶媒に浸漬されるとパッチから放出しうるとされている。
【０００８】
Leeらの米国特許第5,236,714号明細書は、乱用可能な物質及び乱用可能な物質の拮抗薬を含む組成物を開示している。経口及び非経口活性拮抗薬の混合物が使用されうるとされている。この特許は、異なる溶媒システムを使用する抽出の問題には対処しておらず、異なる溶解度を有する複数の拮抗薬の使用を開示していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
経皮剤形の不用意な誤用又は乱用は、依然として重要な健康問題である。したがって、依然として、乱用を予防するために有効であるが、治療薬、例えばオピオイド又はその医薬的に許容しうる塩を送達するために有用である改善された経皮剤形が当業界で必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
３．発明の概要
１つの実施形態においては、本発明は、活性剤と、副作用物質の医薬的に許容しうる塩と、遊離塩基の形の副作用物質とを含む経皮剤形に関する。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、活性剤と、副作用物質の医薬的に許容しうる塩と、遊離塩基の形の副作用物質とを、活性剤の少なくとも１つの生物学的効果を抑制するのに十分な量を含む経皮剤形に関する。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、オピオイド又はその医薬的に許容しうる塩（以後「オピオイド」）、遊離塩基の形のオピオイド拮抗薬（以後「拮抗薬遊離塩基」）、及びオピオイド拮抗薬の医薬的に許容しうる塩（以後「拮抗薬塩」）の鎮痛的有効量を、オピオイドの陶酔効果を抑制するのに十分な量を含む経皮剤形に関する。
【００１３】
本発明はさらに、オピオイド、拮抗薬遊離塩基、及び拮抗薬塩の鎮痛的に有効な量を含む経皮剤形と、オピオイドの陶酔効果を抑制するのに十分な量で、それを必要とする動物の皮膚を接触させるステップを含み、前記接触が疼痛を治療又は予防するのに十分な時間行われる、動物における疼痛を治療又は予防するための方法に関する。
【００１４】
本発明は、以下の図面、詳細な説明、及び、本発明の非限定的な実施形態を例示することを目的としている実施例を参照することによって、より完全に理解されうる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
５．発明の詳細な説明
本発明は、活性剤、例えばオピオイドを動物に経皮投与するのに有用な経皮剤形に関し、及び、疼痛を治療又は予防するような、患者を治療するのに十分な時間、本発明の経皮剤形と、それを必要とする動物の皮膚を接触させるステップを含む、動物における疼痛を治療又は予防する方法に関する。１つの実施形態においては、本発明の経皮剤形は、活性剤、遊離塩基の形の副作用物質、及び副作用物質塩を含む。１つの実施形態においては、副作用物質及び遊離塩基の形の副作用物質が、動物、より好ましくはヒトへ（口腔、経鼻的、舌下、非経口、経直腸的、及び／又は経膣的等によって）投与される場合に、活性剤の少なくとも１つの生物学的効果を抑制するのに十分な量の副作用物質塩が存在する。別の実施形態においては、副作用物質及び副作用物質塩が、動物、より好ましくはヒトへ（口腔、経鼻的、非経口、経直腸的、及び／又は経膣的等によって）投与される場合に、活性剤の少なくとも１つの生物学的効果を抑制するのに十分な量の有機塩基の形の副作用物質が存在する。別の実施形態においては、副作用物質、遊離塩基の形の副作用物質、及び副作用物質塩が、動物、より好ましくはヒトへ（口腔、経鼻的、舌下、非経口、経直腸的、及び／又は経膣的等によって）投与される場合に、活性剤の少なくとも１つの生物学的効果を抑制するのに十分な総量の遊離塩基の形の副作用物質及び副作用物質塩が提供される。別の実施形態においては、経皮剤形が乱用又は誤用されやすい場合に、活性剤の少なくとも１つの生物学的効果を抑制するのに十分な総量で有機塩基の形の副作用物質及び副作用物質塩が提供される。別の実施形態においては、拮抗薬及び拮抗薬遊離塩基が、動物、より好ましくは、ヒトに（口腔、経鼻的、舌下、非経口、経直腸的、及び／又は経膣的等によって）投与される場合に、オピオイドの陶酔効果を抑制するのに十分な量で拮抗薬塩が存在する。別の実施形態においては、拮抗薬及び拮抗薬遊離塩基が、動物、より好ましくは、ヒトに（口腔、経鼻的、非経口、経直腸的、及び／又は経膣的等によって）投与される場合に、オピオイドの陶酔効果を抑制するのに十分な量で拮抗薬塩が存在する。別の実施形態においては、拮抗薬、拮抗薬遊離塩基、及び拮抗薬塩が、動物、より好ましくは、ヒトに（口腔、経鼻的、舌下、非経口、経直腸的、及び／又は経膣的等によって）投与される場合に、オピオイドの陶酔効果を抑制するのに十分な総量で拮抗薬遊離塩基及び拮抗薬塩が提供される。別の実施形態においては、経皮剤形が乱用又は誤用にされる場合に、オピオイドの陶酔効果を抑制するのに十分な総量で拮抗薬遊離塩基及び拮抗薬塩が提供される。
【００１６】
動物の皮膚と接触すると、経皮剤形はオピオイドの経皮投与を可能にするが、（ａ）オピオイドの鎮痛効果を抑制するために有効でない拮抗薬遊離塩基又は拮抗薬塩（それぞれが「拮抗薬」である）の量しか経皮投与を可能にしないか、又は（ｂ）拮抗薬の経皮投与を可能にしないかのいずれかである。しかし、本発明の経皮剤形が、経皮以外の経路、例えば、口腔、鼻、経口、非経口、直腸、及び／又は膣経由で、オピオイドを送達するために使用される場合、又は経皮剤形が乱用又は誤用されやすい場合は、拮抗薬の１つ又は両方がオピオイドの陶酔効果を抑制する。好ましくは、経皮剤形は、デバイスが疼痛を治療又は予防するために動物によって使用される前後に関係なく、デバイスが経皮以外に使用される場合には、オピオイドの陶酔効果を抑制する。
【００１７】
本発明の経皮剤形は、乱用者が経皮剤形からオピオイドを抽出又は分離し、及びオピオイドを別の経路、例えば、ただしこれらに限定されないが、経口、非経口、鼻、又は口腔、直腸、又は膣等により、すなわち、乱用者が好みうる「バースト」としても知られる即効の陶酔ラッシュが生じうる投与経路によってオピオイドを自己投与する場合、乱用者がオピオイドと共に一定量の拮抗薬を自己投与し、その拮抗薬量はオピオイドの陶酔効果を抑制するのに有効であるという点で、不正加工防止的である。
【００１８】
例えば、乱用者が、それを、唾液を含む溶媒中に置いて、経皮剤形からオピオイドを抽出しようとする場合、一定量の拮抗薬が抽出され、オピオイドと拮抗薬の混合物が提供される。拮抗薬遊離塩基は一般に溶解度が高く、１つの実施形態においては、水溶液よりも非水溶液中で生物学的利用能を示し、その上、拮抗薬塩は溶解度が高く、１つの実施形態においては、非水溶液よりも水溶液中で生物学的利用能を示す。したがって、乱用者が、非水溶液、例えばエーテル又はアルコール等を使用して経皮剤形からオピオイドを抽出しようとする場合、拮抗薬遊離塩基がオピオイドと共に抽出されて、オピオイドと拮抗薬の混合物が提供される。あるいは、乱用者が、水溶液、例えば水又は唾液等を使用して経皮剤形からオピオイドを抽出しようとする場合、拮抗薬塩がオピオイドと共に抽出されて、オピオイドと拮抗薬の混合物が提供される。
【００１９】
オピオイドと拮抗薬の混合物が所望の経皮経路以外の経路によって投与される場合は、少なくとも１つの拮抗薬がその拮抗薬効果を発揮し、オピオイドの陶酔効果を抑制する。
【００２０】
本発明はさらに、本発明の経皮剤形を用いて、オピオイドの鎮痛に有効な量をそれを必要とする動物に経皮投与するステップを含む、動物における疼痛を治療又は予防するための方法に関する。
【００２１】
５．１ 定義
本明細書で使用される「経皮剤形」という語句は、動物の皮膚と接触させると、動物の皮膚を介してオピオイド等の製剤等の生物学的活性剤を有効量、経皮的に送達できる任意のデバイスを意味する。
【００２２】
本明細書で使用される「剤形」と「送達デバイス」は同義語であり、置換可能である。
【００２３】
本明細書で言及される活性剤、副作用物質、オピオイド作用薬、又はオピオイド拮抗薬を含むが、これらに限定されない任意の製剤としては、別に指定されていない限り、遊離形等かかる製剤の任意の医薬的に許容できる形態、任意の医薬的に許容しうる塩、任意の医薬的に許容しうる塩基形、任意の医薬的に許容できる水和物、任意の医薬的に許容できる溶媒、任意の立体異性体、任意の光学異性体のほか、かかる製剤の任意のプロドラッグ、及びかかる製剤の任意の薬理的活性類似体、及び前記のいずれかの混合物が挙げられる。
【００２４】
本明細書で使用される「活性剤」という語句は、製剤、治療薬、薬剤、及び／又は、患者の血流に十分量が吸収されると生物学的効果を誘発する作用薬を指す。
【００２５】
本明細書で使用される「副作用物質」なる語句は、製剤、薬剤、及び／又は、患者の血流又は患者に十分な量が吸収されると、剤形に存在する活性剤の少なくとも１つの生物学的効果、例えば、陶酔効果を部分的又は完全に阻止し、無効にし、減少させ、遅らせ、又は逆転するか、又は１若しくはそれ以上の不愉快な生理的反応、例えば、嘔吐、悪心、下痢、口内で不快な味を誘発する拮抗薬を指す。
【００２６】
本明細書で使用される「オピオイド」又は「オピオイド作用薬」という用語は、患者の血流又は患者に十分な量で吸収されると、アヘン又はモルヒネ様特性を示す活性剤を指す。オピオイド作用薬は、場合により立体特的に、オピオイド受容体のいくつかの亜種の任意の１若しくはそれ以上に結合し、作用活性を生じる。
【００２７】
本明細書で使用される「オピオイド拮抗薬」という用語は、患者の血流又は患者に十分な量で吸収されると、オピオイド作用薬の少なくとも１つの生物学的効果、例えば、陶酔効果を部分的又は完全に阻止し、無効にし、減少させ、遅らせ、又は逆転する副作用物質を指す。
【００２８】
本明細書で使用される「医薬的に許容しうる塩」という語句は、酸及びオピオイドの塩基性窒素基で形成される塩である。好ましい塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシネート(gentisinate)、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロネート(glucaronate)、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、グルビオン酸塩、及びパモ酸塩(すなわち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)が挙げられるが、これらに限定されない。「医薬的に許容しうる塩」という用語は、カルボン酸等の酸性官能基、又はスルホン酸官能基、及び医薬的に許容できる無機又は有機塩基を有するオピオイドで調製された塩も指す。適切な塩基としては、ナトリウム、カリウム、及びリチウム等のアルカリ金属の水酸化物；カルシウム及びマグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウム及び亜鉛等の他の金属の水酸化物；アンモニア、及び有機アミン、例えば非置換若しくはヒドロキシ置換モノ-、ジ-、又はトリアルキルアミン等；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；N-メチル、N-エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ-、ビス-、又はトリス-(2-ヒドロキシ-低アルキルアミン)、例えばモノ-、ビス-、又はトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン；2-ヒドロキシ-tert-ブチルアミン、又はトリス-(ヒドロキシメチル)メチルアミン、N,N,-ジ-低アルキル-N-(ヒドロキシ低アルキル)-アミン、例えばN,N,-ジメチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミン；又はトリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン、N-メチル-D-グルカミン；及びアルギニン、リシン等のアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書で使用される「動物」としては、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、及びモルモットが挙げられるが、より好ましくは、哺乳動物、及び最も好ましくは、ヒトである。
【００３０】
本明細書で使用される「疼痛の治療」又は「疼痛を治療すること」は、動物における疼痛の改善又は疼痛の停止を含む。
【００３１】
本明細書で使用される「疼痛の予防」又は「疼痛を予防すること」は、動物における疼痛発症の回避を含む。
【００３２】
５．２ 経皮剤形
治療薬、特にオピオイドを動物に経皮送達するための当業者に公知の任意のデバイスは、本発明の経皮剤形に使用されうる。例えば、経皮剤形は、リザーバ型経皮剤形、ポリマーマトリックス型経皮剤形、又は接着剤中薬剤型（drug-in-adhesive-type）経皮剤形でありうる（例えば、その内容が本明細書で参照により援用されるH.S.Tanら、経皮薬物送達システムのための感圧接着剤（Pressure Sensitive Adhesives for Transdermal Drug Delivery Systems、PSTT 2（2）: 60-79 （1999）を参照）。経皮剤形は、動物の皮膚と接触すると、治療薬、例えばオピオイドの鎮痛に有効な量が動物に経皮投与される。しかし、動物の皮膚と接触すると、拮抗薬遊離塩基及び拮抗薬塩は経皮剤形に残存し、動物に投与されないか、又は活性剤の鎮痛効果を抑制するには十分でない量が動物に投与されるかのいずれかである。
【００３３】
リザーバ型経皮剤形は一般に、リザーバ、通常、感圧接着剤皮膚接触層で覆われている不浸透性裏打ちフィルムと律速膜との間に配置された液体を含む。溶液又は分散液でありうるリザーバは、オピオイド等の活性剤、拮抗薬遊離塩基、及び拮抗薬塩を含む。経皮剤形は、不浸透性裏打ち材料によって支持され、接着剤表面は放出ライナーによって保護されている。適切な裏打ち材料としては、ポリエチレン、ポリエチレン誘導体、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリウレタン、ナイロン繊維、及び天然繊維が挙げられるが、これらに限定されない。適切な放出ライナーとしては、ポリエステルウェブ、ポリエチレンウェブ、ポリスチレンウェブ、若しくは適切なフルオロポリマー又はシリコーン性コーティングでコーティングされたポリエチレンコート紙等のシート材料を含む従来の放出ライナーが挙げられるが、これらに限定されない。オピオイド等の活性剤を投与するには、放出ライナーが除去され、感圧接着剤を露出して、感圧接着剤が皮膚と接触する。活性剤は律速膜に浸透性であり、律速膜及び接着剤を介して浸透し、皮膚に接触し、次いで皮膚に浸透する。オピオイド等の活性剤の送達速度は、活性剤が律速膜に浸透する速度によって部分的に制御される。好ましくは、感圧接着剤は送達速度に有害な影響を及ぼすことがなく、活性剤と化学的に反応することがない。送達速度は、オピオイド等の活性剤の鎮痛に有効な量が動物に送達されるようになっている。オピオイド等の活性剤と対照的に、リザーバのどこにも存在しうる拮抗薬は、好ましくは、律速膜に浸透せず、又、もし浸透したとしても、活性剤の鎮痛効果を抑制するのに十分な量は浸透しない。
【００３４】
図１は、リザーバ型経皮剤形の１つの実施形態を示す。経皮剤形10はリザーバ11を含む、これは、一般に溶液又は分散液12の形で、その中にオピオイド13等の活性剤、拮抗薬遊離塩基14、及び拮抗薬塩14ａが分散されている。リザーバ11は、不浸透性裏打ちフィルム15、律速膜16、及び感圧接着剤17の間に配置されている。放出ライナー18は、感圧接着剤層17に付着しており、使用前に除去される。１つの実施形態においては、オピオイド13、及び、そのうちの少なくとも１つは、拮抗薬遊離塩基塩14であり、少なくとも１つが拮抗薬塩14ａである拮抗薬14、14ａはリザーバを介して分散されるが、均一に分散されている必要はない。
【００３５】
リザーバ型経皮剤形の変型が、ポリマーマトリックスデザインである。ポリマーマトリックスデザインにおいては、オピオイド等の活性剤、及び拮抗薬は、活性剤の送達速度を部分的に制御するポリマーマトリックス中に分散する。液体リザーバデザインと同様に、ポリマーマトリックスリザーバは不浸透性裏打ち層で支持されている。しかし、連続的な接着剤層を有するよりは、ポリマーマトリックスデザインは、通常、パッチの周縁に配置された接着剤の周辺環を含む。放出ライナーが接着剤表面及びポリマーマトリックスの表面を保護する。オピオイド等の活性剤を投与するには、放出ライナーが除去され、ポリマーマトリックス及び感圧接着剤の環を露出し、デバイスは皮膚と接触する。接着剤の環は、ポリマーマトリックスが皮膚に直接接触するように、皮膚に対してデバイスを保持する。ポリマーマトリックスが皮膚と接触すると、オピオイド等の活性剤がポリマーマトリックスから拡散し、動物の皮膚に接触し、皮膚に浸透する。拮抗薬の送達速度は、ポリマーマトリックスからの拮抗薬の拡散速度によって部分的に制御される。送達速度は、オピオイド等の活性剤の鎮痛に有効な量が動物に送達されるようになっている。他方、ポリマーマトリックスのどこにも存在しうる拮抗薬は、ポリマーマトリックスから拡散しないか、又はもし拡散したとしても、活性剤の鎮痛効果を抑制するのに十分な量は拡散されない。
【００３６】
図２は、本発明の代表的なポリマーマトリックス経皮剤形の実施形態を示す。経皮剤形20は、ポリマーマトリックス22の形でリザーバ21を含み、その中にオピオイド23等の活性剤、拮抗薬遊離塩基24、及び拮抗薬塩24ａが分散されている。１つの実施形態においては、オピオイド23、及び拮抗薬24、24ａがポリマーマトリックスを介して分散するが、均一である必要はない。ポリマーマトリックス21は、不浸透性裏打ち層25で支持されており、パッチの周縁に配置された接着剤26の周辺環を有する。放出ライナー28が接着剤26の周辺環及びポリマーマトリックス22に付着し、使用前に除去される。
【００３７】
接着剤中薬剤型経皮剤形は、感圧接着剤マトリックスに直接分散されたオピオイド等の活性剤、拮抗薬遊離塩基、及び拮抗薬塩を含む。接着剤マトリックスは通常、上側で不浸透性裏打ち層により、皮膚に面した側で不浸透性放出ライナーによって支持されている。オピオイド等の活性剤を投与するため、放出ライナーを除去し、接着剤マトリックスを露出して、デバイスを皮膚と接触させる。接着剤マトリックスは、デバイスを皮膚に付着させ、通常、オピオイド等の活性剤の送達速度を制御するように機能する。ポリマーマトリックスデザインと同様に、接着剤中薬剤デザインは、接着剤マトリックスから活性剤を拡散させ、動物の皮膚に接触させ、皮膚に浸透させる。オピオイド等の活性剤の送達速度は、接着剤マトリックスからの活性剤の拡散速度によって部分的に左右される。送達速度は、オピオイド等の活性剤の鎮痛に有効な量が動物に送達されるようになっている。他方、接着剤マトリックスのどこにも存在しうる拮抗薬は、接着剤マトリックスから拡散しないか、又は、活性剤の鎮痛効果を抑制するのに十分な量は拡散されない。
【００３８】
図３は、本発明の代表的な接着剤中薬剤経皮剤形の実施形態を示す。経皮剤形30は、オピオイド32等の活性剤、拮抗薬遊離塩基33、及び拮抗薬塩33ａ等の活性剤を介して分散されるマトリックス31を含む。１つの実施形態においては、オピオイド32、及び拮抗薬33、33ａがポリマーマトリックスから分散するが、均一である必要はない。接着剤マトリックス31は、不浸透性裏打ち層34で支持されており、使用前に除去される、皮膚に面した側では不浸透性放出ライナー35がある。
【００３９】
図３Ａは、本発明の別の接着剤中薬剤経皮剤形の実施形態を示す。経皮剤形40は、活性剤例えばオピオイド42を介して分散される第１接着剤マトリックス41、及び拮抗薬遊離塩基44と拮抗薬塩44ａを介して分散される第２接着剤マトリックス43を含む。第１及び第２の層は、バリア層45によって分離される。好ましくは、オピオイド及び拮抗薬は接着剤マトリックスを介して分散するが、均一である必要はない。接着剤マトリックスシステムは、不浸透性重畳裏打ち層46で支持されており、使用前に除去される、皮膚に面した側では不浸透性放出ライナー47を有する。
【００４０】
リザーバ型、ポリマーマトリックス型、及び接着剤中薬剤型経皮送達システムは当業者に周知である（例えば、その内容が本明細書で参照により明示的に援用される、H.S. Tanら、経皮薬物送達システムのための感圧接着剤（Pressure Sensitive adhesives for Transdermal Drug Delivery Systems、PSTT 2（2）: 60-79 （1999）を参照）。
【００４１】
当業者に公知の律速膜が本発明の経皮剤形において使用されうる。１つの実施形態においては、膜は、特に拮抗薬が動物の皮膚を浸透しうる場合に、それを介しては、いかなる量の拮抗薬、又は検出可能な量を浸透させない。律速膜の適切な材料としては、ポリエチレン；ポリプロピレン；エチレン/プロピレンコポリマー；エチレン/エチルアクリレートコポリマー；エチレン/ビニルアセテートコポリマー；ポリアクリレート；ポリメタクリレート；シリコーンエラストマー；医用ポリジメチルシロキサン；ネオプレンゴム；ポリイソブチレン；塩素化ポリエチレン；ポリビニルクロライド；ビニルクロライド-ビニルアセテートコポリマー；ポリメタクリレートポリマー(ヒドロゲル) ；ポリ塩化ビニリデン；ポリ(エチレンテレフタレート) ；ブチルゴム；エピクロロヒドリンゴム；エチレン-ビニルアルコールコポリマー；エチレン-ビニルオキシエタノールコポリマー、シリコーンコポリマー、例えば、ポリシロキサン-ポリカーボネートコポリマー、ポリシロキサン-ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリシロキサン-ポリメタクリレートコポリマー、ポリシロキサン-アルキレンコポリマー（例えば、ポリシロキサン-エチレンコポリマー)、ポリシロキサン-アルキレンシランコポリマー（例えば、ポリシロキサンエチレンシランコポリマー)等；
セルロースポリマー、例えば、メチル又はエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びセルロースエステル；ポリカーボネート；ポリテトラフルオロエチレン；でんぷん；ゼラチン；天然及び合成ガム；他の天然又は合成ポリマー又は繊維；及びその組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
裏打ち層は、リザーバ区画、ポリマーマトリックス、又は接着剤マトリックスの内容物に不浸透性であれば適切な材料でありうる。裏打ちフィルム用の適切な材料は、当業者に周知であり、閉鎖(occlusive)ポリマー、例えばポリウレタン、ポリエステル、例えば、ポリ (エチレンフタレート）、ポリエーテルアミド、コポリエステル、ポリイソブチレン、ポリエステル、高及び低密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルクロライド、金属箔、及び適切なポリマーフィルムの金属箔積層体を含むが、これらに限定されない。
【００４３】
ポリマーマトリックスの適切な材料は当業者に周知であり、ポリエチレン、ポリプロピレン；エチレン/プロピレンコポリマー；エチレン/エチルアクリレートコポリマー；エチレン/ビニルアセテートコポリマー；シリコーンエラストマー、特に、医用ポリジメチルエチルシロキサン；ネオプレンゴム；ポリイソブチレン；塩素化ポリエチレン；ポリビニルクロライド；ビニルクロライド-ビニルアセテートコポリマー；ポリメタクリレートポリマー(ヒドロゲル) ；ポリ塩化ビニリデン；ポリ(エチレンテレフタレート)；ブチルゴム；エピクロロヒドリンゴム；エチレン-ビニルアルコールコポリマー；エチレン-ビニルオキシエタノールコポリマー；シリコーンコポリマー、例えば、ポリシロキサン-ポリカーボネートコポリマー、ポリシロキサン-ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリシロキサン-ポリメタクリレートコポリマー、ポリシロキサン-アルキレンコポリマー（例えば、ポリシロキサン-エチレンコポリマー)、ポリシロキサン-アルキレンシランコポリマー(例えば、ポリシロキサンエチレンシランコポリマー)等；セルロースポリマー、例えば、メチル又はエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びセルロースエステル；ポリカーボネート；ポリテトラフルオロエチレン；及びその組合せを含むが、これらに限定されない。１つの実施形態においては、ポリマーマトリックスは、室温未満のガラス転移温度を有する。ポリマーは、室温で一定の結晶化度を有しうるが、必ずしも有する必要はない。架橋モノマー単位又は部位はポリマーに組込まれうる。例えば、架橋ポリマーは、ポリアクリレートポリマーに組込まれうる。架橋モノマーは、オピオイド等の活性剤、及び拮抗薬等の副作用物質をポリマーにマイクロ分散化した後にポリマーマトリックスを架橋するための部位を提供する。ポリアクリレートポリマーのための公知の架橋モノマーとしては、ポリオールのポリメタクリルエステル、例えばブチレンジアクリレート及びジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート等が挙げられるが、これらに限定されない。架橋部位を提供する他のモノマーとしては、アリルアクリレート、アリルメタクリレート、マレイン酸ジアリル等が挙げられる。１つの実施形態においては、ポリマーマトリックスは、特に拮抗薬が動物の皮膚を浸透しうる場合に、それを介しては、いかなる量の拮抗薬、又は検出可能な量を浸透させない。
【００４４】
感圧接着剤マトリックスのための適切な材料は当業者には周知であり、ポリイソブチレン、ポリシロキサン、及びポリアクリレートコポリマー（ポリアクリルエステル）、天然ゴム/カラヤゴム性接着剤、ヒドロゲル、親水性ポリマー、及びポリウレタン、例えば、その開示が本明細書で参照によって援用される、H.S. Tanら、経皮薬物送達システムのための感圧接着剤（Pressure Sensitive Adhesives for Transdermal Drug Delivery Systems）、PSTT 2（2）: 60-79 （1999）に記載されているもの等が挙げられるが、これらに限定されない。接着剤はさらに、所望の接着特性を付与する修飾モノマー、粘着付与剤、可塑剤、充填剤、ワックス、油、及び他の接着剤を含みうる。同上。また、当業者は、開始剤、架橋剤、及びコモノマー等の材料を組込んで所望の接着特性を容易に達成しうる。１つの実施形態においては、感圧接着剤マトリックスは、特に拮抗薬が動物の皮膚を浸透しうる場合に、それを介して、いかなる量拮抗薬、又は検出可能な量も浸透させない。
【００４５】
本発明の剤形における使用に好ましい感圧接着剤としては、アクリレート、ポリイソブチレン、シリコーンポリマー、及びその混合物が挙げられる。有用なポリイソブチレン感圧接着剤の例は、その開示が本明細書で参照によって援用される米国特許第5,985,317号明細書（Venkateshwaranら）に記載されている。有用なアクリレート及びシリコーンポリマー感圧接着剤、及びその混合物の例は、その開示が本明細書で参照によって援用される米国特許第5,474,783号明細書（Mirandaら）に記載されている。
【００４６】
一般に、デバイスのサイズは、約1cm2〜200cm2超でありうるが、一般に約5〜500cm2である。経皮剤形を製造するための方法は、当業者に周知である。
【００４７】
本発明の経皮剤形及び方法において有用なデバイスの例としては、その開示が本明細書で参照によって援用される米国特許第4,806,341号明細書；同第5,069,909号明細書；同第5,236,714号明細書；同第5,240,711号明細書；同第5,902,603号明細書；同第5,718,914号明細書；同第5,968,547号明細書；同第6,162,456号明細書；及び同第6,344,212号明細書に記載されているもの等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
経皮剤形は、場合により、オピオイド等の活性剤が動物の皮膚の中を浸透する速度を増す、１若しくはそれ以上の浸透促進剤を含みうる。１つの実施形態においては、浸透促進剤は、皮膚を通じる拮抗薬の浸透を促進しない。別の実施形態においては、浸透促進剤は、動物の皮膚と接触し、オピオイド等の活性剤の動物の皮膚への浸透を改善しうるように、律速膜を浸透するか、又はポリマーマトリックス若しくは接着剤マトリックスから拡散させる。本明細書の経皮剤形及び方法における使用に適切な浸透促進剤としては、C2-C4アルコール、例えばエタノール及びイソプロパノール、ポリエチレングリコールモノラウレート、ジエチルグリコールモノメチルエーテル、ポリエチレングリコール-3-ラウルアミド、ジメチルラウルアミド、ジメチルイソソルビド、ソルビタントリオレート、脂肪酸、約10個〜約20個の炭素原子を有する脂肪酸エステル、モノエステルが10個〜20個の炭素原子を有するものである、少なくとも約51％の総モノエステル含量を有する脂肪酸のモノグリセリド又はモノグリセリドの混合物、及び脂肪酸のモノ−グリセリド、ジ−グリセリド、及びトリ−グリセリドが挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂肪酸としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、及びパルミチン酸が挙げられるが、これらに限定されない。モノグリセリド浸透促進剤としては、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノラウレート、及びグリセロールモノリノレエートが挙げられる。本発明の方法において有用な浸透促進剤の例としては、その開示が本明細書で参照によって援用される米国特許第3,472,931号明細書；同第3,527,864号明細書；同第3,896,238号明細書；同第3,903,256号明細書；同第3,952,099号明細書；同第3,989,816号明細書；同第4,046,886号明細書；同第4,130,643号明細書；同第4,130,667号明細書；同第4,299,826号明細書；同第4,335,115号明細書；同第4,343,798号明細書；同第4,379,454号明細書；同第4,405,616号明細書；同第4,746,515号明細書；同第4,316,893号明細書；同第4,405,616号明細書；同第4,060,084号明細書；同第4,379,454号明細書；同第4,560,553号明細書；同第4,863,952号明細書；同第4,863,970号明細書；同第4,879,275号明細書；同第4,940,586号明細書；同第4,960,771号明細書；同第4,973,468号明細書；同第5,066,648号明細書；同第5,164,406号明細書；同第5,227,169号明細書；同第5,229,130号明細書；同第5,238,933号明細書；同第5,308,625号明細書；同第4,326,566号明細書；同第5,378,730号明細書；同第5,420,106号明細書；同第5,641,504号明細書；同第5,716,638号明細書；同第5,750,137号明細書；同第5,785,991号明細書；同第5,837,289号明細書；同第5,834,468号明細書；同第5,882,676号明細書；同第5,912,009号明細書；同第5,952,000号明細書；同第6,004,578号明細書、及びIdson、J. Pharm. Sci. 64（b6）：901−924 （1975）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
5.3 活性剤
経皮剤形は、(1)生存過程に影響を及ぼし、(2)動物に対する予防効果を有し、感染の予防等望ましくない効果を予防し、(3)疾患、例えば、疼痛又は炎症によってひき起こされる状態、又はその症状を緩和し、及び/又は(4)動物から疾患、健康状態、又は症状を緩和し、削減するか、又は除去する、所望の生物学的又は薬理学的効果を誘導しうる薬理的活性剤を含みうる。活性剤の効果は、鎮痛効果の提供などのように局所的であるか、若しくは全身的又はその組合せでありうる。活性剤の一般的なカテゴリーとしては、１つの実施形態においては、オピオイド;ACE阻害剤;腺下垂体ホルモン;アドレナリン作動性ニューロン遮断薬;副腎皮質ステロイド;副腎皮質ステロイド生合成阻害剤;α-アドレナリン作用薬;α-アドレナリン拮抗薬;選択的α-2-アドレナリン作用薬;アンドロゲン;抗依存症薬;抗男性ホルモン物質;抗炎症薬、例えば抗生物質、抗菌薬、及び抗ウイルス薬;鎮痛剤及び鎮痛剤の組合せ;食欲減退薬;抗寄生虫薬;抗関節炎薬;抗喘息薬;抗痙攣薬;抗うつ薬;抗糖尿病薬;抗下痢薬;制吐薬及び運動促進薬;抗てんかん薬;抗エストロゲン薬;抗真菌薬;抗ヒスタミン薬;抗炎症薬;片頭痛製剤;抗ムスカリン薬;制嘔吐剤;抗新生物薬;駆虫剤;パーキンソン病治療薬;抗血小板薬;抗黄体ホルモン;かゆみ止め薬;抗精神病薬;解熱薬;鎮痙薬;抗コリン作用薬;抗甲状腺薬;鎮咳薬;アザスピロデカネジオン;交感神経刺激薬;キサンチン誘導体;カリウム及びカルシウムチャンネル遮断薬、アルファ遮断薬、ベータ遮断薬、及び不整脈治療剤を含む心血管製剤;抗高血圧薬;利尿薬及び抗利尿薬;一般冠状、末梢、及び中枢を含む血管拡張薬;中枢神経系刺激薬;血管収縮薬;充血除去剤を含む鎮咳薬及び感冒薬;副腎皮質を含む、エストラジオール及び他のステロイド等のホルモン;睡眠薬;免疫抑制剤;筋肉弛緩剤;副交感神経遮断薬;精神刺激薬;鎮痛薬;トランキライザー;ニコチン、及びその酸付加塩;ベンゾジアゼピン;バルビツール酸系催眠薬;ベンゾサイアジアジド;β-アドレナリン作用薬;β-アドレナリン拮抗薬;選択的β-1-アドレナリン拮抗薬;選択的β-2-アドレナリン拮抗薬;胆汁塩;体液の体積及び組成に影響を及ぼす薬剤;ブチロフェノン;石灰化に影響を及ぼす薬剤;カテコールアミン;コリン作用薬;コリンエステラーゼ再活性化薬;外皮用剤;ジフェニルブチルピペリジン;麦角アルカロイド;神経節遮断薬;ヒダントイン;胃酸調節及び消化性潰瘍治療用薬剤;血液製剤;ヒスタミン;5-ヒドロキシトリプタミン拮抗薬;高脂タンパク血症治療薬;便秘薬;メチルキサンチン;モノアミンオキシダーゼ阻害剤;神経筋遮断薬;有機硝酸塩;膵酵素;フェノチアジン;プロスタグランジン;レチノイド;痙縮及び急性筋痙攣用治療薬;スクシンイミド;チオキサンチン;血栓溶解剤;甲状腺薬;有機化合物の尿細管輸送阻害剤;子宮運動に影響を与える薬;ビタミン等;又はその組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
経皮剤形は、酢酸フルオロゲストン、ヒドロキシロプロゲステロン、酢酸ヒドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシ−プロゲステロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルエチノドレル、デゾゲストレル、3-ケトデゾゲストレル、ゲスタデン、レボノルゲストレル、エストラジオール、安息酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、エストラジオールシプリオネート(cyprionate)、デカン酸エストラジオール、酢酸エストラジオール、エチニルエストラジオール、エストリオール、エストロン、メストラノール、ベータメタゾン、酢酸ベータメタゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コルチコステロン、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、アルドステロン、アンドロステロン、テストステロン、メチルテストステロン、又はその組合せを含みうる活性成分が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
経皮剤形としては、a)副腎皮質、例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、デキサメタゾン、ベータメタゾン、フルメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、酢酸フルオシノロン、プロピオン酸クロベタゾール等、又はその組合せ;b)鎮痛性抗炎症薬、例えば、アセトアミノフェン、メフェナム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、ジクロフェナック、ジクロフェナックナトリウム、アルクロフェナック、イブフェナック、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、サルチル酸、メチルサリチレート、アセチルサリチル酸、ｌ−メタノール、樟脳、スリンダック(slindac)、トルメチンナトリウム、ナプロキセン、フェンブフェン等、又はその組合せ;c)睡眠薬、例えば、フェノバルビタール、アモバルビタール、シクロバルビタール、ロラゼパム、ハロぺリドール等、又はその組合せ;d)トランキライザー、例えば、フルフェナジン、チオリダジン、ジアゼパム、フルラゼパム、クロロプロマジン等、又はその組合せ;e)降圧剤、例えば、クロニジン、塩酸クロニジン、ボピニドル、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、塩酸プロプラノロール、ブプラノロール、インデノロール、ブクモロール、ニフェジピン、ブニトロロール等、又はその組合せ;f)降圧利尿剤、例えば、ベンドロフルメチアジド、ポリチアジド、メチルクロルチアジド、トリクロルメチアジド、シクロペンチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ブメタニド等、又はその組合せ;g)抗生物質、例えば、ペニシリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、硫酸フラジオマイシン、エリスロマイシン、クロラムフェニコール等、又はその組合せ;h)麻酔薬、例えば、リドカイン、ベンゾカイン、アミノ安息香酸エチル等、又はその組合せ;i)別の麻酔薬、例えば、アセチルサリチル酸、トリサルチル酸コリンマグネシウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナール、ナプロキセン等;j)止痒塗布薬、例えば、ビザボロール、カモミール油、カマズレン、アラントイン、D-パンテノール、グリシレテニン酸(glycyrrhetenic acid)、副腎皮質、及び抗ヒスタミン薬等;k)抗菌剤、例えば、メチルヒドロ安息香酸塩、プロピルヒドロキシ安息香酸塩、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロライド、ニトロフラゾン、ナイスタチン、スルファセタミド、クロトリアマゾール等、又はその組合せ;l)抗真菌剤、例えば、ペンタマイシン、アンフォテリシンB、ピロルニトリン、クロトリマゾール等、又はその組合せ;m)ビタミン、例えば、ビタミンA、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、オクトトリアミン、リボフラビン酪酸エステル等、又はその組合せ;n)抗てんかん薬、例えば、ニトラゼパム、メプロバメート、クロナゼパム等、又はその組合せ;o)抗ヒスタミン薬、例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ジフェニルイミダゾール等、又はその組合せ;p)鎮咳薬、例えば、デキストロメトルファン、テルブタリン、エフェドリン、塩酸エフェドリン等、又はその組合せ;q)性ホルモン、例えば、プロゲステロン、エストラジオール、エストリオール、エストロン等、又はその組合せ;r)抗うつ薬、例えば、ドクサピン;s)血管拡張薬、例えば、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、ニトログリコール、四硝酸ペンタエリトリット、ジピリダモール等、又はその組合せ;t)他の薬剤、例えば、5-フルオロウラシル、ジヒドロエルゴタミン、デスモプレシン、ジゴキシン、メトクロプラミド、ドンペリドン、スコポラミン、塩酸スコポラミン等、又はその組合せを含みうる活性成分が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
経皮剤形に存在する活性剤の量は、ある程度、特定の活性剤、デバイスの種類、デバイスで使用される材料、及び活性剤が動物に送達される期間に依存する。しかし、経皮剤形に存在する活性剤の量は、一般に約0.01〜約50mg/cm2であり、好ましくは約0.05〜約15mg/cm2であり、及びより好ましくは約0.05〜約5.0mg/cm2である。当業者であれば、十分に、特定の兆候に必要な活性剤の量を容易に判定することを予見できる。
【００５３】
5.4 オピオイド
本発明の経皮剤形においては、任意のオピオイドを使用しうる。有用なオピオイドとしては、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキシトロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロモルフォン、ジヒドロイソモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトへプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロモルフォドン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パントポン、パパベレツム、パレゴリック、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェンジメトラジン、フェンジメトラゾン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、プロピルヘキセドリン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、その医薬的に許容しうる塩、及びその２つ又はそれ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
特定の実施形態においては、オピオイドは、ヒドロコドン、モルヒネ、ヒドロモルフォン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、オキシモルフォン、ブプレノルフィン、フェンタニル、ジピパノン、ヘロイン、トラマドール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ブトルファノール、レボルファノール、その医薬的に許容しうる塩、及びその２つ又はそれ以上の混合物である。１つの実施形態においては、オピオイドは、オキシコドン、ヒドロコドン、フェンタニル、ブプレノルフィン、又はその医薬的に許容しうる塩である。
【００５５】
１つの実施形態においては、特に受動パッチについては、オピオイドは遊離塩基の形で存在する。しかし、イオン導入を用いてオピオイドによる皮膚の浸透を促進する本発明のパッチについては、オピオイドの医薬的に許容しうる塩が好ましい。
【００５６】
経皮剤形に存在するオピオイドの鎮痛のための有効量は、ある程度特定のオピオイド、デバイスの種類、デバイスで使用される材料、及びオピオイドが動物に送達される期間に依存する。しかし、経皮剤形に存在するオピオイドの鎮痛のための有効量は、一般に約0.01〜約50mg/cm2であり、好ましくは約0.05〜約15mg/cm2であり、及びより好ましくは約0.05〜約5.0mg/cm2である。当業者であれば、十分に特定の兆候に必要なオピオイドの鎮痛ための有効量を容易に判定することを予見できる。
【００５７】
5.5 副作用物質
副作用物質は、活性剤の、少なくとも１つの生物学的効果を少なくとも部分的に削減又は遮断するか、又は動物又は患者の血流に吸収されると不快な効果を起こす、任意の薬理活性剤でありうる。副作用物質の例としては、任意の活性剤の拮抗薬があるが、これに限定されない。オピオイド拮抗薬が本発明の剤形における活性剤として使用される場合、オピオイド拮抗薬は副作用物質として使用されうる。同様に、ベンゾジアゼピンが本発明の剤形において活性剤として使用されると、ベンゾジアゼピン拮抗薬が副作用物質として使用されうる。バルビツール酸系催眠薬が本発明の剤形において活性剤として使用されると、バルビツール酸系催眠薬拮抗薬が副作用物質として使用されうる。アンフェタミンが本発明の剤形において活性剤として使用されると、アンフェタミン拮抗薬が副作用物質として使用されうる。活性剤に毒性があり、その通常の治療範囲を超えて投与される場合、すなわち、過剰投与量の可能性が顕著な場合、毒性活性剤の解毒剤が副作用物質として使用されうる。
【００５８】
本発明の副作用物質として使用されうるベンゾジアゼピン拮抗薬としては、フルマゼニルが挙げられるが、これに限定されない。
【００５９】
本発明の副作用物質として使用されうるバルビツール酸系催眠薬拮抗薬としては、アンフェタミンが挙げられるが、これに限定されない。
【００６０】
本発明の副作用物質として使用されうる刺激拮抗薬としては、ベンゾジアゼピンが挙げられるが、これに限定されない。
【００６１】
本発明の別の実施形態においては、副作用物質は、嘔吐等望ましくない生理反応を誘発する物質である。この種類の副作用物質は、オピオイド、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸系催眠薬、又は刺激剤を含む任意の種類の治療薬とともに使用されうる。本発明における副作用物質としての使用に適した催吐薬としては、トコン及びアポモルヒネを含むがこれらに限定されない、投与後に嘔吐を安全かつ効果的に誘発する、任意の薬剤が挙げられる。
【００６２】
5.6 オピオイド拮抗薬
本発明の経皮剤形及び方法において使用されうるオピオイド拮抗薬としては、シクラゾシン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナルブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、レバロルファン、その医薬的に許容しうる塩、及びその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態においては、拮抗薬は、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、又はその医薬的に許容しうる塩である。拮抗薬遊離塩基及び拮抗薬塩は、同一又は異なる拮抗薬に基づきうるが、例えば、拮抗薬遊離塩基及び拮抗薬塩はそれぞれ、ナロキソン及びナロキソンHClでありうる。
【００６３】
１つの実施形態においては、有用な拮抗薬塩としては、酸及び拮抗薬の遊離塩基の形の塩基性窒素基で形成される塩が挙げられる。拮抗薬塩の例としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシネート(gentisinate)、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロネート、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、グルビオン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
他の拮抗薬塩としては、カルボン酸又はスルホン酸官能基等の酸性官能基、及び医薬的に許容できる無機又は有機塩基を有する拮抗薬で調製される塩が挙げられる。適切な塩基としては、ナトリウム、カリウム、及びリチウム等のアルカリ金属の水酸化物;カルシウム及びマグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物;アルミニウム及び亜鉛等の他の金属の水酸化物;アンモニア、及び非置換若しくはヒドロキシ置換モノ-、ジ-、トリアルキルアミン等の有機アミン;ジシクロヘキシルアミン;トリブチルアミン;ピリジン;N-メチル;N-エチルアミン;ジエチルアミン;トリエチルアミン;モノ-、ビス-、又はトリス-(2-ヒドロキシ-低アルキルアミン)、例えばモノ-、ビス-、又はトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、2-ヒドロキシ-t-ブチルアミン、又はトリス-(ヒドロキシメチル)メチルアミン、N,N,-ジ-低アルキル-N-(ヒドロキシ低アルキル)-アミン、例えば、N,N,-ジメチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミン、又はトリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン;N-メチル-D-グルカミン;及びアルギニン、リシン等のアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
経皮剤形に存在してオピオイド等活性剤の陶酔効果を抑制するのに十分な拮抗薬の量は、ある程度デバイスで使用される特定の拮抗薬に依存する。通常、経皮剤形における拮抗薬の総量に対するオピオイド等の活性剤の重量比は、約15：1〜約1：5であり、より好ましくは、約12：1〜約4：1である。例示的な拮抗薬の組合せとしては：
ナロキソンHCl：ナルトレキソン遊離塩基は、１つの実施形態では、重量比が約5：1〜約1：5であり、別の実施形態では、約1：1〜約1：5であり；
ナロキソン遊離塩基：ナルトレキソンHClは、１つの実施形態では、重量比が約5：1〜約1：5であり、別の実施形態では、約1：5〜約1：1であり；
ナロキソンHCl：ナルメフェン遊離塩基は、１つの実施形態では、重量比が約5：1〜約1：5であり、別の実施形態では、約1：1〜約1：5であり；
ナルトレキソンHCl：ナルメフェン遊離塩基は、１つの実施形態では、重量比が約5：1〜約1：5であり、別の実施形態では、約1：1〜約1：5であるものが、
挙げられる。
【００６６】
１つの実施形態においては、オピオイドはフェンタニルである。例示的なフェンタニル：拮抗薬の組合せとしては：
フェンタニル：ナルトレキソンHCl：ナルトレキソン遊離塩基は、１つの実施形態では、フェンタニル：拮抗薬（総量）の組合せの重量比が約10：1〜約1：5であり、別の実施形態では、約10：1〜約4：1であり；
フェンタニル：ナロキソン遊離塩基：ナルトレキソンHClは、１つの実施形態では、フェンタニル：拮抗薬（総量）の組合せの重量比が約10：1〜約1：5であり、別の実施形態では、約10：1〜約4：1であり；
フェンタニル：ナロキソンHCl：ナルメフェン遊離塩基は、１つの実施形態では、フェンタニル：拮抗薬(総量)の組合せの重量比が約15：1〜約1：5であり、別の実施形態では、約12：1〜約4：1である、
フェンタニル：ナルトレキソンHCl：ナルメフェン遊離塩基は、１つの実施形態では、フェンタニル：拮抗薬（総量）の組合せの重量比が約15：1〜約1：5であり、別の実施形態では、約12：1〜約4：1であるものが、
挙げられる。
【００６７】
当業者は、特定の兆候に必要な拮抗薬の量を容易に判定することができる。
【００６８】
5.7 疼痛を治療又は予防するための方法
本発明の実施形態によれば、本発明の経皮剤形を用いて、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに、疼痛の治療又は予防のために、オピオイド等の活性剤の鎮痛に有効な量を投与することができる。この経皮剤形を用いて急性又は慢性疼痛を治療又は予防することができる。例えば、この経皮剤形は、癌性疼痛、中心性疼痛、陣痛、心筋梗塞性疼痛、膵痛、結腸痛、術後痛、頭痛、筋肉痛、骨痛、及び集中治療と関連した疼痛の治療又は予防ために使用されうるが、これらに限定されない。
【００６９】
本発明の方法によれば、経皮剤形は動物の皮膚と接触し、オピオイド等の活性剤が経皮剤形によって放出され、動物の皮膚を介して吸収されることになる。動物の中に吸収されると、オピオイド等の活性剤が、鎮痛に有効な量で提供される。経皮剤形は、活性剤の鎮痛に有効な量の持続的かつ連続的な送達を提供しうる。１つの実施形態においては、本発明の経皮剤形は、オピオイド等の活性剤のレベルを、動物の血流において、約16時間〜約7日間、別の実施形態では約16時間〜約72時間、さらに別の実施形態では、少なくとも約24時間、血漿１ミリリットル当りの活性剤を約0.1〜約100ナノグラムで維持する。別の実施形態では、本発明の経皮剤形は、オピオイド等の活性剤のレベルを、鎮痛効果を達成するのに十分に動物の血流において維持し、したがって、約15分〜約7日間、別の実施形態では約1時間〜約72時間、さらに別の実施形態では少なくとも約24時間の間、疼痛を治療又は予防する。
【００７０】
本発明の経皮剤形は、疼痛を治療又は予防するのに十分な時間、例えば、約10分〜72時間、本発明の経皮剤形と、それを必要とする動物の皮膚を接触させるステップを含む動物における疼痛を治療又は予防するために有用である。１つの実施形態においては、時間の量は約30分〜約24時間である。
【００７１】
5.8 キット
本発明は、本発明の少なくとも１つの剤形を含むキットにも関する。１つの実施形態においては、剤形は容器、例えばボトル又は箱の中にある。この別の実施形態においては、このキットはさらに、例えば、疼痛に対する患者を治療する剤形の使用に関する一連の指示を含む。１つの実施形態においては、これらの指示は、容器に添付された印刷ラベル、又は容器上に印刷されうる。別の実施形態においては、これらの指示は、容器、又は容器を含む包装へ挿入された印刷シートを含みうる。これらの指示には、剤形及び/又はその用法が、剤形の乱用、誤用、又は転用を免れるように指定されていることも記載されうる。
【００７２】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載されており、もちろん、本明細書で説明され、クレームされた発明を具体的に限定するものと理解してはならない。現在公知であり、今後開発される全同等物を含む、当業者の範囲内にある本発明のかかる変型、及び製剤における変更、又は実験的設計の些細な変更は、本明細書に組込まれた本発明の範囲内にあると考えられる。
【００７３】
６．実施例
以下の実施例は、上述のとおり、又は当業者に公知のとおり些細な変型による機能的であると考えられる、データの裏づけのない（prophetic）実施例である。これらの実施例は本発明の範囲を限定するためではなく、例示するために役立つ。
【実施例１】
【００７４】
図３Ａに基づく経皮剤形を、接着剤中で15mg/cm2のフェンタニル遊離塩基を含む第１接着剤層で調製した。第２接着剤層は接着剤中で15mg/cm2のナルメフェンHClを含んだ。デバイスのいくつかの２cm2部分を型抜きし、保護ライナーを除去し、各部分を固定化し、試験管に添加した。経皮使い捨てデバイス内に含まれる一部の例でのデバイスから抽出可能（及び潜在的に乱用に利用可能）なフェンタニル遊離塩基及びナルメフェンHClの量を、以下の溶媒: リン酸緩衝生理食塩水(「PBS」)、アルコール/水混合物、及びエチルエーテル、を用いた抽出によって判定した。溶媒の15mL アリコートを各抽出で使用した。同等量の0.1M リン酸緩衝液(pH6.5)と0.5M 塩化ナトリウム溶液を混合することによりPBS溶液を調製した。アルコール/水混合物を75部の無水エタノールを25部の水と混合することにより調製した。
【００７５】
試験試料バイアルを実験ローラー上に配置し、20RPMで攪拌した。いくつかの1000μＬ部分を5分間隔で抽出し、液体クロマトグラフィーで評価した。フェンタニル遊離塩基及びナルメフェンHClの両方のアッセイを、液体クロマトグラフィーを用いて行った。
【００７６】
フェンタニル遊離塩基のアッセイの結果は表１に示されており、ナメルフェンHClのアッセイの結果は表２に示されている。図４は、PBS、アルコール/水混合物、及びジエチルエーテルによって、それぞれ、デバイスから抽出されたフェンタニル遊離塩基及びナルメフェンHClの量（マイクログラム/分）を示す。
【００７７】
【表１】
【００７８】
【表２】
【実施例２】
【００７９】
図３Ａによる経皮剤形を、接着剤中で15mg/cm2のフェンタニル遊離塩基を含む第１接着剤層で、調製した。第２接着剤層は、接着剤中にほぼ同量のナルトレキソン及びナルメフェンHClを、総添加量は15mg/cm2で含んでいた。デバイスのうち、２cm2部分をいくつか型抜きし、保護ライナーを除去し、各部分を固定化し、試験管に添加した。経皮使い捨てシステム内に含まれる一部の例でのデバイスから抽出可能(及び潜在的に乱用に利用可能)なフェンタニル遊離塩基、ナルメフェンHCl、及びナルトレキソンの量を、以下の溶媒：PBS、アルコール/水混合物、及びジエチルエーテル、を用いた抽出により測定した。溶媒の15mL アリコートを各抽出で使用した。0.1M リン酸緩衝液(pH6.5)と0.5M 塩化ナトリウム溶液を等量混合することにより、PBS溶液を調製した。アルコール/水混合物を75部の無水エタノールを25部の水と混合することにより調製した。
【００８０】
試験試料バイアルを実験ローラー上に配置し、20RPMで攪拌した。いくつかの1000μL部分を５分間隔で抽出し、液体クロマトグラフィーで評価した。フェンタニル遊離塩基、ナルメフェンHCl、及びナルトレキソンのアッセイは、液体クロマトグラフィーを用いて行った。
【００８１】
フェンタニル遊離塩基、ナルメフェンHCl、及びナルトレキソンのアッセイの結果は各々、表３、４、及び５に示されている。図５は、PBS、アルコール/水混合物、及びジエチルエーテルにより、各々、デバイスから抽出されたフェンタニル遊離塩基、ナルメフェンHCl、及びナルトレキソンの量(マイクログラム/分)を示す。
【００８２】
【表３】
【００８３】
【表４】
【００８４】
【表５】
【実施例３】
【００８５】
表６は、実施例１及び２で試験されたパッチの30分後に得られたデータを示す。
【００８６】
【表６】
【００８７】
列挙された比は、抽出拮抗薬の総量で割った抽出フェンタニルの量である。
【００８８】
表６に示されているように、本発明の例示的な経皮剤形の抽出により、オピオイドと拮抗薬の混合物が生じる。オピオイド、拮抗薬遊離塩基、及び拮抗薬塩を有するパッチにおける総抽出拮抗薬に対する抽出オピオイドの比は、オピオイド及び拮抗薬塩のみを有する経皮デバイスの同比よりも低い。例示的な経皮剤形の抽出は、オピオイド及び拮抗薬塩のみを含有するデバイスに関連する抽出拮抗薬に対する抽出オピオイドの比を低めるため、本発明の経皮剤形は、オピオイド等の製剤の乱用を阻止又は予防するために有用である点で有利である。
【実施例４】
【００８９】
フェンタニル遊離塩基(5.0g)をエタノール(20g)に添加して混合する。ナロキソンHCl(2.5g）を水(50g)及びプロピレングリコール(10g)に添加し、溶解するまで混合する。ナロキソンHCl溶液に、エタノール(10g)中でナルトレキソン(2.5g)を添加する。結果として生じる溶液をフェンタニル溶液と混合し、リザーバ賦形剤を形成する。ヒドロキシプロピルセルロースを、粘度調節のために溶液総重量の0.2〜5.0％で添加する。中間隔膜(COTRAN 9702、3M社)を皮膚接触接着剤(Solutina 737)でコーティングし、接着剤を可撤性放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)によって保護する。裏打ちフィルム(COTRAN 9701、3M社)を膜に積層し、部分的に開放してリザーバ賦形剤による垂直の充填を可能にする。リザーバ賦形剤による充填で5.0mg/cm2フェンタニルのローディング後、開口を積層し、ヒートシールリザーバ型経皮剤形を得る。リザーバは、総拮抗薬１部に対してフェンタニル１部の比率を含有し、拮抗薬の比率は、ナルトレキソン１部に対してナロキソンHCl１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例５】
【００９０】
フェンタニル遊離塩基(5.0g)をエタノール(25g)に添加して混合する。ナロキソンHCl(0.25g)を水(44g)及びプロピレングリコール(5g)に添加し、溶解するまで混合する。ナロキソンHCl溶液に、エタノール(20g)中でナルトレキソン(0.25g)を添加する。結果として生じる溶液をフェンタニル溶液と混合し、リザーバ賦形剤を形成する。ヒドロキシプロピルセルロースを粘度調節のために溶液総重量の0.2〜5.0％で添加する。中間隔膜(Medifilm 390、Mylan)を皮膚接触接着剤(National Starch 387-2051)でコーティングし、接着剤を可撤性放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)によって保護する。裏打ちフィルム（SCOTCHPAK 9735、3M社）を膜に積層し、部分的に開放してリザーバ賦形剤による垂直の充填を可能にする。リザーバ賦形剤による充填で5.0mg/cm2フェンタニルのローディング後、開口を積層し、ヒートシールリザーバ型経皮剤形を得る。リザーバは、総拮抗薬１部に対するフェンタニル10部の比率を含有し、拮抗薬の比はナルトレキソン１部に対してナロキソンHCl１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例６】
【００９１】
フェンタニル遊離塩基(10g)をエタノール(20g)に添加して混合する。ナロキソンHCl(8g)を水(37.5g)及びプロピレングリコール(7.5g)に添加し、溶解するまで混合する。ナロキソンHCl溶液に、エタノール(15g)中でナルトレキソン(2g)を添加する。結果として生じる溶液をフェンタニル溶液と混合し、リザーバ賦形剤を形成する。ヒドロキシプロピルセルロースを粘度調節のために溶液総重量の0.2〜5.0％で添加する。中間隔膜(COTRAN 9726、3M社)を皮膚接触接着剤(Solutina 737)でコーティングし、接着剤を可撤性放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社）によって保護する。裏打ちフィルム(SCOTCHPAK 9735、3M社）を膜に積層し、部分的に開放してリザーバ賦形剤による垂直の充填を可能にする。リザーバ賦形剤による充填で2.5mg/cm2フェンタニルのローディング後、開口を積層し、ヒートシールリザーバ型経皮剤形を得る。リザーバは、総拮抗薬１部に対するフェンタニル１部の比を含有し、拮抗薬の比はナルトレキソン１部に対してナロキソンHCl４部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例７】
【００９２】
フェンタニル遊離塩基(10g)をエタノール(25g)に添加して混合する。ナロキソンHCl(2g)を水(25g)及びプロピレングリコール(5g)に添加し、溶解するまで混合する。ナロキソンHCl溶液に、エタノール(25ｇ)中でナルトレキソン(8g)を添加する。結果として生じる溶液をフェンタニル溶液と混合し、リザーバ賦形剤を形成する。ヒドロキシプロピルセルロースを粘度調節のために、溶液総重量の0.2〜5.0％で添加する。中間隔膜(COTRAN 9726、3M社)を皮膚接触接着剤(Solutina 737)でコーティングし、接着剤を可撤性放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)によって保護する。裏打ちフィルム(SCOTCHPAK 9735、3M社)を膜に積層し、部分的に開放してリザーバ賦形剤による垂直の充填を可能にする。リザーバ賦形剤による充填で2.5mg/cm2フェンタニルのローディング後、開口を積層し、ヒートシールリザーバ型経皮剤形を得る。リザーバは、総拮抗薬１部に対するフェンタニル１部の比を含有し、拮抗薬の比はナルトレキソン４部に対してナロキソンHCl１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例８】
【００９３】
フェンタニル遊離塩基(5.0g)をエタノール(15g)に添加して混合する。ナロキソンHCl(0.9g)を水(59g)及びプロピレングリコール(10g)に添加し、溶解するまで混合する。ナロキソンHCl溶液に、エタノール(10g)中でナルトレキソン(0.1g)を添加する。結果として生じる溶液をフェンタニル溶液と混合し、リザーバ賦形剤を形成する。ヒドロキシプロピルセルロースを粘度調節のために、溶液総重量の0.2〜5.0％で添加する。中間隔膜(COTRAN 9726、3M社)を皮膚接触接着剤(Solutina 737)でコーティングし、接着剤を可撤性放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)によって保護する。リザーバ賦形剤による充填で5.0mg/cm2フェンタニルのローディング後、裏打ちフィルム(SCOTCHPAK 9735、3M社)を膜に積層し、ヒートシールリザーバ型経皮剤形を得る。リザーバは、総拮抗薬１部に対するフェンタニル５部の比を含有し、拮抗薬の比はナルトレキソン１部に対してナロキソンHCl９部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例９】
【００９４】
フェンタニル遊離塩基(7.5g)をエタノール(12.5g)に添加して混合する。ナロキソンHCl(0.25g)を水(68g)及びプロピレングリコール(3g)に添加し、溶解するまで混合する。ナロキソンHCl溶液に、エタノール(7.5g)中でナルトレキソン(1.25g)を添加する。結果として生じる溶液をフェンタニル溶液と混合し、リザーバ賦形剤を形成する。ヒドロキシプロピルセルロースを粘度調節のために溶液総重量の0.2〜5.0％で添加する。中間隔膜(COTRAN 9726、3M社)を皮膚接触接着剤(Solutina 737)でコーティングし、接着剤を可撤性放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)によって保護する。リザーバ賦形剤による充填で5.0mg/cm2フェンタニルのローディング後、裏打ちフィルム(SCOTCHPAK 9735、3M社)を膜に積層し、ヒートシールリザーバ型経皮剤形を得る。リザーバは、総拮抗薬１部に対するフェンタニル５部の比を含有し、拮抗薬の比はナルトレキソン５部に対してナロキソンHCl１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例１０】
【００９５】
フェンタニル遊離塩基(5.0g)及びラウリン酸(2.5g)をエタノール(15g)に添加して混合する。ナロキソンHCl(2.5g)を水(45g)に添加し、溶解するまで混合する。ナロキソンHCl溶液に、エタノール(15g)中でナルトレキソン(2.5g)を添加する。結果として生じる溶液をフェンタニル溶液と混合し、リザーバ賦形剤を形成する。ヒドロキシプロピルセルロースを粘度調節のために、溶液総重量の0.2〜5.0％で添加する。中間隔膜(COTRAN 9726、3M社)を皮膚接触接着剤(Solutina 737)でコーティングし、接着剤を可撤性放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)によって保護する。リザーバ賦形剤による充填で5.0mg/cm2フェンタニルのローディング後、裏打ちフィルム(SCOTCHPAK 9735、3M社)を膜に積層し、ヒートシールリザーバ型経皮剤形を得る。リザーバは、総拮抗薬１部に対するフェンタニル１部の比を含有し、拮抗薬の比はナルトレキソン１部に対してナロキソンHCl１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例１１】
【００９６】
フェンタニル遊離塩基(10g)をメタノール(90g)に添加して混合する。ナロキソン遊離塩基(5g)をメタノール(25ｇ)中で溶解し、ナルトレキソンHCl(5g)を水(25g)中で溶解し、２つの溶液を混合して、フェンタニル溶液に添加する。溶媒性感圧接着剤(Dow Silicones＃7-4400)を、固体重量で90％接着剤固体、5％フェンタニル、2.5％ナロキソン遊離塩基、及び2.5％ナルトレキソンHClを含有する結合溶液を生成するのに十分な量で溶液に加える。フェンタニル-接着剤混合物を放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。コーティング層は15mg/cm2でローディングするフェンタニル遊離塩基を含有する。ポリエチレンフィルム重畳裏打ちテープ(SCOTCHPAK 9732、3M社)を接着剤層の上面に加熱積層する。結果として生じる経皮剤形は、総拮抗薬１部に対してフェンタニル１部の比を含有し、拮抗薬の比はナルトレキソンHCl１部に対してナロキソン遊離塩基１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例１２】
【００９７】
フェンタニル遊離塩基(10g)をメタノール(90g)に添加して混合する。ナロキソン遊離塩基(0.5g)をメタノール(25g)中で溶解し、ナルトレキソンHCl(0.5g)を水(25g)中で溶解し、２つの溶液を混合し、フェンタニル溶液に添加する。溶媒性感圧接着剤(Dow Silicones＃7-4400)を、固体重量で94％接着剤固体、5％フェンタニル、0.25％ナロキソン遊離塩基、及び0.25％ナルトレキソンHClを含有する結合溶液を生成するのに十分な量で溶液に加える。フェンタニル-接着剤混合物を放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。コーティング層は15mg/cm2のフェンタニル遊離塩基のローディングを含有する。ポリエチレンフィルム重畳裏打ちテープ（SCOTCHPAK 9732、3M社）を接着剤層の上面に加熱積層する。結果として生じる経皮剤形は、総拮抗薬１部に対してフェンタニル10部の比を含有し、拮抗薬の比はナルトレキソンHCl１部に対してナロキソン遊離塩基１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例１３】
【００９８】
フェンタニル遊離塩基(10g)をメタノール(90g)に添加して混合する。ナロキソン遊離塩基(8g)をメタノール(45g)中で溶解し、ナルトレキソンHCl(2g)を水(25g)中で溶解し、２つの溶液を混合し、フェンタニル溶液に添加する。溶媒性感圧接着剤(Solutina 737)を、固体重量で90％接着剤固体、5％フェンタニル、4％ナロキソン遊離塩基、及び1％ナルトレキソンHClを含有する結合溶液を生成するのに十分な量で溶液に加える。フェンタニル-接着剤混合物を放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。コーティング層は15mg/cm2のフェンタニル遊離塩基のローディングを含有する。ポリエチレンフィルム重畳裏打ちテープ(SCOTCHPAK 9732、3M社)を接着剤層の上面に加熱積層する。結果として生じる経皮剤形は、総拮抗薬１部に対してフェンタニル１部の比を含有し、拮抗薬の比はナルトレキソンHCl１部に対してナロキソン遊離塩基４部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例１４】
【００９９】
フェンタニル遊離塩基(10g)をメタノール(90g)に添加して混合する。ナロキソン遊離塩基(2g)をメタノール(25g)中で溶解し、ナルトレキソンHCl(8g)を水(45g)中で溶解し、２つの溶液を混合し、フェンタニル溶液に添加する。溶媒性感圧接着剤(Solutina 737)を、固体重量で90％接着剤固体、5％フェンタニル、1％ナロキソン遊離塩基、及び4％ナルトレキソンHClを含有する結合溶液を生成するのに十分な量で溶液に加える。フェンタニル−接着剤混合物を放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。コーティング層は15mg/cm2のフェンタニル遊離塩基のローディングを含有する。ポリエチレンフィルム重畳裏打ちテープ(SCOTCHPAK 9732、3M社)を接着剤層の上面に加熱積層する。結果として生じる経皮剤形は、総拮抗薬１部に対してフェンタニル１部の比を含有し、拮抗薬の比はナルトレキソンHCl４部に対してナロキソン遊離塩基１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例１５】
【０１００】
フェンタニル遊離塩基(10g)をメタノール(90g)に添加して混合する。ナロキソン遊離塩基(1.8g)をメタノール(20g)中で溶解し、ナルトレキソンHCl(0.2g)を水(15g)中で溶解し、２つの溶液を混合し、フェンタニル溶液に添加する。溶媒性感圧接着剤(Solutina 737)を、固体重量で94％接着剤固体、5％フェンタニル、0.9％ナロキソン遊離塩基、及び0.1％ナルトレキソンHClを含有する結合溶液を生成するのに十分な量で溶液に加える。フェンタニル−接着剤混合物を放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。コーティング層は15mg/cm2のフェンタニル遊離塩基のローディングを含有する。ポリエチレンフィルム重畳裏打ちテープ(SCOTCHPAK 9732、3M社)を接着剤層の上面に加熱積層する。結果として生じる経皮剤形は、総拮抗薬１部に対してフェンタニル５部の比を含有し、拮抗薬の比はナルトレキソンHCl１部に対してナロキソン遊離塩基９部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例１６】
【０１０１】
フェンタニル遊離塩基(7.5g)をメタノール(90g)に添加して混合する。ナロキソン遊離塩基(0.25g)をメタノール(20g)中で溶解し、ナルトレキソンHCl(1.25g)を水(20g)中で溶解し、２つの溶液を混合し、フェンタニル溶液に添加する。溶媒性感圧接着剤(Solutina 737)を、固体重量で91％接着剤固体、7.5％フェンタニル、0.25％ナロキソン遊離塩基、及び1.25％ナルトレキソンHClを含有する結合溶液を生成するのに十分な量で溶液に加える。フェンタニル−接着剤混合物を放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。コーティング層は15mg/cm2のフェンタニル遊離塩基のローディングを含有する。ポリエチレンフィルム重畳裏打ちテープ(SCOTCHPAK 9732、3M社)を接着剤層の上面に加熱積層する。結果として生じる経皮剤形は、総拮抗薬１部に対してフェンタニル５部の比を含有し、拮抗薬の比はナルトレキソンHCl５部に対してナロキソン遊離塩基１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例１７】
【０１０２】
フェンタニル 遊離塩基(10g)をメタノール(90g)に添加して混合する。溶媒性感圧接着剤(Dow Silicones＃7-4402)を、固体重量で90％接着剤固体と10％フェンタニルとを含有する結合フェンタニル−接着剤混合物を生成するのに十分な量で溶液に加える。
【０１０３】
ナロキソンHCl(５g)を水(25g)中で溶解し、ナルメフェン遊離塩基(5g)をメタノール(25g)中で溶解し、2つの溶液を結合し、上記のとおり接着剤混合物に添加し、固体重量で90％接着剤固体、5％ナルメフェン遊離塩基、及び5％ナロキソンHClを含有するナロキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を形成する。
【０１０４】
フェンタニル-接着剤混合物を放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。コーティング層は15mg/cm2のフェンタニル遊離塩基のローディングを含有する。ナロキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を隔膜(SCOTCHPAK 1006、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。ナロキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物コーティングは、15mg/cm2の結合ナロキソンHCl及びナルメフェンローティングを含有する。次に、フェンタニル含有層が隔膜によって拮抗薬含有層から分離されるように、隔膜を放出ライナー上に積層する。結果として生じる2層コートライナーをポリエステルフィルムオーバーレイ(SCOTCHPAK 9732、3M社から入手可能)上に積層する。経皮剤形は、総拮抗薬１部に対してフェンタニル１部の比を含有し、拮抗薬の比はナルメフェン１部に対してナロキソンHCl１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例１８】
【０１０５】
フェンタニル 遊離塩基(10g)をメタノール(90g)に添加して混合する。溶媒性感圧接着剤(Dow Silicones＃7-4402)を、固体重量で90％接着剤固体と10％フェンタニルを含有する結合フェンタニル-接着剤混合物を生成するのに十分な量で溶液に加える。
【０１０６】
ナロキソンHCl(0.5g)を水(20g)中で溶解し、ナルメフェン遊離塩基(0.5g)をメタノール(20g)中で溶解し、2つの溶液を結合し、上記のとおり接着剤混合物に添加し、固体重量で99％接着剤固体、0.5％ナルメフェン遊離塩基、及び0.5％ナロキソンHClを含有するナロキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を形成する。
【０１０７】
フェンタニル-接着剤混合物を放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。コーティング層は13.5mg/cm2のフェンタニル遊離塩基のローディングを含有する。ナロキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を隔膜(SCOTCHPAK 1006、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。ナロキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物コーティングは、1.5mg/cm2の結合ナロキソンHCl及びナルメフェンローティングを含有する。次に、フェンタニル含有層が隔膜によって拮抗薬含有層から分離されるように、隔膜を放出ライナー上に積層する。結果として生じる２層コートライナーをポリエステルフィルムオーバーレイ(SCOTCHPAK 9732、3M社から入手可能)上に積層する。経皮剤形は、総拮抗薬１部に対してフェンタニル10部の比を含有し、拮抗薬の比はナルメフェン１部に対してナロキソンHCl１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例１９】
【０１０８】
フェンタニル 遊離塩基(10g)をメタノール(90g)に添加して混合する。溶媒性感圧接着剤(Dow Silicones＃7-4402)を、固体重量で90％接着剤固体と10％フェンタニルを含有する結合フェンタニル-接着剤混合物を生成するのに十分な量で溶液に加える。
【０１０９】
ナルトレキソンHCl(5g)を水(25g)中で溶解し、ナルメフェン遊離塩基(5g)をメタノール(25g)中で溶解し、２つの溶液を結合し、上記のとおり接着剤混合物に添加し、固体重量で90％接着剤固体、5％ナルメフェン遊離塩基、及び5％ナルトレキソンHClを含有するナルトレキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を形成する。
【０１１０】
フェンタニル-接着剤混合物を放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。コーティング層は15mg/cm2のフェンタニル遊離塩基のローディングを含有する。ナルトレキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を隔膜(SCOTCHPAK 1006、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。ナルトレキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物コーティングは、15mg/cm2の結合ナロキソンHCl及びナルメフェンローティングを含有する。次に、フェンタニル含有層が隔膜によって拮抗薬含有層から分離されるように、隔膜を放出ライナー上に積層する。結果として生じる2層コートライナーをポリエステルフィルムオーバーレイ(SCOTCHPAK 9732、3M社から入手可能)上に積層する。経皮剤形は、総拮抗薬１部に対してフェンタニル１部の比を含有し、拮抗薬の比はナルメフェン１部に対してナルトレキソンHCl１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例２０】
【０１１１】
フェンタニル 遊離塩基(10g)をメタノール(90g)に添加して混合する。溶媒性感圧接着剤(Dow Silicones＃7-4402)を、固体重量で90％接着剤固体と10％フェンタニルを含有する結合フェンタニル-接着剤混合物を生成するのに十分な量で溶液に加える。
【０１１２】
ナルトレキソンHCl(0.5g)を水(20g)中で溶解し、ナルメフェン遊離塩基(0.5g)をメタノール(20g)中で溶解し、2つの溶液を結合し、上記のとおり接着剤混合物に添加し、固体重量で99％接着剤固体、0.5％ナルメフェン遊離塩基、及び0.5％ナルトレキソンHClを含有するナルトレキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を形成する。
【０１１３】
フェンタニル−接着剤混合物を放出ライナー（SCOTCHPAK 1022、3M社）上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。コーティング層は13.5mg/cm2のフェンタニル遊離塩基のローディングを含有する。ナルトレキソンHCl−ナルメフェン−接着剤混合物を隔膜（SCOTCHPAK 1006、3M社）上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。ナルトレキソンHCl−ナルメフェン−接着剤混合物コーティングは、1.5mg/cm2の結合ナルトレキソンHCl及びナルメフェンローティングを含有する。次に、フェンタニル含有層が隔膜によって拮抗薬含有層から分離されるように、隔膜を放出ライナー上に積層する。結果として生じる２層コートライナーをポリエステルフィルムオーバーレイ（SCOTCHPAK 9732、3M社から入手可能）上に積層する。経皮剤形は、総拮抗薬１部に対してフェンタニル10部の比を含有し、拮抗薬の比はナルメフェン１部に対してナルトレキソンHCl１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例２１】
【０１１４】
フェンタニル 遊離塩基(5.0g)をメタノール(90g)に添加して混合する。溶媒性感圧接着剤(Dow Silicones＃7-4402)を、固体重量で90％接着剤固体と10％フェンタニルを含有する結合フェンタニル−接着剤混合物を生成するのに十分な量で溶液に加える。
【０１１５】
ナロキソンHCl(0.9g)を水(20g)中で溶解し、ナルメフェン遊離塩基(0.1g)をメタノール(20g)中で溶解し、２つの溶液を結合し、上記のとおり接着剤混合物に添加し、固体重量で99％接着剤固体、0.9％ナルメフェン遊離塩基、及び0.1％ナロキソンHClを含有するナロキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を形成する。
【０１１６】
フェンタニル−接着剤混合物を放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。コーティング層は12mg/cm2のフェンタニル遊離塩基のローディングを含有する。ナロキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を隔膜(SCOTCHPAK 1006、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。ナロキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物コーティングは、3mg/cm2の結合ナロキソンHCl及びナルメフェンローティングを含有する。次に、フェンタニル含有層が隔膜によって拮抗薬含有層から分離されるように、隔膜を放出ライナー上に積層する。結果として生じる2層コートライナーをポリエステルフィルムオーバーレイ(SCOTCHPAK 9732、3M社から入手可能)上に積層する。経皮剤形は、総拮抗薬１部に対してフェンタニル５部の比を含有し、拮抗薬の比はナルメフェン１部に対してナロキソンHCl９部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例２２】
【０１１７】
フェンタニル 遊離塩基(7.5g)をメタノール(75g)に添加して混合する。溶媒性感圧接着剤(Dow Silicones＃7-4402)を、固体重量で90％接着剤固体と10％フェンタニルを含有する結合フェンタニル−接着剤混合物を生成するのに十分な量で溶液に加える。
【０１１８】
ナロキソンHCl(0.25g)を水(20g)中で溶解し、ナルメフェン遊離塩基(1.25g)をメタノール(20g)中で溶解し、2つの溶液を結合し、上記のとおり接着剤混合物に添加し、固体重量で97.75％接着剤固体、0.375％ナルメフェン遊離塩基、及び1.875％ナロキソンHClを含有するナロキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を形成する。
【０１１９】
フェンタニル-接着剤混合物を放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。コーティング層は15mg/cm2のフェンタニル遊離塩基のローディングを含有する。ナロキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を隔膜(SCOTCHPAK 1006、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。ナロキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物コーティングは、３mg/cm2の結合ナロキソンHCl及びナルメフェンローティングを含有する。次に、フェンタニル含有層が隔膜によって拮抗薬含有層から分離されるように、隔膜を放出ライナー上に積層する。結果として生じる２層コートライナーをポリエステルフィルムオーバーレイ(SCOTCHPAK 9732、3M社から入手可能)上に積層する。経皮剤形は、総拮抗薬１部に対してフェンタニル５部の比を含有し、拮抗薬の比はナルメフェン５部に対してナロキソンHCl１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例２３】
【０１２０】
フェンタニル 遊離塩基(10g)をメタノール(90g)に添加して混合する。溶媒性感圧接着剤(Dow Silicones＃7-4402)を、固体重量で90％接着剤固体と10％フェンタニルを含有する結合フェンタニル−接着剤混合物を生成するのに十分な量で溶液に加える。
【０１２１】
ナルトレキソンHCl(0.2g)を水(20g)中で溶解し、ナルメフェン遊離塩基(1.8g)をメタノール(20g)中で溶解し、２つの溶液を結合し、上記のとおり接着剤混合物に添加し、固体重量で98％接着剤固体、1.8％ナルメフェン遊離塩基、及び0.2％ナルトレキソンHClを含有するナルトレキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を形成する。
【０１２２】
フェンタニル-接着剤混合物を放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。コーティング層は15mg/cm2のフェンタニル遊離塩基のローディングを含有する。ナルトレキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を隔膜(SCOTCHPAK 1006、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。ナルトレキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物コーティングは、3mg/cm2の結合ナルトレキソンHCl及びナルメフェンローティングを含有する。次に、フェンタニル含有層が隔膜によって拮抗薬含有層から分離されるように、隔膜を放出ライナー上に積層する。結果として生じる2層コートライナーをポリエステルフィルムオーバーレイ(SCOTCHPAK 9732、3M社から入手可能)上に積層する。経皮剤形は、総拮抗薬１部に対してフェンタニル５部の比を含有し、拮抗薬の比はナルメフェン9部に対してナルトレキソンHCl１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例２４】
【０１２３】
フェンタニル 遊離塩基(7.5g)をメタノール(75g)に添加して混合する。溶媒性感圧接着剤(Dow Silicones＃7-4402)を、固体重量で90％接着剤固体と10％フェンタニルを含有する結合フェンタニル-接着剤混合物を生成するのに十分な量で溶液に加える。
【０１２４】
ナロキソンHCl(0.9g)を水(20g)中で溶解し、ナルメフェン遊離塩基(0.1g)をメタノール(20g)中で溶解し、２つの溶液を結合し、上記のとおり接着剤混合物に添加し、固体重量で99％接着剤固体、0.1％ナルメフェン遊離塩基、及び0.9％ナロキソンHClを含有するナロキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を形成する。
【０１２５】
フェンタニル-接着剤混合物を放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。コーティング層は15mg/cm2のフェンタニル遊離塩基のローディングを含有する。ナロキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を隔膜(SCOTCHPAK 1006、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。ナロキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物コーティングは、1.0mg/cm2の結合ナロキソンHCl及びナルメフェンローティングを含有する。次に、フェンタニル含有層が隔膜によって拮抗薬含有層から分離されるように、隔膜を放出ライナー上に積層する。結果として生じる２層コートライナーをポリエステルフィルムオーバーレイ（SCOTCHPAK 9732、3M社から入手可能）上に積層する。経皮剤形は、総拮抗薬１部に対してフェンタニル15部の比を含有し、拮抗薬の比はナルメフェン１部に対してナロキソンHCl９部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例２５】
【０１２６】
フェンタニル 遊離塩基(21g)をメタノール(150g)に添加して混合する。溶媒性感圧接着剤(Dow Silicones＃7-4402)を、固体重量で90％接着剤固体と10％フェンタニルを含有する結合フェンタニル−接着剤混合物を生成するのに十分な量で溶液に加える。
【０１２７】
ナルトレキソンHCl(2g)を水(20g)中で溶解し、ナルメフェン遊離塩基(5g)をメタノール(25g)中で溶解し、2つの溶液を結合し、上記のとおり接着剤混合物に添加し、固体重量で95.975％接着剤固体、2.875％ナルメフェン遊離塩基、及び1.15％ナルトレキソンHClを含有するナルトレキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を形成する。
【０１２８】
フェンタニル−接着剤混合物を放出ライナー（SCOTCHPAK 1022、3M社）上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。コーティング層は12mg/cm2のフェンタニル遊離塩基のローディングを含有する。ナルトレキソンHCl−ナルメフェン−接着剤混合物を隔膜（SCOTCHPAK 1006、3M社）上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。ナルトレキソンHCl−ナルメフェン−接着剤混合物コーティングは、４mg/cm2の結合ナルトレキソンHCl及びナルメフェンローティングを含有する。次に、フェンタニル含有層が隔膜によって拮抗薬含有層から分離されるように、隔膜を放出ライナー上に積層する。結果として生じる２層コートライナーをポリエステルフィルムオーバーレイ（SCOTCHPAK 9732、3M社から入手可能）上に積層する。経皮剤形は、総拮抗薬１部に対してフェンタニル３部の比を含有し、拮抗薬の比はナルメフェン2.5部に対してナルトレキソンHCl１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例２６】
【０１２９】
フェンタニル 遊離塩基(6g)をメタノール(65g)に添加して混合する。溶媒性感圧接着剤(Dow Silicones＃7-4402)を、固体重量で88％接着剤固体と12％フェンタニルを含有する結合フェンタニル−接着剤混合物を生成するのに十分な量で溶液に加える。
【０１３０】
ナルトレキソンHCl(0.33g)を水(15g)中で溶解し、ナルメフェン遊離塩基(0.67g)をメタノール(20g)中で溶解し、2つの溶液を結合し、上記のとおり接着剤混合物に添加し、固体重量で97％接着剤固体、2％ナルメフェン遊離塩基、及び1％ナルトレキソンHClを含有するナルトレキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を形成する。
【０１３１】
フェンタニル-接着剤混合物を放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。コーティング層は12mg/cm2のフェンタニル遊離塩基のローディングを含有する。ナルトレキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を隔膜(SCOTCHPAK 1006、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。ナルトレキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物コーティングは、2mg/cm2の結合ナルトレキソンHCl及びナルメフェンローティングを含有する。次に、フェンタニル含有層が隔膜によって拮抗薬含有層から分離されるように、隔膜を放出ライナー上に積層する。結果として生じる２層コートライナーをポリエステルフィルムオーバーレイ(SCOTCHPAK 9732、3M社から入手可能)上に積層する。経皮剤形は、総拮抗薬１部に対してフェンタニル６部の比を含有し、拮抗薬の比はナルメフェン２部に対してナルトレキソンHCl１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例２７】
【０１３２】
15mg/cm2フェンタニル経皮デバイス実施例17〜26に従い調製する。しかし、この実施例においては、拮抗薬-接着剤層を、分離しているが隣接した２つの層として移動剤形に調製し、組込み、第１層はナロキソンHCl接着剤混合物を含有し、ナロキソンHClローディングは7.5mg/cm2であり、第２層はナルメフェン-接着剤混合物を含有し、ナルメフェンローディングは7.5mg/cm2である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【０１３３】
本発明は、本明細書に記載された特定の実施形態によって範囲が限定されることにはならない。実際には、本明細書に記載されているものに加えて本発明の種々の変型が、上述の説明及び添付の図面から当業者には明白になるであろう。かかる変型は、添付の特許請求の範囲内に含まれることを目的としている。
【０１３４】
すべての引例文献は、本明細書中で参照によって援用される。
【図面の簡単な説明】
【０１３５】
【図１】リザーバ型経皮剤形を示す概略断面図である。
【図２】ポリマーマトリックス経皮剤形を示す概略断面図である。
【図３】接着剤中薬剤経皮剤形を示す概略断面図である。
【図３Ａ】別の接着剤中薬剤経皮剤形を示す概略断面図である。
【図４】抽出オピオイド又は拮抗薬の量対時間を示すグラフである。
【図５】抽出オピオイド又は拮抗薬の量対時間を示すグラフである。
【符号の説明】
【０１３６】
１０ 経皮剤形
１１ リザーバ
１２ 分散液
１３ 活性剤
１４ 拮抗訳遊離塩基
１４a 拮抗薬塩
１５ 不浸透性裏打ちフィルム
１６ 律速膜
１７ 感圧接着剤
１８ 放出ライナー
２０ 経皮剤形
２１ リザーバ
２２ ポリマーマトリックス
２３ 活性剤
２４ 拮抗薬遊離塩基
２４a 拮抗薬塩
２５ 不浸透性裏打ち層
２６ 接着剤
２８ 放出ライナー
３０ 経皮剤形
３１ マトリックス
３２ 活性剤
３３ 拮抗薬遊離塩基
３３a 活性剤
３４ 不浸透性裏打ち層
３５ 不浸透性放出ライナー
４０ 経皮剤形
４１ 第１接着剤マトリックス
４２ 活性剤
４３ 第２接着剤マトリックス
４４ 拮抗薬遊離塩基
４４a 拮抗薬塩
４５ バリア層
４６ 不浸透性重畳裏打ち層
４７ 不浸透性放出ライナー
【技術分野】
【０００１】
１．発明の分野
本発明は、活性製剤例えばオピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用な経皮剤形に関する。本発明はさらに、活性製剤又はその医薬的に許容しうる塩、及び活性製剤の副作用物質（adverse agent）を含む不正加工防止経皮剤形(tamper-resistant transdermal dosage forms)、遊離塩基副作用物質及び副作用物質の医薬的に許容しうる塩の両方を含む副作用物質に関する。具体的には、本発明は、オピオイド又はその医薬的に許容しうる塩、遊離塩基オピオイド拮抗薬、及びオピオイド拮抗薬の医薬的に許容しうる塩を含む不正加工防止経皮剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
２．発明の背景
経皮剤形は、鎮痛剤例えばオピオイド鎮痛剤を含むがこれに限定されない多くの異なる治療に有効な薬剤を送達するのに好都合である。代表的なオピオイド鎮痛剤としては、フェンタニル、ブプレノルフィン、エトルフィン、及び他の高力価麻酔剤が挙げられるが、これらに限定されない。経皮剤形を用いて送達されうる他の治療に有効な薬剤としては、制吐薬 (例えば、スコポラミン)、心血管作動薬(例えば、硝酸塩及び クロニジン)、ホルモン (例えば、エストロゲン及びテストステロン)、ニコチン、ビタミン、及び 栄養補助食品が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００３】
最も一般的な経皮剤形は、液体リザーバ又は接着剤中薬剤マトリックシステムのいずれかを用いる拡散駆動型経皮システム（特にパッチの形）である。他の経皮剤形としては、局所ゲル、ローション、軟膏、経粘膜システム、及びデバイスのほか、電気泳動的（iontophoretic）（電気的拡散）送達システムが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、哺乳動物の循環系へのオピオイドの経皮送達に有用とされる医薬組成物を開示している、Aungstらの米国特許第4,626,539号明細書、モルフィナン麻酔鎮痛剤又は拮抗薬及び皮膚浸透促進剤を含有する裏打ち層、接着性ポリマー層、及び固体ポリマーマトリックスの隣接層を含む経皮吸収投与ユニットを開示しているChienらの米国特許第4,806,341号明細書、及び積層複合パッチから経皮送達を用いてブプレノルフィンを持続的に投与するための方法を開示しているSharmaらの米国特許第5,069,909号明細書を参照のこと。
【０００４】
経皮剤形は、活性剤の時限放出及び持続放出に特に有用である。しかし、多くの剤形、具体的には活性剤の時限及び持続放出を目的とするものは、大量の活性剤を、しばしば吸収また送達される実際の用量の何倍もの量で含有する。また、使用者は時々推奨使用期間の期限前にパッチを除去する。したがって、しばしば、相当な量の活性剤が使用者によるデバイスの使用及び除去後に剤形に残存している。未使用の剤形と使用後の剤形に残存する活性剤の一部は共に、特に活性剤が麻酔薬又は規制物質である場合は、潜在的に故意又は不注意による乱用又は誤用されがちである。例えば、過剰なオピオイドを含有する不完全に使用された剤形は、咀嚼により、又は薬物乱用者による抽出によって不正加工されうる。使用剤形を注意深く廃棄しても、特にコンプライアンスが不完全又は部分的である場合には、乱用の予防に完全に有効ではありえない。
【０００５】
Yamanakaらの米国特許第5,830,497号明細書は、経皮吸収のための剤形としての薬用石膏組成物を開示しているが、この組成物は、（１）基本的な薬品及び酸性物質、（２）基本的な薬品の塩及び基本的な物質、又は（３）基本的な薬品及び基本的な薬品の塩のいずれかを含有する。この特許は、活性剤の乱用の問題には対処しておらず、かかる乱用を予防する拮抗薬の使用には対処していない。
【０００６】
Cubbageらの米国特許第5,804,215号明細書は、医薬品例えばニコチンを含有する経皮パッチ用の使い捨てシステムを開示しているが、これは、粘着性のコーティングされた、可撓性、耐裂性の物質を含む。使用された経皮パッチは、カプセル化し、経皮パッチへのアクセスを阻止するために物質に付着するとされている。ゴム性の接着剤が好ましいと開示されている。
【０００７】
Grangerらの米国特許第5,149,538号明細書は、不浸透性バリアによって分離されているオピオイドと拮抗薬物質を含む経皮パッチを開示している。この拮抗薬物質は、摂取され、又は実質的に溶媒に浸漬されるとパッチから放出しうるとされている。
【０００８】
Leeらの米国特許第5,236,714号明細書は、乱用可能な物質及び乱用可能な物質の拮抗薬を含む組成物を開示している。経口及び非経口活性拮抗薬の混合物が使用されうるとされている。この特許は、異なる溶媒システムを使用する抽出の問題には対処しておらず、異なる溶解度を有する複数の拮抗薬の使用を開示していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
経皮剤形の不用意な誤用又は乱用は、依然として重要な健康問題である。したがって、依然として、乱用を予防するために有効であるが、治療薬、例えばオピオイド又はその医薬的に許容しうる塩を送達するために有用である改善された経皮剤形が当業界で必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
３．発明の概要
１つの実施形態においては、本発明は、活性剤と、副作用物質の医薬的に許容しうる塩と、遊離塩基の形の副作用物質とを含む経皮剤形に関する。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、活性剤と、副作用物質の医薬的に許容しうる塩と、遊離塩基の形の副作用物質とを、活性剤の少なくとも１つの生物学的効果を抑制するのに十分な量を含む経皮剤形に関する。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、オピオイド又はその医薬的に許容しうる塩（以後「オピオイド」）、遊離塩基の形のオピオイド拮抗薬（以後「拮抗薬遊離塩基」）、及びオピオイド拮抗薬の医薬的に許容しうる塩（以後「拮抗薬塩」）の鎮痛的有効量を、オピオイドの陶酔効果を抑制するのに十分な量を含む経皮剤形に関する。
【００１３】
本発明はさらに、オピオイド、拮抗薬遊離塩基、及び拮抗薬塩の鎮痛的に有効な量を含む経皮剤形と、オピオイドの陶酔効果を抑制するのに十分な量で、それを必要とする動物の皮膚を接触させるステップを含み、前記接触が疼痛を治療又は予防するのに十分な時間行われる、動物における疼痛を治療又は予防するための方法に関する。
【００１４】
本発明は、以下の図面、詳細な説明、及び、本発明の非限定的な実施形態を例示することを目的としている実施例を参照することによって、より完全に理解されうる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
５．発明の詳細な説明
本発明は、活性剤、例えばオピオイドを動物に経皮投与するのに有用な経皮剤形に関し、及び、疼痛を治療又は予防するような、患者を治療するのに十分な時間、本発明の経皮剤形と、それを必要とする動物の皮膚を接触させるステップを含む、動物における疼痛を治療又は予防する方法に関する。１つの実施形態においては、本発明の経皮剤形は、活性剤、遊離塩基の形の副作用物質、及び副作用物質塩を含む。１つの実施形態においては、副作用物質及び遊離塩基の形の副作用物質が、動物、より好ましくはヒトへ（口腔、経鼻的、舌下、非経口、経直腸的、及び／又は経膣的等によって）投与される場合に、活性剤の少なくとも１つの生物学的効果を抑制するのに十分な量の副作用物質塩が存在する。別の実施形態においては、副作用物質及び副作用物質塩が、動物、より好ましくはヒトへ（口腔、経鼻的、非経口、経直腸的、及び／又は経膣的等によって）投与される場合に、活性剤の少なくとも１つの生物学的効果を抑制するのに十分な量の有機塩基の形の副作用物質が存在する。別の実施形態においては、副作用物質、遊離塩基の形の副作用物質、及び副作用物質塩が、動物、より好ましくはヒトへ（口腔、経鼻的、舌下、非経口、経直腸的、及び／又は経膣的等によって）投与される場合に、活性剤の少なくとも１つの生物学的効果を抑制するのに十分な総量の遊離塩基の形の副作用物質及び副作用物質塩が提供される。別の実施形態においては、経皮剤形が乱用又は誤用されやすい場合に、活性剤の少なくとも１つの生物学的効果を抑制するのに十分な総量で有機塩基の形の副作用物質及び副作用物質塩が提供される。別の実施形態においては、拮抗薬及び拮抗薬遊離塩基が、動物、より好ましくは、ヒトに（口腔、経鼻的、舌下、非経口、経直腸的、及び／又は経膣的等によって）投与される場合に、オピオイドの陶酔効果を抑制するのに十分な量で拮抗薬塩が存在する。別の実施形態においては、拮抗薬及び拮抗薬遊離塩基が、動物、より好ましくは、ヒトに（口腔、経鼻的、非経口、経直腸的、及び／又は経膣的等によって）投与される場合に、オピオイドの陶酔効果を抑制するのに十分な量で拮抗薬塩が存在する。別の実施形態においては、拮抗薬、拮抗薬遊離塩基、及び拮抗薬塩が、動物、より好ましくは、ヒトに（口腔、経鼻的、舌下、非経口、経直腸的、及び／又は経膣的等によって）投与される場合に、オピオイドの陶酔効果を抑制するのに十分な総量で拮抗薬遊離塩基及び拮抗薬塩が提供される。別の実施形態においては、経皮剤形が乱用又は誤用にされる場合に、オピオイドの陶酔効果を抑制するのに十分な総量で拮抗薬遊離塩基及び拮抗薬塩が提供される。
【００１６】
動物の皮膚と接触すると、経皮剤形はオピオイドの経皮投与を可能にするが、（ａ）オピオイドの鎮痛効果を抑制するために有効でない拮抗薬遊離塩基又は拮抗薬塩（それぞれが「拮抗薬」である）の量しか経皮投与を可能にしないか、又は（ｂ）拮抗薬の経皮投与を可能にしないかのいずれかである。しかし、本発明の経皮剤形が、経皮以外の経路、例えば、口腔、鼻、経口、非経口、直腸、及び／又は膣経由で、オピオイドを送達するために使用される場合、又は経皮剤形が乱用又は誤用されやすい場合は、拮抗薬の１つ又は両方がオピオイドの陶酔効果を抑制する。好ましくは、経皮剤形は、デバイスが疼痛を治療又は予防するために動物によって使用される前後に関係なく、デバイスが経皮以外に使用される場合には、オピオイドの陶酔効果を抑制する。
【００１７】
本発明の経皮剤形は、乱用者が経皮剤形からオピオイドを抽出又は分離し、及びオピオイドを別の経路、例えば、ただしこれらに限定されないが、経口、非経口、鼻、又は口腔、直腸、又は膣等により、すなわち、乱用者が好みうる「バースト」としても知られる即効の陶酔ラッシュが生じうる投与経路によってオピオイドを自己投与する場合、乱用者がオピオイドと共に一定量の拮抗薬を自己投与し、その拮抗薬量はオピオイドの陶酔効果を抑制するのに有効であるという点で、不正加工防止的である。
【００１８】
例えば、乱用者が、それを、唾液を含む溶媒中に置いて、経皮剤形からオピオイドを抽出しようとする場合、一定量の拮抗薬が抽出され、オピオイドと拮抗薬の混合物が提供される。拮抗薬遊離塩基は一般に溶解度が高く、１つの実施形態においては、水溶液よりも非水溶液中で生物学的利用能を示し、その上、拮抗薬塩は溶解度が高く、１つの実施形態においては、非水溶液よりも水溶液中で生物学的利用能を示す。したがって、乱用者が、非水溶液、例えばエーテル又はアルコール等を使用して経皮剤形からオピオイドを抽出しようとする場合、拮抗薬遊離塩基がオピオイドと共に抽出されて、オピオイドと拮抗薬の混合物が提供される。あるいは、乱用者が、水溶液、例えば水又は唾液等を使用して経皮剤形からオピオイドを抽出しようとする場合、拮抗薬塩がオピオイドと共に抽出されて、オピオイドと拮抗薬の混合物が提供される。
【００１９】
オピオイドと拮抗薬の混合物が所望の経皮経路以外の経路によって投与される場合は、少なくとも１つの拮抗薬がその拮抗薬効果を発揮し、オピオイドの陶酔効果を抑制する。
【００２０】
本発明はさらに、本発明の経皮剤形を用いて、オピオイドの鎮痛に有効な量をそれを必要とする動物に経皮投与するステップを含む、動物における疼痛を治療又は予防するための方法に関する。
【００２１】
５．１ 定義
本明細書で使用される「経皮剤形」という語句は、動物の皮膚と接触させると、動物の皮膚を介してオピオイド等の製剤等の生物学的活性剤を有効量、経皮的に送達できる任意のデバイスを意味する。
【００２２】
本明細書で使用される「剤形」と「送達デバイス」は同義語であり、置換可能である。
【００２３】
本明細書で言及される活性剤、副作用物質、オピオイド作用薬、又はオピオイド拮抗薬を含むが、これらに限定されない任意の製剤としては、別に指定されていない限り、遊離形等かかる製剤の任意の医薬的に許容できる形態、任意の医薬的に許容しうる塩、任意の医薬的に許容しうる塩基形、任意の医薬的に許容できる水和物、任意の医薬的に許容できる溶媒、任意の立体異性体、任意の光学異性体のほか、かかる製剤の任意のプロドラッグ、及びかかる製剤の任意の薬理的活性類似体、及び前記のいずれかの混合物が挙げられる。
【００２４】
本明細書で使用される「活性剤」という語句は、製剤、治療薬、薬剤、及び／又は、患者の血流に十分量が吸収されると生物学的効果を誘発する作用薬を指す。
【００２５】
本明細書で使用される「副作用物質」なる語句は、製剤、薬剤、及び／又は、患者の血流又は患者に十分な量が吸収されると、剤形に存在する活性剤の少なくとも１つの生物学的効果、例えば、陶酔効果を部分的又は完全に阻止し、無効にし、減少させ、遅らせ、又は逆転するか、又は１若しくはそれ以上の不愉快な生理的反応、例えば、嘔吐、悪心、下痢、口内で不快な味を誘発する拮抗薬を指す。
【００２６】
本明細書で使用される「オピオイド」又は「オピオイド作用薬」という用語は、患者の血流又は患者に十分な量で吸収されると、アヘン又はモルヒネ様特性を示す活性剤を指す。オピオイド作用薬は、場合により立体特的に、オピオイド受容体のいくつかの亜種の任意の１若しくはそれ以上に結合し、作用活性を生じる。
【００２７】
本明細書で使用される「オピオイド拮抗薬」という用語は、患者の血流又は患者に十分な量で吸収されると、オピオイド作用薬の少なくとも１つの生物学的効果、例えば、陶酔効果を部分的又は完全に阻止し、無効にし、減少させ、遅らせ、又は逆転する副作用物質を指す。
【００２８】
本明細書で使用される「医薬的に許容しうる塩」という語句は、酸及びオピオイドの塩基性窒素基で形成される塩である。好ましい塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシネート(gentisinate)、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロネート(glucaronate)、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、グルビオン酸塩、及びパモ酸塩(すなわち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)が挙げられるが、これらに限定されない。「医薬的に許容しうる塩」という用語は、カルボン酸等の酸性官能基、又はスルホン酸官能基、及び医薬的に許容できる無機又は有機塩基を有するオピオイドで調製された塩も指す。適切な塩基としては、ナトリウム、カリウム、及びリチウム等のアルカリ金属の水酸化物；カルシウム及びマグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウム及び亜鉛等の他の金属の水酸化物；アンモニア、及び有機アミン、例えば非置換若しくはヒドロキシ置換モノ-、ジ-、又はトリアルキルアミン等；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；N-メチル、N-エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ-、ビス-、又はトリス-(2-ヒドロキシ-低アルキルアミン)、例えばモノ-、ビス-、又はトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン；2-ヒドロキシ-tert-ブチルアミン、又はトリス-(ヒドロキシメチル)メチルアミン、N,N,-ジ-低アルキル-N-(ヒドロキシ低アルキル)-アミン、例えばN,N,-ジメチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミン；又はトリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン、N-メチル-D-グルカミン；及びアルギニン、リシン等のアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書で使用される「動物」としては、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、及びモルモットが挙げられるが、より好ましくは、哺乳動物、及び最も好ましくは、ヒトである。
【００３０】
本明細書で使用される「疼痛の治療」又は「疼痛を治療すること」は、動物における疼痛の改善又は疼痛の停止を含む。
【００３１】
本明細書で使用される「疼痛の予防」又は「疼痛を予防すること」は、動物における疼痛発症の回避を含む。
【００３２】
５．２ 経皮剤形
治療薬、特にオピオイドを動物に経皮送達するための当業者に公知の任意のデバイスは、本発明の経皮剤形に使用されうる。例えば、経皮剤形は、リザーバ型経皮剤形、ポリマーマトリックス型経皮剤形、又は接着剤中薬剤型（drug-in-adhesive-type）経皮剤形でありうる（例えば、その内容が本明細書で参照により援用されるH.S.Tanら、経皮薬物送達システムのための感圧接着剤（Pressure Sensitive Adhesives for Transdermal Drug Delivery Systems、PSTT 2（2）: 60-79 （1999）を参照）。経皮剤形は、動物の皮膚と接触すると、治療薬、例えばオピオイドの鎮痛に有効な量が動物に経皮投与される。しかし、動物の皮膚と接触すると、拮抗薬遊離塩基及び拮抗薬塩は経皮剤形に残存し、動物に投与されないか、又は活性剤の鎮痛効果を抑制するには十分でない量が動物に投与されるかのいずれかである。
【００３３】
リザーバ型経皮剤形は一般に、リザーバ、通常、感圧接着剤皮膚接触層で覆われている不浸透性裏打ちフィルムと律速膜との間に配置された液体を含む。溶液又は分散液でありうるリザーバは、オピオイド等の活性剤、拮抗薬遊離塩基、及び拮抗薬塩を含む。経皮剤形は、不浸透性裏打ち材料によって支持され、接着剤表面は放出ライナーによって保護されている。適切な裏打ち材料としては、ポリエチレン、ポリエチレン誘導体、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリウレタン、ナイロン繊維、及び天然繊維が挙げられるが、これらに限定されない。適切な放出ライナーとしては、ポリエステルウェブ、ポリエチレンウェブ、ポリスチレンウェブ、若しくは適切なフルオロポリマー又はシリコーン性コーティングでコーティングされたポリエチレンコート紙等のシート材料を含む従来の放出ライナーが挙げられるが、これらに限定されない。オピオイド等の活性剤を投与するには、放出ライナーが除去され、感圧接着剤を露出して、感圧接着剤が皮膚と接触する。活性剤は律速膜に浸透性であり、律速膜及び接着剤を介して浸透し、皮膚に接触し、次いで皮膚に浸透する。オピオイド等の活性剤の送達速度は、活性剤が律速膜に浸透する速度によって部分的に制御される。好ましくは、感圧接着剤は送達速度に有害な影響を及ぼすことがなく、活性剤と化学的に反応することがない。送達速度は、オピオイド等の活性剤の鎮痛に有効な量が動物に送達されるようになっている。オピオイド等の活性剤と対照的に、リザーバのどこにも存在しうる拮抗薬は、好ましくは、律速膜に浸透せず、又、もし浸透したとしても、活性剤の鎮痛効果を抑制するのに十分な量は浸透しない。
【００３４】
図１は、リザーバ型経皮剤形の１つの実施形態を示す。経皮剤形10はリザーバ11を含む、これは、一般に溶液又は分散液12の形で、その中にオピオイド13等の活性剤、拮抗薬遊離塩基14、及び拮抗薬塩14ａが分散されている。リザーバ11は、不浸透性裏打ちフィルム15、律速膜16、及び感圧接着剤17の間に配置されている。放出ライナー18は、感圧接着剤層17に付着しており、使用前に除去される。１つの実施形態においては、オピオイド13、及び、そのうちの少なくとも１つは、拮抗薬遊離塩基塩14であり、少なくとも１つが拮抗薬塩14ａである拮抗薬14、14ａはリザーバを介して分散されるが、均一に分散されている必要はない。
【００３５】
リザーバ型経皮剤形の変型が、ポリマーマトリックスデザインである。ポリマーマトリックスデザインにおいては、オピオイド等の活性剤、及び拮抗薬は、活性剤の送達速度を部分的に制御するポリマーマトリックス中に分散する。液体リザーバデザインと同様に、ポリマーマトリックスリザーバは不浸透性裏打ち層で支持されている。しかし、連続的な接着剤層を有するよりは、ポリマーマトリックスデザインは、通常、パッチの周縁に配置された接着剤の周辺環を含む。放出ライナーが接着剤表面及びポリマーマトリックスの表面を保護する。オピオイド等の活性剤を投与するには、放出ライナーが除去され、ポリマーマトリックス及び感圧接着剤の環を露出し、デバイスは皮膚と接触する。接着剤の環は、ポリマーマトリックスが皮膚に直接接触するように、皮膚に対してデバイスを保持する。ポリマーマトリックスが皮膚と接触すると、オピオイド等の活性剤がポリマーマトリックスから拡散し、動物の皮膚に接触し、皮膚に浸透する。拮抗薬の送達速度は、ポリマーマトリックスからの拮抗薬の拡散速度によって部分的に制御される。送達速度は、オピオイド等の活性剤の鎮痛に有効な量が動物に送達されるようになっている。他方、ポリマーマトリックスのどこにも存在しうる拮抗薬は、ポリマーマトリックスから拡散しないか、又はもし拡散したとしても、活性剤の鎮痛効果を抑制するのに十分な量は拡散されない。
【００３６】
図２は、本発明の代表的なポリマーマトリックス経皮剤形の実施形態を示す。経皮剤形20は、ポリマーマトリックス22の形でリザーバ21を含み、その中にオピオイド23等の活性剤、拮抗薬遊離塩基24、及び拮抗薬塩24ａが分散されている。１つの実施形態においては、オピオイド23、及び拮抗薬24、24ａがポリマーマトリックスを介して分散するが、均一である必要はない。ポリマーマトリックス21は、不浸透性裏打ち層25で支持されており、パッチの周縁に配置された接着剤26の周辺環を有する。放出ライナー28が接着剤26の周辺環及びポリマーマトリックス22に付着し、使用前に除去される。
【００３７】
接着剤中薬剤型経皮剤形は、感圧接着剤マトリックスに直接分散されたオピオイド等の活性剤、拮抗薬遊離塩基、及び拮抗薬塩を含む。接着剤マトリックスは通常、上側で不浸透性裏打ち層により、皮膚に面した側で不浸透性放出ライナーによって支持されている。オピオイド等の活性剤を投与するため、放出ライナーを除去し、接着剤マトリックスを露出して、デバイスを皮膚と接触させる。接着剤マトリックスは、デバイスを皮膚に付着させ、通常、オピオイド等の活性剤の送達速度を制御するように機能する。ポリマーマトリックスデザインと同様に、接着剤中薬剤デザインは、接着剤マトリックスから活性剤を拡散させ、動物の皮膚に接触させ、皮膚に浸透させる。オピオイド等の活性剤の送達速度は、接着剤マトリックスからの活性剤の拡散速度によって部分的に左右される。送達速度は、オピオイド等の活性剤の鎮痛に有効な量が動物に送達されるようになっている。他方、接着剤マトリックスのどこにも存在しうる拮抗薬は、接着剤マトリックスから拡散しないか、又は、活性剤の鎮痛効果を抑制するのに十分な量は拡散されない。
【００３８】
図３は、本発明の代表的な接着剤中薬剤経皮剤形の実施形態を示す。経皮剤形30は、オピオイド32等の活性剤、拮抗薬遊離塩基33、及び拮抗薬塩33ａ等の活性剤を介して分散されるマトリックス31を含む。１つの実施形態においては、オピオイド32、及び拮抗薬33、33ａがポリマーマトリックスから分散するが、均一である必要はない。接着剤マトリックス31は、不浸透性裏打ち層34で支持されており、使用前に除去される、皮膚に面した側では不浸透性放出ライナー35がある。
【００３９】
図３Ａは、本発明の別の接着剤中薬剤経皮剤形の実施形態を示す。経皮剤形40は、活性剤例えばオピオイド42を介して分散される第１接着剤マトリックス41、及び拮抗薬遊離塩基44と拮抗薬塩44ａを介して分散される第２接着剤マトリックス43を含む。第１及び第２の層は、バリア層45によって分離される。好ましくは、オピオイド及び拮抗薬は接着剤マトリックスを介して分散するが、均一である必要はない。接着剤マトリックスシステムは、不浸透性重畳裏打ち層46で支持されており、使用前に除去される、皮膚に面した側では不浸透性放出ライナー47を有する。
【００４０】
リザーバ型、ポリマーマトリックス型、及び接着剤中薬剤型経皮送達システムは当業者に周知である（例えば、その内容が本明細書で参照により明示的に援用される、H.S. Tanら、経皮薬物送達システムのための感圧接着剤（Pressure Sensitive adhesives for Transdermal Drug Delivery Systems、PSTT 2（2）: 60-79 （1999）を参照）。
【００４１】
当業者に公知の律速膜が本発明の経皮剤形において使用されうる。１つの実施形態においては、膜は、特に拮抗薬が動物の皮膚を浸透しうる場合に、それを介しては、いかなる量の拮抗薬、又は検出可能な量を浸透させない。律速膜の適切な材料としては、ポリエチレン；ポリプロピレン；エチレン/プロピレンコポリマー；エチレン/エチルアクリレートコポリマー；エチレン/ビニルアセテートコポリマー；ポリアクリレート；ポリメタクリレート；シリコーンエラストマー；医用ポリジメチルシロキサン；ネオプレンゴム；ポリイソブチレン；塩素化ポリエチレン；ポリビニルクロライド；ビニルクロライド-ビニルアセテートコポリマー；ポリメタクリレートポリマー(ヒドロゲル) ；ポリ塩化ビニリデン；ポリ(エチレンテレフタレート) ；ブチルゴム；エピクロロヒドリンゴム；エチレン-ビニルアルコールコポリマー；エチレン-ビニルオキシエタノールコポリマー、シリコーンコポリマー、例えば、ポリシロキサン-ポリカーボネートコポリマー、ポリシロキサン-ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリシロキサン-ポリメタクリレートコポリマー、ポリシロキサン-アルキレンコポリマー（例えば、ポリシロキサン-エチレンコポリマー)、ポリシロキサン-アルキレンシランコポリマー（例えば、ポリシロキサンエチレンシランコポリマー)等；
セルロースポリマー、例えば、メチル又はエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びセルロースエステル；ポリカーボネート；ポリテトラフルオロエチレン；でんぷん；ゼラチン；天然及び合成ガム；他の天然又は合成ポリマー又は繊維；及びその組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
裏打ち層は、リザーバ区画、ポリマーマトリックス、又は接着剤マトリックスの内容物に不浸透性であれば適切な材料でありうる。裏打ちフィルム用の適切な材料は、当業者に周知であり、閉鎖(occlusive)ポリマー、例えばポリウレタン、ポリエステル、例えば、ポリ (エチレンフタレート）、ポリエーテルアミド、コポリエステル、ポリイソブチレン、ポリエステル、高及び低密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルクロライド、金属箔、及び適切なポリマーフィルムの金属箔積層体を含むが、これらに限定されない。
【００４３】
ポリマーマトリックスの適切な材料は当業者に周知であり、ポリエチレン、ポリプロピレン；エチレン/プロピレンコポリマー；エチレン/エチルアクリレートコポリマー；エチレン/ビニルアセテートコポリマー；シリコーンエラストマー、特に、医用ポリジメチルエチルシロキサン；ネオプレンゴム；ポリイソブチレン；塩素化ポリエチレン；ポリビニルクロライド；ビニルクロライド-ビニルアセテートコポリマー；ポリメタクリレートポリマー(ヒドロゲル) ；ポリ塩化ビニリデン；ポリ(エチレンテレフタレート)；ブチルゴム；エピクロロヒドリンゴム；エチレン-ビニルアルコールコポリマー；エチレン-ビニルオキシエタノールコポリマー；シリコーンコポリマー、例えば、ポリシロキサン-ポリカーボネートコポリマー、ポリシロキサン-ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリシロキサン-ポリメタクリレートコポリマー、ポリシロキサン-アルキレンコポリマー（例えば、ポリシロキサン-エチレンコポリマー)、ポリシロキサン-アルキレンシランコポリマー(例えば、ポリシロキサンエチレンシランコポリマー)等；セルロースポリマー、例えば、メチル又はエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びセルロースエステル；ポリカーボネート；ポリテトラフルオロエチレン；及びその組合せを含むが、これらに限定されない。１つの実施形態においては、ポリマーマトリックスは、室温未満のガラス転移温度を有する。ポリマーは、室温で一定の結晶化度を有しうるが、必ずしも有する必要はない。架橋モノマー単位又は部位はポリマーに組込まれうる。例えば、架橋ポリマーは、ポリアクリレートポリマーに組込まれうる。架橋モノマーは、オピオイド等の活性剤、及び拮抗薬等の副作用物質をポリマーにマイクロ分散化した後にポリマーマトリックスを架橋するための部位を提供する。ポリアクリレートポリマーのための公知の架橋モノマーとしては、ポリオールのポリメタクリルエステル、例えばブチレンジアクリレート及びジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート等が挙げられるが、これらに限定されない。架橋部位を提供する他のモノマーとしては、アリルアクリレート、アリルメタクリレート、マレイン酸ジアリル等が挙げられる。１つの実施形態においては、ポリマーマトリックスは、特に拮抗薬が動物の皮膚を浸透しうる場合に、それを介しては、いかなる量の拮抗薬、又は検出可能な量を浸透させない。
【００４４】
感圧接着剤マトリックスのための適切な材料は当業者には周知であり、ポリイソブチレン、ポリシロキサン、及びポリアクリレートコポリマー（ポリアクリルエステル）、天然ゴム/カラヤゴム性接着剤、ヒドロゲル、親水性ポリマー、及びポリウレタン、例えば、その開示が本明細書で参照によって援用される、H.S. Tanら、経皮薬物送達システムのための感圧接着剤（Pressure Sensitive Adhesives for Transdermal Drug Delivery Systems）、PSTT 2（2）: 60-79 （1999）に記載されているもの等が挙げられるが、これらに限定されない。接着剤はさらに、所望の接着特性を付与する修飾モノマー、粘着付与剤、可塑剤、充填剤、ワックス、油、及び他の接着剤を含みうる。同上。また、当業者は、開始剤、架橋剤、及びコモノマー等の材料を組込んで所望の接着特性を容易に達成しうる。１つの実施形態においては、感圧接着剤マトリックスは、特に拮抗薬が動物の皮膚を浸透しうる場合に、それを介して、いかなる量拮抗薬、又は検出可能な量も浸透させない。
【００４５】
本発明の剤形における使用に好ましい感圧接着剤としては、アクリレート、ポリイソブチレン、シリコーンポリマー、及びその混合物が挙げられる。有用なポリイソブチレン感圧接着剤の例は、その開示が本明細書で参照によって援用される米国特許第5,985,317号明細書（Venkateshwaranら）に記載されている。有用なアクリレート及びシリコーンポリマー感圧接着剤、及びその混合物の例は、その開示が本明細書で参照によって援用される米国特許第5,474,783号明細書（Mirandaら）に記載されている。
【００４６】
一般に、デバイスのサイズは、約1cm2〜200cm2超でありうるが、一般に約5〜500cm2である。経皮剤形を製造するための方法は、当業者に周知である。
【００４７】
本発明の経皮剤形及び方法において有用なデバイスの例としては、その開示が本明細書で参照によって援用される米国特許第4,806,341号明細書；同第5,069,909号明細書；同第5,236,714号明細書；同第5,240,711号明細書；同第5,902,603号明細書；同第5,718,914号明細書；同第5,968,547号明細書；同第6,162,456号明細書；及び同第6,344,212号明細書に記載されているもの等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
経皮剤形は、場合により、オピオイド等の活性剤が動物の皮膚の中を浸透する速度を増す、１若しくはそれ以上の浸透促進剤を含みうる。１つの実施形態においては、浸透促進剤は、皮膚を通じる拮抗薬の浸透を促進しない。別の実施形態においては、浸透促進剤は、動物の皮膚と接触し、オピオイド等の活性剤の動物の皮膚への浸透を改善しうるように、律速膜を浸透するか、又はポリマーマトリックス若しくは接着剤マトリックスから拡散させる。本明細書の経皮剤形及び方法における使用に適切な浸透促進剤としては、C2-C4アルコール、例えばエタノール及びイソプロパノール、ポリエチレングリコールモノラウレート、ジエチルグリコールモノメチルエーテル、ポリエチレングリコール-3-ラウルアミド、ジメチルラウルアミド、ジメチルイソソルビド、ソルビタントリオレート、脂肪酸、約10個〜約20個の炭素原子を有する脂肪酸エステル、モノエステルが10個〜20個の炭素原子を有するものである、少なくとも約51％の総モノエステル含量を有する脂肪酸のモノグリセリド又はモノグリセリドの混合物、及び脂肪酸のモノ−グリセリド、ジ−グリセリド、及びトリ−グリセリドが挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂肪酸としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、及びパルミチン酸が挙げられるが、これらに限定されない。モノグリセリド浸透促進剤としては、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノラウレート、及びグリセロールモノリノレエートが挙げられる。本発明の方法において有用な浸透促進剤の例としては、その開示が本明細書で参照によって援用される米国特許第3,472,931号明細書；同第3,527,864号明細書；同第3,896,238号明細書；同第3,903,256号明細書；同第3,952,099号明細書；同第3,989,816号明細書；同第4,046,886号明細書；同第4,130,643号明細書；同第4,130,667号明細書；同第4,299,826号明細書；同第4,335,115号明細書；同第4,343,798号明細書；同第4,379,454号明細書；同第4,405,616号明細書；同第4,746,515号明細書；同第4,316,893号明細書；同第4,405,616号明細書；同第4,060,084号明細書；同第4,379,454号明細書；同第4,560,553号明細書；同第4,863,952号明細書；同第4,863,970号明細書；同第4,879,275号明細書；同第4,940,586号明細書；同第4,960,771号明細書；同第4,973,468号明細書；同第5,066,648号明細書；同第5,164,406号明細書；同第5,227,169号明細書；同第5,229,130号明細書；同第5,238,933号明細書；同第5,308,625号明細書；同第4,326,566号明細書；同第5,378,730号明細書；同第5,420,106号明細書；同第5,641,504号明細書；同第5,716,638号明細書；同第5,750,137号明細書；同第5,785,991号明細書；同第5,837,289号明細書；同第5,834,468号明細書；同第5,882,676号明細書；同第5,912,009号明細書；同第5,952,000号明細書；同第6,004,578号明細書、及びIdson、J. Pharm. Sci. 64（b6）：901−924 （1975）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
5.3 活性剤
経皮剤形は、(1)生存過程に影響を及ぼし、(2)動物に対する予防効果を有し、感染の予防等望ましくない効果を予防し、(3)疾患、例えば、疼痛又は炎症によってひき起こされる状態、又はその症状を緩和し、及び/又は(4)動物から疾患、健康状態、又は症状を緩和し、削減するか、又は除去する、所望の生物学的又は薬理学的効果を誘導しうる薬理的活性剤を含みうる。活性剤の効果は、鎮痛効果の提供などのように局所的であるか、若しくは全身的又はその組合せでありうる。活性剤の一般的なカテゴリーとしては、１つの実施形態においては、オピオイド;ACE阻害剤;腺下垂体ホルモン;アドレナリン作動性ニューロン遮断薬;副腎皮質ステロイド;副腎皮質ステロイド生合成阻害剤;α-アドレナリン作用薬;α-アドレナリン拮抗薬;選択的α-2-アドレナリン作用薬;アンドロゲン;抗依存症薬;抗男性ホルモン物質;抗炎症薬、例えば抗生物質、抗菌薬、及び抗ウイルス薬;鎮痛剤及び鎮痛剤の組合せ;食欲減退薬;抗寄生虫薬;抗関節炎薬;抗喘息薬;抗痙攣薬;抗うつ薬;抗糖尿病薬;抗下痢薬;制吐薬及び運動促進薬;抗てんかん薬;抗エストロゲン薬;抗真菌薬;抗ヒスタミン薬;抗炎症薬;片頭痛製剤;抗ムスカリン薬;制嘔吐剤;抗新生物薬;駆虫剤;パーキンソン病治療薬;抗血小板薬;抗黄体ホルモン;かゆみ止め薬;抗精神病薬;解熱薬;鎮痙薬;抗コリン作用薬;抗甲状腺薬;鎮咳薬;アザスピロデカネジオン;交感神経刺激薬;キサンチン誘導体;カリウム及びカルシウムチャンネル遮断薬、アルファ遮断薬、ベータ遮断薬、及び不整脈治療剤を含む心血管製剤;抗高血圧薬;利尿薬及び抗利尿薬;一般冠状、末梢、及び中枢を含む血管拡張薬;中枢神経系刺激薬;血管収縮薬;充血除去剤を含む鎮咳薬及び感冒薬;副腎皮質を含む、エストラジオール及び他のステロイド等のホルモン;睡眠薬;免疫抑制剤;筋肉弛緩剤;副交感神経遮断薬;精神刺激薬;鎮痛薬;トランキライザー;ニコチン、及びその酸付加塩;ベンゾジアゼピン;バルビツール酸系催眠薬;ベンゾサイアジアジド;β-アドレナリン作用薬;β-アドレナリン拮抗薬;選択的β-1-アドレナリン拮抗薬;選択的β-2-アドレナリン拮抗薬;胆汁塩;体液の体積及び組成に影響を及ぼす薬剤;ブチロフェノン;石灰化に影響を及ぼす薬剤;カテコールアミン;コリン作用薬;コリンエステラーゼ再活性化薬;外皮用剤;ジフェニルブチルピペリジン;麦角アルカロイド;神経節遮断薬;ヒダントイン;胃酸調節及び消化性潰瘍治療用薬剤;血液製剤;ヒスタミン;5-ヒドロキシトリプタミン拮抗薬;高脂タンパク血症治療薬;便秘薬;メチルキサンチン;モノアミンオキシダーゼ阻害剤;神経筋遮断薬;有機硝酸塩;膵酵素;フェノチアジン;プロスタグランジン;レチノイド;痙縮及び急性筋痙攣用治療薬;スクシンイミド;チオキサンチン;血栓溶解剤;甲状腺薬;有機化合物の尿細管輸送阻害剤;子宮運動に影響を与える薬;ビタミン等;又はその組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
経皮剤形は、酢酸フルオロゲストン、ヒドロキシロプロゲステロン、酢酸ヒドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシ−プロゲステロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルエチノドレル、デゾゲストレル、3-ケトデゾゲストレル、ゲスタデン、レボノルゲストレル、エストラジオール、安息酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、エストラジオールシプリオネート(cyprionate)、デカン酸エストラジオール、酢酸エストラジオール、エチニルエストラジオール、エストリオール、エストロン、メストラノール、ベータメタゾン、酢酸ベータメタゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コルチコステロン、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、アルドステロン、アンドロステロン、テストステロン、メチルテストステロン、又はその組合せを含みうる活性成分が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
経皮剤形としては、a)副腎皮質、例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、デキサメタゾン、ベータメタゾン、フルメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、酢酸フルオシノロン、プロピオン酸クロベタゾール等、又はその組合せ;b)鎮痛性抗炎症薬、例えば、アセトアミノフェン、メフェナム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、ジクロフェナック、ジクロフェナックナトリウム、アルクロフェナック、イブフェナック、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、サルチル酸、メチルサリチレート、アセチルサリチル酸、ｌ−メタノール、樟脳、スリンダック(slindac)、トルメチンナトリウム、ナプロキセン、フェンブフェン等、又はその組合せ;c)睡眠薬、例えば、フェノバルビタール、アモバルビタール、シクロバルビタール、ロラゼパム、ハロぺリドール等、又はその組合せ;d)トランキライザー、例えば、フルフェナジン、チオリダジン、ジアゼパム、フルラゼパム、クロロプロマジン等、又はその組合せ;e)降圧剤、例えば、クロニジン、塩酸クロニジン、ボピニドル、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、塩酸プロプラノロール、ブプラノロール、インデノロール、ブクモロール、ニフェジピン、ブニトロロール等、又はその組合せ;f)降圧利尿剤、例えば、ベンドロフルメチアジド、ポリチアジド、メチルクロルチアジド、トリクロルメチアジド、シクロペンチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ブメタニド等、又はその組合せ;g)抗生物質、例えば、ペニシリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、硫酸フラジオマイシン、エリスロマイシン、クロラムフェニコール等、又はその組合せ;h)麻酔薬、例えば、リドカイン、ベンゾカイン、アミノ安息香酸エチル等、又はその組合せ;i)別の麻酔薬、例えば、アセチルサリチル酸、トリサルチル酸コリンマグネシウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナール、ナプロキセン等;j)止痒塗布薬、例えば、ビザボロール、カモミール油、カマズレン、アラントイン、D-パンテノール、グリシレテニン酸(glycyrrhetenic acid)、副腎皮質、及び抗ヒスタミン薬等;k)抗菌剤、例えば、メチルヒドロ安息香酸塩、プロピルヒドロキシ安息香酸塩、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロライド、ニトロフラゾン、ナイスタチン、スルファセタミド、クロトリアマゾール等、又はその組合せ;l)抗真菌剤、例えば、ペンタマイシン、アンフォテリシンB、ピロルニトリン、クロトリマゾール等、又はその組合せ;m)ビタミン、例えば、ビタミンA、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、オクトトリアミン、リボフラビン酪酸エステル等、又はその組合せ;n)抗てんかん薬、例えば、ニトラゼパム、メプロバメート、クロナゼパム等、又はその組合せ;o)抗ヒスタミン薬、例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ジフェニルイミダゾール等、又はその組合せ;p)鎮咳薬、例えば、デキストロメトルファン、テルブタリン、エフェドリン、塩酸エフェドリン等、又はその組合せ;q)性ホルモン、例えば、プロゲステロン、エストラジオール、エストリオール、エストロン等、又はその組合せ;r)抗うつ薬、例えば、ドクサピン;s)血管拡張薬、例えば、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、ニトログリコール、四硝酸ペンタエリトリット、ジピリダモール等、又はその組合せ;t)他の薬剤、例えば、5-フルオロウラシル、ジヒドロエルゴタミン、デスモプレシン、ジゴキシン、メトクロプラミド、ドンペリドン、スコポラミン、塩酸スコポラミン等、又はその組合せを含みうる活性成分が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
経皮剤形に存在する活性剤の量は、ある程度、特定の活性剤、デバイスの種類、デバイスで使用される材料、及び活性剤が動物に送達される期間に依存する。しかし、経皮剤形に存在する活性剤の量は、一般に約0.01〜約50mg/cm2であり、好ましくは約0.05〜約15mg/cm2であり、及びより好ましくは約0.05〜約5.0mg/cm2である。当業者であれば、十分に、特定の兆候に必要な活性剤の量を容易に判定することを予見できる。
【００５３】
5.4 オピオイド
本発明の経皮剤形においては、任意のオピオイドを使用しうる。有用なオピオイドとしては、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキシトロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロモルフォン、ジヒドロイソモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトへプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロモルフォドン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パントポン、パパベレツム、パレゴリック、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェンジメトラジン、フェンジメトラゾン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、プロピルヘキセドリン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、その医薬的に許容しうる塩、及びその２つ又はそれ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
特定の実施形態においては、オピオイドは、ヒドロコドン、モルヒネ、ヒドロモルフォン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、オキシモルフォン、ブプレノルフィン、フェンタニル、ジピパノン、ヘロイン、トラマドール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ブトルファノール、レボルファノール、その医薬的に許容しうる塩、及びその２つ又はそれ以上の混合物である。１つの実施形態においては、オピオイドは、オキシコドン、ヒドロコドン、フェンタニル、ブプレノルフィン、又はその医薬的に許容しうる塩である。
【００５５】
１つの実施形態においては、特に受動パッチについては、オピオイドは遊離塩基の形で存在する。しかし、イオン導入を用いてオピオイドによる皮膚の浸透を促進する本発明のパッチについては、オピオイドの医薬的に許容しうる塩が好ましい。
【００５６】
経皮剤形に存在するオピオイドの鎮痛のための有効量は、ある程度特定のオピオイド、デバイスの種類、デバイスで使用される材料、及びオピオイドが動物に送達される期間に依存する。しかし、経皮剤形に存在するオピオイドの鎮痛のための有効量は、一般に約0.01〜約50mg/cm2であり、好ましくは約0.05〜約15mg/cm2であり、及びより好ましくは約0.05〜約5.0mg/cm2である。当業者であれば、十分に特定の兆候に必要なオピオイドの鎮痛ための有効量を容易に判定することを予見できる。
【００５７】
5.5 副作用物質
副作用物質は、活性剤の、少なくとも１つの生物学的効果を少なくとも部分的に削減又は遮断するか、又は動物又は患者の血流に吸収されると不快な効果を起こす、任意の薬理活性剤でありうる。副作用物質の例としては、任意の活性剤の拮抗薬があるが、これに限定されない。オピオイド拮抗薬が本発明の剤形における活性剤として使用される場合、オピオイド拮抗薬は副作用物質として使用されうる。同様に、ベンゾジアゼピンが本発明の剤形において活性剤として使用されると、ベンゾジアゼピン拮抗薬が副作用物質として使用されうる。バルビツール酸系催眠薬が本発明の剤形において活性剤として使用されると、バルビツール酸系催眠薬拮抗薬が副作用物質として使用されうる。アンフェタミンが本発明の剤形において活性剤として使用されると、アンフェタミン拮抗薬が副作用物質として使用されうる。活性剤に毒性があり、その通常の治療範囲を超えて投与される場合、すなわち、過剰投与量の可能性が顕著な場合、毒性活性剤の解毒剤が副作用物質として使用されうる。
【００５８】
本発明の副作用物質として使用されうるベンゾジアゼピン拮抗薬としては、フルマゼニルが挙げられるが、これに限定されない。
【００５９】
本発明の副作用物質として使用されうるバルビツール酸系催眠薬拮抗薬としては、アンフェタミンが挙げられるが、これに限定されない。
【００６０】
本発明の副作用物質として使用されうる刺激拮抗薬としては、ベンゾジアゼピンが挙げられるが、これに限定されない。
【００６１】
本発明の別の実施形態においては、副作用物質は、嘔吐等望ましくない生理反応を誘発する物質である。この種類の副作用物質は、オピオイド、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸系催眠薬、又は刺激剤を含む任意の種類の治療薬とともに使用されうる。本発明における副作用物質としての使用に適した催吐薬としては、トコン及びアポモルヒネを含むがこれらに限定されない、投与後に嘔吐を安全かつ効果的に誘発する、任意の薬剤が挙げられる。
【００６２】
5.6 オピオイド拮抗薬
本発明の経皮剤形及び方法において使用されうるオピオイド拮抗薬としては、シクラゾシン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナルブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、レバロルファン、その医薬的に許容しうる塩、及びその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態においては、拮抗薬は、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、又はその医薬的に許容しうる塩である。拮抗薬遊離塩基及び拮抗薬塩は、同一又は異なる拮抗薬に基づきうるが、例えば、拮抗薬遊離塩基及び拮抗薬塩はそれぞれ、ナロキソン及びナロキソンHClでありうる。
【００６３】
１つの実施形態においては、有用な拮抗薬塩としては、酸及び拮抗薬の遊離塩基の形の塩基性窒素基で形成される塩が挙げられる。拮抗薬塩の例としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシネート(gentisinate)、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロネート、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、グルビオン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
他の拮抗薬塩としては、カルボン酸又はスルホン酸官能基等の酸性官能基、及び医薬的に許容できる無機又は有機塩基を有する拮抗薬で調製される塩が挙げられる。適切な塩基としては、ナトリウム、カリウム、及びリチウム等のアルカリ金属の水酸化物;カルシウム及びマグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物;アルミニウム及び亜鉛等の他の金属の水酸化物;アンモニア、及び非置換若しくはヒドロキシ置換モノ-、ジ-、トリアルキルアミン等の有機アミン;ジシクロヘキシルアミン;トリブチルアミン;ピリジン;N-メチル;N-エチルアミン;ジエチルアミン;トリエチルアミン;モノ-、ビス-、又はトリス-(2-ヒドロキシ-低アルキルアミン)、例えばモノ-、ビス-、又はトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、2-ヒドロキシ-t-ブチルアミン、又はトリス-(ヒドロキシメチル)メチルアミン、N,N,-ジ-低アルキル-N-(ヒドロキシ低アルキル)-アミン、例えば、N,N,-ジメチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミン、又はトリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン;N-メチル-D-グルカミン;及びアルギニン、リシン等のアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
経皮剤形に存在してオピオイド等活性剤の陶酔効果を抑制するのに十分な拮抗薬の量は、ある程度デバイスで使用される特定の拮抗薬に依存する。通常、経皮剤形における拮抗薬の総量に対するオピオイド等の活性剤の重量比は、約15：1〜約1：5であり、より好ましくは、約12：1〜約4：1である。例示的な拮抗薬の組合せとしては：
ナロキソンHCl：ナルトレキソン遊離塩基は、１つの実施形態では、重量比が約5：1〜約1：5であり、別の実施形態では、約1：1〜約1：5であり；
ナロキソン遊離塩基：ナルトレキソンHClは、１つの実施形態では、重量比が約5：1〜約1：5であり、別の実施形態では、約1：5〜約1：1であり；
ナロキソンHCl：ナルメフェン遊離塩基は、１つの実施形態では、重量比が約5：1〜約1：5であり、別の実施形態では、約1：1〜約1：5であり；
ナルトレキソンHCl：ナルメフェン遊離塩基は、１つの実施形態では、重量比が約5：1〜約1：5であり、別の実施形態では、約1：1〜約1：5であるものが、
挙げられる。
【００６６】
１つの実施形態においては、オピオイドはフェンタニルである。例示的なフェンタニル：拮抗薬の組合せとしては：
フェンタニル：ナルトレキソンHCl：ナルトレキソン遊離塩基は、１つの実施形態では、フェンタニル：拮抗薬（総量）の組合せの重量比が約10：1〜約1：5であり、別の実施形態では、約10：1〜約4：1であり；
フェンタニル：ナロキソン遊離塩基：ナルトレキソンHClは、１つの実施形態では、フェンタニル：拮抗薬（総量）の組合せの重量比が約10：1〜約1：5であり、別の実施形態では、約10：1〜約4：1であり；
フェンタニル：ナロキソンHCl：ナルメフェン遊離塩基は、１つの実施形態では、フェンタニル：拮抗薬(総量)の組合せの重量比が約15：1〜約1：5であり、別の実施形態では、約12：1〜約4：1である、
フェンタニル：ナルトレキソンHCl：ナルメフェン遊離塩基は、１つの実施形態では、フェンタニル：拮抗薬（総量）の組合せの重量比が約15：1〜約1：5であり、別の実施形態では、約12：1〜約4：1であるものが、
挙げられる。
【００６７】
当業者は、特定の兆候に必要な拮抗薬の量を容易に判定することができる。
【００６８】
5.7 疼痛を治療又は予防するための方法
本発明の実施形態によれば、本発明の経皮剤形を用いて、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに、疼痛の治療又は予防のために、オピオイド等の活性剤の鎮痛に有効な量を投与することができる。この経皮剤形を用いて急性又は慢性疼痛を治療又は予防することができる。例えば、この経皮剤形は、癌性疼痛、中心性疼痛、陣痛、心筋梗塞性疼痛、膵痛、結腸痛、術後痛、頭痛、筋肉痛、骨痛、及び集中治療と関連した疼痛の治療又は予防ために使用されうるが、これらに限定されない。
【００６９】
本発明の方法によれば、経皮剤形は動物の皮膚と接触し、オピオイド等の活性剤が経皮剤形によって放出され、動物の皮膚を介して吸収されることになる。動物の中に吸収されると、オピオイド等の活性剤が、鎮痛に有効な量で提供される。経皮剤形は、活性剤の鎮痛に有効な量の持続的かつ連続的な送達を提供しうる。１つの実施形態においては、本発明の経皮剤形は、オピオイド等の活性剤のレベルを、動物の血流において、約16時間〜約7日間、別の実施形態では約16時間〜約72時間、さらに別の実施形態では、少なくとも約24時間、血漿１ミリリットル当りの活性剤を約0.1〜約100ナノグラムで維持する。別の実施形態では、本発明の経皮剤形は、オピオイド等の活性剤のレベルを、鎮痛効果を達成するのに十分に動物の血流において維持し、したがって、約15分〜約7日間、別の実施形態では約1時間〜約72時間、さらに別の実施形態では少なくとも約24時間の間、疼痛を治療又は予防する。
【００７０】
本発明の経皮剤形は、疼痛を治療又は予防するのに十分な時間、例えば、約10分〜72時間、本発明の経皮剤形と、それを必要とする動物の皮膚を接触させるステップを含む動物における疼痛を治療又は予防するために有用である。１つの実施形態においては、時間の量は約30分〜約24時間である。
【００７１】
5.8 キット
本発明は、本発明の少なくとも１つの剤形を含むキットにも関する。１つの実施形態においては、剤形は容器、例えばボトル又は箱の中にある。この別の実施形態においては、このキットはさらに、例えば、疼痛に対する患者を治療する剤形の使用に関する一連の指示を含む。１つの実施形態においては、これらの指示は、容器に添付された印刷ラベル、又は容器上に印刷されうる。別の実施形態においては、これらの指示は、容器、又は容器を含む包装へ挿入された印刷シートを含みうる。これらの指示には、剤形及び/又はその用法が、剤形の乱用、誤用、又は転用を免れるように指定されていることも記載されうる。
【００７２】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載されており、もちろん、本明細書で説明され、クレームされた発明を具体的に限定するものと理解してはならない。現在公知であり、今後開発される全同等物を含む、当業者の範囲内にある本発明のかかる変型、及び製剤における変更、又は実験的設計の些細な変更は、本明細書に組込まれた本発明の範囲内にあると考えられる。
【００７３】
６．実施例
以下の実施例は、上述のとおり、又は当業者に公知のとおり些細な変型による機能的であると考えられる、データの裏づけのない（prophetic）実施例である。これらの実施例は本発明の範囲を限定するためではなく、例示するために役立つ。
【実施例１】
【００７４】
図３Ａに基づく経皮剤形を、接着剤中で15mg/cm2のフェンタニル遊離塩基を含む第１接着剤層で調製した。第２接着剤層は接着剤中で15mg/cm2のナルメフェンHClを含んだ。デバイスのいくつかの２cm2部分を型抜きし、保護ライナーを除去し、各部分を固定化し、試験管に添加した。経皮使い捨てデバイス内に含まれる一部の例でのデバイスから抽出可能（及び潜在的に乱用に利用可能）なフェンタニル遊離塩基及びナルメフェンHClの量を、以下の溶媒: リン酸緩衝生理食塩水(「PBS」)、アルコール/水混合物、及びエチルエーテル、を用いた抽出によって判定した。溶媒の15mL アリコートを各抽出で使用した。同等量の0.1M リン酸緩衝液(pH6.5)と0.5M 塩化ナトリウム溶液を混合することによりPBS溶液を調製した。アルコール/水混合物を75部の無水エタノールを25部の水と混合することにより調製した。
【００７５】
試験試料バイアルを実験ローラー上に配置し、20RPMで攪拌した。いくつかの1000μＬ部分を5分間隔で抽出し、液体クロマトグラフィーで評価した。フェンタニル遊離塩基及びナルメフェンHClの両方のアッセイを、液体クロマトグラフィーを用いて行った。
【００７６】
フェンタニル遊離塩基のアッセイの結果は表１に示されており、ナメルフェンHClのアッセイの結果は表２に示されている。図４は、PBS、アルコール/水混合物、及びジエチルエーテルによって、それぞれ、デバイスから抽出されたフェンタニル遊離塩基及びナルメフェンHClの量（マイクログラム/分）を示す。
【００７７】
【表１】
【００７８】
【表２】
【実施例２】
【００７９】
図３Ａによる経皮剤形を、接着剤中で15mg/cm2のフェンタニル遊離塩基を含む第１接着剤層で、調製した。第２接着剤層は、接着剤中にほぼ同量のナルトレキソン及びナルメフェンHClを、総添加量は15mg/cm2で含んでいた。デバイスのうち、２cm2部分をいくつか型抜きし、保護ライナーを除去し、各部分を固定化し、試験管に添加した。経皮使い捨てシステム内に含まれる一部の例でのデバイスから抽出可能(及び潜在的に乱用に利用可能)なフェンタニル遊離塩基、ナルメフェンHCl、及びナルトレキソンの量を、以下の溶媒：PBS、アルコール/水混合物、及びジエチルエーテル、を用いた抽出により測定した。溶媒の15mL アリコートを各抽出で使用した。0.1M リン酸緩衝液(pH6.5)と0.5M 塩化ナトリウム溶液を等量混合することにより、PBS溶液を調製した。アルコール/水混合物を75部の無水エタノールを25部の水と混合することにより調製した。
【００８０】
試験試料バイアルを実験ローラー上に配置し、20RPMで攪拌した。いくつかの1000μL部分を５分間隔で抽出し、液体クロマトグラフィーで評価した。フェンタニル遊離塩基、ナルメフェンHCl、及びナルトレキソンのアッセイは、液体クロマトグラフィーを用いて行った。
【００８１】
フェンタニル遊離塩基、ナルメフェンHCl、及びナルトレキソンのアッセイの結果は各々、表３、４、及び５に示されている。図５は、PBS、アルコール/水混合物、及びジエチルエーテルにより、各々、デバイスから抽出されたフェンタニル遊離塩基、ナルメフェンHCl、及びナルトレキソンの量(マイクログラム/分)を示す。
【００８２】
【表３】
【００８３】
【表４】
【００８４】
【表５】
【実施例３】
【００８５】
表６は、実施例１及び２で試験されたパッチの30分後に得られたデータを示す。
【００８６】
【表６】
【００８７】
列挙された比は、抽出拮抗薬の総量で割った抽出フェンタニルの量である。
【００８８】
表６に示されているように、本発明の例示的な経皮剤形の抽出により、オピオイドと拮抗薬の混合物が生じる。オピオイド、拮抗薬遊離塩基、及び拮抗薬塩を有するパッチにおける総抽出拮抗薬に対する抽出オピオイドの比は、オピオイド及び拮抗薬塩のみを有する経皮デバイスの同比よりも低い。例示的な経皮剤形の抽出は、オピオイド及び拮抗薬塩のみを含有するデバイスに関連する抽出拮抗薬に対する抽出オピオイドの比を低めるため、本発明の経皮剤形は、オピオイド等の製剤の乱用を阻止又は予防するために有用である点で有利である。
【実施例４】
【００８９】
フェンタニル遊離塩基(5.0g)をエタノール(20g)に添加して混合する。ナロキソンHCl(2.5g）を水(50g)及びプロピレングリコール(10g)に添加し、溶解するまで混合する。ナロキソンHCl溶液に、エタノール(10g)中でナルトレキソン(2.5g)を添加する。結果として生じる溶液をフェンタニル溶液と混合し、リザーバ賦形剤を形成する。ヒドロキシプロピルセルロースを、粘度調節のために溶液総重量の0.2〜5.0％で添加する。中間隔膜(COTRAN 9702、3M社)を皮膚接触接着剤(Solutina 737)でコーティングし、接着剤を可撤性放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)によって保護する。裏打ちフィルム(COTRAN 9701、3M社)を膜に積層し、部分的に開放してリザーバ賦形剤による垂直の充填を可能にする。リザーバ賦形剤による充填で5.0mg/cm2フェンタニルのローディング後、開口を積層し、ヒートシールリザーバ型経皮剤形を得る。リザーバは、総拮抗薬１部に対してフェンタニル１部の比率を含有し、拮抗薬の比率は、ナルトレキソン１部に対してナロキソンHCl１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例５】
【００９０】
フェンタニル遊離塩基(5.0g)をエタノール(25g)に添加して混合する。ナロキソンHCl(0.25g)を水(44g)及びプロピレングリコール(5g)に添加し、溶解するまで混合する。ナロキソンHCl溶液に、エタノール(20g)中でナルトレキソン(0.25g)を添加する。結果として生じる溶液をフェンタニル溶液と混合し、リザーバ賦形剤を形成する。ヒドロキシプロピルセルロースを粘度調節のために溶液総重量の0.2〜5.0％で添加する。中間隔膜(Medifilm 390、Mylan)を皮膚接触接着剤(National Starch 387-2051)でコーティングし、接着剤を可撤性放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)によって保護する。裏打ちフィルム（SCOTCHPAK 9735、3M社）を膜に積層し、部分的に開放してリザーバ賦形剤による垂直の充填を可能にする。リザーバ賦形剤による充填で5.0mg/cm2フェンタニルのローディング後、開口を積層し、ヒートシールリザーバ型経皮剤形を得る。リザーバは、総拮抗薬１部に対するフェンタニル10部の比率を含有し、拮抗薬の比はナルトレキソン１部に対してナロキソンHCl１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例６】
【００９１】
フェンタニル遊離塩基(10g)をエタノール(20g)に添加して混合する。ナロキソンHCl(8g)を水(37.5g)及びプロピレングリコール(7.5g)に添加し、溶解するまで混合する。ナロキソンHCl溶液に、エタノール(15g)中でナルトレキソン(2g)を添加する。結果として生じる溶液をフェンタニル溶液と混合し、リザーバ賦形剤を形成する。ヒドロキシプロピルセルロースを粘度調節のために溶液総重量の0.2〜5.0％で添加する。中間隔膜(COTRAN 9726、3M社)を皮膚接触接着剤(Solutina 737)でコーティングし、接着剤を可撤性放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社）によって保護する。裏打ちフィルム(SCOTCHPAK 9735、3M社）を膜に積層し、部分的に開放してリザーバ賦形剤による垂直の充填を可能にする。リザーバ賦形剤による充填で2.5mg/cm2フェンタニルのローディング後、開口を積層し、ヒートシールリザーバ型経皮剤形を得る。リザーバは、総拮抗薬１部に対するフェンタニル１部の比を含有し、拮抗薬の比はナルトレキソン１部に対してナロキソンHCl４部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例７】
【００９２】
フェンタニル遊離塩基(10g)をエタノール(25g)に添加して混合する。ナロキソンHCl(2g)を水(25g)及びプロピレングリコール(5g)に添加し、溶解するまで混合する。ナロキソンHCl溶液に、エタノール(25ｇ)中でナルトレキソン(8g)を添加する。結果として生じる溶液をフェンタニル溶液と混合し、リザーバ賦形剤を形成する。ヒドロキシプロピルセルロースを粘度調節のために、溶液総重量の0.2〜5.0％で添加する。中間隔膜(COTRAN 9726、3M社)を皮膚接触接着剤(Solutina 737)でコーティングし、接着剤を可撤性放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)によって保護する。裏打ちフィルム(SCOTCHPAK 9735、3M社)を膜に積層し、部分的に開放してリザーバ賦形剤による垂直の充填を可能にする。リザーバ賦形剤による充填で2.5mg/cm2フェンタニルのローディング後、開口を積層し、ヒートシールリザーバ型経皮剤形を得る。リザーバは、総拮抗薬１部に対するフェンタニル１部の比を含有し、拮抗薬の比はナルトレキソン４部に対してナロキソンHCl１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例８】
【００９３】
フェンタニル遊離塩基(5.0g)をエタノール(15g)に添加して混合する。ナロキソンHCl(0.9g)を水(59g)及びプロピレングリコール(10g)に添加し、溶解するまで混合する。ナロキソンHCl溶液に、エタノール(10g)中でナルトレキソン(0.1g)を添加する。結果として生じる溶液をフェンタニル溶液と混合し、リザーバ賦形剤を形成する。ヒドロキシプロピルセルロースを粘度調節のために、溶液総重量の0.2〜5.0％で添加する。中間隔膜(COTRAN 9726、3M社)を皮膚接触接着剤(Solutina 737)でコーティングし、接着剤を可撤性放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)によって保護する。リザーバ賦形剤による充填で5.0mg/cm2フェンタニルのローディング後、裏打ちフィルム(SCOTCHPAK 9735、3M社)を膜に積層し、ヒートシールリザーバ型経皮剤形を得る。リザーバは、総拮抗薬１部に対するフェンタニル５部の比を含有し、拮抗薬の比はナルトレキソン１部に対してナロキソンHCl９部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例９】
【００９４】
フェンタニル遊離塩基(7.5g)をエタノール(12.5g)に添加して混合する。ナロキソンHCl(0.25g)を水(68g)及びプロピレングリコール(3g)に添加し、溶解するまで混合する。ナロキソンHCl溶液に、エタノール(7.5g)中でナルトレキソン(1.25g)を添加する。結果として生じる溶液をフェンタニル溶液と混合し、リザーバ賦形剤を形成する。ヒドロキシプロピルセルロースを粘度調節のために溶液総重量の0.2〜5.0％で添加する。中間隔膜(COTRAN 9726、3M社)を皮膚接触接着剤(Solutina 737)でコーティングし、接着剤を可撤性放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)によって保護する。リザーバ賦形剤による充填で5.0mg/cm2フェンタニルのローディング後、裏打ちフィルム(SCOTCHPAK 9735、3M社)を膜に積層し、ヒートシールリザーバ型経皮剤形を得る。リザーバは、総拮抗薬１部に対するフェンタニル５部の比を含有し、拮抗薬の比はナルトレキソン５部に対してナロキソンHCl１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例１０】
【００９５】
フェンタニル遊離塩基(5.0g)及びラウリン酸(2.5g)をエタノール(15g)に添加して混合する。ナロキソンHCl(2.5g)を水(45g)に添加し、溶解するまで混合する。ナロキソンHCl溶液に、エタノール(15g)中でナルトレキソン(2.5g)を添加する。結果として生じる溶液をフェンタニル溶液と混合し、リザーバ賦形剤を形成する。ヒドロキシプロピルセルロースを粘度調節のために、溶液総重量の0.2〜5.0％で添加する。中間隔膜(COTRAN 9726、3M社)を皮膚接触接着剤(Solutina 737)でコーティングし、接着剤を可撤性放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)によって保護する。リザーバ賦形剤による充填で5.0mg/cm2フェンタニルのローディング後、裏打ちフィルム(SCOTCHPAK 9735、3M社)を膜に積層し、ヒートシールリザーバ型経皮剤形を得る。リザーバは、総拮抗薬１部に対するフェンタニル１部の比を含有し、拮抗薬の比はナルトレキソン１部に対してナロキソンHCl１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例１１】
【００９６】
フェンタニル遊離塩基(10g)をメタノール(90g)に添加して混合する。ナロキソン遊離塩基(5g)をメタノール(25ｇ)中で溶解し、ナルトレキソンHCl(5g)を水(25g)中で溶解し、２つの溶液を混合して、フェンタニル溶液に添加する。溶媒性感圧接着剤(Dow Silicones＃7-4400)を、固体重量で90％接着剤固体、5％フェンタニル、2.5％ナロキソン遊離塩基、及び2.5％ナルトレキソンHClを含有する結合溶液を生成するのに十分な量で溶液に加える。フェンタニル-接着剤混合物を放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。コーティング層は15mg/cm2でローディングするフェンタニル遊離塩基を含有する。ポリエチレンフィルム重畳裏打ちテープ(SCOTCHPAK 9732、3M社)を接着剤層の上面に加熱積層する。結果として生じる経皮剤形は、総拮抗薬１部に対してフェンタニル１部の比を含有し、拮抗薬の比はナルトレキソンHCl１部に対してナロキソン遊離塩基１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例１２】
【００９７】
フェンタニル遊離塩基(10g)をメタノール(90g)に添加して混合する。ナロキソン遊離塩基(0.5g)をメタノール(25g)中で溶解し、ナルトレキソンHCl(0.5g)を水(25g)中で溶解し、２つの溶液を混合し、フェンタニル溶液に添加する。溶媒性感圧接着剤(Dow Silicones＃7-4400)を、固体重量で94％接着剤固体、5％フェンタニル、0.25％ナロキソン遊離塩基、及び0.25％ナルトレキソンHClを含有する結合溶液を生成するのに十分な量で溶液に加える。フェンタニル-接着剤混合物を放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。コーティング層は15mg/cm2のフェンタニル遊離塩基のローディングを含有する。ポリエチレンフィルム重畳裏打ちテープ（SCOTCHPAK 9732、3M社）を接着剤層の上面に加熱積層する。結果として生じる経皮剤形は、総拮抗薬１部に対してフェンタニル10部の比を含有し、拮抗薬の比はナルトレキソンHCl１部に対してナロキソン遊離塩基１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例１３】
【００９８】
フェンタニル遊離塩基(10g)をメタノール(90g)に添加して混合する。ナロキソン遊離塩基(8g)をメタノール(45g)中で溶解し、ナルトレキソンHCl(2g)を水(25g)中で溶解し、２つの溶液を混合し、フェンタニル溶液に添加する。溶媒性感圧接着剤(Solutina 737)を、固体重量で90％接着剤固体、5％フェンタニル、4％ナロキソン遊離塩基、及び1％ナルトレキソンHClを含有する結合溶液を生成するのに十分な量で溶液に加える。フェンタニル-接着剤混合物を放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。コーティング層は15mg/cm2のフェンタニル遊離塩基のローディングを含有する。ポリエチレンフィルム重畳裏打ちテープ(SCOTCHPAK 9732、3M社)を接着剤層の上面に加熱積層する。結果として生じる経皮剤形は、総拮抗薬１部に対してフェンタニル１部の比を含有し、拮抗薬の比はナルトレキソンHCl１部に対してナロキソン遊離塩基４部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例１４】
【００９９】
フェンタニル遊離塩基(10g)をメタノール(90g)に添加して混合する。ナロキソン遊離塩基(2g)をメタノール(25g)中で溶解し、ナルトレキソンHCl(8g)を水(45g)中で溶解し、２つの溶液を混合し、フェンタニル溶液に添加する。溶媒性感圧接着剤(Solutina 737)を、固体重量で90％接着剤固体、5％フェンタニル、1％ナロキソン遊離塩基、及び4％ナルトレキソンHClを含有する結合溶液を生成するのに十分な量で溶液に加える。フェンタニル−接着剤混合物を放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。コーティング層は15mg/cm2のフェンタニル遊離塩基のローディングを含有する。ポリエチレンフィルム重畳裏打ちテープ(SCOTCHPAK 9732、3M社)を接着剤層の上面に加熱積層する。結果として生じる経皮剤形は、総拮抗薬１部に対してフェンタニル１部の比を含有し、拮抗薬の比はナルトレキソンHCl４部に対してナロキソン遊離塩基１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例１５】
【０１００】
フェンタニル遊離塩基(10g)をメタノール(90g)に添加して混合する。ナロキソン遊離塩基(1.8g)をメタノール(20g)中で溶解し、ナルトレキソンHCl(0.2g)を水(15g)中で溶解し、２つの溶液を混合し、フェンタニル溶液に添加する。溶媒性感圧接着剤(Solutina 737)を、固体重量で94％接着剤固体、5％フェンタニル、0.9％ナロキソン遊離塩基、及び0.1％ナルトレキソンHClを含有する結合溶液を生成するのに十分な量で溶液に加える。フェンタニル−接着剤混合物を放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。コーティング層は15mg/cm2のフェンタニル遊離塩基のローディングを含有する。ポリエチレンフィルム重畳裏打ちテープ(SCOTCHPAK 9732、3M社)を接着剤層の上面に加熱積層する。結果として生じる経皮剤形は、総拮抗薬１部に対してフェンタニル５部の比を含有し、拮抗薬の比はナルトレキソンHCl１部に対してナロキソン遊離塩基９部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例１６】
【０１０１】
フェンタニル遊離塩基(7.5g)をメタノール(90g)に添加して混合する。ナロキソン遊離塩基(0.25g)をメタノール(20g)中で溶解し、ナルトレキソンHCl(1.25g)を水(20g)中で溶解し、２つの溶液を混合し、フェンタニル溶液に添加する。溶媒性感圧接着剤(Solutina 737)を、固体重量で91％接着剤固体、7.5％フェンタニル、0.25％ナロキソン遊離塩基、及び1.25％ナルトレキソンHClを含有する結合溶液を生成するのに十分な量で溶液に加える。フェンタニル−接着剤混合物を放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。コーティング層は15mg/cm2のフェンタニル遊離塩基のローディングを含有する。ポリエチレンフィルム重畳裏打ちテープ(SCOTCHPAK 9732、3M社)を接着剤層の上面に加熱積層する。結果として生じる経皮剤形は、総拮抗薬１部に対してフェンタニル５部の比を含有し、拮抗薬の比はナルトレキソンHCl５部に対してナロキソン遊離塩基１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例１７】
【０１０２】
フェンタニル 遊離塩基(10g)をメタノール(90g)に添加して混合する。溶媒性感圧接着剤(Dow Silicones＃7-4402)を、固体重量で90％接着剤固体と10％フェンタニルとを含有する結合フェンタニル−接着剤混合物を生成するのに十分な量で溶液に加える。
【０１０３】
ナロキソンHCl(５g)を水(25g)中で溶解し、ナルメフェン遊離塩基(5g)をメタノール(25g)中で溶解し、2つの溶液を結合し、上記のとおり接着剤混合物に添加し、固体重量で90％接着剤固体、5％ナルメフェン遊離塩基、及び5％ナロキソンHClを含有するナロキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を形成する。
【０１０４】
フェンタニル-接着剤混合物を放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。コーティング層は15mg/cm2のフェンタニル遊離塩基のローディングを含有する。ナロキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を隔膜(SCOTCHPAK 1006、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。ナロキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物コーティングは、15mg/cm2の結合ナロキソンHCl及びナルメフェンローティングを含有する。次に、フェンタニル含有層が隔膜によって拮抗薬含有層から分離されるように、隔膜を放出ライナー上に積層する。結果として生じる2層コートライナーをポリエステルフィルムオーバーレイ(SCOTCHPAK 9732、3M社から入手可能)上に積層する。経皮剤形は、総拮抗薬１部に対してフェンタニル１部の比を含有し、拮抗薬の比はナルメフェン１部に対してナロキソンHCl１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例１８】
【０１０５】
フェンタニル 遊離塩基(10g)をメタノール(90g)に添加して混合する。溶媒性感圧接着剤(Dow Silicones＃7-4402)を、固体重量で90％接着剤固体と10％フェンタニルを含有する結合フェンタニル-接着剤混合物を生成するのに十分な量で溶液に加える。
【０１０６】
ナロキソンHCl(0.5g)を水(20g)中で溶解し、ナルメフェン遊離塩基(0.5g)をメタノール(20g)中で溶解し、2つの溶液を結合し、上記のとおり接着剤混合物に添加し、固体重量で99％接着剤固体、0.5％ナルメフェン遊離塩基、及び0.5％ナロキソンHClを含有するナロキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を形成する。
【０１０７】
フェンタニル-接着剤混合物を放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。コーティング層は13.5mg/cm2のフェンタニル遊離塩基のローディングを含有する。ナロキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を隔膜(SCOTCHPAK 1006、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。ナロキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物コーティングは、1.5mg/cm2の結合ナロキソンHCl及びナルメフェンローティングを含有する。次に、フェンタニル含有層が隔膜によって拮抗薬含有層から分離されるように、隔膜を放出ライナー上に積層する。結果として生じる２層コートライナーをポリエステルフィルムオーバーレイ(SCOTCHPAK 9732、3M社から入手可能)上に積層する。経皮剤形は、総拮抗薬１部に対してフェンタニル10部の比を含有し、拮抗薬の比はナルメフェン１部に対してナロキソンHCl１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例１９】
【０１０８】
フェンタニル 遊離塩基(10g)をメタノール(90g)に添加して混合する。溶媒性感圧接着剤(Dow Silicones＃7-4402)を、固体重量で90％接着剤固体と10％フェンタニルを含有する結合フェンタニル-接着剤混合物を生成するのに十分な量で溶液に加える。
【０１０９】
ナルトレキソンHCl(5g)を水(25g)中で溶解し、ナルメフェン遊離塩基(5g)をメタノール(25g)中で溶解し、２つの溶液を結合し、上記のとおり接着剤混合物に添加し、固体重量で90％接着剤固体、5％ナルメフェン遊離塩基、及び5％ナルトレキソンHClを含有するナルトレキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を形成する。
【０１１０】
フェンタニル-接着剤混合物を放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。コーティング層は15mg/cm2のフェンタニル遊離塩基のローディングを含有する。ナルトレキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を隔膜(SCOTCHPAK 1006、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。ナルトレキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物コーティングは、15mg/cm2の結合ナロキソンHCl及びナルメフェンローティングを含有する。次に、フェンタニル含有層が隔膜によって拮抗薬含有層から分離されるように、隔膜を放出ライナー上に積層する。結果として生じる2層コートライナーをポリエステルフィルムオーバーレイ(SCOTCHPAK 9732、3M社から入手可能)上に積層する。経皮剤形は、総拮抗薬１部に対してフェンタニル１部の比を含有し、拮抗薬の比はナルメフェン１部に対してナルトレキソンHCl１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例２０】
【０１１１】
フェンタニル 遊離塩基(10g)をメタノール(90g)に添加して混合する。溶媒性感圧接着剤(Dow Silicones＃7-4402)を、固体重量で90％接着剤固体と10％フェンタニルを含有する結合フェンタニル-接着剤混合物を生成するのに十分な量で溶液に加える。
【０１１２】
ナルトレキソンHCl(0.5g)を水(20g)中で溶解し、ナルメフェン遊離塩基(0.5g)をメタノール(20g)中で溶解し、2つの溶液を結合し、上記のとおり接着剤混合物に添加し、固体重量で99％接着剤固体、0.5％ナルメフェン遊離塩基、及び0.5％ナルトレキソンHClを含有するナルトレキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を形成する。
【０１１３】
フェンタニル−接着剤混合物を放出ライナー（SCOTCHPAK 1022、3M社）上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。コーティング層は13.5mg/cm2のフェンタニル遊離塩基のローディングを含有する。ナルトレキソンHCl−ナルメフェン−接着剤混合物を隔膜（SCOTCHPAK 1006、3M社）上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。ナルトレキソンHCl−ナルメフェン−接着剤混合物コーティングは、1.5mg/cm2の結合ナルトレキソンHCl及びナルメフェンローティングを含有する。次に、フェンタニル含有層が隔膜によって拮抗薬含有層から分離されるように、隔膜を放出ライナー上に積層する。結果として生じる２層コートライナーをポリエステルフィルムオーバーレイ（SCOTCHPAK 9732、3M社から入手可能）上に積層する。経皮剤形は、総拮抗薬１部に対してフェンタニル10部の比を含有し、拮抗薬の比はナルメフェン１部に対してナルトレキソンHCl１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例２１】
【０１１４】
フェンタニル 遊離塩基(5.0g)をメタノール(90g)に添加して混合する。溶媒性感圧接着剤(Dow Silicones＃7-4402)を、固体重量で90％接着剤固体と10％フェンタニルを含有する結合フェンタニル−接着剤混合物を生成するのに十分な量で溶液に加える。
【０１１５】
ナロキソンHCl(0.9g)を水(20g)中で溶解し、ナルメフェン遊離塩基(0.1g)をメタノール(20g)中で溶解し、２つの溶液を結合し、上記のとおり接着剤混合物に添加し、固体重量で99％接着剤固体、0.9％ナルメフェン遊離塩基、及び0.1％ナロキソンHClを含有するナロキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を形成する。
【０１１６】
フェンタニル−接着剤混合物を放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。コーティング層は12mg/cm2のフェンタニル遊離塩基のローディングを含有する。ナロキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を隔膜(SCOTCHPAK 1006、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。ナロキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物コーティングは、3mg/cm2の結合ナロキソンHCl及びナルメフェンローティングを含有する。次に、フェンタニル含有層が隔膜によって拮抗薬含有層から分離されるように、隔膜を放出ライナー上に積層する。結果として生じる2層コートライナーをポリエステルフィルムオーバーレイ(SCOTCHPAK 9732、3M社から入手可能)上に積層する。経皮剤形は、総拮抗薬１部に対してフェンタニル５部の比を含有し、拮抗薬の比はナルメフェン１部に対してナロキソンHCl９部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例２２】
【０１１７】
フェンタニル 遊離塩基(7.5g)をメタノール(75g)に添加して混合する。溶媒性感圧接着剤(Dow Silicones＃7-4402)を、固体重量で90％接着剤固体と10％フェンタニルを含有する結合フェンタニル−接着剤混合物を生成するのに十分な量で溶液に加える。
【０１１８】
ナロキソンHCl(0.25g)を水(20g)中で溶解し、ナルメフェン遊離塩基(1.25g)をメタノール(20g)中で溶解し、2つの溶液を結合し、上記のとおり接着剤混合物に添加し、固体重量で97.75％接着剤固体、0.375％ナルメフェン遊離塩基、及び1.875％ナロキソンHClを含有するナロキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を形成する。
【０１１９】
フェンタニル-接着剤混合物を放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。コーティング層は15mg/cm2のフェンタニル遊離塩基のローディングを含有する。ナロキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を隔膜(SCOTCHPAK 1006、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。ナロキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物コーティングは、３mg/cm2の結合ナロキソンHCl及びナルメフェンローティングを含有する。次に、フェンタニル含有層が隔膜によって拮抗薬含有層から分離されるように、隔膜を放出ライナー上に積層する。結果として生じる２層コートライナーをポリエステルフィルムオーバーレイ(SCOTCHPAK 9732、3M社から入手可能)上に積層する。経皮剤形は、総拮抗薬１部に対してフェンタニル５部の比を含有し、拮抗薬の比はナルメフェン５部に対してナロキソンHCl１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例２３】
【０１２０】
フェンタニル 遊離塩基(10g)をメタノール(90g)に添加して混合する。溶媒性感圧接着剤(Dow Silicones＃7-4402)を、固体重量で90％接着剤固体と10％フェンタニルを含有する結合フェンタニル−接着剤混合物を生成するのに十分な量で溶液に加える。
【０１２１】
ナルトレキソンHCl(0.2g)を水(20g)中で溶解し、ナルメフェン遊離塩基(1.8g)をメタノール(20g)中で溶解し、２つの溶液を結合し、上記のとおり接着剤混合物に添加し、固体重量で98％接着剤固体、1.8％ナルメフェン遊離塩基、及び0.2％ナルトレキソンHClを含有するナルトレキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を形成する。
【０１２２】
フェンタニル-接着剤混合物を放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。コーティング層は15mg/cm2のフェンタニル遊離塩基のローディングを含有する。ナルトレキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を隔膜(SCOTCHPAK 1006、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。ナルトレキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物コーティングは、3mg/cm2の結合ナルトレキソンHCl及びナルメフェンローティングを含有する。次に、フェンタニル含有層が隔膜によって拮抗薬含有層から分離されるように、隔膜を放出ライナー上に積層する。結果として生じる2層コートライナーをポリエステルフィルムオーバーレイ(SCOTCHPAK 9732、3M社から入手可能)上に積層する。経皮剤形は、総拮抗薬１部に対してフェンタニル５部の比を含有し、拮抗薬の比はナルメフェン9部に対してナルトレキソンHCl１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例２４】
【０１２３】
フェンタニル 遊離塩基(7.5g)をメタノール(75g)に添加して混合する。溶媒性感圧接着剤(Dow Silicones＃7-4402)を、固体重量で90％接着剤固体と10％フェンタニルを含有する結合フェンタニル-接着剤混合物を生成するのに十分な量で溶液に加える。
【０１２４】
ナロキソンHCl(0.9g)を水(20g)中で溶解し、ナルメフェン遊離塩基(0.1g)をメタノール(20g)中で溶解し、２つの溶液を結合し、上記のとおり接着剤混合物に添加し、固体重量で99％接着剤固体、0.1％ナルメフェン遊離塩基、及び0.9％ナロキソンHClを含有するナロキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を形成する。
【０１２５】
フェンタニル-接着剤混合物を放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。コーティング層は15mg/cm2のフェンタニル遊離塩基のローディングを含有する。ナロキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を隔膜(SCOTCHPAK 1006、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。ナロキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物コーティングは、1.0mg/cm2の結合ナロキソンHCl及びナルメフェンローティングを含有する。次に、フェンタニル含有層が隔膜によって拮抗薬含有層から分離されるように、隔膜を放出ライナー上に積層する。結果として生じる２層コートライナーをポリエステルフィルムオーバーレイ（SCOTCHPAK 9732、3M社から入手可能）上に積層する。経皮剤形は、総拮抗薬１部に対してフェンタニル15部の比を含有し、拮抗薬の比はナルメフェン１部に対してナロキソンHCl９部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例２５】
【０１２６】
フェンタニル 遊離塩基(21g)をメタノール(150g)に添加して混合する。溶媒性感圧接着剤(Dow Silicones＃7-4402)を、固体重量で90％接着剤固体と10％フェンタニルを含有する結合フェンタニル−接着剤混合物を生成するのに十分な量で溶液に加える。
【０１２７】
ナルトレキソンHCl(2g)を水(20g)中で溶解し、ナルメフェン遊離塩基(5g)をメタノール(25g)中で溶解し、2つの溶液を結合し、上記のとおり接着剤混合物に添加し、固体重量で95.975％接着剤固体、2.875％ナルメフェン遊離塩基、及び1.15％ナルトレキソンHClを含有するナルトレキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を形成する。
【０１２８】
フェンタニル−接着剤混合物を放出ライナー（SCOTCHPAK 1022、3M社）上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。コーティング層は12mg/cm2のフェンタニル遊離塩基のローディングを含有する。ナルトレキソンHCl−ナルメフェン−接着剤混合物を隔膜（SCOTCHPAK 1006、3M社）上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。ナルトレキソンHCl−ナルメフェン−接着剤混合物コーティングは、４mg/cm2の結合ナルトレキソンHCl及びナルメフェンローティングを含有する。次に、フェンタニル含有層が隔膜によって拮抗薬含有層から分離されるように、隔膜を放出ライナー上に積層する。結果として生じる２層コートライナーをポリエステルフィルムオーバーレイ（SCOTCHPAK 9732、3M社から入手可能）上に積層する。経皮剤形は、総拮抗薬１部に対してフェンタニル３部の比を含有し、拮抗薬の比はナルメフェン2.5部に対してナルトレキソンHCl１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例２６】
【０１２９】
フェンタニル 遊離塩基(6g)をメタノール(65g)に添加して混合する。溶媒性感圧接着剤(Dow Silicones＃7-4402)を、固体重量で88％接着剤固体と12％フェンタニルを含有する結合フェンタニル−接着剤混合物を生成するのに十分な量で溶液に加える。
【０１３０】
ナルトレキソンHCl(0.33g)を水(15g)中で溶解し、ナルメフェン遊離塩基(0.67g)をメタノール(20g)中で溶解し、2つの溶液を結合し、上記のとおり接着剤混合物に添加し、固体重量で97％接着剤固体、2％ナルメフェン遊離塩基、及び1％ナルトレキソンHClを含有するナルトレキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を形成する。
【０１３１】
フェンタニル-接着剤混合物を放出ライナー(SCOTCHPAK 1022、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。コーティング層は12mg/cm2のフェンタニル遊離塩基のローディングを含有する。ナルトレキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物を隔膜(SCOTCHPAK 1006、3M社)上に流し込み、乾燥させて溶媒を除去する。ナルトレキソンHCl-ナルメフェン-接着剤混合物コーティングは、2mg/cm2の結合ナルトレキソンHCl及びナルメフェンローティングを含有する。次に、フェンタニル含有層が隔膜によって拮抗薬含有層から分離されるように、隔膜を放出ライナー上に積層する。結果として生じる２層コートライナーをポリエステルフィルムオーバーレイ(SCOTCHPAK 9732、3M社から入手可能)上に積層する。経皮剤形は、総拮抗薬１部に対してフェンタニル６部の比を含有し、拮抗薬の比はナルメフェン２部に対してナルトレキソンHCl１部である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【実施例２７】
【０１３２】
15mg/cm2フェンタニル経皮デバイス実施例17〜26に従い調製する。しかし、この実施例においては、拮抗薬-接着剤層を、分離しているが隣接した２つの層として移動剤形に調製し、組込み、第１層はナロキソンHCl接着剤混合物を含有し、ナロキソンHClローディングは7.5mg/cm2であり、第２層はナルメフェン-接着剤混合物を含有し、ナルメフェンローディングは7.5mg/cm2である。この経皮剤形は、動物における疼痛を治療又は予防すると同時に、オピオイドの乱用を予防又は阻止するために有用である。
【０１３３】
本発明は、本明細書に記載された特定の実施形態によって範囲が限定されることにはならない。実際には、本明細書に記載されているものに加えて本発明の種々の変型が、上述の説明及び添付の図面から当業者には明白になるであろう。かかる変型は、添付の特許請求の範囲内に含まれることを目的としている。
【０１３４】
すべての引例文献は、本明細書中で参照によって援用される。
【図面の簡単な説明】
【０１３５】
【図１】リザーバ型経皮剤形を示す概略断面図である。
【図２】ポリマーマトリックス経皮剤形を示す概略断面図である。
【図３】接着剤中薬剤経皮剤形を示す概略断面図である。
【図３Ａ】別の接着剤中薬剤経皮剤形を示す概略断面図である。
【図４】抽出オピオイド又は拮抗薬の量対時間を示すグラフである。
【図５】抽出オピオイド又は拮抗薬の量対時間を示すグラフである。
【符号の説明】
【０１３６】
１０ 経皮剤形
１１ リザーバ
１２ 分散液
１３ 活性剤
１４ 拮抗訳遊離塩基
１４a 拮抗薬塩
１５ 不浸透性裏打ちフィルム
１６ 律速膜
１７ 感圧接着剤
１８ 放出ライナー
２０ 経皮剤形
２１ リザーバ
２２ ポリマーマトリックス
２３ 活性剤
２４ 拮抗薬遊離塩基
２４a 拮抗薬塩
２５ 不浸透性裏打ち層
２６ 接着剤
２８ 放出ライナー
３０ 経皮剤形
３１ マトリックス
３２ 活性剤
３３ 拮抗薬遊離塩基
３３a 活性剤
３４ 不浸透性裏打ち層
３５ 不浸透性放出ライナー
４０ 経皮剤形
４１ 第１接着剤マトリックス
４２ 活性剤
４３ 第２接着剤マトリックス
４４ 拮抗薬遊離塩基
４４a 拮抗薬塩
４５ バリア層
４６ 不浸透性重畳裏打ち層
４７ 不浸透性放出ライナー
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性剤又はその医薬的に許容しうる塩；
遊離塩基の形の副作用物質(adverse agent)；及び、
医薬的に許容しうる塩の形の副作用物質
を含む経皮剤形。
【請求項２】
前記遊離塩基の形の副作用物質が、活性剤又はその医薬的に許容しうる塩の少なくとも１つの生物学的効果を抑制するのに十分な量で存在する、請求項１に記載の経皮剤形。
【請求項３】
前記副作用物質の医薬的に許容しうる塩が、前記活性剤又はその医薬的に許容しうる塩の少なくとも１つの生物学的効果を抑制するのに十分な量で存在する、請求項１に記載の経皮剤形。
【請求項４】
前記遊離塩基の形の副作用物質と前記副作用物質の医薬的に許容しうる塩が共に、前記活性剤又はその医薬的に許容しうる塩の少なくとも１つの生物学的効果を抑制するのに十分な量で存在する、請求項１に記載の経皮剤形。
【請求項５】
前記副作用物質の医薬的に許容しうる塩及び前記遊離塩基の形の副作用物質が、同一の副作用物質に基づいている、請求項１に記載の経皮剤形。
【請求項６】
前記活性剤又はその医薬的に許容しうる塩の量が約0.1〜約500mgであり、かつ、前記活性剤、又はその医薬的に許容しうる塩の、遊離塩基の形の副作用物質及び副作用物質の医薬的に許容しうる塩の総量との重量比率が、約15：1〜約1：5である、請求項１に記載の経皮剤形。
【請求項７】
前記活性剤又はその医薬的に許容しうる塩の量が約0.1〜約500mgであり、かつ、前記活性剤、又はその医薬的に許容しうる塩の、遊離塩基の形の副作用物質及び副作用物質の医薬的に許容しうる塩の総量との比が、約12：1〜約4：1である、請求項１に記載の経皮剤形。
【請求項８】
前記経皮剤形が、活性剤、又はその医薬的に許容しうる塩、前記遊離塩基の形の副作用物質及び副作用物質の医薬的に許容しうる塩を含むリザーバを含む、請求項１に記載の経皮剤形。
【請求項９】
前記経皮剤形がポリマーマトリックス型経皮剤形である、請求項１に記載の経皮剤形。
【請求項１０】
前記経皮剤形が接着剤中薬剤型(drug-in-adhesive-type)経皮剤形である、請求項１に記載の経皮剤形。
【請求項１１】
前記活性剤がオピオイド又はその医薬的に許容しうる塩であり；かつ、前記遊離塩基の形の副作用物質と前記副作用物質の医薬的に許容しうる塩が共に、オピオイド拮抗薬である、請求項１に記載の経皮剤形。
【請求項１２】
前記遊離塩基の形のオピオイド拮抗薬が、前記オピオイド又はその医薬的に許容しうる塩の陶酔効果を抑制するのに十分な量で存在する、請求項１１に記載の経皮剤形。
【請求項１３】
前記オピオイド拮抗薬の前記医薬的に許容しうる塩が、前記オピオイド又はその医薬的に許容しうる塩の陶酔効果を抑制するのに十分な量で存在する、請求項１１に記載の経皮剤形。
【請求項１４】
前記遊離塩基の形のオピオイド拮抗薬及び前記オピオイド拮抗薬の前記医薬的に許容しうる塩が共に、前記オピオイド又はその医薬的に許容しうる塩の陶酔効果を抑制するのに十分な量で存在する、請求項１１に記載の経皮剤形。
【請求項１５】
前記オピオイド拮抗薬の前記医薬的に許容しうる塩及び前記遊離塩基の形のオピオイド拮抗薬が、同一のオピオイド拮抗薬に基づいている、請求項１１に記載の経皮剤形。
【請求項１６】
前記オピオイド又はその医薬的に許容しうる塩の量が約0.1〜約500mgであり、かつ、前記オピオイド、又はその医薬的に許容しうる塩の、遊離塩基の形のオピオイド拮抗薬及びオピオイド拮抗薬の医薬的に許容しうる塩の総量との重量比率が約15：1〜約1：5である、請求項１１に記載の経皮剤形。
【請求項１７】
前記オピオイド又はその医薬的に許容しうる塩の量が約0.1〜約500mgであり、かつ、前記オピオイド、又はその医薬的に許容しうる塩の、遊離塩基の形のオピオイド拮抗薬及びオピオイド拮抗薬の医薬的に許容しうる塩の総量との重量比率が約12：1〜約4：1である、請求項１１に記載の経皮剤形。
【請求項１８】
前記経皮剤形が、オピオイド、又はその医薬的に許容しうる塩、前記遊離塩基の形のオピオイド拮抗薬及びオピオイド拮抗薬の医薬的に許容しうる塩を含むリザーバを含む、請求項１１に記載の経皮剤形。
【請求項１９】
前記経皮剤形がポリマーマトリックス型経皮剤形である、請求項１１に記載の経皮剤形。
【請求項２０】
前記経皮剤形が接着剤中薬剤型経皮剤形である、請求項１１に記載の経皮剤形。
【請求項２１】
オピオイド又はその医薬的に許容しうる塩が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロモルフォン、ジヒドロイソモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトへプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロモルフォドン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パントポン、パパベレツム、パレゴリック、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェンジメトラジン、フェンジメトラゾン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェタジン(propheptazine)、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、プロピルヘキセドリン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの医薬的に許容しうる塩、及びそれらのうちあらゆる２つ若しくはそれ以上の混合物からなる群から選択される、請求項１１に記載の経皮剤形。
【請求項２２】
前記オピオイド又はその医薬的に許容しうる塩が、オキシコドン又はその医薬的に許容しうる塩である、請求項２１に記載の経皮剤形。
【請求項２３】
前記オピオイド又はその医薬的に許容しうる塩が、ヒドロコドン又はその医薬的に許容しうる塩である、請求項２１に記載の経皮剤形。
【請求項２４】
前記オピオイド又はその医薬的に許容しうる塩が、ブプレノルフィン又はその医薬的に許容しうる塩である、請求項２１に記載の経皮剤形。
【請求項２５】
前記オピオイド又はその医薬的に許容しうる塩が、フェンタニル又はその医薬的に許容しうる塩である、請求項２１に記載の経皮剤形。
【請求項２６】
前記遊離塩基の形のオピオイド拮抗薬及び前記医薬的に許容しうる塩がナロキソンHClである、請求項２５に記載の経皮剤形。
【請求項２７】
前記遊離塩基の形の前記オピオイド拮抗薬がナロキソンであり、前記医薬的に許容しうる塩がナルトレキソンHClである、請求項２５に記載の経皮剤形。
【請求項２８】
前記遊離塩基の形の前記オピオイド拮抗薬がナルメフェンであり、前記医薬的に許容しうる塩がナロキソンHClである、請求項２５に記載の経皮剤形。
【請求項２９】
前記遊離塩基の形の前記オピオイド拮抗薬がナルメフェンであり、前記医薬的に許容しうる塩がナルトレキソンHClである、請求項２５に記載の経皮剤形。
【請求項３０】
前記遊離塩基の形の前記オピオイド拮抗薬が、シクラゾシン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナルブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、及びレバロルファンからなる群から選択される、請求項１１に記載の経皮剤形。
【請求項３１】
前記遊離塩基の形のオピオイド拮抗薬が、ナロキソン、ナルトレキソン、及びナルメフェンからなる群から選択される、請求項３０に記載の経皮剤形。
【請求項３２】
オピオイド拮抗薬の前記医薬的に許容しうる塩が、シクラゾシン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナルブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、及びレバロルファンからなる群から選択されるオピオイド拮抗薬の医薬的に許容しうる塩である、請求項１１に記載の経皮剤形。
【請求項３３】
オピオイド拮抗薬の前記医薬的に許容しうる塩が、ナロキソン、ナルトレキソン、及びナルメフェンからなる群から選択されるオピオイド拮抗薬の前記医薬的に許容しうる塩である、請求項３２に記載の経皮剤形。
【請求項３４】
患者の疼痛を治療するためのキットであって、
ａ）請求項１１に記載の経皮送達デバイス；及び、
ｂ）疼痛を治療するための前記経皮剤形の使用に向けて印刷された一連の説明書と
を含む、前記キット。
【請求項３５】
疼痛を治療又は予防するために十分な時間、請求項１１に記載の経皮送達デバイスと、それを必要とする患者の皮膚を接触させるステップを含む、患者の疼痛を治療又は予防するための方法。
【請求項１】
活性剤又はその医薬的に許容しうる塩；
遊離塩基の形の副作用物質(adverse agent)；及び、
医薬的に許容しうる塩の形の副作用物質
を含む経皮剤形。
【請求項２】
前記遊離塩基の形の副作用物質が、活性剤又はその医薬的に許容しうる塩の少なくとも１つの生物学的効果を抑制するのに十分な量で存在する、請求項１に記載の経皮剤形。
【請求項３】
前記副作用物質の医薬的に許容しうる塩が、前記活性剤又はその医薬的に許容しうる塩の少なくとも１つの生物学的効果を抑制するのに十分な量で存在する、請求項１に記載の経皮剤形。
【請求項４】
前記遊離塩基の形の副作用物質と前記副作用物質の医薬的に許容しうる塩が共に、前記活性剤又はその医薬的に許容しうる塩の少なくとも１つの生物学的効果を抑制するのに十分な量で存在する、請求項１に記載の経皮剤形。
【請求項５】
前記副作用物質の医薬的に許容しうる塩及び前記遊離塩基の形の副作用物質が、同一の副作用物質に基づいている、請求項１に記載の経皮剤形。
【請求項６】
前記活性剤又はその医薬的に許容しうる塩の量が約0.1〜約500mgであり、かつ、前記活性剤、又はその医薬的に許容しうる塩の、遊離塩基の形の副作用物質及び副作用物質の医薬的に許容しうる塩の総量との重量比率が、約15：1〜約1：5である、請求項１に記載の経皮剤形。
【請求項７】
前記活性剤又はその医薬的に許容しうる塩の量が約0.1〜約500mgであり、かつ、前記活性剤、又はその医薬的に許容しうる塩の、遊離塩基の形の副作用物質及び副作用物質の医薬的に許容しうる塩の総量との比が、約12：1〜約4：1である、請求項１に記載の経皮剤形。
【請求項８】
前記経皮剤形が、活性剤、又はその医薬的に許容しうる塩、前記遊離塩基の形の副作用物質及び副作用物質の医薬的に許容しうる塩を含むリザーバを含む、請求項１に記載の経皮剤形。
【請求項９】
前記経皮剤形がポリマーマトリックス型経皮剤形である、請求項１に記載の経皮剤形。
【請求項１０】
前記経皮剤形が接着剤中薬剤型(drug-in-adhesive-type)経皮剤形である、請求項１に記載の経皮剤形。
【請求項１１】
前記活性剤がオピオイド又はその医薬的に許容しうる塩であり；かつ、前記遊離塩基の形の副作用物質と前記副作用物質の医薬的に許容しうる塩が共に、オピオイド拮抗薬である、請求項１に記載の経皮剤形。
【請求項１２】
前記遊離塩基の形のオピオイド拮抗薬が、前記オピオイド又はその医薬的に許容しうる塩の陶酔効果を抑制するのに十分な量で存在する、請求項１１に記載の経皮剤形。
【請求項１３】
前記オピオイド拮抗薬の前記医薬的に許容しうる塩が、前記オピオイド又はその医薬的に許容しうる塩の陶酔効果を抑制するのに十分な量で存在する、請求項１１に記載の経皮剤形。
【請求項１４】
前記遊離塩基の形のオピオイド拮抗薬及び前記オピオイド拮抗薬の前記医薬的に許容しうる塩が共に、前記オピオイド又はその医薬的に許容しうる塩の陶酔効果を抑制するのに十分な量で存在する、請求項１１に記載の経皮剤形。
【請求項１５】
前記オピオイド拮抗薬の前記医薬的に許容しうる塩及び前記遊離塩基の形のオピオイド拮抗薬が、同一のオピオイド拮抗薬に基づいている、請求項１１に記載の経皮剤形。
【請求項１６】
前記オピオイド又はその医薬的に許容しうる塩の量が約0.1〜約500mgであり、かつ、前記オピオイド、又はその医薬的に許容しうる塩の、遊離塩基の形のオピオイド拮抗薬及びオピオイド拮抗薬の医薬的に許容しうる塩の総量との重量比率が約15：1〜約1：5である、請求項１１に記載の経皮剤形。
【請求項１７】
前記オピオイド又はその医薬的に許容しうる塩の量が約0.1〜約500mgであり、かつ、前記オピオイド、又はその医薬的に許容しうる塩の、遊離塩基の形のオピオイド拮抗薬及びオピオイド拮抗薬の医薬的に許容しうる塩の総量との重量比率が約12：1〜約4：1である、請求項１１に記載の経皮剤形。
【請求項１８】
前記経皮剤形が、オピオイド、又はその医薬的に許容しうる塩、前記遊離塩基の形のオピオイド拮抗薬及びオピオイド拮抗薬の医薬的に許容しうる塩を含むリザーバを含む、請求項１１に記載の経皮剤形。
【請求項１９】
前記経皮剤形がポリマーマトリックス型経皮剤形である、請求項１１に記載の経皮剤形。
【請求項２０】
前記経皮剤形が接着剤中薬剤型経皮剤形である、請求項１１に記載の経皮剤形。
【請求項２１】
オピオイド又はその医薬的に許容しうる塩が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロモルフォン、ジヒドロイソモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトへプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロモルフォドン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パントポン、パパベレツム、パレゴリック、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェンジメトラジン、フェンジメトラゾン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェタジン(propheptazine)、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、プロピルヘキセドリン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの医薬的に許容しうる塩、及びそれらのうちあらゆる２つ若しくはそれ以上の混合物からなる群から選択される、請求項１１に記載の経皮剤形。
【請求項２２】
前記オピオイド又はその医薬的に許容しうる塩が、オキシコドン又はその医薬的に許容しうる塩である、請求項２１に記載の経皮剤形。
【請求項２３】
前記オピオイド又はその医薬的に許容しうる塩が、ヒドロコドン又はその医薬的に許容しうる塩である、請求項２１に記載の経皮剤形。
【請求項２４】
前記オピオイド又はその医薬的に許容しうる塩が、ブプレノルフィン又はその医薬的に許容しうる塩である、請求項２１に記載の経皮剤形。
【請求項２５】
前記オピオイド又はその医薬的に許容しうる塩が、フェンタニル又はその医薬的に許容しうる塩である、請求項２１に記載の経皮剤形。
【請求項２６】
前記遊離塩基の形のオピオイド拮抗薬及び前記医薬的に許容しうる塩がナロキソンHClである、請求項２５に記載の経皮剤形。
【請求項２７】
前記遊離塩基の形の前記オピオイド拮抗薬がナロキソンであり、前記医薬的に許容しうる塩がナルトレキソンHClである、請求項２５に記載の経皮剤形。
【請求項２８】
前記遊離塩基の形の前記オピオイド拮抗薬がナルメフェンであり、前記医薬的に許容しうる塩がナロキソンHClである、請求項２５に記載の経皮剤形。
【請求項２９】
前記遊離塩基の形の前記オピオイド拮抗薬がナルメフェンであり、前記医薬的に許容しうる塩がナルトレキソンHClである、請求項２５に記載の経皮剤形。
【請求項３０】
前記遊離塩基の形の前記オピオイド拮抗薬が、シクラゾシン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナルブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、及びレバロルファンからなる群から選択される、請求項１１に記載の経皮剤形。
【請求項３１】
前記遊離塩基の形のオピオイド拮抗薬が、ナロキソン、ナルトレキソン、及びナルメフェンからなる群から選択される、請求項３０に記載の経皮剤形。
【請求項３２】
オピオイド拮抗薬の前記医薬的に許容しうる塩が、シクラゾシン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナルブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、及びレバロルファンからなる群から選択されるオピオイド拮抗薬の医薬的に許容しうる塩である、請求項１１に記載の経皮剤形。
【請求項３３】
オピオイド拮抗薬の前記医薬的に許容しうる塩が、ナロキソン、ナルトレキソン、及びナルメフェンからなる群から選択されるオピオイド拮抗薬の前記医薬的に許容しうる塩である、請求項３２に記載の経皮剤形。
【請求項３４】
患者の疼痛を治療するためのキットであって、
ａ）請求項１１に記載の経皮送達デバイス；及び、
ｂ）疼痛を治療するための前記経皮剤形の使用に向けて印刷された一連の説明書と
を含む、前記キット。
【請求項３５】
疼痛を治療又は予防するために十分な時間、請求項１１に記載の経皮送達デバイスと、それを必要とする患者の皮膚を接触させるステップを含む、患者の疼痛を治療又は予防するための方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図３Ａ】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図３Ａ】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２００６−５０１２４１（Ｐ２００６−５０１２４１Ａ）
【公表日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５３１１５８（Ｐ２００４−５３１１５８）
【出願日】平成１５年８月２０日（２００３．８．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２６１３２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０１７９４１
【国際公開日】平成１６年３月４日（２００４．３．４）
【出願人】（５９９１０８７９２）ユーロ−セルティーク エス．エイ． (134)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年８月２０日（２００３．８．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２６１３２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０１７９４１
【国際公開日】平成１６年３月４日（２００４．３．４）
【出願人】（５９９１０８７９２）ユーロ−セルティーク エス．エイ． (134)
【Ｆターム（参考）】
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